ES2306674T3 - Derivados cetolidos 6-o-alquil-2-nor-2-sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente admisible del mismo, en donde: R P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, en donde el grupo protector de hidroxi es benzoílo; R 2 se selecciona del grupo que se compone de: (a) hidrógeno, y (b) heteroarilo, en donde el heteroarilo es quinolilo o quinoxalinilo; R 3 se selecciona del grupo que se compone de: (a) hidrógeno, (b) -OH, (c) F, Cl, Br o I, (d) alquilo C1 sustituido con un sustituyente -OH, (d) alquenilo C2-C6-R 2 , y (e) alquinilo C2-C6-R 2 ; R 4 se selecciona del grupo que se compone de: (a) hidrógeno, (b) OH, y (c) F, Cl, Br o I; o R 3 y R 4 tomados juntos forman =CH2 o -CH2O-; e Y es hidrógeno.
Description
Derivados cetólidos
6-O-alquil-2-nor-2-sustituidos.
La presente invención tiene que ver con un nuevo
compuesto macrólido o una sal del mismo farmacéuticamente
admisible; una composición comprendiendo el compuesto y un soporte
apropiado; un método para preparar el compuesto; y el empleo del
compuesto para fabricar un medicamento para el tratamiento y
prevención de infecciones en un mamífero.
Las eritromicinas A, B, C y D, representadas por
la fórmula inferior
son agentes antibacterianos bien
conocidos y potentes, utilizados ampliamente para tratar y prevenir
la infección bacteriana. Sin embargo, como con otros
antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas teniendo
resistencia o insuficiente susceptibilidad a la eritromicina. Por
lo tanto, existe la necesidad irresoluta de identificar nuevos
compuestos derivados de eritromicina que posean una actividad
antibacteriana mejorada, que tengan menos potencial para
desarrollar resistencia, que posean la deseada actividad
Gram-negativa, o que posean una inesperada
selectividad contra microorganismos diana. Por consiguiente,
numerosos investigadores han preparado derivados químicos de
eritromicina en un intento de obtener análogos que tengan perfiles
modificados o mejorados de la actividad
antibiótica.
La Patente de los Estados Unidos 4.874.748
describe un derivado de noreritromicina D, que fue producido en una
cepa de Streptomyces erythreus 12693-240
transformada por pNJI portando ADN de Streptomyces
antibioticus. El potencial de utilizar técnicas de ingeniería
genética para producir nuevos miembros de la clase comercialmente
importante de antibióticos, los macrólidos, fue demostrado por James
B. McAlpine y col., Journal of Antibiotics, XL(8)
1.115-1.122 (1987). Estos procesos proporcionan
derivados de 2-noreritromicina determinados
estructuralmente, sin embargo, las actividades antibacterianas de
las 2-noreritromicinas A, B, C y D pueden ser algo
decepcionantes.
La Publicación PCT Nº WO 99/21871, publicada el
6 de mayo de 1999, describe que la posición 2 de una imina o
carbamato tricíclicos,
3,9-diceto-6-O-sustituidos,
puede ser sustituida con un halógeno. El carbono
C-2 de la imina o carbamato tricíclicos
3,9-diceto-6-O-sustituidos,
sustituidos en 2, está sustituido con un metilo y un átomo de
halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
La Publicación PCT Nº WO 00/69875, publicada el
23 de noviembre de 2000, revela derivados de eritromicina
modificados en C-2, en donde el carbono
C-2 de un derivado cetólido
6-O-sustituido ha sido sustituido
con metilo y un sustituyente seleccionado de alquilo sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, y alquinilo sustituido o no
sustituido.
La Patente U.S. N^{os} 5.561.118, 5.770.579 y
5.444.051 describe derivados de eritromicina teniendo sustitución
C-2 con metilo y un sustituyente seleccionado de
hidrógeno, alquilo y alquilamina.
La invención se refiere a una nueva clase de
compuestos macrólidos teniendo actividad antibacteriana. Las nuevas
modificaciones de la posición C-2 de los compuestos
de la invención proporcionan una nueva clase de derivados cetólidos
6-O-alquil-2-nor-2-sustituidos.
Los compuestos se pueden preparar vía la derivatización del
C-2 de un producto de fermentación de
2-noreritromicina, o se puede eliminar el grupo
2-metilo de un derivado de eritromicina mediante
nuevos métodos, y después derivatizar para proporcionar la deseada
derivatización C-2. Aquí también se describen
composiciones farmacéuticas y un método de tratamiento.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En un aspecto, por lo tanto, la presente
invención se refiere a compuestos seleccionados a partir de un
compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo, en
donde:
R^{P} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi, en donde el grupo protector de hidroxi es benzoílo;
R^{2} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (a)
- hidrógeno, y
- (b)
- heteroarilo, en donde el heteroarilo es quinolilo o quinoxalinilo;
R^{3} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- -OH,
- (c)
- F, Cl, Br o I,
- (d)
- alquilo C_{1} sustituido con un sustituyente -OH,
- (d)
- alquenilo C_{2}-C_{6}-R^{2}, y
- (e)
- alquinilo C_{2}-C_{6}-R^{2};
R^{4} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- OH, y
- (c)
- F, Cl, Br o I; o
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} tomados juntos forman
=CH_{2} o -CH_{2}O-; e
Y es hidrógeno.
En todavía otro aspecto, la invención se refiere
a una composición farmacéutica constando de un compuesto, como se
describió antes, y de un soporte farmacéuticamente admisible.
Los compuestos de la invención son útiles para
tratar una infección bacteriana, comprendiendo el administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a
un paciente necesitado de tal tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}", como se utiliza aquí, se
refiere a radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o
ramificada, derivados de una porción hidrocarburo conteniendo entre
uno y seis átomos de carbono, mediante la eliminación de un único
átomo de hidrógeno. En general, un grupo indicado como
C_{x}-C_{y}, en donde x e y son números
enteros, se refiere a un grupo de x a y átomos de carbono. Por
ejemplo, el grupo alquilo C_{x}-C_{y}, en donde
x es 1 e y es 3, incluye radicales alquilo
C_{1}-C_{3} tales como metilo, etilo, propilo e
isopropilo. Radicales alquilo C_{1}-C_{6}
ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo, neopentilo y n-hexilo.
Los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{12}
incluyen todos los ejemplos precedentes así como n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo, n-decilo,
n-undecilo y n-dodecilo.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{6}", como se utiliza aquí, se
refiere a radicales hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada,
constando de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, los
cuales contienen uno o más dobles enlaces
carbono-carbono. Los compuestos de la invención
tienen una configuración conocida o existen como mezcla de
isómeros.
El término "alquinilo
C_{2}-C_{6}", como se utiliza aquí, se
refiere a radicales hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada,
constando de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, los
cuales contienen uno o más triples enlaces
carbono-carbono. Los compuestos de la invención
tienen una configuración conocida o existen como mezcla de
isómeros.
El término "arilo", como se utiliza aquí,
se refieren a un sistema de anillos carbocíclicos mono, bicíclico
fusionado o tricíclico fusionado, teniendo uno o más anillos
aromáticos incluyendo, pero no se limitan a, fenilo, naftilo,
indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, fenantrenilo,
bifenilenilo, fluorenilo y otros.
El término "arilo sustituido", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo, como se definió aquí,
sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos o tres de
los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además,
cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo. Los sustituyentes también incluyen alqueniloxi,
por ejemplo, metilendioxi y etilendioxi. Los grupos arilo
sustituidos también incluyen tetrafluorofenilo y pentafluoro-
fenilo.
fenilo.
Los términos "halo", "haluro", y
"halógeno", como se utilizan aquí, se refieren a un átomo
seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco
a diez átomos en el anillo, de los cuales un átomo del anillo se
selecciona de S, O y N; uno, dos o tres átomos del anillo pueden
ser heteroátomos adicionales seleccionados, independientemente, de
S, O y N; y los átomos restantes del anillo son carbonos, el
radical estando unido al resto de la molécula vía cualquiera de los
átomos del anillo, tal como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
tiofenilo, furanilo, quinolinilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo y
otros.
El término "heteroarilo sustituido", como
se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo, como se definió
antes, sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos o
tres de los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I, OH, ciano,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
mercapto, -SO_{3}H, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede
ser un grupo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo.
El término "grupo protector de hidroxi",
como se utiliza aquí, se refiere a un grupo fácilmente eliminable,
al cual se conoce en la técnica por proteger un grupo hidroxilo
contra una reacción indeseable durante los procedimientos
sintéticos, y por ser selectivamente eliminable. El empleo de grupos
protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica para proteger
grupos contra reacciones indeseadas durante un procedimiento
sintético, y se conocen muchos de tales grupos protectores, cotejar,
por ejemplo, T.H. Wiley & Sons, Nueva York (1991). Grupos
protectores de hidroxi ejemplares son metiltiometilo,
terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acilo
sustituido con un grupo aromático, y otros.
El término "hidroxi protegido", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo
protector de hidroxi, como se definió antes, incluyendo, pero no se
limitan a, benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo,
metoximetilo, y otros.
El término "sales farmacéuticamente
admisibles", como se utiliza aquí, se refiere a aquellas sales
carboxilato, ésteres y profármacos del compuesto de la presente
invención que son, dentro del ámbito del buen criterio médico,
apropiados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y
animales inferiores, sin excesivas toxicidad, irritación, respuesta
alérgica y otras, equivalentes a una razonable relación
beneficio/riesgo y eficaces para el uso pretendido, así como las
formas zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la
invención. En la técnica se conocen bien las sales farmacéuticamente
admisibles, y tienen que ver con las sales por adición de ácidos
orgánicos e inorgánicos, relativamente no tóxicas, del compuesto de
la presente invención. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen
detalladamente sales farmacéuticamente admisibles en J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19
(1977).
(1977).
Las sales se pueden preparar in situ
durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de
la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base
libre con un ácido inorgánico u orgánico apropiado. Los ejemplos de
sales por adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente admisibles
son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o empleando otros métodos
utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales
farmacéuticamente admisibles incluyen sales adipato, alginato,
ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato,
butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato,
picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato,
tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato,
undecanoato, valerato, y otras. Las sales de metales alcalinos o
alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio, y otras. Las sales farmacéuticamente
admisibles adicionales incluyen, cuando sean apropiadas, cationes
no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amino formados utilizando
contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato,
fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato
de
arilo.
arilo.
En los compuestos de la invención presente
pueden existir numerosos centros asimétricos. Excepto cuando se
indique lo contrario, la invención presente contempla los diversos
estereoisómeros y mezclas de los mismos.
Los compuestos representativos de la invención
incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es benzoílo,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} y
R^{4} tomados juntos son =CH_{2};
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es
-CH_{2}CH=CH_{2} y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} y
R^{4} tomados juntos son -CH_{2}O-;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es F
y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es F
y R^{4} es F;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es hidrógeno y
R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es hidroxi
y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo,
R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y R^{4} es
hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y
R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y R^{4} es
F;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y
R^{4} es F;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 8-quinoxalina, R^{3} es
F y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo,
R^{3} es F y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 8-quinoxalina, R^{3} es
F y R^{4} es F; y
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo,
R^{3} es F y R^{4} es F.
Los compuestos representativos se pueden
preparar a partir de un método como se describe abajo, permitiendo
una modificación menor de los reactivos y condiciones para obtener
un compuesto deseado nombrado arriba. Un compuesto de la invención
puede ser aislado y purificado mediante métodos conocidos en la
técnica, y proporcionar compuestos apropiados para una composición
de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención constan de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención formulado conjuntamente con uno o
más soportes aceptables farmacéuticamente. Como se utiliza aquí, el
término "soporte aceptable farmacéuticamente" significa un
rellenante sólido, semisólido o líquido inerte no tóxico,
diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de
cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir
como soportes aceptables farmacéuticamente son azúcares tales como
lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y
almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa;
tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como
manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como
aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de
sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles
tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y
laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido
magnésico e hidróxido alumínico; ácido algínico; agua sin
pirógenos; salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y
soluciones de tampón de fosfato, así como otros lubricantes
compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato
magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación,
agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y
perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar
presentes en la composición, según el criterio del formulador. Las
composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar,
a humanos o otros animales, oralmente, rectalmente,
parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente,
intraperitonealmente, tópicamente (como mediante polvos, ungüentos,
o gotas), bucalmente, o como un pulverizador oral o nasal.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables
farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados
frecuentemente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizadores y emulsificantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva,
ricino, y sésamo), glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y
mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las
composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como
agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión,
agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables,
por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables
estériles, según la técnica conocida, utilizando agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La
preparación inyectable estéril puede ser también una solución,
suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico aceptable parenteralmente, por ejemplo, como
una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos
y disolventes aceptables que se pueden utilizar están el agua, la
solución de Ringer, la solución de cloruro sódico U.S.P. e
isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles
fijos como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede
emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, son utilizados ácidos grasos, tales como ácido
oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma
de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o
dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, es
deseable a menudo retardar la absorción del fármaco por inyección
subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el
uso de una suspensión líquida de materia cristalina o amorfa con
escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco
depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez,
puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina.
Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco
administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Se fabrican formas de
depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del
fármaco en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la
proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero
concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de
fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se
pueden preparar formulaciones inyectables de depósito entrampando el
fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los
tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
soportes apropiados no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos
a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y
por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el
compuesto
activo.
activo.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el
compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte
inerte, farmacéuticamente admisible, tal como citrato sódico o
fosfato dicálcico, y/o a) rellenantes o expansores tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b)
aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c)
humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales
como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de
patata o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato
sódico, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina,
f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario, g) agentes tensoactivos como, por ejemplo, alcohol
cetílico y monoestearato de glicerilo, h) absorbentes tales como
caolín y arcilla bentonítica, y i) lubricantes tales como talco,
estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos,
laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de
cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación pueden
constar también de agentes
tamponantes.
tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura o
blanda rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar
de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y
otros por el estilo.
Las formas de dosificación sólida de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden
preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos
entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de
formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes
opacificantes y también pueden ser de una composición que libere
únicamente el principio(s) activo, o preferentemente, en una
cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera
retardada. Ejemplos de composiciones intercaladoras que se puedan
utilizar incluyen sustancias polímeras y ceras.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura o
blanda rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar
de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y
otros por el estilo.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como se apuntó
anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con
recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos,
recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos
bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales
formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar
con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o
almidón. Tales formas de dosificación pueden constar también, como
es práctica normal, de sustancias adicionales que no sean
diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros
ayudantes de compresión tales como estearato magnésico y celulosa
microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras,
las formas de dosificación pueden constar también de agentes
tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y
también pueden ser de una composición que liberen el
principio(s) activo(s) solamente, o preferencialmente,
en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una
manera retardada. Ejemplos de composiciones intercaladoras que
puedan ser utilizadas incluyen sustancias polímeras y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se
mezcla en condiciones estériles con un soporte aceptable
farmacéuticamente y cualquier conservante o tampón necesario a
medida que se requieran. También se contemplan la formulación
oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y
soluciones, como estando dentro del campo de aplicación de esta
invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido alumínico, silicatos
cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las
pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes normales
tales como clorofluorohidro-
carburos.
carburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al
cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden fabricar disolviendo
o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden
utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del
compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada
proporcionando una membrana controladora de la velocidad o
dispersando el compuesto en una matriz o gel poliméricos.
Según los métodos de tratamiento que utilizan
compuestos de la presente invención, las infecciones bacterianas
son tratadas o prevenidas, en un paciente tal como un humano o un
mamífero inferior, administrando al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en
cantidades tales y durante un tiempo tal que sea necesario para
lograr el resultado deseado. Por "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de la invención se quiere decir una
cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones
bacterianas, a una razonable relación beneficio/riesgo aplicable a
cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso
diario total de los compuestos y composiciones de la invención
presente serán decididos por el médico asistente dentro del campo
de aplicación del buen criterio médico. El nivel de dosis específica
terapéuticamente eficaz, para cualquier paciente concreto,
dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que
se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del
compuesto específico empleado; la composición específica empleada;
la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el
tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de
excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con
el compuesto específico empleado; y factores semejantes bien
conocidos en las técnicas
médicas.
médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención, administrada a un humano u otro mamífero en dosis únicas
o divididas, puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0'01 a 50
mg/kg de peso corporal o más, tal como 0'1 a 25 mg/kg de peso
corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener tales
cantidades, o submúltiplos de las mismas, para componer la dosis
diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la invención
presente comprenden la administración, a un paciente necesitado de
tal tratamiento, de unos 10 mg a unos 2.000 mg de un
compuesto(s) de la invención por día, en dosis únicas o
múltiples.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las
descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son:
t-BuOH para alcohol t-butílico; CDI para
carbonildiimidazol; CuBr\cdotDMS para complejo de bromuro de
cobre(I)-sulfuro de dimetilo; m-CPBA
para ácido m-cloroperbenzoico; DBU para
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DMSO para dimetilsulfóxido; AcOEt para acetato de etilo; DMF para
dimetilformamida; KOtBU para t-butóxido potásico; MeOH para
metanol; NaH para hidruro sódico; NCS para
N-clorosuccinimida; NMO para N-óxido de
N-metilmorfolina; Me_{2}S para sulfuro de
dimetilo; Ph para fenilo; Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
para dicloruro de dipaladio(trifenilfosfina); PhSeCl para
cloruro de fenilselenilo; (PhSO_{2})_{2}NF para
N-fluorobencenosulfonimida; TEA para trietilamina; THF para
tetrahidrofurano; y TPP para trifenilfosfina. Las materias de
partida, reactivos y disolventes estás disponibles por Aldrich
Chemical Company (Milwaukee, WI), a menos que aquí se indique otra
cosa.
Los compuestos y procesos de la presente
invención serán comprendidos mejor en conexión con los Esquemas
sintéticos siguientes, los cuales ilustran los métodos mediante los
que se pueden preparar los compuestos de la invención. Los
compuestos de fórmula general (XI) y (XII) pueden ser preparados
derivatizando un compuesto cetólido
2-nor-6-O-sustituido
o derivado del mismo preparado a partir de un producto de
fermentación de 2-nor-eritromicina
o, alternativamente, modificando químicamente la posición C2 de un
cetólido 6-O-sustituido apropiado
obtenido a partir de eritromicina A o un derivado de la misma.
Se puede preparar un sustrato de
2-nor-6-O-cetólido
a partir de una 2-noreritromicina A (disponible por
Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), la cual es obtenida por
técnicas de fermentación. Los derivados 2-nor de
eritromicina A, B, C y D fueron producidos en una cepa de
Streptomyces erythreus 12693-240 (NRRL
B-18053) transformada mediante pNHI portando ADN
(NRRL B-18054) a partir de Streptomyces
antibioticus. Los compuestos macrólidos de
2-noreritromicina han sido identificados a partir
del medio de fermentación de S. erythreus
12693-240. Se depositó un subcultivo de este
microorganismo en la colección permanente del National Center for
Agricultural Utilization Research, Departamento de Agricultura de
los Estados Unidos, 1815 North University Street, Peoria, Illinois
61604 EE.UU., y se le otorgó el número de entrada NRRL
B-18055.
Para obtener los compuestos de
2-noreritromicina, se inoculó la cepa de
Streptomyces erythreus NRRL 12693-240 en 500
ml de medio SCM (1'5% de almidón soluble, tiostreptona a 2
\mug/ml) y se cultivó durante 3-6 días a 32ºC.
Después, el cultivo completo fue inoculado en 10 litros de medio SCM
reciente conteniendo tiostreptona a 2 \mug/ml y 5% de aceite de
soja, y fermentado durante un periodo de 7 días a 32ºC. El medio de
fermentación fue extraído secuencialmente con acetato de etilo para
obtener las fracciones conteniendo antibiótico. En la Patente de
los Estados Unidos Nº 4.874.748 se describen métodos para preparar
2-noreritromicina A, B, C o D.
Los compuestos de
2-noreritromicina pueden ser tratados según
condiciones de reacción para la protección, oximación, alquilación,
desprotección, desoximación, eliminación del azúcar cladinosa
(descladinosación), reacciones de oxidación y acilación descritas
en la técnica para obtener un derivado de
10,11-anhidro-12-acilimidazolil
eritromicina A, el cual puede ser transformado en un sustrato
adecuado para la derivatización en C2. En un proceso preferido, se
prepara un derivado 11,12-carbamato o un derivado
imina tricíclica a partir del intermedio
10,11-anhidro-12-acilimidazolil
cetólido. Abajo en el Esquema 1, en el que R^{1}, R^{P} e Y son
como se definieron en las fórmulas (XI) y (XII), se muestra un
ejemplo de un procedimiento apropiado para preparar el sustrato de
10,11-anhidro-12-acilimidazolil
cetólido.
Esquema
1
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Esquema 1
(continuación)
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Como se muestra en el Esquema 1, la
transformación de 2-noreritromicina A en un
compuesto 1a se puede llevar a cabo utilizando métodos para
transformar un derivado de eritromicina 9-oxima. El
grupo carbonilo C9 de la 2-noreritromicina A es
típicamente protegido como oxima, en donde V es
N-O-(CH_{2})_{s}-R^{x},
N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x},
o
N-O-C(R^{y})R^{z})-Q-(CH_{2})_{s}-R^{x},
en donde s es 0 a 5 y R^{x} es (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c)
alquilo sustituido, (d) arilo, (e) arilo sustituido, (f)
heteroarilo, y (g) heteroarilo sustituido, y en donde R^{y} y
R^{z} son seleccionados, independientemente, de (a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c)
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y (d)
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo
sustituido, o R^{y} y R^{z} tomados conjuntamente con el carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}. Un grupo V oxima protegido
preferido es
N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) o
N-O-C(O)-fenilo
(esto es, N-O-benzoílo). Las
condiciones para la protección de la 9-oxima de
derivados de eritromicina están adicionalmente descritas en la
Patente de los Estados Unidos N^{os} 4.990.602, 4.331.803,
4.680.368 y 4.670.549, y en la Solicitud de Patente Europea EP
260.938.
Los grupos 2'-hidroxi, y
opcionalmente los 4'', de la eritromicina A pueden ser tratados con
un reactivo protector de hidroxi apropiado, en un disolvente
aprótico. Los reactivos protectores de hidroxi incluyen, por
ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, hexametildisilazano,
o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Ejemplos
de disolventes apróticos son el diclorometano, cloroformo, DMF,
tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona,
dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una
mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con
éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y otros. Los disolventes
apróticos no afectan adversamente a la reacción y son,
preferentemente, el diclorometano, cloroformo, DMF,
tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona o una mezcla de los
mismos. La protección de los grupos 2'-hidroxi, y
opcionalmente los 4'', de la eritromicina A protegida en C9 puede
ser llevada a cabo secuencial o simultáneamente. Las variables
R^{P} y R^{P2} significan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi cuando son utilizadas por toda la especificación en las
fórmulas estructurales. Los grupos protectores preferidos incluyen,
pero no se limitan a, acetilo, trimetilsililo y benzoílo. En T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis,
2ª edición, John Wiley & Sons Inc., 1991, se proporciona una
discusión completa de los grupos protectores y los disolventes en
los que son más eficaces.
La alquilación del grupo
6-O-hidroxi de 1a se puede llevar a
cabo con un agente alquilante en presencia de una base para obtener
1b. Los agentes alquilantes apropiados incluyen el bromuro de alilo
y el bromuro de propargilo. Los ejemplos de los disolventes
utilizados son disolventes apróticos tales como DMSO,
dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, mezclas de los mismos o mezclas de uno
de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo o
acetona. Los ejemplos de la base que se puede utilizar son el
hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de
tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, y alcóxidos de
metal alcalino tales como isopropóxido potásico,
terc-butóxido potásico e iso-butóxido potásico. Un
método especialmente preferido para realizar la alquilación es el
tratamiento de 1a con bromuro de alilo o bromuro de propargilo en
una mezcla DMSO/THF, con hidróxido potásico o
t-butóxido potásico como base.
La desprotección de la oxima C9 de 1b, en donde
V es una oxima protegida, se puede llevar a cabo bajo condiciones
neutras, ácidas o básicas. Las condiciones ejemplares para
desproteger una oxima protegida de fórmula
N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x}
abarcan, pero no se limitan a, el tratamiento con un disolvente
alcohólico a temperatura ambiente o a reflujo. Preferentemente, la
9-oxima es desprotegida de esta manera cuando
R^{P} sea un éster, tal como acetato o benzoato. Los disolventes
alcohólicos preferidos para la desprotección son el metanol o el
etanol. Las condiciones ejemplares para transformar la oxima
protegida
N-O-C(R^{y})(R^{z})-O-R^{x},
en donde R^{x}, R^{y} y R^{z} son como se describieron
anteriormente, en la oxima (N-OH) implican el
tratar el compuesto 1b con un ácido acuoso en acetonitrilo. Los
ácidos acuosos apropiados para la reacción incluyen, pero no se
limitan a, ácido acético acuoso, ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico. Durante la desprotección de la oxima, se pueden eliminar
los grupos protectores 2'- y 4''-hidroxi (R^{P} y
R^{P2}) en el proceso. En T. W. Greene y P. G. M. Wuts, en
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley &
Sons Inc., (1991), se estudia una discusión completa de los
procedimientos, reactivos y condiciones para eliminar grupos
protectores.
La reacción de desoximación se puede llevar a
cabo haciendo reaccionar la oxima C9 desprotegida de 1b con un
óxido de azufre inorgánico o una sal nitrito inorgánica, en un
disolvente aprótico. Compuestos óxido de azufre inorgánico
ejemplares son el bisulfito sódico, el tiosulfato sódico, el sulfito
sódico, el metabisulfito sódico, el ditionato sódico, el tiosulfato
potásico, el metabisulfito potásico y otros. Las sales nitrito
inorgánicas apropiadas incluyen, por ejemplo, el nitrito sódico o el
nitrito potásico y otros. Ejemplos de los disolventes utilizados
son disolventes apróticos tales como agua, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, trimetilsilanol, o una mezcla de uno o más
de los disolventes mencionados, y otros. La reacción se realiza
opcionalmente en presencia de un ácido orgánico, tal como ácido
fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. El ácido
clorhídrico es también apropiado para la reacción. La cantidad de
ácido utilizada es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10
equivalentes de la cantidad de compuesto 1b. En una forma de
realización preferida, la reacción del compuesto 1b se realiza
utilizando nitrito sódico y ClH en etanol y agua, para dar el
compuesto 1c.
La porción cladinosa del compuesto 1c es
eliminada mediante hidrólisis ácida acuosa suave para dar 1d. Los
ácidos representativos incluyen el ácido clorhídrico diluido, el
ácido sulfúrico, el ácido perclórico, el ácido cloroacético, el
ácido dicloroacético o el ácido trifluoroacético. Los disolventes
apropiados para la reacción abarcan el metanol, etanol,
isopropanol, butanol y otros. Los tiempos de reacción son
típicamente 0'5 a 24 horas. La temperatura de reacción es,
preferentemente, -10ºC a 70ºC.
El grupo 2'-hidroxi del
macrólido es protegido opcionalmente, como se describió antes,
utilizando un grupo protector de hidroxi en un disolvente aprótico.
Reactivo protectores de hidroxi preferidos son el anhídrido
acético, el anhídrido benzoico o el cloruro de trialquilsililo.
Preferentemente, el disolvente aprótico es diclorometano,
cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona
o una mezcla de los mismos. Un grupo protector particularmente
preferido para la posición 2' (R^{P}) es acetato o benzoato. La
protección del grupo hidroxi se puede realizar antes o después de
la reacción de descladinosación.
El grupo 3-hidroxi de 1d es
oxidado a la cetona 1e utilizando un procedimiento de oxidación de
Swern modificado o condiciones de oxidación de
Corey-Kim. Agentes oxidantes apropiados son el
sulfuro de dimetilo-N-clorosuccinimida o
carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo típico,
se añade 1d a un complejo preformado de
N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un
disolvente clorado, tal como cloruro de metileno, a -20ºC hasta
25ºC. Después de agitar durante 0'5-4 horas, se
añade una amina terciaria, tal como trietilamina o
diisopropiletilamina (base de Hunig), para producir la
correspondiente cetona.
El grupo 11,12-diol de 1e puede
ser tratado posteriormente para obtener un compuesto intermedio de
10,11-anhidro-12-imidazolilo
(IV), el cual puede ser transformado en un
11,12-carbamato de fórmula (V). El compuesto
intermedio de fórmula (IV) puede ser preparado a partir del
compuesto 1e, mediante tratamiento del último bajo condiciones
anhidras con un hidruro de metal alcalino o
bis(trimetilsilil)amida, en presencia de
carbonildiimidazol en un disolvente aprótico. Los disolventes
apróticos apropiados son aquellos definidos anteriormente.
Reactivos ejemplares pueden ser el hidruro sódico, hidruro de litio,
hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida de litio y otros.
Preferentemente, el disolvente es tetrahidrofurano,
dimetilformamida, o una mezcla de los mismos. La reacción puede
necesitar enfriamiento o calentamiento, dependiendo de las
condiciones utilizadas. La temperatura de reacción puede ser desde
-20ºC hasta 70ºC, y preferentemente, desde 0ºC hasta temperatura
ambiente. La reacción puede necesitar 0'5 horas a 10 días, y se
realiza preferentemente en 1 a 5 días.
Alternativamente, el compuesto 1e se trata con
un hidruro de metal alcalino y un reactivo de fosgeno bajo
condiciones anhidras, seguido por una descarboxilación catalizada
con bases, o se puede tratar con anhídrido metanosulfónico en
piridina, seguido por tratamiento con una base amina para
proporcionar un intermedio anhidro apropiado para su tratamiento
con la base hidruro de metal alcalino y carbonildiimidazol y dar el
compuesto (IV) de una manera por etapas. Preferentemente, el
reactivo de fosgeno es fosgeno, difosgeno o trifosgeno.
El compuesto de fórmula (V), en donde Y
corresponde a hidrógeno, se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IV) con hidróxido amónico acuoso o amoniaco
anhidro, preferentemente en acetonitrilo, bajo las siguientes
condiciones:
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
apropiado, desde temperatura ambiente a temperatura de reflujo,
durante aproximadamente 1 a unos 10 días. Disolventes ejemplares son
el acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, éter dimetílico, N-metilpirrolidinona,
agua, o una mezcla de los mismos. Los disolventes preferidos son el
acetonitrilo acuoso y la DMF acuosa.
Los derivados de 11,12-carbamato
preparados son opcionalmente desprotegidos. Cuando el grupo
protector es un éster, el grupo protector puede ser eliminado por
tratamiento con un alcohol orgánico, tal como metanol o etanol.
Ésteres ejemplares, que pueden ser desprotegidos tratando los
derivados cetólidos con un alcohol orgánico, son el acetato,
benzoato y otros. Cuando el grupo protector es un grupo
trialquilsililo, se prefiere la desprotección por tratamiento con
fluoruro en un disolvente orgánico polar, tal como THF o
acetonitrilo, o la hidrólisis ácida
acuosa.
acuosa.
La posición 2 de (V) puede ser opcionalmente
derivatizada para obtener un derivado
6-O-alquil-cetólido
2-nor-2-sustituido.
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En otro método, se puede preparar un sustrato
cetólido 6-O-alquilado a partir de
eritromicina A (disponible por Abbott Laboratories, Abbott Park,
IL), conforme a métodos fácilmente disponibles por un especializado
en la técnica, y se puede modificar adecuadamente la posición C2
para proporcionar un sustrato cetólido
2-nor-6-O-alquilado,
el cual puede ser posteriormente derivatizado.
La eritromicina A se puede tratar según las
condiciones de reacción previamente descritas para las reacciones
de protección, desprotección, alquilación, desoximación, eliminación
del azúcar cladinosa (descladinosación), oxidación y acilación del
sustrato de 2-noreritromicina A. En la Patente U.S.
Nº 5.866.549 y la Publicación PCT Nº WO 99/21871 se revelan
técnicas ejemplares para preparar el cetólido
6-O-sustituido. En el Esquema 2 se
describe un ejemplo de un método para obtener un cetólido
6-O-alquilado, aunque un compuesto
que tenga un sustituyente 2-metilo no es un
compuesto conforme a la invención.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
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Esquema 2
(continuación)
Como se ilustra en el Esquema 2, el
2'-hidroxi, opcionalmente el
4''-hidroxi, y la oxima C9 del derivado de
eritromicina son protegidos para obtener 2a, en donde V, R^{P} y
R^{P2} son como se definieron anteriormente para el sustrato de
2-noreritromicina. La alquilación de 2a proporciona
el derivado de eritromicina
6-O-alquilado 2b, en donde R^{1}
es como se definió previamente. El intermedio 2b puede ser
desoximado y opcionalmente desprotegido para dar 2c. La eliminación
del azúcar cladinosa de 2c proporciona el compuesto 2d. La oxidación
de la porción 3-hidroxi resultante de 2d produce un
derivado cetólido 6-O-alquilo 2e. El
compuesto 2e se puede tratar para obtener el compuesto
10,11-anhidro-12-imidazolilo
2f. El intermedio 2f puede ser transformado en el
11,12-carbamato (VII), en donde R^{1}, R^{P} e Y
son como se definieron anteriormente. Los compuestos (VII) pueden
ser derivatizados posteriormente mediante los métodos descritos
abajo para obtener los compuestos de fórmula (XI) o (XII).
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La eliminación del metilo C2 puede ser llevada a
cabo en los derivados 6-O-alquil
cetólidos (VII). Abajo, en el Esquema 3, se describe un ejemplo de
un procedimiento apropiado para eliminar el grupo metilo de la
posición 2.
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Esquema
3
Según el Esquema 3, el cetólido (VII) se trata
con un reactivo electrófilo para obtener el intermedio 3, en donde
R^{e} es hidroxi, haluro, sulfona, sulfóxido, sulfuro o seleniuro.
En un compuesto 3 preferido, R^{e} es haluro, fenil sulfonilo,
fenil sulfóxido, fenil sulfuro o seleniuro de fenilo.
Los reactivos apropiados para proporcionar un
grupo saliente haluro incluyen, pero no se limitan a,
N-bromosucci-
nimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, bromo, cloro, yodo y otros. Los reactivos que permiten la introducción de grupos salientes azufre, en donde R^{e} es sulfona, sulfóxido o sulfuro, son haluros de arilsulfonilo, anhídrido arilsulfínico y disulfuros de arilo. Los reactivos de azufre electrófilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cloruro de fenilsulfonilo, disulfuro de difenilo y otros. Asimismo, para la introducción de electrófilos de selenio, haluros de arenoselenilo y compuestos diselenilo, por ejemplo cloruro de fenilselenilo, diseleniuro de difenilo, pueden ser utilizados para la preparación de 3. El reactivo preferido es cloruro de fenilselenilo.
nimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, bromo, cloro, yodo y otros. Los reactivos que permiten la introducción de grupos salientes azufre, en donde R^{e} es sulfona, sulfóxido o sulfuro, son haluros de arilsulfonilo, anhídrido arilsulfínico y disulfuros de arilo. Los reactivos de azufre electrófilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cloruro de fenilsulfonilo, disulfuro de difenilo y otros. Asimismo, para la introducción de electrófilos de selenio, haluros de arenoselenilo y compuestos diselenilo, por ejemplo cloruro de fenilselenilo, diseleniuro de difenilo, pueden ser utilizados para la preparación de 3. El reactivo preferido es cloruro de fenilselenilo.
La eliminación del electrófilo C2 de 3 para dar
4 puede ser realizada en las etapas siguientes, dependiendo del
tipo de R^{c}. Cuando R^{c} es un haluro, arilsulfóxido o
arilsulfonilo, la eliminación puede ser afectada con el tratamiento
de una base amina, por ejemplo
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o base de Hunig, o con una base hidroxi o alcoxi. Bases
apropiadas para la reacción son el hidróxido potásico, hidróxido de
tetraalquilamonio, terc-butóxido sódico,
terc-butóxido potásico, trimetilsililóxido potásico
y otros.
La eliminación del intermedio en donde R^{e}
sea un arilsulfóxido se puede llevar a cabo vía eliminación térmica
al calentar la mezcla de reacción a 70-150ºC. Cuando
R^{e} es un sulfuro de arilo, el sulfuro es oxidado a sulfóxido,
y se elimina el grupo saliente sulfóxido mediante el método descrito
antes. El seleniuro, por ejemplo en donde R^{e} sea un seleniuro
de arilo, puede ser oxidado a selenóxido, el cual se elimina
espontáneamente a temperatura ambiente para dar el compuesto 4.
La oxidación del seleniuro o sulfuro se puede
llevar a cabo utilizando un reactivo monopersulfato o un ácido
perbenzoico en un disolvente orgánico. Disolventes orgánicos
ejemplares son la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, el
dimetoxietano, el acetonitrilo, el tetrahidrofurano, el
diclorometano, el cloroformo, el metanol, el etanol y otros, o
mezclas de los mismos. Se pueden añadir porciones de agua para
obtener una solución acuosa cuando se emplee un reactivo
monopersulfato. Preferentemente, la solución es acuosa desde
aproximadamente el 40% hasta aproximadamente el 60%. La reacción se
puede realizar con desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4
equivalentes molares de compuesto monopersulfato por cada
equivalente de cetólido 3. Un compuesto monopersulfato preferido
está disponible comercialmente como OXONE® (peroximonosulfato
potásico, DuPont). La reacción preferida se lleva a cabo con unos
tres equivalentes de peroximonosulfato potásico en un solución
acuosa al 50% de tetrahidrofurano.
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El grupo metileno C2 puede ser derivatizado,
para proporcionar compuestos de fórmula (XI) o (XII), mediante
varios métodos. En el Esquema 4 se muestran abajo ejemplos de
procedimientos apropiados para realizar la derivatización.
Esquema
4
Como se ilustra en el Esquema 4, el metileno C2
del compuesto 4 puede ser oxidado al diol 5.
El tratamiento del metileno C2 de 4 con peróxido
de hidrógeno proporciona una porción epóxido de 10.
El intermedio 4 puede ser hidrolizado al
intermedio de fórmula (V) para proporcionar un intermedio adicional
para su posterior derivatización en C2. El intermedio de fórmula (V)
también se puede obtener a partir de
2-noreritromicina, de la manera descrita en el
Esquema 1. En el Esquema 5 abajo se muestran modificaciones
adicionales de la posición C2.
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Esquema
5
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Como se muestra en el Esquema 5, la posición C2
de (V) puede ser tratada con tetróxido de osmio para obtener el
hidroxi C2 en 13.
Además, el compuesto de fórmula (V) puede ser
tratado con un agente halogenante, en presencia de una base, para
preparar el compuesto 15. Un reactivo halogenante apropiado es capaz
de reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición C2 con un átomo
de halógeno. Para la reacción se pueden utilizar diversos reactivos
halogenantes. Los reactivos halogenantes preferidos son reactivos
fluorantes, por ejemplo N-fluorobencenosulfonimida
o (CF_{3}SO_{2})_{2}NF. En la Publicación PCT Nº WO
99/21871 también se discuten métodos para reemplazar el hidrogeno
C2 con un átomo de halógeno.
Tratando el compuesto 15 con un reactivo
halogenante, bajo las condiciones descritas anteriormente,
proporciona un compuesto de fórmula 16.
Los compuestos 4, 5, 10, 13, 15, 16 y (V) son
representativos de derivados modificados en C2 dentro del ámbito de
la fórmula (XI) o (XII). Un especializado en la técnica reconocerá
que se pueden sintetizar otros compuestos, dentro de la fórmula
(XI) y (XII), mediante la sustitución de los reactantes y reactivos
adecuados en las síntesis mostradas en los Esquemas 3, 4 y 5.
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Los derivados cetólidos de eritromicina
6-O-alquenil y
6-O-alquinil-sustituidos
pueden ser opcionalmente acoplados con un grupo aromático para
obtener compuestos de fórmula (XI) o (XII), en donde R^{2} es
quinolilo o quinoxalinilo.
Un compuesto teniendo sustitución
6-O
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puede ser acoplado con un grupo
aromático apropiado mediante métodos de acoplamiento catalizado por
metales de transición. En la Patente U.S. Nº 5.866.549 y la
Publicación PCT Nº WO 00/55168, publicada el 21 de septiembre de
2000, se describen métodos para acoplar grupos arilo a los grupos
6-O-alquenilo y
6-O-alquinilo, particularmente
6-O-alilo y
6-O-propargilo, respectivamente, de
derivados
macrólidos.
Un grupo aromático apropiado puede ser
suministrado mediante un reactivo haluro aromático o
trifluorometanosulfonato aromático.
La reacción de los derivados
alilo-sustituidos con un haluro de arilo es
realizada en presencia de catalizadores de Pd(II) o
Pd(0), con aceleradores tales como fosfinas, arsinas, aminas,
y bases inorgánicas en disolventes apróticos polares; ver Organic
Reactions, 1982, 27, 345-390. Preferentemente, los
aceleradores se seleccionan del grupo que se compone de
trifenilfosfina, trifenilarsina, piridina y trietilamina, carbonato
potásico, y fluoruro de cesio. Los disolventes apróticos son como
los anteriormente definidos, tales como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dimetiletano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o
mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo a temperaturas
de alrededor de la temperatura ambiente hasta unos 150ºC,
dependiendo de los reactivos elegidos y de la naturaleza del haluro
de
arilo.
arilo.
Los grupos
6-O-propargilo pueden ser
derivatizados, bajo las condiciones de Sonagashira, combinando el
derivado alquino con un haluro de arilo en presencia de un
acelerador fosfina y Cu(II) opcionalmente en presencia de
una base orgánica. Preferentemente, la base orgánica es
trietilamina. En Tetrahedron Lett., 1975, 50,
4.467-4.470, se describe un resumen de los
procedimientos, reactivos, y disolventes para acoplar alquinos
terminales con haluros de arilo.
Los derivados de carbamato de propargilo pueden
ser derivatizados con borano-THF en disolventes
apróticos, a temperaturas desde unos -20ºC hasta alrededor de la
temperatura ambiente, para proporcionar derivados de ácido vinil
borónico. Los derivados de ácido vinil borónico pueden reaccionar,
bajo las condiciones de Suzuki, con reactivos haluro de arilo,
catalizadores y aceleradores para proporcionar productos alilo,
similar a la reacción de acoplamiento de Heck del haluro de arilo
como se describió antes. En Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, Nº 7,
2.457-2.483, se proporciona una discusión completa
de las condiciones de Suzuki.
Las condiciones de Heck y Sonagashira descritas
antes pueden ser utilizadas también para acoplar grupos arilo, como
se definieron en las fórmulas (XI) y (XII), a grupos alilo y
propargilo en la posición C2 del macrólido. Por ejemplo, se puede
hacer reaccionar un grupo alilo C2 con un haluro de arilo, en
presencia de catalizadores de Pd(II) o Pd(0) con un
acelerador, para proporcionar un compuesto en donde R^{3} es
-CH_{2}C=CH-R^{2}, en donde R^{2} es
heteroarilo como se definió en las fórmulas (XI) y (XII). Asimismo,
un grupo propargilo C2 puede ser tratado, bajo las condiciones de
Sonagashira, con un haluro de arilo en presencia de un acelerador
fosfina y Cu(II) opcionalmente en presencia de una base
orgánica, para dar compuestos en donde R^{3} es un grupo
-CH_{2}C\equivC-R^{2}, y R^{2} es
heteroarilo como se definió en las fórmulas (XI) y (XII).
Para un especializado serán fácilmente evidente
que se puedan sintetizar otros compuestos de las fórmulas (XI) y
(XII) por sustitución de los reactantes y agentes adecuados en las
síntesis descritas. También será evidente para un especializado en
la técnica que las etapas de protección y desprotección selectivas,
así como el orden de las etapas mismas, se pueden llevar a cabo en
un orden cambiante, dependiendo de la naturaleza del compuesto
sustrato y los sustituyentes.
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Se ensayaron in vitro compuestos
representativos de la presente invención, para su actividad
antibacteriana, como sigue: Se prepararon doce placas Petri
conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo
mezclado con 10 ml de agar de Infusión
Cerebro-Corazón esterilizado (BHI) (Difco
0418-01-5). Cada placa fue
inoculada con diluciones 1:100 (ó 1:10 para cepas de crecimiento
lento tales como Micrococcus y Streptococcus) de
hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un replicador de
Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a
35-37ºC durante 20-24 horas. Además,
se preparó e incubó, al comienzo y final de cada ensayo, una placa
de control utilizando agar BHI sin compuesto de ensayo.
También se preparó una placa conteniendo
eritromicina A, para proporcionar comparabilidad ensayo a ensayo.
La eritromicina A tiene modelos de susceptibilidad para los
organismos a ensayar, y pertenece a la misma clase de antibióticos
que los compuestos de ensayo.
Después de la incubación, se examinó visualmente
cada placa. La concentración inhibitoria mínima (CIM) fue definida
como la concentración más baja de fármaco que no produce
crecimiento, una leve neblina, o colonias aisladas de modo poco
denso en la mancha de inóculo comparada con el control de
crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados abajo en la
Tabla 1, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de
la invención.
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Los compuestos y procesos de la invención serán
comprendidos mejor conjuntamente con los Ejemplos, los cuales son
pretendidos como ilustración y no como limitación al campo de
aplicación de la invención definida en las reivindicaciones
adjuntadas.
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Los Ejemplos descritos aquí pueden hacer
referencia de procedimientos experimentales generales para el
acoplamiento de heteroarilo, como se define en las fórmulas (XI) y
(XII), con el grupo hidrocarburo en la posición 6 donde R^{2} es
hidrógeno. Los métodos referenciados, Procedimiento Experimental
General A o B, están descritos abajo.
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El Procedimiento Experimental General A puede
ser utilizado para realizar la reacción de Heck para preparar
compuestos de fórmula (XI), en donde Y es hidrógeno; R^{P} es
hidrógeno; R^{2} es un sustituyente que no sea hidrógeno, que ha
sido definido anteriormente; R^{3} es hidrógeno; y R^{4} es
hidrógeno.
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Etapa
a
Una mezcla constando de un compuesto de fórmula
(XI) en donde Y es hidrógeno, R^{P} es -C(O)CH_{3}
o -C(O)C_{6}H_{5}, y R^{2}, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno (1 equivalente),
Pd(OC(O)CH_{3})_{2} (0'2
equivalentes), y tri-o-tolilfosfina
(0'4 equivalentes) en acetonitrilo es desgasificada, purgada con
nitrógeno, tratada secuencialmente con trietilamina (2 equivalentes)
y haluro de arilo (2 equivalentes), calentada a
80-90ºC durante 24-48 horas (hrs),
diluida con acetato de etilo, lavada secuencialmente con CO_{3}HNa
acuoso saturado, salmuera, desecada sobre SO_{4}Na_{2},
filtrada y concentrada. Se cromatografía el residuo en una columna
de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título protegido
en 2'.
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Etapa
b
El compuesto de la etapa a en 5 ml de metanol es
agitado a temperatura ambiente (t.a.) durante 1-5
días, o es calentado a reflujo durante 24 horas. La eliminación del
disolvente a vacío, y purificación en columna de gel de sílice con
una solución al 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
El Procedimiento Experimental General B puede
ser utilizado para realizar la reacción de Sonagashira para
preparar compuestos de fórmula (XII), en donde Y es hidrógeno;
R^{P} es hidrógeno; R^{2} es un sustituyente que no sea
hidrógeno, que ha sido definido anteriormente; R^{3} es hidrógeno;
y R^{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
Una mezcla de un compuesto de fórmula (XII), en
donde Y es hidrógeno, R^{P} es -C(O)CH_{3} o
benzoílo, R^{2}, R^{3} y R^{4} son H (1 equivalente), y
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0'02 equivalentes) en
acetonitrilo/trietilamina 5:1 (5 ml:1 ml) es desgasificada y
purgada con nitrógeno, tratada secuencialmente con CuI (0'01
equivalentes) y un haluro de arilo o haluro de arilacilo
(2-3 equivalentes), agitada a temperatura ambiente
durante 10 minutos, calentada a 70-90ºC durante
6-48 horas, diluida con acetato de etilo o acetato
de isopropilo, lavada secuencialmente con agua y salmuera, desecada
sobre SO_{4}Na_{2}, y cromatografiada en gel de sílice para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b
El compuesto de la etapa a en 5 ml de metanol es
agitado a t.a. durante 1-5 días, o es calentado a
reflujo durante 24 horas. La eliminación del disolvente a vacío, y
purificación en columna de gel de sílice con MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} dan el compuesto del título.
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Los Ejemplos 1-18 ilustran
procedimientos apropiados para preparar un compuesto dentro del
campo de aplicación de la invención.
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Ejemplo
1
Etapa
1a
Una solución de compuesto (XI), R^{1} es
benzoílo, Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo,
R^{3} es CH_{3}, y R^{4} es hidrógeno, preparado según la
Patente U.S. Nº 5.866.549 (15 g, 17'2 mmol), en DMF (60 ml) a 0ºC,
fue tratada con pequeñas porciones de NaH (60% en aceite, sin
limpiar, 1'37 g, 34'4 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a
0ºC durante 45 minutos, tratada durante un periodo de diez minutos
con PhSeCl (4'94 g, 25'8 mmol) en DMF (15 ml), agitada a 0ºC
durante 3 horas, tratada con acetato de etilo (1 l), y lavada
secuencialmente con CO_{3}HNa saturado, agua, y salmuera, desecada
(SO_{4}Na_{2}), filtrada y concentrada. Se purificó el
concentrado mediante cromatografía rápida en gel de sílice, con
hexanos/acetona 2:1, para proporcionar 14'4 g del producto
deseado.
RMN-^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 217'7, 205'9, 170'3, 165'4, 157'8, 149'3,
147'6, 137'9, 132'8, 132'5, 130'7, 130'2, 129'7, 129'6, 129'5,
129'2, 129'1, 129'0, 128'3, 128'0, 127'9, 126'8, 126'5, 99'4, 83'3,
79'7, 79'4, 77'8, 72'1, 68'7, 64'1, 63'3, 58'1, 57'9, 45'1, 44'1,
40'7, 39'0, 37'0, 31'7, 23'1, 22'5, 21'4, 20'9, 20'1, 18'2, 13'6,
13'5, 10'7.
FAB-MS de alta resolución
calculado m/z para (M+H)^{+} de
C_{55}H_{68}N_{3}O_{11}Se: 1026'4019. Encontrado:
1026'4009.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1b
Al compuesto de la etapa 1a (1'00 g, 0'976 mmol)
en THF (10 ml) y agua (10 ml) se añadió Oxone (1'800 g, 2'93 mmol)
y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La TLC mostró aún
la presencia de materia de partida. Se añadió Oxone adicional (600
mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales.
Después, se añadió SO_{3}HNa acuoso al 10% y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se trató con metano.
Se recogió la mezcla en acetato de isopropilo y se lavó con
CO_{3}Na_{2} acuoso saturado. Los extractos orgánicos fueron
lavados con salmuera y desecados sobre SO_{4}Na_{2}. La
eliminación de los disolventes a vacío, y purificación en columna
de gel de sílice con hexanos/acetona 2:1, dio el compuesto del
título y dos productos adicionales (Compuesto de fórmula (XI),
R^{P} es hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es
3-quinolilo, R^{3} y R^{4} tomados juntos son
-CH_{2}O-; y Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno, Y
es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno).
MS (APCl+) m/z 868 (M+H)^{+};
RMN-^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 217'3, 202'9, 165'4, 163'8, 157'6, 149'3,
147'6, 142'4, 135'0, 132'9, 132'6, 130'3, 129'7, 129'5, 129'2,
129'1, 128'4, 128'0, 126'9, 126'8, 100'8, 85'3, 79'6, 77'7, 75'6,
71'8, 69'4, 64'4, 61'3, 57'3, 46'4, 44'9, 40'7, 39'6, 36'9, 31'9,
29'2, 22'4, 20'1, 20'3, 18'3, 13'9, 13'7, 10'7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
2a
Se obtuvo el compuesto del título como uno de
los productos conforme al ejemplo 1, etapa 1a y 1b, debido a la
hidrólisis del producto del ejemplo 1, etapa 1b.
MS (APCl+) m/z 856 (M+H)^{+};
RMN-^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 217'5, 202'1, 165'2, 164'8, 157'5, 149'7,
147'6, 132'9, 132'5, 130'4, 130'1, 129'7, 129'5, 129'2, 129'1,
128'4, 128'3, 128'0, 126'7, 101'0, 83'4, 78'9, 77'9, 76'5, 71'9,
69'2, 64'4, 63'5, 58'0, 48'5, 46'3, 44'8, 40'7, 38'9, 37'3, 31'4,
22'5, 21'0, 20'2, 18'0, 14'1, 13'6, 10'8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2b
El compuesto de la etapa 2a (50 mg) fue tratado
con metanol (2 ml) a t.a. durante 5 días. La eliminación del
disolvente a vacío, y purificación en columna de gel de sílice con
MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dio el compuesto del título (32
mg).
RMN-^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) d 217'5, 201'8, 164'9, 157'5, 149'7, 147'5, 132'6,
130'1, 129'5, 129'1, 128'5, 128'0, 126'7, 103'3, 83'5, 78'9, 77'9,
77'7, 70'2, 69'5, 65'8, 64'5, 58'0, 48'4, 47'1, 44'7, 40'2, 39'1,
37'4, 28'2, 22'5, 21'1, 20'3, 18'0, 14'2, 13'6, 10'8.
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{41}H_{58}N_{3}O_{10}: 752'4117. Encontrado: 752'4115.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
3a
A CuBr\cdotDMS (8'3 mg) en THF (0'5 ml) a
-78ºC se añadió bromuro de vinilmagnesio (1M en THF, 0'40 ml), y se
agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después, se añadió
compuesto del ejemplo 1, etapa 1a, (25 mg) en THF (0'5 ml) y se
agitó a -78ºC durante 3 horas. Luego se calentó a t.a. Se recogió la
mezcla en acetato de isopropilo y se lavó con agua (1x), salmuera
(1x) y desecó sobre SO_{4}Na_{2}. La eliminación de los
disolventes a vacío, y purificación en columna de gel de sílice con
hexanos/acetona 2:1 hasta hexanos/acetona 1:1, dio el compuesto del
título
(7 mg).
(7 mg).
MS (APCl+) m/z 896 (M+H)^{+};
RMN-^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) d 217'4, 203'8, 167'9, 165'2, 157'6, 149'7, 147'6,
133'9, 132'8, 132'6, 130'5, 130'1, 129'7, 129'5, 129'1, 129'1,
128'3, 128'2, 128'0, 126'7, 118'2, 100'9, 83'4, 78'8, 78'1, 75'7,
72'0, 69'2, 64'4, 63'4, 58'1, 56'6, 46'2, 44'9, 40'7, 38'7, 37'2,
33'4, 31'5, 22'8, 21'0, 20'2, 18'0, 14'0, 13'6, 13'5, 11'0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3b
El compuesto de la etapa 3a (6 mg) en 5 ml de
metanol fue agitado a t.a. durante 5 días. La eliminación del
disolvente a vacío, y purificación en columna de gel de sílice con
MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dio el compuesto del título (3.4
mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
4a
Se obtuvo el compuesto del título como uno de
los productos conforme al ejemplo 1, etapa 1b, debido a la
sobreoxidación por Oxone.
Alternativamente, el compuesto del ejemplo 1,
etapa 1a, (80 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) fue tratado con
H_{2}O_{2} al 30% (0'2 ml) a t.a. durante 2 hrs., después se
añadió SO_{3}HNa acuoso al 10% y se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se recogió la mezcla en acetato de isopropilo y
se lavó con CO_{3}HNa acuoso saturado (2x), agua (1x), salmuera
(1x) y se desecó sobre SO_{4}Na_{2}. La eliminación de los
disolventes a vacío, y purificación en columna de gel de sílice con
hexanos/acetona 2:1, dio el compuesto del título (22 mg) como
mezcla 2:1 de diastereómeros.
MS (APCl+) m/z 884 (M+H)^{+};
RMN-^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) d (218'0, 217'4), (203'0, 200'6), (166'0, 165'3),
(165'1, 163'6), (157'4, 156'8), 149'4, (147'6, 147'5), 132'8,
132'6, 132'5, 130'3, 129'8, 129'7, 129'5, 129'4, 129'1, 128'3,
128'2, 128'1, 128'0, 127'9, 126'8, (101'9, 100'5), 83'5, 83'3,
81'9, 79'9, 79'4, 78'7, 77'3, (72'0, 71'7), 69'3, (65'1, 64'1),
(63'4, 63'2), (59'1, 58'3), (58'5, 57'5), (52'0, 51'2), (45'1,
44'1), (40'2, 39'7), (40'0, 39'3), (37'8, 37'2), (28'2, 28'2),
(22'1, 21'6), (21'0, 20'9), (20'4, 20'0), (18'2, 17'7), 16'7, 14'1,
13'6, 13'6, 13'4, 13'2, (10'6, 10'4).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4b
El compuesto de la etapa 4a (20 mg) fue tratado
con metanol (2 ml) a t.a. durante 2 días. La eliminación del
disolvente a vacío, y purificación en columna de gel de sílice con
MeOH al 2-3%/CH_{2}Cl_{2}, dio el compuesto del
título como mezcla 2:1 de diastereómeros (10 mg).
RMN-^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) d (218'0, 217'7), (202'3, 200'8), (166'0, 163'6), 157'5,
156'8), 149'4 (147'6), 147'5), 132'6, 132'5, 129'8, 129'7, 129'6,
129'5, 129'1, 128'1, 128'0, 127'9, 126'8, (104'3, 103'1), 83'6,
83'5, 83'3, 80'2, 79'9, 79'6, 79'0, 78'5, 70'2, 70'1, 69'6, (65'7,
65'6), (65'1, 64'0), (59'4, 58'1), (58'6, 57'7), (52'2, 51'2),
(46'1, 45'2), 44'0, 40'6, (39'9, 39'5), 39'5, (37'7, 37'0), (31'5,
31'3), (22'1, 21'6), (20'8, 20'7), (20'3, 20'0), (18'2, 17'7),
16'1, 14'0, 13'5, 13'6, 13'3, 12'6, (10'6, 10'3).
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{42}H_{58}N_{3}O_{11}: 780'4066. Encontrado: 780'4065.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Etapa
5a
Al compuesto del ejemplo 2, etapa 2a (1 mmol) en
DMF (5 ml) a 0ºC se añade NaH (2 mmol) y se agita durante 30
minutos; después se añade (PhSO_{2})_{2}NF (1'1 mmol) y
se agita a 0ºC durante 2-4 horas. Se recoge la
mezcla en acetato de isopropilo y se lava con CO_{3}HNa
CO_{3}HNa acuoso saturado (1x), agua (2x), y salmuera (1x), y se
deseca sobre SO_{4}Na_{2}. La eliminación de los disolventes a
vacío, y purificación en columna de gel de sílice con
hexanos/acetona 1:1, dan el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5b
El compuesto de la etapa 5a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
6a
Al compuesto del ejemplo 2, etapa 2a, (1 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a t.a. se añade
(CF_{3}SO_{2})_{2}NF (2'1 mmol) (preparado conforme al
procedimiento de la bibliografía: Z. Q. Xu y col., J. Chem. Soc.
Chem. Comm. 1991, 179) y se agita a t.a. durante
4-8 horas. Se recoge la mezcla en acetato de
isopropilo y se lava con CO_{3}HNa acuoso saturado (1x), agua
(2x), y salmuera (1x), y se deseca sobre SO_{4}Na_{2}. La
eliminación de los disolventes a vacío, y purificación en columna
de gel de sílice con hexanos/acetona 1:1, dan el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6b
El compuesto de la etapa 6a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Etapa
7a
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento de los ejemplos 1 y 2, partiendo del compuesto de
fórmula (XI), R^{P} es benzoílo, Y es hidrógeno, R^{2} es
hidrógeno, R^{3} es CH_{3} y R^{4} es hidrógeno, el cual
puede ser preparado conforme a la Patente U.S. Nº 5.866.549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7b
El compuesto de la etapa 7a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
8a
El compuesto del título se prepara según el
procedimiento de los ejemplos 1 y 2, partiendo del compuesto de
fórmula (XII), R^{P} es benzoílo, Y es hidrógeno, R^{2} es
hidrógeno, R^{3} es CH_{3} y R^{4} es hidrógeno, el cual
puede ser preparado conforme a la Patente U.S. Nº 5.866.549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8b
El compuesto de la etapa 8a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dio el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Etapa
9a
Al compuesto del ejemplo 8, etapa 8a, (0'1 mmol)
y NMO (0'5 mmol) en THF (0'5 ml) y t-BuOH (0'5 ml)
y agua (10 \mul) a t.a. se añadió OsO_{4} (2'5% en
t-BuOH, 0'01 mmol). La mezcla de reacción fue
agitada a t.a. durante 3 horas, después se añadió 3 ml de
SO_{3}HNa acuoso al 10% y se agitó a t.a. durante 4 horas. Se
recogió la mezcla en acetato de isopropilo y se lavó con CO_{3}HNa
acuoso saturado (1x), agua (2x), y salmuera (1x), y se desecó sobre
SO_{4}Na_{2}. La eliminación de los disolventes a vacío dio el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9b
El compuesto de la etapa 9a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del ejemplo 8, etapa 8a, siguiendo el Procedimiento
Experimental General B para la reacción de Sonagashira.
\newpage
Ejemplo
11
Etapa
11a
El compuesto del título se prepara según los
procedimientos de los ejemplos 1, 2 y 5, partiendo del compuesto de
fórmula (XI), en donde R^{P} es benzoílo, Y es hidrógeno, R^{2}
es hidrógeno, R^{3} es CH_{3} y R^{4} es hidrógeno, el cual
puede ser preparado conforme al procedimiento de la patente de la
bibliografía Patente U.S. Nº 5.866.549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11b
El compuesto de la etapa 11a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
12a
El compuesto del título se prepara según los
procedimientos de los ejemplos 1, 2 y 5, partiendo del compuesto de
fórmula (XII), en donde R^{P} es benzoílo, Y es hidrógeno, R^{2}
es hidrógeno, R^{3} es CH_{3} y R^{4} es hidrógeno, el cual
puede ser preparado conforme al procedimiento de la patente de la
bibliografía Patente U.S. Nº 5.866.549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12b
El compuesto de la etapa 12a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Etapa
13a
El compuesto del título se prepara según los
procedimientos de los ejemplos 1, 2 y 6, partiendo del compuesto de
fórmula (XI), en donde R^{P} es benzoílo, Y es hidrógeno, R^{2}
es hidrógeno, R^{3} es CH_{3} y R^{4} es hidrógeno, el cual
puede ser preparado conforme a los procedimientos descritos en la
Patente U.S. Nº 5.866.549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13b
El compuesto de la etapa 13a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
14
Etapa
14a
El compuesto del título se prepara según los
procedimientos de los ejemplos 1, 2 y 6, partiendo del compuesto de
fórmula (XII), en donde R^{P} es benzoílo, Y es hidrógeno, R^{2}
es hidrógeno, R^{3} es CH_{3} y R^{4} es hidrógeno, el cual
puede ser preparado conforme al procedimiento de la patente de la
bibliografía Patente U.S. Nº 5.866.549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
14b
El compuesto de la etapa 14a en 5 ml de metanol
se agita a t.a. durante 5 días, o se calienta a reflujo durante 24
horas. La eliminación del disolvente a vacío, y purificación en
columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dan el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del ejemplo 11, etapa 11a, siguiendo el Procedimiento
Experimental General A para la reacción de Heck.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del ejemplo 12, etapa 12a, siguiendo el Procedimiento
Experimental General B para la reacción de Sonagashira.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del ejemplo 13, etapa 13a, siguiendo el Procedimiento
Experimental General A para la reacción de Heck.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
El compuesto del título se prepara a partir del
compuesto del ejemplo 14, etapa 14a, siguiendo el Procedimiento
Experimental General B para la reacción de Sonagashira.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo, en
donde:
R^{P} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi, en donde el grupo protector de hidroxi es benzoílo;
R^{2} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (a)
- hidrógeno, y
- (b)
- heteroarilo, en donde el heteroarilo es quinolilo o quinoxalinilo;
R^{3} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- -OH,
- (c)
- F, Cl, Br o I,
- (d)
- alquilo C_{1} sustituido con un sustituyente -OH,
- (d)
- alquenilo C_{2}-C_{6}-R^{2}, y
- (e)
- alquinilo C_{2}-C_{6}-R^{2};
R^{4} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- OH, y
- (c)
- F, Cl, Br o I; o
R^{3} y R^{4} tomados juntos forman
=CH_{2} o -CH_{2}O-; e
Y es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que se compone de:
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es benzoílo,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} y
R^{4} tomados juntos son =CH_{2};
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es
-CH_{2}CH=CH_{2} y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} y
R^{4} tomados juntos son -CH_{2}O-;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es F
y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo, R^{3} es F
y R^{4} es F;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es hidrógeno y
R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y R^{4} es
hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y R^{4} es
F;
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 8-quinoxalinilo, R^{3}
es F y R^{4} es hidrógeno; y
Compuesto de fórmula (XI), R^{P} es hidrógeno,
Y es hidrógeno, R^{2} es 8-quinoxalinilo, R^{3}
es F y R^{4} es F.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que se compone de:
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es hidroxi
y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo,
R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y
R^{4} es hidrógeno;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es F y
R^{4} es F;
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo,
R^{3} es F y R^{4} es hidrógeno; y
Compuesto de fórmula (XII), R^{P} es
hidrógeno, Y es hidrógeno, R^{2} es 3-quinolilo,
R^{3} es F y R^{4} es F.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica constando de un
compuesto conforme a la reivindicación 1 y de un soporte
farmacéuticamente admisible.
5. El empleo de un compuesto conforme a la
reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar una
infección bacteriana.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, para
su uso como agente terapéutico.
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