KR820000693B1 - 반합성 4″-설포닐아미노-오레안도마이신 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

반합성 4″-설포닐아미노-오레안도마이신 유도체의 제조방법

본 발명은 항생물질인 다음 일반식(I)의 반합성 4″-설포닐아미노-오레안도마이신과 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R은 탄소수가 1 내지 3인 알킬, 피리딜, 1,1,1-트리플루오로메틸, 페닐, 모노 치환된 페닐(여기서 언급한 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 요도, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 카복스아미드, 니트로, 아미노, 카복시메톡시, 카보벤질옥시, 카복시, 트리플루오로메틸, 탄소수가 1 내지 4인 알킬과 아세트아미도 중에서 선택된 것), 디치환된 페닐(이때 치환체는 각기 클로로, 니트로, 아미노, 메톡시 또는 메틸중에서 선택된 것), 트리클로로페닐, 하이드록시디클로로페닐, 벤질, 나프틸, 티에닐, 클로로티에닐, 2-아세트아미도-5-티아졸릴, 2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 디메틸-2-피리미디닐, 피릴, 푸릴, 모노 치환된 티에닐, 피릴 또는 푸릴(언급한 치환체는 카보메톡시 또는 탄소수가 1 내지 2인 알킬 중에서 선택된 것) 또는 1-메틸-5-카보메톡시-3-피릴이며,

R₁은 수소 또는 탄소수가 2 내지 3인 알카노일이고 단 R₁이 수소일 경우에는 R이 페닐, 티에닐, 모노치환된 페닐(이때 치환체는 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸) 또는 알킬 치환된 티에닐(이때 알킬은 1 내지 2개의 탄소원자)이다.

발효에 의해 제조되고 항균제로서 사용되는 오레안도마이신은 미합중국특허 제2,757,123호에 처음 기술되었다. 자연적으로 생성되는 화합물은 다음 구조와 같다.

오레안도마이신과 유사 화합물에 대한 번호 표시와 입체화학적 표시는 여러 가지로 표시된다.

미합중국특허 제3,884,902호와 제3,983,103호에서는 각기 4″-에리스로마이신 설포네이트 에스테르와 N-설포닐 에리스로마이실라민을 특허청구하고 있으며 이들은 본 발명의 화합물과는 생물학적인 양상이 다르다.

오레안도마이신의 합성에 의한 수종의 변형물이 공지되어 있으며 특히 2′,4″ 및 11 위치에 1 내지 3개의 유리 하이드록시그룹이 아세틸 에스테르로 에스테르화된 것이 알려져 있다. 또한 미합중국특허 제3,002,219호에서는 상기 언급된 에스테르중의 아세틸을 다른 것 특히 탄소수가 3 내지 6인 직쇄의 저급알카노일로 대치시킨 유사한 변형물이 기술되어 있다.

본 발명 화합물의 출발물질은 합성방법에 연유해서 2개의 4″-에피머성아민이다. 그러므로 언급된 아민으로부터 제조된 본 발명의 설폰아미드 화합물 또한 에피머성 혼합물이다. 실험적으로 두가지의 에피머성설폰 아미드는 아민 중간물질 제조에 사용되는 합성방법에 따라 최종 생성물중에 여러 비율로 존재함이 밝혀졌다. 분리된 생성물이 주로 에피머중 하나로 구성되었으면 전술한 에피머는 적합한 용매로부터 일정한 융점이 될 때까지 재결정을 반복하여 정제시킬 수 있다. 원래의 분리된 고형물질내에 소량 존재하는 다른 에피머는 모액중에 주로 존재한다. 공지의 방법 예를들면 모액을 증발시키고 일정한 융점의 생성물이 수득될 때까지 잔류물의 재결정을 반복하거나 크로마토그라피하여 회수할 수 있다.

언급한 에피머 혼합물을 통상의 방법에 의해 분리시킬 수 있지만 실제 반응물로부터 분리한 전술한 혼합물 그대로를 사용하는 것이 유리하다. 그러나 흔히 칼럼 크로마토그라피, 옹매분배 또는 적합한 용매로 처리해서 적합한 용매로부터 적어도 1번 재결정시킴으로써 혼합물을 정제하는 것이 유리하다. 상기 언급된 정제법에 의해 에피머가 필수적으로 출발물질 및 부산물과 같이 무관한 물질이 제거된다.

에피머의 완전한 입체화학적 구조는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 그러나 화합물의 두 가지 에피머는 모두 항균제로서 동일한 작용을 나타낸다.

바람직한 일반식(I) 화합물은 R이 티에닐 또는 치환된 티에닐이며 또는 치환체는 탄소수가 1 내지 2인 알킬 또는 카보메톡시인 화합물, R이 치환된 페닐, 티에닐 그리고 탄소수가 1 내지 2인 알킬 치환된 티에닐인 화합물 및 R이 에틸이고 R₁은 아세틸인 화합물이다.

항균제로서 바람직한 화합물들은 다음과 같다. 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐아미노)오레안도마이신, 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-메틸티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신, 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-메틸-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신, 4″-데옥시-4″-(p-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신, 4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신, 4″-데옥시-4″-(3-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신, 4″-데옥시-4″-(3-메틸-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신, 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-브로모에틸설포닐아미노) 오레안도마이신, 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-메틸티오에틸설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 똔느 그의 11-알카노일 유도체로부터 출발한 다음 일반식(I)의 항균제인 4″-데옥시-4″-설포닐아미노-오레안도마이신의 합성방법은 다음과 같다.

상기 일반식에서 R 및 R₁은 전술한 바와 같다.

전술한 반응은 4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 적합한 설포닐할라이드를 반응-불활성 용매중 산 스캐빈저 존재하에서 반응시키는 것이다.

실제적으로 4″-아미노-오레안도마이신 1몰을 전술한 할라이드 2 내지 3%몰 과량과 반응시킨다.

유기 또는 무기산 스캐빈저는 1몰과 4 내지 6% 과량을 사용한다.

스캐빈저로는 알카리금속 또는 알카리토금속 하이드록사이드, 하이드라이드 또는 카보네이트는 물론 3급 유기 아민이 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 설포닐 할라이드 반응물질과 반응하지 않도록 차폐된 디이소프로필아민과 같은 2급 아민을 사용할 수 있다. 바람직한 산 스캐빈저는 3급 아민이다. 이중 특히 바람직한 것은 트리에틸아민이다. 전술되는 방법에서 사용되는 반응 불활성 용매는 반응물질을 적절히 용해시키면서 반응물질 또는 생성물과 반응하지 않는 것이어야 한다. 물과 혼화될 수 있는 또는 혼화할 수 없는 극성 용매가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 것은 염화메틸렌과 아세톤-물이다.

아미노-오레안도마이신을 가열하면 약간 분해되므로 반응을 0 내지 25℃에서 시행하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 주위 또는 실온이다.

반응시간은 중요하지 않으나 반응온도, 농도 및 출발물질의 고유 반응성에 따라 다르다. 반응을 전술한 농도로 실온에서 수행할 때 2 내지 48시간만에 반응이 완결된다.

이 반응은 2가지 방법중 하나로 완결시킬 수 있으며 두가지 모두 본 분야의 숙련가에게는 공지된 기술이다. 첫 번째 조작 완결 방법은 혼합물을 물에 가하고 이어서 목적하는 생성물을 함유하는 물과 혼화하지 않는 용매를 분리시킨 후 용매를 제거하여 조생성물을 얻는 것이다. 물과 혼화될 수 있는 용매를 반응 불활성 용매로서 사용했을 때에는 염화메틸렌같은 물과 혼화되지 않는 용매를 사용해서 생성물을 물로 냉각시킨 반응혼합물로부터 추출한다.

두 번째 조작완결 방법은 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후 아세톤을 사용하여 스캐빈저 염기로부터 생성된 염 및 부산물 할로겐화 수소로부터 생성물을 추출한다. 아세톤 추출물을 농축시켜서 조생성물을 얻는다.

조생성물 또는 그의 아세톤 용액은 종래의 방법으로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하거나 재결정하여 정제한다. R이 -CH=CH₂인 일반식(I)의 항균제의 제조는 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신의 1몰을 β-브로모에탄설포닐 클로라이드 2몰 및 트리에틸아민 같은 차폐되지 않은 3급 아민 4몰과 반응시켜서 제조한다.

반응온도는 -78℃이고 반응기간은 1 내지 2시간이다.

이 방법에 적합한 용매는 바람직한 반응온도에서 용매가 동결되지 않아야 하며 상기의 방법에서 사용된 것과 동일한 것이다.

바람직한 용매는 염화 메틸이다.

반응 혼합물은 전술된 바와 같이 반응 완결시킨다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 11-알카노일-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐아미노) 오레안도마이신은 항균제로서 뿐만 아니라 또한 후술되는 방법에 의한 다른 항균제 제조시에 유용한 중간물질이다.

1몰의 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 5 내지 7몰의 β-브로모에탄설포닐클로라이드와 10 내지 12몰의 차폐된 아민 즉 2,6-루티딘 존재시에 4 내지 0℃에서 불활성 용매중에서 반응시키면 상용하는 11-알카노일-4″-데옥시-4″-(β-브로모에틸설포닐아미노) 오레안도마이신(R이 CH₂CH₂Br)를 얻는다.

0℃의 반응온도 1 내지 2시간의 반응시간이 바람직하다. 이 반응 온도에서 바람직한 용매는 염화메틸렌이다. 상기 기술된 방법에 의해 생성물을 제조 및 정제시킨다.

R이 CHCH₂Z인 일반식(I) 화합물은 다음과 같이 미카엘부가 반응에 의해 적합한 아민 또는 메르켑턴을 11-알카노일-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐아미노) 오레안도마이신에 부가시켜 제조한다.

상기 식중 Z는 수소, 브로모, 디알킬아미노(알킬은 탄소수가 1 내지 3), 알킬티오(알킬은 탄소수가 1 내지 3), 페닐티오, 2-하이드록시에틸티오 또는 1-모르폴리노이다.

실제적으로, 비닐설포닐아미노 화합물은 주위온도에서 12 내지 48시간 동안 반응 불활성 용매중에서 3 내지 10몰 과량의 아민 또는 메르캅탄과 반응시킨다. 용매는 상기 언급된 바와 동일하다. 바람직한 용매는 벤젠이다.

메르캅탄을 반응물질의 하나로서 사용했을 때, 반응을 촉진시키기 위해 무기 또는 3급 아민 염기를 사용한다. 비닐설포닐아미노 화합물과 적어도 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 염기는 탄산칼륨이다.

반응을 완성했을 때 용매와 과잉의 반응물질을 감압하에서 제거하거나 물중에서 반응물을 냉각시킨 후 유기상을 분리하여 농축건조시켜 반응을 완결시키면 생성물이 수득된다.

본 발명의 항균제를 합성할 때 출발물질로 사용되는 4″-아미노 화합물은 천연의 오레안도마이신을 산화시킨 후 생성된 케톤을 후술하는 바와 같이 환원적으로 아민화시켜 합성한다.

본 발명 화합물의 화학요법 작용을 이용할 때 약학적으로 무득한 염을 사용하는 것이 바람직하다. 몇몇의 특정염은 수-불용, 높은 독성 또는 결정성의 결핍으로 약제적으로 그대로 적용시 적합하지 못하기 때문에 수불용성 또는 독성염은 적합한 염기로 분해시켜 상용하는 약학적으로 무독한 염기로 전환시키거나 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킨다.

약학적으로 무독한 음이온을 제공하는 산의 예로는 염산, 브롬산, 요오도산, 질산, 아황산, 황산, 인산, 아세트산, 락산, 시트르산, 타타르산, 석신산, 말레산, 글루콘산, 아스파트산, 글루탐산, 피로글루탐산과 라우릴황산이 있다.

신규의 4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 유도체는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 스트렙토코커스 파이오진스(Streptococcus pyogenes) 같은 그람-양성균 및 구형 또는 타원형의 (구균) 그람-음성균에 대해서 시험관내 활성을 지닌다. 이 작용은 배수 희석법으로 뇌-심장 주입매질중의 여러가지 미생물에 대해서 행한 생체의 실험으로 용이하게 나타낼 수 있다. 이러한 시험관내 활성으로 연고, 크림 등의 형태로 국소에 사용하거나, 병실도구의 멸균목적 및 공업적 목적의 항균제로 수처리, 점균방지, 페인트와 목재 보존에 사용할 수 있다. 국소적용과 같은 체외 사용시에는 선택된 생성물을 식물유 또는 광유 또는 연화크림 같은 약학적으로 무독한 담체와 함께 사용하는 것이 편리하다. 유사하게, 액체담체나 용매 즉 물, 알콜, 글리콜 또는 그외 혼합물 또는 기타의 약학적으로 무독한 불활성 용매 즉 활성성분에 무해한 용매에 용해시키거나 분산시킬 수 있다. 이러한 목적으로는 조성물에 대해 약 0.01 내지 10중량%의 성분을 사용한다.

또한, 본 발명의 화합물을 사람을 포함하는 동물에 경구 또는 비경구로 투여할 때 그람-양성균에 대해 활성을 지닌다. 생체내 활성도는 거의 균일한 체중의 새앙쥐에 시험균 접종시킨 후 시험화합물을 경구 또는 피하투여하여 측정한다. 실제, 새앙쥐 10마리에 적합하게 1 내지 10배의 LD₁₀₀(100% 사망시킬 수 있는 균의 최저농도)을 함유하는 배양액을 적절히 희석시킨 배양액을 복강내에 접종한다. 동시에 대조 실험을 행하며 이때는 새앙쥐에 시험 균주의 특성 변화를 체크할 수 있도록 희석시킨 배양물을 접종시킨다. 시험화합물은 접종 후 0.5시간에 투여하고 4,24 및 48시간 후에 반복한다. 처치 후 4일간 생존하는 새앙쥐의 숫자를 측정한다.

생체내 실험에서는 이들 신규 화합물을 경구 또는 비경구 즉 피하 또는 근육내 주사로서 1일 용량 약 1mg/kg 내지 200mg/kg를 투여한다. 바람직한 용량 범위는 1일 약 2mg/kg 내지 100mg/kg이고 바람직한 범위는 약 2mg/kg 내지 50mg/kg이다. 비경구 주사에 적합한 담체로는 물, 등장식염수, 등장성 덱스트로즈, 링거용액 또는 지방유 또는 식물성인 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 참깨유, 디메틸설폭사이드와 같은 비수용성 담체와 제제의 치료효과를 방제하지 않고 사용된 용적 및 비율면에서도 무독한 기타의 비수용성 담체(글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 솔비톨)가 있다. 또한 투여전에 용액을 즉석 제조하는데 적합한 조성물로 제조할 수도 있다. 이와같은 조성물에는 목적하는 약물학적 효과를 얻을 수 있도록 액체 희석제 예를들면 프로필렌 글리콜, 디에틸 카보네이트, 글리세롤, 솔비톨 등, 완충화제, 히알유로니데이즈, 국소마취제와 무기염을 함유시킬 수 있다. 화합물을 고체희석제, 수용성 담체, 무독성 유기용매와 같은 약학적으로 무독한 불활성 담체와 혼합하여 캅셀, 정제, 로젠지, 트로치, 건조 혼합물, 현탁액, 용액, 엘릭서와 비경구용 용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있다.

일반적으로, 화합물은 여러가지 용량제형으로 총 조성물 중량의 약 0.5 내지 90중량 백분율의 농도로 사용된다.

다음 실시예는 설명하는 것이 목적이고 본 발명을 제한하는 것은 아니므로 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 여러 가지로 변형이 가능하다.

[실시예 1]

11-아세틸-4″-데옥시-(2-디에닐설포닐아미노) 오레안도마이신

30ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 2.9g(4.0mmole)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신, 740mg(1.1mmole)의 2-티에닐-설포닐 클로라이드 및 0.58ml(4.2mmole)와 트리에틸아민을 가하고 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50ml의 물에 가하고 계속해서 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔존하는 기포상을 용매로서 아세톤을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피하여 정제하고 추출한다. 생성물을 함유하는 획분을 모아서 진공에서 농축 건조시켜 1.3g을 수득한다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.03(3H) s; 2.30(6H) s; 2.63(2H) d; 3.16(3H) s 및 6.8-7.8(3H) m

[실시예 2]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 적합한 설포닐 클로라이드를 출발물질로서 실시예 1의 공정에 따라서 다음 화합물을 제조한다;

[실시예 3]

실시예 1에 따라서 설포닐 클로라이드와 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 출발물질로서 다음 화합물을 얻는다 : 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐아미노)-오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2-아세트아미도-5-티아졸일설포닐아미노) 오레안도마이산; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2-벤즈이미다졸일설포닐아미노) 오레안도마이산; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4,5-데미틸-2-피리미디닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(4,6-디메틸-2-피리미디닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(3-클로로-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아제틸-4″-데옥시-4″-(4-클로로-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아제틸-4″-데옥시-4″-(2-클로로-4-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-피리디닐서포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(3-피리디닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-피리디닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-푸릴설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2-피릴설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(1-메틸-5-카보메톡시-3-피릴설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(3-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 4]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(P-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

2.91g(4.0밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 20ml의 메틸렌 클로라이드내의 528㎕(4.2밀리몰)의 트리에틸아민의 용액에 865mg(4.1밀리몰)의 P-클로로페닐설포닐 클로라이드를 가하고 생성하는 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 반응을 진공에서 농축건조시키고 잔류물을 10ml의 아세톤으로 처리한다. 현탁액을 여과하고 여액을 추출액으로 아세톤을 사용하여 160g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 10ml의 획분 51 내지 63을 각각 취해서 감압하에서 농축하여 857mg의 순수한 생성물을 얻는다. 획분 42 내지 52와 64 내지 92는 약간 불순한 생성물 1.21g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.13(3H) s; 2.36(6H) s; 2.73(2H) d; 3.13(3H) s 및 7.3 내지 8.2(4H) q.

유사하게 20g의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신, 7.24g의 P-클로로페닐설포닐 클로라이드와 5.36g의 트리에틸아민을 350ml의 아세톤과 350ml 17.1g의 물로 구성된 용매내에서 반응혼합물로부터 결정시켜서 융점이 202 내지 203.5g의 원하는 생성물을 얻는다.

분성용 샘플은 에탄올, 물로부터 재결정한다.

[실시예 5]

설포닐 클로라이드와 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 출발물질로서 실시예 4에 따라서 다음 화합물을 제조한다.

[실시예 6]

실시예 4의 공정에 따라 설포닐 클로라이드와 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 출발물질로 사용해서 다음 생성물을 얻는다 : 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-브로모페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-플루오로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-요도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-플루오로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-브로모페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-요도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-브로모페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 7]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-로릴설포닐아미노) 오레안도마이신

2.9g(4.0밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신, 780mg(4.1밀리몰)의o-로릴 설포닐클로라이드와 58ml(4.2밀리몰)의 트리에틸아민의 용액을 30ml내의 메틸렌 클로라이드내에서 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응을 50ml내의 물내에서 끝내고 분리된 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물인 황색 기포상을 3cm 직경의 칼럼내의 200g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 생성물은 칼럼으로부터 아세톤으로 추출하고 10ml의 획분을 선택한다. 박층크로마토그라피로 분석해서 순수한 생성물을 함유하는 획분을 모아서 감압하에서 농축건조시켜 1.3g을 수득한다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.06(3H) s; 2.33(6H) s; 2.46(2H) d; 2.73(3H) s 및 7.1-8.2(4H) m.

[실시예 8]

설포닐 클로라이드와 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 출발물질로서 실시예 7의 방법 따라서 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 9]

11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 설포닐 클로라이드를 출발물질로서 실시예 7의 방법에 따라 다음의 유사체를 제조한다 : 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-로릴설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-메톡시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-메톡시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-롤일설포닐아미노)오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-이소프로필페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-에틸페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-〔n-프로필〕-페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-〔s-부틸〕페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-〔n-부틸〕페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 10]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-페닐설포닐아미노-오레안도마이신

2.91g(4.0밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″--아미노-오레안도마이신과 30ml 내의 메틸렌 클로라이드내의 424mg(4.2밀리몰) 트리에틸아민의 용액에 722mg(4.1밀리몰)의 벤젠설포닐 클로라이드를 냉각조에서 가한다. 10분 후에 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 반응을 50ml의 물로서 끝내고 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 조생성물을 얻어서 추출액으로 아세톤을 사용하여 160g의 실리카겔상에서 크로마트그라피하여 더욱 정제한다. 획분 61 내지 93은 각각 박층 크로마토그라피에 의해 순수한 생성물을 함유하는데 이것을 모아서 감압하에서 농축 건조시켜 1.5g의 바라는 생성물을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.06(3H) s; 2.30(6H) s; 2.63(2H) d; 3.06(3H) s 및 7.3-8.2(5H) m.

또한 적합한 출발물질로서 실시예 10의 방법에 따라 다음을 제조한다.

11-아세틸-4-데옥시-4-(2-납틸설포닐아미노) 오레안도마이신

NMR(δ,CDCl₃); 2.03(3H) s; 2.26(6H) s; 2.65(2H) d; 2.96(3H) 및 7.4-8.6(4H) m 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-벤질설포닐아미노-오레안도마이신

NMR(δ,CDCl₃); 2.00(3H) s; 2.30(6H) s; 2.63(2H) d; 3.46(3H) s; 4.33(2H) s 및 7.36(5H) s.

[실시예 11]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-벤질옥시카보닐 페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

2.55g(3.5밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신, 1.12g(3.6밀리몰),p-벤질옥시카보닐페닐설포닐 클로라이드와 379mg(3.75밀리몰)의 트리에틸아민의 용액을 25ml의 메틸렌 클로라이드내에서 실온에서 철야 교반한다. 용액을 진공에서 제거하고 잔유물을 10ml의 아세톤내에서 처리한다. 고형물질을 여과하고 여액을 추출액으로 아세톤을 사용하여 280g의 실리카겐상에서 크로마토그라피한다. 획분은 10ml이다. 획분 90 내지 203은 박층 크로마토그라피에 의해 대부분 순수한 생성물이고 이것을 모아서 감압하에서 농축 건조시켜 바라는 생성물 1.25g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.04(3H) s; 2.30(6H) s; 2.66(2H) d; 3.01(3H) s; 5.48(2H) s; 7.50(5H) s 및 8.03-8.53(4H) m.

[실시예 12]

설포닐 클로라이드와 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 출발물질로 실시예 11의 방법에 따라서 다음 화합물을 제조한다.

[실시예 13]

11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 설포닐 클로라이드를 출발물질로서 다음 화합물을 얻는다; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-벤질옥시카보닐페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-메톡시카보닐페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-벤질옥시카보닐페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-벤질옥시카보닐페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-메톡시카보닐페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-벤질옥시카보닐페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 14]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-카복시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

800mg의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-벤질옥시카보닐페닐-설포닐아미노) 오레안도마이신을 함유하는 400mg의 탄소상 10% 팜라듐을 40ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 현탁액을 실온에서 수소기압이 50p.s.i일 때 2시간 동안 진탕한다. 250mg의 촉매를 다시 가하고 반응을 2시간 계속한다. 사용한 촉매를 여과하고 용매를 진공에서 제거해서 바라는 생성물 450mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.06(3H) s; 2.86(6H) s; 2.68(2H) d; 3.30(3H) s 및 7.5-8.4(4H) m.

[실시예 15]

실시예 12와 13의 11-알카노일-4″-데옥시-4″-(벤질옥시카보닐페닐설포닐아미노) 오레안도마이신을 출발물질로 실시예 14의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다 : 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-카복시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-카복시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-카복시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-카복시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-카복시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 16]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(0-니트로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

5g(6.8밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노오레안도마이신, 1.5g(7.0밀리몰)의 O-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 98ml의 트리에틸아민을 50ml의 메틸렌 클로라이드와 혼합시켜서 실온에서 48시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 동량의 물로서 처리하고 유기상을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 감압하에서 용매를 제거하고 조생성물을 기포상으로 얻는다. 생성물을 용출액으로 아세톤을 사용하여 직경 3cm의 칼럼으로 140g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 50ml의 획분 20 내지 30을 각각 선택하고 모아서 농축 건조시켜 바라는 화합물 3.4g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.10(3H) s; 2.33(6H) s; 4.36(2H) d; 2.90(3H) s 및 7.4-8.4(4H) m.

유사하게 적합한 출발물질로 상기 방법에 따라서 다음 화합물을 제조한다.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-니트로페닐설포닐아미미) 오레안도마이신

NMR(δ,CDCl₃); 2.06(3H) s; 2.30(6H) s; 2.66(2H) d; 3.06(3H) s 및 7.4-9.0(4H) m.

유사하게 적합한 출발물질로 상기 방법에 따라서 다음 화합물을 제조한다.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-니트로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

NMR(δ,CDCl₃); 2.06(3H) s; 2.30(6H) s; 2.66(2H) d; 3.06(3H) s 및 7.4-9.0(4H) m.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-니트로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

NMR(δ,CDCl₃); 2.10(3H) s; 2.35(6H) s; 2.68(2H) d; 3.06(3H) s 및 8.0-8.6(4H) m.

[실시예 17]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-하이드록시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

2.55g(3.5밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신, 701mg(3.65밀리몰)의 p-하이드록시페닐설포닐 클로라이드와 51.8㎕의 트리에틸아민의 용액을 25ml의 메틸렌 클로라이드내에서 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 10ml의 아세톤으로 처리한다. 불용물을 여과하고 여액을 용출액으로 아세톤을 사용하여 200g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 박층크로마토그라피에 의해 순수한 생성물을 함유하는 획분 116 내지 175를 모아서 감압하에서 농축 건조시켜 550mg의 바라는 생성물을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.0(3H) s; 2.33(6H) s; 2.68(2H) d; 3.06(3H) s 및 6.6-8.0(4H) m.

[실시예 18]

11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 설포닐클로라이드로 출발물질로서 실시예 17의 방법에 따라서 다음 화합물을 제조한다 : 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-하이드록시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-하이드록시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-하이드록시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-하이드록시페닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-하이드록시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 19]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-카복스아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

2.91g(4.0밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노 오레안도마이신과 434mg(4.2밀리몰)의 트리에틸아민을 함유하는 20ml의 메틸렌 클로라이드에 898mg(4.1밀리몰)의m-카복스아미도페닐설포닐 클로라이드를 가하고 생성되는 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 25ml의 아세톤으로 처리한다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하고 여액을 160g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 획분 50ml를 선택해서 박충크로마토그라피로서 순수한 생성물을 실험한다. 획분 66 내지 93을 모아서 감압하에 농축하여 바라는 생성물 800mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.06(3H) s; 2.33(6H) s; 2.70(2H) s; 3.10(3H) s 및 7.4-9.0(4H) m.

[실시예 20]

실시예 19의 방법에 따라 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 설포닐 클로라이드를 출발물질로서 다음 화합물을 제조한다 : 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-카복스아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-카복스아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-카복스아미드페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-카복스아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-카복스아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 21]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-아세트아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

2.91g(4.0밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신, 955mg(4.1밀리몰)의 P-아세트아미도페닐설포닐 클로라이드와 424mg(4.2밀리몰)의 트리에틸아민을 20ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시켜 48시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키면 기포상이 생기는데 10ml의 아세톤으로 처리한다. 불용성의 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하고 여액을 용출액으로 아세톤을 사용하여 160g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피에 의해 순수한 생성물을 함유하는 획분 42-86을 모아서 진공에서 농축시켜 1.2g의 바라는 생성물을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃); 2.06(3H) s; 2.23(6H) s; 2.35(2H) s; 2.70(3H) s; 3.13(3H) s 및 7.6-8.2(4H) m.

[실시예 22]

실시예 21의 방법에 따라 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 설포닐클로라이드를 사용해서 다음 화합물을 제조한다 : 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(P-아세트아미드페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-아세트아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-아안세트아도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-아세트아미도페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 23]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-시아노페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

2.55g(3.5밀리탈)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신, 734mg(3.65밀리몰)의 p-시아노페닐설포닐클로라이드와 518㎕(3.75밀리몰)의 트리에틸아민을 25ml의 메틸렌 클로라이드내에 용해시켜 실온에서 철야 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 10ml의 아세톤으로 처리한다. 불용물을 여과하고 여액을 용출액으로 아세톤을 사용하여 120g의 실리카겐상에서 크로마토그라피하고 획분 47 내지 83의 각각 10ml의 모아서 감압하에서 농축시켜 281mg의 바라는 생성물을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.10(3H) s; 2.36(6H) s; 2.71(2H) d; 3.06(3H) s 및 7.7-8.4(4H) m.

[실시예 24]

필요한 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신과 시아노벤젠설포닐 클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 23의 방법을 적용하여 다음 화합물들을 합성한다 : 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-시아노페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-시아노페닐 설포닐아미노)-오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(p-시아노페닐 설포닐아미노) 오레안도 마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-시아노페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신과 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-시아노페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 25]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노) 오레안도마이신

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 2.55g(3.5밀리몰)과 트리에틸아민 518㎕(3.75밀리몰)를 포함한 25ml의 메틸렌 클로라이드 용액에, p-트리플루오로 메틸페닐 설포닐 클로라이드 891mg(3.65밀리몰)을 가하고, 결과 반응 혼합물을 18시간동안 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 아세톤 15ml와 함께 가루로 분쇄한다. 고형물을 여과하고, 여액을 실리카겔상에 크로마로그라피하여, 원하는 생성물을 287mg을 얻는다. NMR(δ,CDCl₃): 2.03(3H)s, 2.03(6H)s 2.31(2H)s 2.63(2H)d, 3.40(3H)s 및 7.15-8.3(4H) m.

[실시예 26]

적당한 시약을 출발물질로 하여 실시예 25의 방법을 되풀이 하여 다음의 같은 종류의 것들을 얻는다 : 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-트리플루오로 메틸페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(o-트리플루오로메틸 페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-트리-플루오로 메틸페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(m-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(o-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 27]

11아세틸-4″-데옥시-4″-(2,2,2-트리플루오로에틸설포닐아미노) 오레안도마이신

메틸렌클로라이드 25ml내에, 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 2.55g(3.5밀리몰) 2,2,2-트리플루오로에틸설포일클로라이드 666mg(3.65밀리몰) 및 트리에틸아민 379mg(3.75밀리몰)이 포함된 용액을 상온에서 30시간동안 교반한다.

설포닐 클로라이드 333mg과 트리에틸아민 270㎕를 더 가하고, 계속하여 4시간 더 교반한다. 진공상태에서 용매를 제거하고 잔사를 아세톤 20ml로 처리한다. 고형물을 여과하고 여액을 110mg의 실리카겔 상에서 크로마로그라피하며, 아세톤을 써서 용출시켜, 이중 10ml 소획분을 취한다. 50 내지 80획분을 합하여 농축시켜 원하는 생성물 385mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.06(3H)s, 2.26(6H)s, 2.60(2H)d, 3.36(3H)s.

유사하게 11-아세틸 에스테르 대신에 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 출발물질로 하여, 위의 과정을 적용하여, 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2,2,2-트리플루오로에틸 설포닐아미노) 오레안도마이신을 제조한다.

[실시예 28]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(메틸설포닐아미노) 오레안도마이신.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 2.91(4.0밀리몰), 메틸설포닐 클로라이드 467mg(4.1밀리몰) 및 트리에틸아민 424mg(4.2밀리몰)이 포함된 메틸렌 클로라이드 25ml용액을 상온에서 철야 교반한다.

감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 20ml의 아세톤으로 처리한다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하고, 생성물이 포함된 여액을 180g의 실리카겔상에서 크로마노그라피하고 아세톤을 용매로 써서, 6ml 소획분을 취한다. 소획분 67내지 133을 합하여 진공상태에서 농축시켜 원하는 생성물 1.2g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.06(3H)s, 2.28(6H)s, 3.06(3H)s, 2.61(2H)d 및 8.40(3H)s.

[실시예 29]

필요한 알킬설포닐 할라이드와 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 출발물질로 하고 실시예 28의 방법을 적용하여 다음 화합물들을 합성한다:

[실시예 30]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3,4-디클로로 페닐포설닐아미노) 오레안도마이신.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신(2.9g, 4.0밀리몰), 3,4-디클로로페닐설포닐 클로라이드 1.0g(4.1밀리몰) 및 트리에틸아민 57ml(4.2밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 30ml중에서 결합시켜, 그 결과 용액을 상온에서 18시간동안 교반한다. 50ml의 물로 반응을 냉각하고, 유기상을 포화브롬용액으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔사를 150g의 실리카겔 상에 크로마노그라피하고, 아세톤으로 용출시킨다. 박층 크로마노그라피에 나타난, 생성물을 포함하는 부분들은 합해서 건조 농축시켜 원하는 생성물 1.3g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.0(3H)s, 2.30(6H)s, 2.60(2H)d, 3.06(2H)s, 및 7.2 내지 8.1(3H)m.

[실시예 31]

적합한 시약을 갖고 실시예 30의 방법을 따라, 다음 화합물을 제조한다 :

[실시예 32]

11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 및 설포닐 클로라이드를 가지고 실시예 30의 방법을 다시 되풀이하여, 다음의 유사한 화합물을 얻는다 :

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2,6-디클로로 페닐설포닐 아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(4-메틸-2-클로로페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2-메틸-5-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2-니트로-4-클로로페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-니트로-4-클로로 페닐설포닐아미노)-오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-니트로-5-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(3-메톡시-5-니트로 페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-니트로-4-메틸페닐설포닐아미노)-오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3,5-디니트로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2,6-디메톡시 페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11- 프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2,4-디메톡시 디페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-메틸-5-메톡시페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2,3-디메틸페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2,4-디메틸 페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-니트로-4-메틸설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 33]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2,3,4-트리클로로페닐 설포닐 아미노) 오레안도마이신.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 2.9g(4.0밀리몰), 2,3,4-트리클로로페닐설포닐 클로라이드 1.15g(4.1밀리몰) 및 트리에틸아민 567ml(4.2밀리몰)를 포함한 메틸렌클로라이드 30㎖용액을 상온에서 18시간동안 교반한다. 유기층을 물(1×50ml)과 포화브롬용액(1×50ml)으로 세척하고 이어서 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔사를 150g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 아세톤을 용매로 써서, 7ml소획분을 취한다. 소획분 60 내지 100을 합해, 농축시켜 원하는 생성물 800mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.06(3H)s, 2.33(6H)s, 2.63(2H)d, 3.2(3H)s 및 7.2내지 8.2(2H)m.

유사하게 적합한 시약을 갖고 위의 과정을 따라서 반복하여, 다음 화합물들을 합성한다:

11-아세틸-4″-데옥시-4″(3,4,5-트리클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2,4,6-트리클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2,3,5-트리클로로 페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 34]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-하이드록시-3,5-디클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 2.55g(3.5밀리몰), 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐설포닐클로라이드 954mg(3.65밀리몰), 트리에틸아민 518μl(3.75밀리몰)가 들은 메틸렌 클로라이드 25ml를 가지고 실시예 33의 방법을 되풀이하고, 220g의 실리카겔상에서 크로마토그라피한 후 483mg의 원하는 생성물을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃/DMSO): 2.03(3H)s, 2.50(6H)s, 3.05(3H)s, 및 7.2 내지 7.8(2H)m.

[실시예 35]

필요한 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레아도마이신과 설포닐 클로라이드를 갖고 실시예 33의 방법을 적용하여, 다음의 유사한 화합물을 제조한다.

[실시예 36]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-아미노-4-클로로페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-니트로-4-클로로페닐-설포닐아미노) 오레안도마이신 1.0g을 포함하는, 10%의 활성탄 가운데의 팔라듐의 에틸 아세테이트 50ml 중의 현탁액 500mg을 최초 압력 50p.s.i의 수소중에서 철야 상온에서 교반한다. 소비된 촉매를 여과하고, 용매를 진공상태에서 제거한다. 남아있는 흰 거품상을 160g의 실리카겔상에 크로마로그라피 하고, 아세톤을 용출액으로 사용하고 50ml소획분을 취한다.

생성물을 포함하는 부분을 합해, 감압하에서 농축하여, 원하는 물질 450mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.03(3H)s, 2.33(6H)s, 2.66(2H)d, 3.16(3H)s 및 7.2 내지 8.0(3H)m.

실시예 16의 적합한 질소 화합물을 이용하여 유사한 방법으로 제조한다 :

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(m-아미노페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

NMR(δ,CDCl₃): 2.03(3H)s, 2.30(6H)s, 2.63(2H)d, 3.10(3H)s 및 7.0 내지 7.8(3H)m 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-아미노페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

NMR(δ,CDCl₃): 2.06(3H)s, 2.31(6H)s, 3.02(3H)s 및 6.4 내지 7.8(4H)d.

[실시예 37]

실시예 31과 32에 있어서의 적합한 질소 화합물을 갖고 실시예 36의 환원 과정을 적용해 다음의 아미노 화합물들을 제조한다.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-아미노-4-클로로 페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-아미노-4-메톡시페닐설포닐아미노)-오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2,4-디아미노페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(2-아미노-4-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-아미노-4-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-아미노-5-클로로페닐설포닐아미노) 오레안도 마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(3-메톡시-5-아미노페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-아미노-4-메틸페닐설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3,5-다아미노페닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

[실시예 38]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-메틸-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

메틸렌 클로라이드 900ml 중에 들어있는 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 100g(0.13몰)에 트리에틸아민 593ml를 가하고, 이 용액을 10분간 교반한다. 3-메틸-2-티에닐설포닐크로라이드(41.9g; 0.213몰)이 들어있는 300ml의 메틸렌 클로라이드 300ml를 계속해서 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반한다.

2ℓ의 물을 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 물(2×250ml)과 브롬용액(1×250ml)으로 계속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공상태에서 제거하고, 잔사를 1.5kg의 실리카겔을 포함한 105×6.5의 칼럼에 크로마토그라피한다. 아세톤으로 용출한 생성물을 2.31에서 61까지의 용출소획분에서 모은다.

소획분들을 모으고, 용매를 감압하에 제거하여 거품상을 얻는다. 잔사 거품을 디에틸 에테르로 처리하여 원하는 생성물 66.4g을 얻는데, 융점은 184내지 185.5℃이다.

NMR(δ,CD₃OD): 2.04(3H)s, 2.41(6H)s, 2.46(3H)s, 2.62(2H)m, 3.02(3H)s, 6.84 및 7.32(2H).

위의 유기염기 2을 포함한 초산에틸 15ml에 인산 0.12ml를 가하하고, 결과용액을 상온에서 교반한다. 20분후에 결정이 생기기 시작하고, 2시간 후에 여과하여, 초산에틸로 세척하고 건조시켜, 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-메틸-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이 신포스페이트 1.3g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.01(3H)s, 2.45(3H)s, 2.56(2H)m, 2.83(6H)s, 3.0(3H)s, 6.88 및 7.42(2H).

[실시예 39]

적합한 설포닐 클롤라이드와 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 갖고, 실시예 38의 과정을 반복하여 다음의 유사 화합물을 얻는다.

[실시예 40]

필요한 설포닐 클로라이드와 적당한 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 갖고 실시예 38의 과정을 다시 반복하여 다음의 유사 화합물을 얻는다 :

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-메틸-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(3-메틸-2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(5-에틸-2-피릴설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(4-에틸-2-티에닐설포닐 아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(1-에틸-3-피릴설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-(5-에틸-2푸릴설포닐아미노) 오레안도마이신; 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-에틸-3-푸릴설포닐아미노) 오레안도마이신 및 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-에틸-2-푸릴설포닐 아미노) 오레안도마이신.

[실시예 41]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(5-카보 메톡시-2-피릴설포닐아미노) 오레안도마이신.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 2.96g(0.0041몰) 및 트리에틸아민 0.62ml가 들어있는 건조 메틸렌 클로라이드 50ml 용액을 빙욕온도로 냉각시키고, 부분으로 나누어 1.0g(0.0044몰)의 2-카보메톡시-5-피릴설포닐 클로라이드로 처리한다. 반응 혼합물을 상온정도로 가온하고 3.5시간동안 교반하고 200ml의 물에 가한다. 1N 수산나트륨 수용액으로 수층의 pH를 9.5로 조절하고, 메틸렌 클로라이드층은 분리하여 물 및 포화브롬으로 계속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 최초 생성물을 흰 거품으로 3.8g 얻는다.

위의 거품을 3.25cm×38cm의 실리카겔칼럼에 크로마토그라피하여 이때 아세톤을 용출액으로 사용한다. 각각이 대개 10내지 12ml인 소획분 40내지 220을 모은다. 진공상태에서 용출액을 제거하여 원하는 생성물을 흰거품상으로 3.4g 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.05(3H)s, 2.58(6H)s, 2.67(2H)m, 3.25(3H)s, 3.90(3H)s, 7.20(1H)m 및 7.52(1H)m.

[실시예 42]

적합한 설포닐 클로라이드와 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 갖고 실시예 41의 과정을 되풀이하여 다음의 유사한 화합물들을 얻는다.

[실시예 43]

4″-데옥시-4″-(p-클로로페닐설포닐 아미노) 오레안도마이신.

4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신-3.0g, p-클로로페닐설포닐 클로라이드 865mg 및 트리에틸아민 424mg이 들어있는 메틸렌클로라이드 25ml용액을 상온에서 철야 교반한다. 전공상태에서 용매를 제거하고, 잔사를 20ml의 아세톤으로 처리한다. 불용성의 트리에틸아민 하이드로 클로라이드를 여과하고 여액은 180g의 실리카겔상에, 아세톤을 용출 용매로 써서, 크로마토그라피하고 50ml소획분을 취한다. 소획분 18내지 27을 모아 감압하에서 농축시켜 원하는 생성물 1.10g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.33(6H), 2.83(2H)d, 3.06(3H)s 및 7.2 내지 8.4(4H)m.

[실시예 44]

적합한 설포닐 클로라이드 및 4″-데옥시-4″-아미노오레안도마이신을 갖고 실시예 43의 과정을 되풀이하여 다음 화합물들을 얻는다.

[실시예 45]

4″-데옥시-4″-(p-톨루엔설포닐아미노) 오레안도마이신.

4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 30g(4.0밀리몰), -톨루엔 설포닐 클로라이드 782mg(4.1밀리몰) 및 트리에틸아민 424mg(4.2밀리몰)이 들어있는 메틸렌클로라이드 25ml를 실시예 43과 비슷한 과정에 의해 주위 온도에서 철야 교반한다. 최초 생성물을 180g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하고, 10ml소획분을 취한다. 소획분 90내지 148를 모아 농축 건조시키면 원하는 생성물을 1.4g 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.33(6H)s, 2.46(3H)s, 2.83(2H)d, 3.10(3H)s 및 7.10 내지 8.0(4H)m.

또한 유사한 과정에 의해 4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신을 제조한다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.29(6H)s, 2.88(2H)m, 3.2(3H)s, 5.6(2H)m 및 7.33(3H)m.

[실시예 46]

4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 및 필요한 설포닐클로라이드를 갖고 실시예 43의 과정을 적용하여 다음의 유사한 화합물들을 합성한다.

[실시예 47]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐아미노) 오레안도마이신.

-78℃까지 냉각시켜 질소중에서 유지시킨, 17.1g(82.3밀리몰)의 β-브로모에탄 설포닐클로라이드를 포함한 200ml의 메틸렌클로라이드 용액에 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 30g(41.1밀리몰) 및 트리에틸아민 16.7g(164밀리몰)을 포함한 100ml의 메틸렌 클로라이드의 찬 용액(-78℃)을 가한다.

-78℃에서 1.3시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 물에 붓고 고체중조로써 pH를 7.3으로 조절한다.

유기상을 분리하여, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공상태에서 농축하여 노란 거품상을 43.5g을 얻는다.

잔사물질을 슬러리 상태로 만들고 여과한다. 여액을 감압하에 농축하여, 최초 생성물 20.3g을 얻어, 800g의 실리카겔 상에 크로마토그라피하고, 클로로포름-메탄올(95 : 5. v : v)을 용출용매로 사용한다.

생성물을 포함하는 부분들을 모아 농축하여 5.1g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.10(3H)s, 2.37(6H)s, 2.70(2H)d, 3.43(3H)s 및 5.7 내지 7.06(3H)m.

[실시예 48]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(β-브로모 에틸설포닐아미노) 오레안도마이신.

미리 -4℃까지 냉각시킨 500mg(0.68밀리몰)의 11-아세틸-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 및 882mg(8.2밀리몰)의 2,6-루티딘을 포함한 4ml메틸렌클로라이드 용액에, 854mg(4.0밀리몰)의 β-브로모 에탄 설포닐 클로라이드를 포함한 메틸렌 클로라이드 2ml를 -2℃까지 냉각시켜, 질소기체하에서 가한다. -2℃에서 1.75시간 동안 저은 후, 반응 화합물을 물 및 메틸렌클로라이드의 혼합물에 가하고 고체중조로 pH를 7로 조절한다. 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시키고 호박빛 기름이 될 때까지 농축시킨다. 잔사기름을 42g의 실리카겔 상에서 클로로포름메탄올(95 : 5, v : v)을 용출용매로 써서 크로마토그라피하여 원하는 생성물 52.5을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.08(3H)s, 2.33(6H)s, 2.65(2H)s 및 3.46(3H)s.

[실시예 49]

11-----4″-데옥시-4″-(2-디에틸아미노에틸설포닐아미노) 오레안도마이신.

1.0g(1.22밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-9비닐설포닐아미노) 오레안도마이신을 포함한 5ml의 벤젠용액에 892mg(12.2밀리몰)의 디에틸아민을 가하고 결과 반응 혼합물을 질소 기체하에서, 주위온도에서 48시간 동안 교반한다. 용매와 과잉의 디에틸아민을 진공상태에서 제거하고, 서서히 결정화하는 흰거품상으로 생성물을 940 얻게 되는데, 융점은 85내지 99℃이다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.05(3H)s, 2.30(6H)s, 2.36내지 2.73(4H)q, 2.63(2H)s, 및 3.4(3H)s.

[실시예 50]

적합한 11-알카노일-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신 및 2급 아민을 갖고 실시예 49의 과정을 되풀이 하여 다음 화합물들을 얻는다.

[실시예 51]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(메틸티오에틸설포닐아미노) 오레안도마이신.

800mg(0.98밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐 아미노) 오레안도마이신 및 475mg(3밀리몰)의 탄산칼륨을 포함한 10ml의 벤젠의 현탁액을 메틸멀켑탄의 거품이 30초동안 지속되는 동안 교반한다. 용기의 마개를 단단히 막고 상온에서 철야 교반한다. 감압하에서 과잉의 멀켑탄을 제거하고, 반응 혼합물을 벤젠과 물의 혼합물에 가한다. 유기층을 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공상태에서 농축시켜 생성물 805mg을 오일로 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 1.98(3H)s, 2.05(3H)s, 2.20(6H)s, 2.57(2H)s 및 3.30(3H)s.

[실시예 52]

적당한 멀켑탄과 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐아미노) 오레안도마이신을 갖고 실시예 51의 과정을 적용하여 다음 화합물을 합성한다.

[실시예 53]

적합한 11-알카노일-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐아미노) 오레안도마이신과 멀켑탄을 갖고 실시예 51의 과정을 되풀이하여 다음의 유사 화합물들을 얻는다.

[실시예 54]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(모르폴리노에틸설포닐아미노) 오레안도마이신.

2.0g(2.44밀리몰)의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(비닐설포닐아미노) 오레안도마이신을 포함한 50ml의 벤젠 용액에 2.1g(24.4밀리몰)의 모르폴린을 가하고 그 반응 혼합물을 상온, 질소중에서 40시간 동안 교반한다. 용매와 과잉의 모르폴린을 진공상태에서 제거하면 거품상으로 최초 생성물을 얻게 된다. 잔사는 헥산 중에서 1시간 동안 분쇄하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점이 95℃인 물질을 890mg 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 2.06(3H)s, 2.30(6H)s 및 3.42(3H)s.

[실시예 55]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐 아미노) 오레안도마이신 하이드로클로라이드.

8.7g의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐 아미노) 오레안도마이신을 포함한 건조 초산 에틸 50ml에 10ml의 염산을 가한 1N 초산 에틸 용액을 가한다.

용액을 진공상태에서 농축 건조하고 잔사인 일-염화수소염은 에테르와 함께 분쇄하여 여과한다.

[실시예 56]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐아미노) 오레안도마이신 포스페이트.

15.0g의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-티에닐설포닐 아미노) 오레안도마이신을 포함한 100ml의 초산 에틸에 1.0ml의 인산을 가한다. 결과 현탁액을 상온에서 4시간동안 교반한다. 고체를 여과하고, 초산 에틸로 씻고 말려 원하는 염 12.5g을 얻는데 융점은 16.8℃이다.

이와 유사한 방법으로 융점이 184 내지 188℃인 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3-메틸-2-티에닐설포닐 아미노) 오레안도마이신 포스페이트 및 융점이 204 내지 205℃인 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(p-클로로페닐 설포닐아미노) 오레안도마이신 포스페이트를 제조한다.

제 조 A

4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신들

I. 11-아세틸-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신

a. 11.2′-디아세틸-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신

4.5g의 N-클로로석신이미드 50ml의 벤젠 및 150ml의 톨루엔을 자기 교반기와 질소송구를 갖춘 -5℃로 냉각시킨 건조 플라스크에 넣고, 3.36ml의 디메틸설파이드를 가한다. 0℃에서 20분 교반 후 내용물을 -25℃로 냉각시키고, 5.0g의 11,2′-디아세틸-오레안도마이신을 포함한 100ml의 톨루엔으로 처리한다. 냉각과 교반을 2시간동안 계속하고, 이어서 4.73ml의 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고, 500ml의 물에 붓는다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9.5로 조절하고, 유기층을 분리하여 물과 브롬용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공상태에서 용매를 제거하면 원하는 생성물을 거품상으로써 4.9g 얻게 된다.

NMR(δ,CDCl₃): 3.48(3H)s, 2.61(2H)m, 2.23(6H)s 및 2.3(6H)s.

b. 11-아세틸-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신

4.0g의 11,2′-디아세틸-4″-데옥시-4″-옥소-오레안도마이신을 포함한 75ml의 메탄올 용액을 상온에서 철야 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하면 거품상으로 생성물을 얻는다. 잔사의 디에틸에테르 용액을 헥산으로 처리하면 흰고체로 생성물을 2.6g 얻게 되는데 융점은 112 내지 117℃이다.

NMR(δ,CDCl₃): 3.43(3H)s, 2.60(2H)m, 2.23(6H)s 및 2.01(3H)s.

유사하게, 11,2′-디프로피오닐-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신 또는 11-프로피오닐-2′-아세틸-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신을 위의 과정에 적용시켜, 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신을 준비한다.

II. 4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신

a. 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신

467mg의 N-클로로석신이미드를 포함한, 20ml의 톨루엔과 6ml의 벤젠 -5℃로 냉각시켜 질소중에서 유지시킨 혼탁 용액에 디메틸설파이드(0.337ml)을 가한??. 0°에서 20분간 교반한 후 혼합물을 -25℃로 냉각시켜, 1.46g의 2′-아세틸오레안도마이신 및 15ml의 톨루엔을 가한다. -20℃에서 2시간 동안 교반을 계속하고, 0.46ml의 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 -20℃로 5분간 더 유지한 후 0℃로 가온한다. 혼합물을 50ml의 물 및 50ml의 초산 에틸에 교반하면서 가한다. 수산화나트륨 수용액을 가해, 수용성 혼합물의 를로 pH를 9.5로 조절한다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흰거품(1.5g)이 될 때까지 진공상태로 농축시킨다. 디에틸에테르와 함께 분쇄하여 최초 생성물 864mg을 얻어, 메틸렌클로라이드-디에틸에테르로 부터 재결정하여 순수한 생성물, 융점이 183 내지 185.5℃인 212mg 얻는다.

원소분석 : C₃₉H₆₁O₁₃N의

계산치 : C 61.1, H 8.5, N 1.9

실측치 : C 60.9, H 8.4, N 1.9

NMR(δ,CDCl³): 5.60(1H)m, 3.50(3H)s, 2.73(2H)m, 2.23(6H)s 및 2.03(3H)s.

b. 4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신

1.0g의 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-오레안도마이신을 포함한 20ml의 메탄올 용액을 상온에서 철야 교반한다. 용액을 진공상태로 농축시키면, 원하는 생성물을 흰거품상으로 937mg 얻게 된다.

NMR(δ,CDCl₃): 5.60(1H)m, 3.50(3H)s, 2.85(2H)m 및 2.26(6H)s.

제 조 B

4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신들

I. 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신

10%의 활성탄 가운데의 팔라듐을 10g 포함한 100ml의 메탄올의 현탁액에 초산 암모늄 21.2g을 가해 생긴 슬러리를 20g의 11-아세틸-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신을 포함한 100ml의 동용매의 용액으로 처리한다. 이 현탁액을 최초압력 50p.s.i의 수소중에서, 상온에서 진탕한다. 1.5시간 후 촉매를 여과하고 여액을 교반하면서 1200ml의 물과 500ml의 클로로포름의 혼합액에 가한다. pH를 6.4에서 4.5로 조절하며 유기층을 분리한다. 500ml의 클롤포름으로 더 추출한 후 수층을 500ml의 초산에틸로 처리하고, 1N 수산화나트륨으로 pH 9.5로 조절한다. 초산 에틸층을 분리하고 수층은 다시 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 추출액을 합해 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 노란 거품(18.6g)을 얻어, 이것을 디이소프로필 에테르로 결정화시키면 정제된 생성물 6.85g을 얻게 되는데, 융점은 157.5 내지 160℃이다.

NMR(δ,CDCl₃): 3.41(3H)s, 2.70(2H)m, 2.36(6H)s 및 2.10(3H)s.

최초의 거품에 20% 정도 존재하는 다른 에피머를 점차적인 농축과 모액의 여과에 의해 얻는다.

11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마이신을 위의 과정과 비슷한 방법으로 하여 11-프로피오닐-4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신을 얻게 된다.

II. 4″-데옥시-4″-아미노-오레안도마이신

20g의 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-요오도-오레안도마인을 포함한 125ml의 메탄올 용액을 상온에서 철야 교반한후 21.2g의 초산 암모늄으로 처리한다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 1.26g의 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리한다. 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 600ml의 물 및 600ml의 디에틸 에테르에 붓고 pH를 8.3에서 7.5로 조절한다. 에테르 층을 분리하고 수층은 초산에틸로 추출한다. 추출액은 따로 놓아두고, 수층의 pH를 8.25로 조절한다. 이 pH에서의 디에틸에테르와 초산에틸추출액을 역시 따로 두고, pH를 9.9로 올린다. 이 pH에서의 디에틸에테르와 초산에틸 추출액을 합해, 물(1×) 및 포화브롬용액으로 계속해서 세척하여 황황산나트륨상에서 건조시킨다. pH9.9에서 얻은 뒤의 추출액을 거품이 될 때까지 농축해서, 160g의 실리카겔 상에서 클로로포름을 전개 용매와 최초의 용출액으로 사용, 크로마토그라피한다. 각각 12ml가 되는 11 소획분을 얻은 다음 5% 메탄올 -95% 클로로포름으로 추출액을 바꾼다. 소획분 370에서 10% 메탄올 -90% 클로로포름으로 소획분 440에서 15% 메탄올 -85% 클로로포름으로 추출액을 바꾼다. 소획분 85 내지 260을 합해 진공상태로 농축 건조하여 원하는 생성물 2.44g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃): 5.56(1H)m, 3.36(3H)s, 2.9(2H)m 및 2.26(6H)s.

Claims (1)

1. 일반식(1′)의 화합물을 일반식 RSO₂W의 설포닐 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(1)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 식중 R은 1내지 3개의 탄소원자의 알킬, 피리딜, 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐, 모노치환된 페닐(이때 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 요도, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 카복스아미도, 니트로, 아미노, 카보메톡시, 카보벤질옥시, 카복시, 트리플루오로메틸, 1내지 34개의 탄소원자의 알킬 또는 아세트아미도), 디치환된 페닐(이때 치환체는 각기 클로로, 니트로, 아미노, 메톡시 또는 메틸), 트리클로로페닐, 하이드록시 디클로로페닐, 벤젠, 나프틸, 티에닐, 클로로티에닐, 2-아세트아미도-5-티아졸릴, 2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴, 2-벤즈아미다졸릴, 디메틸-2-피리미디닐, 피릴, 푸릴, 모노치환된 티에닐, 피릴 또는 티에닐(이때 치환체는 카보메톡시 또는 1내지 2개의 탄소 원자의 알킬) 또는 1-메틸-5-카보메톡시-3-피릴이고 R₁은 수소 또는 2내지 3개의 탄소원자의 알카노일이며 W는 할라이드이고 단 R₁이 수소일 경우에는 R이 페닐, 티에닐, 모노치환된 페닐(이때 치환체는 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸) 또는 알킬 치환된 티에닐 (이때 알킬은 1내지 2개의 탄소원자)이다.