JP2002542197A - ケトライド抗菌剤 - Google Patents

ケトライド抗菌剤

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JP2002542197A
JP2002542197A JP2000611919A JP2000611919A JP2002542197A JP 2002542197 A JP2002542197 A JP 2002542197A JP 2000611919 A JP2000611919 A JP 2000611919A JP 2000611919 A JP2000611919 A JP 2000611919A JP 2002542197 A JP2002542197 A JP 2002542197A
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pyridin
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Application number
JP2000611919A
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Inventor
フラスタ，デニス
ヘニンガー，トツド
グラント，ユージーン
コスラ，シヤイテイン
チユー，ダニエル
Original Assignee
オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
コサン・バイオサイエンシズ・インコーポレーテツド
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

(57)【要約】 式(a)のマクロライドファミリー中の一連のケトライド抗菌剤、それらの製造に使用する中間体及びそれらを含有する製薬学的組成物。これらの化合物は、細菌及び原生動物感染の処置、並びに胃の運動性を冒す他の症状の処置に有用なエリスロマイシン類似体である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、1999年4月28日に出願された第60/131,383号、1999年12月17日に出願
された第60/172,159号、1999年4月16日に出願された第60/129,729号、1999年12
月17日に出願された第60/172,154号及び1999年6月18日に出願された第60/140,17
5号から35 USC §119のもとに優先権を請求する。これらの出願の内容は、引用
することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】 発明の分野 本発明は、マクロライドファミリー中の一連のケトライド抗菌剤、それらの製
造に使用する中間体及びそれらを含有する製薬学的組成物に関する。これらの化
合物は、細菌及び原生動物感染の処置、並びに胃の運動性を冒す他の症状の処置
に有用なエリスロマイシン類似体である。
【０００３】 発明の背景 ポリケチドは、抗生及び他の薬理学的性質を有する多数の化合物を包含する天
然生成物のファミリーである。エリスロマイシンは、ストレプトミセス・エリト
レウス(Streptomyces erythreus)の株の代謝産物において1952年に最初に発見さ
れたマクロライド抗生物質の種類である。この抗生物質は、A、B、C及びDと呼ば
れる様々なグリコシル化形態で存在する。それらの発見以来、多数の人がこの分
子の性質を改善または改変するためにその誘導体を製造することに取り組んでい
る。この研究の多くの焦点は、天然で生産されるエリスロマイシン分子の化学改
変を伴った。この研究により、6-O-メチルエリスロマイシンである半合成の抗生
物質クラリスロマイシンを包含する多数の誘導体が製造されている。エリスロマ
イシンの12,11-オキシカルボニル置換されたイミノ化学誘導体は、米国特許5,63
5,485に記述されている。しかしながら、マクロライド分子の複雑さのために、
誘導体を製造する医薬品化学の努力は、天然に存在する生成物に対して行うこと
ができる改変の種類により限定されている。
【０００４】 最近、改変されたポリケチド抗生物質の探索を取り巻く研究は、ポリケチド鎖
を生成するためにアシルチオエステル間の反復反応によりポリケチドの生合成を
触媒する、脂肪酸シンターゼと関連のある多機能酵素；モジュールポリケチドシ
ンターゼ(modular polyketide synthases) (PKS’s)の発見及び単離に発展した
。ストレプトミセス・エリトレアからの全生合成遺伝子クラスターは、Donadio
et al.によりIndustrial Microorganisms: Basic and Applied Molecular Genet
ics (1993) R.H. Baltz, G.D.Hegeman, and P.L. Skatrud (eds.) (Amer. Soc.
Microbiol.)にマッピングされ、配列が決定されており、そして全PKSは、３個の
別個の遺伝子によりコードされる３個の多機能タンパク質のモジュール集合であ
る。米国特許5,672,491は、様々なPKS遺伝子クラスターをコードする組換えベク
ターで形質転換した細胞の使用を開示しており、これは様々な活性ポリケチドを
製造するために用いることができる。これらのベクターは、様々なポリケチド化
合物を製造するために、PKSサブユニットの天然もしくはハイブリッドの組み合
わせ、またはその突然変異体を含むことができる。モジュールポリケチドシンタ
ーゼを用いてポリケチドの生成をもたらす無細胞系は、WO 97/02358に報告され
ている。
【０００５】 これらの技術を用いて、C-13が生来のエチル基以外の置換を有するエリスロマ
イシン類似体の製造が、例えばWO 98/01571、WO 99/35157、WO 99/03986及びWO
97/02358に報告されている。WO 98/0156は、エリスロマイシン類似体を包含する
新規なポリケチドを合成するためにスターター及びエクステンダー単位の性質を
変えるためのハイブリッドモジュールPKS遺伝子を記述している。米国特許第5,8
24,513及び6,004,787号はさらに、ストレプトミセス・エリトレアのEryA配列中
のPKSをコードする遺伝子に特定の遺伝子改変を導入することによりポリケチド
構造を製造する方法を記述している。
【０００６】 本発明は、モジュールPKS遺伝子クラスターの操作により製造される非天然の
エリスロマイシン類似体の新規な化学誘導体に関する。
【０００７】 発明の要約 本発明は式Ｉ：
【０００８】
【化６】
【０００９】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R2はH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6はH及び-O-Raから選択され、ここで、Raは置換されたもしくは未置換のアルキ
ル(C1-C10)、置換されたもしくは未置換のアルケニル(C2-C10)または置換された
もしくは未置換のアルキニル(C2-C10)であり； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア
ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができず； RはH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ
、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク
ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； の新規な化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ
形態に関する。
【００１０】 以下に記載するのは、本発明を記述するために使用する様々な用語の定義であ
る。これらの定義は、特定の場合において他に限定されない限り、個々にまたは
より大きい基の一部としてのいずれかで、これらの用語が本明細書の全体にわた
って使用される場合にそれらに適用される。
【００１１】 「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子の直鎖または分枝鎖の未置換
の炭化水素基をさす。
【００１２】 「置換されたアルキル」という用語は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテ
ロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ
、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキ
ルアミノ、ヘテロシクロアミノ、2個のアミノ置換基がアルキル、アリールもし
くはアラルキルから選択されるジ置換されたアミン、アルカノイルアミン、アロ
イルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換され
たアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ
、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ア
ルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えばSO2NH2)、置換
されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えばCONH2 )、置換されたカルバミル(例えばCONHアルキル、CONHアリール、CONHアラルキル
またはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される２個の置換基が窒
素上にある場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グ
アニジノ、及びインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピ
ロリジル、ピリジル、ピリミジル等のような複素環のような1〜4個の置換基で置
換されたアルキル基をさす。
【００１３】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を
さす。
【００１４】 「アリール」という用語は、各々置換されていてもよい、フェニル、ナフチル
及びビフェニル基のような、環部分に6〜12個の炭素原子を有する単環式または
二環式芳香族炭化水素基をさす。
【００１５】 「アルキルアリール」または「アラルキル」という用語は、ベンジルのような
、アルキル基を介して直接結合するアリール基をさす。
【００１６】 「置換されたアリール」という用語は、例えば、アルキル、置換されたアルキ
ル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイル
オキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、
ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミン、チオール、アル
キルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アル
キルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリール
オキシ等のような1〜4個の置換基で置換されたアリール基をさす。これらの置換
基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリー
ル、置換されたアルキルまたはアラルキルによりさらに置換することができる。
【００１７】 「シクロアルキル」という用語は、好ましくは1〜3個の環及び環当たり3〜7個
の炭素を含有する、場合により置換されていてもよい飽和した環式炭化水素環系
をさし、環は不飽和のC3-C7炭素環式環とさらに縮合することができる。代表的
な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル及びアダマン
チルが包含される。代表的な置換基には、上記のような１もしくはそれ以上のア
ルキル基またはアルキル置換基として上に記述した1もしくはそれ以上の基が包
含される。
【００１８】 「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１
個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、例えば、4〜7員
の単環式、7〜11員の二環式または10〜15員の三環式環系である、場合により置
換されていてもよい完全に飽和したまたは不飽和の芳香族または非芳香族環式基
をさす。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有することができ、ここで
、窒素及び硫黄へテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そして窒素へテ
ロ原子は場合により四級にされていてもよい。複素環式基は、あらゆるヘテロ原
子または炭素原子で結合することができる。
【００１９】 代表的な単環式複素環式基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラ
ゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル
、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル
、2-オキソピロリジニル、2-オキサゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピ
リジニル、N-オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルス
ルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チ
オモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチ
エニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリア
ジニル及びトリアゾリル等が包含される。好ましいヘテロシクロ基には、ピリジ
ニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロイル、ピラゾリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等が包含される。
【００２０】 代表的な二環式複素環式基には、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テトラ
ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル
、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キ
ノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル(フロ[2,3-c]
ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニルもしくはフロ[2,3-b]ピリジニルのような)
、イミダゾピリジニル(イミダゾ[4,5-b]ピリジニルもしくはイミダゾ[4,5-c]ピ
リジニルのような)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(3,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-キナゾリニルのような)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベン
ゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチ
エニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、
ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、
ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナ
ゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチ
エニル等が包含される。
【００２１】 「置換されたヘテロシクロ」は、1〜4個の置換基で置換された複素環をさす。
代表的な置換基には、上記のような１もしくはそれ以上のアルキル基またはアル
キル置換基として上に記述した１もしくはそれ以上の基が包含される。置換され
たヘテロシクロは、例えば4-オキソ-1H-キノリンを与えるためにモノ-オキソで
置換することができる。置換されたヘテロシクロはまた、例えば4-フェニルイミ
ダゾール-1-イルまたは4-(ピリジン-3-イル)-イミダゾール-1-イルを与えるため
に置換されたアリールまたは別の置換されたヘテロシクロで置換することもでき
る。
【００２２】 以下の置換されたヘテロシクロ基は特に好ましい。
【００２３】
【化７】
【００２４】 本発明の化合物は、上記のような式Iのもの並びに示すようなこれらの化合物
のあらゆる立体異性体である。示す特定の立体異性体は、上に記載し且つ本明細
書に例示する好ましい合成方法から得られるものであるが；しかしながら、PKS
の発現系を改変することにより、またはジケチドのキラリティーを改変すること
により、または合成化学転化により、他の立体異性体を製造することもできる。
さらなるキラル中心が、Ra及びR13のような置換基中に存在することができる。
立体異性体を混合物として投与することができ、または当該技術分野において既
知であるように個々の立体異性体を分離して利用することができる。
【００２５】 本発明の化合物は、それらの新規な構造のためにグラム陽性、グラム陰性及び
嫌気性細菌に対する抗菌活性を有すると予想され、そしてヒト及び動物における
細菌感染の処置のために広範囲の抗菌スペクトルを持つ抗菌剤として有用である
と予想される。これらの化合物は、特に、スタヒロコッカス・アウレウス(S. au
reus)、スタヒロコッカス・エピデルミディス(S. epidermidis)、スタヒロコッ
カス・ニューモニエ(S. pneumoniae)、スタヒロコッカス・ピオゲネス(S. pyoge
nes)、エンテロコッカス(enterococci)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella
catarrhalis)及びヘモフィルス・インフルエンゼ(H. influenzae)に対する抗菌
活性を有すると予想される。これらの化合物は、特に、市中感染肺炎、上下気道
感染、皮膚及び軟部組織感染、髄膜炎、院内肺感染、並びに骨及び関節感染の処
置に有用であると予想される。
【００２６】 また、本発明に包含されるのは、本発明の化合物を製造するための中間体とし
て有用な化合物である。そのような中間体化合物には、式：
【００２７】
【化８】
【００２８】 式中、 X、R6及びR13は上記のとおりであり、そしてR2は水素、またはアセチル、ベンゾ
イルもしくはトリメチルシリルのようなヒドロキシル保護基である、 のものが包含される。本発明の範囲内に包含される他の中間体は、式：
【００２９】
【化９】
【００３０】 式中、 X、R6及びR13は上記のとおりであり、そしてR2は水素、またはアセチル、ベンゾ
イルもしくはトリメチルシリルのようなヒドロキシル保護基である、 のものである。
【００３１】 詳細な記述 好ましい化合物は、 XがHまたはFであり； R2が上記のとおりであり； R6がH及び(C1-C8)アルコキシから選択され； R13がH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)(特にビニル)、1-アルキニル(C 2 -C8)、ハロアルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”がH、(C1-C8)アル
キル、ハロアルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、フェニル及
び(C1-C8)アルキルフェニル(ベンジル及びフェネチルのような)から選択され；
ただし、R13はエチルであることができず； RがH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ
、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク
ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； 式Iのもの並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ形態
である。
【００３２】 Rの特に好ましい基には、H、フェニル、並びにフェニル、ヒドロキシ及び以下
の置換されたヘテロシクロ基
【００３３】
【化１０】
【００３４】 の群から選択される1もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていても
よいC1-C8-アルキルもしくはC1-C8-アルケニルが包含される。
【００３５】 好ましい化合物の別の群は、 XがHまたはFであり； R2が上記のとおりであり； R6が-O-Raであり、ここで、Raが置換されたもしくは未置換のアルキル(C1-C10)
、置換されたもしくは未置換のアルケニル(C2-C10)または置換されたもしくは未
置換のアルキニル(C2-C10)であり； R13がH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)(特にビニル)、1-アルキニル(C 2 -C8)、ハロアルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”がH、(C1-C8)アル
キル、ハロアルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、フェニル及
び(C1-C8)アルキルフェニル(ベンジル及びフェネチルのような)から選択され；
ただし、R13はエチルであることができず； RがHである； 式Iのもの並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ形態
である。
【００３６】 Raの特に好ましい基には、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-3-イ
ル)プロプ-2-エニル、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-3-イル)プ
ロプ-2-イニル、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-6-イル)プロプ-2
-エニル、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-6-イル)プロプ-2-イニ
ル、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-7-イル)プロプ-2-エニル、場
合により置換されていてもよい3-フェニルプロプ-2-エニル、場合により置換さ
れていてもよい3-(ナフト-1-イル)プロプ-2-エニル、場合により置換されていて
もよい3-(ナフト-1-イル)プロプ-2-イニル、場合により置換されていてもよい3-
(ナフト-2-イル)プロプ-2-エニル、場合により置換されていてもよい3-(ナフト-
2-イル)プロプ-2-イニル、場合により置換されていてもよい5-フェニルペント-4
-エン-2-イニル、場合により置換されていてもよい3-(フル-2-イル)プロプ-2-イ
ニル、場合により置換されていてもよい3-(チエン-2-イル)プロプ-2-エニル、場
合により置換されていてもよい3-(カルバゾール-3-イル)プロプ-2-エニル及び場
合により置換されていてもよい3-(キノキサリン-6-イル)プロプ-2-エニルが包含
される。
【００３７】 本発明の好ましい化合物は、以下の反応スキームに従って製造することができ
る：
【００３８】
【化１１】
【００３９】
【化１２】
【００４０】 スキーム２：ORa=(C1-C8)アルコキシである本発明の好ましい化合物の合成
【００４１】
【化１３】
【００４２】 スキーム３：Ra=置換されたもしくは未置換のアルキル(C1-C10)、置換されたも
しくは未置換のアルケニル(C2-C10)または置換されたもしくは未置換のアルキニ
ル(C2-C10)である本発明の好ましい化合物の合成
【００４３】
【化１４】
【００４４】 R6が水素である本発明の好ましい化合物は、以下の反応スキームに従って製造
することができる：
【００４５】
【化１５】
【００４６】
【化１６】
【００４７】 出発するマクロライド中間体4及び5は、本願に引用することにより本明細書に
組み込まれる米国特許5,672,491に記述されている方法により製造することがで
きる。一つの態様として、改変されたエリスロマイシン中間体4及び5は、6-デオ
キシエリトロノライドBシンターゼ(DEBS)のモジュール1のケトシンターゼドメイ
ン中の突然変異のためにその生来の基質(プロピオニルCoA)に対して作用するこ
とができないDEBSに適切なチオエステルジケチド基質を供給する方法により製造
することができる。この組換えDEBSは、生来エリスロマイシンを生産する生物体
、サッカロポリスポラ・エリトレア(Saccharopolyspora erytoraea)において発
現することができ、または全遺伝子クラスターをストレプトミセス・コエリコロ
ア(S. coelicolor)(Jacobsen et al, Science 277: 367-369 (1997))またはスト
レプトミセス・リビダンス(S.lividans)、好ましくはその内因性アクチノロジン
ポリケチド合成機構を欠失するように改変されているストレプトミセス・コエリ
コロアまたはストレプトミセス・リビダンスのような適当な宿主にプラスミドに
より挿入することができる。適当な宿主は、不活性化されたモジュール1ケトシ
ンターゼを有する突然変異体6-DEBシンターゼを発現するストレプトミセス・コ
エリコロアCH999/pJRJ2である。
【００４８】 WO97/02358に記述されているような無細胞系もまた、関連するPKSタンパク質
を組換え的に製造してそれらの分泌をもたらすかまたはそれらを含有する細胞を
溶解することにより用いることができる。典型的な無細胞系には、適切なPKS、N
ADPH及び適切なバッファー並びにポリケチドの触媒合成に必要とされる基質が含
まれる。
【００４９】 さらに、適切なチオエステルジケチド基質は、サッカロポリスポラ・エリトレ
アの6-DEBシンターゼ以外のPKS酵素に供給することができる。他のPKS酵素には
、全部が引用することにより本明細書に組み込まれる、USSN 60/158305に記述さ
れているミクロモノスポラ・メガロミセア(Micromonospora megalomicea)の6-DB
Eシンターゼ及びそのKS1°誘導体、PCT出願第US99/24478号に記述されているオ
レアンドライドPKS及びそのKS1°誘導体、並びにPCT公開第WO 99/61599号に記述
されているナルボノライドPKS及びそのKS1°誘導体が包含される。
【００５０】 R13がメチルであるマクロライド中間体4及び5に関しては、本明細書において
さらに記述するように、所望のアグリコンを組換え宿主細胞ストレプトミセス・
コエリコロアCH999/pCK7により生産することができるのでいかなるジケチド供給
も必要としない。
【００５１】 このようにして製造される得られたアグリコンは、次にサッカロポリスポラ・
エリトレア株の発酵培地に加えられ、これらは、用いる株により、3及び5位で化
学的にグリコシル化し、C-12でヒドロキシル化し、そして場合により6位でヒド
ロキシル化する。
【００５２】 本発明の改変されたエリスロマイシンは、C-13での改変に加えて、上記のよう
に-OHがHまたはORaで置換されていない限り６位で-OH基を含有する。６位がORa
である式Iの化合物を最終的に構築するために、式(4)の化合物に２個のグリコー
ス基のヒドロキシル基上で保護基を与える(スキーム1)。そのような保護は、非
プロトン性溶媒中で無水酢酸、無水安息香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチ
ルジシラザンまたは塩化トリアルキルシリルのような適当な保護試薬を用いても
たらされる。非プロトン性溶媒には、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメ
チルホルムアミド(DMF)等が包含される。混合物もまた用いることができる。式(
4)の両方の糖ヒドロキシルの保護は、同時にまたは順次行うことができる。
【００５３】 ２個のグリコース基の2’及び4”ヒドロキシル基を保護することに加えて、マ
クロライド環の９位のケト基もまた保護しなければならない。典型的には、これ
は、ケト基を誘導化オキシムに転化することによりもたらされる。式=NOR中のR
の特に好ましい態様には、未置換のもしくは置換されたアルキル(1-12C)、置換
されたもしくは未置換のアリール(6-10C)、アルキル(1-12C)、置換されたもしく
は未置換のヘテロアリール(6-10C)、アルキル(1-12C)及びヘテロアルキル(式CR' 2 ORの置換基のような、ここで、各R'は、上記のようなRとして独立して包含され
ることに加えて、もう一方と一緒にシクロアルキル環(3-12C)を形成することが
できる)が包含される。好ましい誘導化オキシムは、Rがイソプロポキシシクロヘ
キシルである式=NORのものである。
【００５４】 9-ケト基並びに2’及び4”ヒドロキシルを保護して、次に式(8)の化合物中の6
-ヒドロキシ基を塩基の存在下でアルキル化剤との反応によりアルキル化するこ
とが可能である。アルキル化剤には、ハロゲン化及びスルホン酸アルキルが包含
される。例えば、アルキル化剤は、メチルトシラート、臭化2-フルオロエチル、
臭化シンナミル、臭化クロトニル、臭化アリル、臭化プロパルギル等を包含する
ことができる。アルキル化は、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムイ
ソプロポキシド、カリウムt-ブトキシドのような塩基及び非プロトン性溶媒の存
在下で行われる。
【００５５】 アルキル化剤の選択は、含まれる置換基Raの性質により決まる。上記のように
、Raは置換されたもしくは未置換のアルキル(1-10C)、置換されたもしくは未置
換のアルケニル(2-10C)または置換されたもしくは未置換のアルキニル(2-10C)で
あることができる。特に好ましいのは、未置換のアルキル、アルケニルもしくは
アルキニル、またはこれらの置換された形態であり、その場合、置換基には1ま
たはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ(1-6C)、オキソ、SO2R(1-6C)
、N3、CN及びNR2が包含され、ここで、RはH、置換されたもしくは未置換のアル
キル(シクロアルキルを包含する)(1-12C)、置換されたもしくは未置換のアルケ
ニル(シクロアルケニルを包含する)(2-12C)、アルキニル(シクロアルキニルを包
含する)(2-12C)、上記のヘテロ形態を包含する、置換されたもしくは未置換のア
リール(6-10C)である。
【００５６】 特に好ましいものは、メチル、アリル及びエチルである。 いったん6-ヒドロキシルのアルキル化を完了すると、糖基及びマクロライド環を
脱保護することができる。グリコシド成分の脱保護は、Green, T.W., et al.に
よりProtective Groups in Organic Synthesisに記述されているように行われる
、以下。同様の条件は、誘導化オキシムを=NOHに転化することをもたらす。誘導
化されていないオキシムの形成が脱保護と同時ではない場合、オキシムへの転化
は別個に行われる。
【００５７】 次に、当該技術分野において既知である標準的方法によりオキシムを取り除い
てケト基に転化することができる。脱オキシム剤には、亜硫酸水素ナトリウム、
ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等のような無機硫黄酸化物化合物が包
含される。この場合、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリメ
チルシラノール及びこれらの混合物のようなプロトン性溶媒が用いられる。一般
に、脱オキシム反応は、有機酸の存在下で行われる。
【００５８】 工程のこの時点で、または後で、6-ヒドロキシルで導入した基をさらに操作す
ることができる。都合よく、最初の置換は6-O-アリル、すなわち、O-CH2CH=CH2
を生成せしめることができ、これを還元によりさらに誘導化して6-O-プロピル化
合物を生成せしめることができ、または四酸化オスミウムで処理して2,3-ジヒド
ロキシプロピル化合物を生成せしめることができ、これは各酸素原子でさらにエ
ステル化することができる。O-アリル誘導体はまた、非プロトン性溶媒中でm-ク
ロロペルオキシ安息香酸で酸化してエポキシ化合物を生成せしめることができ、
これをアミンまたはN含有ヘテロアリール化合物で開いてN含有側鎖を有する化合
物を生成せしめることができ、またはワッカー条件下で酸化して置換基O-CH2-C(
O)-CH3を生成せしめることができ、またはオゾン化してアルデヒドを生成せしめ
ることができる。アルデヒドは次にオキシムに転化することができ、または適当
なアミンと反応させ、ホウ水素化物還元剤の存在下で還元してアミンを生成せし
めることができる。オキシムはまた、非プロトン性溶媒中で脱水剤との反応によ
りニトリルに転化することもできる。O-アリル誘導体はまた、ヘック(Heck)条件
下(Pd(II)またはPd(O)、ホスフィン及びアミンまたは無機塩基)でハロゲン化ア
リールと反応させて3-アリールプロプ-2-エニル誘導体を生成せしめることもで
きる(スキーム3)。次にこの誘導体を水素及び炭素上パラジウムで還元して3-ア
リールピロピル誘導体を生成せしめることができる。最初の置換基Raが2-プロピ
ンである場合、同様の反応を用いてアリール化を包含する側鎖の改変を与えるこ
とができる。
【００５９】 最初にクラジノース成分を除くことにより、式(11)の化合物を式(12)の化合物
に転化するために、式(11)の化合物を穏やかな酸水または脱グリコシル化酵素で
処理する(スキーム1)。適当な酸には、アルコールの存在下で、塩酸、硫酸、ク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。反応時間は、典型的には、-10-35℃
の温度で0.5-24時間である。上記のように残りの糖の2-ヒドロキシルを保護した
後、次に、マクロライド環の3位で得られるヒドロキシル基を改変したスワーン(
Swern)酸化法を用いてケトンに酸化する。この方法では、N-クロロスクシンイミ
ド-硫化ジメチルまたはカルボジイミド-ジメチルスルオキシドのような酸化剤が
用いられる。典型的には、-10-25℃で塩化メチレンのような塩素化溶媒中の前も
って形成したN-クロロスクシンイミド及び硫化ジメチル複合体に式(13)の化合物
を加える。0.5-4時間攪拌した後、トリエチルアミンのような第三級アミンを加
えて対応するケトンを生成せしめる。
【００６０】 次に、スキーム１に例示するような２段階の方法で中間体(14)から中間体(16)
を製造することができる。第一に、11-ヒドロキシル基をピリジンのような有機
塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドのようなアルキルまたはアリールスル
ホニルクロリドとの反応によりメタンスルホネートのような脱離基に選択的に転
化する。次の工程では、アセトンのような適当な溶媒中でジアザビシクロウンデ
カンでの処理によりこの脱離基を除いて10-11二重結合を生成せしめる。
【００６１】 マクロライドを２位でハロゲン化する(X=Hをハロゲンに転化する)ために、式(
16)の化合物を塩基及び過臭化ピリジニウムまたはN-フルオロベンゼンスルホン
酸のような求電子ハロゲン化試薬で処理する。
【００６２】 スキーム2に従って、中間体(18)を水素化ナトリウム及び1,1’-カルボニルジ
イミダゾールと反応させてイミダゾール中間体(19)を生成せしめる。中間体(19)
を次に約25°〜130°でジメチルホルムアミド中で適切な置換されたアミンと反
応させ、次いでヒドロキシ保護基をメタノールでの処理により取り除いて最終化
合物Iを生成せしめる。
【００６３】 同様にして(スキーム3)、中間体(20)をアンモニア水と同様のイミダゾール中
間体との反応により未置換の11,12-環式カルバメート中間体(21)に転化すること
ができる。前記のように、6-位の置換基は合成順序の後期に操作することができ
、これはスキーム3に例示されており、ここでは、6-アリル誘導体をヘック条件
下(Pd(II)またはPd(O)、ホスフィン及びアミンまたは無機塩基)でハロゲン化ア
リールと反応させて3-アリールプロプ-2-エニル誘導体を生成せしめる。次に2’
ヒドロキシル基を脱保護して最終化合物Iを生成せしめる。
【００６４】 また、R6が水素である本発明の化合物は、発酵から得られる6-デオキシ-13-置
換されたエリスロマイシンA、B、C及びDの混合物から容易に得ることができるこ
とも示される。上記のような同様の一連の反応を用いてこの転化をもたらすこと
ができる(スキーム4)。
【００６５】 本発明はさらに、本発明の化合物を単独でまたは希釈剤と混合してまたは本発
明の薬剤の形態で温血動物に投与することを含んでなる、当該動物おける細菌感
染を処置するかまたは他の抗菌剤の活性を高める方法を提供する。
【００６６】 本発明の化合物が上記の有用なものに用いられる場合、それらは１またはそれ
以上の製薬学的に許容しうる担体、例えば、溶媒、希釈剤等と組み合わせること
ができ、そして錠剤、カプセル剤、分散可能な散剤、顆粒剤、もしくは例えば約
0.5%〜5%の沈殿防止剤を含有する懸濁剤、例えば約10%〜50%の糖を含有するシロ
ップ剤、及び例えば約20%〜50%のエタノールを含有するエリキシル剤等のような
形態で経口的に、または等張媒質中に約0.5%〜5%の沈殿防止剤を含有する滅菌し
た注入可能な溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に投与することができる。こ
れらの製薬学的調製物は、担体と組み合わせて例えば約0.5%〜約90%、より一般
的には5〜60重量%の間の有効成分を含有することができる。
【００６７】 局所施用のための組成物は、皮膚科学的に許容しうる担体と混合した本発明の
化合物の治療的に有効な濃度を含有する、液体、クリームまたはゲルの形態をと
ることができる。
【００６８】 経口剤形の組成物を製造する際には、通常の製薬学的媒質のいずれも用いるこ
とができる。有効成分の性質及び所望の特定の投与形態に適切である限り、固体
担体には澱粉、ラクトース、リン酸ジカルシウム、微晶質セルロース、ショ糖及
びカオリンが包含され、一方、液体担体には滅菌水、ポリエチレングリコール、
非イオン界面活性剤並びにトウモロコシ油、落花生油及びゴマ油のような可食性
担体が包含される。香料、着色剤、防腐剤及び酸化防止剤、例えば、ビタミンE
、アスコルビン酸、BHT及びBHAのような製薬学的組成物の製造に通例用いられる
添加剤を都合よく含むことができる。
【００６９】 製造及び投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は、固体組成物、特
に錠剤及び硬質充填または液体充填カプセル剤である。化合物の経口投与が好ま
しい。
【００７０】 これらの活性化合物はまた、非経口的または腹腔内に投与することもできる。
遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の溶液また
は懸濁液は、ヒドロキシプロピル-セルロースのような界面活性剤と適当に混合
した水において調製することができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液
体ポリエチレングリコール及びその混合物において調製することができる。保存
及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐
剤を含有することができる。
【００７１】 注入可能な用途のために適当な製薬学的形態には、滅菌した水溶液または分散
液及び滅菌した注入可能な溶液または分散液の必要に応じた調製のための滅菌し
た粉末が包含される。全ての場合において、これらの形態は無菌でなければなら
ず、そして容易に注入できる程度に流動性でなければならない。それは、製造及
び保存の条件下で安定でなければならず、そして細菌及び真菌のような微生物の
混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポ
リオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレン
グリコール)、その適当な混合物及び植物油を含有する溶媒または分散媒質であ
ることができる。
【００７２】 使用する有効成分の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与の形態及び処置
する症状の重さにより変わることができる。しかしながら、一般に、本発明の化
合物が動物の体重1kg当たり約0.1mg〜約400mgの日投与量で投与され、好ましく
は1日に1回、または分割した用量で1日に2〜4回、または徐放形態で与えられる
場合に満足のゆく結果が得られる。大部分の大型哺乳類では、合計日投与量は約
0.07g〜7.0g、好ましくは約100mg〜1000mgである。内部使用のために適当な剤形
は、固体または液体の製薬学的に許容しうる担体とよく混合した約100mg〜500mg
の活性化合物を含んでなる。この投薬処方計画は、最適な治療応答を与えるよう
に調整することができる。例えば、いくつかの分割した用量を毎日投与すること
ができ、または用量を治療状況の要求により指示されるように対応して減らすこ
とができる。
【００７３】 上記の製薬学的組成物及び薬剤の製造は、当該技術分野において既知であるあ
らゆる方法により、例えば、有効成分(1または複数)を希釈剤(1または複数)と混
合して製薬学的組成物(例えば粒状体)を形成し、次に組成物を薬剤(例えば錠剤)
に成形することにより実施される。
【００７４】 実施例 本発明の化合物は、組換え宿主細胞及び有機化学方法論を含む化学生合成法に
より製造される中間体を用いて製造することができる。この化学生合成法の工程
を以下に一般的に記述し、続いて、列挙する実施例において各工程を詳細に記述
する。
【００７５】 本発明の方法の第一の一般工程として、6-デオキシエリトロノライドB(6-dEB)
誘導体化合物を組換えストレプトミセス宿主細胞の発酵により製造する。
【００７６】 15-メチル-6-デオキシエリトロノライドB及び14,15-デヒド-6-デオキシエリト
ロノライドBを製造するための発酵は、発酵する細胞に合成ジケチド中間体が供
給されることを必要とする。これらの合成ジケチドの製造は、実施例1に記述さ
れている。これらの合成ジケチドは、6-デオキシエリトロノライドBシンターゼ(
DEBS)のモジュール1のケトシンターゼドメイン中の突然変異のためにその生来の
基質(プロピオニルCoA)に対して作用することができないDEBSの基質である。こ
の組換えDEBSは、ストレプトミセス・コエリコロアCH999においてプラスミドpJR
J2により供給される。ストレプトミセス・コエリコロアCH999は、引用すること
により本明細書に組み込まれる米国特許第5,672,491号に記述されている。ptpA
遺伝子を含むように遺伝子的に改変されているストレプトミセス・コエリコロア
CH999の誘導体、ストレプトミセス・コエリコロアK39-02は、引用することによ
り本明細書に組み込まれる米国特許出願第09/181,833号に記述されており、同様
にこの目的のために用いることができる。プラスミドpJRJ2はeryAI、eryAII及び
eryAIII遺伝子をコードし；プラスミドに含まれるeryAI遺伝子はKS1ヌル突然変
異を含有する。KS1ヌル突然変異は、外来基質が供給されない限り野生型遺伝子
により生産される6-デオキシエリトロノライドBの形成を妨げる。プラスミドpJR
J2及び新規な13-置換されたエリスロマイシンを製造するためにこのプラスミド
を使用する方法は、PCT公開第99/03986号及び第97/02358号並びに1996年7月5日
に出願された米国特許出願第08/675,817号；1997年7月17日に出願された第08/89
6,323号；及び1999年5月14日に出願された第09/311,756号に記述されており、こ
れらの各々は引用することにより本明細書に組み込まれる。供給する外来基質は
これらの方法により製造することができ、両方とも発明者G. Ashley et al.によ
り2000年1月27日に出願され、そして両方とも1999年1月27日に出願された米国特
許出願第60/117,384号に優先権を請求するPCT特許出願第PCT/US00/02397号及び
米国特許出願第09/492,733号に記述されている化合物が包含され、これらの各々
は引用することにより本明細書に組み込まれる。ery遺伝子以外のPKS遺伝子もま
た用いることができ；適当な遺伝子には、1999年10月8日に出願された米国特許
出願第60/158,305号及び1999年10月28日に出願された第09/428,517号及び1999年
10月22日に出願されたPCT出願第US99/24478号に記述されているKS1ヌル突然変異
を含有するオレアンドライド及びメガロミシンPKS遺伝子が包含され、これらの
各々は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００７７】 14-ノル-6-デオキシエリトロノライドBを製造するための発酵は、所望の化合
物が組換え宿主細胞ストレプトミセス・コエリコロアCH999/pCK7により生産され
るのでジケチド供給を必要としない。プラスミドpCK7は、米国特許第5,672,491
号に記述されており、DEBS遺伝子を含んでなる。プラスミドpCK7の誘導体、pKOS
011-26もまた用いることができる。pKOS011-26及び組換えptpA遺伝子を含んでな
る宿主細胞は、ストレプトミセス・コエリコロア27-26/ｐKOS011-26と呼ばれる
。これらの宿主細胞は、両方ともDEBSの基質として働くプロピオニルCoA及びア
セチルCoAの取り込みのために、6-デオキシエリトロノライドB及び14-ノル-6-デ
オキシエリトロノライドの両方を生産する。
【００７８】 ストレプトミセス・コエリコロアCH999/pJRJ2びストレプトミセス・コエリコ
ロアCH999/pCK7の発酵は、実施例２に記述されている。この発酵から得られる6-
デオキシエリトロノライド生成物の単離もまた、実施例２に記述されている。
【００７９】 単離された生成物は次に、本発明の他の有用な中間体化合物を製造するために
サッカロポリスポラ・エリトレア株の発酵培地に加えられる。サッカロポリスポ
ラ・エリトレア株は、6-dEB誘導体化合物の3及び5位への糖基の生合成及び結合
を触媒する。これらの株はまた、機能性eryK遺伝子産物も含んでなり、従って12
位で6-dEB誘導体化合物をヒドロキシル化する。これらの株は、機能性eryF遺伝
子産物が生産されるかどうかに関して異なる。そうである場合、生産される化合
物は、6位でも同様にヒドロキシル化される。そうでない場合、6-デオキシエリ
スロマイシンA誘導体が生産される。これらのサッカロポリスポラ・エリトレア
発酵は、発酵培地からのエリスロマイシンA誘導体化合物の単離と一緒に実施例3
に記述されている。
【００８０】 単離された生成物は次に、本発明の他の中間体化合物の化学合成における中間
体として用いられる。6-ヒドロキシルを含んでなる本発明のエリスロマイシンA
誘導体化合物に関して、実施例4-6、11及び16は、スキーム1に示すように、本発
明の6-O-アルキル、6-O-アリル及び6-O-プロパルギル中間体を製造するために化
合物をアルキル化する方法を記述している[中間体(8)->(11)]。
【００８１】 6-O-アリル基を含んでなる本発明のエリスロマイシンA誘導体化合物に関して
、実施例7-9は、本発明の10,11-アンヒドロ化合物を製造する方法を記述してい
る。この反応順序は、スキーム1に示されている[中間体(11)->(16)]。実施例10
は、本発明の2-ハロ化合物を製造する方法を記述している。特に、スキーム5に
示すように、式(26)の化合物を塩基及び過臭化ピリジニウムまたはN-フルオロベ
ンゼンスルホン酸のような求電子ハロゲン化試薬で処理する。実施例12は、6-O-
アリル基を含有するエリスロマイシンA誘導体からクラジノース糖を取り除く方
法及び得られた3-ヒドロキシル基をケトンに酸化する方法を記述している[スキ
ーム1; 中間体(11)->(14)]。実施例13は、本発明の化合物の合成におけるいくつ
かの有用な中間体への6-O-アリル基を含有する化合物の転化を例示している。実
施例14は、R=H、R2=H、X=H及びR6=O-アリルである本発明の化合物(I)の合成を記
述している[スキーム1; 中間体(14)->(17)及びスキーム3; 中間体(20)->(I)]。
実施例15は、ヘック反応及びそれに続くデソサミン糖の脱保護による本発明の化
合物(I)への6-O-アリル及び11,12-環式カルバメート官能基を含有するマクロラ
イドの転化方法を記述している[スキーム3; 中間体(21)->(I)]。6-O-プロパルギ
ル中間体への化合物のアルキル化を例示することに加えて、実施例16はさらに、
本発明の化合物(I)へのこれらの中間体の転化方法を記述している。実施例17は
、ソノガシラ反応による本発明の化合物(I)の別の基への6-O-プロパルギル中間
体の転化方法を記述している。6-ヒドロキシルを含んでならない本発明のエリス
ロマイシンA誘導体化合物に関して、実施例18-20は、本発明の10,11-アンヒドロ
化合物を製造する方法を記述している。これらの反応順序は、スキーム4及び6に
示されている。実施例21は、R=
【００８２】
【化１７】
【００８３】 である本発明の化合物の合成に使用するアミン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1
-(4-アミノ-2-ブテン)の合成方法を記述している。この反応順序は、スキーム7
に示されている。本発明のカルバメート誘導体化合物への10,11-アンヒドロ化合
物の転化方法は、実施例22及び23に記述されている[スキーム3; 中間体(18)->(I
)]。本発明のカルバメート誘導体化合物(I)の合成に使用するアミンは、市販さ
れているかまたはDenis et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 3075-3080 (1999
)に記述されているように容易に製造することができる。
【００８４】 実施例１ ジケチドチオエステルの製造 本実施例には、15-メチル及び14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドB
中間体化合物を製造するために組換えストレプトミセス宿主細胞に供給するため
に使用するN-アセチルシステアミンチオエステル(NACS)を製造するために用いる
方法を記述する。以下に記述する合成プロトコルはまた、引用することにより本
明細書に組み込まれる米国仮特許出願第09/492,733号；発明者G. Ashley, M. Bu
rlingame, and I. Chan-Kaiにも記述されている。
【００８５】 例えば、15-メチル-6-デオキシエリトロノライドB中間体を製造するために使
用する(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシヘキサノエートNACS(製造E)は、(4S)-N-[
(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシヘキサノイル]-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン
(製造D)をN-アセチルシステアミン(製造B)と反応させることから製造する。N-ア
セチルシステアミンは、今度はN,S-ジアセチルシステアミン(製造A)から製造す
る。(4S)-N-[(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシヘキサノイル]-4-ベンジル-2-オキ
サゾリジノン(製造D)は、(4S)-N-プロピオニル-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン
(プロピオニル-Nox；製造C)から製造する。
【００８６】 同様にして、14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドB中間体を製造する
ために使用する(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-ペンテノエートNACS(製造G)
は、(4S)-N-[(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-ペンテノイル]-4-ベンジル-2-
オキサゾリジノン(製造F)をN-アセチルシステアミン(製造B)と反応させることか
ら製造する。(4S)-N-[(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-ペンテノイル]-4-ベン
ジル-2-オキサゾリジノン(製造F)は、(4S)-N-プロピオニル-4-ベンジル-2-オキ
サゾリジノン(プロピオニル-Nox；製造C)から製造する。製造A：N,S-ジアセチルシステアミンの製造 電磁攪拌棒、２個の添加漏斗及びpH電極を備えた1Lの三つ口丸底フラスコにシ
ステアミン塩酸塩(50.0g)を加える。水(300mL)を加え、攪拌溶液を氷上で冷却す
る。8N KOHの添加によりpHを8.0に調整する。無水酢酸(125mL)を一方の添加漏斗
に入れ、そして8N KOH(350mL)をもう一方の添加漏斗に入れる。反応pHを8+/-１
で保つように8N KOHを加えながら、システアミン溶液に無水酢酸を滴下して加え
る。無水酢酸の添加が完了した後に、1N HClを用いてpHを7.0に調整し、そして
混合物を氷上で75分間攪拌させる。固体のNaClを飽和するまで加え、400mLずつ
のCH2Cl2を用いて溶液を４回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮して68.9g(97%の収率)の淡黄色の油状物を得、これは
4℃で静置すると結晶化する。製造B：N-アセチルシステアミンの製造 電磁攪拌機を備えた2Lの丸底フラスコにN,S-ジアセチルシステアミン(42.64g)
を入れ、1400mLの水に溶解する。フラスコをN2でパージし、混合物を氷浴中で冷
却する。水酸化カリウム(49.42g)を加え、混合物を不活性雰囲気下で氷上で2時
間攪拌する。6N HClを用いてpHを7に調整し、そして固体のNaClを飽和するまで
加える。混合物を500mLずつのCH2Cl2で7回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO 4 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して30.2g(96%の収率)の生成物を得る。
この物質を使用の直前に蒸留する、bp 138-140℃/7mmHg。製造C：(4S)-N-プロピオニル-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(プロピオニル-No x)の製造 500mLの添加漏斗及び攪拌棒を備えた乾燥した1Lの三つ口丸底フラスコに20gの
(4S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンを入れ、隔壁で蓋をし、窒素でフラッシし
た。無水THF(300mL)をカニューレにより加え、得られた溶液をドライアイス/イ
ソプロパノールの-78℃浴で冷却した。添加漏斗に78mLのn-ブチルリチウム(ヘキ
サン中1.6M)をカニューレにより入れ、これを反応物にゆっくりした流れで加え
た。蒸留した塩化プロピオニル(bp 77-79℃), 8.0mLを注射器により素早く加え
た。反応物をドライアイス/イソプロパノール浴中で30分間攪拌させた。
【００８７】 反応物を冷浴から取り除き、>0℃まで温め、そして50mLの飽和したNH4Cl水で
クエンチした。混合物を回転式エバポレーターでスラリーに濃縮した。スラリー
を250mLずつのエチルエーテルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、各々50mLの
飽和したNaHCO3水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮して黄色の油状物を得た。この物質は攪拌すると結晶化した。結晶を冷えた
(-20℃)ヘキサンで1回摩砕して21.0g(80%の収率)の白色の結晶質を得た、融点41
-43℃。APCI-MS:m/z＝234(MH+), 178, 117.。1H-NMR(360MHz, CDCl3):7.2-7.4(5
H,m);4.67(1H,m,H4);4.14-4.22(2H,m,H5);3.30(1H,dd,J＝3,13Hz,ベンジリック)
;2.89-3.03(2H,m,H2');2.77(1H,dd,J＝9,13,ベンジリック);1.20(3H,t,J＝7Hz,H
2')。実施例D：(4S)-N-[(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシヘキサノイル]-4-ベンジル-2 -オキサゾリジノンの製造 500mLの添加漏斗、低温温度計及び攪拌棒を備えた乾燥した2Lの三つ口丸底フ
ラスコに19.84gのN-プロピオニル-オキサゾリジノンを入れ、隔壁で蓋をし、窒
素でフラッシした。無水ジクロロメタン(100mL)をカニューレにより加え、得ら
れた溶液をドライアイス/イソプロパノール浴中で-65℃に冷却した。添加漏斗に
100mLのジブチルボロントリフラート(ジクロロメタン中1.0M)をカニューレによ
り入れ、これを反応物にゆっくりした流れで加えた。反応温度を-10℃より低く
保ちながら、トリエチルアミン(15.6mL)を注射器により滴下して加えた。次に反
応物を氷浴に移し、0℃で30分間攪拌させた。この期間の後、反応物をドライア
イス/イソプロパノール浴中に戻し、-65℃まで冷却させた。ブチルアルデヒド(8
.6mL)を注射器により素早く加え、反応物を30分間攪拌させた。
【００８８】 反応物を氷浴に移し、添加漏斗に100mLの1Mリン酸塩水溶液, pH 7.0(リン酸塩
溶液は、等モル量の一及び二塩基リン酸カリウムを含んでなる)を入れた。反応
温度を10℃より低く保ちながらリン酸塩溶液をできるだけ素早く加えた。次に添
加漏斗に300mLのメタノールを入れ、反応温度を10℃より低く保ちながらこれを
できるだけ素早く加えた。最後に、添加漏斗に300mLの2:1メタノール:30%過酸化
水素を入れた。温度が10℃より低く保たれることを保証するためにこれを滴下し
て加えた。添加の完了後に反応物を1時間攪拌した。次にスラリーが残るまで溶
媒を回転式エバポレーターで除いた。スラリーを500mLずつのエチルエーテルで4
回抽出した。合わせた有機抽出物を各々250mLの飽和した重炭酸ナトリウム水及
びブラインで洗浄した。次に抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
てわずかに黄色の油状物を得た。次にこの物質をSiO2上で2:1ヘキサン：酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフィーにかけて(生成物Rf=0.4)22.0g(85%の収率)の表
題化合物を無色の油状物として得た。
【００８９】 APCI-MS:m/z 306(MH+); 1H-NMR(360MHz,CDCl3):7.2-7.4(5H,m,フェニル);4.71
(1H,m,H4);4.17-4.25(2H,m,H5);3.96(1H,m,H3');3.77(1H,dq,J＝2.5,7Hz,H2');3
.26(1H,dd,J＝4,13Hz,ベンジリック);2.79(1H,dd,J＝9,13Hz,ベンジリック);1.5
-1.6(2H,m,H4');1.3-1.5(2H,m,H5');1.27(3H,d,J＝7Hz,H2'-Me);0.94(3H,t,J＝7
Hz,H6')。製造E：(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシヘキサノエート-N-アセチルシステアミ
ンチオエステルの製造 N-アセチルシステアミンを130℃/7mmHgで蒸留して室温で無色の液体を得た。5
00mLの添加漏斗及び攪拌棒を備えた乾燥した1Lの三つ口丸底フラスコに隔壁で蓋
をし、窒素でフラッシした。次に、フラスコに10.7mLのN-アセチルシステアミン
を注射器により、そして400mLの無水THFをカニューレにより入れた。混合物をMe
OH/氷浴で冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを64mL)を注射器により滴
下して加え、白色沈殿の形成をもたらした。30分間攪拌した後、トリメチルアル
ミニウム(ヘキサン中2.0Mを51mL)を注射器により滴下して加えた。トリメチルア
ルミニウムの添加後に反応物は透明になり、さらに30分間攪拌させた。この期間
の間に、20.5g(0.068mol)の(4S)-N-[(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシヘキサノイ
ル]-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンを窒素のガスシール下に置き、100mLの無水
THFに溶解し；次にこの溶液を反応物中にカニューレによりゆっくりした流れで
入れた。得られた反応混合物は黄色-緑色になり、1時間攪拌させた。薄層クロマ
トグラフィー分析により出発原料をもはや認めることができなくなると反応を終
了した(約1時間)。
【００９０】 反応物を十分な飽和シュウ酸で処理してpHペーパーで中性の反応物を得た(約9
0mL)。次に溶媒を回転式エバポレーターで除いて白色のスラリーを得た。スラリ
ーを250mLずつのエチルエーテルで6回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を
得た。チオエステル生成物を4-ベンジル-2-オキサゾリジノンの溶出まで1:1ヘキ
サン：EtOAcを用いてSiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
その時点で、溶媒系を100% EtOAcに交換してジケチドチオエステルの純粋な画分
を得た。生成物画分を合わせ、濃縮して14.9g(89%の収率)の表題化合物を得た。
この化合物を実施例2においてプロピルジケチドチオエステルと称する。
【００９１】 APCI-MS:m/z 248(MH+);1H-NMR(360MHz,CDCl3):5.8(br s,1H);3.94(dt,1H),3.4
6(m,2H),3.03(dt,2H),2.71(dq,1H),1.97(s,3H),1.50(m,2H),1.37(m,2H),1.21(d,
3H),0.94(t,3H)。製造F：(4S)-N-[(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-ペンテノイル]-4-ベンジル- 2-オキサゾリジノンの製造 500mLの添加漏斗、低温温度計及び攪拌棒を備えた乾燥した2Lの三つ口丸底フ
ラスコに20.0gのプロピオニルオキサゾリジノンAを入れ、隔壁で蓋をし、窒素で
フラッシした。無水ジクロロメタン(100mL)を加え、得られた溶液をメタノール/
氷浴中で-15℃に冷却した。ジブチルボロントリフラート(ジクロロメタン中1.0M
を100mL)を添加漏斗により反応温度を3℃より低く保つような速度でゆっくりと
した流れで加えた。再び内部温度を3℃より低く保ちながら、ジイソプロピルエ
チルアミン(17.9mL)を注射器により滴下して加えた。次にドライアイス/イソプ
ロパノール浴を用いて反応物を-65℃まで冷却した。アクロレインを注射器によ
り5分にわたって加えた。添加の完了後に反応物を30分間攪拌させた。
【００９２】 次に反応物を氷浴に移し、添加漏斗に120mL(0.1mol)の1Mリン酸塩水溶液, pH
7.0(リン酸塩溶液は、等モル量の一及び二塩基リン酸塩を含んでなる)を入れた
。反応温度を10℃より低く保ちながらリン酸塩溶液をできるだけ素早く加えた。
次に添加漏斗に400mLのメタノールを入れ、反応温度を10℃より低く保ちながら
これをできるだけ素早く加えた。最後に、添加漏斗に400mLの2:1メタノール:30%
過酸化水素を入れ、温度を10℃より低く保つために最初滴下して加えた。反応物
を1時間攪拌した。回転式エバポレーターを用いて溶媒を除き、スラリーを残し
た。スラリーを500mLずつのエチルエーテルで4回抽出した。有機抽出物を合わせ
、各々250mLの飽和した重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。ヘキサンで摩砕
して結晶化を誘導した。ヘキサンの添加によりエーテルから再結晶化して13.67g
(55%の収率)の生成物を得た。
【００９３】 1H-NMR(360MHz,CDCl3):7.2-7.4(m,5H);5.86(ddd,1H),5.35(dt,1H),5.22(dt,1H
),4.71(m,1H),4.51(m,1H),4.21(m,2H),3.89(dq,1H),3.26(dd,1H),2.80(dd,1H),1
.25(d,3H)。製造G：(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシ-4-ペンテノエート-N-アセチルシステア ミンチオエステルの製造 N-アセチルシステアミンを130℃/7mmHgで蒸留して室温で無色の液体を得た。5
00mLの添加漏斗及び攪拌棒を備えた乾燥した1Lの三つ口丸底フラスコに隔壁で蓋
をし、窒素でフラッシした。次にフラスコに7.5mLのN-アセチルシステアミンを
注射器により、そして500mLの無水THFをカニューレにより入れた。次に反応物を
MeOH/氷浴で冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを44mL)を注射器により
滴下して加えた。N-BuLiを加えるにつれて白色の沈殿が生じた。30分間攪拌した
後、35.5mL(0.071mol)のトリメチルアルミニウム(ヘキサン中2.0M)を注射器によ
り滴下して加えた。トリメチルアルミニウムの添加後に反応物は透明になり、さ
らに30分間攪拌させた。製造Fからの(4S)-N-[(2S,3R)-2-メチル-3-ヒドロキシ-4
-ペンテノイル]-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(13.6g)を窒素のガスシール下
に置き、50mLの無水THFに溶解し、次にこの溶液を反応物中にカニューレにより
ゆっくりした流れで入れた。得られた反応混合物は黄色-緑色になり、1時間攪拌
させた。薄層クロマトグラフィー分析により出発原料をもはや認めることができ
なくなると反応を終了すると判断した(約30分)。
【００９４】 十分な飽和シュウ酸を加えてpHペーパーで中性の反応物を得た(約60mL)。次に
溶媒を回転式エバポレーターにより除いて白色のスラリーを得た。スラリーを25
0mLずつのエチルエーテルで6回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。
次にチオエステルをSiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。オ
キサゾリジノンの溶出までカラムに1:1ヘキサン：EtOAcを流した。その時点で、
溶離剤を100%酢酸エチルに交換して生成物の純粋な画分を得た。これらの画分を
合わせ、濃縮して7.7g(71%の収率)の表題化合物生成物を得た。この生成物を実
施例2においてビニルジケチドチオエステルと称する。
【００９５】 1H-NMR(360MHz,CDCl3):5.82(ddd,1H),5.78(br s,1H),5.32(dt,1H),5.21(dt,1H
),4.47(m,1H),3.45(m,2H),3.04(m,2H),2.81(dq,1H),1.96(s,3H),1.22(d,3H)。
【００９６】 実施例2 エリトロノライドの製造 製造A：14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBの製造 ストレプトミセス・コエリコロアCH999/pJRJ2は、1997年7月17日に出願された
米国特許出願第08/896,323号及び1996年7月5日に出願された第08/675,817号に記
述されており、これらの各々は引用することにより本明細書に組み込まれる。プ
ラスミドpJRJは、モジュール1のケトシンターゼドメイン(KS1)が突然変異誘発に
より不活性化されているDEBSの突然変異形態をコードする(KS1°)。実施例1に従
って製造したビニルジケチドチオエステルが供給されるこのプラスミドを含んで
なるストレプトミセス・コエリコロア株は、14,15-デヒドロ-6-デオキシエリト
ロノライドBを生産する。
【００９７】 ストレプトミセス・コエリコロアCH999/pJRJ2の20の単離株を、ビニルジケチ
ドチオエステルを14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBに転化するそれ
らの能力に関して試験した。凍結した胞子ストックを希釈し、50mg/Lのチオスト
レプトンを含有するR2YE寒天プレート上で平板培養し、30℃で5日間増殖させて
単一コロニーを得た。R2YE培地1リットルにつき、103gのショ糖、10gのグルコー
ス、10.12gのMgCl2・6H2O、0.25gのK2SO4、0.1gのカザミノ酸、5gの酵母エキス
、5.73gのTES(N-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-2-アミノエタンスルホン酸、
Sigmaから)バッファー、22gの寒天（含まれる場合）及び2mLの微量元素溶液を含
有する。オートクレーブした後、10mLの5g/L(0.5%)KH2PO4、8mLの2.5M CaCl2・2
H2O、15mLの200g/L(20%)L-プロリン及び7mLの1N NaOHを加えた。微量元素溶液1
リットルにつき、1mgのZnSO4、1mgのFeSO4、1mgのMnCl2及び1mgのCaCl2を含有す
る。。培養物をpH制御したバイオリアクターで増殖させる場合にはTESをR2YE培
地から省いた。
【００９８】 コロニーを増幅のために二次プレート上につけ(patched)、次に50mg/Lのチオ
ストレプトンを含有する新しいR2YE寒天プレート上に広げて菌糸体ローン(lawn)
を作製した。これらのローンへのストレプトミセス・コエリコロアCH999/pJRJ2
のジケチド供給は、以前に記述されたように行った(上記引用の特許出願を参照)
。培養物を増殖した寒天の均質化及び酢酸エチル抽出によりこれらの培養物にお
いて生産された14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBを単離した。これ
らの抽出物の逆相HPLC/MS分析は、Beckman Ultrasphere ODSカラム(4.6mm x 150
mm)を備えたBeckman 127s溶媒モジュール及び移動相として水〜アセトニトリル
の勾配を用いて行った。14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBは、質量
分析法(PESciex API100LC)により同定し、蒸発光散乱検出器(Alltech 500ELSD)
を用いて定量した。プレート上及び凍結した胞子懸濁液として増やした高生産単
離株を保存中のそれらの安定性を決定するために再試験した。
【００９９】 ビニルジケチドチオエステルを14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドB
に転化する能力に関して試験したストレプトミセス・コエリコロアCH999/pJRJ2
の20の単離株のうち、5単離株は非生産株であり、そして1単離株は>6mg/Lの産物
を生産した。この高生産単離株を寒天培地上(〜10日毎に再び延ばす)及び凍結し
た胞子ストックとしての両方で増やした。株の再単離は、株を凍結したした胞子
ストックとして保存した場合にかなりの単離株〜単離株変動をもたらした。株を
R2YE寒天上で室温で保存した場合、この変動は認められなかった。凍結した胞子
懸濁液として保存中の株の生産能力の分離は、それが起こる機構は未知であるが
以前に認められている。
【０１００】 寒天培地上及び凍結した菌糸体懸濁液としての株の増殖は、単離株の生産能力
を保持する。従って、50μg/mLのチオストレプトンを含有する50mLのR2YE中に約
10mm2の菌糸体パッチを接種し、250ｍLのバッフル付きフラスコ中で200-250rpm/
28-30℃で48時間振盪する(シリーズ25 New Brunswickコフィン(coffin)振盪機)
ことにより細胞バンクを製造した。これらの細胞を顕微鏡的に調べ、25mLの90%
グリセロールを培養物中に混合し、そして1mLのアリコートを液体窒素中で凍結
し、-80℃で保存した。この方法をストレプトミセス・コエリコロア及びサッカ
ロポリスポラ・エリトリア株の両方の保存に用いた。
【０１０１】 14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBは、振盪フラスコにおいて製造
することができる。50μg/mLのチオストレプトン及び〜1mL/Lの消泡剤B(Baker)
を含有する50mLのR2YEに1mLの凍結ストックを加えることによりストレプトミセ
ス・コエリコロアCH999/pJRJ2の種培養物を作った。ストレプトミセス・コエリ
コロアK39-02/pJRJ2の種培養物は、場合により50μg/mLのアプラマイシンを含有
してもよい。培養物を200-250rpmで28-30℃で〜48時間振盪した(シリーズ25 New
Brunswickコフィン振盪機)。50μg/mLのチオストレプトンを含有する500mLのSO
1倍地(場合により、バッファーを含まないR6倍地を用いてもよい)中に10mLの種
培養物を接種することにより生産培養物を作った。SO1培地1リットルにつき、51
.5gのショ糖、0.25gのK2SO4、0.1gのカザミノ酸、5gの酵母エキス、5.73gのTES
バッファー、0.96gのプロピオン酸ナトリウム及び2mLの微量元素溶液を含有した
。オートクレーブした後、10mLの0.5%(5g/L)KH2PO4、8mLの2.5M CaCl2・6H2O、7
.5mLの20%(200g/L)のL-プロリン及び7mLの1N NaOHを加えた。培養物をpH制御し
たバイオリアクターで増殖させる場合にはTESをSO1培地から省いた。
【０１０２】 R6培地もまた生産培養物に用いた。R6培地1リットルにつき、103gのショ糖、0
.25gのK2SO4、10.12gのMgCl2・6H2O、0.1gのカザミノ酸、5gの酵母エキス、5.73
gのTESバッファー、0.96gのプロピオン酸ナトリウム及び2mLの微量元素溶液を含
有した。オートクレーブした後、10mLの0.5% KH2PO4、8mLの2.5M CaCl2・2H2O、
15mLの20% L-プロリン及び7mLの1N NaOHを加えた。培養物をpH制御したバイオリ
アクターで増殖させる場合にはTESをR6培地から省いた。
【０１０３】 培養物を200-250rpm/28-30℃で36-48時間増殖させた。次に培養物に4-ペンチ
ン酸(4-pentynoic acid)(Fluka, 25mg/L)及び1mMビニルジケチドチオエステル(1
0% DMSO(Sigma)中4.67mg/mLのジケチドを3mL)を追加し、さらに4日間増殖させた
。R6培地におけるジケチド供給では、典型的には、グルコースレベルが0.5g/Lま
たはそれより下に落ちた時に、接種後24-48時間でジケチドを加え；供給の時間
をより正確に決めるためにグルコース濃度を分析することができる。14,15-デヒ
ドロ-6-デオキシエリトロノライドBは、XAD樹脂での固相抽出及びエタノールで
の溶出により培養物から回収することができる。
【０１０４】 14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBの大規模生産のために、500ｍL
のR2YE、場合により50μg/mLのアプラマイシン、50μg/mLのチオストレプトン及
び1mL/Lの消泡剤Bを含有する2.8Lのバッフル付きフラスコ中に1mLの凍結した菌
糸体を接種し、150-200rpm/28-30℃で約2日間振盪する(Innovaフロア振盪機)こ
とによりストレプトミセス・コエリコロアK39-02/pJRJ2の種培養物を作った。10
Lの攪拌タンクバイオリアクター(B. Braun A-10)を用意し、10LのR6培地を入れ
、121℃で30分間オートクレーブし、冷却させ、次に500mL(2%)の種培養物を接種
した。
【０１０５】 500-750rpmの３ラシトン(rushton)羽根車により与えられる攪拌、0.5-2L/分の
通気で、そして1N NaOHまたは1N H2SO4の自動添加によりpHを7.00に制御して温
度を30℃で保った。グルコース消費、溶存酸素、pH及び細胞質量をモニターした
。グルコース濃度が0.1g/Lより下に落ちると、培養物に4-ペンチン酸(25-50μg/
mL)及び50ｍLのDMSO中2.5gのビニルジケチドチオエステルを追加した。グルコー
スの制御供給により、0-2g/L(0.5g/Lの目標)のグルコース濃度が保たれた。14,1
5-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBの力価をHPLC/MSによりモニターし、
最大力価に達した時に培養物を遠心分離により集めた。BioLafitte 150Lバイオ
リアクターを用いてこの方法を100Lにスケールアップした。
【０１０６】 14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBを固相抽出により精製した。発
酵培地を4-15℃に冷却し、エタノールを加えた(0.1L/L培地)。培地を遠心分離に
より清澄にし、XAD-16樹脂(Rohm and Haas)カラム(1kg XAD/1g 14,15-デヒドロ-
6-デオキシエリトロノライドB)上に2-4mL/cm2-分の流速で添加した。添加した樹
脂を2カラム容量の水中15%(v/v)のエタノールで洗浄し、14,15-デヒドロ-6-デオ
キシエリトロノライドBをアセトンで樹脂から溶出し、1/2カラム容量の画分に集
めた。14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBを含有する画分を薄層クロ
マトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン 1:1)及びHPLC/MSにより同定した。
【０１０７】 14,15-デヒドロ-6-デオキシエリトロノライドBを含有するアセトン画分をプー
ルし、揮発物を減圧下で除いた。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を飽和したNaHCO3及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
またはマグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗原料を
シリカゲル上でヘキサン及び酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含有する画分をプールし、黄色の油状物に濃縮し、これは
自然に結晶化した。エーテル-ヘキサンから再結晶化して純粋な14,15-デヒドロ-
6-デオキシエリトロノライドBを得た。質量分析法は、[M+H]＝385を示す。13C-N
MR(CDCl3,100MHz):213.67(C9),177.51(C1),134.80(C14),116.58(C15),79.40(C3)
,76.47(C5),74.11(C13),70.84(C11),43.80(C2),43.16(C10),41.48(C12),39.58(C
8),37.61(C7),37.42(C4),35.56(C6),16.60(6Me),14.55(2Me),13.34(8Me),9.20(1
2Me),6.91(4Me),6.30(10Me)。製造B：15-メチル-6-デオキシエリトロノライドBの製造 15-メチル-6-デオキシエリトロノライドBを振盪フラスコにおいて製造するた
めに、ストレプトミセス・コエリコロアK39-02/pJRJ2の高生産単離株を用いた。
50μg/mLのチオストレプトン(及び場合によりアプラマイシン)を含有する50mLの
R2YEに1mLの凍結ストックを加えることによりストレプトミセス・コエリコロアK
39-02/pJRJ2の種培養物を作った。培養物を200-250rpmで28-30℃で36-48時間振
盪した。50μg/mLのチオストレプトン(及び場合によりアプラマイシン)を含有す
る50mLのSO1またはR6倍地中に1mLの種培養物を接種することにより生産培養物を
作った。消泡剤を1mL/Lで加えた。培養物を200-250rpm/28-30℃で36-48時間増殖
させた。培養物に4-ペンチン酸(Fluka, 25-50mg/L)及び1mMプロピルジケチドチ
オエステル(10% DMSO(Sigma)中4.67mg/mLのジケチドを3mL)を追加し、さらに4-7
日間増殖させた。最大力価に達した時に酢酸エチルでの抽出により培養物から15
-メチル-6-デオキシエリトロノライドBを回収した。
【０１０８】 15-メチル-6-デオキシエリトロノライドBの大規模生産のために、500ｍLのR2Y
Eを含有する2.8Lのバッフル付きフラスコ中に1mLの凍結した菌糸体を接種し、15
0-200rpm/28-30℃で2日間振盪することによりストレプトミセス・コエリコロアK
39-02/pJRJ2の種培養物を作った。10Lの攪拌タンクバイオリアクターを用意し、
10LのSO1またはR6培地を入れ、121℃で30分間オートクレーブし、冷却させ、次
に400-500mLの種培養物を接種した。
【０１０９】 500-750rpmの３ラシトン羽根車により与えられる攪拌、〜1L/分の通気で、そ
して1N NaOHまたは1N H2SO4の自動添加によりpHを7.00に制御して温度を28-30℃
で保った。グルコース消費、溶存酸素、pH及び細胞質量をモニターした。グルコ
ース濃度が0.1g/Lより下に落ちると、培養物に4-ペンチン酸(25μg/mL)及び50ｍ
LのDMSO中2.5gのプロピルジケチドチオエステルを追加した。グルコースの制御
供給により、〜0.5g/Lのグルコース濃度が保たれた。15-メチル-6-デオキシエリ
トロノライドBの力価をHPLC/MSによりモニターし、最大力価に達した時に培養物
を遠心分離により集めた。BioLafitte 150Lバイオリアクターを用いてこの方法
を100Lにスケールアップした。
【０１１０】 15-メチル-6-デオキシエリトロノライドBを固相抽出により精製した。発酵培
地を4-15℃に冷却し、エタノールを加えた(0.1L/L培地)。培地を遠心分離により
清澄にし、XAD-16樹脂(Rohm and Haas)カラム(1kg XAD/1g 15-メチル-6-デオキ
シエリトロノライドB)上に2-4mL/cm2-分の流速で添加した。添加した樹脂を2カ
ラム容量の水中15%(v/v)のエタノールで洗浄し、15-メチル-6-デオキシエリトロ
ノライドBをアセトンで樹脂から溶出し、1/2カラム容量の画分に集めた。15-メ
チル-6-デオキシエリトロノライドBを含有する画分を薄層クロマトグラフィー(
酢酸エチル：ヘキサン 1:1)及びHPLC/MSにより同定した。
【０１１１】 15-メチル-6-デオキシエリトロノライドBを含有するアセトン画分をプールし
、揮発物を減圧下で除いた。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を飽和したNaH2CO3及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムま
たはマグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗原料をシ
リカゲル上でヘキサン及び酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィーにより
精製した。生成物を含有する画分をプールし、黄色の油状物に濃縮し、これは自
然に結晶化した。エーテル-ヘキサンから再結晶化して純粋な15-メチル-6-デオ
キシエリトロノライドBを得た。質量分析法は、[M+H]＝401を示す。製造C：14-ノル-6-デオキシエリトロノライドBの製造 引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第5,712,146号は、組換
え宿主細胞ストレプトミセス・コエリコロアCH999/pCK7の製造を記述している。
この特許は、この組換え株をR2YE培地上で増殖させると、この株が6-デオキシエ
リトロノライドB及び14-ノル-6-デオキシエリトロノライドB(8,8a-デオキシオレ
アンドライドとしても知られている)の混合物を生産することを報告している。
関連株ストレプトミセス・コエリコロア27-26/pKOS011-26は、改変されたpCK7プ
ラスミド及び組換えptpA遺伝子を含有する。
【０１１２】 14-ノル-6-デオキシエリトロノライドBを振盪フラスコにおいて製造するため
に、ストレプトミセス・コエリコロア27-26/pKOS011-26の高生産単離株を用いた
。50μg/mLのチオストレプトン(及び場合によりアプラマイシン)を含有する50mL
のR2YEに1mLの凍結ストックを加えることによりストレプトミセス・コエリコロ
ア27-26/pKOS011-26の種培養物を作った。培養物を200-250rpmで28-30℃で36-48
時間振盪した。50μg/mLのチオストレプトン(及び場合によりアプラマイシン)を
含有する50mLのSO1倍地中に1mLの種培養物を接種することにより生産培養物を作
った。培養物を200-250rpm/28-30℃で36-48時間増殖させた。培養物に4-ペンチ
ン酸(Fluka, 25-50mg/L)を追加し、さらに4日間増殖させた。酢酸エチルでの抽
出により培養物から14-ノル-6-デオキシエリトロノライドBを回収した。
【０１１３】 14-ノル-6-デオキシエリトロノライドBの大規模生産のために、500ｍLのR2YE
を含有する2.8Lのバッフル付きフラスコ中に1mLの凍結した菌糸体を接種し、150
-200rpm/28-30℃で36-48時間振盪することによりストレプトミセス・コエリコロ
ア27-26/pKOS011-26の種培養物を作った。10Lの攪拌タンクバイオリアクターを
用意し、グルコースを含まない10LのR2YE培地を入れ、121℃で30分間オートクレ
ーブし、冷却させ、次に400-500mLの種培養物を接種した。消泡剤を1mL/Lで加え
た。
【０１１４】 500-750rpmの３ラシトン羽根車により与えられる攪拌、〜1L/分の通気で、そ
して1N NaOHまたは1N H2SO4の自動添加によりpHを7.00に制御して温度を28-30℃
で保った。グルコース消費、溶存酸素、pH及び細胞質量をモニターした。グルコ
ースの制御供給により、〜0.5g/Lのグルコース濃度が保たれた。14-ノル-6-デオ
キシエリトロノライドBの力価をHPLC/MSによりモニターし、最大力価に達した時
に培養物を遠心分離により集めた。BioLafitte 150Lバイオリアクターを用いて
この方法を100Lにスケールアップした。
【０１１５】 14-ノル-6-デオキシエリトロノライドBを固相抽出により精製した。発酵培地
を4-15℃に冷却し、エタノールを加えた(0.1L/L培地)。培地を遠心分離により清
澄にし、XAD-16樹脂(Rohm and Haas)カラム(1kg XAD/1g 14-ノル-6-デオキシエ
リトロノライドB)上に2-4mL/cm2-分の流速で添加した。添加した樹脂を2カラム
容量の水中15%(v/v)のエタノールで洗浄し、14-ノル-6-デオキシエリトロノライ
ドBをアセトンで樹脂から溶出し、1/2カラム容量の画分に集めた。14-ノル-6-デ
オキシエリトロノライドBを含有する画分を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル
：ヘキサン 1:1)及びHPLC/MSにより同定した。
【０１１６】 14-ノル-6-デオキシエリトロノライドBを含有するアセトン画分をプールし、
揮発物を減圧下で除いた。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を飽和したNaH2CO3及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムまた
はマグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗原料を酢酸
エチル/ヘキサンで展開するSiO2カラムを用いてフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。エーテル-ヘキサンから再結晶化して純粋な15-ノル-6-デオキ
シエリトロノライドBを得た。質量分析法は、[M+H]＝373を示す。
【０１１７】 実施例3 エリスロマイシンの製造 実施例2、製造A-Cにおいて製造した6-dEB誘導体化合物をサッカロポリスポラ
・エリトレアの組換え株を用いてエリスロマイシン誘導体に転化する。6及び12
の両方のヒドロキシル基を有するエリスロマイシンの製造では、使用したサッカ
ロポリスポラ・エリトレア株はK40-67であった。この株は、不活性化したKS1ド
メインをコードする突然変異したeryA1配列を含んでなるpWHM3由来のプラスミド
で高レベルのエリスロマイシンAを生産することができるサッカロポリスポラ・
エリトレアを形質転換することにより作製された。相同的組換えにより、得られ
た形質転換体は、6-デオキシエリトロノライドBを生産することができなくなっ
た。12-ヒドロキシル基のみを有するエリスロマイシン誘導体の製造では、使用
したサッカロポリスポラ・エリトレア株はK39-07であった。この株は、eryFヒド
ロキシラーゼ遺伝子の破壊により株K40-67から構築された。下記のように、両方
の株を実質的に同様の条件下で発酵させた。
【０１１８】 発酵は、10L(及び150L)のバイオリアクターで実施した。凍結したサッカロポ
リスポラ・エリトレアK40-67菌糸体の1mLアリコートを用いて500mLのR2YE培地中
の種培養物に接種した。培養物を2.8Lのバッフル付きFernbachフラスコ中で150-
200rpm/28-30℃で〜48時間振盪した。10Lの攪拌タンクバイオリアクターを用意
し、10LのR2YE培地(150Lの発酵では70L)を入れ、121℃で45分間オートクレーブ
し、冷却させ、次に200mL(150Lの発酵では1.4L)の種培養物を接種した。500-750
rpmの2Rラシトン羽根車により与えられる攪拌、〜1L/分の通気で、そして1N NaO
Hまたは1N H2SO4の自動添加によりpHを7.20に制御して温度を28-30℃で保った。
発泡は、1mL/Lの消泡剤の添加により抑えた。エノールエーテル及びスピロケタ
ールへの潜在的な生成物分解を避けるためにpHを制御した。ショ糖消費、グルコ
ース発生、溶存酸素、pH及び600nmでの吸光度(細胞質量)をモニターした。24-36
時間後に、3mL(150Lの発酵では15mL)の100%エタノールに溶解した本実施例の製
造A-Cに従って製造した300mg(150Lの発酵では1.62g)の6-dEB誘導体化合物を培養
物に供給した。発酵をさらに〜68-85時間続け、発酵培地を遠心分離により集め
た。発酵の経過中のエリスロマイシンA、B、C及びD類似体の力価を電気スプレー
MS分析により決定した。
【０１１９】 生産された化合物を固相抽出により精製した。発酵培地をNaOHの添加によりpH
8.0にし、4-15℃に冷却し、エタノールを加えた(0.1L/L培地)。培地を遠心分離
により清澄にし、XAD-16樹脂(Rohm and Haas)カラム(1kg XAD/1g エリスロマイ
シン誘導体)上に2-4mL/cm2-分の流速で添加した。添加した樹脂を2カラム容量の
水中15%(v/v)のエタノールで洗浄し、エリスロマイシン誘導体をアセトンで樹脂
から溶出し、1/2カラム容量の画分に集めた。エリスロマイシン誘導体を含有す
る画分を薄層クロマトグラフィー及びHPLC/MSにより同定した。
【０１２０】 エリスロマイシン誘導体を含有するアセトン画分をプールし、揮発物を減圧下
で除いた。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽
和したNaHCO3及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムまたはマグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗原料をフラッシュクロマトグ
ラフィー(塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン)により精製した。この物
質を以下の実施例において記述する化学誘導化法の出発原料として用いた。純粋
な生成物は、遠心向流分配の使用により得ることができる(例えば、引用するこ
とにより本明細書に組み込まれるWO 91/16334に記述されているようなIto Coil
Planet Centrifugeを用いる)。
【０１２１】 この方法論により製造した化合物は、(i)14-ノルエリスロマイシンA; (ii)14,
15-デヒドロ-エリスロマイシンA; (iii)15-メチル-エリスロマイシンA; (iv)14-
ノル-6-デオキシ-エリスロマイシンA; (v)14,15-デヒドロ-6-デオキシ-エリスロ
マイシンA;及び(vi)15-メチル-6-デオキシ-エリスロマイシンAであった。3-デス
クラジノース-3-オキソ-誘導体を製造するために用いる場合、エリスロマイシン
A誘導体をエリスロマイシンC誘導体から分離せず；その代わりに、A及びC化合物
の混合物を化学誘導化の出発原料として用いた。
【０１２２】 実施例4 製造A：14-ノルエリスロマイシンA 9-オキシム イソプロパノール(2ml)中の14-ノルエリスロマイシンA(0.621g, 80%純度)、ヒ
ドロキシルアミン(0.5mlの50%水溶液)及び酢酸(0.2ml)の溶液を50℃で22時間保
った。これをクロロホルム/エタノール(3/2)で抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラ
インで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物(0.
65g)を白色の固体として得、これを次の転化に直接用いた。
【０１２３】 製造B：14-ノルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)] オキシム 塩化メチレン(2mL)中の上記の未精製の14-ノルエリスロマイシンA 9-オキシム
(0.65g)及び1,1-ジイソプロポキシ-シクロヘキサノン(0.95ml)の溶液に塩化メチ
レン(2mL)中のp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(0.333g)を加えた。一
晩攪拌した後、混合物を抽出し(クロロホルム/エタノール3:2)、洗浄し(NaHCO3-
H2O、ブライン)、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、真空中で蒸発させた後、粗生成
物をトルエン及びイソプロパノールで繰り返し処理して0.74gの生成物を得、こ
れを次の反応に直接用いた。
【０１２４】 製造C：2’,4”-ビス(O-トリメチルシリル)-14-ノルエリスロマイシンA 9-[O- (1-イソプロポキシ-シクロヘキシル)]オキシム 塩化メチレン(6mL)中の14-ノルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシ
クロヘキシル)]オキシム(0.74g)の溶液に0℃で塩化メチレン(2mL)中のトリメチ
ルシリルイミダゾール(0.33ml)及び塩化トリメチルシリル(0.18ml)の溶液を加え
た。5分攪拌した後、酢酸エチルを加え、洗浄し(NaHCO3-H2O、ブライン)、乾燥
させた(MgSO4)。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(10:1ヘキサン：
アセトン, 1%トリエチルアミン)にかけて純粋な生成物を白色の固体(0.50g)とし
て得た。質量分析法は、[M+H+]＝1020を示す。製造D：2’,4”-ビス(O-トリメチルシリル)-6-O-メチル-14-ノルエリスロマイシ ンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム 1:1メチルスルホキシド/テトラヒドロフラン(DMSO/THF)(1.4ml)中の2’,4”-
ビス-O-トリメチルシリル-14-ノルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシ-
シクロヘキシル)]オキシム(0.3g, 0.29mmol)の溶液をエーテル中の臭化メチルの
2M溶液0.3mlで処理し、10℃に冷却した。THF中のカリウムtert-ブトキシドの1M
溶液(0.6ml)及びDMSO(0.6ml)の混合物をシリンジポンプを用いて6時間にわたっ
て加えた。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和したNaHCO3、ブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて生成物(0.29g)を白色の
固体として得た。質量分析法は、[M+H+]＝1034を示す。
【０１２５】 製造E：6-O-メチル-14-ノルエリスロマイシンA 9-オキシム 6-O-メチル-2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-14-ノルエリスロマイシンA 9-
[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム(0.29g)、酢酸(3.6ml)、アセト
ニトリル(6ml)及び水(3ml)の混合物を周囲温度で4.5時間攪拌した。トルエンを
用いて混合物を乾燥させて粗生成物を白色の固体(0.24g)として得、これをさら
に精製せずに次の工程に直接用いた。
【０１２６】 製造F：6-O-メチル-14-ノルエリスロマイシンA 6-O-メチル-14-ノルエリスロマイシンA 9-オキシム(0.24g)、ヒドロ亜硫酸ナ
トリウム(0.45g, 85%純度)、水(3ml)、エタノール(3ml)及びギ酸(0.07ml)の混合
物を85℃で8時間保った。反応物を1N NaOHでpH 8にし、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成
物を白色の固体(0.2g)として得た。質量分析法は、[M+H+]＝735を示す。
【０１２７】 実施例5 製造A：14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-オキシム 6mLの2-プロパノール中の14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA(1.984g, 47%純
度, 1.2mmol)の懸濁液を1.97mLの50%ヒドロキシルアミン水で処理し、溶解する
まで攪拌した。酢酸(0.62ml)を加え、混合物を50℃で25時間攪拌した。周囲温度
まで冷却すると、飽和したNaHCO3を加え、混合物を真空中で濃縮してイソプロパ
ノールを除いた。得られた水性混合物を250mLずつのCHCl3で3回抽出した。有機
抽出物を合わせ、飽和したNaHCO3、水及びブラインで洗浄し、次にMgSO4上で乾
燥させ、濾過し、濃縮して0.92gの生成物を得た。製造B：14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキ シル)]オキシム (A)からのオキシム(0.92g)を6.2mLのCH2Cl2に溶解し、1,1-ジイソプロポキシ
シクロヘキサン(1.23g)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.464gm)で周囲
温度で15時間処理した。混合物を160mLのCH2Cl2で希釈し、次に飽和したNaHCO3
、水、ブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て褐色のシロップを得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー(トルエン〜1:1ト
ルエン/アセトン+1% Et3Nの勾配)にかけて0.998gの生成物を得た。製造C：2’,4”-ビス(O-トリメチルシリル)-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム 11.25mLのCH2Cl2中の14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポ
キシシクロヘキシル)]オキシム(998mg, 9.96mmol)の溶液を不活性雰囲気下で氷
上で冷却し、クロロトリメチルシラン(0.24ml)及び1-トリメチルシリルイミダゾ
ール(0.44ml)の溶液で処理した。30分後、反応物を250mLの酢酸エチルで希釈し
、飽和したNaHCO3、水、ブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、
濾過し、蒸発させて1.002gの生成物を得た。製造D：2’,4”-ビス(O-トリメチルシリル)-6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリス ロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム 9.69mLの1:1テトラヒドロフラン/メチルスルホキシド中の2’,4”-ビス-O-ト
リメチルシリル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシ
クロヘキシル)]オキシム(1.00g, 20.7mmol)の溶液を10℃に冷却し、不活性雰囲
気下でエーテル中2.0Mの臭化メチル0.97mLで処理した。メチルスルホキシド(1.9
4mL)及びテトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムtert-ブトキシド(1.94mL)の混合
物をゆっくりと加えた。反応を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル, 10:1トル
エン/アセトン)によりモニターし、そして1.6モル当量の塩基の添加後に完了し
たと判断した。反応物を200mLの酢酸エチル及び70mLの飽和したNaHCO3で希釈し
た。混合物を分液漏斗に移し、850mLの酢酸エチル及び280mLの飽和したNaHCO3で
希釈し、次に水及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、セラ
イトを通して濾過し、蒸発させて21.2gの未精製の6-O-メチル-2’,4”-ビス-O-
トリメチルシリル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシ
シクロヘキシル)]オキシムを得た。これをさらに精製せずに続けた。製造E：6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-オキシム 9.8mLの2:1アセトニトリル/水中の6-O-メチル-2’,4”-ビス-O-トリメチルシ
リル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシ
ル)]オキシム(1.0g)の溶液を5.3mLの酢酸で処理し、周囲温度で8時間攪拌した。
混合物を真空中で濃縮し、次にトルエンの添加後に繰り返し濃縮して0.797gの未
精製の6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-オキシムを得た。製造F：6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 7.5mLの1:1エタノール/水中の6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 9-オキシム(0.797g)及びヒドロ亜硫酸ナトリウム(85%, 1.02g)の溶液を不活性
雰囲気下に置いた。ギ酸(0.186mL)を滴下して加え、混合物を80℃で3時間攪拌し
た。周囲温度まで冷却した後、反応物を6N NaOHでpH 10に調整し、150mLずつの
酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和したNaHCO3、水及びブラ
インで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させてさらなる
転化のために適当な0.68gの6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンAを得
た。
【０１２８】 実施例6 製造A：15-メチルエリスロマイシンA 9-オキシム 40mLの2-プロパノール中の15-メチルエリスロマイシンA(20.0g, 85%純度, 22.
6mmol)の懸濁液を20.5mLの50%ヒドロキシルアミン水で処理し、溶解するまで攪
拌した。酢酸(6.41ml)を加え、混合物を50℃で15時間攪拌した。周囲温度まで冷
却すると、飽和したNaHCO3を加え、混合物を真空中で濃縮してイソプロパノール
を除いた。得られた水性混合物を250mLずつのCHCl3で3回抽出した。有機抽出物
を合わせ、飽和したNaHCO3、水及びブラインで洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させ
、濾過し、濃縮して20.5gの粗生成物を得た。LC/MSによる分析は、E及びZオキシ
ムの94:6混合物を示した、[M+H+]＝764。製造B：15-メチルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)] オキシム 上記からの未精製のオキシム(20.5g)を55mLのCH2Cl2に溶解し、1,1-ジイソプ
ロポキシシクロヘキサン(27.3mL)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(9.8gm
)で周囲温度で15時間処理した。混合物を160mLのCH2Cl2で希釈し、次に飽和した
NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、
蒸発させて褐色のシロップを得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー(2:1〜3:
2ヘキサン/アセトン+1% Et3Nの勾配)にかけて18.0gの生成物を得た。製造C：2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-15-メチルエリスロマイシンA 9-[O-( 1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム 25mLのCH2Cl2中の15-メチルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシク
ロヘキシル)]オキシム(9.00g, 9.96mmol)の溶液を不活性雰囲気下で氷上で冷却
し、8mLのCH2Cl2中のクロロトリメチルシラン(1.89mL)及び1-トリメチルシリル
イミダゾール(3.65mL)の溶液で処理した。30分後、反応物を250mLの酢酸エチル
で希釈し、飽和したNaHCO3、水及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン〜10:1ヘキサン/アセトン+1% Et3Nの勾配)により精製して7.8gの生成物を
得た。製造D：2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-6-O-メチル-15-メチルエリスロマイ
シンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム 41.4mLのテトラヒドロフラン中の2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-15-メチ
ルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム(21.7g
, 20.7mmol)の溶液を10℃に冷却し、不活性雰囲気下で41.4mLのメチルスルホキ
シド及びエーテル中2.0Mの臭化メチル20.7mLで処理した。メチルスルホキシド(4
1.4mL)及びテトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムtert-ブトキシド(41.4mL)の混
合物を約20mL/時間の速度で加えた。反応を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル
, 10:1トルエン/アセトン)によりモニターし、そして1.6モル当量の塩基の添加
後に完了したと判断した。反応物を200mLの酢酸エチル及び70mLの飽和したNaHCO 3 で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、850mLの酢酸エチル及び280mLの飽和し
たNaHCO3で希釈し、次に水及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥
させ、セライトを通して濾過し、蒸発させて21.2gの未精製の6-O-メチル-2’,4
”-ビス-O-トリメチルシリル-15-メチルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポ
キシシクロヘキシル)]オキシムを得た。これをさらに精製せずに続けた。製造E：6-O-メチル-15-メチルエリスロマイシンA 9-オキシム 110mLのアセトニトリル中の6-O-メチル-2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-15
-メチルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム(
21.2g)の溶液を55mLの水及び67mLの酢酸で処理し、周囲温度で8時間攪拌した。
混合物を真空中で濃縮し、次にトルエンの添加後に繰り返し濃縮して19.7gの6-O
-メチル-15-メチルエリスロマイシンA 9-オキシムを得た。製造F：6-O-メチル-15-メチルエリスロマイシンA 280mLの1:1エタノール/水中の6-O-メチル-15-メチルエリスロマイシンA 9-オ
キシム(19.7g)及びヒドロ亜硫酸ナトリウム(85%, 23.1g)の溶液を不活性雰囲気
下に置いた。ギ酸(3.75mL)を滴下して加え、混合物を80℃で4.5時間攪拌した。
周囲温度まで冷却した後、反応物を飽和したNaHCO3で処理し、400mLずつの酢酸
エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和したNaHCO3、水及びブライン
で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させてさらなる転化
のために適当な15.1gの6-O-メチル-15-メチルエリスロマイシンAを得た。
【０１２９】 実施例7 製造A：6-O-メチル-3-デスクラジノシル-14-ノルエリスロマイシンA 6-O-メチル-14-ノルエリスロマイシンA(77mg)、0.073mlの12N HCl及び水(2ml)
の混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物を8N KOHでpH 8にし、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(3:1ヘキサン：アセトン, 1%トリエチルアミン)にかけて純粋な生成物を白色の固体(42g)として得た。質
量分析法は、[M+H+]＝576を示す。製造B：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-14-ノルエリスロマイ
シンA 6-O-メチル-3-デスクラジノシル-14-ノルエリスロマイシンA(73mg)、炭酸カリ
ウム(20mg)、無水酢酸(14μl)及びアセトン(1ml)の混合物を周囲温度で18時間攪
拌した。酢酸エチルを加え、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(3:1ヘキサン：
アセトン, 1%トリエチルアミン)にかけて純粋な生成物(71mg)を白色の固体とし
て得た。質量分析法は、[M+H+]＝618を示す。製造C：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-14-ノルエリ スロマイシンA ジクロロメタン(2ml)中の2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-14
-ノルエリスロマイシンA(99mg)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ
ルボジイミド(EDC)塩酸塩(206mg)の溶液をDMSO(0.21ml)で処理し、5℃に冷却し
た。ジクロロメタン(2mL)中のトリフルオロ酢酸ピリジニウム(208mg)の溶液をシ
リンジポンプにより4時間の間に加えた。次に酢酸エチルを加え、飽和したNaHCO 3 、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィー(3:1ヘキサン：アセトン, 1%トリエチルア
ミン)にかけて純粋な生成物(94mg)を白色の固体として得た。質量分析法は、[M+
H+]＝616を示す。製造D：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-11-O-メタン スルホニル-14-ノルエリスロマイシンA 乾式ピリジン(1ml)中の2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オ
キソ-14-ノルエリスロマイシンA(93mg)の溶液に5℃で塩化メタンスルホニル(0.0
57ml)を加えた。5℃で3時間後、反応物を周囲温度まで温め、さらに15時間維持
した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和したNaHCO3(2x)、水(3x)、ブラインで
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー(2:1ヘキサン：アセトン, 1%トリエチルアミン)にかけて純粋
な生成物(72mg)を白色の固体として得た。質量分析法は、[M+H+]＝695を示す。
製造E：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-10,11-アン
ヒドロ-14-ノルエリスロマイシンA アセトン(1ml)中の2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ
-11-O-メタンスルホニル-14-ノルエリスロマイシンA(73mg)の溶液をジアザビシ
クロウンデセン(32μl)で周囲温度で18時間処理した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和したNaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(2:1ヘキサン：アセト
ン, 1%トリエチルアミン)にかけて純粋な生成物(50mg)を白色の固体として得た
。質量分析法は、[M+H+]＝598を示す。13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ207.02, 204.5
0, 169.63, 168.72, 142.52, 139.40, 101.87, 80.61, 80.02, 77.14, 72.66, 7
1.48, 69.09, 63.56, 51.35, 50.56, 47.12, 40.61, 39.73, 37.36, 30.36, 21.
32, 21.06, 20.96, 20.67, 18.45, 14.34, 13.89, 13.55, 13.45。
【０１３０】 実施例8 製造A：2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 3.6mLのCH2Cl2中の6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA(668mg)、
無水安息香酸(385mg)及びトリエチルアミン(0.25mL)の溶液を2日間攪拌した。飽
和したNaHCO3の添加後、混合物をCH2Cl2で3回抽出した。有機抽出物を合わせ、
蒸発乾固させ、生成物をシリカクロマトグラフィー(90:9:1トルエン/アセトン/E
t3N)により精製して477mgの生成物を得た；LC-MSは[M+H]+＝850.6を示す。製造B：2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-4”,11-ビス(O-メタンスルホニル)-14,15 -デヒドロ-エリスロマイシンA 2.39mLのピリジン中の2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-14,15-デヒドロ-エリス
ロマイシンA(549mg)及び塩化メタンスルホニル(0.50mL)の溶液を24時間攪拌し、
次にCH2Cl2及び飽和したNaHCO3で希釈した。混合物をCH2Cl2で3回抽出した。有
機抽出物を合わせ、蒸発乾固させ、生成物をシリカクロマトグラフィー(90:9:1
トルエン/アセトン/Et3N)により精製して530mgの生成物を得た；LC-MSは[M+H]+
＝1006.5を示す。製造C：2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-4”-O-メタンスルホニル-10,11-アンヒド ロ-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 0.195mLのアセトン中の2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-4”,11-ビス(O-メタン
スルホニル)14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA(59mg)及びジアザビシクロウン
デセン(0.018mL)の混合物を24時間攪拌し、次に真空中で乾燥させた。生成物を
シリカクロマトグラフィー(90:9:1トルエン/アセトン/Et3N)により精製して50mg
の生成物を得た；LC-MSは[M+H]+＝910.5を示す。製造D：2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-10,11-アンヒドロ-1 4,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-4”-O-メタンスルホニル-10,11-アンヒドロ-14
,15-デヒドロ-エリスロマイシンA(337mg)、1.5mLのアセトニトリル及び6.9mLの3
N HClの混合物を24時間攪拌した。アセトニトリルを真空中で除き、水性残留物
のpHをNaOHの添加により12に調整し、CH2Cl2を4回用いて生成物を抽出した。合
わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。生成物をシリカクロマトグラフィー(96:
4 CH2Cl2/MeOH〜95:4:1 CH2Cl2/MeOH/Et3Nの勾配)により精製して197mgを得た、
[M+H]+＝674.4。製造E：2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-10,11-ア ンヒドロ-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA 14.6mLのCH2Cl2中の2’-O-ベンゾイル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-10,11
-アンヒドロ-14,15-デヒドロ-エリスロマイシンA(226mg)及びDess-Martinペルヨ
ージナン(periodinane)(427mg)の懸濁液を1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2及び
飽和したNaHCO3で希釈した。生成物をCH2Cl2を3回用いて抽出し、抽出物を合わ
せ、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(90:9:1トルエン/ア
セトン/Et3N)にかけて生成物、168mgを得た；[M+H]+＝672.4。13C-NMR(CDCl3,10
0MHz):δ206.78, 203(br), 168.19, 165.08, 141.36, 139.58, 132.74, 131.51,
130.46, 129.79, 128.25, 120.18, 102.09, 80.79, 80.40, 78.70, 72.52, 71.
91, 69.19, 63.76, 51.10, 50.54, 47.08, 40.73, 39.87, 37.77, 31.23, 22.13
, 20.98, 18.52, 14.28, 14.15, 13.55。
【０１３１】 実施例9 製造A：6-O-メチル-3-デスクラジノシル-15-メチルエリスロマイシンA 6-O-メチル-15-メチルエリスロマイシンA(15.1g)及び280mLの0.5N HClの混合
物を周囲温度で3時間攪拌した。pHを6N NaOHの添加により9に調整し、得られた
沈殿物を真空濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させた。濾液を400mLずつの酢
酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和したNaHCO3、水及びブライ
ンで順次洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてさらに生成物を
得た。合わせた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて9.35gの
純粋な6-O-メチル-3-デスクラジノシル-15-メチルエリスロマイシンAを得た。ES
-LC/MSは[M+H]=＝605を示す。製造B：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-15-メチルエリスロマ
イシンA 35mLの酢酸エチル中の無水酢酸(2.92mL)の溶液を40ｍLの酢酸エチル中の6-O-
メチル-3-デスクラジノシル-15-メチルエリスロマイシンA(9.35g)の溶液に滴下
して加えた。添加の完了後に混合物を30分間攪拌し、次に濃縮した。シリカゲル
上でクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/アセトン)にかけて8.35gの2’-O-アセチ
ル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-15-メチルエリスロマイシンAを得た。ES-LC
/MSは[M+H]=＝647を示す。製造C：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-15-メチルエ リスロマイシンA 64mLのジクロロメタン及び15.47mLのメチルスルホキシド中の2’-O-アセチル-
6-O-メチル-3-デスクラジノシル-15-メチルエリスロマイシンA(8.3g)及び1-エチ
ル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(16.51g)の溶液を不活性
雰囲気下に置き、氷上で冷却した。64ｍLのジクロロメタン中のトリフルオロ酢
酸ピリジニウム(16.63g)の溶液を添加が4時間の間に完了するような速度で加え
、反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。溶液の73%の添加後に完
全な反応が認められ、それ故、反応を次に600mLの酢酸エチル及び200mLの飽和し
たNaHCO3の添加によりクエンチした。有機層を集め、飽和したNaHCO3、水及びブ
ラインで順次洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて8.4gの粗生
成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー(3:1ヘキサン：アセトン)にか
けて6.75gの2’-O-アセチル-6-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-15-メチル
エリスロマイシンAを得た。ES-LC/MSは[M+H]=＝645を示す。製造D：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-11-O-メタン スルホニル-15-メチルエリスロマイシンA 0℃で35mLのピリジン中の2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-
オキソ-15-メチルエリスロマイシンA(6.73g)の溶液に塩化メタンスルホニル(5.6
8mL)を滴下して加えた。反応物を周囲温度にし、700mLの酢酸エチル及び200mLの
飽和したNaHCO3の添加によりクエンチした。有機層を集め、飽和したNaHCO3、水
及びブラインで順次洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて8.2g
の粗生成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー(5:2ヘキサン：アセトン
)にかけて5.04gの2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-11
-O-メタンスルホニル-15-メチルエリスロマイシンAを得た。ES-LC/MSは[M+H]=＝
723を示す。製造E：2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-10,11-アン
ヒドロ-15-メチルエリスロマイシンA 23mLのアセトン中の2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキ
ソ-11-O-メタンスルホニル-15-メチルエリスロマイシンA(5.03g)の溶液に1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(5.22mL)を滴下して加えた。4.5時間後に
溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(5:2ヘキサン/アセ
トン)にかけて3.72gの2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキ
ソ-10,11-アンヒドロ-15-メチルエリスロマイシンAを得た。ES-LC/MSは[M+H]=＝
627を示す。
【０１３２】 実施例10 2’-O-アセチル-6-O-メチル-3-デスクラジノシル-3-オキソ-10,11-アンヒドロ-2 -フルオロ-15-メチル-エリスロマイシンAの合成 不活性雰囲気下で2.1mLのテトラヒドロフラン中の2’-O-アセチル-6-O-メチル
-3-デスクラジノシル-3-オキソ-10,11-アンヒドロ-15-メチル-エリスロマイシン
A(198mg, 0.316mmol)の溶液を-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン中1.0Mのカリ
ウムtert-ブトキシド0.931mLで処理した。混合物を5分間攪拌し、0.5mLのテトラ
ヒドロフラン中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド(230mg)の溶液を２時間に
わたって３回に分けて加えた。添加後、反応物を周囲温度まで温め、さらに5時
間保った。K2CO3水を加え、混合物をそれぞれ50mLのCH2Cl2で3回抽出した。有機
抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でク
ロマトグラフィー(90:9:1トルエン/アセトン/Et3N)にかけて95ｍgの生成物を白
色の固体として得た。ES-LC/MS:[M+H]+＝645。13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ206.95
, 203.02(br), 169.77, 166.08(d,JCF＝23Hz), 141.71, 138.43, 101.63, 98.02
(d,JCF＝203Hz), 80.09(br), 79.71, 78.27, 73.26, 71.52, 69.08, 63.33, 49.
18, 40.61, 40.32, 41.79, 40.61, 40.32, 31.56, 31.47, 30.50, 24.37(d,JCF
＝23Hz), 23.19, 22.63, 20.95, 20.68, 19.80, 19.47, 14.10, 14.00 13.55。
【０１３３】 実施例11 製造A:X=H、R13=プロピル、そしてR2=アリルである式(11)への式(8)の転化
工程1 :30mLのテトラヒドロフラン中の2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-15-メ
チルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム(7.8
g, 7.44mmol)の溶液を氷上で冷却し、不活性雰囲気下で30mLのメチルスルホキシ
ド及び2.58mLの新しく蒸留した臭化アリルで処理した。 メチルスルホキシド(29
.8mL)及びテトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムtert-ブトキシド(29.8mL)の混合
物を1.33モル当量の塩基/時間の速度で加えた。反応を薄層クロマトグラフィー(
シリカゲル, 10:1トルエン/アセトン)によりモニターし、そして3.6モル当量の
塩基の添加後に完了したと判断した。反応物を700mLの酢酸エチルで希釈し、飽
和したNaHCO3、水及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾
過し、蒸発させて8.08gの未精製の6-O-アリル-2’,4”-ビス-O-トリメチルシリ
ル-15-メチルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキ
シムを得た。これをさらに精製せずに続けた。工程2 :42mLのアセトニトリル中の6-O-アリル-2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル
-15-メチルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシ
ム(8.08g)の溶液を21mlの水及び24mLの酢酸で処理し、周囲温度で18時間攪拌し
た。混合物を、2-プロパノールの添加後、次いでトルエンの添加後に繰り返し濃
縮して7.7gの粗生成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー(2:1〜1:1ヘ
キサン/アセトン+1% Et3Nの勾配)にかけて3.75gの6-O-アリル-15-メチルエリス
ロマイシンA 9-オキシムを得た。工程3 ：66mLの1:1エタノール/水中の6-O-アリル-15-メチルエリスロマイシンA 9
-オキシム(3.75g)及びヒドロ亜硫酸ナトリウム(85%, 5.37g)の溶液を不活性雰囲
気下に置いた。ギ酸(0.845mL)を滴下して加え、混合物を80℃で3.5時間攪拌した
。周囲温度まで冷却した後、反応物を6N NaOHでpH 10に調整し、150mLずつの酢
酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和したNaHCO3、水及びブライ
ンで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させてさらなる転
化のために適当な3.42gの6-O-アリル-15-メチルエリスロマイシンAを得た。製造B:X=H、R13=メチル、そしてR2=アリルである式(11)への式(8)の転化
工程1 :テトラヒドロフラン(0.4mL)、DMSO(0.4mL)及びエーテル(0.04mL)中の2’,
4”-ビス-O-トリメチルシリル-14-ノルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポ
キシシクロヘキシル)]オキシム(202mg)の溶液を10℃に冷却し、不活性雰囲気下
で0.035mLの新しく蒸留した臭化アリルで処理した。メチルスルホキシド(0.4mL)
及びテトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムtert-ブトキシド(0.4mL)の混合物を0.
22mL/時間の速度で加えた。反応を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル, 5:1ト
ルエン/アセトン)によりモニターした。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和した
NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、
蒸発させて222mgの未精製の6-O-アリル-2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-14-
ノルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシムを得
た。これをさらに精製せずに続けた。工程2 :4mLのアセトニトリル中の6-O-アリル-2’,4”-ビス-O-トリメチルシリル-
14-ノルエリスロマイシンA 9-[O-(1-イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム(
222mg)の溶液を2mlの水及び2.4mLの酢酸で処理し、周囲温度で18時間攪拌した。
混合物を、2-プロパノールの添加後、次いでトルエンの添加後に繰り返し濃縮し
て220mgの未精製の6-O-アリル-14-ノルエリスロマイシンA 9-オキシムを得た。
工程3：4mLの1:1エタノール/水中の6-O-アリル-14-ノルエリスロマイシンA 9-オ
キシム(220mg)及びヒドロ亜硫酸ナトリウム(85%, 322mg)の溶液を不活性雰囲気
下に置いた。ギ酸(0.050mL)を滴下して加え、混合物を80℃で15時間攪拌した。
周囲温度まで冷却した後、反応物を6N NaOHでpH 10に調整し、150mLずつの酢酸
エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和したNaHCO3、水及びブライン
で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させてさらなる転化
のために適当な156mgの6-O-アリル-14-ノルエリスロマイシンAを得た。他の態様 ：同様にして、Raがアリルである式(11)の化合物を、R13がブチル、ベ
ンジル、ビニルまたは3-ヒドロキシブチルである中間体から製造する。
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】 実施例12 式(14)への式(11)の転化(スキーム1) 工程1:実施例11において製造した化合物(77mg, 未精製)、0.073mLの12N HCl及
び水(2ml)の混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物を8N KOHでpH 8にし、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:ア
セトン, 1%トリエチルアミン)にかけて純粋な生成物を白色の固体(42mg)として
得た。
【０１３６】 工程2:2’ OHを保護するために、上記の化合物(73mg)、炭酸カリウム(20mg)、
無水酢酸(14μl)及びアセトン(1ml)の混合物を周囲温度で18時間攪拌した。酢酸
エチルを加え、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(3:1/ヘキサン:アセトン, 1%ト
リエチルアミン)にかけて純粋な生成物(71mg)を白色の固体として得た。
【０１３７】 工程3：ジクロロメタン(2ml)中の工程2から得られた化合物 (99mg)及び1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)塩酸塩(206mg)の溶液を
DMSO(0.21ml)で処理し、5℃に冷却した。ジクロロメタン(2mL)中のトリフルオロ
酢酸ピリジニウム(208mg)の溶液をシリンジポンプにより4時間の間に加えた。次
に酢酸エチルを加え、飽和したNaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(3:1/
ヘキサン：アセトン, 1%トリエチルアミン)にかけて式(14)の純粋な化合物(94mg
, Raはアリルであり、R2はアセテートであり、そしてR13はCH3である)を得た。
【０１３８】 工程4：2’OHを脱保護するために、5mLのメタノール中の工程3から得られた化
合物(94mg)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を真空中で除いて式(14)の所望
の化合物(Raはアリルであり、R2はHであり、そしてR13はCH3である)を得た。
【０１３９】 他の態様：同様にして、Raがアリルであり、R2がHであり、そしてR13がプロピ
ル、ブチル、ベンジル、ビニルまたは3-ヒドロキシブチルである式(14)の化合物
を製造する。
【０１４０】 実施例13 -ORaでの転化 A.アリル→プロピル エタノール中の実施例12の工程3または4からの化合物(0.2mmol)のいずれかの溶
液を窒素でフラッシし、炭素上10%パラジウム(20mg)を加える。次に混合物を水
素でフラッシし、反応混合物を正の水素圧力下で一晩攪拌する。反応混合物を濾
過し、真空中で濃縮してガラスを得る。シリカゲル上でクロマトグラフィー(95:
5:0.5ジクロロメタン-メタノール-アンモニア)にかけてプロピル化合物を白色の
固体として得る。
【０１４１】 B.アリル→-CH2CHO 実施例12の工程3または4からの化合物(4.0mmol)のいずれかのジクロロメタン(10
0mL)中の-78℃溶液にオゾンを45分間通す。次に反応混合物を窒素で10分間フラ
ッシする。ジメチルスルフィド(1.46mL, 20mmol)を-78℃で加え、反応混合物を0
℃で30分間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮して白色の泡状物を得、THF(40
mL, 4.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.62g, 10.0mmol)中の化合物の溶液
を55℃で2.5時間加熱することによりこれをさらに精製せずに用いる。反応混合
物を真空中で濃縮して白色の泡状物を得る。シリカゲル上でクロマトグラフィー
(1:1アセトン-ヘキサン、次に75:25:0.5アセトン-ヘキサン-トリエチルアミン)
にかけて所望の化合物を白色の固体として得る。
【０１４２】 C.アリル→-CH2CH=NOH Raが-CH2CHOであるBにおいて製造した化合物(0.08mmol)のメタノール(5mL)中の
溶液にトリエチルアミン(31L, 0.225mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(7.7mg
, 0.112mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で6時間攪拌する。反応混合物を酢
酸エチルに溶解し、5%重炭酸ナトリウム水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮して透明なガラスを得る。シリカゲル上でクロマ
トグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン-メタノール-アンモニア)にかけて化合物
を白色の固体として得る。
【０１４３】 D. -CH2CH=NOH→-CH2CN THF(5mL)中のCにおいて製造した化合物(0.267mmol)の窒素下の溶液にジイソプロ
ピルカルボジイミド(83μL, 0.534mmol)及びCuCl(2.7mg, 0.027mmol)を加え、反
応混合物を周囲温度で一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、5%重炭
酸ナトリウム水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮して透明なガラスを得る。シリカゲル上でクロマトグラフィー(95:5:0.5ジ
クロロメタン-メタノール-アンモニア)にかけて所望の化合物を白色の固体とし
て得る。
【０１４４】 E. -CH2CHO→-CH2CH2NH2 Bにおいて製造した化合物(0.276mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に酢酸アンモ
ニウム(212mg, 2.76mmol)を加え、混合物を0℃に冷却する。シアノ水素化ホウ素
ナトリウム(34mg, 0.553mmol)を加え、反応混合物を0℃で30時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチルに溶解し、5%炭酸ナトリウム水、2%トリス(ヒドロキシメチ
ル)アミノメタン水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー(90:10:0.5ジクロロ
メタン-メタノール-アンモニア)にかけて所望の化合物を白色の固体として得る
。
【０１４５】 F. -CH2CHO→-CH2CH2NHCH2-フェニル Bにおいて製造した化合物(0.200mmol)のメタノール(10mL)中の0℃溶液に酢酸(11
4μL, 2.00mmol)及びベンジルアミン(218μL, 2.00mmol)を加え、混合物を10分
間攪拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8mg, 0.400mmol)を加え、反応
混合物を16時間攪拌する。次に追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8mg, 0
.400mmol)を加え、攪拌を5時間続ける。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、5%炭
酸ナトリウム水、2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水及びブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上
でクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン-メタノール-アンモニア)にかけ
、続いて別のクロマトグラフィー(50:50:0.5アセトン-ヘキサン-トリエチルアミ
ン)にかけて所望の化合物を白色の泡状物として得る。
【０１４６】 G. -CH2CHO→-CH2CH2NHCH2CH2-フェニル Bにおいて製造した化合物(0.200mmol)のメタノール(10mL)中の0℃溶液に酢酸(11
4μL, 2.00mmol)及びフェネチルアミン(218μL, 2.00mmol)を加え、混合物を10
分間攪拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8mg, 0.400mmol)を加え、反
応混合物を16時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、5%炭酸ナトリウ
ム水、2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でクロマト
グラフィー(90:10:0.5ジクロロメタン-メタノール-アンモニア)にかけて所望の
化合物を得る。
【０１４７】 H. -CH2CHO→-CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-フェニル Bにおいて製造した化合物(0.200mmol)のメタノール(10mL)中の0℃溶液にL-フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩(129mg, 0.600mmol)を加え、混合物を10分間
攪拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24.8mg, 0.400mmol)を加え、反応混
合物を22時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、5%炭酸ナトリウム水
、2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラ
フィー(95:5:0.5ジクロロメタン-メタノール-アンモニア)にかけて所望の化合物
を得る。
【０１４８】 I. -CH2CHO→-CH2CH2NHCH2-(4-ピリジル) 所望の生成物を、フェネチルアミンの代わりに4-アミノメチルピリジンを用いる
ことを除いて、Gの方法に従って製造する。
【０１４９】 J. -CH2CH2NH2→-CH2CH2NHCH2-(4-キノリル) メタノール(2mL)中のEにおいて製造した化合物(0.15mmol)の溶液に4-キノリンカ
ルボキシアルデヒド(23mg, 0.15mmol)、酢酸(8.6L, 0.15mmol)及びシアノ水素化
ホウ素ナトリウム(9.4mg, 0.15mmol)を加え、反応混合物を15時間攪拌する。反
応混合物を酢酸エチルに溶解し、5%炭酸ナトリウム水、2%トリス(ヒドロキシメ
チル)アミノメタン水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー(95:10:0.5ジクロ
ロメタン-メタノール-アンモニア)にかけて所望の化合物を得る。
【０１５０】 K. アリル→-CH2CH=CH-フェニル アセトニトリル(5mL)中の実施例12において製造した2’保護した化合物(1.00mmo
l)、酢酸パラジウム(II)(22mg, 0.100mmol)及びトリフェニルホスフィン(52mg,
0.200mmol)の窒素下の溶液にヨードベンゼン(220μL, 2.00mmol)及びトリエチル
アミン(280μL, 2.00mmol)を加え、混合物を-78℃に冷却し、脱気し、密封する
。次に反応混合物を60℃に0.5時間温め、80℃で12時間攪拌し、酢酸エチルに溶
解し、5%重炭酸ナトリウム水で2回、2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
水で1回、そしてブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタ
ン-メタノール-アンモニア)にかけて所望の化合物を得る。
【０１５１】 脱保護は、メタノール中で加熱することにより実施する。
【０１５２】 R2がHであり、そしてR13がプロピル、ブチル、ベンジル、ビニルまたは3-ヒド
ロキシブチルである式(14)の他の態様は、Raが以下のものであるものである：
【０１５３】
【表１】
【０１５４】 実施例１４ 式（Ｉ）［式中、Ｒ＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ，Ｒ 6＝−ＯＲa， Ｒaは−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2である］の化合物の製造（スキーム３） 段階１：中間化合物（２０）の１０，１１−無水形を生成するための製造：
Ｒaは−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2 であり、Ｒ2はベンゾイルである． Ａ．６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−１５−メチル−エリスロマイ シンＡ ６−Ｏ−アリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（６．５８ｇ）および０．
５ＮＨＣｌ １２５ｍｌの混合液を、周囲温度において２０時間撹拌した。ｐＨ
を６ＮＮａＯＨの添加によって１０に調整し、そして混合液を酢酸エチル２２５
ｍｌ分量により３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3、水およ
び食塩水で連続して洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発し
た。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（３：２トルエン／アセトン＋
１％Ｅｔ3Ｎ）処理して、純粋な６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−１
５−メチル−エリスロマイシンＡ３．０４ｇを得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは［Ｍ＋
Ｈ］-＝６１７を示す。
【０１５５】 Ｂ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−１５ −メチル−エリスロマイシンＡ ６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−１５−メチル−エリスロマイシン
Ａ（２．４３ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）および無水安息香酸（１．
７８ｇ，７．７２ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を丸底フラスコに入れ、そしてＮ2
をフラッシュさせた。酢酸エチル（１７．５ｍｌ）を添加した。溶液を３．５時
間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ４００ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液１５０ｍｌで２回、そして水および食塩水１５０ｍｌで各１回洗浄した。有機
相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ3Ｎ）による精製で
、白色固形物としての所望の生成物１．９４ｇ（６８．１％）を得た。ES-LC/MS
:[M+H]-＝721. 13C-NMR(100.6MHz, CDCl3)δ219.4, 174.3, 165.4, 135.3, 132.
6, 130.8, 129.7, 128.2, 117.2, 99.7, 80.7, 79.0, 77.9, 77.7, 75.1, 74.3,
72.3, 69.0, 64.7, 63.3, 45.6, 43.9, 40.7, 37.9, 37.7, 35.7, 32.1, 30.8,
21.1, 20.2, 19.3, 18.1, 16.3, 15.1, 14.0, 12.4, 7.7。
【０１５６】 Ｃ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−３− オキソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５１０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ
）を無水ＣＨ2Ｃｌ2１３ｍｌに溶解し、そしてＮ2下で−１０℃に冷却した。メ
チルスルフィド（０．３２８ｍｌ，４．４６ｍｍｏｌ，１．７５ｅｑ）を添加し
、そして反応液を１５分間撹拌した。無水ＣＨ2Ｃｌ2１３ｍｌ中２’−Ｏ−ベン
ゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−１５−メチル−エリスロマ
イシンＡ（１．８７ｇ，２．５５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）溶液を滴下した。３
０分後、新たに蒸留したＥｔ3Ｎ（０．３５５ｍｌ，２．５５ｍｍｏｌ，１．０
０ｅｑ）を添加し；そして反応液を３０分かけて０℃にした。反応混合液をＥｔ
ＯＡｃ４００ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水各
１００ｍｌで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し
、そしてフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ 3 Ｎ）で精製して白色固形物としての所望の生成物０．９３１ｇ（４９．９％）
を得た。ES-LC/MS:[M+H]-＝719. 13C-NMR(100.6MHz, CDCl3)δ219.1, 206.1, 16
9.5, 165.3, 135.3, 132.7, 129.0, 129.7, 128.3, 117.4, 100.7, 78.5, 76.6,
75.3, 74.2, 72.1, 69.2, 69.0, 64.5, 63.7, 50.6, 45.3, 44.8, 40.7, 38.3,
37.8, 31.7, 31.0, 21.1, 20.2, 19.5, 18.1, 16.5, 14.5, 14.0, 12.6, 12.2。
【０１５７】 Ｄ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−３− オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−３−オキ
ソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（９０４ｍｇ．１．２４ｍｍｏｌ，１．
００ｅｑ）を新たに蒸留したピリジン（４ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却し
た。塩化メタンスルホニル（０．４７８ｍｌ，６．１７ｍｍｏｌ，５．００ｅｑ
）を滴下した。反応液を周囲温度までもたらし、そして一夜撹拌した。混合液を
ＥｔＯＡｃ３５０ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌで反
応停止した。層を分離し、そして有機相を水および食塩水各１００ｍｌで連続し
て洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ3
Ｎ）により、白色固形物としての所望の化合物７４１ｍｇ（７４．１％）を得た
。13C NMR(100.6MHz, CDCl3)δ203.0, 168.9, 165.0, 137.6, 133.1, 130.3, 12
9.8, 128.5, 114.4, 108.8, 102.2, 91.1, 84.4, 81.6, 78.8, 72.2, 69.2, 64.
3, 63.9, 52.1, 46.6, 45.8, 40.7, 38.8, 38.2, 35.9, 31.8, 30.9, 29.7, 24.
8, 21.0, 19.6, 18.2, 15.5, 15.4, 13.8, 13.5。
【０１５８】 Ｅ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−３− オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−３−オキ
ソ−１１−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（７０５ｍｇ
．０．８７０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をアセトン（３ｍｌ）に溶解し、そして
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．６５１ｍｌ，
４．３５ｍｍｏｌ，５．００ｅｑ）を滴下した。反応液を周囲温度で６時間撹拌
し、次いで濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘ
キサン／アセトン＋１％Ｅｔ3Ｎ）により、白色固形物としての所望の化合物４
８６ｍｇ（７８．０％）を得た。13C NMR(100.6MHz, CDCl3)δ210.1, 208.4, 17
0.2, 165.2, 141.0, 140.2, 136.3, 132.7, 130.4, 129.8, 128.2, 115.5, 100.
6, 81.0, 78.7, 77.2, 73.8, 72.0, 69.1, 64.6, 63.3, 51.0, 47.4, 40.8, 39.
4, 36.2, 31.9, 31.3, 23.6, 21.2, 21.0, 19.4, 14.1, 13.9, 13.7, 13.1。
【０１５９】 段階２：図示のスキーム３からの化合物（１８）の１２位ヒドロキシルの誘導 体化：Ｒaは−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｒ2はベンゾイルである ． ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１０，１１−アンヒドロ−３−デス
クラディノシル−３−オキソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（２２７ｍｇ
，０．３１７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を新たに蒸留したＴＨＦ１．３ｍｌに溶
解し、そしてＮ2下で−１５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散液２５ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を添加し、そして反応液を
１５分間撹拌した。新たに蒸留したＴＨＦ１．３ｍｌ中１，１−カルボニルジイ
ミダゾール（１４０ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）溶液を滴下した
。３０分間撹拌後、反応液を１．５時間かけて周囲温度まで暖めた。混合液をＥ
ｔＯＡｃ１００ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水
各３０ｍｌで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして
濃縮して、粗生成物２７５ｍｇ（１００％）を得て、これをＡＣＮ２ｍｌおよび
無水ＴＨＦ０．２ｍｌに溶解した。飽和水酸化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）添
加した。反応液を密閉し、そして２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し
、そして残渣をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液、水および食塩水各３０ｍｌで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾
燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（４
：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ3Ｎ）で所望の生成物１８４ｍｇ（７６．５
％）を得た。
【０１６０】 実施例１５ 製造Ａ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）で ある 段階１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメート（４０ｍｇ，０．０５２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ
）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加
物（１４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）、トリ−ｏ−トリルホスフィ
ン（１７ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および３−ブロモキノリン（
７２μｌ，０．５３ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を丸底フラスコに入れ、これにＮ2を
フラッシュさせた。脱気アセトニトリル（１ｍｌ）および新たに蒸留したＥｔ3
Ｎ（０．０１５ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応液を６
３時間還流した。混合液を周囲温度まで戻し、そしてＥｔＯＡｃ４０ｍｌで希釈
した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水各１０ｍｌで連続して洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物のフ
ラッシュクロマトグラフィー（５：１→２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ3
Ｎ濃度勾配）により所望の生成物３４ｍｇを得た。
【０１６１】 段階２：上記生成物（３４ｍｇ）をメタノール１ｍｌ中に溶解し、密閉し、そ
して８０℃で１６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ3Ｎ）により明黄色固
形物として所望の生成物（２５ｍｇ，２段階にわたって６１％）を得た。ES-LC/
MS:[M+H]-＝780.5. 13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ217.44, 205.37, 169.48, 157.69
, 149.71, 147.61, 132.51, 129.96, 129.56, 129.15, 129.05, 128.49, 128.05
, 126.70, 102.90, 83.42, 78.71, 76.42, 75.91, 70.22, 69.53, 65.83, 64.31
, 58.12, 50.81, 46.29, 46.12, 45.05, 40.18(2C), 39.05, 37.31, 31.64, 28.
19, 21.15, 20.18, 19.43, 18.05, 14.38, 14.11, 13.76, 13.63(2C)。
【０１６２】 製造Ｂ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−フルオ ロキノリル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−フルオロキノリンを
使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。ES-LC/MS:[M+H]-＝798.5. 13 C-NMR(CDCl3,100MHz):δ217.49, 205.36, 169.54, 160.6(JCF=248Hz), 157.68,
149.05, 144.69, 131.84, 131.64(JCF＝9Hz), 130.28, 129.63, 129.31, 128.7(
JCF＝10Hz), 119.20(JCF＝27Hz), 110.87(JCF＝22Hz), 102.94, 83.42, 78.77,
76.44, 75.91, 70.22, 69.55, 65.84, 64.24, 58.09, 50.83, 46.36, 46.06, 45
.05, 40.18(2C), 39.04, 37.32, 31.63, 28.19, 21.16, 20.19, 19.46, 18.04,
14.37, 14.18, 13.76, 13.62(2C)。
【０１６３】 製造Ｃ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−クロロ キノリル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−クロロキノリンを使
用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。ES-LC/MS:[M+H]-＝814.5. 13C-
NMR(CDCl3,100MHz):δ217.48, 205.35, 169.55, 157.67, 149.90, 145.92, 132.
42, 131.49, 130.80, 130.44, 129.92, 129.49, 129.46, 128.71, 126.57, 102.
94, 83.41, 78.78, 76,45, 75.91, 70.22, 69.54, 65.83, 64.23, 58.07, 50.83
, 46.39, 45.99, 45.04, 40.17(2C), 39.03, 37.32, 31.62, 31.53, 28.18, 21.
16, 20.17, 19.49, 18.04, 14.36, 14.21, 13.76, 13.61(2C)。
【０１６４】 製造Ｄ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（４−イソキノリル ）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに４−ブロモイソキノリンを使用して、
製造Ａの方法にしたがって製造された。ES-LC/MS:[M+H]-＝781. 13C-NMR(CDCl3,
100MHz):δ217.19, 205.43, 169.75, 157.39, 152.07, 140.74, 133.61, 130.65
, 130.44, 128.07, 127.72, 127.05, 126.89, 122.77, 102.85, 83.28, 78.74,
75.72, 70.22, 69.51, 65.88, 64.45, 58.10, 50.91, 46.07, 45.09, 40.18(2C)
, 38.99, 37.34, 31.48, 29.66, 28.28, 21.18, 20.39, 19.33, 14.53, 14.01,
13.86, 13.66, 13.62。
【０１６５】 製造Ｅ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−ピリジル）で ある これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモピリジンを使用して、製造
Ａの方法にしたがって製造された。LC/MS:[M+H]-＝731. 13C-NMR(CDCl3,100MHz)
:δ217.39, 205.27, 169.50, 157.61, 148.81, 148.68, 132.63, 132.16, 129.6
5, 128.18, 123.46, 102.91, 83.36, 78.63, 76.35, 75.79, 70.20, 69.52, 65.
83, 64.17, 58.06, 50.78, 46.28, 45.03, 40.16(2C), 38.96, 37.29, 31.64, 3
1.52, 28.19, 22.58, 21.14, 20.21, 19.42, 18.04, 1.35, 14.12, 14.05, 13.7
9, 13.61(2C)。
【０１６６】 製造Ｆ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−メチル キノリル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−メチルキノリンを使
用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。ES-LC/MS:[M+H]-＝795. 13C-NM
R(CDCl3,100MHz):δ217.37, 205,35, 169.47, 157.65, 148.82, 146.23, 136.45
, 131.87, 131.37, 130.09, 129.51, 128.78, 128.22, 128.06, 126.86, 102.87
, 83.40, 78.68, 75.91, 70.20, 69.47, 65.83, 64.33, 58.11, 50.81, 46.28,
45.04, 40.15(2C), 39.05, 37.31, 31.64, 28.24, 21.52, 21.14, 20.18, 19.45
, 18.05, 14.38, 14.11, 13.77, 13.63(2C)。
【０１６７】 製造Ｇ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−アミノ キノリル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−アミノキノリンを使
用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。ES-LC/MS:[M+H]-＝796. 製造Ｈ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（５−イソオ キサゾル−３−イル）チエニル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに５−（イソオキサゾル−３−イル）−
２−ブロモチオフェンを使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１６８】 製造Ｉ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（６−キノリル）で ある これは、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノリンを使用して、製造
Ａの方法にしたがって製造された。
【０１６９】 製造Ｊ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノキサル− ６−イル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノキサリンを使用して、
製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１７０】 製造Ｋ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（５−（Ｎ−（２− ピリジル）−２−フラミジル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりにＮ−（２−ピリジル）５−ブロモ−２
−フラミドを使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１７１】 製造ＡＡ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル） である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。LC/MS:[M+H]-＝798.6. 19F-N
MR(CDCl3,376MHz):δ-163.93. 13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ217.97, 204.28(JCF＝
27Hz), 165.62(JCF＝23Hz), 157.18, 149.71, 147.70, 132.65, 130.25, 129.53
, 129.22, 129.12, 129.06, 128.15, 128.08, 126.78, 104.10, 98.02(JCF＝206
Hz), 83.40, 79.59, 79.37, 77.57, 70.41, 69.74, 65.85, 64.36, 58.11, 44.2
3, 40.83(JCF＝1.5Hz), 40.25(2C), 39.04, 37.45, 31.37, 28.16, 25.30(JCF＝
22Hz), 21.19, 20.86, 19.54, 17.67, 15.46(JCF＝1.7Hz), 13.82, 13.80, 13.2
9。
【０１７２】 製造ＢＢ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−フル オロキノリル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｂの方法にしたがって製造された。
【０１７３】 製造ＣＣ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−クロ ロキノリル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｃの方法にしたがって製造された。
【０１７４】 製造ＤＤ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（４−イソキノリ ル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｄの方法にしたがって製造された。
【０１７５】 製造ＥＥ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−ピリジル） である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｅの方法にしたがって製造された。
【０１７６】 製造ＦＦ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−メチ ルキノリル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｆの方法にしたがって製造された。
【０１７７】 製造ＧＧ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−アミ ノキノリル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｇの方法にしたがって製造された。
【０１７８】 製造ＨＨ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（５−イソ オキサゾル−３−イル）チエニル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｈの方法にしたがって製造された。
【０１７９】 製造ＩＩ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（６−キノリル） である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｉの方法にしたがって製造された。
【０１８０】 製造ＪＪ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノキサル −６−イル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｊの方法にしたがって製造された。
【０１８１】 製造ＫＫ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（５−（Ｎ−（２ −ピリジル）−２−フラミジル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｋの方法にしたがって製造された。
【０１８２】 実施例１６ 式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−Ｏ−プロパルギルである、の化合物の製造（スキ
ーム３） 段階１：テトラヒドロフラン０．１ｍｌ、エーテル０．１ｍｌおよびＤＭＳＯ
０．１ｍｌ中２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロ
マイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（１０
０ｍｇ）溶液を、０℃に冷却し、そして不活性雰囲気下で３−ブロモ−１−（ト
リメチルシリル）−１−プロピン０．０２８ｍｌとともに処理した。メチルスル
ホキシド（０．１９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．３８ｍｌ）中１．０
Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合液を、１時間当たり塩基２．０モル当量
の速度で添加した。臭化ＴＭＳ−プロパルギルの追加当量（０．０１４ｍｌ）を
０．５および１時間後に添加した。反応を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル
、１０：１トルエン／アセトン）によってモニターし、そして塩基２．３モル当
量の添加後完了と判定した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌおよび飽和ＮａＨＣ
Ｏ3３０ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で連続して洗浄
した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗生成物をシリ
カゲルでクロマトグラフィー（４０：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ3Ｎ）処
理して、部分精製された６−Ｏ−（３−トリメチルシリル）プロパルギル−２’
，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［
Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシムを得た。
【０１８３】 段階２：アセトニトリル４．４ｍｌ中上記の不純な６−Ｏ−（３−トリメチル
シリル）プロパルギル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチ
ルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキ
シム（０．８８ｇ）溶液を、水２．２ｍｌおよび酢酸２．５ｍｌとともに処理し
、そして周囲温度で２４時間撹拌した。混合液を２−プロパノール添加後、次い
で繰り返しトルエンの添加後濃縮した。この物質を炭酸カリウムおよびメタノー
ル（６ｍｌ）とともに２．５時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）
で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で連続して洗浄した。有機
相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して生成物を得た。
【０１８４】 段階３：１：１エタノール／水７ｍｌ中（ｉｉｉ）からの生成物および亜硫酸
水素ナトリウム（０．５９ｇ）の溶液を、不活性雰囲気下にもたらした。ギ酸（
０．０９６ｍｌ）を滴下し、そして混合液を８０℃において５時間撹拌した。周
囲温度に冷却後、反応液を６ＮＮａＯＨによってｐＨ１０に調整し、そして酢酸
エチル１５０ｍｌ分量により３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3、水および食塩水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
、そして蒸発して、さらなる転化のために適当な６−Ｏ−プロパルギル−１５−
メチルエリスロマイシンＡ３．０４ｇを得た。純粋な物質はシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによって製造することができる。
【０１８５】 段階４：６−Ｏ−プロパルギル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（０．４０
ｇ）および０．６ＮＨＣｌ ６ｍｌの混合液を周囲温度で１７時間撹拌した。ｐ
Ｈを６ＮＮａＯＨの添加によって９に調整し、そして酢酸エチル１５０ｍｌを添
加した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で連続して洗浄し、次
いでＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、さらなる生成物を得た。粗
生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して純粋な６−Ｏ−プロパルギル
−３−デスクラディノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡを得た。
【０１８６】 段階５：酢酸エチル１．３ｍｌ中６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラディノ
シル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（０．１６ｇ）および無水安息香酸（０
．１２ｇ）溶液を１７時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で
連続して洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗生
成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ
−プロパルギル−３−デスクラディノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡを
得た。
【０１８７】 段階６：Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５１０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，１．
５０ｅｑ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2１３ｍｌに溶解し、そしてＮ2下で−１０℃に冷却
した。メチルスルフィド（０．３２８ｍｌ，４．４６ｍｍｏｌ，１．７５ｅｑ）
を添加し、そして反応液を１５分間撹拌した。無水ＣＨ2Ｃｌ2１３ｍｌ中２’−
Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラディノシル−１５−メチ
ル−エリスロマイシンＡ（１．８７ｇ，２．５５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）溶液
を滴下した。３０分後、新たに蒸留したＥｔ3Ｎ（０．３５５ｍｌ，２．５５ｍ
ｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、そして反応液を３０分かけて０℃にした。反
応混合液をＥｔＯＡｃ４００ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水
および食塩水各１００ｍｌで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、
濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８８】 段階７：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラディノ
シル−３−オキソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（９０４ｍｇ）を新たに
蒸留したピリジン（４ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。塩化メタンスル
ホニル（０．４７８ｍｌ，６．１７ｍｍｏｌ，５．００ｅｑ）を滴下した。反応
液を周囲温度までもたらし、そして一夜撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ３５０ｍ
ｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌで反応停止した。層を分
離し、そして有機相を水および食塩水各１００ｍｌで連続して洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにより生成物を得た。
【０１８９】 段階８：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラディノ
シル−３−オキソ−１１−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシン
Ａ（７０５ｍｇ）をアセトン（３ｍｌ）に溶解し、そして１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．６５１ｍｌ，４．３５ｍｍｏｌ，
５．００ｅｑ）を滴下した。反応液を周囲温度で６時間撹拌し、次いで濃縮した
。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得た。
【０１９０】 段階９：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−１０，１１−アンヒ
ドロ−３−デスクラディノシル−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
（２２７ｍｇ）を新たに蒸留したＴＨＦ１．３ｍｌに溶解し、そしてＮ2下で−
１５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２５ｍｇ，０．６３
４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を添加し、そして反応液を１５分間撹拌した。新た
に蒸留したＴＨＦ１．３ｍｌ中１，１−カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ
）溶液を滴下した。３０分間撹拌後、反応液を１．５時間かけて周囲温度まで暖
めた。混合液をＥｔＯＡｃ１００ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
、水および食塩水各３０ｍｌで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し
、濾過し、そして濃縮し、次いで残渣をＡＣＮ２ｍｌおよび無水ＴＨＦ０．２ｍ
ｌに溶解した。飽和水酸化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）添加した。反応液を密
閉し、そして２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔ
ＯＡｃ１００ｍｌに再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩
水各３０ｍｌで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより環式カルバメート生成物を得
た。
【０１９１】 実施例１７ 式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｏ−３−（キノリン−３−イル）プロプ− ２−インイル、の化合物の製造（スキーム３） 製造Ａ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−キノリル）である 段階１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−１１−アミノ−３−
デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイ
シンＡ１１，１２−環式カルバメート（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンア
セトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４ｍｇ）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン（１７ｍｇ）、ヨウ化銅および３−ブロモキノリン（７２μｌ，
０．５３ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を丸底フラスコに入れ、これにＮ2をフラッシュ
させた。脱気アセトニトリル（１ｍｌ）および新たに蒸留したＥｔ3Ｎ（０．０
１５ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応液を６３時間還流
した。混合液を周囲温度まで戻し、そしてＥｔＯＡｃ４０ｍｌで希釈した。溶液
を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水各１０ｍｌで連続して洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィーにより所望の生成物を得た。
【０１９２】 段階２：上記生成物をメタノール１ｍｌ中に溶解し、密閉し、そして８０℃で
１６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフ
ィーにより所望の生成物を得た。
【０１９３】 製造Ｂ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−フルオロキノ リル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−フルオロキノリンを
使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１９４】 製造Ｃ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−クロロキノリ ル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−クロロキノリンを使
用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１９５】 製造Ｄ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（４−イソキノリル）であ る これは、３−ブロモキノリンの代わりに４−ブロモイソキノリンを使用して、
製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１９６】 製造Ｅ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−ピリジル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモピリジンを使用して、製造
Ａの方法にしたがって製造された。
【０１９７】 製造Ｆ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−メチルキノリ ル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−メチルキノリンを使
用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１９８】 製造Ｇ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−アミノキノリ ル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−アミノキノリンを使
用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０１９９】 製造Ｈ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（５−イソオキサゾ ル−３−イル）チエニル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに５−（イソオキサゾル−３−イル）−
２−ブロモチオフェンを使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０２００】 製造Ｉ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（６−キノリル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノリンを使用して、製造
Ａの方法にしたがって製造された。
【０２０１】 製造Ｊ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−キノキサル−６−イ ル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノキサリンを使用して、
製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０２０２】 製造Ｋ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（５−（Ｎ−（２−ピリジ ル）−２−フラミジル）である これは、３−ブロモキノリンの代わりにＮ−（２−ピリジル）５−ブロモ−２
−フラミドを使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０２０３】 製造ＡＡ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−キノリル）である 。
【０２０４】 これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ａの方法にしたがって製造された。
【０２０５】 製造ＢＢ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−フルオロキ ノリル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｂの方法にしたがって製造された。
【０２０６】 製造ＣＣ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−クロロキノ リル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｃの方法にしたがって製造された。
【０２０７】 製造ＤＤ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（４−イソキノリル）で ある これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｄの方法にしたがって製造された。
【０２０８】 製造ＥＥ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−ピリジル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｅの方法にしたがって製造された。
【０２０９】 製造ＦＦ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−メチルキノ リル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｆの方法にしたがって製造された。
【０２１０】 製造ＧＧ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（６−アミノキノ リル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｇの方法にしたがって製造された。
【０２１１】 製造ＨＨ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−（５−イソオキサ ゾル−３−イル）チエニル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｈの方法にしたがって製造された。
【０２１２】 製造ＩＩ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（６−キノリル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｉの方法にしたがって製造された。
【０２１３】 製造ＪＪ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（３−キノキサル−６− イル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｊの方法にしたがって製造された。
【０２１４】 製造ＫＫ：式（Ｉ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒaは−ＣＨ2−ＣＣ−（５−（Ｎ−（２−ピリ ジル）−２−フラミジル）である これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリ
ル−１１−アミノ−３−デスクラディノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを
使用して、製造Ｋの方法にしたがって製造された。
【０２１５】 実施例１８ ５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ− ３，６−ジデオキシ−３−オキソ−１４−ノルエリスロノリドＡの合成 製造Ａ：５−Ｏ−デソサミニル−１０，１１−アンヒドロ−６−デオキシ−１ ４−ノルエリスロノリドＡ 発酵から得られた６−デオキシ−１４−ノルエリスロマイシンＡ，Ｂ，Ｃおよ
びＤの混合物（０．５ｇ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解し、そしてク
ロロトリメチルシラン（０．１４４ｍｌ）および１−トリメチルシリルイミダゾ
ール（０．２０ｍｌ）とともに処理した。１０分後、反応液を１ＮＮａＯＨで処
理し、そしてジクロロメタンにより３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して泡状物質を得た
。この物質をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、そして１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（０．４５ｇ）および水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄さ
れた、油中６０％分散液５０ｍｇ）により処理した。混合物を７０℃において１
時間加熱し、次いで冷却し、そして１ＮＮａＯＨで処理し、そして酢酸エチルで
３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そして蒸発乾固した。得られる生成物混合物をエタノール（０．５
ｍｌ）に溶解し、そして水（１ｍｌ）中２％ＨＣｌで処理して３−Ｏ−グリコシ
ル基を除去した。生成物をクロマトグラフィーによって回収した。質量分析：［
Ｍ＋Ｈ］+＝５５９． 製造Ｂ：５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ −６−デオキシ−１４−ノルエリスロノリドＡ アセトン（１０ｍｌ）中５−Ｏ−デソサミニル−１０，１１−アンヒドロ−６
−デオキシ−１４−ノルエリスロノリドＡ（０．５ｇ）溶液を、無水酢酸（０．
１０ｍｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ）により周囲温度で２４時間処理し
、そして濾過し、そして蒸発乾固して生成物を得た。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝
６０１． 製造Ｃ：５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ −３，６−ジデオキシ−３−オキソ−１４−ノルエリスロノリドＡ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１
０，１１−アンヒドロ−６−デオキシ−１４−ノルエリスロノリドＡ（０．５ｇ
）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（１．０ｇ）溶液を、メチルスルホキシド（１．０ｍｌ）とともに処理し、そ
して５℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸ピリジニ
ウム（１．０ｇ）溶液を滴下し、そして混合液を５℃で２時間撹拌した。混合液
を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾
燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物をクロマトグラフィーによって精製
した。質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝５９９． 実施例１９ ５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３，６− ジデオキシ−３−オキソ−１４，１５−デヒドロエリスロノリドＡの合成 製造Ａ：５−Ｏ−デソサミニル−１０，１１−アンヒドロ−６−デオキシ−１ ４，１５−デヒドロエリスロノリドＡ 発酵から得られた６−デオキシ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ，
Ｂ，ＣおよびＤの混合物（０．５ｇ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解し
、そしてクロロトリメチルシラン（０．１４４ｍｌ）および１−トリメチルシリ
ルイミダゾール（０．２０ｍｌ）とともに処理した。１０分後、反応液を１ＮＮ
ａＯＨで処理し、そしてジクロロメタンにより３回抽出した。有機抽出液を合わ
せ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して泡状
物質を得た。この物質をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、そして１，１
’−カルボニルジイミダゾール（０．４５ｇ）および水素化ナトリウム（ヘキサ
ンで洗浄された、油中６０％分散液５０ｍｇ）により処理した。混合液を７０℃
において１時間加熱し、次いで冷却し、そして１ＮＮａＯＨで処理し、そして酢
酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。得られる生成物混合物をエタノー
ル（０．５ｍｌ）に溶解し、そして水（１ｍｌ）中２％ＨＣｌで処理して３−Ｏ
−グリコシル基を除去した。生成物をクロマトグラフィーによって回収した。
【０２１６】 製造Ｂ：５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ −６−デオキシ−１４，１５−デヒドロエリスロノリドＡ アセトン（１０ｍｌ）中５−Ｏ−デソサミニル−１０，１１−アンヒドロ−６
−デオキシ−１４，１５−デヒドロエリスロノリドＡ（０．５ｇ）溶液を、無水
酢酸（０．１０ｍｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ）により周囲温度で２４
時間処理し、濾過し、そして蒸発乾固して生成物を得た。
【０２１７】 製造Ｃ：５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ −３，６−ジデオキシ−３−オキソ−１４，１５−デヒドロエリスロノリドＡ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１
０，１１−アンヒドロ−６−デオキシ−１４，１５−デヒドロエリスロノリドＡ
（０．５ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１．０ｇ）溶液を、メチルスルホキシド（１．０ｍｌ）とともに
処理し、そして５℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中トリフルオロ酢
酸ピリジニウム（１．０ｇ）溶液を滴下し、そして混合液を５℃で２時間撹拌し
た。混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物をクロマトグラフィーに
よって精製した。
【０２１８】 実施例２０ ５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３，６− ジデオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロノリドＡの合成 表題の化合物を次のスキームにしたがって製造した：
【０２１９】
【化１９】
【０２２０】 反応１ ジクロロメタン（５ｍｌ）中化合物１（２２０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）溶
液に、炭酸カリウム（５０ｍｇ）および無水酢酸（１００ Ｌ，０．９ｍｍｏｌ
）を添加し、そして反応液を室温で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、水酸化ナ
トリウム（１Ｎ，２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）を添加し、そして水層を
酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、そして溶媒を真空除去した。粗生成物２を次の段階に進めた。
【０２２１】 反応２： 化合物２（反応１からの粗生成物）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、そして塩
化メシル（７０ Ｌ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−２０℃で２日間
撹拌し、水酸化ナトリウム（１Ｎ，２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）に注入
し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルにおけるクロ
マトグラフィー（トルエン／アセトン＝３：１，１％水酸化アンモニウム）によ
って精製して化合物３（１９０ｍｇ，２段階にわたって６８％）を得た。
【０２２２】 反応３： 化合物３（１９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（７ｍｌ）中溶解し、
そしてＤＢＵ（６３ Ｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を室温で
一夜撹拌した。混合液を水酸化ナトリウム（１Ｎ，２５ｍｌ）および食塩水（２
５ｍｌ）に注入し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空除去した。粗生成物４を次
の段階に進めた。
【０２２３】 反応４： 化合物４（前段階からの粗生成物）に、塩酸（３０ｍｌ，３Ｎ）およびエタノ
ール（２ｍｌ）を添加し、そして混合液を激しく６時間撹拌した。水酸化ナトリ
ウム（１０Ｎ，５ｍｌ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空除去した。
粗生成物５を次の段階に進めた。
【０２２４】 反応５： ジクロロメタン（５ｍｌ）中化合物５（前段階からの粗生成物）に、無水酢酸
（５０ Ｌ，０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、
そして混合液を激しく９時間撹拌した。反応液を濾過し、水酸化ナトリウム（１
Ｎ，２０ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで
６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒
を真空除去した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（トルエン／ア
セトン＝３：１，１％水酸化アンモニウム）によって精製して化合物６（１１０
ｍｇ，３段階にわたって８９％）を得た。
【０２２５】 反応６： 化合物６（１１０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）
に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ
）を添加した。反応液を室温で４５分間撹拌した。反応を水酸化ナトリウム（１
Ｎ，２０ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で停止させ、そして水層を酢酸エチル
で６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶
媒を真空除去した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（トルエン／
アセトン，濃度勾配＝６：１−３：１，１％水酸化アンモニウム）によって精製
して化合物７（９４ｍｇ，８６％）を得た。
【０２２６】 実施例２１ １−（４−アミノ−２−ブテニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン の合成 製造Ａ：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ブテニル）フタルイミド 室温におけるＤＭＦ（５０ｍｌ）中１，４−ジブロモ−２−ブテン（２３ｇ，
１０７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．３９ｇ，１１８．７ｍｍｏｌ
）溶液をカリウムフタルイミド（１０ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）と処理した。１０
分後、反応混合液を２４時間撹拌させ、濾過し、そして真空濃縮した。得られる
オイルを酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和一塩基性リン酸ナトリウム水
溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空濃縮して
赤色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘ
キサン）による精製により表題の化合物５．７３ｇを得た；質量（ＣＩ）ｍ／ｚ
＝３０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２７】 製造Ｂ：１−［（Ｅ）−４−フタルイミド−２−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジンおよび３−［（Ｅ）−４−フタルイミド−２−ブテニル ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 室温におけるＤＭＦ（５０ｍｌ）中ＮａＨ（１．０２ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）
のスラリーを４−アザベンズイミダゾール（２．９０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）と
処理した。１０分後、反応混合液をＤＭＦ（５ｍｌ）中（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロ
モ−２−ブテニル）フタルイミド（５．７ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）溶液と３０分
間処理した。反応混合液を１時間撹拌させ、次いで水（５ｍｌ）を注意深く添加
して反応を停止させ、そして反応混合液を真空濃縮した。得られる残渣をＣＨ2
Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈し、食塩水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして真空濃縮してオフホワイト固形物を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（３％ＮＨ4ＯＨを含有する酢酸エチル）による精製により３−［（
Ｅ）−４−フタルイミド−２−ブテニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン２．０８ｇを得た。クロマトグラフィーの溶媒を５％メタノール／５％ＮＨ 4 ＯＨを含有する酢酸エチル）に変えて１−［（Ｅ）−４−フタルイミド−２−
ブテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．６６ｇを得た；質量（
ＣＩ）ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】 製造Ｃ：１−（４−アミノ−２−ブテニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン 室温におけるエタノール（１００ｍｌ）中１−［（Ｅ）−４−フタルイミド−
２−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．１９ｇ，６．８
７ｍｍｏｌ）溶液をヒドラジン一水塩（３．３３ｍｌ，６８．７ｍｍｏｌ）と処
理した。１０分後、反応混合液を２時間６０℃に加温し、２５℃に冷却させ、そ
して氷浴において０℃に再冷却した。得られるスラリーを濾過し、そして濾液を
真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＮＨ4ＯＨ／エタノール）
による精製により表題の化合物０．９２ｇを得た；質量（ＣＩ）ｍ／ｚ＝２１１
［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２９】
【化２０】
【０２３０】 実施例２２ 化合物Ｉ：Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルブチル（表１における化合物Ｋ） 段階１：化合物１９（スキーム２）：Ｒa＝ＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝ Ｈ，Ｒ2＝アセチル 窒素下−１０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中式１８の
化合物（スキーム２）：Ｒa＝ＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝Ｈ，Ｒ2＝アセ
チル（６２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６
０重量％，８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）と処理した。３０分後、得られる反応
混合液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ
）と処理し、そして反応混合液を−１０℃において２時間撹拌させた。反応混合
液を水（３０ｍｌ）により反応を停止させ、そしてエーテル（３ｘ３０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮してオフホワイト泡状物としての ３ を得た。
【０２３１】 段階２：化合物Ｉ：Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝Ｈ，Ｒ＝１Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルブチル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中式１９の化合物：Ｒa＝ＣＨ3，Ｒ 13 ＝ｎ−プロピル，Ｘ＝Ｈ，Ｒ2＝アセチル（１．００ｍｍｏｌ）および１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルブチルアミン（５７０ｍｇ，３．０
０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却
させ、水（３０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して油状残渣を得た。（２’
−アセチルＩの精製はフラッシュクロマトグラフィー（１−２％濃度の水酸化ア
ンモニウムを含有するジクロロメタン中０−５％メタノール）によって達成でき
る。）残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして得られる混合液を室温で
１８時間撹拌させた。反応混合液を真空濃縮し、そしてＩの精製をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（９５：５：０．５ジクロロメタン／メタノー
ル／濃水酸化アンモニウム）によって達成して表題の化合物（４８７ｍｇ，６１
％）を得た。
【０２３２】 実施例２３ 化合物Ｉ：Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝Ｆ，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルブチル（表１における化合物Ｏ） 段階１：化合物１９（スキーム２）：Ｒa＝ＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝ Ｈ，Ｒ2＝アセチル 表題の化合物は、実施例２１において記述されたように製造された、但しＲa
＝ＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝Ｆ，Ｒ2＝アセチルである式１８の化合物（
スキーム２）が、Ｒa＝ＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｘ＝Ｈ，Ｒ2＝アセチルで
ある式１８の化合物（スキーム２）の代わりに使用される。収率＝２５％。
【０２３３】 また次の化合物が、実施例２２において記述された類似の操作および方法によ
って製造できる。 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝キノリン−４−イルブチルである式Ｉの
化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝キノリン−４−イルブチルである式Ｉの
化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝キノリン−４−イルブチルである式
Ｉの化合物（Ａ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝キノリン−４−イルブチルである式
Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イルブチ
ルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イルブチ
ルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イル
ブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イル
ブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−(ピリジン−３−イル）イミダゾル−
１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−(ピリジン−３−イル）イミダゾル−
１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−(ピリジン−３−イル）イミダ
ゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｂ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝４−(ピリジン−３−イル）イミダ
ゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝ピリジン−４−イルブチルである式Ｉの
化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝ピリジン−４−イルブチルである式Ｉの
化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝ピリジン−４−イルブチルである式
Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝ピリジン−４−イルブチルである式
Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｃ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｄ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）イミ
ダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｐ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）イミ
ダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）
イミダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｈ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）
イミダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ
］ピリジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｍ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ
］ピリジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ
］ピリジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ
］ピリジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝プリン−７−イルブチルであ
る式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝プリン−７−イルブチルであ
る式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝プリン−９−イルブチルであ
る式Ｉの化合物（Ｎ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝プリン−９−イルブチルであ
る式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ
］ピリジン−１−イルブト−２−エニルである式Ｉの化合物（Ｌ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ
］ピリジン−１−イルブト−２−エニルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝４−（ピリミジン−５−イル）イ
ミダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝４−（ピリミジン−５−イル
）イミダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピ
リジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｑ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピ
リジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ
］ピリジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｊ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ｎ−プロピル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ
］ピリジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イルブチ
ルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イルブチ
ルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イル
ブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−フェニルイミダゾル−１−イル
ブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）イミダゾル
−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）イミダゾル
−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）イミダ
ゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｅ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリジン−３−イル）イミダ
ゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ
ル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ
ル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリミジン−５−イル）イミ
ダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝４−（ピリミジン−５−イル）イミ
ダゾル−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｆ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝ビニル，Ｒ＝３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝Ｈ，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン
−１−イルブチルである式Ｉの化合物 Ｘ＝Ｈ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物（Ｇ） Ｘ＝Ｆ，Ｒ6＝ＯＣＨ3，Ｒ13＝メチル，Ｒ＝１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリ
ジン−１−イルブチルである式Ｉの化合物 実施例２４ ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル− ３−オキソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−２−フルオロ− １５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートの合成 ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラディノシル−３−オキ
ソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１
２−環式カルバメート（１００ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨ
Ｆ溶液（０．５ｍｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｍｌ，１Ｍ，
２．３ｅｑ）のＴＨＦ溶液を添加した。次いで反応混合液を、−６０℃〜−４０
℃において２０分間維持し、続いて−７８℃においてＴＨＦ（０．２ｍｌ）中Ｎ
−フルオロベンゼンスルホンイミド（４６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，１．１ｅ
ｑ）を導入した。反応混合液を、−７０℃〜−４０℃において１時間維持し、続
いて−７０℃から０℃まで１．５時間内に加温させた。次いで、それをＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグ
ラフィー（４：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ3Ｎ）により、所望の生成物７
６ｍｇ（７４％）を得た。13C-NMR(100.6MHz,CDCl3)δ217.5, 203(d,J＝27.6Hz)
, 165.5(d,J＝23.8Hz), 165.2, 157.5, 135.4, 132.9, 130.4, 129.8, 128.3, 1
18.0, 101.7, 98(d,J＝207Hz), 83.5, 79.1, 78.6, 72.1, 69.4, 64.6, 63.5, 5
7.5, 44.2, 40.7, 40.4, 38.5, 37.3, 31.4, 31.3, 24.9(d,J＝24.3Hz), 21.0,
20.7, 19.4, 17.7, 15.0, 13.9, 13.7, 13.3。
【０２３４】 実施例２５ ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラディノシル− ３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−２−フルオロ− １５−メチルエリスロマイシンＡの合成 不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン中２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロ
パルギル−３−デスクラディノシル−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１
５−メチルエリスロマイシンＡ溶液を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフ
ラン中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとともに処理した。混合液を５分
間撹拌し、そしてテトラヒドロフラン中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド溶
液を２時間かけて３分量づつ添加した。添加後、反応液を周囲温度まで加温させ
、さらに５時間維持した。Ｋ2ＣＯ3水溶液を添加し、そして混合液をＣＨ2Ｃｌ2 で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発し
た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより生成物を得た。
【０２３５】 実施例２６ １５−（２−（３−キノリル）エチル）−３−デスクラディノシル− ３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環式カルバメートの合成
【０２３６】
【化２１】
【０２３７】 （Ａ）１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ−９−オキ シム １５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ（Ｈ2Ｏ中５０重
量％，２２．２ｍｌ，３７５ｍｍｏｌ，１３．０ｅｑ）を２−プロパノール４２
ｍｌ中に懸濁した。混合液を均質になるまで撹拌した。氷酢酸を添加した。溶液
を５０℃で１１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加した。混合液を濃縮し、
そしてＣＨＣｌ3（４ｘ４００ｍｌ）で抽出し；ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した
。合わせ水層をＣＨＣｌ3４００ｍｌで逆抽出した。合わせた有機相を食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗物質を得た。これを、
さらなる精製なしに進めた。
【０２３８】 （Ｂ）１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ−９−（イ ソプロポキシシクロヘキシル）オキシム 先の粗１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ−９−オキ
シムを無水ＣＨ2Ｃｌ2７２ｍｌ中に溶解し、そして１，１−ジイソプロポキシシ
クロヘキサン（２９．２ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ，４．８６ｅｑ）を滴下した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（３６ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０．５ｇ，４
１．９ｍｍｏｌ，１．４５ｅｑ）溶液を滴下した。ジクロロメタン（２００ｍｌ
）を１５時間後に添加した。溶液をＮａＨＣＯ3（２ｘ１００ｍｌ）および水（
１００ｍｌ）で洗浄した。合わせ水層をＣＨＣｌ3１００ｍｌで逆抽出した。合
わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した
。物質をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して所望の生成物を得た。
【０２３９】 （Ｃ）２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−１５−（２−（３−キノ リル）エチル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシシクロヘキシル）オ キシム １５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロ
ポキシシクロヘキシル）オキシム（２２．２ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ
）を無水ＣＨ2Ｃｌ2５４ｍｌに溶解し、そして氷／水浴において冷却した。クロ
ロトリメチルシラン（４．０５ｍｌ，３１．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、Ｎ−（
トリメチルシリル）−イミダゾール（７．８１ｍｌ，５３．２ｍｍｏｌ，２．５
ｅｑ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍｌ）の混合液を滴下した。添加終了後１５分間
、反応液を撹拌し、ＥｔＯＡｃ６００ｍｌにより停止した。混合液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3（２ｘ２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）で洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て
、これをさらなる精製なしに進めた。
【０２４０】 （Ｄ）２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−１５− （２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシシ クロヘキシル）オキシム 粗２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−１５−（２−（３−キノリル
）エチル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシシクロヘキシル）オキシ
ムを無水テトラヒドロフラン（４１ｍｌ）に溶解し、そして１０℃に冷却した。
無水メチルスルホキシド（４１．４ｍｌ）および臭化メチル（エーテル中２．０
Ｍ，２０．７ｍｌ，４１．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。ＴＨＦ（４１
．４ｍｌ，４１．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド
溶液を、無水メチルスルホキシド（４１．４ｍｌ）で希釈した。これを、１時間
当たり０．５当量の速度で反応混合液に添加した。反応をＴＬＣ（５：１トルエ
ン／アセトン）によってモニターした。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）およ
び飽和ＮａＨＣＯ3（７０ｍｌ）の添加によって停止した。混合液を分液ロート
に移し、酢酸エチル８５０ｍｌで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、水およ
び食塩水（各３００ｍｌ）で洗浄した。得られるエマルジョンをセライトを通し
て濾過した。次いで、分離した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに進めた。
【０２４１】 （Ｅ）６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイ シンＡ−９−オキシム 先の粗２’，４”−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−１５−（２
−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシシクロ
ヘキシル）オキシムをアセトニトリル（１１０ｍｌ）に溶解した。水（５５ｍｌ
）で希釈した氷酢酸（６７ｍｌ）を徐々に添加した。溶液を８時間撹拌した。ト
ルエンおよび２−プロパノールを添加し、そして溶液を濃縮した。次いで生成物
をトルエンに溶解し、そして２回濃縮して粗生成物を得て、これをさらなる精製
なしに進めた。
【０２４２】 （Ｆ）６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイ シンＡ 先の粗６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイ
シンＡ−９−オキシムおよび亜硫酸水素ナトリウム（２３．１ｇ，１１３ｍｍｏ
ｌ，５．６３ｅｑ）を、コンデンサーを備えた丸底フラスコ中に入れ、そしてＮ 2 をフラッシュした。エタノール（１４０ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）を添加
した。ギ酸（３．７５ｍｌ，９５．４ｍｍｏｌ，４．７７ｅｑ）を滴下した。混
合液を８０℃において４．５時間撹拌した。溶液を室温まで戻し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3を添加した。ｐＨを６ＮＮａＯＨによって９−１０に調整した。次いで混合
液を酢酸エチル３ｘ４００ｍｌで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3
、次いで水（各２５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（４００ｍ
ｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そして濃縮して、さらなる精製なしで進められる粗生成物を得た。純粋な
生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィーによって得られる。
【０２４３】 （Ｇ）６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）−３−デスク ラディノシルエリスロマイシンＡ 先の粗６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイ
シンＡを、０．５ＭＨＣｌ ２８０ｍｌ中で３時間撹拌した。ｐＨを６ＮＮａＯ
Ｈで９−１０に調整した。沈殿物を真空濾過によって回収し、そして水で洗浄し
た。母液を酢酸エチル３ｘ４００ｍｌで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3および水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた
有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。合わ
せた生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して白色固形物としての所望
の生成物を得た。
【０２４４】 （Ｈ）２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル） エチル）−３−デスクラディノシルエリスロマイシンＡ ６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）−３−デスクラディ
ノシルエリスロマイシンＡ（１１．５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を酢
酸エチル４０ｍｌに溶解した。酢酸エチル（３５ｍｌ）中無水酢酸（２．９２ｍ
ｌ，３１．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）溶液を滴下した。反応液を３０分間撹拌し
、次いで濃縮した。物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して白色固形物
としての所望の生成物を得た。
【０２４５】 （Ｉ）２’−Ｏ−アセチル−３−デスクラディノシル−３−オキソ−６−Ｏ− メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ ２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル
）−３−デスクラディノシルエリスロマイシンＡ（１０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，
１．０ｅｑ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（１６．５１ｇ，８６．１ｍｍｏｌ，６．７ｅｑ）を丸底フラ
スコに合わせて、そしてＮ2をフラッシュした。固形物を無水ＣＨ2Ｃｌ2（６４
ｍｌ）に溶解し、そして氷水浴で冷却した。無水ＤＭＳＯ（１５．５ｍｌ，２１
８ｍｍｏｌ，１７ｅｑ）を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（４７ｍｌ）中トリフルオロ酢
酸ピリジニウム（１２．１４ｇ，６２．９ｍｍｏｌ，４．９ｅｑ）溶液を３時間
かけて添加した。溶液を酢酸エチル６００ｍｌで希釈し、そして飽和ＮａＣｌ、
水および食塩水（各２００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって所望の生成
物を得た。
【０２４６】 （Ｊ）２’−Ｏ−アセチル−３−オキソ−３−デスクラディノシル−１１−メ タンスルホニル−６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリ スロマイシンＡ ２’−Ｏ−アセチル−３−デスクラディノシル−３−オキソ−６−Ｏ−メチル
−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡを、新たに蒸留し
たピリジン（３５ｍｌ）に溶解し、そして氷水浴中で冷却した。塩化メタンスル
ホニルを滴下した。反応液を周囲温度までもたらし、そして一夜撹拌した。酢酸
エチル（７００ｍｌ）を添加し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、水および食塩
水（各２００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして
濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
【０２４７】 （Ｋ）２’−Ｏ−アセチル−１０，１１−アンヒドロ−３−デスクラディノシ ル−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリ スロマイシンＡ ２’−Ｏ−アセチル−３−オキソ−３−デスクラディノシル−１１−メタンス
ルホニル−６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノリル）エチル）エリスロマ
イシンＡ（６ｇ，６．９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をアセトン（２３ｍｌ）に溶
解した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．２２
ｍｌ，３４．９ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を滴下した。反応液を周囲温度で４時間
撹拌し、次いで濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより所望の化合
物を得た。
【０２４８】 （Ｌ）３−デスクラディノシル−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１５−（２− （３−キノリル）エチル）エリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメート 乾燥テトラヒドロフラン中２’−Ｏ−アセチル−１０，１１−アンヒドロ−３
−デスクラディノシル−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１５−（２−（３−キノ
リル）エチル）エリスロマイシンＡの溶液を、−１０℃に冷却したＴＨＦ中Ｎａ
Ｈ（３ｅｑ）の撹拌懸濁液に添加した。これに、ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３）中カ
ルボニルジイミダゾール（１０ｅｑ．）溶液を添加した。反応液を周囲温度まで
暖め、濃アンモニア水溶液で希釈し、そして一夜撹拌した。混合液を酢酸エチル
で希釈し、そしてＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして蒸発した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより生成物を得た。
【０２４９】 実施例２７ イン・ビトロの感受性試験 最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、好気的に増殖した細菌に対する感受性試験のため
のＮＣＣＬＳブロス微小希釈操作によって決定した（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍ
ｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄ
ａｒｄｓ，１９９７．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａ
ｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ，４ｔｈ ｅｄ．
Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ．ＮＣＣＬＳ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ7−
Ａ4．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｖｉｌａｎｏｖａ，ＰＡ．）。保存
溶液を試験当日に調製し、そして適当な一定分量を、陽イオン調節したＭｕｅｌ
ｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ）またはヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐ ｈｉｌｕｓ ）試験培地に添加した。２倍連続希釈液を調製し、そしてミクロタイ
タープレートのウェルに添加した。最終試験濃度は１６〜０．０１５μｇ／ｍｌ
の範囲であった。ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ ｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）およびヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍ ｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ）を除く全ての細菌については、一夜プ
レート培養物から接種された細菌のブロス培養液を３５℃で培養し、次いでＫｉ
ｒｂｙ Ｂａｕｅｒ標準に調整し、そしてＣＡＭＨＢにおいて希釈して最終種菌
濃度約５ｘ１０5ＣＦＵ／ｍｌを達成した。Ｓ．ニューモニエおよびＨ．インフ
ルエンゼのための種菌は、一夜培養プレートからのコロニーを直接懸濁し、濁度
を調整し、そして上記のように希釈することによって調製した。Ｓ．ニューモニ
エ培地は２．５％溶解ウマ血液を補足した。全プレートは、Ｓ．ニューモニエお
よびＨ．インフルエンゼでは２０−２４時間、そしてすべての他の細菌では１６
−２０時間、周囲大気下で３５℃において培養した。
【０２５０】 ＭＩＣ終点は、試験細菌の増殖を完全に阻止した試験化合物の最低濃度を読み
取ることによって決定した。
【０２５１】
【表２】
【０２５２】
【表３】
【０２５３】
【表４】
【０２５４】
【表５】
【０２５５】
【表６】
【０２５６】
【表７】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１７日（２００１．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R2はH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6はH及び-O-Raから選択され、ここで、Raは置換されたもしくは未置換のアルキ
ル(C1-C10)、置換されたもしくは未置換のアルケニル(C2-C10)または置換された
もしくは未置換のアルキニル(C2-C10)であり； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア
ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチル、ヒドロキシエチルまたはシクロブチルであることができ
ず； RはH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ
、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク
ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ形態。
【請求項２】 XがHであり； R2がH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6がH及び-O-Raから選択され、ここで、Raがアルキル(C1-C10)であり；
R13がH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
された(C1-C8)アルキル及び-CH 2-R”から選択され、ここで、R”がH、(C1-C8)ア ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、 ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチル、ヒドロキシエチルまたはシクロブチルであることができ
ず； RがH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ 、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； 請求項1に記載の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロ
ドラッグ形態。
【化２】 式中： XはHであり； R2はH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6はH及び(C1-C8)アルコキシから選択され； R13はH、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)及び-CH2-R”から選択され 、ここで、R”はH、アルキル(C2-C8)、置換された(C2-C8)アルキル、アルケニル (C2-C8)、アルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキ
ルアリール、ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； RはH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ 、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ形態。
【化３】 式中： XはF、Cl、BrまたはIであり； R2はH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6はH及び-O-Raから選択され、ここで、Raはアルキル(C1-C10)であり；
R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
された(C1-C8)アルキル及び-CH 2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、 ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができず； RはH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ 、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ形態。
【化４】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R2はH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6はH及び-O-Raから選択され、ここで、Raは置換されたアルキル(C1-C10)、置換 されたもしくは未置換のアルケニル(C2-C10)または置換されたもしくは未置換の アルキニル(C2-C10)であり； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
された(C1-C8)アルキル及び-CH 2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、 ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができず； RはH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ 、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ形態。
【化５】 の群から選択される1もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていても
よいC1-C8-アルキルから選択される請求項1、2、3、4、5、6または7の化合物。
【化６】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R6はH及び(C1-C8)アルコキシから選択され； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア
ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができない； の化合物。
【化７】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R6はH及び(C1-C8)アルコキシから選択され； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C6)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア
ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができず；そして R2は水素またはヒドロキシル保護基である； の化合物。
【化８】 の成分から選択される請求項1、2、3、4、5、6または7の化合物。
【化９】 式中、 XがHまたはFであり、そしてR6が-O-プロパルギルヘテロアリールである、
の請求項14に記載の化合物 。
【化１０】 式中、 XがHまたはFであり、そしてR6が-O-アリルヘテロアリールである、 の請求項14に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
【化１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／１４０，１７５ (32)優先日 平成11年６月18日(1999．6．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１７２，１５９ (32)優先日 平成11年12月17日(1999．12．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１７２，１５４ (32)優先日 平成11年12月17日(1999．12．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘニンガー，トツド アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08853 ネシヤニクステーシヨン・バーミユーダド ライブ125 (72)発明者 グラント，ユージーン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08837 エデイソン・エデイソングレンテラス1011 (72)発明者 コスラ，シヤイテイン アメリカ合衆国カリフオルニア州94306パ ロアルト・ラパラアベニユー740 (72)発明者 チユー，ダニエル アメリカ合衆国カリフオルニア州95051サ ンタクララ・ベントンストリート3767 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA13 MA04 MA17 MA23 MA52 MA55 NA14 ZB35

Claims (76)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I： 【化１】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R2はH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6はH及び-O-Raから選択され、ここで、Raは置換されたもしくは未置換のアルキ
    ル(C1-C10)、置換されたもしくは未置換のアルケニル(C2-C10)または置換された
    もしくは未置換のアルキニル(C2-C10)であり； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
    された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア
    ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
    ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
    ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができず； RはH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ
    、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク
    ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
    換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグ形態。
  2. 【請求項２】 XがHまたはFであり； R2が上記のとおりであり； R6がH及び(C1-C8)アルコキシから選択され； R13がH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)(特にビニル)、1-アルキニル(C 2 -C8)、ハロアルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”がH、(C1-C8)アル
    キル、ハロアルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、フェニル及
    び(C1-C8)アルキルフェニル(ベンジル及びフェネチルのような)から選択され；
    ただし、R13はエチルであることができず； RがH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ
    、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク
    ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
    換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； 請求項1の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッ
    グ形態。
  3. 【請求項３】 RがH、フェニル、並びにフェニル、ヒドロキシ及びC1-C6-ア
    ルコキシ及び以下の置換されたヘテロシクロ基 【化２】 の群から選択される1もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていても
    よいC1-C8-アルキルから選択される請求項2の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化３】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R6はH及び(C1-C8)アルコキシから選択され； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
    された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア
    ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
    ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
    ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができない； の化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化４】 式中： XはH、F、Cl、BrまたはIであり； R6はH及び(C1-C8)アルコキシから選択され； R13はH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C6)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
    された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”はH、(C1-C8)ア
    ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
    ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
    ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができず；そして R2は水素またはヒドロキシル保護基である； の化合物。
  6. 【請求項６】 置換されたヘテロシクロが式： 【化５】 の成分から選択される請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】 XがHまたはFであり； R2が請求項１において記述したとおりであり； R6が-O-Raであり、ここで、Raが置換されたもしくは未置換のアルキル(C1-C10)
    、置換されたもしくは未置換のアルケニル(C2-C10)または置換されたもしくは未
    置換のアルキニル(C2-C10)であり； R13がH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、ハロ
    アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”がH、(C1-C8)アルキル、ハロ
    アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、フェニル及び(C1-C8)
    アルキルフェニルから選択され； ただし、R13はエチルであることができず； RがHである； 請求項１の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッ
    グ形態。
  8. 【請求項８】 XがH、F、Cl、BrまたはIであり； R2がH、-COCH3及び-COフェニルから選択され； R6がH及び-O-Raから選択され、ここで、Raが場合により置換されていてもよい3-
    (キノリン-3-イル)プロプ-2-エニル、場合により置換されていてもよい3-(キノ
    リン-3-イル)プロプ-2-イニル、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-6
    -イル)プロプ-2-エニル、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-6-イル)
    プロプ-2-イニル、場合により置換されていてもよい3-(キノリン-7-イル)プロプ
    -2-エニル、場合により置換されていてもよい3-フェニルプロプ-2-エニル、場合
    により置換されていてもよい3-(ナフト-1-イル)プロプ-2-エニル、場合により置
    換されていてもよい3-(ナフト-1-イル)プロプ-2-イニル、場合により置換されて
    いてもよい3-(ナフト-2-イル)プロプ-2-エニル、場合により置換されていてもよ
    い3-(ナフト-2-イル)プロプ-2-イニル、場合により置換されていてもよい5-フェ
    ニルペント-4-エン-2-イニル、場合により置換されていてもよい3-(フル-2-イル
    )プロプ-2-イニル、場合により置換されていてもよい3-(チエン-2-イル)プロプ-
    2-エニル、場合により置換されていてもよい3-(カルバゾール-3-イル)プロプ-2-
    エニル及び場合により置換されていてもよい3-(キノキサリン-6-イル)プロプ-2-
    エニルから選択され； R13がH、(C1-C8)アルキル、1-アルケニル(C2-C8)、1-アルキニル(C2-C8)、置換
    された(C1-C8)アルキル及び-CH2-R”から選択され、ここで、R”がH、(C1-C8)ア
    ルキル、置換された(C1-C8)アルキル、シクロアルキル、アルケニル(C2-C8)、ア
    ルキニル(C2-C8)、アリール、置換されたアリール、(C1-C8)アルキルアリール、
    ヘテロシクロ及び置換されたヘテロシクロから選択され； ただし、R13はエチルであることができず； RがH、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ
    、並びにアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシク
    ロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシの群から選択される1もしくはそれ以上の置
    換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル、C1-C8-アルキル及びC1 -C8-アルケニルから選択される； 請求項1の化合物並びにその製薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッ
    グ形態。
  9. 【請求項９】 X=H、R6=H、R13=メチル、R=キノリン-4-イルブチルである請
    求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】 X=F、R6=H、R13=メチル、R=キノリン-4-イルブチルである
    請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】 X=H、R6=OCH3、R13=メチル、R=キノリン-4-イルブチルで
    ある請求項１の化合物。
  12. 【請求項１２】 X=F、R6=OCH3、R13=メチル、R=キノリン-4-イルブチルで
    ある請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】 X=H、R6=H、R13=メチル、R=4-フェニルイミダゾール-1-イ
    ルブチルである請求項１の化合物。
  14. 【請求項１４】 X=F、R6=H、R13=メチル、R=4-フェニルイミダゾール-1-イ
    ルブチルである請求項１の化合物。
  15. 【請求項１５】 X=H、R6=OCH3、R13=メチル、R=4-フェニルイミダゾール-1
    -イルブチルである請求項１の化合物。
  16. 【請求項１６】 X=F、R6=OCH3、R13=メチル、R=4-フェニルイミダゾール-1
    -イルブチルである請求項１の化合物。
  17. 【請求項１７】 X=H、R6=H、R13=メチル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミダゾ
    ール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  18. 【請求項１８】 X=F、R6=H、R13=メチル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミダゾ
    ール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  19. 【請求項１９】 X=H、R6=OCH3、R13=メチル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミ
    ダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  20. 【請求項２０】 X=F、R6=OCH3、R13=メチル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミ
    ダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  21. 【請求項２１】 X=H、R6=H、R13=メチル、R=ピリジン-4-イルブチルである
    請求項１の化合物。
  22. 【請求項２２】 X=F、R6=H、R13=メチル、R=ピリジン-4-イルブチルである
    請求項１の化合物。
  23. 【請求項２３】 X=H、R6=OCH3、R13=メチル、R=ピリジン-4-イルブチルで
    ある請求項１の化合物。
  24. 【請求項２４】 X=F、R6=OCH3、R13=メチル、R=ピリジン-4-イルブチルで
    ある請求項１の化合物。
  25. 【請求項２５】 X=H、R6=H、R13=メチル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    3-イルブチルである請求項１の化合物。
  26. 【請求項２６】 X=F、R6=H、R13=メチル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    3-イルブチルである請求項１の化合物。
  27. 【請求項２７】 X=H、R6=OCH3、R13=メチル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  28. 【請求項２８】 X=F、R6=OCH3、R13=メチル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  29. 【請求項２９】 X=H、R6=H、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    1-イルブチルである請求項１の化合物。
  30. 【請求項３０】 X=F、R6=H、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    1-イルブチルである請求項１の化合物。
  31. 【請求項３１】 X=H、R6=OCH3、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  32. 【請求項３２】 X=F、R6=OCH3、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  33. 【請求項３３】 X=H、R6=H、R13=n-プロピル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミ
    ダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  34. 【請求項３４】 X=F、R6=H、R13=n-プロピル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミ
    ダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  35. 【請求項３５】 X=H、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=4-(ピリジン-3-イル)
    イミダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  36. 【請求項３６】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=4-(ピリジン-3-イル)
    イミダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  37. 【請求項３７】 X=H、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=1H-イミダゾ[4,5-c]ピ
    リジン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  38. 【請求項３８】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=1H-イミダゾ[4,5-c]ピ
    リジン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  39. 【請求項３９】 X=H、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=3H-イミダゾ[4,5-c]ピ
    リジン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  40. 【請求項４０】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=3H-イミダゾ[4,5-c]ピ
    リジン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  41. 【請求項４１】 X=H、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=プリン-7-イルブチル
    である請求項１の化合物。
  42. 【請求項４２】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=プリン-7-イルブチル
    である請求項１の化合物。
  43. 【請求項４３】 X=H、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=プリン-9-イルブチル
    である請求項１の化合物。
  44. 【請求項４４】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=プリン-9-イルブチル
    である請求項１の化合物。
  45. 【請求項４５】 X=H、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピ
    リジン-1-イルブト-2-エニルである請求項１の化合物。
  46. 【請求項４６】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピ
    リジン-1-イルブト-2-エニルである請求項１の化合物。
  47. 【請求項４７】 X=H、R6=H、R13=n-プロピル、R=4-(ピリミジン-5-イル)イ
    ミダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  48. 【請求項４８】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=4-(ピリミジン-5-イル
    )イミダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  49. 【請求項４９】 X=H、R6=H、R13=n-プロピル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
    ジン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  50. 【請求項５０】 X=F、R6=H、R13=n-プロピル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
    ジン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  51. 【請求項５１】 X=H、R6=H、R13=n-プロピル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
    ジン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  52. 【請求項５２】 X=F、R6=H、R13=n-プロピル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
    ジン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  53. 【請求項５３】 X=H、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピ
    リジン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  54. 【請求項５４】 X=F、R6=OCH3、R13=n-プロピル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピ
    リジン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  55. 【請求項５５】 X=H、R6=H、R13=ビニル、R=4-フェニルイミダゾール-1-イ
    ルブチルである請求項１の化合物。
  56. 【請求項５６】 X=F、R6=H、R13=ビニル、R=4-フェニルイミダゾール-1-イ
    ルブチルである請求項１の化合物。
  57. 【請求項５７】 X=H、R6=OCH3、R13=ビニル、R=4-フェニルイミダゾール-1
    -イルブチルである請求項１の化合物。
  58. 【請求項５８】 X=F、R6=OCH3、R13=ビニル、R=4-フェニルイミダゾール-1
    -イルブチルである請求項１の化合物。
  59. 【請求項５９】 X=H、R6=H、R13=ビニル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミダゾ
    ール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  60. 【請求項６０】 X=F、R6=H、R13=ビニル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミダゾ
    ール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  61. 【請求項６１】 X=H、R6=OCH3、R13=ビニル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミ
    ダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  62. 【請求項６２】 X=F、R6=OCH3、R13=ビニル、R=4-(ピリジン-3-イル)イミ
    ダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  63. 【請求項６３】 X=H、R6=H、R13=ビニル、R=4-(ピリミジン-5-イル)イミダ
    ゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  64. 【請求項６４】 X=F、R6=H、R13=ビニル、R=4-(ピリミジン-5-イル)イミダ
    ゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  65. 【請求項６５】 X=H、R6=OCH3、R13=ビニル、R=4-(ピリミジン-5-イル)イ
    ミダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  66. 【請求項６６】 X=F、R6=OCH3、R13=ビニル、R=4-(ピリミジン-5-イル)イ
    ミダゾール-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  67. 【請求項６７】 X=H、R6=H、R13=ビニル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    3-イルブチルである請求項１の化合物。
  68. 【請求項６８】 X=F、R6=H、R13=ビニル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    3-イルブチルである請求項１の化合物。
  69. 【請求項６９】 X=H、R6=OCH3、R13=ビニル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  70. 【請求項７０】 X=F、R6=OCH3、R13=ビニル、R=3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-3-イルブチルである請求項１の化合物。
  71. 【請求項７１】 X=H、R6=H、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    1-イルブチルである請求項１の化合物。
  72. 【請求項７２】 X=F、R6=H、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-
    1-イルブチルである請求項１の化合物。
  73. 【請求項７３】 X=H、R6=OCH3、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  74. 【請求項７４】 X=F、R6=OCH3、R13=メチル、R=1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
    ン-1-イルブチルである請求項１の化合物。
  75. 【請求項７５】 製薬学的に許容しうる担体と会合した請求項１から選択さ
    れる化合物の有効量を含んでなる細菌感染を処置するための製薬学的組成物。
  76. 【請求項７６】 細菌感染を患っている哺乳類に請求項１から選択される化
    合物の治療的に許容しうる量を投与することにより当該哺乳類における当該感染
    を処置する方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008508322A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 抗菌剤としてのケトライド誘導体

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
FR2781484B1 (fr) * 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR20020002380A (ko) 1999-01-27 2002-01-09 실버스타인 아써 에이. 케톨라이드 항생물질
US6590083B1 (en) * 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
AU773678B2 (en) * 1999-04-16 2004-06-03 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
AP2001002302A0 (en) 1999-05-24 2001-10-25 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
WO2001060833A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Kosan Biosciences, Inc. Motilide compounds
WO2002051855A2 (en) * 2000-12-01 2002-07-04 Kosan Biosciences, Inc. Motilide compounds
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
JP2005503416A (ja) 2001-09-17 2005-02-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ６−ｏ−カルバメート−１１，１２−ラクト−ケトライド抗菌剤
CA2469304A1 (en) 2001-12-05 2003-06-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o acyl ketolide antibacterials
US8063021B2 (en) * 2002-01-17 2011-11-22 Kosan Biosciences Incorporated Ketolide anti-infective compounds
US20050267054A1 (en) * 2002-04-30 2005-12-01 Clark Richard F Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles
US20040033970A1 (en) * 2002-04-30 2004-02-19 Clark Richard F. Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
US6841664B2 (en) 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
WO2005070918A1 (en) * 2002-05-13 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
NZ536402A (en) * 2002-05-13 2006-08-31 Enanta Pharm Inc 6,11 bicyclic erythromycin derivatives
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6753318B1 (en) * 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
CN1671726A (zh) 2002-05-31 2005-09-21 詹森药业有限公司 3－脱克拉定糖基－6－o－氨基甲酰基和6－o－烷氧基羰基大环内酯抗菌药
US6727229B2 (en) * 2002-08-19 2004-04-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity
EP1638549A4 (en) 2003-03-10 2011-06-15 Optimer Pharmaceuticals Inc NEW ANTIBACTERIAL AGENTS
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US6790835B1 (en) 2003-06-05 2004-09-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic macrolide derivatives
US6716820B1 (en) 2003-06-05 2004-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-O-substituted bicyclic macrolides
US6765016B1 (en) 2003-06-05 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic ketolide derivatives
US20040254126A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Yao-Ling Qiu 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives
US6774115B1 (en) 2003-06-05 2004-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-O-substituted bicyclic ketolides
US7407941B2 (en) * 2003-08-26 2008-08-05 Pfizer, Inc. N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds
US20050113319A1 (en) * 2003-08-26 2005-05-26 Christopher Carreras 11-Deoxy-6,9-ether erythromycin compounds
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
US7414030B2 (en) * 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005070113A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
AU2005279050A1 (en) * 2004-07-30 2006-03-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Hybrid molecules QA where Q is an aminoquinoline and A is an antibiotic residue, and the synthesis and uses thereof as antibacterial agents
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
EP1807439A2 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
EP1836211B1 (en) * 2004-12-21 2010-03-03 Pfizer Products Inc. Macrolides
AU2006205828A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Alpharma Aps Erythromycin derivatives as antibacterial agents
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
EP1960413A2 (en) * 2005-11-23 2008-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited Macrolides derivatives as antibacterial agents
US20090005325A1 (en) * 2005-11-23 2009-01-01 Biswajit Bas Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents
US7595300B2 (en) 2005-12-13 2009-09-29 Kosan Biosciences Incorporated 7-quinolyl ketolide antibacterial agents
CN100577678C (zh) * 2006-06-19 2010-01-06 中国医学科学院药物研究所 大环内酯类药物双侧链红霉素a衍生物、合成方法和用途
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
CN104004039A (zh) * 2007-09-17 2014-08-27 英安塔制药有限公司 6,11-桥联的联芳大环内酯类
AU2008316830B2 (en) 2007-10-25 2016-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
JP5602748B2 (ja) 2008-10-24 2014-10-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール含有マクロライドを用いた生体防御
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
CN102724874B (zh) 2009-09-10 2018-06-01 森普拉制药公司 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法
KR102006200B1 (ko) 2010-03-22 2019-08-01 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 매크로라이드의 결정 형태들 및 그 용도들
ES2636948T3 (es) 2010-05-20 2017-10-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Procesos para preparar macrólidos y cetólidos e intermediarios para los mismos
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
CA2868262A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
EP2968801B1 (en) 2013-03-14 2018-09-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
EP2968384A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
WO2014165792A2 (en) 2013-04-04 2014-10-09 President And Fellows Of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
CA2963815A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 President And Fellows Of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
US10640528B2 (en) 2015-03-25 2020-05-05 President And Fellows Of Havard College Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof
CN106554381A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 苏州鹏旭医药科技有限公司 酮内酯类抗生素中间体及其制备方法和应用
EP4251629A1 (en) * 2020-12-28 2023-10-04 Georgia Tech Research Corporation Compositions and methods for inhibiting fibrosis, inflammation and cancer

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935340A (en) 1985-06-07 1990-06-19 Eli Lilly And Company Method of isolating antibiotic biosynthetic genes
GB8521402D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
US4874748A (en) 1986-03-24 1989-10-17 Abbott Laboratories Cloning vectors for streptomyces and use thereof in macrolide antibiotic production
US4742049A (en) 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
US5110728A (en) 1986-07-31 1992-05-05 Calgene, Inc. Acyl carrier protein - DNA sequence and synthesis
JP2787458B2 (ja) 1989-01-20 1998-08-20 旭化成工業株式会社 抗生物質ｌ５３―１８ａおよびその製造法
US5087563A (en) 1990-03-09 1992-02-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Acyl carrier protein-I/protein-A gene fusion, products and methods
US5141926A (en) 1990-04-18 1992-08-25 Abbott Laboratories Erythromycin derivatives
IL114589A (en) 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
US5824513A (en) 1991-01-17 1998-10-20 Abbott Laboratories Recombinant DNA method for producing erythromycin analogs
US6060234A (en) 1991-01-17 2000-05-09 Abbott Laboratories Polyketide derivatives and recombinant methods for making same
US5712146A (en) 1993-09-20 1998-01-27 The Leland Stanford Junior University Recombinant combinatorial genetic library for the production of novel polyketides
WO1998049315A2 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Kosan Biosciences, Inc. Combinatorial polyketide libraries produced using a modular pks gene cluster as scaffold
US5672491A (en) 1993-09-20 1997-09-30 The Leland Stanford Junior University Recombinant production of novel polyketides
US6066721A (en) 1995-07-06 2000-05-23 Stanford University Method to produce novel polyketides
FR2718450B1 (fr) 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2732023B1 (fr) 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP3633629B2 (ja) 1995-07-06 2005-03-30 ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ ポリケチドの無細胞合成
FR2739620B1 (fr) 1995-10-09 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
AP1029A (en) 1996-07-05 2001-12-11 Biotica Tech Limited Erythromycins and process for their preparation.
US6271255B1 (en) 1996-07-05 2001-08-07 Biotica Technology Limited Erythromycins and process for their preparation
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
FR2754821B1 (fr) 1996-10-23 2003-04-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6271225B1 (en) 1997-09-02 2001-08-07 Welfide Corporation Fused thiophene compounds and medicinal use thereof
US6124269A (en) 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
AP9801420A0 (en) 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
FR2777282B1 (fr) 1998-04-08 2001-04-20 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments
GB9814006D0 (en) 1998-06-29 1998-08-26 Biotica Tech Ltd Polyketides and their synthesis
ID28286A (id) 1998-11-03 2001-05-10 Pfizer Prod Inc Antibiotik-antibiotik makrolida baru
ES2273964T3 (es) 1998-12-10 2007-05-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
KR20020002380A (ko) 1999-01-27 2002-01-09 실버스타인 아써 에이. 케톨라이드 항생물질
AP2001002302A0 (en) 1999-05-24 2001-10-25 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
PT1181300E (pt) 1999-06-07 2004-02-27 Abbott Lab Derivados 6-o-carbamato de cetolido

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008508322A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 抗菌剤としてのケトライド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01010521A (es) 2003-08-19
AU4354900A (en) 2000-11-02
CN1373767A (zh) 2002-10-09
CA2370743A1 (en) 2000-10-26
WO2000062783A2 (en) 2000-10-26
EP1171447A2 (en) 2002-01-16
NZ514917A (en) 2004-02-27
US6399582B1 (en) 2002-06-04
US6458771B1 (en) 2002-10-01
WO2000062783A3 (en) 2001-02-15
IL145976A0 (en) 2002-07-25

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