ES2272273T3 - Agentes antiinfecciosos macrolidos. - Google Patents
Agentes antiinfecciosos macrolidos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2272273T3 ES2272273T3 ES00922149T ES00922149T ES2272273T3 ES 2272273 T3 ES2272273 T3 ES 2272273T3 ES 00922149 T ES00922149 T ES 00922149T ES 00922149 T ES00922149 T ES 00922149T ES 2272273 T3 ES2272273 T3 ES 2272273T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- methylerythromycin
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 316
- -1 azidoethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 166
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims abstract description 7
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 98
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 106
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 89
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 78
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 73
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 49
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 49
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 43
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 31
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 18
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 16
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQZOLNNEQAKEHT-UHFFFAOYSA-N (3R,4S,5R,6S,7S,9R,11R,12S,13R,14R)-14-ethyl-4,6,12-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyloxacyclotetradecane-2,10-dione Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C HQZOLNNEQAKEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 11
- 108010030975 Polyketide Synthases Proteins 0.000 description 10
- 241000187559 Saccharopolyspora erythraea Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000187432 Streptomyces coelicolor Species 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HRNGDAQBEIFYGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-4-tetradeca-3,6-dienoyloxybutanoic acid Chemical compound CCCCCCCC=CCC=CCC(=O)OC(O)C(O)CC(O)=O HRNGDAQBEIFYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229930193775 erythronolide Natural products 0.000 description 5
- ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N erythronolide-B Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- GHJOZLKJWAGCCB-AEGPPILISA-N (4s)-4-benzyl-3-[(2s,3r)-3-hydroxy-2-methylhexanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)CCC)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 GHJOZLKJWAGCCB-AEGPPILISA-N 0.000 description 4
- AUSTXZTZGUNXOD-FPMFFAJLSA-N (4s)-4-benzyl-3-[(2s,3r)-3-hydroxy-2-methylpent-4-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)[C@H]([C@H](O)C=C)C)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AUSTXZTZGUNXOD-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHOBYFHKONUTMW-NSHDSACASA-N (4s)-4-benzyl-3-propanoyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)CC)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 WHOBYFHKONUTMW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 3
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- UZLRPNHVKXCOHS-UHFFFAOYSA-N s-(2-acetamidoethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)NCCSC(C)=O UZLRPNHVKXCOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMIVWAUMTAIVPJ-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-azaniumyl-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(C)C IMIVWAUMTAIVPJ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- LEMWLUVPJFUNEB-CRCLSJGQSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-methylpent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)[C@H](O)C=C LEMWLUVPJFUNEB-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIPZVVMRXUNRAT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloroquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(Cl)=CC=C21 VIPZVVMRXUNRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFONODCJLSXEP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-fluoroquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(F)=CC=C21 BDFONODCJLSXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJWMQFNPEIICOS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methylquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(C)=CC=C21 IJWMQFNPEIICOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOXNGIYWQRRRPW-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinolin-6-amine Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(N)=CC=C21 XOXNGIYWQRRRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXUOGAYBSXZFTD-UHFFFAOYSA-N 3-propanoyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCC(=O)N1CCOC1=O XXUOGAYBSXZFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRADWMLEUKAPOE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-pyridin-2-ylfuran-2-carboxamide Chemical compound O1C(Br)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 RRADWMLEUKAPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOYFLUFQGFNMRB-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC(Br)=CC=C21 NOYFLUFQGFNMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSFFHOGKXHRQEW-UHFFFAOYSA-N Thiostrepton B Natural products N1C(=O)C(C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)CC)NC(C(C2=N3)O)C=CC2=C(C(C)O)C=C3C(=O)OC(C)C(C=2SC=C(N=2)C2N=3)NC(=O)C(N=4)=CSC=4C(C(C)(O)C(C)O)NC(=O)C(N=4)CSC=4C(=CC)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(N=4)=CSC=4C21CCC=3C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-MRCIVHHJSA-N dextrin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-MRCIVHHJSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 101150042354 eryF gene Proteins 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)=CN=C21 VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930188070 thiostrepton Natural products 0.000 description 2
- NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N thiostrepton Chemical compound C([C@]12C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(/C=3SC[C@@H](N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)[C@H]1N=1)[C@@H](C)OC(=O)C3=CC(=C4C=C[C@H]([C@@H](C4=N3)O)N[C@H](C(N[C@@H](C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)=O)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)=C\C)[C@@H](C)O)CC=1C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N 0.000 description 2
- 229940063214 thiostrepton Drugs 0.000 description 2
- NSFFHOGKXHRQEW-OFMUQYBVSA-N thiostrepton A Natural products CC[C@H](C)[C@@H]1N[C@@H]2C=Cc3c(cc(nc3[C@H]2O)C(=O)O[C@H](C)[C@@H]4NC(=O)c5csc(n5)[C@@H](NC(=O)[C@H]6CSC(=N6)C(=CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c7csc(n7)[C@]8(CCC(=N[C@@H]8c9csc4n9)c%10nc(cs%10)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)[C@H](C)O NSFFHOGKXHRQEW-OFMUQYBVSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FLDLUCBPEXPCOB-WCBMZHEXSA-N (2S,3R)-N-acetyl-3-hydroxy-2-methyl-N-(2-sulfanylethyl)hexanamide Chemical compound C[C@H](C(=O)N(CCS)C(C)=O)[C@@H](CCC)O FLDLUCBPEXPCOB-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- UBEKFGMRKUQZGX-NTSWFWBYSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-methylhexanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](O)[C@H](C)C(O)=O UBEKFGMRKUQZGX-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- RWXVJMKHFBGFMJ-RIHPBJNCSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-methylhexanoic acid;n-(2-sulfanylethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCS.CCC[C@@H](O)[C@H](C)C(O)=O RWXVJMKHFBGFMJ-RIHPBJNCSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001831 (C6-C10) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PLNTYOACSMHWBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-di(propan-2-yloxy)cyclohexane Chemical compound CC(C)OC1(OC(C)C)CCCCC1 PLNTYOACSMHWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical compound CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HTTSLVFOIBKDFR-UHFFFAOYSA-N 253607-91-9 Chemical compound C1C2C3C4C5OC6(C(F)(F)C(=O)O)C4C3C1C6C52 HTTSLVFOIBKDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZHUUDTRPSRLD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromothiophen-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1=NOC=C1 BAZHUUDTRPSRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICQFJLICCIUWEV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-n-propanoyl-n-(2-sulfanylethyl)hexanamide Chemical compound CCCC(O)C(C)C(=O)N(CCS)C(=O)CC ICQFJLICCIUWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCN)=CN=C21 WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CBr)C=C1 MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)NC1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWWROAAOCBEG-UHFFFAOYSA-N C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.[Na] Chemical compound C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.[Na] BGUWWROAAOCBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYVNOBVEPYZHS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=C(Br)C(C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)OC)=CC=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)OC)=CC=C21 KEYVNOBVEPYZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-C Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N Chemical compound NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100168477 Saccharopolyspora erythraea (strain ATCC 11635 / DSM 40517 / JCM 4748 / NBRC 13426 / NCIMB 8594 / NRRL 2338) eryF gene Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 1
- 125000005335 azido alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 101150117988 eryK gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- PFDLUBNRHMFBGI-HRVFELILSA-N oleandolide Chemical compound O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C[C@]11OC1 PFDLUBNRHMFBGI-HRVFELILSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000020007 pale lager Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N propionyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 101150020232 ptpA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde-oxime Natural products C1=CC=C2C(C=NO)=CC=NC2=C1 ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23B—PRESERVATION OF FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES; CHEMICAL RIPENING OF FRUIT OR VEGETABLES
- A23B2/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general
- A23B2/70—Preservation of foods or foodstuffs, in general by treatment with chemicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmulas: donde Ra es H; alquilo(C1-C10) sustituido o no sustituido; alquenilo(C2-C10) sustituido o no sustituido; alquinilo(C2-C10) sustituido o no sustituido; arilo(C4-C14) sustituido o no sustituido; arilalquilo(C5-C20) sustituido o no sustituido; arilalquenilo sustituido o no sustituido; arilalquinilo sustituido o no sustituido; o ORa se reemplaza por H; Rb es hidrógeno o halógeno; Rc y Re son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo protector; Rd es propilo, fluoroetilo, cloroetilo, vinilo, 3-butenilo o azidoetilo; y Rf es hidrógeno.
Description
Agentes antiinfecciosos macrólidos.
La invención se refiere a compuestos
antibacterianos que amplían el repertorio de los antibióticos tipo
eritromicina. Más en particular, la invención se refiere a
antibióticos macrólidos que contienen un núcleo eritronolida
modificado al menos en el sustituyente en C-13.
El creciente número de cepas microbianas que han
adquirido resistencia a los compuestos antibióticos conocidos
actualmente disponibles es una amenaza reconocida que pone en
peligro la salud pública. A medida que prolifera la utilización de
estos compuestos también lo hace la necesidad de ampliar las
opciones disponibles para tratar una gran variedad de condiciones
microbianas. La necesidad elegir entre una gama más amplia de
compuestos antimicrobianos se extiende más allá del tratamiento de
la infección en humanos y hacia la necesidad de conservación de
alimentos y demás productos perecederos. De igual forma, los nuevos
antibióticos pueden resultar esenciales para aquellas plantas y
animales resistentes, así como pueden proporcionar resistencia a
materiales que de otro modo son propensos a una corrosión provocada
por microbios.
Por tanto, existe una clara necesidad de una
mayor cantidad de compuestos que puedan proporcionar una defensa en
múltiples facetas contra la actividad microbiana no deseada.
La Publicación PCT Nº WO 98/09978 del 12 de
marzo de 1998 e incorporada aquí como referencia describe formas
modificadas de eritromicina que carecen del residuo cladinosa en la
posición 3 y que se derivan de varias formas en las posiciones
9-12 del anillo macrólido. De forma similar, la
Patente de Estados Unidos Nº 5.750.510, publicada el 12 de mayo de
1998, describe derivados de eritromicina modificada.
Las eritromicinas de origen natural tienen la
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R' puede ser H u OH y R''
puede ser H o
CH_{3}.
Todos los compuestos descritos en los documentos
de la patente antes mencionada contienen un grupo etilo en la
posición 13 del anillo macrólido. Los presentes inventores han
descubierto que alteraciones en el sustituyente en la posición 13
producen un gran número de compuestos con una actividad
antibacteriana excelente.
La invención se refiere a intermedios útiles en
la preparación de derivados eritronólidos que presentan
modificaciones a partir de su estructura nativa.
\newpage
Los derivados eritronólidos son compuestos de
fórmula
donde
- R_{a}
- es H; alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido; alquenilo(C_{2}-C_{10}) sustituido o no sustituido; alquinilo(C_{2}-C_{10}) sustituido o no sustituido; arilo(C_{4}-C_{14}) sustituido o no sustituido; arilalquilo(C_{5}-C_{20}) sustituido o no sustituido; ó OR_{a} se reemplaza por H;
- R_{b}
- es H o halógeno;
- R_{c}
- es H o un grupo protector;
- R_{d}
- es alquilo(C_{3}-C_{10}) no sustituido o alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido;
- R_{e}
- es H o un grupo protector;
- L
- es metileno o carbonilo;
- T
- es -O-, -N(R)-, -N(OR)-, -N(NHCOR)-, -N(N=CHR)- o -N(NHR)-, donde R es H ó R_{a} tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que cuando L es metileno, T es -O-;
uno de Z e Y es H y el otro es OH,
OH protegido, o amino, mono- o di-alilamino, amino
protegido, o un heterociclo amino
o
Z e Y conjuntamente son =O, =NOH o una oxima
derivada;
incluyendo cualquier sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos y cualquier forma esteroisomérica y mezcla
de las formas estereoisoméricas de los mismos.
Los compuestos intermedios de la invención son
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{a}
- es H; alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido; alquenilo(C_{2}-C_{10}) sustituido o no sustituido; alquinilo(C_{2}-C_{10}) sustituido o no sustituido; arilo(C_{4}-C_{14}) sustituido o no sustituido; arilalquilo(C_{5}-C_{20}) sustituido o no sustituido; arilalquenilo sustituido o no sustituido; arilalquinilo sustituido o no sustituido; o OR_{a} se reemplaza por H;
- R_{b}
- es hidrógeno o halógeno;
R_{c} y R_{e} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o un grupo
protector;
- R_{d}
- es propilo, fluoroetilo, cloroetilo, vinilo, 3-butenilo o azidoetilo; y
- R_{f}
- es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas o conservantes que contienen los
compuestos de fórmulas (10)-(12) y a los métodos para tratar
enfermedades infecciosas mediante la administración de estos
compuestos o para conservar materiales mediante su suministro.
Figura 1: esquema de la síntesis de los
intermedios para los compuestos de la invención.
Figura 2: esquema de la síntesis de los
compuestos de la invención a partir de estos intermedios.
Figura 3: esquema de una síntesis
alternativa de los compuestos de la invención a partir del compuesto
intermedio (7).
Figuras 4a y 4b: esquema de síntesis de los
compuestos de la invención.
Figura 5: esquema de síntesis de los
compuestos de la invención en los cuales T es -O-.
Figura 6: muestra la biosíntesis de
post-PKS de eritromicinas. Esta ruta es la empleada
en la presente invención, tal como se muestra en la Figura 1.
Figura 7: muestra la síntesis de los
compuestos intermedios de fórmula (4) donde R_{a} es metilo.
Figura 8: muestra la síntesis de los
compuestos intermedios de fórmula (6) y sus correspondientes formas
anhidras 10,11.
Figura 9: muestra la síntesis de los
compuestos intermedios de fórmula (6) (forma anhidra) en la cual
OR_{a} se ha reemplazado por H.
Figura 10: ilustra la conversión de la
15-azidoeritromicina A en
15-amidoeritromicinas.
Figura 11: ilustra la conversión de
15-amidoeritromicinas a los carbamatos cíclicos
15-amido-6-O-alquilcetólido
11,12 correspondientes.
Figura 12 muestra las estructuras de los
ejemplos particularmente preferentes de los carbamatos cíclicos
15-amido-6-O-alquilcetólido
11,12. En cada caso, X puede ser tanto H como F.
Figura 13 ilustra la conversión de la
15-etenileritromicina A a los carbamatos cíclicos
15-etenil-6-O-alquilcetólido
11,12, así como la fluoración opcional en C2.
Figura 14: ilustra la unión de grupos
aromáticos a la parte etenilo de los
15-etenilcetólidos para formar
15-(2-ariletenil)cetólidos y la hidrogenación
opcional para formar
15-(2-ariletil)cetólidos.
Figura 15 muestra las estructuras de los
ejemplos particularmente preferentes de los carbamatos cíclicos
15-(2-ariletenil)-6-O-metilcetólido
11,12 y
15-(2-ariletil)-6-O-metilcetólido.
En cada caso, X puede ser H o F.
Figura 16: muestra la síntesis de
15-etenilcetólidos vía metátesis de olefinas.
Los compuestos de fórmulas (1)-(3) se sintetizan
convenientemente mediante la combinación de técnicas químicas
sintéticas con procesos microbiológicos que implican microorganismos
de ingeniería genética. Brevemente, en una forma de realización de
la invención preferente, un huésped microbiano, preferentemente un
huésped que no produzca por sí mismo un antibiótico macrólido, está
provisto de un sistema de expresión recombinante para la producción
de 6-desoxieritronólidos B (6-dEB),
tal sistema de expresión en algunos casos habrá sido alterado por
una disrupción en el dominio catalítico de la parte cetosintasa en
el primer módulo. Para los sustituyentes en los que R_{d} es
metilo, se utilizan células huésped sin una disrupción en el dominio
de la parte cetosintasa. Esta alteración en la
6-dEB policétido-sintasa (PKS)
incapacita esta PKS para utilizar su unidad de iniciación nativa,
permitiendo así la inclusión de un tioéster dicétido sintético para
su producto de condensación inicial en la secuencia de reacciones
que conducen a la 6-dEB modificada sin rivalidad del
dicétido, que de otro modo se hubiera producido nativamente. Así,
el huésped recombinante puede estar provisto de un tioéster dicétido
sintético para su incorporación en el policétido resultante. La
incorporación de este dicétido en el policétido resultante tiene
como resultado un policétido con un sustituyente en la posición 13
que puede seleccionarse según se desee. Los métodos preferentes
para preparar los tioésteres policétidos sintéticos se exponen en
la Publicación PCT Nº WO 00/44717, la cual reivindica la prioridad
sobre la Solicitud de Patente copendiente de Estados Unidos Nº de
Serie 60/117.384 presentada el 27 de enero de 1999 y la 09/492.733
presentada el 27 de enero de 2000.
En las Publicaciones PCT WO 97/02358, publicada
el 28 de enero de 1997 y WO 99/03986 publicada el 28 de enero de
1999 se describen formas recombinantes de 6-dEB PKS
que contiene los dominios cetosintasa (KS) inactivada en el primer
módulo (KS1) y los organismos apropiados modificados para contener
un sistema de expresión para esta PKS.
Entonces, el policétido que resulta de la
expresión de la PKS modificada si se desea se aísla y purifica del
organismo recombinantemente modificado y se suministra a una
Saccaropolyspora erythraea, la cual contiene la
funcionalidad para modificar el postpolicétido, incluyendo la
glicosilación. Otras modificaciones incluyen la hidroxilación en
posiciones 6 y 12. Entonces se aísla la eritromicina modificada
resultante y se modifica químicamente para obtener los compuestos
de la invención. Los métodos sintéticos para proporcionar estas
modificaciones vienen descritos en la Publicación PCT Nº WO
98/09978 y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.750.510 mencionadas
anteriormente.
El método general para sintetizar los
intermedios de los compuestos de la invención se muestra en la
Figura 1.
El método para sintetizar los compuestos a
partir de los intermedios de la invención se muestra en la Figura
2.
El compuesto antiinfeccioso resultante es activo
in vitro e in vivo en su actividad contra un grupo de
microorganismos representativos. Los compuestos de la invención
muestran así una diversidad suficiente en su especificidad como
para cubrir el espectro de actividades antibióticas deseado.
Para su utilización en el tratamiento de
enfermedades infecciosas, los compuestos de la invención se formulan
en composiciones adecuadas, las cuales incluirán los excipientes
típicos, contraiones farmacéuticamente aceptables si el compuesto
es una sal, otros aditivos según se desee, por ejemplo
antioxidantes, tampones y similares, y se administran a animales o
a seres humanos. Los tipos de formulaciones adecuados para estos
compuestos son similares a aquellos para los antibióticos
macrólidos en general. Las formulaciones pueden encontrarse, por
ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co., última edición. Se pueden administrar los
compuestos a través de cualquier vía deseada, incluidas la
inyección, la administración oral, transdérmica, transmucosa, o
cualquier combinación de éstas. Los compuestos de la invención, si
se desea, pueden ser administrados también junto con ingredientes
activos adicionales.
Los compuestos de la invención poseen las
fórmulas (10)-(12) tal como se ha expuesto anteriormente, así como
cualquier forma estereoisomérica de éstos, tal como se muestra. Los
estereoisómeros particulares descritos son aquellos que resultan
del método preferente de síntesis establecido anteriormente y
ejemplificado aquí; sin embargo, se pueden preparar también otros
estereoisómeros modificando el sistema de expresión para la PKS o
alterando la quiralidad del dicétido o la conversión química
sintética. Pueden existir centros quirales adicionales en
sustituyentes tales como R_{a} y R_{d}. Se pueden administrar
los estereoisómeros como mezcla o se pueden separar en los
estereoisómeros individuales y utilizarse tal como se conoce en la
técnica.
Las propiedades de los compuestos de la
invención vienen definidas por los sustituyentes
R_{a}-R_{e}, L, T, Y y Z. Las realizaciones
preferentes de estos sustituyentes se muestran más abajo. Éstos
contienen partes que se definen como sigue:
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo, en especial flúor.
"Alquilo" se refiere a una cadena lineal
saturada, ramificada o a una parte hidrocarburo cíclico que contiene
un número específico de carbonos y que puede contener uno o más
heteroátomos adecuados; de forma similar, "alquenilo" y
"alquinilo" se refieren a cadenas rectas o ramificadas o
sustituyentes hidrocarburos cíclicos que contienen uno o más
enlaces dobles o uno o más enlaces triples respectivamente y que
pueden contener uno o más heteroátomos
adecuados.
adecuados.
"Arilo" se refiere a un sustituyente
aromático que pueden contener uno o más heteroátomos adecuados, por
ejemplo fenilo, naftilo, quinolilo o fenantrilo.
"Arilalquilo", "arilalquenilo" o
"arilalquinilo" se refieren a sustituyentes en los cuales un
grupo arilo está unido a la parte sustituida a través de una unión
a alquilo, alquenilo o alquinilo respectivamente. De nuevo, se
especificará el número de carbonos de los grupos arilalquilo,
arilalquenilo o arilalquinilo.
Por tanto, entre los sustituyentes definidos
aquí se encuentran incluidos "heteroalquilo",
"heteroalquenilo", "heteroalquinilo", "heteroarilo",
"heteroarilalquilo" y similares. Los heteroátomos adecuados
incluyen N, O y S.
Todos los sustituyentes anteriormente
mencionados pueden estar no sustituidos o a su vez sustituidos. Los
sustituyentes típicos incluyen R, -OR, -SR, -NR_{2}, -COR, -COOR,
-CONR_{2}, -OOCR, -NRCOR, -OCONR_{2}, -CN, -CF_{3},
-NO_{2}, -SOR, -SO_{2}R, halógeno, donde cada R es,
independientemente, H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, o sus formas hetero tal como se ha definido
anteriormente. Además, alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar
sustituidos con arilo o heteroarilo, que a su vez además pueden
estar sustituidos.
Una "oxima derivada" posee la fórmula
=N-O-R, donde R es distinto de H y
se define de otro modo como anteriormente.
Como "grupo protector" para un hidroxilo se
incluyen los grupos acilo, sililo y similares. Grupos protectores
adecuados están descritos en Greene, T.W. y col., Protecting
Groups in Organic Synthesis, 2ª Ed., John Wiley & Sons,
Inc. (1991).
La invención incluye las realizaciones más
preferentes del compuesto definido anteriormente. R_{d} es
preferentemente butilo, pentilo, metoxietoximetilo, isobutilo,
metilciclohexilo, 3-(benciloxi)propilo,
2-(pirimidin-2-iltio)etilo,
propilo, fluoroetilo, cloroetilo o azidoetilo y en especial propilo,
fluoroetilo, cloroetilo o azidoetilo. La Publicación PCT Nº WO
00/44717 que reivindica la prioridad sobre la de Estados Unidos Nº
de Serie 60/117.384 presentada el 27 de enero de 1999 y la de
Estados Unidos con Nº de Serie 09/492.733 presentada el 27 de enero
de 2000 describen ambas varios tioésteres de oligocétidos,
preferentemente tioésteres de dicétidos, que pueden incorporarse en
la posición C-13. Estos tioésteres de dicétidos tal
como se describen aquí se incorporan en los compuestos de la
invención y, por tanto, determinan los grupos R_{d} preferentes en
la posición C-13.
En otra realización preferente, R_{a} es H o
un alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, en especial metilo. R_{a}
también es preferentemente arilalquenilo o arilalquinilo tal como
3-arilprop-2-enilo o
3-arilprop-2-inilo.
Preferentemente los grupos arilo en las realizaciones preferentes de
arilalquenilo o arilalquinilo son 3-quinolilo,
4-quinolilo, 5-quinolilo, fenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
4-metoxifenilo, 6-quinolilo,
6-quinoxalilo,
6-amino-3-quinolilo
o 4-isoqui-
nolilo.
nolilo.
Cuando T-L-O
forma un anillo carbamato, es especialmente preferente una
combinación de sustituyentes sobre el nitrógeno carbamato (R) en la
posición 6-O (R_{a}) y en la posición 13
(R_{d}). En una primera combinación preferente, R_{a} es
arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo; R es preferentemente H o
alquilo inferior sustituido o no sustituido; Y R_{d} es
preferentemente alquilo sustituido o no sustituido. En especial, en
estos compuestos R_{a} es arilpropilo,
arilprop-2-enilo o
arilprop-2-inilo; con más
preferencia R es hidrógeno o metilo y R_{d} es propilo,
fluoroetilo o
cloroetilo.
cloroetilo.
En una segunda combinación preferente, R_{a}
es H o alquilo inferior sustituido o no sustituido; R es
preferentemente arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo; y
R_{d} es alquilo sustituido o no sustituido. En estos compuestos,
R_{a} es, en especial, metilo; en especial R es arilpropilo,
arilprop-2-enilo o
arilprop-2-inil y R_{d} es
propilo, fluoroetilo o
cloroetilo.
cloroetilo.
En una tercera combinación preferente, cuando
R_{d} es un sustituyente insaturado disponible para otra
derivatización, tal como alquenilo o alquinilo u otro grupo como
azidoalquilo, entonces preferentemente R_{a} es H o alquilo
inferior sustituido o no sustituido y R es H o alquilo inferior
sustituido o no sustituido. En especial, R_{a} es H o metilo y R
es H. Ejemplo de sustituyentes insaturados R_{d} especialmente
preferentes son vinilo, propargilo o butenilo y el resto de
sustituyentes derivatizables incluyen azidoetilo. Estos compuestos
pueden derivarse fácilmente según los métodos de la invención para
formar, a partir de los sustituyentes insaturados, los
sustituyentes arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo y, a partir
de los sustituyentes azido, los sustituyentes amidoarilalquilo,
amidoarilalquenilo o amidoaril-
alquinilo.
alquinilo.
Los 15-amidocetólidos,
15-etenilcetólidos preferentes y demás cetólidos
sustituidos con arilo preferentes se muestran en las Figuras 12 y
15.
Además, en una realización del compuesto (1) T
no es N(R). En otra realización del compuesto (1)
T-L-O no forma un anillo
carbamato.
Tal como se ha descrito anteriormente, las
materias primas antibióticas para cualquier otra síntesis química
se preparan, preferentemente, suministrando un dicétido adecuado a
un microorganismo modificado para que contenga un sistema de
expresión para la 6-dEB PKS que contiene un
"knockout" (inactivador) de KS1, o mediante una célula huésped
que proporciona un metilo en posición 13, y posteriormente
suministrando el policétido resultante a una cepa recombinante de
Saccharopolyspora erythraea que ha sido alterada para
eliminar la producción de 6-dEB. Se puede preparar
una cepa que sea capaz de hidroxilar ambas posiciones 6- y 12- o la
posición 12 solamente. En este último caso, -OR_{a} se reemplaza
por -H. La cepa recombinante de S. erythraea,
K40-67 se obtiene mediante la transformación de una
cepa de S. erythraea que produce niveles altos de
eritromicina A con un plásmido que comprende una secuencia de eryA1
mutado que codifica un dominio KS1 inactivado. Debido a la
recombinación homóloga, los transformantes resultantes son incapaces
ahora de producir 6-dEB como competidor del
sustrato policétido y, en su lugar, hidroxilan la posición 6 y la
posición 12 y glicosilan la posición 3 y la posición 5 del
policétido modificado que ha sido elaborado en Streptomyces o
en otro transformante productor de policétidos. Si se desea un
macrólido hidroxilado sólo en la posición 12 y no en la posición 6
(OR_{a} se reemplaza por H), se construye una cepa de S.
erhythraea por disrupción de un gen
eryF-hidroxilasa en la cepa K40-67.
Como alternativa, se puede incapacitar el gen eryF, con lo
cual se pueden producir fácilmente las realizaciones de los
compuestos (1)-(3).
La formación de los compuestos de fórmulas
(1)-(3) requiere la producción de un eritronólido que posee un
hidroxilo en la posición 12. La materia de partida puede incluir
cualquiera de los compuestos (4)-(6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones de glicosilación para la
producción de las eritromicinas resultan en formas diglicosiladas
análogas a los compuestos de fórmula (4) establecidos aquí. Si los
compuestos de fórmula (4) deben ser preparados a partir del
producto inicial, entonces el grupo hidroxilo del anillo cladinosa
(unido en posición 3) puede necesitar ser protegido para modificar
posteriormente los sustituyentes del macrólido.
Las eritromicinas modificadas de la invención,
además de la modificación en C-13, contienen un
grupo -OH en posición 6, a no ser que OR_{a} se haya reemplazador
por H tal como se ha descrito anteriormente. Finalmente, para
construir los compuestos de fórmulas (1), (2) y (3) donde la
posición 6 es OR_{a}, el compuesto de fórmula (I) (véase la
Figura 1) está provisto de grupos protectores que forman una
realización de R_{c} y R_{e}. Esta protección se lleva a cabo
utilizando reactivos protectores adecuados, tales como anhídrido
acético, anhídrido benzoico, formiato de benzocloro,
hexametildisilazano o un cloruro de trialquilsililo, en un
disolvente aprótico. Los disolventes apróticos incluyen, por
ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano,
N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO),
dimetilformamida (DMF) y similares. Se pueden utilizar también sus
mezclas. La protección de ambos hidroxilos del azúcar en la fórmula
(I) puede realizarse simultánea o secuencial.
Además de proteger los grupos hidroxilo 2' y 4''
de los dos residuos de glucosa, se debe proteger también el grupo
ceto en la posición 9 del anillo macrólido. Típicamente, esto se
lleva a cabo mediante la conversión del grupo ceto en una oxima
derivatizada. Realizaciones particularmente preferentes para R en la
fórmula =NOR incluyen
alquilo(C_{1}-C_{12}) no sustituido o
sustituido, arilo(C_{6}-C_{10})
sustituido o no sustituido,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
heteroarilo(C_{6}-C_{10}) sustituido o
no sustituido, alquilo(C_{1}-C_{12}) y
heteroalquilo (tales como los sustituyentes de fórmula CR'_{2}OR
donde cada R', además de ser materializado independientemente como
R, tal como se ha enunciado anteriormente, puede formar, junto con
el otro, un anillo
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}). Una oxima
derivatizada preferente es aquella de fórmula =NOR donde R es
isopropoxiciclohexilo.
Protegidos los grupos 9-ceto e
hidroxilo en 2' y 4'', entonces es posible alquilar el grupo
6-hidroxilo en el compuesto de fórmula (I) por
reacción con un agente alquilante, en presencia de una base. Como
agentes alquilantes se incluyen haluros y sulfonatos de alquilo.
Por ejemplo, agentes alquilantes pueden incluir tosilato de metilo,
bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de cinamilo,
bromuro de crotonilo, bromuro de alilo, bromuro de propargilo y
similares. La alquilación se realiza en presencia de una base tal
como hidróxido de potasio, hidruro de sodio, isopropóxido de
potasio, t-butóxido de potasio, y un disolvente
aprótico. La elección del agente alquilante dependerá de la
naturaleza de los sustituyentes R_{a} que se deban incluir. Tal
como se ha mencionado anteriormente, R_{a} puede ser
alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido o no
sustituido, alquenilo(C_{2}-C_{10})
sustituido o no sustituido o
alquinilo(C_{2}-C_{10}) sustituido o no
sustituido. Son particularmente preferentes alquilos, alquenilos o
alquinilos no sustituidos, o formas sustituidas de los mismos en las
cuales los sustituyentes incluyen uno o más halógenos, hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), oxo,
SO_{2}R(C_{1}-C_{6}), N_{3}, CN y
NR_{2}, siendo R H,
alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido o no
sustituido (incluido cicloalquilo),
alquenilo(C_{2}-C_{12}) sustituido o no
sustituido (incluido cicloalquenilo),
alquinilo(C_{2}-C_{12}) (incluido
cicloalquinilo), arilo(C_{6}-C_{10})
sustituido o no sustituido, incluidas las formas hetero de los
arriba mencionados.
Especialmente preferentes son metilo, alilo y
etilo.
Una vez finalizada la alquilación del
6-hidroxilo, se pueden desproteger los residuos del
azúcar y el anillo macrólido. La desprotección de las partes
glicósido se realiza tal como se describe en Green, T.W., y
col., Protective Groups in Organic Synthesis,
infra. Condiciones similares resultan en la conversión de la
oxima derivatizada en =NOH. Si la formación de la oxima no
derivatizada no coincide con la desprotección, la conversión en
oxima se realiza por separado.
Entonces la oxima puede eliminarse y convertirse
en un grupo ceto mediante por métodos estándar en la técnica.
Agentes de desoximación incluyen compuestos inorgánicos de óxido de
azufre como bisulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de
sodio y similares. En este caso, se utilizan disolventes próticos
tales como agua, metanol, etanol, isopropanol, trimetilsilano y
mezclas de los mismos. En general, la reacción de desoximación se
realiza en presencia de un ácido orgánico.
En este punto del proceso, o más tarde, después
de que el compuesto de fórmula (4) haya sido convertido en los
compuestos de fórmulas (5) ó (6) o en cualquiera de los compuestos
(1)-(3) tal como se describe además más abajo, el grupo introducido
en 6-hidroxilo puede ser además manipulado.
Convenientemente, la sustitución inicial puede proporcionar un
6-O-alilo, es decir,
O-CH_{2}CH=CH_{2}, que luego puede ser
derivatizado por reducción para producir el compuesto
6-O-propilo, o ser tratado con
tetróxido de osmio para proporcionar el compuesto
2,3-dihidroxipropilo, que luego puede esterificarse
en cada átomo de oxígeno. El derivado O-alilo
también puede ser oxidado con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente aprótico para
proporcionar el compuesto epoxi, que puede ser abierto con aminas o
con compuestos heteroarilo que contienen N, para proporcionar
compuestos con cadenas laterales que contienen N, o puede ser
oxidado en condiciones de Wacker para proporcionar el sustituyente
O-CH_{2}-C(O)-CH_{3},
o puede ser ozonizado para proporcionar el aldehído. A continuación
el aldehído puede ser convertido en la oxima o ser sometido a
reacción con una amina adecuada y reducido en presencia de un
agente reductor borohidruro para proporcionar una amina. La oxima
puede convertirse también en un nitrilo por reacción con un agente
de deshidratación en un disolvente aprótico. El derivado
O-alilo también puede someterse a reacción con un
haluro de arilo en condiciones de Heck (Pd(II) o
(Pd(0), fosfina y amina o base inorgánica) para proporcionar
un derivado
3-arilprop-2-enilo.
Este derivado luego puede reducirse con hidrógeno y paladio sobre
carbono para proporcionar un derivado 3-arilpropilo.
Si el sustituyente inicial R_{a} es un 2-propino,
se pueden emplear reacciones similares para proporcionar
alteraciones en la cadena lateral, incluida la arilación.
Con el fin de convertir el compuesto de fórmula
(4) en el compuesto de fórmula (6), primero mediante eliminación de
la parte cladinosa, se trata el compuesto de fórmula (4) con un
ácido débil acuoso o con una enzima desglicosilante. Los ácidos
adecuados incluyen ácido clorhídrico, sulfúrico, cloroacético,
trifluoroacético y similares, en presencia de alcohol. Los tiempos
de reacción son típicamente de 0,5-24 horas a una
temperatura de -10-35ºC. Durante esta reacción, el
grupo 2' del azúcar remanente es protegido tal como se ha mencionado
anteriormente y desprotegido posteriormente a la reacción de
eliminación de cladinosa. El grupo hidroxilo resultante en posición
3 del anillo macrólido entonces se oxida a una cetona según un
procedimiento de oxidación modificada de Swern. En este
procedimiento, se utiliza un agente oxidante tal como dimetil
sulfuro de N-clorosuccinimida o dimetilsulfóxido de
carbodiamida. Normalmente se añade un compuesto de fórmula (4) al
complejo de N-clorosuccinimida y dimetil sulfuro
preformado, en un disolvente clorado como cloruro de metileno, a
-10-25ºC. Después de agitar durante
0,5-4 horas, se añade una amina terciaria como
trietilamina para producir la cetona correspondiente y se elimina
entonces el grupo
protector en 2'.
protector en 2'.
Con el fin de halogenar el macrólido en posición
2 (conversión de R_{b}=H a halógeno), el compuesto de fórmula
(6), donde R_{b}=H, se trata con una base y un reactivo
halogenante electrofílico tal como perbromuro de piridinio o
N-fluorobencenosulfonimida. La posición 2 puede
halogenarse en cualquier momento después de haber sido preparado el
compuesto ceto 3 y preferentemente después de haberse formado los
anillos 11, 12.
Además, se puede manipular el sustituyente
apropiado como vinilo, etenilo, butenilo o azido en la posición 13.
Por ejemplo, puede derivarse una sal amidoacetato del compuesto de
la invención utilizando un cloruro de arilacetilo para producir un
grupo arilaminoalquilo en la posición 13, tal como se ilustra en la
Figura 10. Preferentemente, los derivados C-13 de
un grupo azido se producen antes de que se forme el cetólido. Las
derivaciones de un grupo alquenilo tal como etenilo pueden
realizarse antes o después de que se forme el cetólido y
preferentemente después de que se formen los anillos 11, 12, tal
como se muestra en las Figuras 14 y 16.
Con el fin de obtener los compuestos de fórmula
(5), el compuesto que resulta de la reacción de desglicosilación de
fórmula (4) se trata con un agente deshidratante como
carbonildiimidazol y una base.
Entonces se pueden preparar los intermedios
(7)-(9) a partir de los intermedios (4)-(6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se observará que se necesita la presencia del
grupo 12-hidroxilo. Los grupos hidroxilo de las
partes de azúcar están protegidos tal como se ha descrito
anteriormente y los compuestos protegidos resultantes entonces se
someten a reacción con hexametildisilazida de sodio y
carbonildiimidazol, lo que resulta en una deshidratación para
obtener un enlace \pi en posición 10-11, y la
derivatización del 12-hidroxilo para proporcionar la
funcionalidad en el anillo macrólido, tal como se muestra en los
compuestos (7)-(9). La Figura 2 ilustra la secuencia de reacción
desde el compuesto (4) al compuesto (9) en el primer paso.
\newpage
La reacción de los compuestos (7)-(9) con
amoniaco acuoso proporciona un compuesto de fórmulas (1)-(3) donde
L es carbonilo y T es NH, como se muestra en la Figura 2 para los
compuestos (9) y (3) en el segundo paso.
La reacción de los compuestos (7)-(9) con los
compuestos de fórmulas H_{2}NR, H_{2}NOR, H_{2}NNHCOR,
H_{2}NN=CHR ó H_{2}NNHR, donde R es H o R_{a}, proporciona los
compuestos correspondientes de fórmulas (1)-(3) donde T es
nitrógeno derivatizado, tal como se describe con los sustituyentes
R_{f} que incluyen -R, -OR, -NHCOR, -N=CHR ó -NHR. En la Figura
2, R_{f} es H porque se utiliza amoníaco. Estos son compuestos de
fórmulas (10)-(12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{f} representa los
sustituyentes sobre el nitrógeno tal como se ha descrito
anteriormente. La Figura 3 describe la reacción del compuesto (7)
con H_{2}NR_{f} para formar el compuesto (10) de forma análoga.
La preparación sigue el procedimiento descrito por Baker y col.
J. Org. Chem (1988) 53:2340, que se incorpora aquí como
referencia. En particular, el tratamiento del compuesto (7) con un
compuesto amino de fórmula H_{2}N-R_{f} resulta
en la formación de un carbamato cíclico en el que R_{f} es tal
como se ha descrito anteriormente. El grupo
2'-hidroxilo protegido puede desprotegerse tal como
se ha descrito
anteriormente.
Se pueden utilizar procedimientos alternativos o
adicionales para preparar los compuestos (10)-(12) donde R_{f} no
sea H.
Por ejemplo, los compuestos de fórmulas
(10)-(12) donde R_{f} es H pueden someterse a reacción con un
agente alquilante de fórmula R-halógeno para
sustituir el hidrógeno del nitrógeno del anillo por un grupo
alquilo.
Además, los compuestos (10)-(12) que no
contienen un grupo acilo como sustituyente sobre el nitrógeno de T
pueden formarse mediante su tratamiento con un agente acilante
seleccionado de entre el grupo compuesto por
R(CO)-halógeno ó (RCO)_{2}O para
producir los compuestos (7)-(9) donde T es -N- y R_{f} es
-NH-COR.
El tratamiento de los compuestos (10)-(12) donde
R_{f} es -NH_{2} con un aldehído R-CHO, en el
cual R es tal como se ha definido previamente, produce los
compuestos (10)-(12) donde R_{f} es -N=CHR.
El tratamiento de los compuestos (10)-(12),
donde R_{f} es -NH_{2}, con un agente alquilante de fórmula
R-halógeno, siendo R tal como se ha definido
anteriormente, produce los compuestos (10)-(12) donde R_{f} es
R.
Por supuesto, si el sustrato para la formación
del anillo es un compuesto de fórmula (4), resulta un compuesto de
fórmula (3); entonces se pueden realizar modificaciones para
convertir el compuesto de fórmula (3) en los compuestos de fórmulas
(1) y (2), tal como se ha descrito anteriormente. En estas
circunstancias, el grupo ceto estaría protegido por una oxima
derivatizada. Estas modificaciones incluyen la eliminación de la
parte cladinosa por hidrólisis ácida; oxidación del grupo
3-hidroxilo; y desprotección de los grupos hidroxilo
y ceto protegidos.
De acuerdo con el procedimiento alternativo
mostrado en la Esquema 4a (Figura 4a), el compuesto intermedio
(I_{1}), que es un compuesto 9-oxima de la
eritromicina A, se somete a hidrólisis ácida con un ácido inorgánico
u orgánico diluido tal como se ha descrito previamente para
eliminar la parte cladinosa y producir el compuesto intermedio
(I_{2}). El compuesto oxima (I_{2}) se convierte entonces en el
compuesto oxima protegido (I_{3}) donde V es
=N-O-R^{1}, siendo R^{1} un
grupo protector, mediante reacción con el reactivo protector de
oxima adecuadamente sustituido. Entonces los grupos 3 y
2'-hidroxi de (I_{3}) se protegen preferentemente
con un grupo protector trimetilsililo, para producir el compuesto
(I_{4}). Posteriormente el compuesto (I_{4}) es alquilado tal
como se ha descrito anteriormente para producir el compuesto
(I_{5}), y el compuesto (I_{5}) primero es desoximado tal como
se ha descrito más arriba, luego el producto desoximado se convierte
en el compuesto (I_{6}) mediante los procedimientos descritos
para la preparación del compuesto (3) a partir del compuesto (4) en
Esquema 2. La Figura 4b muestra que entoces el compuesto (I_{6})
se desprotege y oxida en el derivado 3-cetólido, el
compuesto (10) de la invención, donde L es CO y T es -NR_{f},
mediante los procedimientos descritos previamente. El compuesto
intermedio I_{6} también puede desprotegerse y deshidratarse para
formar el compuesto (11) de la invención, que se muestra también en
la Figura 4b.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el
sustituyente en la posición 6 puede ser manipulado después de que
se hayan formado los compuestos (1)-(3). Por ejemplo, se puede
preparar el compuesto (10), donde R_{a} es
-CH_{2}-CH-N-OR_{h}
y R_{h} es H ó alquilo(C_{1}-C_{3}),
arilalquilo(C_{1}-C_{3}), o
heteroarilalquilo(C_{1}-C_{3}). En este
método, el compuesto (10) donde R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH_{2} se trata con ozono para formar
el compuesto (10) donde R_{a} es
-CH_{2}-CH=O.
El compuesto (10) donde R_{a} es
-CH_{2}-CH=O se trata además con un compuesto
hidroxilamina de fórmula
NH_{2}-O-R_{h}, siendo R_{h}
tal como se ha definido anteriormente; y opcionalmente mediante
desprotección y aislamiento del compuesto deseado. En la
realización preferente del proceso inmediatamente anterior R_{f}
es H.
Se puede preparar un compuesto (10), donde
R_{a} es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-R_{i}
formando R_{i} junto con el átomo al cual está unido un anillo
heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de
3-10 miembros, por un método que comprende una
aminación reductora del compuesto (10) donde R_{a} es
-CH_{2}-CH=O con un compuesto amina de fórmula
NH_{2}-R_{i}, siendo R_{i} tal como se ha
definido anteriormente; y opcionalmente mediante desprotección y
aislamiento del compuesto deseado.
Los compuestos de las fórmulas (1)-(3) donde L
es carbonilo y T es -O- o en las cuales L es metileno y T es -O-,
se preparan a partir de los compuestos (4)-(6) mediante la
utilización del procedimiento descrito por Baker et al.,
J. Org. Chem. (1988) 53:2340. Los compuesto 2' ó 2',4''
protegidos de fórmulas (4)-(6) se convierten primero en carbonatos
cíclicos mediante la reacción con carbonildiimidazol y
hexametildisilazido de sodio.
\newpage
Los compuestos (13)-(15) representan los
compuestos (1)-(3) donde L es metileno y T es -O-:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 5 en la Figura 5 ilustra la
conversión del compuesto de fórmula (6) en el compuesto de fórmula
(1). Las Figuras 11 y 13 ilustran la conversión de las eritromicinas
en cetólidos.
Con el fin de preparar los compuestos de
fórmulas (4)-(6) ó (1)-(3) donde uno de Z e Y es H y el otro es OH
u OH protegido o es un derivado amino tal como se ha descrito más
arriba, se reduce el carbonilo o la oxima o la oxima derivatizada
utilizando un agente reductor adecuado. Las aminas sustituidas se
obtienen por alquilación.
Se proporcionan también nuevos métodos de
síntesis de los compuestos de la invención.
\newpage
Ejemplos de
realización
Los compuestos de fórmulas (1), (2) y (3) se
definen por sus distintos sustituyentes. La Tabla 1 muestra los
compuestos incluidos dentro del alcance de la presente invención,
que son:
- de fórmula (1) con R_{b} = H, F, Cl o Br, L = CO y R_{c} = H;
- de fórmula (2) con R_{c} = H y L = CO; y
- de fórmula (3) con R_{c} = H, L = CO y R_{e} = H.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, sin
limitar, la invención.
Los números de los compuestos así como sus
designaciones se encuentran en los Esquemas Ilustrativos y en la
descripción anterior.
En estos ejemplos, en el primer paso general del
método se prepara un compuesto derivado de
6-desoxieritronólido B (6-dEB)
mediante fermentación de una célula huésped recombinante de
Streptomyces.
La fermentación que debe producir
15-metil-6-desoxieritronólido
B y
14,15-dehidro-6-desoxieritronólido
B requiere un intermedio dicétido sintético que alimente las
células de fermentación. La preparación de estos dicétidos
sintéticos se describe en el Ejemplo 1. Estos dicétidos sintéticos
son sustratos para una 6-desoxieritronólido
B-sintasa (DEBS) que es incapaz de actuar sobre su
sustrato natural (propionil CoA) debido a una mutación en el
dominio cetosintasa del módulo 1 de la DEBS. Esta DEBS recombinante
es proporcionada por el plásmido pJRJ2 de Streptomyces
coelicolor CH999. Se describe la S. coelicolor CH999 en
la Patente de Estados Unidos Nº 5.672.491. Con este propósito de
puede emplear también un derivado de S. coelicolor CH999. Una
S. coelicolor K39-02 modificada
genéticamente para incluir un gen ptpA se describe en la
Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie
09/181.833.
09/181.833.
El plásmido pJRJ2 codifica los genes eryAI,
eryAII, y eryAIII; el gen eryAI contenido en el plásmido contiene
la mutación nula KS1. La mutación nula KS1 impide la formación de
6-desoxieritronólido B producida por el gen de tipo
salvaje a no ser que se proporcione el sustrato exógeno. El plásmido
pJRJ2 y un proceso para utilizarlo en la preparación de las nuevas
eritromicinas 13-sustituidas se describen en las
Publicaciones PCT WO 99/03986 y WO 97/02358 y en las Solicitudes de
Patente de Estados Unidos con Nºs de Serie 08/675.817 presentada el
5 de julio de 1996, 08/896.323 presentada el 17 de julio de 1997 y
09/311.756 presentada el 14 de mayo de 1999. Los sustratos exógenos
proporcionados pueden prepararse por los métodos e incluir los
compuestos descritos en la Publicación PCT Nº WO 00/44717, que
reivindica la prioridad sobre la Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº de Serie 09/492.733, ambas presentadas el 27 de enero de
2000 por los inventores G. Ashley y col., y ambas
reivindicando la prioridad sobre la Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº de Serie 60/117.384 presentada el 27 de enero de 1999. Se
pueden emplear también genes PKS distintos de los genes ery; los
genes adecuados incluyen la mutación nula KS1 contenida en los
genes PKS de oleandolida y megalomicina descritos en la Publicación
PCT Nº WO 01/27284 que reivindica la prioridad sobre las Solicitudes
de Patente de Estados Unidos Nºs de Serie 60/158.305 presentada el
8 de octubre de 1999 y 09/428.517 presentada el 28 de octubre de
1999, así como la Publicación PCT Nº WO 00/26349 presentada el 22 de
octubre de 1999.
En el Ejemplo 2 se describe la fermentación de
Streptomyces coelicolor CH999/pJRJ2 y S.
coelicolor
CH999/pCK7. El aislamiento de los productos 6-desoxieritronólido que resultan de esta fermentación puede llevarse a cabo separación.
CH999/pCK7. El aislamiento de los productos 6-desoxieritronólido que resultan de esta fermentación puede llevarse a cabo separación.
Posteriormente se añaden los productos aislados
al caldo de fermentación de las cepas de Saccharopolyspora
erythraea para elaborar otros compuestos intermedios útiles de
la invención. Las cepas de S. erythraea catalizan la
biosíntesis y la unión de los residuos de azúcar en las posiciones 3
y 5 de los compuestos derivados de 6-dEB. Estas
cepas comprenden también un producto del gen eryK funcional y
así hidroxilan los compuestos derivados 6-dEB en la
posición 12. Las cepas son distintas según si se produce un producto
del gen eryF funcional. Si es así, entonces los compuestos
producidos son hidroxilados también en posición 6. Si no, entonces
se produce un derivado de 6-desoxieritromicina A.
Estas fermentaciones de S. erythraea se describen en el
Ejemplo 3, junto con el aislamiento de los compuestos del derivado
de eritromicina A del caldo de fermentación.
Los productos aislados se utilizan entonces como
intermedios en la síntesis química de otros compuestos intermedios
de la invención. Para los intermedios del derivado de eritromicina A
que comprenden un 6-hidroxilo, los Ejemplos
4-6 describen el proceso de alquilación de los
compuetos para elaborar los intermedios
6-O-alquilo de la invención. En la
Figura 7 se muestra el esquema de estas reacciones.
En este ejemplo se describen los procesos
utilizados para preparar los
N-acetilcisteaminatioésteres (NAcS) utilizados para
alimentar las células huésped recombinantes de Streptomyces
en la elaboración de los compuestos intermedios
15-metil y
14,15-dehidro-6-desoxieritronólido
B. Los protocolos de síntesis descritos a continuación también
están descritos en la Publicación PCT Nº WO 00/44717 que reivindica
la prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional de Estados
Unidos Nº de Serie 60/117.384 presentada el 27 de enero de 1999.
Así, el
(2S,3R)-2-metil-3-hidroxihexanoato
NAcS (Preparación E), que se utiliza para preparar el intermedio
15-metil-6-desoxieritronólido
B, se prepara a partir de la reacción de
(4S)-N-[(2S,3R)-2-metil-3-hidroxihexanoil]-4-bencil-2-oxazolidinona
(Preparación D) con N-acetilcisteamina (Preparación
B). A su vez, se prepara la N-acetilcisteamina a
partir de N,S-diacetilcisteamina (Preparación A).
La
(4S)-N-[(2S,3R)-2-metil-3-hidroxihexanoil]-4-bencil-2-oxazolidinona
(Preparación D) se prepara a partir de
(4S)-N-propionil-4-bencil-2-oxazolidinona
(Propionyl-Nox; Preparación C).
De la misma manera, el
(2S,3R)-2-metil-3-hidroxi-4-pentenoato
NAcS (Preparación G), que se utiliza para preparar el intermedio
14,15-dehidro-6-desoxieritronólido
B, se prepara a partir de la reacción de
(4S)-N-[(2S,3R)-2-metil-3-hidroxi-4-pentenoil]-4-bencil-2-oxazolidinona
(Preparación F) con N-acetilcisteamina (Preparación
B). Se prepara
(4S)-N-[(2S,3R)-2-metil-3-hidroxi-4-pentenoil]-4-bencil-2-oxazolidinona
(Preparación F) a partir de
(4S)-N-propionil-4-bencil-2-oxazolidinona
(Propionyl-Nox; Preparación C).
Se añade clorhidrato de cisteamina (50,0 g) a un
matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro provisto de un
agitador magnético, 2 embudos de adición y un electrodo pH. Se añade
agua (300 ml) y se enfría en hielo la solución agitada. Se ajusta
el pH a 8,0 por adición de HOH 8N. Se coloca anhídrido acético (125
ml) en un embudo de adición y KOH 8N (350 ml) en el otro. Se añade
gota a gota el anhídrido acético a la solución de cisteamina,
añadiéndose KOH 8N para mantener el pH de la reacción a 8\pm1.
Después de finalizar la adición de anhídrido acético, se ajusta el
pH a 7,0 con HCl 1N y se deja la mezcla bajo agitación durante 75
minutos en hielo. Se añade hasta saturación NaCl y se extrae la
solución 4 veces con volúmenes de 400 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se
combinan los extractos orgánicos, se secan sobre MgSO_{4}, se
filtran, y se concentran bajo presión reducida para producir 68,9 g
(rendimiento del 97%) de un aceite amarillo pálido que cristaliza en
reposo a 4ºC.
Se coloca N,S-diacetilcisteamina
(42,64 g) en un matraz de fondo redondo de 2 litros provisto de un
agitador magnético, y se disuelve en 1.400 ml de agua. Se purga el
matraz con N_{2}, y se enfría la mezcla en baño de hielo. Se
añade hidróxido de potasio (49,42 g) y se agita la mezcla durante 2
horas sobre hielo bajo atmósfera inerte. Se ajusta el pH a 7 con
HCL 6N y se añade hasta saturación NaCl sólido. Se extrae la mezcla
7 veces con volúmenes de 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinan
los extractos orgánicos, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
concentran bajo presión reducida para producir 30,2 g (rendimiento
del 96%) de producto. Este material se destila inmediatamente antes
de su utilización, Pto. eb. 138-140ºC/7 mmHg.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1
litro, seco, provisto de un embudo de adición de 500 ml y de un
agitador se cargó con 20 g de
(4S)-4-bencil-2-oxazolidinona,
se tapó y se infunció nitrógeno. Se añadió THF anhidro (300 ml) con
una cánula y se enfrió la solución resultante en un baño a -78ºC de
isopropanol/hielo seco. Se cargó el embudo de adición con 78 ml de
n-butillitio (1,6M en hexano) mediante cánula, que
fue añadido en una corriente lenta a la reacción. Se añadió
rápidamente a través de una jeringa cloruro de propionilo destilado
(Pto. eb. 77-79ºC), 8,0 ml. La reacción se mantuvo
bajo agitación durante 30 min en el baño hielo
seco/isopropanol.
Se retiró la reacción del baño frío, se dejó
calentar hasta >0ºC y se activó con 50 ml de NH_{4}Cl acuoso
saturado. Se concentró la mezcla hasta obtener una pasta en un
evaporador rotativo. Se extrajo la pasta tres veces con volúmenes
de 250 ml de dietil éter. Se combinaron los extractos orgánicos y se
lavaron cada uno con 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron
para producir un aceite amarillo. Al reposar, el material
cristalizó. Se trituraron los cristales una vez con hexanos en frío
(-20ºC) para producir 21,0 g (rendimiento del 80%) de un material
cristalino blanco, Pto, fus. 41-43ºC.
APCI-MS: m/z = 234 (MH+), 178,
117.
1H-NMR (360 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 7,2-7,4 (5H,m); 4,67 (1H,m,H4);
4,14-4,22 (2H,m,H5); 3,30 (1H,dd, J=3, 13
Hz,bencílico); 2,89-3,03 (2H,m,H2'); 2,77 (1H,dd, J=
9, 13,bencílico); 1,20 (3H,t,J=7 Hz, H2').
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2
litros, seco, provisto de un embudo de adición de 500 ml, un
termómetro de temperaturas bajas y un agitador se cargó con 19,84 g
de N-propioniloxazolidinona, se tapó y se infundió
con nitrógeno. Se añadió diclorometano anhidro (100 ml) con cánula y
se enfrió la solución resultante a -65ºC en un baño de
isopropanol/hielo seco. Se cargó mediante cánula el embudo de
adición con 100 ml de triflato de dibutilboro (1,0M en
diclorometano), que fue añadido en una corriente lenta a la
reacción. Se añadió trietilamina (15,6 ml) gota a gota mediante una
jeringa, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -10ºC.
Se trasladó entonces la reacción a un baño de hielo y se dejó bajo
agitación a 0ºC durante 30 minutos. Después de este período, se
volvió a colocar la reacción dentro del baño de isopropanol/hielo
seco y se dejó enfriar a -65ºC. Se añadió rápidamente mediante
jeringa butilaldehído (8,6 ml) y se dejó la reacción bajo agitación
durante 30 minutos.
Se trasladó la reacción a un baño de hielo y se
cargó el embudo de adición con 100 ml de una disolución acuosa de
fosfato 1M, pH 7,0 (la solución de fosfato se compone de cantidades
molares iguales de fosfato de potasio mono- y
di-básico). La solución de fosfato se añadió lo más
rápidamente posible mientras se mantenía la temperatura de reacción
por debajo de 10ºC. Se cargó entonces el embudo de adición con 300
ml de metanol, que fue añadido lo más rápidamente posible mientras
se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10ºC.
Finalmente, se cargó el embudo de adición con 300 ml de 2:1
metanol:30% peróxido de hidrógeno. Esto fue añadido gota a gota
para garantizar que la temperatura se mantenía por debajo de 10ºC.
Se agitó la reacción durante una hora después de finalizar la
adición. Se eliminó entonces el disolvente en un evaporador rotativo
hasta que quedó una pasta. Se extrajo la pasta 4 veces con partes
de 500 m de dietil éter. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados cada uno con 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso
saturado y salmuera. Entonces se secó el extracto con MgSO_{4},
se filtró y se concentró para producir un aceite ligeramente
amarillo. Luego se cromatografió el material sobre SiO_{2}
utilizando 2:1 hexanos:acetato de etilo (producto Rf = 0,4) lo que
resultó en 22,0 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título
como un aceite incoloro.
APCI-MS: m/z = 306 (MH+),
1H-NMR (360 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 7,2-7,4 (5H,m,fenilo); 4,71 (1H,m,H4);
4,17-4,25 (2H,m,H5); 3,96 (1H,m,H3'); 3,77
(1H,dq,J=2,5, 7 Hz, H2'); 3,26 (1H,dd, J=4, 13 Hz, bencílico); 2,79
(1H,dd,J=9,13 Hz, bencílico); 1,5-1,6 (2H,m,H4');
1,3-1,5 (2H,m,H5'); 1,27 (3H,d,J=7
Hz,2'-Me); 094 (3H,t,J=7 Hz, H6').
Se destiló N-acetilcisteamina a
130ºC/7 mm de Hg para producir un líquido incoloro a temperatura
ambiente. Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 litro,
seco, provisto de un embudo de adición de 500 ml y de una barra
agitadora se tapó y se infunció con nitrógeno. Entonces se cargó el
matraz con 10,7 ml de N-acetilcisteamina con una
jeringa y con 400 ml de THF anhidro mediante una cánula. Se enfrió
la mezcla en un baño de MeOH/hielo. Se añadió gota a gota con una
jeringa butillitio (64 ml, 1,6M en hexanos), lo que resultó en la
formación de un precipitado blanco. Después de agitar durante 30
minutos, se añadió gota a gota con una jeringa trimetilaluminio (51
ml, 2,0 M en hexanos). La reacción se volvió transparente después de
añadir trimetilaluminio y se dejó bajo agitación durante 30 minutos
más. Durante este período, se colocaron 20,5 g (0,068 mol) de
(4S)-N-[(2S,3R)-2-metil-3-hidroxilhexanoil]-4-bencil-2-oxazolidinona
bajo una capa de nitrógeno y se disolvieron en 100 ml de THF
anhidro; se trasladó entonces esta solución en una corriente lenta
mediante una cánula a la reacción. La mezcla de reacción resultante
se transformó en un color amarillo-verde y se dejó
bajo agitación durante 1 hora. La reacción terminó cuando ya no se
pudo observar más materia prima por análisis cromatográfico de capa
fina (aprox. 1 hora).
Se trató la reacción con suficiente ácido
oxálico saturado para producir una reacción neutra con papel pH
(aproximadamente 90 ml). Entonces se eliminaron los disolventes en
un evaporador rotativo para producir una pasta blanca. Se extrajo
la pasta seis veces con partes de 250 ml de dietil éter. Se
combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, para
producir un aceite ligeramente amarillo. Se purificó el producto
tioéster mediante cromatografía flash sobre SiO_{2} utilizando
1:1 hexanos:EtOAc hasta la elución de
4-bencil-2-oxazolidinona.
En este punto, se cambió el sistema de disolventes por un 100%
EtOAc para producir fracciones puras tioéster dicétido. Se
combinaron las fracciones del producto y se concentraron para
producir 14,9 g (rendimiento del 89%) del compuesto del título. Este
compuesto se menciona en el Ejemplo 2 como propil dicétido
tioéster.
APCI-MS: m/z 248 (MH+)
1H-NMR (360 MHz, CDCl_{3}):
\delta:5,8 (ancjo s,1H); 3,94 (dt,1H), 3,46 (m,2H), 3,03 (dt,2H),
2,71 (dq,1H), 1,97 (s,3H), 1,50 (m,2H), 1,37 (m,2H), 1,21 (d,3H),
0,94 (t,3H).
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2
litros, seco, provisto de un embudo de adición de 500 mlun
termómetro de temperaturas bajas y una barra agitadora cargó con
20,0 g de propioniloxazolidinona A, se tapó y se infunció con
nitrógeno. Se añadió diclorometano anhidro (100 ml) y se enfrió la
solución resultante a -15ºC en un baño de metanol/hielo. Se añadió
triflato de dibutilboro (100 ml, 1,0M en diclorometano) en una
corriente lenta a través del embudo de adición a una velocidad tal
que se mantuviera la temperatura de reacción por debajo de 3ºC. Se
añadió diisopropiletilamina (17,9 ml) gota a gota mediante una
jeringa, manteniendo de nuevo la temperatura interna por debajo de
3ºC. Entonces se enfrió la reacción a -65ºC con un baño
isopropanol/hielo seco. Se añadió con una jeringa durante 5 minutos
acroleína. Se dejó la reacción bajo agitación durante 30 minutos
después de que la adición hubiera finalizado.
Se trasladó entonces la reacción a un baño de
hielo y se cargó el embudo de adición con 120 ml(0,1 mol) de
una disolución acuosa de fosfato 1M, pH 7,0 (la solución de fosfato
se compone de cantidades molares iguales de fosfato mono- y
di-básico). La solución de fosfato fue añadida lo
más rápidamente posible mientras se mantenía la temperatura de
reacción por debajo de 10ºC. Se cargó entonces el embudo de adición
con 400 ml de metanol, que fue añadido lo más rápidamente posible
mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10ºC.
Finalmente, se cargó el embudo de adición con 400 ml de 2:1
metanol:30% peróxido de hidrógeno por adición inicial gota a gota
para mantener la temperatura por debajo de 10ºC. Se agitó la
reacción durante una hora. Se eliminó el disolvente por medio de un
evaporador rotativo, quedando una pasta. Se extrajo la pasta 4 veces
con partes de 500 ml de etil éter. Se combinaron y lavaron los
extractos orgánicos cada uno con 250 ml de bicarbonato de sodio
saturado y salmuera y se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para producir un aceite ligeramente amarillo. La
trituración con hexano provocó la cristalización. La
recristalización a partir de éter mediante adición de hexano
resultó en 13,67 g (rendimiento del 55%) de producto.
1H-NMR (360 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 7,2-7,4 (m,5H); 5,86 (ddd,1H), 5,35
(dt,1H), 5,22 (dt,1H), 4,71 (m,1H); 4,51 (m,1H), 4,21 (m,2H), 3,89
(dq,1H), 3,26 (dd,1H), 2,80 (dd,1H), 1,25 (d,3H).
Se destiló N-acetilcisteamina a
130ºC/7 mm de Hg para producir un líquido incoloro a temperatura
ambiente. Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 litro,
seco, provisto de un embudo de adición de 500 ml y de una barra
agitadora se tapó y se infundió con nitrógeno. Entonces se cargó el
matraz con 7,5 ml de N-acetilcisteamina con una
jeringa y con 500 ml de THF anhidro mediante una cánula. Entonces se
enfrió la reacción con un baño de MeOH/hielo. Se añadió gota a gota
con una jeringa butillitio (44 ml, 1,6M en hexano). Se formó un
precipitado blanco mientras se añadía el n-BuLi.
Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron gota a gota con
una jeringa 35,5 ml (0,071 mol) de trimetilaluminio (2,0M en
hexano). La reacción se volvió transparente después de añadir el
trimetilaluminio y se dejó bajo agitación durante 30 minutos más. Se
colocó la
(4S)-N-[(2S,3R)-2-metil-3-hidroxi-4-pentenoil]-4-bencil-2-oxazolidinona
de la Preparación F (13,6 g) bajo una capa de nitrógeno, se
disolvió en 50 ml de THF anhidro y entonces se trasladó esta
solución en una corriente lenta mediante una cánula a la reacción.
La mezcla de reacción resultante se transformó en un color
amarillo-verde y se dejó bajo agitación durante 1
hora. Se consideró que la reacción había terminado cuando ya no se
pudo observar más materia prima por cromatografía de capa fina
(aprox. 1 hora).
Se añadió suficiente ácido oxálico saturado para
producir una reacción neutra con papel pH (aproximadamente 60 ml).
Entonces se eliminaron los disolventes en un evaporador rotativo
para producir una pasta blanca. Se extrajo la pasta seis veces con
partes de 250 ml de etil éter. Se combinaron los extractos
orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se
filtraron y concentraron para producir un aceite ligeramente
amarillo. Se purificó el tioéster por cromatografía flash sobre
SiO_{2}. La columna funcionó con 1:1 de hexanos:acetato de etilo
hasta la elución de la oxazolidinona. En este punto, se cambió el
eluyente a un 100% de acetato de etilo para producir fracciones
puras del producto. Se combinaron las fracciones y se concentraron
para producir 7,7 g (rendimiento del 71%) del producto del
compuesto del título. Este compuesto se denomina en el Ejemplo 2
vinil dicétido tioéster.
1H-NMR (360 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 5,82 (ddd,1H); 5,78 (ancho s,1H), 5,32 (dt,1H), 5,21
(dt,1H), 4,47 (m,1H), 3,45 (m,2H), 3,04 (m,2H), 2,81 (dq,1H), 1,96
(s,3H), 1,22 (d,3H).
En la Publicación PCT Nº WO 97/02358, que
reivindica la prioridad sobre la Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº de Serie 08/896.323 presentada el 17 de julio de 1997 y la
08/675.817 presentada el 5 de julio de 1996, cada una de las cuales
es incorporada aquí como referencia, se describe la Streptomyces
coelicolor CH999/pJRJ2. El plásmido pJRJ2 codifica una forma
mutada de DEBS en la que el dominio cetosintasa del módulo 1 (KS1)
ha sido inactivado por una mutagénesis (KS1º). Las cepas de S.
coelicolor que comprenden este plásmido que alimentan la
(2S,3R)-2-metil-3-hidroxihexanoato-N-acetilcisteamina
(Preparación E, propildicétido) del Ejemplo 1 producen
15-metil-6-desoxieritronólido
B.
Se descongela un vial de 1 ml del banco de
células de trabajo CH999/pJRJ2 y se añade el contenido del vial a
50 ml del Medio de Inoculación 1 en un matraz con diafragma. Se
coloca el matraz en una incubadora/agitadora a 30\pm1ºC y a
175\pm25 RPM durante 48±10 horas. Se añade entonces el cultivo de
50 ml a un matraz con diafragma de 2,8 l que contiene 500 ml de
Medio de Inoculación 1. Se incuba este matraz en una
incubadora/agitadora a 30\pm1ºC y a 175\pm25 RPM durante
48\pm10 horas. El cultivo de 500 ml es dividido en partes iguales
entre diez matraces con diafragma de 2,8 l, conteniendo cada uno
500 ml del Medio de Inoculación 1. Se incuban entonces todos los
matraces tal como se ha descrito anteriormente.
Se prepara un fermentador de 150 l esterilizando
100 l del Medio de Producción 1 a 121ºC durante 45 minutos. Después
de la incubación, se combinan los 10 matraces en una botella de
inoculación estéril de 5 l y se añaden asépticamente a un
fermentador de 150 l. El fermentador es controlado a 30ºC, pH 6,5
por adición de H_{2}SO_{4} 2,5N y NaOH 2,5N, oxígeno disuelto
\geq 80% de saturación del aire por velocidad de agitación
(500-700 RPM), caudal de aire
(10-50 LPM) y/o control de contrapresión
(0,1-0,4 bar). La espuma es controlada por la
adición intermitente de una solución al 50% del Antiespumante
B.
A las 24\pm5 horas, se añade
(2S,3R)-2-metil-3-hidroxihexanoil-N-acetilcisteamina
(propildicétido, Preparación E del Ejemplo 1) hasta una
concentración final de 1 g/l. Se prepara el propildicétido mediante
la solubilización en sulfóxido de dimetilo a una proporción 1:4
(dicétido con respecto a DMSO) y luego se esteriliza el filtro (0,2
\mum, filtro de nylon). La producción de
15-metil-6-desoxieritronólido
B (15-metil-6dEB) cesa el día 7 y
se recoge del fermentador. Se centrifuga el caldo de fermentación a
20.500 g en una centrifugadora Alpha Laval^{TM}
AS-26. El producto se encuentra predominantemente en
el concentrado; se desecha la masa celular centrifugada.
Se ha realizado también este proceso en un
fermentador de 1.000 l (volumen de trabajo 700 l). El proceso de
inoculación es idéntico al anterior, excepto que se carga el
fermentador de 150 l con el Medio de Inoculación 1 y que se carga
el fermentador de 1.000 l con el Medio de Producción 1. Se controla
el fermentador a 30ºC, pH 6,5, por adición de H_{2}SO_{4}
2,5-5N y NaOH 2,5-5N, oxígeno
disuelto \geq70% de saturación de aire por velocidad de agitación
(140-205 RPM), caudal de aire
(100-200 LPM), y/o control de la contrapresión
(0,2-0,5 bar). Se controla la espuma mediante la
adición de una solución al 50% de Antiespumante B según se necesite.
A las 24\pm5 horas, se añade al fermentador de 1.000 l la
2-metil-3-hidroxihexanoil-N-propionilcisteamina
racémica (300 g). Se revoge del fermentador a los 4,6 días mediante
centrifugación tal como se ha descrito anteriormente.
Los medios utilizados en este proceso
incluyen:
| Componente | Concentración |
| KNO_{3} | 2 g/l |
| Extracto de levadura | 20 g/l |
| Hycase SF | 20 g/l |
| FeSO_{4}\cdot7H_{2}O | 25 mg/l |
| NaCl (stock del 12,5%) | 4 ml/l |
| MgSO_{4} (stock del 12,5%) | 4 ml/l |
| MnSO_{4}\cdotH_{2}O (stock del 0,5%) | 1 ml/l |
| ZnSO_{4}\cdot7H_{2}O (stock del 1,0%) | 1 ml/l |
| CaCl_{2}\cdot2H_{2}O (stock del 2,0%) | 1 ml/l |
| esterilizado por centrifugación durante 60 minutos a 121ºC. |
Adiciones estériles posteriores:
- 1)
- 1 ml/l de 50 mg/ml de Thiostrepton en 100% de DMSO, filtrado estéril.
- 2)
- 1 ml/l de emulsión de silicio Antiespumante B al 100% (J.T. Baker), centrifugada
- 3)
- 40 ml de 500 g/l de glucosa, filtrada estéril.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | g/l |
| Almidón de Maíz | 45 |
| Licor de Maceración de Maíz | 10 |
| Levadura de cerveza seca, inactivada | 10 |
| CaCO_{3} | 1 |
| esterilizado en fermentador durante 45 minutos a 121ºC. |
Adiciones estériles posteriores para el Medio de
Producción 1:
- 1)
- 1 ml/l de 50 mg/ml de Thiostrepton en 100% de DMSO, filtrado estéril.
- 2)
- 1 ml/l de Antiespumante B al 100% (J.T. Baker), centrifugado.
Después de la centrifugación, se filtra el
concentrado. El filtrado (aproximadamente 700 l) pasa por una
columna Amicon^{TM} Moduline (20 x 350 cm) que contiene 20 l de
resina HP20 (Mitsubischi). El caudal durante la carga es de 4 l/min
con una caída de presión por debajo de 8 psi (55,152 Pa). Después de
la carga, se lava la resina con 20 l de agua y luego con 40 l de
metanol al 30%. Se eluye el
15-metil-6dEB con metanol al 100%.
Se recogieron cuatro fracciones de 12 l conteniendo las fracciones
2, 3 y 4 la totalidad del
15-metil-6dEB detectable. El
conjunto del producto 15-metil-6dEB
se diluye con 36,7 l de agua, dando 75 l de una solución
transparente. Esta solución se carga directamente sobre una Columna
Amicon^{TM} Vantage de 5 l que contiene la resina HP20SS
(Mitsubishi). La carga de la columna se lleva a cabo a 1 l/min. Se
eluye la columna con 20 l de metanol al 65%, 20 l de metanol al
70%, 20 l de metanol al 80% y finalmente con 20 l de metanol al
100%. Se recogieron un total de 16 x 5 l fracciones. Las fracciones
al 80% junto con la última fracción al 70% se combinaron (25 l) y
se evaporaron hasta sequedad. El residuo resultante se disuelve en 1
l de metanol al 100%, se filtra, se evapora y se seca en una estufa
de vacío a 40ºC. Este proceso dió 33 g de un producto sólido que
contenía un 93% de
15-metil-6dEB.
Las cepas de S. coelicolor que comprenden
este plásmido que alimentan el
(2S,3R)-2-metil-3-hidroxi-4-pentenoato
NAc cisteamina tioéster (Preparación G) del Ejemplo 1 producen
14,15-dehidro-6-desoxieritronólido
B cuando se prepara de acuerdo con el proceso descrito en la
Preparación A anterior para producir
15-metil-6-desoxieritro-
nólido B.
nólido B.
De forma similar se produce
14-nor-6-desoxieritronólido
B utilizando el huésped CH999/pCK7 de S.coelicolor cuando se
prepara de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2A.
Los compuestos derivados de
6-dEB obtenidos en el Ejemplo 2, Preparaciones
A-C, se convierten en derivados de eritromicina
utilizando una cepa recombinante de Saccharopolyspora
erythraea. Para la producción de eritromicinas con grupos
hidroxilo tanto 6 como en 12, se utilizó la cepa de S.
erythraea K40-67 ó K39-14V. Esta
cepa fue creada por transformación de una cepa de S.
erythraea capaz de producir niveles altos de eritromicina A con
un plásmido derivado de WHM3 que comprendía una secuencia de
eryA1 mutada que codifica un dominio de KS1 inactivado.
Mediante recombinación homóloga, los transformantes resultantes se
transformaron en incapaces de producir
6-desoxieritronólido B. Así, el análogo dEB
suministrado no está sujeto a la competición frente a la
hidroxilación en posición 6. Para la producción de derivados de
eritromicina solamente con el grupo hidroxilo en 12, la cepa de
S. erythraea utilizada fue K39-07. Esta cepa
fue construida a partir de la cepa K40-67 mediante
disrupción del gen de eryF hidroxilasa; esto destruye la
capacidad de hidroxilar el análogo en posición 6. Ambas cepas
fueron sometidas a fermentación en condiciones sustancialmente
similares, tal como se describe a continuación.
Se produce 15-metileritromicina
A de acuerdo con el protocolo siguiente: se descongela un vial de 1
ml del banco de células de trabajo K39-14V y se
añade el contenido del vial a 50 ml del Medio de Inoculación 2 en
un matraz con diafragma de 250 ml. Se coloca el matraz en una
incubadora/agitadora mantenida a 34\pm1ºC y a 175\pm25 RPM
durante 48\pm10 horas. Se añade entonces el cultivo de 50 ml a un
matraz con diafragma de 2,8 l que contiene 500 ml de Medio de
Inoculación 2. Se incuba este matraz en una incubadora/agitadora a
34\pm1ºC y a 175\pm25 RPM durante 48\pm10 horas. El cultivo
de 500 ml es dividido en partes iguales entre diez matraces con
diafragma de 2,8 l, conteniendo cada uno 500 ml del Medio de
Inoculación 2. Se incuban entonces todos los matraces tal como se
ha descrito
anteriormente.
anteriormente.
Se prepara un fermentador de 150 l esterilizando
100 l del Medio de Producción 2 a 121ºC durante 45 minutos. Después
de la incubación, se combinan los 10 matraces en una botella de
inoculación estéril de 5 l y se añade asépticamente a un
fermentador de 150 l. El fermentador es controlado a 34ºC, pH 7,0,
mediante la adición de H_{2}SO_{4} 2,5N y NaOH 2,5N, oxígeno
disuelto \geq 80% de saturación del aire por velocidad de
agitación (500-700 RPM), caudal de aire
(10-50 LPM) y/o control de contrapresión
(0,1-0,4 bar). La espuma es controlada por la
adición intermitente de una solución al 50% de Antiespumante B.
A las 24\pm5 horas, se inicia una alimentación
de dextrina al 15% (peso/volumen) de 58-60 ml/hora.
Se mezcla continuamente la solución de dextrina durante el período
de alimentación. A las 20\pm5 horas, se añaden 25 g de
15-metil-6dEB (Preparación A del
Ejemplo 2) al fermentador. Se prepara el
15-metil-6dEB mediante la
solubilización de 25 g de
15-metil-6dEB en
400-600 ml de etanol al 100% y mediante filtración
(0,2 \mum, filtro de nylon). La conversión de
15-metil-6dEB en
15-metileritromicina A cesa después de 60\pm10
horas y se recoge en el fermentador. Se centrifuga el caldo de
fermentación a 20.500 g en una centrifugadora Alpha Laval^{TM}
AS-26. El producto se encuentra predominantemente
en el concentrado; se desecha la masa celular centrifugada.
\newpage
Los medios utilizados en este proceso
incluyen:
Medio de Inoculación 2:
| Componente | g/l |
| Almidón de maíz | 16,0 |
| Dextrina de maíz | 10,0 |
| Harina de soja | 15,0 |
| CaCO_{3} | 4,0 |
| Licor de maceración de maíz | 5,0 |
| Aceite de soja | 6,0 |
| NaCl | 2,5 |
| (NH_{4})_{2}SO_{4} | 1,0 |
| esterilizado por centrifugación durante 60 minutos a 121ºC. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Adición estéril posterior:
1 ml/l de Antiespumante B al 100% (J.T. Baker),
centrifugado.
Medio de Producción 2:
| Componente | g/l |
| Almidón de Maíz | 17,5 |
| Dextrina de Maíz (Tipo 3) | 16,0 |
| Harina de soja | 16,5 |
| CaCO | 4,0 |
| Licor de maceración de maíz | 6,0 |
| Aceite de soja | 3,0 |
| NaCl | 3,5 |
| (NH_{4})_{2}SO_{4} | 1,0 |
| esterilizado en el fermentador durante 45 minutos a 121ºC. |
El caldo de fermentación centrifugado (127 l)
que contiene 34 g de la molécula objetivo pasa por 18,3 l de
sorbente HP20 empacado en una columna de cromatografía Amicon^{TM}
P350 Moduline 2. Cuando se carga a 4 l/min se descubre que la
contrapresión es inferior a 5 psi (34.470 Pa). Después de la carga,
se lava la resina con 20 l de agua desionizada y luego con 40 l de
metanol al 30%. Se eluye la 15-metileritromicina A
con 54 l de metanol al 100%. Se evapora la totalidad de producto
mediante un evaporador rotativo Buchi^{TM}
(R-152). Se disolvieron los sólidos en una cantidad
mínima de metanol al 100%, se filtraron y se evaporó el filtrado
hasta sequedad. Esto resultó en 123 g de material que contenía un
30% en peso de 15-metileritromicina A. Se extraen
80 g del 30% de material dos veces con 1 l de acetona a 40ºC. Se
filtra el extracto de acetona y se seca el filtrado sobre la
superficie interna de un matraz rotativo de evaporación de 20 l. Se
extrajeron los sólidos con 9:1 hexano con respecto a la acetona,
tres veces, a 40ºC. Se agruparon los extractos orgánicos y se
evaporaron hasta sequedad para producir 32 g de sólidos enriquecidos
(68%) en 15-metileritromicina A. La totalidad de
producto procedente de la extracción con acetona/hexano se disuelve
en 1 l de metanol al que se añade una cantidad igual de agua. Se
carga la solución de metanol sobre una columna de cromatografía
HP20SS (Kontes) previamente lavada y equilibrada con metanol al
50%. Las dimensiones de la columna eran de 4,8 x 115 cm. La carga
de la columna con respecto a la 15-metileritromicina
A es de 11 g/l. Se lava la columna con metanol en agua al 50% (0,8
l) y al 60% (8 l). La elución de la molécula objetivo se realiza
utilizando metanol al 70% (8 l), 80% (16 l) y 85% (8 l) en agua. Se
recogieron fracciones de 1 l. Las fracciones 11-29
se combinaron, evaporaron y secaron en una estufa de vacío lo que
produjo 23 g de producto con una pureza al 93%.
Este material sirvió de materia prima para los
procedimientos de derivatización química descritos en los siguientes
ejemplos. Los siguientes compuestos son producidos también por esta
metodología: (i) 14-noreritromicina A (R_{d} =
Me); (ii) 14,15-dehidroeritromicina A (R_{d} =
alilo); (iii)
14-nor-6-desoxieritromicina
A; (iv)
14,15-deshidro-6-desoxieritromicina
A; y (v)
15-metil-6-desoxieritromicina
A. Cuando se utilizaron para elaborar derivados
3-descladinosa-3-oxo,
los derivados de eritromicina A no se separaron de los derivados de
eritromicina C; en su lugar, se utilizaron las mezclas de los
compuestos de eritromicina A y eritromicina C como materias primas
para la derivatización química.
Estos productos fueron extraídos y purificados
como sigue:
En general, se llevan los caldos de fermentación
a un pH 8,0 por adición de NaOH y se añade etanol (0,1 l/l de
caldo). Se clarifica el caldo por centrifugación y se carga (1 kg
XAD/1 g de análogos de eritromicina) sobre una columna de resina
XAD-16 (Rohm and Haas) a un caudal de
2-4 ml/cm^{2}-min. La resina
cargada se lava con 2 volúmenes de columna del 20%
(volumen/volumen) de etanol en agua y los análogos de eritromicina
son eluídos de la resina con acetona y recogidos en fracciones de
1/2 volumen de columna. Las fracciones que contienen los análogos
de eritromicina son identificadas por cromatografía de capa fina
(acetato de etilo:hexanos 1:1) y HPLC/MS.
Se agrupan las fracciones de acetona que
contienen los análogos de eritromicina y se eliminan los volátiles
bajo presión reducida. Se extrae la mezcla acuosa resultante con
acetato de etilo. Se lava el extracto de acetato de etilo con una
disolución de NaHCO_{3} saturado y salmuera, se seca sobre sulfato
de magnesio o sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo
presión reducida. Se disuelve el material bruto en diclorometano,
se carga sobre una almohadilla de gel de sílice y se lava con
diclorometano:metanol (96:4 volumen/volumen) hasta que el eluyente
deje de ser amarillo. El material deseado es con
diclorometano:metanol:trietilamina (94:4:2 volumen/volumen) y se
recoge en fracciones. Las fracciones que contienen eritromicina son
identificadas por cromatografía de capa fina, recogidas y
concentradas bajo presión reducida. Este material se recristaliza a
partir de diclorometano/hexanos.
Se ilustra este procedimiento general como
sigue:
Se añadió 1 litro de etanol a 10 litros de caldo
de fermentación. Se centrifugó el caldo y el sobrenadante se pasó
por 0,6 litros de XAD (dimensiones de la columna de 17 cm x 6,5 cm)
a un caudal de 100 ml/min. Después de la carga, se lavó la columna
con 1,5 litros de etanol al 20% (volumen/volumen) en agua. Se eluyó
entonces el material deseado con acetona. Las fracciones que
contenían este material se concentraron bajo presión reducida hasta
eliminación de los volátiles y el resto acuoso se extrajo con
acetato de etilo. Se lavaron las capas de acetato de etilo con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron
con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida
para producir el extracto bruto.
Se disolvió el material bruto (0,6 g) en
diclorometano y se filtró por gravedad a través de una almohadilla
de 3 cm de gel de sílice en un embudo vitrificado de 6 cm de
diámetro. Se eluyó el material con 400 ml de diclorometano seguido
de 400 ml de diclorometano:metanol:trietilamina (90:10:2
volumen/volumen) y se recogió en fracciones de 40 ml. Las
fracciones que contenían eritromicina se identificaron por
cromatografía de capa fina (éter:metanol:NH_{4}OH 90:8:2
volumen/volumen, R_{f}\sim0,35 y diclorometano:metanol 95:5
volumen/volumen, R_{f}\sim0) y se concentraron bajo presión
reducida. Se recristalizó este material a partir de
diclorometano/hexanos.
Se añadieron 8 litros de etanol a
aproximadamente 80 litros de caldo de fermentación. Se centrifugó el
caldo y el sobrenadante se pasó por 2,5 litros de XAD a un caudal
de 230 ml/minuto. Después de la carga, se lavó la columna con 1
litro de agua y 5 litros de etanol al 20% (volumen/volumen) en agua.
Se eluyó entonces el material deseado con acetona. Las fracciones
que contenían este material se concentraron bajo presión reducida
hasta eliminación de los volátiles y el resto acuoso se extrajo con
acetato de etilo. Se lavaron las capas de acetato de etilo con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron
con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida
para producir el extracto bruto.
Se disolvió el material bruto (8,3 g) en
diclorometano y se filtró por gravedad a través de una almohadilla
de 3 cm de gel de sílice en un embudo vitrificado de 9 cm de
diámetro. Se eluyó el material con 200 ml de diclorometano seguido
de 600 ml de diclorometano:metanol (96:4 volumen/volumen) seguido de
900 ml de diclorometano:metanol:trietilamina (89:9:2
volumen/volumen) y se recogió en fracciones de 40 ml. Las fracciones
que contenían eritromicina fueron identificadas por cromatografía
de capa fina (éter:metanol:NH_{4}OH 90:8:2 volumen/volumen,
R_{f} \sim 0,4 y diclorometano:metanol 95:5 R_{f} \sim
0,05) y se concentraron bajo presión reducida. Se volvió a someter
este material al procedimiento anterior antes de que fuera adecuado
para la recristalización.
Se añadió 1 litro de etanol a cada una de los
dos caldos de 10 litros de fermentación. Se centrifugaron los
caldos y se combinaron los sobrenadantes hasta un total de
aproximadamente 22 litros. Se pasaron entonces los caldos
combinados por 1 litro de XAD (dimensiones de la columna de 23,5 cm
x 6,5 cm (d.i.) a un caudal de 170 ml/minuto. Después de la carga,
se lavó la columna con 2 litros de etanol al 20% (volumen/volumen)
en agua. Se eluyó entonces el material deseado con acetona. Las
fracciones que contenían este material se concentraron bajo presión
reducida hasta eliminación de los volátiles y el resto acuoso se
extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas de acetato de
etilo con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera,
se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión
reducida para producir el extracto bruto.
Se añadió 1 litro de etanol a cada uno de los 3
fermentadores que contenían 10 litros de caldo. Se centrifugaron
los caldos y el sobrenadante pasó por 1,25 litros de XAD
(dimensiones de la columna de 40 cm x 6,5 cm) a un caudal de 130
ml/min. Se lavó entonces la columna con 3 litros de etanol al 20%
(volumen/volumen) en agua. Se eluyó entonces el material deseado
con acetona. Las fracciones que contenían este material se
concentraron bajo presión reducida hasta eliminación de los
volátiles y el resto acuoso se extrajo con acetato de etilo. Se
lavaron las capas de acetato de etilo con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron con sulfato de magnesio
y se concentraron bajo presión reducida para producir el extracto
bruto.
Se disolvió el material bruto (2,8 g) en
diclorometano y se filtró por gravedad a través de una almohadilla
de 3 cm de gel de sílice en un embudo vitrificado de 6 cm de
diámetro. Se eluyó el material con 400 ml de diclorometano:metanol
(96:4 volumen/volumen) seguido de 400 ml de
diclorometano:metanol:trietilamina (89:9:2 volumen/volumen) y se
recogió en fracciones de 40 ml. Las fracciones que contenían
eritromicina fueron identificadas por cromatografía de capa fina
(éter:metanol:NH_{4}OH 90:8:2 volumen/volumen y
diclorometano:metanol 95:5) y se concentraron bajo presión
reducida. Este material necesitó otra purificación por cromatografía
en gel de sílice.
Una suspensión de
15-metileritromicina A (20,0 g, 85% de pureza, 22,6
mmol) en 40 ml de 2-propanol se trató con 20,5 ml
de hidroxilamina acuosa al 50% y se agitó hasta disolución. Se
añadió ácido acético (6,41 ml) y se agitó la mezcla durante 15
horas a 50ºC. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, se añadió
NaHCO_{3} saturado y se concentró la mezcla al vacío para
eliminar el isopropanol. Se extrajo tres veces la mezcla acuosa
resultante con volúmenes de 250 ml de CHCl_{3}. Se combinaron los
extractos orgánicos, se lavaron con NaHCO_{3} saturado, agua y
salmuera y luego se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
concentraron para producir 20,5 g de producto bruto. El análisis
por LC/MS reveló una mezcla al 94:6 de oximas E y Z,
[M+H]^{+} = 764.
La oxima bruta anterior (20,5 g) se disolvió en
55 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con
1,1-diisopropoxiciclohexano (27,3 ml) y
p-toluenosulfonato de piridinio (9,8 g) durante 15 horas a
temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con 160 ml de
CH_{2}Cl_{2}, luego se lavó secuencialmente con NaHCO_{3}
saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con MgSO_{4},
se filtró y se evaporó para producir un jarabe marrón. La
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 2:1 a 3:2 de
hexanos/acetona + 1% de Et_{3}N) produjo 18,0 g de producto.
Una solución de
15-metileritromicina A
9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima (9,00 g, 9,96
mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió sobre hielo bajo
atmósfera inerte y se trató con una solución de clorotrimetilsilano
(1,89 ml) y 1-trimetilsililimidazol (3,65 ml) en 8
ml de CH_{2}Cl_{2}. A los 30 minutos, se diluyó la reacción con
250 ml de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3}
saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con MgSO_{4},
se filtró y se evaporó. El producto bruto fue purificado por
cromatografía en gel de sílice (gradiente desde hexanos a 10:1 de
hexanos/acetona + 1% Et_{3}N), con un rendimiento de 7,8 g de
producto.
Una solución de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima (21,7 g, 20,7
mmol) en 41,4 ml de tetrahidrofurano se enfrío a 10ºC y se trató con
41,4 ml de metilsulfóxido y 20,7 ml de bromuro de metilo 2,0M en
éter bajo atmósfera inerte. Se añadió una mezcla de metilsulfóxido
(41,4 ml) y tert-butóxido de potasio 1,0M en
tetrahidrofurano (41,4 ml) a una velocidad de 20 ml aprox. por hora.
La reacción fue controlada por cromatografía de capa fina (gel de
sílice, 10:1 tolueno/acetona) y se consideró terminada después de
la adición de 1,6 equivalentes molares de base. Se diluyó la
reacción con 200 ml de acetato de etilo y 70 ml de NaHCO_{3}
saturado. Se trasladó la mezcla a un embudo de separación, se diluyó
con 850 ml de acetato de etilo y 280 ml de NaHCO_{3} saturado,
luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Se secó la fase
orgánica con MgSO_{4}, se filtró en Celite^{TM} y se evaporó
para producir 21,2 g de
6-O-metil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima bruta. Esto
se llevó a cabo sin otra purificación.
Una solución de
6-O-metil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima (21,2 g) en
110 ml de acetonitrilo se trató con 55 ml de agua y 67 ml de ácido
acético y se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Se
concentró la mezcla a vacío, luego se concentró repetidas veces
después de añadir tolueno, para producir 19,7 g de
6-O-metil-15-metileritromicina
A 9-oxima.
Una solución de
6-O-metil-15-metileritromicina
A 9-oxima (19,7 g) e hidrosulfito de sodio (85%,
23,1 g) en 280 ml de 1:1 etanol/agua se colocó bajo atmósfera
inerte. Se añadió gota a gota ácido fórmico (3,75 ml) y se agitó la
mezcla a 80ºC durante 4,5 horas. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente, se trató la reacción con NaHCO_{3} saturado
y se extrajo tres veces con volúmenes de 400 ml de acetato de etilo.
Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron secuencialmente
con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica
con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para producir 15,1 g de
6-O-metil-15-metileritromicina
A adecuada para otra conversión.
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
una mezcla de
6-O-metil-15-metileritromicina
A (15,1 g) y 280 ml de HCl 0,5N. Se ajustó el pH a 9 por adición de
NaOH 6N y se recogió por filtración a vacío el precipitado
resultante, se lavó con agua y se secó. Se extrajo el filtrado tres
veces con volúmenes de 400 ml de acetato de etilo. Se combinaron
los extractos orgánicos, se lavaron secuencialmente con NaHCO_{3}
saturado, agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron para proporcionar otro producto. Los
productos brutos combinados fueron cromatografiados sobre gel de
sílice para producir 9,35 g de
6-O-metil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A pura. El ES-LC/MS muestra que [M+H]^{+}
= 605.
Se añadió gota a gota una solución de anhídrido
acético (2,92 ml) en 35 ml de acetato de etilo a una solución de
6-O-metil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A (9,35 g) en 40 ml de acetato de etilo. Al terminar la adición, se
agitó la mezcla durante 30 minutos, luego se concentró. Una
cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetona) dio 8,35
g de
2'-O-acetil-6-O-metil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A. El ES-LC/MS muestra que [M+H]^{+} =
647.
Una solución de
2'-O-acetil-6-O-metil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A (8,3 g) y clorhidrato de
1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida
(16,51 g) en 64 ml de diclorometano y 15,47 ml de metilsulfóxido se
colocó bajo atmósfera inerte y se enfrió sobre hielo. Se añadió una
solución de trifluoroacetato de piridinio (16,63 g) en 64 ml de
diclorometano a una velocidad tal que la adición terminara en 4
horas, y la reacción fue controlada por cromatografía de capa fina.
Se observó que la reacción había finalizado después de la adición de
un 73% de la solución y entonces la reacción se activó por adición
de 600 ml de acetato de etilo y 200 ml de NaHCO_{3} saturado. Se
recogió la capa orgánica y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3}
saturado, agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y evaporó para producir 8,4 g de producto bruto. Una
cromatografía sobre gel de sílice (3:1 hexanos/acetona) dio 6,75 g
de
2'-O-acetil-6-O-metil-3-descladinosil-3-oxo-15-metileritromicina
A. El ES-LC/MS muestra que [M+H]^{+} =
645.
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(5,68 ml) a una solución de
2'-O-acetil-6-O-metil-3-descladinosil-3-oxo-15-metileritromicina
A (6,73 g) en 35 ml de piridina a 0ºC. Se llevó la mezcla a
temperatura ambiente y se activó por adición de 700 ml de acetato
de etilo y 200 ml de NaHCO_{3} saturado. Se recogió la capa
orgánica y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y
salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
para producir 8,2 g de producto bruto. Una cromatografía sobre gel
de sílice (5:2 hexanos/acetona) dio 5,04 g de
2'-O-acetil-6-O-metil-3-descladinosil-3-oxo-11-O-metanosulfonil-15-metileritromicina
A. El ES-LC/MS muestra que [M+H]^{+} =
723.
Se añadió gota a gota
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(5,22 ml) a una solución de
2'-O-acetil-6-O-metil-3-descladinosil-3-oxo-11-O-metanosulfonil-15-metileritromicina
A (5,03 g) en 23 ml de acetona. Después de 4,5 horas se concentró
la solución y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (5:2
hexanos acetona) para dar 3,72 g de
2'-O-acetil-6-O-metil-3-descladinosil-3-oxo-10,11-anhidro-15-metileritromicina
A. El ES-LC/MS muestra que [M+H]^{+} =
627.
A una solución de
6-desoxi-15-metileritromicina
C (220 mg, 0,307 mmol) en diclorometano (5 ml) se aportó carbonato
de potasio (50 mg) y anhídrido acético (100 ml, 0,9 mmol) y se agitó
la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la
solución, se añadió hidróxido de sodio (1N, 25 ml) y salmuera (25
ml) y se extrajo la capa acuosa 6 veces con acetato de etilo. Se
secaron con sulfato de sodio las capas orgánicas combinadas, se
filtraron y se eliminó al vacío el disolvente. El producto bruto,
forma acetilada 2' de la materia prima, se utilizó en el siguiente
paso.
Se disolvió el producto bruto en piridina (5 ml)
y se añadió cloruro de mesilo (70 ml, 0,9 mmol). Se agitó la
reacción a -20ºC durante 2 días, se vertió en hidróxido de sodio
(1N, 25 ml) y salmuera (25 ml) y se extrajo la capa acuosa 6 veces
con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas con
sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó al vacío el disolvente.
El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice
(tolueno/acetona = 3:1, 1% de hidróxido de amonio) para producir la
forma dimesilada 11,4'' (190 mg, el 68% en dos pasos).
Se disolvió la forma dimesilada 11,4'' (190 mg,
0,21 mmol) en acetona (7 ml) y se añadió DBU (63 ml, 0,42 mmol), y
se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche.
Se vertió la mezcla sobre hidróxido de sodio (1 N, 25 ml) y
salmuera (25 ml) y se extrajo 6 veces la capa acuosa con acetato de
etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de
sodio, se filtraron y se eliminó al vacío el disolvente. El
producto bruto, forma 10,11-deshidro de
6-desoxi-15-metileritromicina
se utilizó en el siguiente paso.
Al producto bruto procedente del paso anterior
se añadió ácido clorhídrico (30 ml, 3N) y etanol (2 ml) y se agitó
fuertemente la mezcla durante 6 horas. Se añadió hidróxido de sodio
(5 ml, 10N) y se extrajo 6 veces la capa acuosa con acetato de
etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de
sodio, se filtraron y se eliminó al vacío el disolvente. El
producto bruto, forma anhidra de la fórmula (6) (pero con OH en
posición 3) donde R_{d} = propilo, OR_{a} se ha reemplazado por
H, R_{b} = R_{c} = H, se utilizó en el siguiente paso.
Al producto bruto procedente del paso anterior
se añadió, en diclorometano (5 ml), anhídrido acético (50 ml, 0,45
mmol) y carbonato de potasio (100 mg) y se agitó fuertemente la
mezcla durante 9 horas. Se filtró la reacción, se añadió hidróxido
de sodio (20 ml, 1N) y salmuera (25 ml) y se extrajo 6 veces la capa
acuosa con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas
combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó al vacío
el disolvente. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de
sílice (tolueno/acetona = 3:1, 1% de hidróxido de amonio) para
producir la forma acetilada 2' de la materia prima (110 mg, el 89%
en tres pasos).
Se disolvió el producto procedente del paso
anterior (110 mg, 0,183 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió
el reactivo Dess-Martin (220 mg, 0,53 mmol). Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se
activó la reacción con hidróxido de sodio (20 ml, 1N) y salmuera (25
ml) y se extrajo 6 veces la capa acuosa con acetato de etilo. Se
secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se
filtraron, y se eliminó al vacío el disolvente. El residuo fue
purificado por cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetona,
gradiente = 6:1-3:1, 1% de hidróxido de amonio)
para producir el compuesto de la fórmula (6), forma anhidra, donde
R_{d} = propilo, OR_{a} se ha reemplazado por H, R_{b} = H,
R_{c} = Ac (94 mg, 86%).
Paso
1
Una solución de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima, (fórmula
(I), R_{a} =OH, R_{d} = propilo, protegido en 2' y 4'' por
trimetilsililo y en C9 = O por la isopropoxiciclohexil oxima))
(7,8 g, 7,44 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano se enfrió sobre
hielo y se trató con 30 ml de metilsulfóxido y 2,58 ml de bromuro
de alilo recién destilado bajo atmósfera inerte. Se añadió una
mezcla de metilsulfóxido (29,8 ml) y tert-butóxido de
potasio 1,0M en tetrahidrofurano (29,8 ml) a una velocidad de 1,33
equivalentes molares de base por hora. La reacción fue controlada
por cromatografía de capa fina (gel de sílice, 10:1 tolueno/acetona)
y se consideró terminada después de añadir 3,6 equivalentes molares
de base. Se diluyó la reacción con 700 ml de acetato de etilo y se
lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Se
secó la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
producir 8,08 g de
6-O-alil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima bruta. Esto
se llevó a cabo sin otra purificación.
Paso
2
Una solución de
6-O-alil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima
(8,08 g) en 42 ml de acetonitrilo se trató con 21 ml de agua y 24 ml de ácido acético, y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla después de añadir 2-propanol, luego repetidas veces después de añadir tolueno, para producir 7,7 g del producto bruto. Una cromatografía en gel de sílice (gradiente de 2:1 a 1:1 hexanos/acetona + 1% de Et_{3}N) dio 3,75 g de 6-O-alil-15-metileritromicina A 9-oxima.
(8,08 g) en 42 ml de acetonitrilo se trató con 21 ml de agua y 24 ml de ácido acético, y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla después de añadir 2-propanol, luego repetidas veces después de añadir tolueno, para producir 7,7 g del producto bruto. Una cromatografía en gel de sílice (gradiente de 2:1 a 1:1 hexanos/acetona + 1% de Et_{3}N) dio 3,75 g de 6-O-alil-15-metileritromicina A 9-oxima.
Paso
3
Una solución de
6-O-alil-15-metileritromicina
A 9-oxima (3,75 g) e hidrosulfito de sodio (85%,
5,37 g) en 66 ml de etanol/agua 1:1 se dolocó bajo atmósfera
inerte. Se añadió gota a gota ácido fórmico (0,845 ml) y se agitó
la mezcla a 80ºC durante 3,5 horas. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente, se ajustó la reacción a pH 10 con NaOH 6N y
se extrajo tres veces con volúmenes de 150 ml de acetato de etilo.
Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron secuencialmente
con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica
con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para producir 3,42 g de
6-O-alil-15-metileritromicina
A adecuada para otra
conversión.
conversión.
\vskip1.000000\baselineskip
II. (Esta sección resulta en un
compuesto que no está incluido en las reivindicaciones de la
invención)
Paso
1
Una solución de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-14-noreritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima, (Fórmula
(I), R_{a} = OH, R_{d} = metilo, protegido en 2' y 4'' por
trimetilsililo y en C9 = O por la isopropoxiciclohexil oxima) (202
mg) en tetrahidrofurano (0,4 ml), DMSO (0,4 ml) y éter (0,04 ml) se
enfrió a 10ºC y se trató con 0,035 ml de bromuro de alilo recién
destilado bajo atmósfera inerte. Se añadió una mezcla de
metilsulfóxido (0,4 ml) y tert-butóxido de potasio 1,0M en
tetrahidrofurano (0,4 ml) a una velocidad de 0,22 ml/hora. La
reacción fue controlada por cromatografía de capa fina (gel de
sílice, 5:1 tolueno/acetona). Se diluyó la reacción con acetato de
etilo y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y
salmuera. Se secó la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para producir 222 mg de
6-O-alil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-14-noreritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima bruta. Esto
se llevó a cabo sin otra purificación.
Paso
2
Una solución de
6-O-alil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-14-noreritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima (222 mg) en
4 ml de acetonitrilo se trató con 2 ml de agua y 2,4 ml de ácido
acético, y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se
concentró la mezcla después de añadir 2-propanol,
luego repetidas veces después de añadir tolueno, para producir 220
mg de
6-O-alil-14-noreritromicina
A 9-oxima bruta.
Paso
3
Una solución de
6-O-alil-14-noreritromicina
A 9-oxima (220 mg) e hidrosulfito de sodio (85%, 322
mg) en 4 ml de etanol/agua 1:1 se colocó bajo atmósfera inerte. Se
añadió gota a gota ácido fórmico (0,050 ml) y se agitó la mezcla a
80ºC durante 15 horas. Después de enfriamiento a temperatura
ambiente, se ajustó la reacción a pH 10 con NaOH 6N y se extrajo
tres veces con volúmenes de 150 ml de acetato de etilo. Se
combinaron los extractos orgánicos y se lavaron secuencialmente con
NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para producir 156 mg de
6-O-alil-14-noreritromicina
A adecuada para otra conversión.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, los compuestos de fórmula (4)
en los cuales Y y Z son, conjuntamente, = O, R_{a} es alilo, se
preparan a partir de un intermedio donde R_{d} es butilo o
3-hidroxibutilo.
\newpage
I. (Esta sección resulta en un
compuesto que no pertenece a la invención reivindicada).
Paso
1
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
11, II (77 mg, bruto), 0,073 ml de HCl 12N y agua (2 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue llevada a pH 8
con KOH 8N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto
orgánico con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice (3:1 de
hexanos: acetona, 1% de trietilamina) para producir un producto
puro en forma de sólido blanco (42 mg).
Paso
2
Para proteger el 2' OH, una mezcla del compuesto
anterior (73 mg), carbonato de potasio (20 mg), anhídrido acético
(14 \mul) y acetona (1 ml) se mezcló a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El
residuo fue cromatografiado en gel de sílice (3:1 hexanos:acetona,
1% de trietilamina) para producir un producto puro (71 mg) en forma
de sólido blanco.
Paso
3
Una solución del compuesto que resulta del Paso
2 (99 mg) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (206 mg) en diclorometano (2 ml) fue tratada con DMSO (0,21
ml) y enfriada a 5ºC. Se añadió una solución de trifluoroacetato de
piridinio (208 mg) en diclorometano (2 ml) a través de una bomba de
jeringa en 4 horas. Se añadió entonces acetato de etilo, se lavó
con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se evaporó. El residuo fue cromatografiado en gel de
sílice (3:1 hexanos:acetona, 1% de trietilamina) para producir el
compuesto puro de fórmula (6) (94 mg, R_{a} es alilo, R_{c} es
acetato y R_{d} es CH_{3}).
Paso
4
Para desproteger 2' OH, una solución del
compuesto que resulta del Paso 3 (94 mg) en 5 ml de metanol se agitó
a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el disolvente
al vacío para producir el compuesto deseado de fórmula (6) (R_{a}
es alilo, R_{c} es H y R_{d} es CH_{3}).
De forma similar se preparan los compuestos de
fórmula (4) en los cuales R_{a} es alilo, R_{c} es H, y R_{d}
es propilo, butilo o 3-hidroxibutilo.
I. (Esta sección resulta en un
compuesto que no pertenece a la invención reivindicada).
El compuesto de fórmula (4) preparado como
derivado 6-alilo en el Ejemplo 7, se protege en la
posición 2', se trata con ácido y se deshidrata, luego se
desprotege para dar el compuesto de fórmula (5), tal como se
muestra en la Figura 1, en la cual R_{c} es H y R_{a} es
alilo.
II. De forma similar, los compuestos de
fórmula (6) en los cuales R_{d} es propilo, butilo o
3-hidroxibutilo, se preparan tal como se describe
anteriormente utilizando como materia prima los compuestos de
fórmula (I) donde R_{d} es tal como se ha establecido
anteriormente.
Según el procedimiento del Ejemplo 4A, el
carbonilo en la posición 9 de la eritromicina se convierte en la
oxima correspondiente.
Una solución de cualquiera de los compuestos
preparados anteriormente (0,2 mmol) en etanol se infunde con
nitrógeno y se añade un 10% de paladio sobre carbono (20 mg). Luego
se infunde la mezcla con hidrógeno y se agita la mezcla de reacción
durante toda la noche bajo una presión positiva de hidrógeno. Se
filtra la mezcla de reacción y se concentra al vacío para dar un
vidrio. La cromatografía en gel de sílice (95:5:0,5 de
diclorometano-metanol-amoníaco)
produce los compuestos propilo en forma de sólidos blancos.
Se pasa ozono por una solución a -78ºC en
diclorometano (100 ml) de cualquiera de los compuestos que resultan
de lo anterior (4,0 mmol) durante 45 minutos. Luego se infunde la
mezcla de reacción con nitrógeno durante 10 minutos. Se añade
sulfuro de dimetilo (1,46 ml, 20 mmol) a -78ºC y se agita la mezcla
de reacción durante 30 minutos a 0ºC. Se concentra al vacío la
mezcla de reacción para producir una espuma blanca que se utiliza
sin más purificación calentando una solución del compuesto en THF
(40 ml, 4,0 mmol) y trifenilfosfina (2,62 g, 10,0 mmol) a 55ºC
durante 2,5 horas. Se concentra la mezcla de reacción al vacío para
producir una espuma blanca. Una cromatografía en gel de sílice (1:1
acetona:hexano, luego 75:25:0,5 acetona:hexano:trietilamina)
produce el compuesto deseado en forma de sólido blanco.
A una solución en metanol (5 ml) del compuesto
preparado en B donde R_{a} es -CH_{2}CHO, (0,08 mmol) se añade
trietilamina (31 \mul, 0,225 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina
(7,7 mg, 0,112 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 6
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pone en
acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio al 5% acuoso y
salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío
para producir un vidrio transparente. La cromatografía en gel de
sílice (95:5:0,5 diclorometano: metanol:amoníaco) produce el
compuesto en forma de un sólido blanco.
A una solución bajo nitrógeno del compuesto
preparado en C (0,267 mmol) en THF (5 ml) se añade
diisopropilcarbodiimida (83 \mul, 0,534 mmol) y CuCl (2,7 mg,
0,027 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante toda la noche
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pone en acetato de
etilo y se lava con bicarbonato de sodio al 5% acuoso y salmuera,
se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío para
producir un vidrio transparente. La cromatografía en gel de sílice
(95:5:0,5 diclorometano:metanol:amoníaco) produce el compuesto
deseado en forma de un sólido blanco.
A una solución en metanol (10 ml) del compuesto
preparado en B (0,276 mmol) se añade acetato de amonio (212 mg,
2,76 mmol) y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade cianoborohidruro de
sodio (34 mg, 0,553 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante
30 horas a 0ºC. Se pone la mezcla de reacción en acetato de etilo y
se lava con carbonato de sodio al 5% acuoso,
tris(hidroximetil)aminometano al 2% acuoso y salmuera,
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío.
Una cromatografía en gel de sílice (90:10:0,5 de
diclorometano:metanol:amoníaco) produce el compuesto deseado en
forma de un sólido blanco.
A una solución a 0ºC en metanol (10 ml) del
compuesto preparado en B (0,200 mmol) se añade ácido acético (114
\mul, 2,00 mmol) y bencilamina (218 \mul, 2,00 mmol) y se agita
la mezcla durante 10 minutos. Se añade cianoborohidruro de sodio
(24,8 mg, 0,400 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 16
horas. Entonces se añade más cianoborohidruro de sodio (24,8 mg,
0,400 mmol) y se sigue agitando durante 5 horas. Se pone la mezcla
de reacción en acetato de etilo y se lava con carbonato de sodio al
5% acuoso, tris(hidroximetil)aminometano al 2% acuoso
y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
al vacío. Una cromatografía en gel de sílice (95:5:0,5
diclorometano:metanol:amoníaco) seguida de una segunda cromatografía
(50:50:0,5 acetona:hexanos:trietilamina) produce el compuesto
deseado en forma de una espuma blanca.
A una solución a 0ºC en metanol (10 ml) del
compuesto preparado en B (0,200 mmol) se añade ácido acético (114
\mul, 2,00 mmol) y fenetilamina (218 \mul, 2,00 mmol) y se agita
la mezcla durante 10 minutos. Se añade cianoborohidruro de sodio
(24,8 mg, 0,400 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 16
horas. Se pone la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lava
con carbonato de sodio al 5% acuoso,
tris(hidroximetil)aminometano al 2% acuoso y
salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
al vacío. La cromatografía en gel de sílice (90:10:0,5 de
diclorometano:metanol:amoníaco) produce el compuesto deseado.
A una solución a 0ºC en metanol (10 ml) del
compuesto preparado en B (0,200 mmol) se añade clorhidrato de metil
éster de L-fenilalanina (129 mg, 0,600 mmol) y se
agita la mezcla durante 10 minutos. Se añade cianoborohidruro de
sodio (24,8 mg, 0,400 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante
22 horas. Se pone la mezcla de reacción en acetato de etilo y se
lava con carbonato de sodio al 5% acuoso,
tris(hidroximetil)aminometano al 2% acuoso y
salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
al vacío. La cromatografía en gel de sílice (95:5:0,5 de
diclorometano:metanol: amoníaco) produce el compuesto deseado.
Se prepara el compuesto deseado de acuerdo con
el método en G, excepto que se sustituye la fenetilamina por
4-aminometilpiridina.
A una solución del compuesto preparado en E
(0,15 mmol) en metanol (2 ml) se añade
4-quinolinacarboxaldehído (23 mg, 0,15 mmol), ácido
acético (8,6 \mul, 0,15 mmol) y cianoborohidruro de sodio (9,4 mg,
0,15 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 15 horas. Se
pone la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lava con
carbonato sódico al 5% acuoso,
tris(hidroximetil)aminometano al 2% acuoso y salmuera,
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío.
La cromatografía en gel de sílice (95:10:0,5
diclorometano:metanol:amoníaco) produce el compuesto deseado.
A una solución bajo nitrógeno del compuesto
protegido 2' preparado en el Ejemplo 10 (1,00 mmol), acetato de
paladio(II) (22 mg, 0,100 mmol), y trifenilfosfina (52 mg,
0,200 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añade iodobenceno (220
\mul, 2,00 mmol) y trietilamina (280 \mul, 2,00 mmol) y se
enfría la mezcla a -78ºC, se desgasifica y se sella. Luego se
calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 0,5 h y se agita a
80ºC durante 12 horas, se pone en acetato de etilo y se lava dos
veces con bicarbonato de sodio al 5% acuoso, una vez con
tris(hidroximetil)aminometano al 2% acuoso y una vez
con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra al vacío. La cromatografía en gel de sílice (95:5:0,5
diclorometano:metanol:amoníaco) produce el compuesto deseado.
La desprotección se consigue mediante
calentamiento en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Otras realizaciones de las fórmulas (4)-(6)
donde R_{b} es H, R_{c} es H y R_{d} es propilo, butilo o
3-hidroxibutilo son aquellas en las cuales R_{a}
es:
Cualquiera de los compuestos anteriores puede
ser convertido en los derivados correspondientes en los cuales Y y
Z son conjuntamente =NOH de la forma descrita en el Ejemplo 10
anteriormente mencionado.
\newpage
Paso
1
A una solución del producto del Ejemplo 8 u otra
realización del mismo en la cual R_{d} sea propilo, butilo o
3-hidroxibutilo (2,49 g, 4,05 mmol) en diclorometano
(20 ml) se añade anhídrido benzoico (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) y
trietilamina (0,90 ml, 6,48 mmol) y se agita la suspensión blanca
durante 26 horas a temperatura ambiente. Se añade carbonato de
sodio al 5% acuoso y se agita la mezcla durante 20 minutos. Se
extrae la mezcla con diclorometano. Se lava la fase orgánica con
bicarbonato de sodio al 5% acuoso y salmuera, se seca sobre sulfato
de sodio y se concentra al vacío para producir una espuma blanca. La
cromatografía en gel de sílice (30% acetona:hexanos) produce el
compuesto protegido.
Paso
2
A una solución a -10ºC bajo N_{2} de
N-clorosuccinimida (0,68 g, 5,07 mmol) en
diclorometano (20 ml) se añade dimetilsulfuro (0,43 ml, 5,92 mmol)
durante 5 minutos. Se agita la pasta blanca resultante durante 20
minutos a -10ºC y luego se añade una solución del compuesto que
resulta del Paso 1 (2,43 g, 3,38 mmol) en diclorometano (20 ml) y
se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a -10 hasta -5ºC.
Se añade gota a gota trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmol) durante 5
minutos y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC.
Se extrae la mezcla de reacción con diclorometano. Se lava la fase
orgánica dos veces con bicarbonato de sodio al 5% acuoso y una vez
con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío
para producir una espuma blanca. La cromatografía en gel de sílice
(30% acetona:hexanos) produce el compuesto oxidado.
Paso
3
A una solución a -35ºC bajo nitrógeno en THF (60
ml) del compuesto preparado en el Paso 2 (3,58 g, 5,00 mmol) se
añade hexametildisilazida de sodio (1,0M en THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) y
se agita la suspensión blanca resultante durante 30 minutos. Se
añade gota a gota una solución de carbonildiimidazol (4,05 g, 25
mmol) en THF (40 ml) durante 20 minutos a -35ºC y luego se retira
el baño frío y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos.
Se pone la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lava con
bicarbonato de sodio al 5% acuoso y salmuera, se seca sobre sulfato
de sodio, se filtra y se concentra al vacío. La cromatografía en gel
de sílice (30% acetona: hexano) produce el compuesto deshidratado
(2,6 g) en forma de una espuma blanca. (M+H)^{+} es de
744.
Paso
4
Se agita a reflujo durante 6 horas una solución
del compuesto que resulta del Paso 3 (719 mg, 1,0 mmol) en metanol
(20 ml). Se concentra al vacío la mezcla de reacción y el residuo es
purificado por cromatografía en gel de sílice (95:5:0,5
diclorometano:metanol:amoníaco) para producir el compuesto
deseado.
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 11, paso K u otras realizaciones en las cuales R_{d} es
propilo, butilo o 3-hidroxibutilo (150 mg, 0,20
mmol) en THF (5 ml) es enfriada a -35ºC e infundida con nitrógeno.
Se añade hexametildisilazida de litio (1,0M en THF, 0,22 ml, 0,22
mmol) durante 2 minutos a -35ºC. Se agita la mezcla de reacción
durante 10 minutos a -35ºC y luego se añade gota a gota durante 2
minutos una solución de carbonildiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) en
THF (3 ml). Se retira el baño frío y se agita la mezcla de reacción
durante 30 minutos. Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se añade
KH_{2}PO_{4} 0,5M acuoso. Se extrae la mezcla con acetato de
etilo y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato
de sodio y se concentra al vacío. La cromatografía en gel de sílice
(30% acetona:hexano) produce el compuesto deshidratado.
La desprotección del compuesto preparado en el
Paso A se realiza mediante calentamiento en metanol de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 12, Paso 4.
Al utilizar los procedimientos descritos en los
ejemplos y esquemas anteriores así como los métodos conocidos en el
campo de la química orgánica sintética, se pueden preparar
compuestos de Fórmula (1) en los cuales L es CO y T es O. Estos
compuestos incluyen uno de los sustituyentes R_{a} relacionados a
continuación:
Paso
1
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas
una mezcla de
6-O-alil-15-metileritromicina
A (6,58 g) y 125 ml de HCl 0,5N. Se ajustó el pH a 10 mediante
adición de NaOH 6N y se extrajo la mezcla tres veces con volúmenes
de 225 ml de acetato de etilo. Se combinaron los extractos
orgánicos, se lavaron secuencialmente con NaHCO_{3} saturado,
agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
evaporaron. El producto bruto fue cromatografiado en gel de sílice
(3:2 tolueno/acetona + 1% de Et_{3}N) para producir 3,04 g de
6-O-alil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A. El ES-LC/MS muestra un [M+H]^{+} =
617.
6-O-alil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A (2,43 g, 3,86 mmol, 1,00 eq) y anhídrido benzoico (1,78 g, 7,72
mmol, 2,00 eq) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se
lavaron con N_{2}. Se añadió acetato de etilo (17,5 ml). Se agitó
la solución durante 3,5 horas y luego se diluyó con 400 ml de EtOAc,
se lavó dos veces con 150 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso y una
vez con 150 ml de agua y salmuera cada una. Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación
por cromatografía flash en gel de sílice (3:1 hexanos:acetona + 1%
de Et_{3}N) produjo 1,94 g (68,1%) del producto deseado en forma
de un sólido blanco. El ES-LC/MS muestra un
[M+H]^{+} = 721.
^{13}C-NMR (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 219,4; 174,3; 165,4; 135,3; 132,6; 130,8;
129,7; 128,2; 117,2; 99,7; 80,7; 79,0; 77,9; 77,7; 75,1; 74,3;
72,3; 69,0; 64,7; 63,3; 45,6; 43,9; 40,7; 37,9; 37,7; 35,7; 32,1;
30,8; 21,1; 20,2; 19,3; 18,1; 16,3; 15,1; 14,0; 12,4; 7,7.
\newpage
Se disolvió N-clorosuccinimida
(0,510 g, 3,82 mmol, 1,50 eq) en 13 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y
se enfrió a -10ºC bajo N_{2}. Se añadió sulfuro de metilo (0,328
ml, 4,46 mmol, 1,75 eq) y se agitó la reacción durante 15 minutos.
Se añadió gota a gota una solución de
2'-O-benzoil-6-O-alil
-3-descladinosil-15-metileritromicina
A (1,87 g, 2,55 mmol, 1,00 eq) en 13 ml de CH_{2}Cl_{2}
anhidro. A los 30 minutos, se añadió Et_{3}N recién destilado
(0,355 ml, 2,55 mmol, 1,00 eq); y se llevó la reacción a 0ºC durante
30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con 400 ml de EtOAc y
se lavó sucesivamente con 100 ml cada vez de NaHCO_{3} saturado
acuoso, agua y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4},
se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash
(9:1 hexanos: acetona + 1% de Et_{3}N) para producir 0,931 g
(49,9%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. El
ES-LC/MS muestra un [M+H]^{+} = 719.
^{13}C-NMR (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 219,1; 206,1; 169,5; 165,3; 135,3; 132,7;
129,0; 129,7; 128,3; 117,4; 100,7; 78,5; 76,6; 75,3; 74,2; 72,1;
69,2; 69,0; 64,5; 63,7; 50,6; 45,3; 44,8; 40,7; 38,3; 37,8; 31,7;
31,0; 21,1; 20,2; 19,5; 18,1; 16,5; 14,5; 14,0; 12,6; 12,2.
Se disolvió
2'-O-benzoil-6-O-alil-3-descladinosil-3-oxo-15-metileritromicina
A (904 mg, 1,24 mmol, 1,00 eq) en piridina recién destilada (4 ml)
y se enfrío a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(0,478 ml, 6,17 mmol, 5,00 eq). Se dejó que la reacción llegara a
la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se diluyó
la mezcla con 350 ml de EtOAc y se activó con 100 ml de NaHCO_{3}
saturado acuoso. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica
sucesivamente cada vez con 100 ml de agua y salmuera. Se secó la
fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La
cromatografía flash en gel de sílice (4:1 hexanos:acetona + 1% de
Et_{3}N) produjo 741 mg (74,1%) del compuesto deseado en forma de
un sólido blanco.
^{13}C-NMR (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 203,0; 168,9; 165,0; 137,6; 133,1; 130,3;
129,8; 128,5; 114,4; 108,8; 102,2; 91,1; 84,4; 81,6; 78,8; 72,2;
69,2; 64,3; 63,9; 52,1; 46,6; 45,8; 40,7; 38,8; 38,2; 35,9; 31,8;
30,9; 29,7; 24,8; 21,0; 19,6; 18,2; 15,5; 15,4; 13,8; 13,5.
Se disolvió en acetona (3 ml)
2'-O-benzoil-6-O-alil-3-descladinosil-3-oxo-11-metanosulfonil-15-metileritromicina
A (705 mg, 0,870 mmol, 1,00 eq) y se añadió gota a gota
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,651 ml, 4,35 mmol, 5,00 eq). Se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 6 horas y luego se concentró. La cromatografía
flash sobre gel de sílice (4:1 hexanos:acetona + 1% de Et_{3}N)
produjo 486 mg (78,0%) del compuesto deseado en forma de un sólido
blanco.
^{13}C-NMR (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 210,1; 208,4; 170,2; 165,2; 141,0; 140,2;
136,3; 132,7; 130,4; 129,8; 128,2; 115,5; 100,6; 81,0; 78,7;77,2;
73,8; 72,0; 69,1; 64,6; 63,3; 51,0; 47,4; 40,8; 39,4; 36,2; 31,9;
31,3; 23,6; 21,2; 21,1; 21,0; 19,4; 14,1; 13,9; 13,7; 13,1.
Paso
2
Se disolvió
2'-O-benzoil-6-O-alil-10,11-anhidro-3-descladinosil-3-oxo-15-metileritromicina
A (227 mg, 0,317 mmol, 1,00 eq) en 1,3 ml de THF recién destilado y
se enfrió a -15ºC bajo N_{2}. Se añadió hidruro de sodio (25 mg
de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,634 mmol, 2,00 eq) y
se agitó la reacción durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una
solución de 1,1-carbonildiimidazol (140 mg, 0,866
mmol, 3,00 eq) en 1,3 ml de THF recién destilado. Después de
agitación durante 30 minutos, se dejo que la reacción se calentara
a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla con
100 ml de EtOAc y se lavó sucesivamente con 30 ml cada vez de
NaHCO_{3} saturado acuoso, agua y salmuera. Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir
275 mg de producto bruto (100%) que fue disuelto en 2 ml de ACN y
0,2 ml de THF anhidro. Se añadió hidróxido de amono saturado acuoso
(2 ml). Se selló la reacción y se agitó durante 2 días. Se
eliminaron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se
redisolvió en 100 ml de EtOAc. Se lavó la solución sucesivamente
con 30 ml cada vez de NaHCO_{3} saturado acuoso, agua y salmuera.
Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La cromatografía flash del producto bruto (4:1 hexanos:
acetona + 1% de Et_{3}N) produjo 184 mg (76,5%) del producto
deseado.
\newpage
Paso
1
Se prepara el compuesto siguiendo los
procedimientos del Ejemplo 7, pasos 1-3, excepto que
se sustituye el bromuro de alilo del Paso 1 por bromuro de
(2-naftil)metilo.
Paso
2
El compuesto procedente del Paso 1 (2,0 g) se
trata según el procedimiento del Ejemplo 12, Paso 1, excepto que se
sustituye el anhídrido benzoico de aquel ejemplo por anhídrido
acético.
Paso
3
El compuesto del Paso 2 (500 mg) se trata con
NaH y carbonildiimidazol y con amoníaco en acetonitrilo de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 14, Paso 2, para obtener el
compuesto.
Paso
1
A una muestra del compuesto procedente del
Ejemplo 7, Paso 3, o una realización del mismo en la cual R_{d}
es propilo, butilo o 3-hidroxibutilo (405,2 g, 528
mmol) en diclorometano (20 ml) se añade dimetilaminopiridina (0,488
g, 4 mmol) y anhídrido acético (3,39 ml, 36 mmol), y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla
con cloruro de metileno, luego se lava con bicarbonato de sodio al
5% acuoso y salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se seca el
residuo y se recristaliza a partir de acetonitrilo para producir el
compuesto.
Paso
2
A una muestra del compuesto procedente del Paso
1 (85,8 g, 100 mmol) en THF seco (500 ml) enfriada a -40ºC e
infundida con nitrógeno, se añade
bis(trimetilsilil)amida de sodio (125 ml, 125 mmol)
durante 20 minutos, y se agita la mezcla a -40ºC durante 40
minutos. A esta mezcla se añade una solución de carbonildiimidazol
(3,65 g, 22,56 mmol) en 5:3 THF/DMF (800 ml) bajo nitrógeno a -40ºC
durante 30 minutos, y se agita la mezcla a -20ºC durante 30
minutos. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 27 horas,
luego se diluye con acetato de etilo. Se lava la mezcla con
bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra para producir el compuesto (9), que
es llevado directamente al siguiente paso.
Paso
3
El compuesto procedente del Paso 2 (124 g) es
disuelto en acetonitrilo/THF 9:1 (1.100 ml), se añade hidróxido de
amonio (28%, 200 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 8 días. Se elimina el disolvente y se
disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava esta solución con
bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra para producir el compuesto (3).
\newpage
Paso
4
A una muestra del compuesto procedente del Paso
3 (69,0 g, 78,2 mmol) suspendida en etanol (200 ml) y diluida con
agua (400 ml) se añade gota a gota HCl (0,972N, 400 ml) durante 20
minutos. Se agita la mezcla durante 4 horas, y se añade más HCl
(4N, 100 ml) durante 20 minutos. Se agita la mezcla durante 18
horas, se enfría a 0ºC, luego se añade NaOH (4N, 200 ml) durante 30
minutos a un pH de aproximadamente 9. El compuesto intermedio es
aislado por filtración.
Paso
5
A una solución a -10ºC bajo nitrógeno de
N-clorosuccinimida (2,37 g, 17,8 mmol) en
diclorometano (80 ml) se añade dimetilsulfuro (1,52 ml, 20,8 mmol)
durante 5 minutos. Se agita la pasta blanca resultante durante 10
minutos a -10ºC, se añade una solución del compuesto procedente del
Paso 4 (8,10 g, 11,9 mmol) en diclorometano (60 ml) y se agita la
mezcla de reacción durante 30 minutos a -10 hasta -5ºC. Se añade
gota a gota trietilamina (1,99 ml, 14,3 mmol) durante 10 minutos y
se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC. Se extrae la
mezcla de reacción con diclorometano. Se lava la fase orgánica con
bicarbonato de sodio al 5% acuoso y salmuera, se seca sobre sulfato
de sodio, y se concentra al vacío para producir una espuma blanca.
La cromatografía en gel de sílice (elución con 50:50:0,5
acetona:hexanos:hidróxido de amonio) produce el compuesto.
Paso
1
Preparación A: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-quinolil)
Carbamato 11,12 cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A (40 mg, 0,0528 mmol, 1,0 eq), aducto de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0)-cloroformo (14 mg, 0,014 mmol, 0,5 eq).
tri-o-tolilfosfina (17 mg, 0,055 mmol, 1,0 eq) y
3-bromoquinolina (72 \mul, 053 mmol, 10 eq) se
colocaron en un matraz de fondo redondo que fue infundido con
N_{2}. Se añadieron acetonitrilo desgasificado (1 ml) y Et_{3}N
recién destilado (0,015 ml, 0,11 mmol, 2,0 eq). La reacción se
colocó a reflujo durante 63 horas. La mezcla volvió a temperatura
ambiente y se diluyó con 40 ml de EtOAc. Se lavó la solución
sucesivamente con 10 ml cada vez de NaHCO_{3} saturado acuoso,
agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. La cromatografía flash del producto bruto
(gradiente 5:1 a 2:1, hexanos:acetona + 1% de Et_{3}N) produjo 34
mg del producto deseado.
Paso
2
Se disolvió el producto anterior (34 mg) en 1 ml
de metanol, se selló y se sometió a reflujo a 80ºC durante 16
horas. Se eliminaron los volátiles bajo presión reducida. La
cromatografía flash (1:1 hexanos:acetona + 1% de Et_{3}N) produjo
el producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (25 mg, 61%
en dos pasos). ES-LC/MS: [M+H]^{+} =
780,5.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta: 217,44; 205,37; 169,48; 157,69; 149,71; 147,61;
132,51; 129,96; 129,56; 129,15; 129,05; 128,49; 128,05; 126,70;
102,90; 83,42; 78,71; 76,42; 75,91; 70,22; 69,53; 65,83; 64,31;
58,12; 50,81; 46,29; 46,12; 45,05; 40,18 (2 C); 39,05; 37,31; 31,64;
28,19; 21,15; 20,18; 19,43; 18,05; 14,38; 14,11; 13,76; 13,63 (2
C).
Preparación B: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-fluoroquinolil))
Ésta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando
3-bromo-6-fluoroquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
ES-LC/MS: [M+H]^{+} = 798,5.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta: 217,49; 205,36; 169,54; 160,6 (J_{CF} = 248 Hz);
157,68, 149,05; 144,69; 131,84; 131,64 (J_{CF} = 9 Hz); 130,28;
129,63; 129,31; 128,7 (J_{CF} = 10 Hz); 119,20 (J_{CF} = 27
Hz); 110,87 (J_{CF} = 22 Hz); 102,94; 83,42; 78,77; 76,44; 75,91;
70,22; 69,55; 65,84; 64,24; 58,09; 50,83; 46,36; 46,06; 45,05;
40,18 (2 C); 39,04; 37,32; 31,63; 28,19; 21,16; 20,19; 19,46; 18,04;
14,37; 14,18; 13,76; 13,62 (2 C).
\newpage
Preparación C: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-cloroquinolil))
Esta se prepara de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando
3-bromo-6-cloroquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
ES-LC/MS: [M+H]^{+} = 814,5.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta: 217,48; 205,35; 169,55; 157,67; 149,90; 145,92;
132,42; 131,49; 130,80; 130,44; 129,92; 129,49; 129,46; 128,71;
126,57; 102,94; 83,41; 78,78; 76,45; 75,91; 70,22; 69,54; 65,83;
64,23; 58,07; 50,83; 46,39; 45,99; 45,04; 40,17 (2 C); 39,03; 37,32;
31,62; 31,53; 28,18; 21,16; 20,17; 19,49; 18,04; 14,36; 14,21;
13,76; 13,61 (2 C).
Preparación D: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(4-isoquinolil)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando 4-bromoisoquinolina en
lugar de 3-bromoquinolina.
ES-LC/MS: [M+H]^{+} = 781.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta 217,19; 205,43; 169,75; 157,39; 152,07; 140,74;
133,61; 130,65; 130,44; 128,07; 127,72; 127,05; 126,89; 122,77;
102,85; 83,28; 78,74; 75,72; 70,22; 69,51; 65,88; 64,45; 58,10;
50,91; 46,07; 45,09; 40,18 (2 C); 38,99; 37,34; 31,48; 29,66; 28,28;
21,18; 20,39; 19,33; 14,53; 14,01; 13,86; 13,66; 13,62.
Preparación E: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-piridil)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando 3-bromopiridina en lugar
de 3-bromoquinolina. ES-LC/MS:
[M+H]^{+} = 731.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta: 217,39; 205,27; 169,50; 157.61; 148,81; 148,68;
132,63; 132,16; 129,65; 128,18; 123,46; 102,91; 83,36; 78,63;
76,35; 75,79; 70,20; 69,52; 65,83; 64,17; 58,06; 50,78; 46,28;
45,03; 40,16 (2 C); 38,96; 37,29; 31,64; 31,52; 28,19; 22,58; 21,14;
20,21; 19,42; 18,04; 1,35; 14,12; 14,05; 13,79; 13,61 (2 C).
Preparación F: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-metilquinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando
3-bromo-6-metilquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
ES-LC/MS: [M+H]^{+} = 795.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 217,37;
205,35; 169,47; 157,65; 148,82, 146,23; 136,45; 131,87; 131,37;
130,09; 129,51; 128,78; 128,22; 128,06; 126,86; 102,87; 83,40;
78,68; 75,91; 70,20; 69,47; 65,83; 64,33; 58,11; 50,81; 46,28;
45,04; 40,15 (2 C), 39,05; 37,31; 31,64; 28,24; 21,52; 21,14;
20,18; 19,45; 18.05; 14,38; 14,11; 13,77; 13,63 (2 C).
Preparación G: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-aminoquinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando
3-bromo-6-aminoquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
ES-LC/MS: [M+H]^{+} = 796.
Preparación H: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(5-isoxazol-3-il)tienil)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando
5-(isoxazol-3-il)-2-bromotiofeno
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación I: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(6-quinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando 6-bromoquinolina en lugar
de 3-bromoquinolina.
Preparación J: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-quinoxal-6-il)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando 6-bromoquinoxalina en
lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación K: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(5-(N-(2-piridil)-2-furamidil)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando
N-(2-piridil)-5-bromo-2-furamida
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación AA: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-quinolil)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación A utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A. LC/MS: [M+H]^{+} = 798,6.
^{19}F-NMR (CDCl_{3}, 376
MHz): \delta -163,93.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta: 217,97; 204,28 (J_{CF} = 27 Hz); 165,62 (J_{CF}
= 23 Hz); 157,18; 149,71; 147,70; 132,65; 130,25; 129,53; 129,22;
129,12; 129,06; 128,15; 128,08; 126,78; 104,10; 98,02 (J_{CF} =
206 Hz); 83,40; 79,59; 79,37; 77,57; 70,41; 69,74; 65,85; 64,36;
58,11; 44,23; 40,83 (J_{CF} = 1,5 Hz); 40,25 (2 C); 39,04, 37,45;
31,37; 28,16; 25,30 (J_{CF} = 22 Hz); 21,19; 20,86; 19,54; 17,67;
15,46 (J_{CF} = 1,7 Hz); 13,82; 13,80; 13,29.
Preparación BB: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-fluoroquinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación B utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación CC: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-cloroquinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación C utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación DD: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(4-isoquinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación D utilizando arbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación EE: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-piridil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación E utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación FF: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-metilquinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación F utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación GG: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(6-aminoquinolil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación G utilizando arbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación HH: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-(5-isoxazol-3-il)tienil)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación H utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación II: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(6-quinolil)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación I utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación JJ: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(3-quinoxal-6-il)
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación J utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación KK: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CH=CH-(5-(N-(2-piridil)-2-furamidil))
Esta se preparó de acuerdo con el método de
Preparación K utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
\newpage
Al utilizar los procedimientos descritos en los
ejemplos y esquemas anteriores así como los métodos conocidos en el
campo de la química orgánica sintética, se pueden preparar los
compuestos de carbamato cíclico de Fórmula (1) en los cuales L es
CO y T es NH. Estos compuestos con el sustituyente R_{a} se
describen a continuación:
Paso
1
Al sustituir el hidróxido de amonio del Ejemplo
14 por metilamina, se forma el compuesto anteriormente
mencionado.
Otras realizaciones: utilizando los
procedimientos anteriores se pueden formar los compuestos de
fórmulas (1)-(3) en los cuales L es CO, T es: -N(CH_{3});
-NCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2};
-N(CH_{2}CH=CH_{2});
-N(CH_{2}CH=CH-(3-quinolil); ó
-N(NH_{2}); y R_{a} es:
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolil); -CH_{2}CH=CH_{2};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolil);
-CH_{2}CH=CH-naftilo;
-CH_{2}CH=CH-(8-cloro-3-quinolil);
-CH_{2}CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolil);
-CH_{2}CH=CH-(2-fluorenil);
-CH_{2}CH=CH-(3-(2-furanil)-6-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(9-fluorenona-2-il); -CH_{2}CH=CH-(6-benzoil-2-naftil); -CH_{2}
CH=CH-(7-metoxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(3-fenil-6-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolil); -CH_{2}CH=
CH-(3-(2-tiofenil)-6-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(4-metilnaftil); -CH_{2}CH=CH-(6-\beta-D-galactopiranosil-2-naftil); -CH_{2}
CH=CH-(7-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(4-fluoronaftil); -CH_{2}CH=CH-(3-bifenil); -CH_{2}CH=CH-(5-nitronaftil); -CH_{2}
CH=CH-(4-pirrolilfenil); -CH_{2}CH=CH-(6-metoxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(3,5-diclorofenil); -CH_{2}-(3-iodofenil);
-CH_{2}-(3-(2-furanil)fenil); -CH_{2}CH=CH-(6-hidroxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-naftil; -CH_{2}CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenil); -CH_{2}CH=CH-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil) y -CH_{2}CH=CH-(5-(2-piridil)aminocarbonil-2-furanil).
-CH_{2}CH=CH-(3-(2-furanil)-6-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(9-fluorenona-2-il); -CH_{2}CH=CH-(6-benzoil-2-naftil); -CH_{2}
CH=CH-(7-metoxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(3-fenil-6-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolil); -CH_{2}CH=
CH-(3-(2-tiofenil)-6-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(4-metilnaftil); -CH_{2}CH=CH-(6-\beta-D-galactopiranosil-2-naftil); -CH_{2}
CH=CH-(7-quinolil); -CH_{2}CH=CH-(4-fluoronaftil); -CH_{2}CH=CH-(3-bifenil); -CH_{2}CH=CH-(5-nitronaftil); -CH_{2}
CH=CH-(4-pirrolilfenil); -CH_{2}CH=CH-(6-metoxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(3,5-diclorofenil); -CH_{2}-(3-iodofenil);
-CH_{2}-(3-(2-furanil)fenil); -CH_{2}CH=CH-(6-hidroxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-naftil); -CH_{2}CH=CH-naftil; -CH_{2}CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenil); -CH_{2}CH=CH-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil) y -CH_{2}CH=CH-(5-(2-piridil)aminocarbonil-2-furanil).
\newpage
Además, según los procedimientos del Ejemplo 21,
excepto la sustitución de 3-bromoquinolina del
Ejemplo 21 por el reactivo a continuación, se preparan otros
compuestos adicionales. Estos son los compuestos de Fórmula (1)
donde L es CO y T es O con el sustituyente R_{a} tal como se
describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto procedente del Ejemplo 14 (14,0 g)
es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se enfría la solución a
-78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se hace burbujear ozono por
toda la solución hasta que persista un color azul. Se purga
entonces la reacción con N_{2} hasta que sea incolora y se añade
dimetilsulfuro (14 ml), y se calienta la mezcla de reacción a 0ºC.
Después de su agitación durante 90 minutos, se concentra la mezcla
de reacción bajo presión reducida para producir una espuma de color
amarillo claro. Se disuelve este material en THF (300 ml) y se
trata con trifenilfosfina (8 g) a reflujo durante 6 horas, luego se
concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. La
cromatografía (1:1 acetona/hexanos a 3:1 acetona/hexanos con un
0,5% de TEA) dio el producto.
Se disuelve el compuesto procedente del Ejemplo
19A (120 mg, 0,187 mmol) y bencilamina (40 \mul, 0,366 mmol, 2
eq) en 3 ml de diclorometano seco. Se añaden unos cedazos
moleculares (4A) y se agita la reacción durante toda la noche.
Luego se filtra la reacción y se concentra bajo presión reducida. Se
disuelve la imina resultante en MeOH (5 ml), se añade una cantidad
catalítica de Pd/C al 10% y se agita rápidamente la reacción bajo
presión de H_{2} de 1 atm durante 20 horas. Entonces se filtra la
mezcla a través de una almohadilla Celite^{TM} y se concentra la
solución bajo presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, 5%
MeOH/diclorometano con un 0,2% de NH_{4}OH) produce el material
deseado (84 mg) en forma de un sólido blanco.
Este compuesto es preparado a partir del
compuesto del Ejemplo 19A (108 mg, 0,169 mmol) y fenetilamina (42
\mul, 0,334 mmol, 2 eq) según el procedimiento descrito para el
Ejemplo 23B. La cromatografía (SiO_{2}, 5% MeOH/diclorometano con
un 0,5% de NH_{4}OH) produce el material deseado.
Este compuesto es preparado a partir del
compuesto del Ejemplo 19A (100 mg, 0,156 mmol) y
3-fenil-1-propilamina
(40 \mul, 0,282 mmol, 1,8 eq) según el procedimiento descrito
para el Ejemplo 19B. La cromatografía (SiO_{2}, 5%
MeOH/diclorometano con un 0,5% de NH_{4}OH) produce el material
deseado.
Este compuesto es preparado a partir del
compuesto del Ejemplo 19A (170 mg, 0,266 mmol) y
4-fenil-1-butilamina
(68 \mul, 0,431 mmol, 1,6 eq) según el procedimiento descrito
para el Ejemplo 23B. La cromatografía (SiO_{2}, 5%
MeOH/diclorometano con un 0,2% de NH_{4}OH) produce el material
deseado.
Se disuelve el compuesto procedente del Ejemplo
19A (135 mg, 0,211 mmol) y
3-(3-quinolil)-1-propilamina
(70 mg, 0,376 mmol, 1,8 eq) en 4 ml de diclorometano seco. Se
añaden unos cedazos moleculares (4A) y se agita la reacción durante
toda la noche. Luego se filtra la reacción y se concentra bajo
presión reducida. Se disuelve la imina resultante en MeOH (5 ml),
se trata con NaCNBH_{3} (aproximadamente 100 mg) y suficiente AcOH
para que el indicador verde de bromocresol pase de azul a amarillo.
Después de agitar durante 4 horas, se vierte la mezcla de reacción
en una solución de NaHCO_{3} saturado y se extrae en
diclorometano. Se lava la parte orgánica con NaHCO_{3} saturado,
H_{2}O y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra bajo
presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, 5%
MeOH/diclorometano con un 0,5% de NH_{4}OH a un 10%
MeOH/diclorometano con un 1% de NH_{4}OH) produce el material
deseado.
El compuesto del título es preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 19A (150 mg, 0,234 mmol) y
3-(amino-
metil)quinolina (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 eq) según el procedimiento descrito para el Ejemplo 23F. La cromatografía (SiO_{2}, 5% MeOH/diclorometano con un 0,5% de NH_{4}OH) produce el material deseado.
metil)quinolina (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 eq) según el procedimiento descrito para el Ejemplo 23F. La cromatografía (SiO_{2}, 5% MeOH/diclorometano con un 0,5% de NH_{4}OH) produce el material deseado.
El reactivo 3-(aminometil)quinolina es
preparado según los métodos conocidos en la técnica.
Otras realizaciones de las fórmulas (1)-(3)
donde R_{b} es H, R_{c} es H, L es -CO-, T es -NH- y R_{d} es
propilo, butilo o 3-hidroxibutilo son aquellas en
las cuales R_{a} se convierte de -CH_{2}CHO en:
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(6-quinolil);
-CH_{2}CH=NO(fenil); -CH_{2}CH=NOCH_{2}(fenil);
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-NO_{2}-fenil);
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-quinolil);
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(2-quinolil);
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(3-quinolil);
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(6-quinolil);
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(1-naftil);
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(2-naftil);
-CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}(fenil);
-CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}(4-NO_{2}-fenil);
-CH_{2}C(O)-fenilo;
-CH_{2}C(O)-(4-F-fenil);
-CH_{2}CH=NNHC(O)fenilo ó -CH_{2}CH(OH)-fenilo.
-CH_{2}CH=NNHC(O)fenilo ó -CH_{2}CH(OH)-fenilo.
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 14, donde
R_{a} es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolil) (230 mg) y un
10% de Pd/C (50 mg) en 30 ml de metanol y 15 ml de acetato de etilo
se infunde con nitrógeno y se agita bajo hidrógeno a 1 atm a
temperatura ambiente durante 22 horas. Se filtra la mezcla y se
concentra el filtrado bajo presión reducida. La cromatografía en
gel de sílice (5% MeOH/diclorometano con un 0,5% de NH_{4}OH)
produce el material deseado.
A una solución de diazometano (0,64M, 3,12 ml,
2,00 mmol) en éter se añade una solución del compuesto del Ejemplo
14 en el cual R_{a} es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolil)
(153 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno. Se añade una cantidad pequeña (2 mg) de acetato de
paladio y se agita la mezcla durante 20 minutos. Se añade otra
parte de diazometano (3 ml), y se agita la mezcla durante una hora
más. Se evaporan los disolventes y el residuo es purificado por
cromatografía en gel de sílice (5% MeOH/diclorometano con un 0,5%
de NH_{4}OH) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blano.
A una solución del compuesto del Ejemplo 14
convertido en R_{a} en el cual R_{a} es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolil) (152 mg) en
diclorometano, se añade anhídrido propiónico (52 \mul) y
trietilamina (56 \mul), y se agita la mezcla durante 24 horas a
temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, y
esto se lava con una solución de NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra bajo presión reducida. EL
residuo es cromatografiado en gel de sílice (1:1 acetona/hexanos)
para producir el compuesto del título en forma de una espuma
blanca.
A una solución del compuesto del Ejemplo 14
convertido en R_{a} en el cual R_{a} es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolil) (153 mg, 0,200 mmol) en
diclorometano (10 ml) a 0ºC, se añade cloruro de etilsuccinilo (29
\mul) y trietilamina (56 \mul), y se agita la mezcla durante 24
horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con acetato de
etilo, y esto se lava con una solución de NaHCO_{3} al 5% y
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra bajo presión
reducida. El residuo es cromatografiado en gel de sílice (1:1
acetona/hexanos) para producir el compuesto del título en forma de
una espuma blanca.
Paso
1
A una solución bajo nitrógeno de
2',4''-bis-O-trimetilsilileritromicina A
9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)] oxima (100 g, 96,9
mmol, preparada según el método de la Patente de Estados Unidos Nº
4.990.602) en THF (200 ml) se añade DMSO anhidro (200 ml) y se
enfría la mezcla a 0ºC. A esta solución agitada bajo atmósfera de
N_{2} se añade bromuro de propargilo (27 ml, 240 mmol, 80% en peso
en tolueno), seguido de una solución de KOH seco (13,6 g, 240 mmol)
en DMSO anhidro (300 ml) durante 25 minutos, y se agita fuertemente
la mezcla durante 1 hora a 0ºC. Se añade más KOH (10,9 g, 190 mmol)
y bromuro de propargilo (21 ml, 190 mmol) y se agita la mezcla a
0ºC bajo N_{2} durante 1,5 horas. Esta adición de KOH y bromuro de
propargilo se repite 3 veces más a intervalos de 1,5 horas.
Entonces se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lavan las
fases orgánicas con agua y salmuera y se secan (MgSO_{4}). La
eliminación del disolvente al vacío da el producto bruto, que es
llevado directamente al siguiente paso.
Paso
2
Al compuesto procedente del Paso 1 (108 g) en
CH_{3}CN (300 ml) se añade agua (150 ml) y ácido acético
(cristalizado, 200 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante aproximadamente 20 horas. Entonces se elimina el disolvente
al vacío a 40ºC y el residuo se pone en EtOAc y se lava
sucesivamente con Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera. Luego se seca
la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para
producir el compuesto en forma de una espuma de color marrón, que
es llevada directamente al siguiente paso.
\newpage
Paso
3
Se disuelve el compuesto procedente del Paso 2
(74 g) en etanol (550 ml) y se diluye con agua (550 ml). A esta
solución se añade nitrito de sodio (33 g, 0,48 mol) y se agita la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego
se añade HCl 4M (125 ml, 0,48 mol) a temperatura ambiente durante 15
minutos, se calienta la mezcla a 70ºC durante dos horas, luego se
enfría a temperatura ambiente. Se extrae la mezcla con acetato de
etilo y se lava la fase orgánica con Na_{2}CO_{3} al 5% y
salmuera, luego se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra.
El producto bruto es purificado por cromatografía en gel de sílice,
con elución con un 1% metanol/diclorometano que contiene un 0,5% de
hidróxido de amonio. El compuesto es cristalizado a partir de
acetonitrilo para producir el compuesto.
Paso
4
A una solución de 19 g (246 mmol) del compuesto
del Paso 3 en diclorometano anhidro (100 ml) se añade
4-dimetilaminopiridina (105 mg) y trietilamina
(7,16 ml, 52 mmol). Se enfría la mezcla a aproximadamente 15ºC en un
baño de agua fría y se añade anhídrido acético (5,5 ml, 59 mmol)
durante 5 minutos. Después de agitar a 15ºC durante 5 minutos, se
elimina el baño de agua fría, y se agita la reacción a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo
y se lava sucesivamente con carbonato de sodio al 5% acuoso (dos
veces), agua (dos veces) y salmuera. Se secan los extractos
orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al
vacío. El secado hasta un peso constante con alto vacío proporcionó
el compuesto.
Paso
5
A una solución a 0ºC del compuesto del Paso 4
(21 g, 24,5 mmol) en THF (128 ml) y sulfóxido de dimetilo (48 ml)
se añade 1,1'-carbonildiimidazol (14,3 g, 88,3
mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añade por partes
hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,3 g, 32,5
mmol) durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez
finalizada la adición, se elimina el baño de enfriamiento y se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se vuelve a
enfriar la reacción a 0ºC, se diluye con acetato de etilo (\sim400
ml) y se activa con bicarbonato de sodio al 5% acuoso (50 ml). Se
lavan sucesivamente las capas orgánicas con agua y salmuera, luego
se secan sobre sulfato de magnesio. Se filtra la solución y se
concentra el filtrado al vacío y se seca hasta un peso constante
para obtener el compuesto, que es llevado directamente al siguiente
paso.
Paso
6
Un recipiente a presión que contiene el
compuesto del Paso 5 (23 g, 24 mmol) en acetonitrilo (250 ml) es
enfriado a -78ºC. Un volumen igual de amoníaco líquido (250 ml) es
condensado dentro del recipiente de reacción que entonces se sella
y deja calentar a temperatura ambiente con agitación. Después de 20
horas, se vuelve a enfriar la reacción a -78ºC, se abre el
recipiente a presión y se deja calentar la reacción a temperatura
ambiente agitando. Cuando se ha evaporado todo el amoníaco líquido,
se elimina el acetonitrilo al vacío y se seca el residuo hasta un
peso constante para proporcionar el compuesto.
Paso
7
A una suspensión a 0ºC del compuesto del Paso 6
(21 g) en 1:1 etanol/agua (200 ml) se añade ácido clorhídrico 4M
(125 ml) durante 10 minutos. Después de eliminar el baño de
enfriamiento, se agita la solución de reacción a temperatura
ambiente durante 26 horas. Se diluye la mezcla con agua, se enfría a
0ºC y se convierte en básica a pH 10 con hidróxido de sodio 2N.
Entonces se extrae la mezcla con acetato de etilo (400 ml) y se
lavan las capas orgánicas con salmuera. Se secan los extractos
orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al
vacío. El secado hasta un peso constante proporciona 18 g del
producto bruto que se cristaliza a partir de acetato de
etilo/hexanos para producir el compuesto puro.
\newpage
Paso
8
A una solución a -10ºC de
N-clorosuccinimida (2,3 g, 0,017 mol) en
diclorometano (100 ml) se añade durante 5 minutos sulfuro de metilo
(1,47 ml, 0,021 mol). Se agita la reacción a -10ºC durante 10
minutos. Se añade entonces una solución del compuesto del Paso 7
(8,3 g, 0,012 m) en diclorometano (100 ml) durante 30 minutos y se
agita la mezcla durante 25 minutos a -10ºC. Se añade durante 5
minutos trietilamina (1,6 ml, 0,021 mol) y se agita la reacción a
-10ºC durante 50 minutos. Entonces se activa la reacción con
bicarbonato de sodio al 5% acuoso (50 ml) y se extrae con
diclorometano (300 ml). Se lavan las capas orgánicas con bicarbonato
de sodio al 5% acuoso seguido de salmuera, se secan sobre sulfato
de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto
es purificado en gel de sílice por cromatografía de columna mediante
elución secuencial con 30% acetona/hexanos seguido de 50%
acetona/hexanos para proporcionar el compuesto.
Paso
9
Se disuelve una muestra (72 mg) del compuesto
del Paso 8 en metanol (8 ml) y se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas. Después de su concentración al vacío y su secado
hasta peso constante a alto vacío, se obtienen 65 mg del compuesto
puro del título.
Paso
Opcional
A una solución bajo nitrógeno del compuesto del
Ejemplo 21, Paso 8 (100 mg) en acetona (1 ml) se añade ácido
acético (8,4 \mul) a temperatura ambiente. Se prepara una segunda
solución que contiene N-bromosuccinimida (39 mg) y
nitrato de plata (2,5 mg) en 1 ml de acetona y luego se agita a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante diez minutos y se
enfría a 0ºC. Entonces se añade la primera solución a la segunda
solución de una vez, se elimina el baño de enfriamiento y se agita
la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 2 horas. Luego se diluye la reacción con acetato
de etilo, se añade bicarbonato de sodio saturado acuoso y se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Se separa la
fase orgánica, se lava con salmuera y se seca (MgSO_{4}). Se
elimina el disolvente y el residuo es purificado por cromatografía
en gel de sílice mediante elución con un 40% acetona/hexanos para
producir el compuesto. El grupo R_{c} puede ser desprotegido con
metanol.
Paso
1
Una solución de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima (100 mg) en
0,1 ml de tetrahidrofurano, 0,1 ml de éter y 0,1 ml de DMSO se
enfrió a 10ºC y se trató con 0,028 ml de
3-bromo-1-(trimetilsilil)-1-propino
bajo atmósfera inerte. Se añadió una mezcla de metilsulfóxido (0,19
ml) y tert-butóxido de potasio 1,0M en tetrahidrofurano (0,38
ml) a una velocidad de 2,0 equivalentes molares de base por hora.
Se añadieron equivalentes adicionales (0,014 ml) de bromuro de
TMS-propargilo después de 0,5 y 1 hora. La reacción
fue controlada por cromatografía de capa fina (gel de sílice, 10:1
tolueno/acetona), y se consideró finalizada después de la adición
de 2,3 equivalentes molares de base. Se diluyó la reacción con 100
ml de acetato de etilo y 30 ml de NaHCO_{3} saturado, y se lavó
secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Se secó
la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto
bruto fue cromatografiado en gel de sílice (40:1 hexanos/acetona +
1% de Et_{3}N) para producir
6-O-(3-trimetilsilil)propargil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima parcialmente
purificada.
Paso
2
Una solución de la
6-O-(3-trimetilsilil)propargil-2',4''-bis-O-trimetilsilil-15-metileritromicina
A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima anterior (0,88
g) en 4,4 ml de acetonitrilo se trató con 2,2 ml de agua y 2,5 ml de
ácido acético, y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se concentra la mezcla después de la adición de
2-propanol, luego repetidas veces después de la
adición de tolueno. Se agita este material con carbonato de potasio
y metanol (6 ml) durante 2,5 horas. Se diluye la mezcla con acetato
de etilo (200 ml) y se lava secuencialmente con NaHCO_{3}
saturado, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4},
se filtra y se evapora para dar el producto.
\newpage
Paso
3
Una solución del producto procedente de (iii) e
hidrosulfito de sodio (0,59 g) en 7 ml de 1:1 etanol/agua se coloca
bajo atmósfera inerte. Se añade gota a gota ácido fórmico (0,096 ml)
y se agita la mezcla a 80ºC durante 5 horas. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, se ajusta la reacción a pH 10
con NaOH 6N y se extrae tres veces con volúmenes de 150 ml de
acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos y se lavan
secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Se seca
la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se evapora para
producir
6-O-propargil-15-metileritromicina
A adecuada para otra conversión. Se puede preparar material puro
mediante cromatografía en gel de sílice.
Paso
4
Se agita una mezcla de
6-O-propargil-15-metileritromicina
A (0,40 g) y 6 ml de HCl 0,6N a temperatura ambiente durante 17
horas. Se ajusta el pH a 9 por adición de NaOH 6N y se añaden 150 ml
de acetato de etilo. Se lavan secuencialmente los extractos
orgánicos con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, luego se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan para proporcionar otro
producto. El producto puro es cromatografiado en gel de sílice para
producir
6-O-propargil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A pura.
Paso
5
Se agita durante 17 horas una solución de
6-O-propargil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A (0,16 g) y anhídrido benzoico (0,12 g) en 1,3 ml de acetato de
etilo, luego se lava secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua
y salmuera. Se seca la solución sobre MgSO_{4}, se filtra y se
evapora. EL producto bruto es cromatografiado en gel de sílice para
producir
2'-O-benzoil-6-O-propargil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A.
Paso
6
Se disuelve N-clorosuccinimida
(0,510 g, 3,82 mmol, 1,50 eq) en 13 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y
se enfría a -10ºC bajo N_{2}. Se añade sulfuro de metilo (0,328
ml, 4,46 mmol, 1,75 eq) y se agita la reacción durante 15 minutos.
Se añade gota a gota una solución de
2'-O-benzoil-6-O-propargil-3-descladinosil-15-metileritromicina
A (1,87 g, 2,55 mmol, 1,00 eq) en 13 ml de CH_{2}Cl_{2}
anhidro. Después de 30 minutos, se añade Et_{3}N recién destilado
(0,355 ml, 2,55 mmol, 1,00 eq) y se lleva la reacción a 0ºC durante
10 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con 400 ml de EtOAc y
se lava sucesivamente con 100 ml cada vez de NaHCO_{3} saturado
acuoso, agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4},
se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía.
Paso
7
Se disuelve
2'-O-benzoil-6-O-propargil-3-descladinosil-3-oxo-15-metileritromicina
A (904 mg) en piridina recién destilada (4 ml) y se enfría a 0ºC.
Se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,478 ml, 6,17
mmol, 5,00 eq). Se deja que la reacción llegue a la temperatura
ambiente y se agita durante toda la noche. Se diluye la mezcla con
350 ml de EtOAc y se activa con 100 ml de NaHCO_{3} saturado
acuoso. Se separan las capas y se lava la fase orgánica
sucesivamente con 100 ml cada vez de agua y salmuera. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La
cromatografía flash en gel de sílice da el producto.
Paso
8
Se disuelve en acetona (3 ml)
2'-O-benzoil-6-O-propargil-3-descladinosil-3-oxo-11-metanosulfonil-15-metileritromicina
A (705 mg) y se añade gota a gota
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(0,651 ml, 4,35 mmol, 5,00 eq). Se agita la reacción a temperatura
ambiente durante 6 horas y luego se concentra. La cromatografía
flash en gel de sílice da el producto.
Paso
9
Se disuelve
2'-O-benzoil-6-O-propargil-10,11-anhidro-3-descladinosil-3-oxo-15-metileritromicina
A (227 mg) en 1,3 ml de THF recién destilado y se enfría a -15ºC
bajo N_{2}. Se añade hidruro de sodio (25 mg de una dispersión al
60% en aceite mineral, 0,634 mmol, 2,00 eq) y se agita la reacción
durante 15 minutos. Se añade gota a gota una solución de
1,1-carbonildiimidazol (140 mg) en 1,3 ml de THF
recién destilado. Después de agitar durante 30 minutos, se deja que
la reacción se caliente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se
diluye la mezcla con 100 ml de EtOAc y se lava sucesivamente con 30
ml cada vez de NaHCO_{3} saturado acuoso, agua y salmuera. Se
seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra,
luego se disuelve el residuo en 2 ml de ACN y 0,2 ml de THF
anhidro. Se añade hidróxido de amonio saturado acuoso (2 ml). Se
sella la reacción y se agita durante 2 días. Se eliminan los
volátiles bajo presión reducida y se vuelve a disolver el residuo
en 100 ml de EtOAc. Se lava la solución sucesivamente con 30 ml cada
vez de NaHCO_{3} saturado acuoso, agua y salmuera. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La
cromatografía flash da el producto de carbamato cíclico.
\newpage
Preparación A: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-quinolil)
Paso
1
Carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-propargil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A (40 mg), aducto de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(14 mg), tri-o-tolilfosfina (17 mg), yoduro de cobre y
3-bromoquinolina (72 \mul, 0,53 mmol, 10 eq) son
colocados en un matraz de fondo redondo que se infunde con N_{2}.
Se añaden acetonitrilo desgasificado (1 ml) y Et_{3}N recién
destilado (0,015 ml, 0,11 mmol, 2,0 eq). Se somete a reflujo la
reacción durante 63 horas. La mezcla vuelve a temperatura ambiente
y se diluye con 40 ml de EtOAc. Se lava la solución sucesivamente
con 10 ml cada vez de NaHCO_{3} saturado acuoso, agua y salmuera.
Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra.
La cromatografía flash da el producto deseado.
Paso
2
Se disuelve el producto anterior en 1 ml de
metanol, se sella y se somete a reflujo a 80ºC durante 16 horas. Se
eliminan los volátiles bajo presión reducida. La cromatografía flash
da el producto deseado.
Preparación B: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-fluoroquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando
3-bromo-6-fluoroquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación C: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-cloroquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando
3-bromo-6-cloroquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación D: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(4-isoquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando 4-bromoisoquinolina en
lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación E: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-piridil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando 3-piridina en lugar de
3-bromoquinolina.
Preparación F: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-metilquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando
3-bromo-6-metilquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación G: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-aminoquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando
3-bromo-6-aminoquinolina
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación H: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(5-isoxazol-3-il)tienil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando
5-(isoxazol)-3-il)-2-bromotiofeno
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación I: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(6-quinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando 6-bromoquinolina en lugar
de 3-bromoquinolina.
Preparación
J
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando 6-bromoquinoxalina en
lugar de 3-bromoquinolina.
\newpage
Preparación K: Fórmula (1): R_{b} = H,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(5-(N-(2-piridil)-2-furamidil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando
N-(2-piridil)-5-bromo-2-furamida
en lugar de 3-bromoquinolina.
Preparación AA: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-quinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación A utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo
-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil
-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación BB: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-fluoroquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación B utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación CC: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-cloroquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación C utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-luoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación DD: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(4-isoquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación D utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación EE: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-piridil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación E utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación FF: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-metilquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación F utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación GG: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(6-aminoquinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación G utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación HH: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-(5-isoxazol-3-il)tienil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación H utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación II: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(6-quinolil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación I utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Preparación JJ: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(3-quinoxal-6-il)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación J utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-fluoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
\newpage
Preparación KK: Fórmula (1): R_{b} = F,
R_{a} es
-CH_{2}-CC-(5-(N-(2-piridil)-2-furamidil)
Esta se prepara de acuerdo con el método de la
Preparación K utilizando carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-2-luoro-15-metileritromicina
A en lugar de carbamato 11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-11-amino-3-descladinosil-11-desoxi-3-oxo-15-metileritromicina
A.
Paso
1
A una muestra del compuesto del Ejemplo 16, Paso
4 (5,0 g, 7,32 mmol, forma 3-OH del compuesto (1),
R_{a} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R_{c} es acetilo) y N-óxido de
N-metilmorfolina (1,7 g, 14,5 mmol) en THF (25 ml)
a temperatura ambiente, se añade OsO_{4} (4% en H_{2}O, 0,090
ml, 0,0147 mmol) y se agita la mezcla durante 24 horas. Se activa
la reacción con bisulfito de sodio (1,5 g) y agua (10 ml) y se
eliminan los disolventes al vacío. Se disuelve el residuo en
acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado acuoso,
agua y salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el
disolvente para producir el compuesto.
Paso
2
A una muestra del compuesto del Paso 1 (500 mg,
0,70 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (0,26 ml, 2,1 mmol)
en tolueno (7 ml) se añade ácido p-toluensulfónico
(160 mg, 0,84 mmol) y se agita la mezcla a 55ºC durante 3 días. Se
diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava esta solución con
una disolución de carbonato de sodio al 10%, agua y salmuera. Se
seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente
para dar el producto bruto, que es purificado por cromatografía en
gel de sílice a una elución 2:97:1 metanol/cloroformo/hidróxido de
amonio para producir el compuesto.
Paso
3
Se oxida una muestra del compuesto del Paso 2
(356 mg, 0,47 mmol) con N-clorosuccinimida y
dimetilsulfuro de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Paso
2, para obtener el compuesto.
Paso
4
Se agita una muestra del compuesto del Paso 3
(100 mg, 0,13 mmol) en metanol (4 ml) durante toda la noche a
temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y se purifica el
residuo por cromatografía en gel de sílice mediante elución
0,9:98:1 metanol/cloroformo/hidróxido de amonio para producir el
compuesto.
Paso
Opcional
Una muestra del compuesto del Paso 4 (100 mg,
0,13 mmol) se agita a reflujo con ácido
p-toluensulfónico (35 mg, 0,18 mmol) en 4:1
THF/agua (2,5 ml) durante 3 horas. Se diluye la mezcla con acetato
de etilo y se lava esta solución con una disolución de carbonato de
sodio al 10%, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente para dar el producto
bruto, que es purificado por cromatografía en gel de sílice
mediante elución 2:97:1 metanol/cloroformo/hidróxido de amonio para
producir el compuesto.
Una solución de
2'-O-benzoil-6-O-propargil-3-descladinosil-3-oxo-10,11-anhidro-15-metil-eritromicina
A en tetrahidrofurano bajo atmósfera inerte se enfría a -78ºC y se
trata con tert -butóxido de potasio 1,0M en
tetrahidrofurano. Se agita la mezcla durante 5 minutos y se añade
una solución de N-fluorobencenosulfonimida en
tetrahidrofurano en tres veces durante 2 horas. Después de la
adición se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente
y se mantiene así durante 5 horas más. Se añade K_{2}CO_{3}
acuoso y se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan los
extractos orgánicos, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
evaporan. La cromatografía en gel de sílice da el producto.
A una solución en THF (0,5 ml) de carbamato
11,12-cíclico de
2'-O-benzoil-6-O-alil-3-descladinosil-3-oxo-11-desoxi-11-amino-15-metileritromicina
A (100 mg, 0,132 mmol, 1,0 eq) se añadió una solución de
tert-butóxido de potasio (0,3 ml, 1M, 2,3 eq) en THF a
-78ºC. Se mantuvo entonces la mezcla de reacción a -60ºC hasta -40ºC
durante 20 minutos, seguidamente se introdujo
N-fluorobencenosulfonimida (46 mg, 0,146 mmol, 1,1
eq) en THF (0,2 ml) a -78ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a
-70ºC hasta -40ºC durante 1 hora antes de que se dejara calentar a
0ºC desde -70ºC en 1,5 horas. Luego se diluyó con EtOAc, se lavó
con NaHCO_{3} saturado acuoso, agua y salmuera. Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La
cromatografía flash del producto bruto (4:1 hexanos:acetona + 1% de
Et_{3}N) produjo 76 mg (74%) del producto deseado.
^{13}C-NMR (100,6 MHz,
CDCl_{3}): \delta: 217,5; 203 (d, J = 27,6 Hz); 165,5 (d, J =
23,8 Hz); 165,2; 157,5; 135,4; 132,9; 130,4; 129,8; 128,3; 118,0;
101,7; 98 (d, J = 207 Hz); 83,5; 79,1; 78,6; 72,1; 69,4; 64,6;
63,5; 57,5; 44,2; 40,7; 40,4; 38,5; 37,3; 31,4; 31,3; 24,9 (d, J=
24,3 Hz); 21,0; 20,7; 19,4; 17,7; 15,0; 13,9; 13,7; 13,3.
Claims (9)
1. Compuesto de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{a}
- es H; alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido; alquenilo(C_{2}-C_{10}) sustituido o no sustituido; alquinilo(C_{2}-C_{10}) sustituido o no sustituido; arilo(C_{4}-C_{14}) sustituido o no sustituido; arilalquilo(C_{5}-C_{20}) sustituido o no sustituido; arilalquenilo sustituido o no sustituido; arilalquinilo sustituido o no sustituido; o OR_{a} se reemplaza por H;
- R_{b}
- es hidrógeno o halógeno;
R_{c} y R_{e} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o un grupo
protector;
- R_{d}
- es propilo, fluoroetilo, cloroetilo, vinilo, 3-butenilo o azidoetilo; y
- R_{f}
- es hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{b} es hidrógeno o flúor.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{b} es hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{a} es alilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{d} es propilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{a} es 3-
arilprop-2-enilo o
3-arilprop-2-inilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6,
caracterizado porque el arilo es
3-quinolilo, 4-quinolilo,
5-quinolilo, fenilo, 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo, 4-metoxifenilo,
6-quinolilo, 6-quinoxalilo,
6-amino-3-quinolilo
o 4-isoquinolilo.
8. Composición farmacéutica que
comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, mezclado con un excipiente farmacéutico.
9. Método para preservar materiales de
la descomposición microbiana, caracterizándose el método
porque comprende proporcionar a dicho material una cantidad
efectiva de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7.
Applications Claiming Priority (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12972999P | 1999-04-16 | 1999-04-16 | |
| US129729P | 1999-04-16 | ||
| US14017599P | 1999-06-18 | 1999-06-18 | |
| US140175P | 1999-06-18 | ||
| US17215999P | 1999-12-17 | 1999-12-17 | |
| US17215499P | 1999-12-17 | 1999-12-17 | |
| US172154P | 1999-12-17 | ||
| US172159P | 1999-12-17 | ||
| US17380499P | 1999-12-30 | 1999-12-30 | |
| US17380599P | 1999-12-30 | 1999-12-30 | |
| US173804P | 1999-12-30 | ||
| US173805P | 1999-12-30 | ||
| US09/550,045 US6395710B1 (en) | 1999-04-16 | 2000-04-14 | Macrolide antiinfective agents |
| US550045 | 2000-04-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2272273T3 true ES2272273T3 (es) | 2007-05-01 |
Family
ID=27568857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00922149T Expired - Lifetime ES2272273T3 (es) | 1999-04-16 | 2000-04-14 | Agentes antiinfecciosos macrolidos. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6395710B1 (es) |
| EP (1) | EP1171446B1 (es) |
| JP (1) | JP2003523938A (es) |
| KR (2) | KR20020007374A (es) |
| CN (1) | CN1241931C (es) |
| AT (1) | ATE340183T1 (es) |
| AU (2) | AU775637B2 (es) |
| BR (1) | BR0010680A (es) |
| CA (1) | CA2369816A1 (es) |
| DE (1) | DE60030847T2 (es) |
| ES (1) | ES2272273T3 (es) |
| ID (1) | ID30547A (es) |
| IL (2) | IL145777A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01010524A (es) |
| NZ (1) | NZ515027A (es) |
| WO (2) | WO2000063225A2 (es) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| AP2001002222A0 (en) | 1999-01-27 | 2001-09-30 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics. |
| US6590083B1 (en) * | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| DE60104240T2 (de) | 2000-06-30 | 2005-08-04 | Pfizer Products Inc., Groton | Makrolid-Antibiotika |
| US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| WO2002077005A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Dow Agroscoences Llc | Pesticidal spinosyn derivatives |
| WO2003024986A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| CA2469304A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o acyl ketolide antibacterials |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| SI1483251T1 (sl) | 2002-03-12 | 2010-03-31 | Bristol Myers Squibb Co | C cian epotilonski derivati |
| US20040014691A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-01-22 | Searle Xenia Beebe | 9-Oxime macrolide antibacterials |
| US20040009932A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Kathleen Phelan | Antibacterial compounds with activity against penicillin-resistant streptococcus pneumoniae |
| WO2003102010A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
| WO2004003169A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant genes for polyketide modifying enzymes |
| CN100363359C (zh) * | 2002-08-29 | 2008-01-23 | 菲塞股份有限公司 | 运动内酯化合物 |
| EP3738591A3 (en) * | 2003-03-10 | 2021-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel antibacterial agents |
| US7407941B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-08-05 | Pfizer, Inc. | N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds |
| US20050113319A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-05-26 | Christopher Carreras | 11-Deoxy-6,9-ether erythromycin compounds |
| US6953782B2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-10-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted erythromycin derivatives |
| EA011281B1 (ru) * | 2004-12-21 | 2009-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Макролиды |
| US7595300B2 (en) | 2005-12-13 | 2009-09-29 | Kosan Biosciences Incorporated | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents |
| CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
| JP5769972B2 (ja) * | 2008-02-08 | 2015-08-26 | バジリア ファルマスーチカ アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＡＧ | Ｐｄｅ阻害により仲介される疾患を処置するためのマクロライド |
| DK2358379T3 (en) * | 2008-10-24 | 2016-03-07 | Cempra Pharmaceuticals Inc | BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| EP2475253B1 (en) | 2009-09-10 | 2016-10-26 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases |
| BR112012023950A2 (pt) | 2010-03-22 | 2016-07-05 | Cempra Pharmaceuticals Inc | formas cristalinas de um macrolídeo, e usos dos mesmos |
| PL2571506T3 (pl) | 2010-05-20 | 2017-10-31 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Sposoby sporządzania makrolidów i ketolidów oraz ich produktów pośrednich |
| US8796474B1 (en) | 2010-08-23 | 2014-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation |
| US9815863B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| KR101567658B1 (ko) * | 2011-03-01 | 2015-11-09 | 욱크하르트 리미티드 | 케톨리드 중간체의 제조 방법 |
| MX2014011537A (es) | 2012-03-27 | 2015-02-10 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos. |
| CN102718816B (zh) * | 2012-07-11 | 2014-11-05 | 山东大学 | 4''-O-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲酰基阿奇霉素衍生物 |
| WO2014152326A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| BR112015023670A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Cempra Pharmaceuticals Inc | processo para preparar um composto |
| EP4153189A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-03-29 | Merck Sharp & Dohme LLC | Synthesis of fluorinated nucleotides |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141926A (en) | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| IL99995A (en) | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| JP3259429B2 (ja) * | 1992-04-22 | 2002-02-25 | 大正製薬株式会社 | ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体 |
| US5527780A (en) | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| US6066721A (en) | 1995-07-06 | 2000-05-23 | Stanford University | Method to produce novel polyketides |
| US5672491A (en) | 1993-09-20 | 1997-09-30 | The Leland Stanford Junior University | Recombinant production of novel polyketides |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| EP0836649B1 (en) | 1995-07-06 | 2004-12-29 | The Leland Stanford Junior University | Cell-free synthesis of polyketides |
| FR2739620B1 (fr) * | 1995-10-09 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| US6274715B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5750510A (en) | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
| AU726075B2 (en) | 1996-05-07 | 2000-10-26 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycin compounds and method for making same |
| FR2748746B1 (fr) * | 1996-05-14 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
| WO1998001546A2 (en) | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Biotica Technology Limited | Polyketides and their synthesis |
| US6271255B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-08-07 | Biotica Technology Limited | Erythromycins and process for their preparation |
| FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ATE296831T1 (de) | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
| UA51730C2 (uk) | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| FR2754821B1 (fr) * | 1996-10-23 | 2003-04-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| WO1998018808A1 (fr) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de l'erythromycine |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| WO1998033482A1 (en) * | 1997-02-04 | 1998-08-06 | Abbott Laboratories | Pain reducing parenteral liposome formulation |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EP0988308A1 (en) * | 1997-06-11 | 2000-03-29 | Pfizer Products Inc. | 9-oxime erythromycin derivatives |
| IL134608A0 (en) * | 1997-09-30 | 2001-04-30 | Abbott Lab | 3'-n- modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6124269A (en) | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| ZA989830B (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-04 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin a derivatives |
| CO4990960A1 (es) * | 1997-10-29 | 2000-12-26 | Abbott Lab | Derivados de cetolidos 2-halo-6-o sustituidos |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| DK0941998T3 (da) | 1998-03-03 | 2004-09-20 | Pfizer Prod Inc | 3,6-ketalmakrolidantibiotika |
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| PT952157E (pt) * | 1998-04-24 | 2003-11-28 | Pfizer Prod Inc | Derivados 9a, 11b-desidro de 9-oxima-3-ceto-6-o-metileritromicina |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CA2347412A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant oleandolide polyketide synthase |
| CZ20011512A3 (cs) | 1998-11-03 | 2001-09-12 | Pfizer Products Inc. | Nová makrolidová antibiotika |
| EP1137654A1 (en) | 1998-12-10 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| AP2001002222A0 (en) * | 1999-01-27 | 2001-09-30 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics. |
| TR200102522T2 (tr) * | 1999-03-15 | 2001-12-21 | Abbott Laboratories | Antibakteryel etkinliğe sahip olan 6-0-ikameli makrolidler. |
| JP2002542197A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ケトライド抗菌剤 |
| TR200103395T2 (tr) | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
-
2000
- 2000-04-14 AU AU44578/00A patent/AU775637B2/en not_active Ceased
- 2000-04-14 ES ES00922149T patent/ES2272273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 JP JP2000612314A patent/JP2003523938A/ja active Pending
- 2000-04-14 US US09/550,045 patent/US6395710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 NZ NZ515027A patent/NZ515027A/xx unknown
- 2000-04-14 IL IL14577700A patent/IL145777A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-14 CA CA002369816A patent/CA2369816A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-14 MX MXPA01010524A patent/MXPA01010524A/es active IP Right Grant
- 2000-04-14 WO PCT/US2000/009915 patent/WO2000063225A2/en not_active Ceased
- 2000-04-14 DE DE60030847T patent/DE60030847T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 WO PCT/US2000/009914 patent/WO2000063224A2/en not_active Ceased
- 2000-04-14 BR BR0010680-1A patent/BR0010680A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 KR KR1020017013225A patent/KR20020007374A/ko not_active Withdrawn
- 2000-04-14 KR KR1020017013150A patent/KR100710605B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 CN CNB008090718A patent/CN1241931C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 AT AT00922149T patent/ATE340183T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 EP EP00922149A patent/EP1171446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 ID IDW00200102465A patent/ID30547A/id unknown
- 2000-04-14 AU AU42379/00A patent/AU773678B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-10-04 IL IL145777A patent/IL145777A/en unknown
-
2002
- 2002-02-13 US US10/075,466 patent/US6593302B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-07-13 US US11/182,038 patent/USRE39836E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4457800A (en) | 2000-11-02 |
| KR20020007374A (ko) | 2002-01-26 |
| US6395710B1 (en) | 2002-05-28 |
| CN1384838A (zh) | 2002-12-11 |
| WO2000063225A2 (en) | 2000-10-26 |
| DE60030847D1 (de) | 2006-11-02 |
| WO2000063224A2 (en) | 2000-10-26 |
| EP1171446A2 (en) | 2002-01-16 |
| MXPA01010524A (es) | 2002-03-14 |
| ID30547A (id) | 2001-12-20 |
| IL145777A0 (en) | 2002-07-25 |
| BR0010680A (pt) | 2002-02-19 |
| JP2003523938A (ja) | 2003-08-12 |
| AU4237900A (en) | 2000-11-02 |
| ATE340183T1 (de) | 2006-10-15 |
| AU775637B2 (en) | 2004-08-12 |
| CA2369816A1 (en) | 2000-10-26 |
| EP1171446B1 (en) | 2006-09-20 |
| USRE39836E1 (en) | 2007-09-11 |
| WO2000063224A3 (en) | 2001-01-18 |
| CN1241931C (zh) | 2006-02-15 |
| NZ515027A (en) | 2004-01-30 |
| KR100710605B1 (ko) | 2007-04-24 |
| KR20020007372A (ko) | 2002-01-26 |
| US6593302B2 (en) | 2003-07-15 |
| DE60030847T2 (de) | 2007-04-19 |
| IL145777A (en) | 2007-02-11 |
| WO2000063225A3 (en) | 2001-01-18 |
| US20020119938A1 (en) | 2002-08-29 |
| AU773678B2 (en) | 2004-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2272273T3 (es) | Agentes antiinfecciosos macrolidos. | |
| US6399582B1 (en) | Ketolide antibacterials | |
| JP2004500398A (ja) | クラリスロマイシン結晶型ｉｉの製造方法 | |
| US6590083B1 (en) | Ketolide antibacterials | |
| US6762168B2 (en) | Macrolide antiinfective agents | |
| US6451768B1 (en) | Macrolide antiinfective agents | |
| WO2005108412A1 (en) | Ester linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| JP2006506389A (ja) | ４”修飾エリスロマイシン誘導体 | |
| ES2306674T3 (es) | Derivados cetolidos 6-o-alquil-2-nor-2-sustituidos. | |
| WO2004101589A1 (en) | Novel 14 and 15 membered-ring compounds | |
| MXPA01010529A (es) | Agentes anti-infecciosos de macrolidos. |