MXPA00002216A - Derivados de eritromicina 6-o-substituida de 3-descladinosa - Google Patents
Derivados de eritromicina 6-o-substituida de 3-descladinosaInfo
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Abstract
Se describen compuestos novedosos de eritromicina multiciclicos y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables que tienen actividad antibacteriana, teniendo una fórmula seleccionada del grupo que consiste de (I),(II).(III) y (IV), composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, asícomo un método para tratar infecciones bacterianas administrando a un mamífero una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (I)- (V).
Description
DERIVADOS DE ERITRQIVpCINA 6-O-SUBSTITUIPA DE 3 DESCLADINOSA
CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a macrólidos semi-sintéticos que tienen actividad antibacteriana, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a un método médico de tratamiento. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de eritromicina 6-O-substituida de 3-descladinosa y a métodos para prepararlos, composiciones que contienen estos compuestos y a un método para tratar infecciones bacterianas con dichas composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las eritromicinas de la A a la D, representadas por la fórmula
(E),
(E) son potentes agentes antibacterianos bien conocidos, utilizados ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Sin embargo, como con otros agentes antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o una susceptibilidad insuficiente a eritromicina. También la eritromicina A sólo tiene una débil actividad contra las bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe la necesidad continua de identificar nuevos compuestos de derivados de eritromicina, los cuales posean una actividad antibacteriana mejorada, los cuales presenten menos potencial para el desarrollo de resistencia, los cuales posean la actividad deseada Gram-negativa, o los cuales posean una selectividad inesperada contra microorganismos objetivo. Consecuentemente, muchos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento para obtener análogos teniendo perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica. Morimoto y otros, describen la preparación de 6-O-metil eritromicina A en J. Antibiotics 37:187 (1984). Morimoto y otros además describen derivados de 6-O-alquil eritromicina A en J. Antibiotics, 43:286 (1990) y en la solicitud de patente europea 272,110, publicada el 22 de Junio de 1988. La solicitud de patente europea 215,255, publicada el 28 de Marzo de 1987, describe 6-O-alquilo inferior eritromicinas como estimulantes del movimiento contráctil gastrointestinal. La patente de E.U.A. 5,444,051 describe derivados de 3-oxoeritromicina A 6-O-substituida, en donde los substituyentes se seleccionan de alquilo, -CONH2, -CONHC(O)alquilo y -CONHSO2-alquilo. La solicitud de PCT WO 97/10251, publicada el 20 de Marzo de 1997, describe derivados de eritromicina de 6-O-metil 3-descladinosa, y la solicitud de PCT WO 97/17356, publicada el 15 de Mayo de 1997, describe derivados de eritromicina de 3-desoxi-3-descladinosa. La solicitud de PCT WO 92/09614, publicada el 11 de Junio de 1992, describe derivados de 6-O-?metil eritromicina A tricíclica. Ciertos intermediarios de la presente invención se describen en la Solicitud de patente de E.U.A. Serie No. 08/888,350. La solicitud de patente europea 596802, publicada el 11 de
Mayo de 1994, describe derivados de 6-O-metil-3-oxo eritromicina A bicíclica. La patente de E.U.A. 5,523,399, publicada el 4 de Junio de 1996 describe derivados de 6-O-metil 3-descladinosa-3-O-carbamoil eritromicina.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una clase novedosa de derivados de eritromicina 6-O-substituida de 3-descladinosa, la cual posee actividad antibacteriana. Un aspecto de la presente invención son compuestos, o sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables, que tienen la fórmula seleccionada del grupo que consiste de:
(
o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Y y Z tomados juntos definen un grupo X, en donde, X se selecciona del grupo que consiste de: (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R\ en donde R1 selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C?-C12 no substituido, (b) alquilo de C?-C12 substituido con arilo, (c) alquilo de C?-C12 substituido con arilo substituido, (d) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (e) alquilo de Ci-C12 substituido con heteroarilo substituido, (f) cicloalquilo de C3-C12, y (g) -Si-(R2)(R3)(R4), en donde R2 R- R' se seleccionan independientemente de alquilo de d-C12 y arilo; y (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, en donde R1 es como se definió previamente y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de C?-C12 no substituido, (c) alquilo de d-C12 substituido con arilo, (d) alquilo de C-?-C12 substituido con arilo substituido,
(e) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, y (f) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo substituido, o R5 y R6 tomados junto con el átomo al cual están unido, forman un anillo cicloalquilo de C3-C?2; o uno de Y y Z es hidrógeno y el otro se selecciona de un grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, y (4) NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C6, o R7 y R8 se toman con el átomo de nitrógeno al cual están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros en donde, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente puede contener una función hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N (alqu ilo de d-C6)-, -N(arilo)-, -N (aril-alq u i lo de d-C6)-, -n(arilo substituido-alquilo de Ci-Ce)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilo-alquilo de C?-C6)-, y -S- o -S(O)n-, en donde n es 1 ó 2, W está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-CO-, -N = CH- y -NH-; Rw se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-C6 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) hidroxi, (f) alcoxi de d-C6, (g) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, y
(h) -CH2-M-R9, en donde M se selecciona del grupo que consiste de: (i) -C(O)-NH, (ii) -NH-C(O)-, (¡ii) -NH-, (iv) -N = , (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, y (xiv) -C(O)-, y R9 se selecciona del grupo que consiste de: (i) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (aa) arilo, (bb) arilo substituido, (cc) heteroarilo, y (dd) heteroarilo substituido, (i i) arilo, (iii) arilo substituido, (iv) heteroarilo, (v) heteroarilo substituido, y (vi) heterocicloalquilo, (3) cicloalquilo de C3-C7, (4) arilo, (5) arilo substituido; (6) heteroarilo, y (7) heteroarilo substituido; Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector;
R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R10, en donde R10 es alquilo de d-C3 o arilalquilo substituido de d-C3, o un heteroaril-alquilo de d-C3, (d) S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (e) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R 2 seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C3, alquilo de C C substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de d-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) -NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) alquilo de d-C?2 substituido, (iv) alquenilo de d-C12, (v) alquenilo de C?-C12 substituido, (vi) alquinilo de d-C12, (vii) alquinilo de d-C12 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de d-C12 substituido con arilo, (xv) alquilo de d-C?2 substituido con arilo substituido, (xvi) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo,
(xvii) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de d-C12 substituido con cicloalquilo de C3- C8, (xix) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo substituido, o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de d-C3, (iv) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de C1-C3, (vii) halo-alquilo de d-C3, y (viii) alcoxi de d-C3-alquilo de d-C3, (j) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (k) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (I) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) O-S(O)nR??, en donde n es 0, 1 ó 2 y R1U es como se definió previamente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R10, en donde R 0 es como se definió previamente, (y) NHC(O)R11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (z) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (aa) =N-R9, en donde R9 es se definió previamente, (bb) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (cc) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (3) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -CHO, (c) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (d) -C(O)-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (e) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de d-C 2 substituido con heteroarilo, (4) alquenilo de C4-C?o; (5) alquenilo de C4-C10 substituido con uno < mas substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R 10 en donde R es como se definió previamente, (f) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) -NR13R14, R13 y R14 son como se definieron previamente, (h) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (i) -C=N, (j) O-S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, 4 (s) = N-NR1 1J3Ro 1 en donde R y R 14 son como se definieron previamente, (t) =N-R9, en donde R9 es como se definió previamente,
(u) =N-NHC(O)R10, en donde R 0 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (6) alquinilo de C3-C10; y (7) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) halógeno, y (f) heteroarilo substituido; U se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, (4) -O-T-R7 en donde T está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: (a) -C(O)-, (b) -C(O)-O-, (c) -CH2-, (d) -C(S)-S-, (e) -C(O)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de d-C6,
(f) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (g) -S(O)p-, en donde n es 0, 1 ó 2, (h) -P(O)(ORr)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, y Rr es alquilo de C?-C6, y (i) -S02-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió previamente; y Rl se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (¡i) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de C?-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (b) alquenilo de C3-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (c) cicloalquilo de C3-C12, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, (g) heteroarilo substituido, y (h) heterocicloalquilo; o en compuestos de la fórmula (II) y (III) U se toma junto con U' para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; y U' es hidrógeno o en compuestos de la fórmula (II) y (III) U' se toma junto con U para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos.
La presente invención también provee composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según definido anteriormente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención además se refiere a un método para tratar infecciones bacterianas en un mamífero huésped con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se definió anteriormente. En un aspecto más de la presente invención, se proveen procesos para la preparación de derivados de macrólido 6-O-substituido de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) anteriores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (I) como se describió anteriormente. Una modalidad preferida es un compuesto de la fórmula (I), en donde Y y Z tomados juntos definen un grupo X el cual es =O. Los compuestos representativos de la invención que tienen la fórmula (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de:
Compuesto de la Fórmula (I): R es alilo, Rp es H, X es O, U es OH;
Compuesto de la Fórmula (I): R es alilo, Rp es benzoilo, X es O, U es
OH; Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es OH;
Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-acetilo; Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-(4-metoxi)benzoilo; Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-metansulfonilo; y Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-CO-NH-(2-nitrofenilo). Una segunda modalidad de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (II) como se describió anteriormente. Una modalidad preferida es un compuesto de la fórmula (II), en donde W está ausente y Rw es H. Los compuestos representativos de la invención que tienen la fórmula (II) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de:
Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolin¡lo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-acetilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-nitrobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-benzoilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(3,5-difenilpiridincarboxilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-nitrobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(3,4,5-trimetoxibenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-tiofencarboxoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-metilbutanoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-bromobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-piridincarboxoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(metoxicarbonilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es 0-(1 ,1 -dimetiletoxicarbonilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, R es H, U es O-(2-bromobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-metoxibenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-furancarboxoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-butanoilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, R es H, U es O-metansulfonilo;
Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-metilpropenoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-fenilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-alilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH- CH(C(O)OCH3)-CH(CH3)2; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-CH(CH3)2;
Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-cicIohexilo;
Compuesto de la Fórmula (ll): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(4-fluorofenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(2-nitrofenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(4-metil-2-nitrofenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(4-nitrofenilo);
Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(4-metoxifenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-S(O)2-CH = CH2; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-S(O)2-CH2-CH2-N(CH3)2; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-S(O)2-CH2CH2-S-fenilo; Compuesto de la Fórmula (ll): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-alilo; Compuesto de la Fórmula (ll): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-morfolincarbonilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-pirrolidinilcarbonilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-tetrahidropiranilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-C( = S)-SCH3; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2, RP es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(6-nitro-3- quinolinilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, R es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(6-metoxi-2-naftilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-(5-(3-isoxazolil)-2-furanilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2, Rp es H, W es NH, Rw es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, R es H, U es H, U' es H; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH(O), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH2NHCH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH2NHCH2CH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, R es H, R es
-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2-(3-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH = NO-(fenilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NOCH2-(fenilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH = NOCH2-(4-NO2-fenilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH = NOCH2-(4-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH = NOCH2-(2-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH = NOCH2-(3-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH. Una tercera modalidad de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (III) como se describió anteriormente. Los compuestos representativos de la invención que tienen la fórmula (III) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de:
Compuesto de la Fórmula (III): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es OH,
U' es H; Compuesto de la Fórmula (III): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, U es OH, U' es H; Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH(O), Rp es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2-fenilo, Rp es H, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH = NO(fenilo), Rp es H, U es OH. Una cuarta modalidad de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (IV) como se describió anteriormente. Los compuestos representativos de la invención que tienen la fórmula (IV) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de:
Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2, Rp es acetilo, U es
OH; Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es O-C(O)-fenilo; Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es O-C(O)-(2-nitrofenilo); Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH(O), Rp es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH2NHCH2-fenilo , Rp es H, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NO(fenilo), Rp es H, U es OH. Una quinta modalidad de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (V) como se describió anteriormente. Los compuestos representativos de la invención que tienen la fórmula (V) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es OH;
Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es acetilo; Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es H, U' es H; Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH(O), Rp es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH2NHCH2-fenilo, Rp es H, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, Rw es H, R es
-CH2CH = NO(fenilo), Rp es H, U es OH. Los compuestos de la presente invención incluyen tanto aquellos en donde el grupo en la posición 3 es el isómero natural (3S) como aquellos en donde el grupo en la posición 3 es el isómero no natural (3R). Un aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), en donde Y y Z tomados juntos definen un grupo X que es =O, teniendo la fórmula (IA):
(IA) en donde Rp, R y U son como se definieron anteriormente, el método comprende: (a) tratar hidrolíticamente con un ácido un compuesto que tiene la fórmula:
en donde R es como se definió previamente, para dar un compuesto que tiene la fórmula:
el cual es un compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es H y U es hidroxi; (b) opcionalmente tratar el compuesto del paso (a) con un reactivo hidroxi protector para dar un compuesto que tiene la fórmula:
el cual es un compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural {3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural {3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R); (c) tratar opcionalmente el compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (el compuesto del paso (b) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario de xantano, el cual después es tratado con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para proveer el compuesto 3-desox¡ deseado que tiene la fórmula: el cual es un compuesto de la fórmula (IA) en donde U es hidrógeno;
(d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (el compuesto del paso (b)) con un reactivo hidroxi protector para dar un compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es un grupo hidroxilo protegido; (e) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (el compuesto del paso (b)) con una base y un reactivo L-T-R1, en donde T y Rl son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar un compuesto que tiene la fórmula:
(f) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (IA). En el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), en el paso (e), el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-Rt; (e-ii) O-(C(O)-Rl)2; (e-iii)O-(C(O)-O-Rt)2; (e-iv)halógeno-CH2-R7 (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R7 (e-vi)O = C = N-Rt; (e-vii) carbonil diimidazol seguido por N(RS)H-R7; (e-viii) CI-S(O)n-O-R7 (e-ix) CI-P(0)(ORr)n-R7 (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R7 Alternativamente, en el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), en el paso (e), el reactivo L-T-R1 en presencia de una base es reemplazado con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (II):
en donde Rp, R, U, U7 W y R son como se definieron anteriormente, el método comprende: (a) opcionalmente tratar en forma hidrolítica con un ácido un compuesto que tiene la fórmula 1_4:
en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector para dar un compuesto que tiene la fórmula 8_:
en donde U es hidroxi y U' es hidrógeno; (b) opcionalmente tratar un compuesto del paso (a) con un exceso de hexametildisilazida de sodio o una base de hidruro en presencia de carbonildiimidazol en un solvente aprótico para dar un compuesto que tiene la fórmula:
en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace; (c) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con amoniaco acuoso para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W está ausente y Rw es H;
(d) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con un compuesto amina substituida de la fórmula H2N-W-RW, en donde W está ausente y Rw no es H, pero es de otra manera como se definió previamente, para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W está ausente y Rw no es H; (e) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con un compuesto hidroxilamina de la fórmula H2N-W-RW, en donde W es -O-y Rw es como se definió previamente, para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W es -O- y Rw es como se definió previamente; (f) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con una hidrazina no substituida para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W es -NH- y Rw es H; (g) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con una hidrazina substituida de la fórmula H2N-NH-R , en donde R no es hidrógeno, pero de otra manera es como se definió previamente para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W es -NH-RW y Rw no es H; (h) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula 14 como se definió anteriormente con una base fuerte seleccionada del grupo que consiste de (i) hexametildisilazida de sodio y (ii) una base de hidruro de metal alcalino en presencia de carbonildiimidazol en un solvente aprótico para dar un compuesto que tiene la fórmula:
(i) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con amoniaco acuoso para dar un compuesto que tiene la fórmula (16A):
en donde W está ausente, Rw es H y U es cladinosa 4"-hidroxi protegida; (j) opcionalmente tratar el compuesto del paso (i), en donde W está ausente y Rw es H y U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, con un agente de alquilación seleccionado del grupo que consiste de Rw-halógeno para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W está ausente, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida y Rw es como se definió anteriormente; (k) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con un compuesto amina substituida de la fórmula H2N-W-R , en donde W está ausente y Rw es como se definió previamente, excepto no H, para dar un compuesto que tiene la fórmula (16A), en donde W está ausente, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida y Rw es como se definió previamente, excepto no H; (I) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con un compuesto hidroxilamina de ia fórmula H2N-W-RW, en donde W es -O-y Rw es como se definió previamente, para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -O-, U es cladinosa 4"-hidroxi substituida, y Rw es como se definió previamente; (m) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con una hidrazina no substituida para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -NH-, U es ciadinosa 4"-hidroxi protegida, y Rw es H;
(n) opcionalmente tratar el compuesto del paso (m), en donde W es -NH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, y Rw es H con un agente de acilación seleccionado del grupo que consiste de R -C(O)-halógeno o (Rw-C(O))2-O para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -NH-CO-, U es cladinosa 4"hidroxi protegida y Rw es como se definió anteriormente; (o) opcionalmente tratar el compuesto del paso (m), en donde
W es -NH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, y Rw es H con un aldehido Rw-CHO, en donde Rw es como se definió anteriormente para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -N = CH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida y Rw es como se definió anteriormente; (p) opcionalmente tratar el compuesto del paso (h) con un compuesto hidrazina substituida de la fórmula H2N-NH-RW, en donde Rw es como se definió anteriormente excepto no hidrógeno, para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -NH-, U es cladinosa 4"-hidrox¡ protegida, y Rw es como se definió anteriormente excepto no hidrógeno; (q) opcionalmente tratar, en forma hidrolítica, con un ácido, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del paso (i), paso (j), paso (k), paso (I), paso (m), paso (n), paso (o), y paso (p) para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U es OH, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural {3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural {3R) a través de oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural {3R); (r) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (II), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (un compuesto del paso (q)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario xantato, el cual después se hace reaccionar con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U es hidrógeno; (s) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (II), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (un compuesto del paso (q)) con una base y un reactivo L-T-R', en donde T y R* son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde
U es O-T-R'; y (t) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (II). En el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (II), en el paso (s), el reactivo L-T-R* se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-ii¡)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(O)(ORr)n-R'; (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R'. Alternativamente, en el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (II), en el paso (s), el reactivo L-T-R' en presencia de una base es reemplazado con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (III):
en donde Rp es R, U y U' son como se definieron anteriormente, el método comprende: (a) opcionalmente tratar en forma hidrolítica con un ácido un compuesto que tiene la fórmula 14:
en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector para dar un compuesto que tiene la fórmula 8_:
en donde U es hidroxi y U' es hidrógeno, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural (3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural (3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R); (b) tratar un compuesto seleccionado del grupo que consiste del compuesto 1_4_ y el compuesto 8., en donde U es hidroxi y U' es hidrógeno con una base seleccionada del grupo que consiste de hexametildisilazida de sodio y una base de hidruro de metal en presencia de carbonilimidazol en un solvente aprótico para dar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 15A y 15B, respectivamente:
15A, en donde U es -O-4"-acetil-cladinosa y U' es H, o 15B, en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace;
(c) tratar un compuesto seleccionado del grupo 15A y 15B del paso (b) con etilenodiamina para dar un compuesto carbamato bicíclico seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 21 A, en donde U es O-4"-acetil-cladinosa, y 21 B, en donde U y U' forman un doble enlace, respectivamente:
21 A. en donde U es -O-4"-acetil-cladinosa, 21 B, en donde U y U' forman un doble enlace, (d) tratar un compuesto seleccionado del grupo 21A y 21 B del paso (c) con ácido diluido para dar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 22A y 22B, respectivamente:
22A, U es -O-4"-acetil-cladinosa, y 22B, U y U' forman un doble enlace; (e) remover hidrolíticamente la porción de cladinosa de un compuesto (22A) del paso (d) a través del tratamiento con ácido, volver a proteger el grupo 2'-hidroxilo a través del tratamiento con un reactivo hidroxi protector, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene a configuración isomérica natural (3S) en el compuesto que tiene la configuración isomérica no natural (3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R) para dar un compuesto que tiene la fórmula (23P):
23P el cual es un compuesto de la fórmula (III), en donde Rp es H, U es hidroxi y U' es hidrógeno; (f) opcionalmente tratar el grupo 3-hidroxi del compuesto del producto del paso (e) que tiene la fórmula (III), en donde R es como se definió previamente y Rp es H, U es hidroxi y U' es hidrógeno con una base y un reactivo L-T-R', en donde L es un grupo saliente y T y
R' son como se definieron previamente, para dar un compuesto de la fórmula (III), en donde Rp es H, U es -O-T-R' y U' es hidrógeno; (i) opcionalmente tratar el grupo 3-hidroxi del compuesto del producto del paso (e) que tiene la fórmula (III), en donde R es como se definió previamente y Rp es H, U es hidroxi y U' es hidrógeno secuencialmente con un exceso de NaH, CS2 y CH3I para formar el intermediario 3-O-xantato, el cual es tratado con Bu3SnH en presencia de un iniciador de radical para dar el compuesto deseado de la fórmula (III), en donde Rp, U y U' son hidrógeno; y (j) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (III). En el proceso para preparar compuestos de la fórmula (III), en el paso (f) el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(O)(ORr)n-R'; (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R'. Alternativamente, en el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (III), en el paso (f), el reactivo L-T-R' en presencia de una base es reemplazado con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (IV):
en donde Rp, R, y U son como se definieron anteriormente, el método comprende: (a) opcionalmente tratar un compuesto que tiene la fórmula 14:
en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector, con carbonildiimidazol y hexametildisilazida de sodio durante un corto tiempo a aproximadamente -30°C para dar un compuesto que tiene la fórmula 29:
(b) opcionalmente tratar un compuesto que tiene la fórmula
1_4 como se muestra en el paso (a) con un hidruro de metal alcalino y un agente de carbonilación seleccionado del grupo que consiste de fosgeno, difosgeno y trifosgeno bajo condiciones anhidras con un control cuidadoso de la cantidad de base presente con el fin de evitar la descarboxilación de base catalizada para dar un compuesto que tiene la fórmula 29 como se muestra en el paso (a); (c) tratar hidrolíticamente con un ácido, un compuesto que tiene la fórmula 29. para dar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural {3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural {3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R)\ (d) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (c)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario xantato, el cual después es tratado con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (IV), en donde U es hidrógeno y Rp es un grupo hidroxi protector; (e) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (c)) con una base y un reactivo L-T-R', en donde T y R' son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (IV), en donde U es O-T-R' y Rp es un grupo hidroxi protector;
(f) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (IV). En el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (IV), en el paso (e), el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-Rt; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(O)(ORr)n-R'; (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R'. Alternativamente, en el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (IV), en el paso (e), el reactivo L-T-R' en presencia de una base es reemplazado con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de ia fórmula (V):
en donde Rp, R, y U son como se definieron anteriormente, el método comprende: (a) tratar un compuesto que tiene la fórmula 14.:
en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector, con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de (i) formaldehído en presencia de un ácido y (ii) cloroyodometano en presencia de una base, para dar un compuesto que tiene la fórmula 33:
(b) tratar hidrolíticamente con un ácido, un compuesto del paso (a) que tiene la fórmula 33. para dar un compuesto de la fórmula (V), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural (3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural (3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R); (c) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (V), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (b)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario xantato, el cual después se trató con Bu3SnH bajo un atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (V), en donde U es hidrógeno y Rp es un grupo hidroxi protector; (d) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (b)) con una base y un reactivo L-T-R', en donde T y R' son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (V), en donde U es O-T-R' y Rp es un grupo hidroxi protector; (e) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (V). En el proceso para preparar compuestos de la fórmula (V), en el paso (d) el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-Rl; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(O)(ORr)n-R'; (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R'. Alternativamente, en el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (V), en el paso (d), el reactivo L-T-R' en presencia de una base es reemplazado con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido.
Definiciones Como se utiliza a través de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes térmicos tiene los significados especificados. Los términos "alquilo de d-C37 "alquilo de C1-C6" y "alquilo de
C1-C12", como se utiliza en la presente se refieren a radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturados, derivados de una porción hidrocarburo que contiene de entre uno y tres, uno y seis, y uno y doce átomos de carbono, respectivamente, a través de la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Ejemplos de radicales alquilo de d-C3 incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, ejemplos de alquilo de d-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo y n-hexilo. Ejemplos de alquilo de C?-C12, incluyen, pero no se limitan a, todos los ejemplos anteriores así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. El término "alcoxi de C1-C67 como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de d-C6, como se definió previamente, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplo de alcoxi de d-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, neo-pentoxi y n-hexoxi. El término "alquenilo de d-C12" denota un grupo monovalente derivado de una porción hidrocarburo que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono a través de la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1 -ilo, y similares. El término "alquinilo de d-C?2 como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono a través de la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquinilo representativos incluyen etínilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo y similares. El término "alquileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada a través de la remoción de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1 ,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno y similares.
El término "alquilamino de C1-C3", como se utiliza en la presente, se refiere a uno o dos grupos alquilo de d-C3, como se definió previamente, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Ejemplos de alquilamino de d-C3 incluyen, pero no se limitan a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino. El término "oxo" denota un grupo en donde dos átomos de hidrógeno en un solo átomo de carbono en un grupo alquilo, como se definió anteriormente, son reemplazados con un solo átomo de oxígeno (es decir, un grupo carbonilo). El término "solvente aprótico", como se utiliza en la presente, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protón, es decir, no actúa como un donador de protón. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heteroarilo, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Dichos compuestos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, y será obvio para aquellos expertos en la técnica los solventes individuales o mezclas de los mismos pueden ser preferidos para compuestos específicos y condiciones específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, reactividad de los reactivos y escalas de temperatura preferidas, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales de solventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo, Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purifcation, 4a. Edición, editado por John A. Riddick y otros, Volumen II en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos, incluyendo, pero no limitándose a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos) pueden ser no substituidos o substituidos con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alquilo inferior substituido, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, hidroxi, halógeno, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, los grupos arilo substituido incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo. El término "cicloalquilo de C3-C12" denota un grupo monovalente derivado de un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado, a través de la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo[2.2.1 jheptilo y biciclo[2.2.]octilo. El término "halo" y "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR7 en donde R' es alquilo, como se definió previamente. Ejemplos de alquilamino incluyen metilamino, etilamino, isopropilamino y similares. El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R'7 en donde R' y R"se seleccionan independientemente de alquilo, como se definió anteriormente. Además, R' y R" tomados juntos opcionalmente pueden ser -(CH2)k-, en donde k es un entero de 2 a 6. Ejemplo de dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, piperidino, y similares. El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene uno, dos o tres átomos de halógeno unidos al mismo y se ilustra por grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y similares. El término "alcoxicarbonilo" representa un grupo éster; es decir, un grupo alcoxi, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares. El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. El término "carboxaldehído", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de la fórmula -CHO. El término "carboxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de la fórmula -CO2H. El término "carboxamida", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de la fórmula -CONHR'R'7 en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo, o R' y R" tomados juntos opcionalmente pueden ser -(CH2)k-, en donde k es un entero de 2 a 6. El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos de anillo, de los cuales uno átomo de anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos de anillo son átomos heterogéneos adicionales independientemente seleccionados de S, O y N; y los átomos de anillo restantes son carbono, el radical estando unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de anillo, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oaxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares. El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo de 3 a 10 miembros no aromático, parcialmente insaturado o completamente saturado, el cual incluye anillos individuales de 3 a 8 átomos en tamaño y sistemas de anillo bi- o tri-cíclicos, los cuales pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo de seis miembros, aromáticos fusionados a un anillo no aromático. Estos anillo de heterocicloalquilo incluyen aquellos que tienen de uno a tres átomos heterogéneos independientemente seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde ios átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden ser oxidados y el átomo heterogéneo de nitrógeno opcionalmente puede ser cuaternizado. Los heterociclos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolid in ilo , imidazolínilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazol idini lo y tetrahidrofurilo. Los anillos de heterocicloalquilo específicos considerados útiles para preparar compuestos de la invención incluyen: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazina, 3-metilpiperidina, 4-(bis-(4-fluorofenil)metil) piperazina, 4-(difenilmetil)piperazina, 4-(etoxicarbonil)piperazina, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazina, 4-(fenilmetil)piperazina, 4-( 1 -f en ileti I) piperazina, 4-(1 , 1 -dimetiletoxicarbonil)piperazina, 4-(2-(bis-(2- propenil)amino)piperazina, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazina, 4- (2-clorofenil)piperazina, 4-(2-cianofenil)piperazina, 4-(2-etoxifenil) piperazina, 4-(2-etilfenil)piperazina, 4-(2-fluorofenil)piperazina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 4-(2-metoxietil)piperazina, 4-(2-metoxifenil) piperazina, 4-(2-metilfenil)piperazina, 4-(2-metiltiofenil)piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-feniletil) piperazina, 4-(2-piridil)piperazina, 4-(2-pirimidinil)piperazina, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,4-difluorofenil)piperazina, 4- (2, 4-dimetoxifenil)piperazina, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazina, 4 -(2, 5-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazina, 4-(3-clorofenil) piperazina, 4-(3-metilfenil)piperazina, 4-(3-trifluorometilfenil) piperazina, 4-(3,4-diclorofenil)piperazina, 4-(3,4-dimetoxifenil) piperazina, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(3,4-metilenodioxifenil) piperazina, 4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazina, 4- (3, 5 -di clorof enil) piperazina, 4-(3,5-dimetoxifenil)piperazina, 4-(4-fenilmetoxi)fenil) piperazina, 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenilmetil)piperazina, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-fluorofenil) piperazina, 4-(4-metoxifenil)piperazina, 4-(4-metilfen¡l)piperazina, 4-(4-nitrofenil)piperazina, 4-(4-trifluorometilfenil)piperazina, 4-ciclohexilpiperazina, 4-etilpiperazina, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil)metil piperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-hidroxipirrolidina, 4-metil-piperazina, 4-fenilpiperazina, 4-piperidinilpiperazina, 4-((2-furanil)carbonil)piperazina, 4-((1,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina, 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinol¡na, 1 ,4-diazacicloheptano, 2,3- dihidroindolilo, 3,3-dimetilpiperidina, 4,4-etilenodioxipiperidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano, decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina y triazol. El término "heteroarilalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno, en donde el grupo alquileno es de uno a cuatro átomos de carbono. El "grupo hidroxi protector", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fácilmente removible, el cual es conocido en la técnica por proteger un grupo hidroxilo contra una reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y que será selectivamente removible. El uso de grupos hidroxi protectores es bien conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos grupos protectores son conocidos, cf., por ejemplo, T. H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 2o edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Ejemplos de grupos hidroxi protectores incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, ter-dimetilsililo, ter-butildifentilsililo, éteres tales como metoximetilo, y esteres incluyendo acetil benzoilo y similares. El término "grupo cetona protector", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fácilmente removible, el cual es conocido en la técnica por proteger un grupo cetona contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos y que será selectivamente removible. El uso de grupos cetona protectores es bien conocido en la técnica para grupos protectores contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de estos grupos protectores son conocidos, cf., por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2° edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Ejemplos de grupos cetona protectores incluyen, pero no se limitan a, cetales, oximas, oximas O-substituidas, por ejemplo O-bencil oxima, O-feniltiometil oxima, 1 -ispropoxiciclohexil oxima y similares. Un término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo hidroxi protector, como se definió anteriormente, incluyendo grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo. El término "solvente orgánico protogénico" como se utiliza en la presente, se refiere a un solvente que tiende a proveer protones, tal como un alcohol por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos solventes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, y será obvio para aquellos expertos en la técnica que se pueden preferir solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos específicos y condiciones de reacción, dependiendo de factores tales como ia solubilidad de reactivos, reactividad de reactivos y escalas de temperatura preferidas, por ejemplo. Otras discusiones de solventes protogénicos se pueden encontrar en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Qrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4o edición, editado por John A. Riddick y otros, Vol. II en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "arilo substituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo como se definió en la presente, substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo de d-C3, alcoxi de d-C6 substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. También, los grupos arilo substituido incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo. El término "heteroarilo substituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se definió en la presente, substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno sobre el mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo de C?-C3, alcoxi de d-C6 substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. El término "heterocicloalquilo substituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se definió anteriormente, substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo de d-C3, alcoxi de d-C6 substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto en donde se indique otra cosa, la presente invención contempla los varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Por consiguiente, cada vez que un enlace esté representado por una línea ondulada, se pretende que esté presente una mezcla de estéreo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para utilizarse en con contracto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporada aquí por referencia. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o en forma separada haciendo reacciones la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otos métodos utilizados en la técnica, tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, y similares. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados utilizando contraiones tales como halogenuro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato. Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, en particular ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alquenodioico, en donde cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente tiene no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una completa discusión se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A. C.S. Symposiun Series y en Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas aquí por referencia.
Actividad Antibacteriana Los compuestos representativos de la presente invención fueron analizados in vitro para actividad antibacteriana como sigue: se prepararon doce cajas de Petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de prueba con 10 ml de agar de Infusión de Corazón de Cerebro esterilizado (BHI) (Difco 0418-01-5). Cada placa se inoculó con diluciones de 1:100 (ó 1:10 para reducir el crecimiento de cepas, tales como Micrococcusy Streptococcus) de hasta 32 diferentes microorganismos, utilizando un bloque de replicación Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37°C durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control, utilizando agar de BHI conteniendo ningún compuesto de prueba, y se incubó al principio y al final de cada prueba. Una placa adicional conteniendo un compuesto con patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos siendo probados y que pertenecen a la misma clase de antibiótico como el compuesto de prueba, se preparó también y se incubó como un control adicional, así como para proveer una comparación de prueba a prueba. Para este propósito se utilizó eritromicina A. Después de la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (MIC) fue definida como la concentración más baja de fármaco sin producir crecimiento, una turbiedad ligera, o colonias escasamente aisladas sobre la mancha del inoculo, según comparado con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados más adelante en el Cuadro 2, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.
C UADRO 1 Actividad Antibacteriana ( M IC) de Com puestos Seleccionados
Microorganismo Código de Eri. A Organismo Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA 0.2 Staphylococcus aureus A5177 BB 3.1 Staphylococcus aureus A-5278 CC >100 Staphylococcus aureus CMX 642 A DD 0.39 Staphylococcus aureus NCTC10649M EE 0.39 Staphylococcus aureus CMX 553 FF 0.39 Staphylococcus aureus 1775 GG >100 Staphylococcus epidermidis 3519 HH 0.39 Enterococcus faecium ATCC 8043 p 0.05 Streptococcus bovis A-5169 JJ 0.02 Streptococcus agalacriae CMX 508 K 0.05 Streptococcus pyogenes EES61 LL 0.05 Streptococcus pyogenes 930 MM >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 NN 6.2 Micrococcus luteus ATCC 9341 OO 0.05 Micrococcus luteus ATCC 4698 PP 0.2 Escherichia coli JUHL QQ >100 Escherichia coli SS RR 0.78 Escherichia coli DC-2 SS >100 Candida albicans CCH 442 TT >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 uu 3.1 Nocardia Asteroides ATCC9970 w 0.1 Haemophilis Influenzae DILL AMP R ww 4 Streptococcus Pheumoniae ATCC6303 XX 0.06 Streptococcus Pheumoniae GYR 1171 YY 0.06 Streptococcus Pheumoniae 5979 zz >128 Streptococcus Pheumoniae 5649 ZZA 16 C UADRO 1 , Conti n uación Actividad Anti bacte ria na ( M IC ) de C om p uestos Sel ecci o nad os
Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Organismo 3 4 5 6 7 8 9
AA 0.2 100 25 25 1.56 0.78 0.78
BB 3.1 >100 25 12.5 3.1 0.78 0.78
CC >100 >100 25 >100 >100 >100 >100
DD 0.2 >100 25 25 1.56 1.56 1.56
EE 0.39 100 25 25 3.1 0.78 0.78
FF 0.2 100 12.5 25 3.1 0.78 0.78
GG >100 >100 25 >100 >100 >100 >100
HH 0.2 100 12.5 12.5 1.56 1.56 1.56 p 0.1 100 25 6.2 0.78 0.39 0.39
JJ 0.02 3.1 1.56 0.78 0.39 0.02 0.05
KK 0.02 12.5 3.1 1.56 0.1 0.1 0.1
LL 0.02 3.1 3.1 0.39 0.1 0.01 0.01
MM 1.56 >100 6.2 >100 12.5 50 100
NN 0.39 6.2 3.1 3.1 0.78 0.39 0.39
OO 0.05 3.1 1.56 0.78 0.39 0.1 0.05
PP 0.1 6.2 3.1 3.1 0.39 0.2 0.39
50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
QQ
RR 1.56 6.2 >100 3.1 25 0.78 0.39
SS 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 25 >10() >100 >100 >100 uu 0.1 3.1 3.1 3.1 0.39 6.2 0.78 w 0.05 3.1 6.2 3.1 6.2 0.2 0.39 ww 2 128 >128 >128 >128 16 4
XX 0.03 16 4 8 1 0.125 ¡ 0.25
YY 1 32 128 32 16 2 1 zz 16 >128 8 >128 16 32 64
ZZA 1 16 8 8 2 0.5 0.5
datos faltantes se indican con CUADRO 1, Continuación Actividad Antibacteriana (MIC) de Com puestos Seleccionados
Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Organismo 10 11 12 13 14 15 16 0.39 0.78 >100 AA 0.39 3.1 0.78 0.39
0.39 0.78 >100 0.2
BB 0.39 6.2 0.78 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 50
DD 0.39 0.78 >100 0.39 3.1 0.78 0.39
0.78 0.78 0.39 3.1 0.78 0.39
EE 0.78 0.78 >100 0.39 3.1 0.78 0.2
FF
GG >100 100 >100 50 >100 >100 25
HH 0.78 0.78 >100 0.39 3.1 0.78 0.39 p 0.39 0.39 >100 0.2 0.78 0.39 0.1
JJ 0.1 0.1 50 0.05 0.2 0.05 0.02
0.1 0.1 50 K 0.01 0.2 0.02 0.05
LL 0.2 0.1 12.5 0.01 0.1 0.02 0.05
25 50 6.2 25 25 6.2
MM
NN 0.78 0.39 >I00 0.39 1.56 0.39 0.39
0.2 0.1 50 0.1 0.78 0.2 0.1
OO
PP 0.39 0.78 >100 0.39 1.56 0.78 0.39
>100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
QQ 12.5 12.5 >100 6.2 25 6.2 6.2
RR >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 50
TT uu 0.78 0.78 100 0.39 3.1 3.1 0.39 w 1.56 1.56 >100 1.56 6.2 6.2 0.39 ww 16 >128 >128 4 >128 64 8
XX 0.03 0.25 4 0.125 0.5 0.25 0.125
8 32 YY >128 4 16 16 4 zz 32 32 8 16 32 64 16
ZZA 1 1 4 0.5 2 1 1
datos faltantes se indican con CUADRO 1, Continuación Actividad Anti bacteriana (MIC) de Compuestos Selecci onados
Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Organismo 17 18 19 21 22 23 24
AA 0.78 0.39 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78
BB 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 0.39 0.78
>100 CC >100 >100 50 >100 >100 50 1.56 DD 0.39 3.1 0.78 1.56 0.78 1.56
EE 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56
FF 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78
GG >100 >100 50 >100 >100 25 1.56 0.39 1.56 HH 0.78 1.56 0.78 0.78 p 0.39 0.39 0.78 0.39 0.78 0.1 0.39
JJ 0.05 0.1 0.1 0.2 0.39 0.05 0.2
KK 0.05 0.1 0.39 0.2 0.39 0.1 0.39
0.2 0.1 LL 0.1 0.2 0.39 0.05 0.2
6.2 >100 MM >100 6.2 12.5 100 12.5
NN 0.78 0.39 0.39 0.39 1.56 0.39 0.39
0.39 0.1 0.1 0.2 0.39 0.05 0.2
OO
PP 0.78 0.39 0.39 0.78 1.56 0.39 0.39
>100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
QQ >100 6.2 1.56 6.2 12.5 3.1 3.1
RR >100 SS >?oo >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 25
UU 1.56 0.78 1.56 0.78 3.1 0.39 0.39
W 6.2 0.39 0.39 3.1 3.1 0.78 1.56
WW 64 16 32 >128 64 32 16 0.5 0.25 0.25 5 0.25
XX 0.25 0.25 0.2 YY 16 8 8 8 16 16 8 16 64 16
ZZ >128 >128 16 32 2 1 ZZA 1 1 2 0.5 1
datos faltantes se indican con CUADRO 1, Continuación Activid ad Antibacteriana (MIC) de Comí 3uestos Selecc Dnados
Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Organismo 25 26 27 28 29 30 31 0.39 0.78 AA 0.39 0.39 0.2 0.39 0.39
BB 0.39 0.78 0.39 - - 0.2 0.39
>100 >100 CC 50 >100 >100 >100 50 0.39 DD 0.78 0.39 0.39 0.2 0.39 0.39
0.39 0.78 EE 0.78 0.39 0.2 0.39
FF 0.39 0.78 0.39 0.39 0.39 0.2 0.39
>100 100 GG 25 >100 >100 >100 50 0.39 0.78 HH 0.39 0.39 0.78 0.39 0.39 p 0.2 0.39 0.39 0.2 0.2 0.2 0.2
JJ 0.02 0.05 0.05 <=0.005 0.01 0.05 0.05
0.02 0.2 0.1 KK 0.01 0.01 0.05 0.1 0.01 0.05 0.05 LL 0.01 0.02 0.02 0.01
MM 100 25 12.5 100 50 12.5 12.5
NN 0.39 0.39 0.39 0.2 0.39 0.2 0.39
0.05 0.05 OO 0.05 0.02 0.1 0.05 0.1
PP 0.39 0.39 0.39 0.2 0.39 0.2 0.2 >100 >100 >100 50 >100 100 100
QQ 0.39 1.56 .2 RR 3.1 0.78 6 1.56 6.2
SS 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 1.56 0.39 0.78 0.78 0.39 1.56 0.39
W 0.2 0.39 0.78 0.2 0.78 0.1 0.39 ww 32 8 4 8 32 4 8 0.12Í XX > 0.25 0.25 0.125 0.03 0.03 0.125
YY 2 4 2 2 8 1 2 ZZ >128 32 16 >128 64 32 16
ZZA 2 1 1 0.25 0.5 0.25 0.25
datos faltantes se indican con CUADRO 1, Continuación Actividad Antibacteriana (MIC) de Compuestos Selecci onados
Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Organismo 32 33 34 35 36 37 38 0.2 0.39 6.2 3.1
AA 0.39 0.39 0.39 - BB 0.39 0.39 - - 6.2 3.1
CC 25 >100 >100 50 50 >100 >100
DD 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 6.2 3.1 0.39 0.39 6.2 3.1
EE 0.39 0.78 0.39 0.39 0.39 FF 0.39 0.39 6.2 3.1
GG 25 >100 >100 25 50 >100 >100 0.39 0.2 0.39 HH 0.39 0.39 6.2 3.1 p 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 3.1 0.78
0.1 0.1 0.2 0.39 0.2
JJ 0.2 - 0.39 K 0.1 0.01 0.2 0.2 0.1 1.56 LL 0.1 0.02 0.1 0.2 0.1 0.39 0.2
6.2 12.5 6.2 MM 6.2 12.5 >100 >100
NN 0.39 0.2 0.39 0.39 0.39 6.2 3.1
0.2 0.05 0.1 0.2 0.1 0.78 0.39
OO 0.39 0.2 0.39 0.78 0.39 3.1 1.56
PP >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
QQ 12.5 3.1 6.2 100 12.5 12.5 12.5
RR >100 >100 >100 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT uu 3.1 0.39 0.39 3.1 1.56 6.2 6.2 w 1.56 0.39 0.39 3.1 1.56 3.1 1.56 ww 8 2 4 16 128 >64 0.25 0.125 0.125 1 0.5
XX ¡ 0.125 0.25 4 2 2 4 4 16 16
YY 16 16 8 8 16 >128 >64
ZZ
ZZA 1 0.25 0.25 1 0.5 8 8
datos faltantes se indican con C UADRO 1 , Conti n uación Actividad Anti bacteriana (M IC) de Com puestos Seleccionados
Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Organismo 39 40 41 42 43 44 46
AA 1.56 25 0.2 0.39 0.39 0.78 0.39
BB 3.1 25 3.1 0.39 0.39 1.56 0.39 >100 CC 50 >100 >100 100 100 >100
DD 1.56 50 0.39 0.39 0.39 0.78 0.39
EE 1.56 12.5 0.39 0.78 0.78 0.78 0.78
1.56 25 FF 0.39 0.39 0.78 0.78 0.39
>I00 GG 25 >100 >100 100 25 >100
HH 1.56 25 0.2 0.39 0.39 1.56 0.39
II 0.78 6.2 0.1 0.2 0.2 0.78 0.39
JJ 0.05 1.56 0.05 0.02 0.05 0.1 0.1
KK 0.1 3.1 0.05 0.1 0.1 0.1 0.2 0.1 LL 1.56 0.02 0.1 0.02 0.1 0.1 25 12.5 MM >100 12.5 50 12.5 25
NN 1.56 3.1 12.5 0.2 0.39 0.39 0.39
0.39 3.1 0.05 0.1 0.1 0.1 0.1
OO
PP 1.56 6.2 0.39 0.39 0.1 0.39 0.39
>100 >100 50 >100 100 >100 >100
QQ 25 25 0.78 3.1 3.1 3.1 0.78
RR >100 >100 >100 >100 >100 >100
SS >100 TT >100 25 >100 >100 100 >100 >100 uu 0.78 1.56 6.2 0.39 0.78 0.39 0.78 w 3.1 6.2 0.1 0.2 0.78 1.56 0.39 w 64 >128 4 8 64 8 16
XX 0.5 4 0.125 0.03 0.25 0.5 0.25
8 32 YY 0.5 4 4 4 2 64 ZZ 16 >128 >64 64 16 >32
ZZA 2 4 16 0.25 1 1 1
datos fa lta ntes se i nd i ca n co n CUADRO 1, Continuación Actividad Antibacteriana (MIC) de Compuestos Seleccionados Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Organismo 47 48 49 52 AA - 3.1 12.5 >100 BB - 3.1 12.5 >100 - CC 25 >100 >100 DD 3.1 3.1 25 >100 EE 3.1 3.1 25 >100 FF 3.1 3.1 12.5 >100 GG >100 25 >100 >100 HH 3.1 3.1 25 >100 p 0.78 0.39 3.1 25 JJ 0.2 0.39 1.56 6.2 KK 0.2 0.39 1.56 12.5 LL 0.2 0.78 0.78 12.5 MM >100 >100 NN 0.78 1.56 6.2 50 CO 0.39 0.39 3.1 12.5 PP 1.56 3.1 12.5 >100 >100 >100 >100 >100 QQ
RR 0.78 6.2 50 50 SS >100 >100 >?oo >100 TT >100 >100 >100 >100 uu 3.1 3.1 12.5 50 w 0.39 1.56 3.1 25 ww 16 >128 >128 >128 XX 0.25 0.25 2 16 YY 4 32 128 128 zz 64 16 >128 >128 ZZA 1 1 8 32
datos faltantes se indican con Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formuladas junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un llenador, diluyente, material de encapsulación no tóxico, sólido inerte, semisólido o líquido, o un auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de girasol; aceite de ajonjolí; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como un glicol propilénico; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de regulador de pH de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume, conservadores, y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales oral, rectal, parenteral, incisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como una aspersión oral o nasal. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, maíz, germen, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y esteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además, de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable, estéril en un diluyente o solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entro los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer, U.S.P., y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso. Con el fin de prolongar el efecto del un fármaco, por lo general es deseable reducir la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en el agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en el vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como mantequilla de caco, glicol polietilén ico o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberado el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo es mezclado con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o, a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes de retraso de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina suave y dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche así como glicoles polietilénicos de peso molecular alto y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con cubiertas y protecciones tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser una composición que liberan el ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de imbibición, las cuales pueden ser utilizadas incluyen substancias y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina suave y dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como glicoles polietilénicos de peso molecular alto y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con cubiertas y protecciones tales como cubiertas entéricas, cubiertas de control de liberación y otras cubiertas bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosis también pueden comprender, como en la práctica normal, substancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de tabletas y otros auxiliares de formación de tabletas tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser una composición que liberan el ingrediente(s) activo(s) sólo, o de preferencia, en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de imbibición, las cuales pueden ser utilizadas incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o reguladores de pH según pueda ser requerido. Las formulaciones oftálmicas, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animal y vegetal, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones, bentonitas, ácido salicílico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los polvos y aspersiones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido salicílico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las aspersiones además contienen propulsores de costumbre tales como clorofluoro-hidrocarburos. Lqs parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proveer un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosis pueden hacerse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar mejoradores de absorción para incrementar el compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea proveyendo una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel de polímero. De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas son tratadas o evitadas en un paciente, tal como un ser humano o mamífero inferior, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en tales cantidades y durante un tiempo según sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una relación de beneficio/riesgo razonable para cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidida por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. La dosis total diaria de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano u otro mamífero en dosis individuales o divididas puede estar en cantidades de, por ejemplo, 0.01 a 50 mg/kg del peso del cuerpo o más usualmente de 0.1 a 25 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg del compuesto(s) de esta invención por día en dosis individuales o múltiples.
Abreviaturas: Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: 9-BBn para 9-borabiciclo [3.3.1]nonano; AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu3SnH para hidruro de tributilestaño; DCI para carbonildiimidazol; DBU para 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DEAD para dietilazodicarboxilato; DMAP para 4-dimetilaminopiridina, DMF para dimetilformamida; DPPA para azida de dif en ilf osf orilo ; EtOAc para acetato de etilo; MeOH para metanol; NaHMDS para hexametildisilazano de sodio; NaN(TMS)2 para bis(trimetilsilil)am¡da de sodio; NMMO para N-óxido de N-metilmorfolina; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TTP para trifenilfosfina.
Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con los métodos representativos descritos en los esquemas 1-10 a continuación. Los grupos U, U', V, W, X, Y, Z, R, Rw, y Rp de los compuestos mostrados en los esquemas son como se definieron previamente para los compuestos de las fórmulas (I) - (V), a menos que se indique otra cosa más adelante. El Esquema 1 ilustra la preparación de los compuestos 6_, los cuales son útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de las fórmulas (I) - (V) de la invención. La preparación de eritromicina A protegida se describe en las siguientes patentes de E.U.A. 4,990,602; 4,331,803; 4,680,368; y 4,670,549, las cuales se incorporan aquí por referencia. También se incorpora por referencia la solicitud de patente europea EP 260,938. en general, el grupo C-9-carbonilo del compuesto 1_ es desprotegido como una oxima (V es = N-0-R1 o = N-0-C(R5)(R6)-0-R1, en donde R1 se definió previamente y R5 y R6 cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-C12 no substituido, (c) alquilo de d-C12 substituido con arilo, y (d) alquilo de d-C12 substituido con arilo substituido, o R9 y R10 tomados juntos con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C12). Un grupo carbonilo protector especialmente preferido V es 0-(1-isopropoxiciclohexil) oxima. Los grupos 2'- y 4"-hidroxi de 2_ son protegidos a través de la reacción con un reactivo hidroxi protector, tales como aquellos descritos por T. W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups ¡n Organic Synthesis 2o edición John Wiley & Son, Inc., 1991, la cual se incorpora por referencia. Los grupos hidroxi protectores incluyen, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano o un cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico. Ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los solventes apróticos no afectan adversamente la reacción, y son de preferencia diciorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y 4"-hidroxi de 2 puede lograrse secuencial o simultáneamente para proveer el compuesto 3_, en donde Rp es un grupo hidroxi protector. Un grupo protector preferido Rp es trimetilsililo. El grupo 6-hidroxi del compuesto 3. después es alquilado a través de la reacción con un agente de alquilación en presencia de una base para dar el compuesto 4. Los agentes de alquilación incluyen cloruros, bromuros, yoduros de alquilo o alquilsulfonatos. Ejemplos específicos de agentes de alquilación incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, a-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1 -propenil fenilsulfona, 3-bromo-1 -trimetilsil il-1 -propino, 3-bromo-2-octino, 1 -bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo, epiclorohidrina, bromofluorometano, bromonitro-metano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1 -bromo-2-butanona, bromo-clorometano, bromometil fenilsulfona, 1 ,3-dibromo-1 -propeno y similares. Ejemplos de alquilsulfonatos son alilo O-tosilato, 3-fenilpropil-O-trifluorometansul fonato, n-butil-O-metansul fonato y similares. Ejemplos de los solventes utilizados son solventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares.
Ejemplos de la base que puede ser utilizada incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, isobutóxido de potasio y similares. Los Esquemas 7-9 a continuación describen procedimientos para la elaboración adicional de la porción de la posición 6 de los compuestos de la invención. La desprotección de los grupos 2'- y 4"-hidroxilo después se realizó de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por Greene y Wuts (op. cit.). Las condiciones utilizas para la desprotección de los grupos 2'- y 4"-hidroxilo da como resultado la conversión de X a =N-OH. (Por ejemplo, utilizando ácido acético en acetonitrilo y agua da como resultado la desprotección de los grupos 2'- y 4"-hidroxilo y la conversión de X de =N-O-R1 p =N-O-C(R5)(R6), en donde R1, R5 y R6 son como de definieron previamente, a =N-OH). Si este no es caso, la conversión se lleva a cabo en un paso por separado. La reacción de desoximación puede ser realizada de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por Greene Y Wuts {op. cit.) y otras. Ejemplos del agente de desoximación son compuestos de óxido de azufre inorgánicos tales como sulfito ácido de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares, y sales de nitrito inorgánicas tales como nitrito de sodio o nitrito de potasio. Ejemplos de los solventes utilizados son solventes próticos tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilano o una mezcla de uno o más de los solventes mencionados y similares. La reacción de desoximación es más convenientemente realizada en presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. La cantidad de ácido utilizada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto 5. utilizado. En una modalidad preferida, la desoximación se lleva a cabo utilizando un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el producto 6_ deseado. El Esquema 2 ilustra la conversión del intermediario 6_ a compuestos de la fórmula (I) de la invención. La porción de cladinosa del macrólido 6 es removida ya sea a través de hidrólisis de ácido acuoso moderada o a través de hidrólisis enzimática para dar 7_. Los ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, o ácido trifluoroacético. Los solventes adecuados para la reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol o similares. Los tiempos de retención son típicamente de 0.5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de preferencia de -10 a 35°C. El compuesto 7. es convertido a 8_, el cual es desprotegido en la posición de 2'-hidroxi, a través del tratamiento con un reactivo hidroxi protector adecuado tal como anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico, como se definió previamente, de preferencia diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. Los grupos protectores preferidos son trimetilsílilo, acetilo y benzoilo. Los compuestos 7 y 8 son compuestos de la fórmula (I). Es posible invertir el orden de los pasos para remover la cladinosa y proteger el grupo 2'-hidroxi sin afectar la producción del proceso. El compuesto 8. después es tratado con un exceso de NaH de 0 a -30°C bajo una atmósfera inerte en un solvente aprótico tal como THF, seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I de aproximadamente -5 a 10°C, para formar el intermediario xantato 9_, el cual después se trató con aproximadamente 1.1-1.3 equivalentes de Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de AIBN u otro iniciador de radical adecuado, en un solvente adecuado para una reacción de radical libre, tal como benceno o tolueno, por ejemplo, a condiciones a reflujo para ofrecer el compuesto 3-desoxi 1_p_ deseado, el cual es un compuesto de la fórmula (I), en donde U es hidrógeno. El tratamiento del compuesto 8. con el reactivo L-T-R', en donde T y R' son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado, tal como un halógeno, por ejemplo, en presencia de una base da el compuesto 11. Estas reacciones son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, para preparar los compuestos 1_1, en donde T es -C(O)-, teniendo la fórmula O-C(O)-R', el compuesto 8. se hizo reaccionar con el halogenuro de acilo apropiado teniendo la fórmula halógeno-C(O)-R' o un anhídrido de acilo teniendo la fórmula O-(C(O)R')2 en un solvente aprótico y en presencia de una base de amina orgánica terciaria, tal como trietilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, o similares, o bases inorgánicas tales como Na2CO3, K2CO3, NaH, KH, LiH o similares, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. Para preparar los compuestos 11 , en donde T es -C(0)-0, teniendo la fórmula 0-C(0)-0-R', el compuesto 8_ se hace reaccionar con el compuesto carbonato apropiado de la fórmula R'-0-C(0)-0-R' bajo condiciones similares. Para preparar los compuestos 1_1_, en donde T es -CH2-, teniendo la fórmula 0-CH2-R', el compuesto 8. se hace reaccionar con una base fuerte, tal como hidruro de metal alcalino o hexametildisilazano, por ejemplo, seguido por la reacción con el halogenuro de alquilo apropiado teniendo la fórmula halógeno-CH2-R'. Para preparar los compuestos 1_1_, en donde T es -C(S)-S, teniendo la fórmula 0-C(S)-S-R', el compuesto 8. se hace reaccionar con una base fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino o hexametildisilazano, por ejemplo, seguido por la reacción con CS2 después el halogenuro orgánico apropiado teniendo la fórmula halógeno-R'. Para preparar los compuestos 1J_ en donde T es -C(0)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de d-C6, teniendo la fórmula O-C(O)-N(RS)-R', el compuesto 8. se trató con una base fuerte tal como NaH, LiH, NaN(TMS)2, o similares, seguido por un reactivo de carbamoilación, o 8 se hacer reaccionar con el isocianato apropiado teniendo la fórmula O = C = N-R' en presencia de una base de amina terciaria. Alternativamente, el compuesto 8_puede hacerse reaccionar con un grupo carbonilo tal como carbonildiimidazol o carbonil bis(benzotriazol) seguido por la reacción del intermediario así formado con una amina teniendo la fórmula N(RS)H-R' para preparar el compuesto deseado. Para prepara los compuestos 1_1_, en donde T es -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, teniendo la fórmula O-S(O)n-R', el compuesto 8_ se hace reaccionar con el compuesto anhídrido de ácido apropiado de la fórmula 0-(S(0)n-R')2, en un solvente aprótico y en presencia de una base de amina orgánica terciaria, tal como trietilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina o similares, o una base inorgánica tal como Na2C03, K2C03, NaH, KH, LiH o similares, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. Para preparar los compuestos 8_, en donde T es _S(0)n-, en donde n es 0.1 ó 2, teniendo la fórmula 0-S(0)n-0-R', el compuesto 8. se hizo reaccionar con el cloruro de ácido apropiado de la fórmula CI-S(0)n-0-R' bajo condiciones similares. Para preparar los compuestos 11 , en donde T es -P(0)(0Rr)„, en donde n es 0, 1 ó 2 y Rr es alquilo de d-C6, teniendo la fórmula 0-P(0)(ORr)n-R', el compuesto 8_ se hace reaccionar con el cloruro de ácido apropiado de la fórmula CI-P(0)(ORr)n-R' bajo condiciones similares. Para preparar los compuestos jM_, en donde T es -SO2-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió anteriormente, teniendo la fórmula
O-SO2-N(Rs)R', el compuesto 8_ se hace reaccionar con el cloruro de ácido apropiado de la fórmula CI-SO -N(Rs)-R' bajo condiciones similares. Para preparar los compuestos 1J_, en donde T es un grupo 2-tetrahidropiranil heterocicloalquilo, el compuesto 8_ se hace reaccionar con 3,4-dihidro-2H-pirano en un solvente aprótico en presencia de un catalizador de ácido. El grupo 2'-hidroxi protector de los compuestos 1_0 y 1 _ opcionalmente puede ser removido a través de métodos para dar los compuestos no protegidos deseados de la fórmula (I). Cuando Rp es un éster tal como acetato o benzoato, el compuesto puede ser desprotegido a través del tratamiento con metanol o etanol. Cuando Rp es un grupo trialquilsililo, el compuesto puede ser desprotegido a través del tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo. Los derivados 9-oxima de los compuestos 1_0_ y 1 _ opcionalmente pueden ser preparados a través de la reacción con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, o hidroxilamina en presencia de un ácido como se describió en la patente de E.U.A. 5,274,085, para formar los compuestos de la fórmula (I), en donde X es =N-OH o =N-O-R1, en donde R1 es H. La reacción con la hidroxilamina substituida, NH2OR1, o NH2-0-C(R5)(R6)-0-R1 da como resultado la formación de compuestos en donde R1 es distinto de H. Alternativamente, los compuestos en donde R1 es distinto de H, pueden ser preparados a través de la formación inicial de la oxima no substituida como se describió anteriormente, seguido por la reacción con R1X7 en donde X' es un grupo saliente adecuado tal como halógeno. Los derivados 9-amino de los compuestos 1_0_ y 1 _ opcionalmente pueden ser preparados preparando la 9-oxima, reduciendo la 9-oxima al compuesto 9-amino a través del tratamiento con un reactivo de reducción de borohidruro o gas hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble, después el tratamiento de la mina con el aldehido o dialdehído apropiado para preparar un intermediario imina, y reducir la imina a través del tratamiento con un agente de reducción de borohidruro o gas hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble para preparar el compuesto deseado, en donde el 9-substituyente es un grupo imina de la fórmula HNR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente.
ESQUEMA 1
ESQUEMA 2
El Esquema 3 ilustra los métodos utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (II) de la invención. EL compuesto 6-0-substituido 6_ puede ser convertido a un compuesto hidroxi protegido 7_ y ser tratado con ácido para remover la cladinosa para dar el compuesto 8. como se describió en el Esquema 2. El compuesto 8_ puede ser tratado a través de oxidación del grupo hidroxilo a un grupo oxo en la posición 3 seguido por reducción selectiva en la posición 3 para dar el compuesto 8_, en donde el grupo hidroxilo está en la forma no natural (3R). Alternativamente, el compuesto 8. puede ser tratado a través de oxidación del grupo hidroxilo a un grupo oxo en la posición 3 seguido por la reducción no selectiva para dar el compuesto que tiene grupos hidroxilo de la posición 3 y 9, seguido por la re-oxidación selectiva del grupo 9-OH al grupo oxo, para dar el compuesto 8_, en donde el grupo hidroxilo está en la forma no natural (3R). En estos casos, puede ser necesario separar los varios isómeros a través de cromatografía, como es bien conocido en la técnica. Los procedimientos de isomerización pueden ser interpuestos en cualquiera de los esquemas presentados a continuación para dar el compuesto deseado teniendo el grupo hidroxilo no natural {3R) en la posición 3. Alternativamente, el compuesto 6_ puede ser convertido a un compuesto hidroxi protegido 1_4 con un grupo hidroxi protector adecuado a través de los procedimientos mencionados previamente. Los compuestos 8_ y 1_4 después pueden ser tratados con un exceso de hexametildisilazida de sodio o una base de hidruro en presencia de carbonildiimidazol en un solvente aprótico durante 8 a 24 horas a aproximadamente -30°C a temperatura ambiente para dar los compuestos 15B y 15A, respectivamente. La base de hidruro puede ser, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de litio y el solvente aprótico puede ser uno como se definió previamente. La reacción puede requerir de enfriamiento o calentamiento de aproximadamente -20°C a aproximadamente 70°C, dependiendo de las condiciones utilizadas, y de preferencia de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente. La reacción requiere de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 10 días, y de preferencia alrededor de 1-5 días, para completarse. Las porciones de esta secuencia de reacción siguen el procedimiento descrito por Baker y otros, J. Org. Che., 1988, 52, 2340, la cual se incorpora aquí por referencia. Alternativamente, el tratamiento del compuesto 8. con un agente de sulfonilación, tal como anhídrido de metansulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de etansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, en un solvente aprótico con agitación de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, durante alrededor de 1 a 24 horas provee un compuesto selectivamente 3-O-sulfonado (no mostrado), seguido por el tratamiento de este compuesto sulfonado con una base de hidruro en presencia de carbonildiimidazol en un solvente aprótico y da el compuesto 2,3-insaturado 15B deseado. El tratamiento del compuesto 15A, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa, con amoniaco acuoso da como resultado la formación del carbamato cíclico 16A, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa, Rw está ausente y Rw es H. El tratamiento del compuesto 15B, en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, con amoniaco acuoso da como resultado la formación del carbamato cíclico 16B, en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace. Asimismo, la reacción de los compuestos 15A o 1_5_B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, con un compuesto amina substituido de la fórmula H2N-W-RW, en donde W está ausente y Rw no es H pero es de otra manera como se definió previamente, da como resultado la formación de los carbamatos cíclicos N-substituidos 16A o 16B, en donde U es la porción -0-4"-acetilcladinosa p U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente y W está ausente.
ESQUEMA 3
A. U es Q-4"-acetilcladinosa 15A. U es Q-4"-acetilcladinosa: B. Uyll' forman un doble enlace 15J3. UyU' forman un doble enlace
18.fm.UesH 16A 17. fltt. lies OH 19.(in.U sO-T-RÍ También, la reacción de los compuestos 15A o 15B, en donde U es la porción -0-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, con un compuesto hidroxilamina de la fórmula H2N-W-RW, en donde W está ausente o -O- y Rw es como se definió previamente, da como resultado la formación del carbamato cíclico substituido 16A o 16B, en donde U es la porción -0-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace respectivamente, W es -O- y R es como se definió previamente. La reacción de los compuestos 15A o 15B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, con hidrazina no substituida da como resultado la formación del carbamato cíclico 16A o 16B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -NH- y R es H.
La reacción de los compuestos 15A y 15B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, con un compuesto hidrazina substituida de la fórmula H2N-NH-RW, en donde R no es hidrógeno pero de otra manera es como se definió previamente da como resultado la formación del compuesto carbamato cíclico 16A o 16B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -NH-RW y Rw no es hidrógeno pero de otra manera es como se definió previamente.
Se pueden utilizan procedimiento alternativos o adicionales para preparar los compuestos de la fórmula (II). Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto 15A o 15B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, en donde W está ausente y Rw es H con un agente de alquilación que tiene la fórmula Rw-halógeno, en donde Rw no es hidrógeno pero de otra manera es como se definió previamente, da un compuestos 16A o 16B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W está ausente y Rw no es hidrógeno. Similarmente, el tratamiento de un compuesto 15A o 15B, en donde U es la porción -0-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -NH- y Rw es H con un agente de alquilación que tiene la fórmula Rw-halógeno, en donde Rw no es hidrógeno pero de otra manera es como se definió previamente, da un compuesto 16A o 16B, en donde U es la porción -0-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -NH- y Rw no es hidrógeno. El tratamiento del compuesto 15A o 15B, en donde U es la porción -0-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -NH- y Rw es H con un agente de acilación seleccionado del grupo que consiste del halogenuro de acilo Rw-C(0)-halógeno o el anhídrido de ácido (Rw-C(0)) -0, en donde Rw no es hidrógeno pero de otra manera es como se definió anteriormente, da un compuesto 16A o 16B. en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -NH-CO-, y Rw es como se definió previamente. El tratamiento de un compuesto 15A o 15B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -NH- y Rw es H con un aldehido Rw-CHO, en donde Rw es como se definió previamente, da un compuesto 16A o 16B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, W es -N = CH- y Rw es como se definió previamente. La remoción de la porción de cladinosa a partir de un compuesto 16A a través de hidrólisis de ácido como se describió previamente da un compuesto 17., el cual es un compuesto de la fórmula (II), en donde U es hidroxi y U' es H. El compuesto V7_ después se puede tratar a través del procedimiento descrito previamente para la conversión del compuesto 8_ al 10. para dar el compuesto 1_8 deseado de la fórmula (II), en donde U y U' son H. El compuesto Y7_ también puede ser tratado a través del procedimiento descrito previamente para la conversión del compuesto 8_ a 1J_ para dar el compuesto deseado 1_9 de la fórmula (II), en donde U es -O-T-R' y U' es H. La desprotección opcional dei grupo 2-hidroxi a partir de los compuestos 16B. 17, 18 y 1_9, a través de los métodos descritos anteriormente provee los compuestos análogos no protegidos deseados de la fórmula (II). El Esquema 4 describe la preparación de los compuestos de la fórmula (III). El compuesto 15A o 15B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente, es tratado con etilenodiamina 20. en un solvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuoso, para dar el compuesto carbamato bicíclico 21 A o 21 B, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa o ü y U' se toman juntos para formar un doble enlace, respectivamente. El compuesto 21 A o 21 B después es ciclizado a través del tratamiento con ácido diluido, tal como ácido acético o HCl en un solvente adecuado tal como etanol o propanol, para dar el compuestos 22A o 22B. La porción cladinosa después es removida del compuesto 22A, en donde U es la porción -O-4"-acetilcladinosa, para dar el compuesto 23. el cual es un compuesto de la fórmula (III), en donde U es hidroxi y U' es H. El compuesto 23. después es convertido a los compuestos 24. y 25. a través de los procedimientos descritos en el Esquema 3 para la conversión del compuesto 17 a los compuestos 1_8_ y 1_9, respectivamente. Los compuestos 22B, 23, 24 y 25. son modalidades de los compuestos de la fórmula (III). La desprotección opcional de estos compuestos puede ser realizada a través de los métodos descritos previamente.
ESQUEMA 4
.rpi,.UesO-T-Rt El Esquema 5 ilustra la preparación de los compuestos carbonato cíclico de la fórmula (IV). En particular, el compuesto 2'-protegido 14, preparado como se muestra en el Esquema 3, es convertido al carbonato cíclico 26. a través de la reacción controlada a bajas temperaturas (aproximadamente -30°C) durante n corto período (alrededor de 30 minutos) con carbonildiimidazol y hexametildisilazida de sodio. Alternativamente, el compuesto 26. se prepara a partir de 1_4 a través de la reacción cuidadosa con hidruro de sodio o hidruro de litio y fosgeno, difosgeno o trifosgeno bajo condiciones anhidras con el control cuidadoso de la cantidad de base presente con el fin de prevenir la descarboxilación de la base catalizada. El compuesto 26.es hidrolizado para dar el compuesto 27., el cual puede ser isomerizado al isómero {3R) como se describió anteriormente, si así se desea. El compuesto 27. después es convertido a los compuestos 28. o
29 a través de los procedimientos descritos en el Esquema 3 para la conversión del compuesto 1_7_ a los compuestos 1_8_ y 19, respectivamente. Los compuestos 28. y 29. son modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (IV). La desprotección opcional de estos compuestos se hace a través de los métodos descritos previamente.
ESQUEMA 5
27. (IV VU es OH
29.0VVUeSO-T-R--
El Esquema 6 describe la preparación de compuestos de la fórmula (V). El compuesto 1_4 puede ser tratado con formaldehído en presencia de un ácido, o con cloroyodometano en presencia de una base (de acuerdo con el procedimiento de Hunt y otros, J. Antibiotics, (1988), 4J_: 1644) para dar el compuesto 11,2-metilenodioxi 30. protegido, el cual es un compuesto de la fórmula (V), en donde Rp es un grupo hidroxi protector. Este compuesto opcionalmente después puede ser desprotegido en la posición 2' a través de los métodos descritos previamente para dar un compuesto 11 , 12-metilenodioxi de la fórmula (V), en donde Rp es hidrógeno. El compuesto 30.es hidrolizado para dar el compuesto 31. El compuesto 3J_ después es convertido a los compuestos 32_ o 33 a través de los procedimiento descritos en el Esquema 3 para la conversión del compuesto 1_7 al los compuestos 18. y 19, respectivamente. Los compuestos 3_2_ y 33. son modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (V). La desprotección opcional de estos compuestos es a través de los método descritos previamente.
ESQUEMA 6
31, (Y), U es QH
33.fY).UesO-T-R*- El Esquema 7 describe ejemplos representativos de otra elaboración de la porción de la posición 6 de los compuestos de la invención. El compuesto 6-O-substituido deseado puede ser preparado directamente como se describió anteriormente o ser obtenido a partir de la modificación química de un compuesto 6-O-substituido preparado inicialmente. Por ejemplo, el compuesto 34., en donde R es 6-O-CH2CH = CH2 y M' representa el sistema de anillo de macrólido que puede ser derivatizado adicionalmente. El doble enlace del compuesto alilo puede ser (a) reducido catalíticamente para dar el compuesto 6-O-propilo 3_5_; (b) tratado con tetróxido de osmio para dar el compuesto 2,3-dihidroxipropilo 36., el cual a su vez puede ser funcionalizado, tal como a través de esterificación con un agente de acilación tal como un halogenuro de acilo o anhídrido de acilo, en cada átomo de oxígeno para dar 37.; (c) oxidarse con ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente aprótico para dar el compuesto epoxi metilo 38, el cual puede ser abierto con compuestos nucleofílicos, por ejemplo, aminas o compuestos heteroarilo que contienen N, para dar compuestos con cadenas laterales que contienen N 3_9; (d) oxidarse bajo condiciones Wacker como se describió por Henry en "Palladium Catalized Oxidation of Hydrocarbons", Reídel Publishing Co., Dordrecht, Holanda (1980), para dar los compuestos 6-O-CH2-C(0)-CH340.; y (e) ozonizado para dar el aldehido 41_, el cual a su vez se convierte a las oximas 42. y 43. a través de la reacción con H2NOR3 o H2NOH, respectivamente, o reductivamente aminado, tal como con una amina adecuada en presencia de un agente de reducción de borohidruro o través déla formación de imina y la reducción catalítica subsecuente, para dar la amina 4_4. La reacción de la oxima 43. con diisopropilcarbodiimida en un solvente aprótico en presencia de CuCI da el nitrilo 45.. la reacción de 34. con un halogenuro de arilo bajo condiciones de Heck en presencia de (Pd(ll) o Pd(O), fosfina y amina o base inorgánica (ver Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) da 46. La reducción del doble enlace en 46., por ejemplo, utilizando H2 y paladio sobre carbono da 47.
ESQUEMA 7
El Esquema 8 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de la fórmula (II), en donde R es alquenilo substituido. El compuesto 6-O-alil eritromicina 16A, en donde R es alilo, se convierte al compuesto 48_ removiendo la cladinosa y protegiendo el grupo 3-hidroxilo libre como se describió en los Esquemas anteriores. La reacción subsecuente del compuesto 48. con un compuesto que tiene la fórmula R**-halógeno, en donde R** es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, bajo condiciones de Heck en presencia de ( Pd ( 11 ) o Pd(O), fosfina y amina o una base inorgánica, da el compuesto deseado 49., en donde R es alquenilo substituido. Alternativamente, el compuesto 16A, en donde R es alilo, es convertido al compuesto 6-0-(alquenilo substituido) de la fórmula £H). a través de la reacción con un halogenuro de arilo, un halogenuro de arilo substituido, un halogenuro de heteroarilo o un halogenuro de heteroarilo substituido bajo condiciones de Heck con (Pd(ll) o Pd(O), fosfina, y amina o una base inorgánica, como se describió. El compuesto 5_0 después puede ser convertido al compuesto deseado 49, en donde R es alquenilo substituido, removiendo la cladinosa y opcionalmente desprotegiendo como se describió en los Esquemas anteriores. Estos procedimientos pueden ser empleados cada vez que cualquier otra modificación del 6-O-substituyente también se realice, tal como con las modificaciones en los Esquemas 7 o 9. Los ejemplos representativos de otra elaboración adicional de la posición 6 se muestran en el Esquema 9. El compuesto 6-0-substituido deseado puede ser preparado a través de la modificación química de un compuesto 6-O-propargilo inicialmente preparado. Por ejemplo, el compuestos 3 _, el cual ilustra un compuesto de la invención, en donde R es propargilo y M' representa el sistema de anillo de macrólido, puede ser derivatizado adicionalmente. El triple enlace del compuesto 51_ puede ser tratado con un halogenuro de arilo, un halogenuro de arilo substituido, un halogenuro de heteroarilo o halogenuro de heteroarilo substituido en presencia de Pd(trifenilfosfina)2CI2 y Cul en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina para dar el compuesto 52. El compuesto 52 además puede ser selectivamente reducido al compuesto c s-olefina correspondiente 53. a través de hidrogenación catalítica en etanol a presión atmosférica en presencia de 5% de Pd/BaSO4 y quinolina (Rao y otros, J. Org. Chem. (1986), 51.: 4158-4159). El compuesto 5J_ también puede ser tratado con un derivado de ácido borónico HB(ORzz), en donde Rzz es H o alquilo de d-C10, en un solvente aprótico de 0°C a temperatura ambiente para dar compuestos 5_4, los cuales después son tratados con Pd(trifenilfosfina)4 y un halogenuro de arilo, un halogenuro de arilo substituido, un halogenuro de heteroarilo o un halogenuro de heteroarilo substituido bajo condiciones de reacción de Suzuki para dar compuestos 55.. El compuesto 51_ también puede ser tratado con N-halosuccinimida en ácido acético para dar compuestos 56. También, el compuesto 5_1_ puede ser tratado con un halogenuro de alquenilo substituido, tal como Ar-CH = CH-halógeno, en donde Ar es arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, en presencia de Pd(trifenilfosina)2CI2 y Cul en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar los compuestos fT7_ apropiadamente substituidos.
ESQUEMA 8
5C 49. Z' es 4"-acetJl-cladinosa ESQUEMA 9
51 55
Lo anterior puede ser mejor entendido haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se presentan para ilustración y no para limitar el alcance del concepto inventivo.
EJEMPLOS
Los procedimientos descritos anteriormente para preparar los compuestos de la presente se entenderán mejor junto con lo siguientes ejemplos, los cuales se presentan como ilustración de y no como una limitación del alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados con estructuras químicas, substituyentes, derivados, intermediarios, cintazas, formulaciones y/o métodos de uso déla invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Compuesto de la Fórmula (I): R es alilo, Rp es H, X es O, U es OH
Paso 1a: Compuesto 4 a partir del Esquema ¡; V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es alilo, Rp es trimeti Isi lilo A una solución a 0°C de 2'-4"-bis-O-trimetileritromicina A 9-[O-(l-isopropoxiciclohexil)oxima (1.032 g, 1.00 mmoles), preparada de acuerdo con el método de la patente de E.U.A. No.4,990,602 en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF se le agregó bromuro de alilo recientemente destilado (0.73 ml, 2.00 mmoles). Después de aproximadamente 5 minutos, se agregó gota a gota una solución de ter-butóxido de potasio (1 M 2.0 ml, 2.0 ml) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF durante 4 horas. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (1.062 g) como una espuma blanca.
Paso 1b: Compuesto 5 del Esquema 1; V es NOH, R es alilo A una solución del compuesto del paso 1a (1.7 g) en 17 ml de acetonitrilo y 8.5 ml de agua se le agregaron 9 ml de ácido acético a temperatura ambiente. Después de varias horas, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró al vacío. Se encontró que el residuo obtenido contiene material de partida sin reaccionar, de manera que se agregaron 15 ml más de acetonitrilo, 70 ml de agua y 2 ml de HOAC. Después de 2 horas, se agregó una alícuota de 1 ml de HOAC. Después de aproximadamente tres horas más, la mezcla de reacción se colocó en un congelador durante la noche. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró al vacío. El residuo se dividió dos veces con tolueno y se secó a un peso constante (1.524 g).
Paso 1c: Compuesto 6 del Esquema 1: R es alilo El compuesto resultante del paso 1b (1.225 g) en 16 ml de 1:1 de etanol-agua se trató con 700 mg de NaHSO3 y 141 µl de ácido fórmico a 86°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 5-6 ml de agua, se basificó con 1 N de NaOH a un pH de 9-10 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna, eluyéndose con 1% de MeOH en cloruro de metileno conteniendo 1% de hidróxido de sodio, para dar 686 mg (57%) del compuesto del título. 13NMR (CDCI3) d 219.3 (C-9), 174.8 (C-1), 135.5 (C-17), 116.3 (C-18), 101.9 (C-1'), 95.9 (C-1"), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6),78.5 (C-3), 74.1 (C-12),72.4 (C-3"), 70.6 (C-11), 68.1 (C-5'), 65.5 (C-16), 65.1 (C-21), 49.0 (C-3" O-CH3), 45.0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe2), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2"), 28.4 (C-4'), 21.0,
.6 (C-3" CH3, C-6' CH3), 20.8 (C-14), 18.3 (C-6"), 18.1 (C-8 CH3), 15.7, 15.6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11.9 (C-10 CH3), 10. 1 (C-15), 8.9 (C-4 CH3). MS (FAB)+ m/e 774 [M + H]\ 812 (M + K)7
Paso 1d: Compuesto de la Fórmula (I): R es alilo, Rp es H, X es O, U es OH A una suspensión del compuesto del paso 1c (7.73 g, 10.0 mmoles) en 25 ml de etanol y 75 ml de agua se le agregó 1 M de HCl acuoso (8 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente, después se dejó reposar en el refrigerador durante la noche. Se agregó 2 M de NaOH acuoso (9 ml, 18 mmoles), lo cual dio como resultado la formación de un precipitado blanco. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el compuesto des-cladinosa (7. del Esquema 2) (3.11 g).
EJEMPLO 2 Compuesto de la Fórmula (I): R es alilo, Rp es benzoilo, X es O, U es OH
A una solución del producto del Ejemplo 1 (2.49 g, 4.05 mmoles) en 20 ml de diclorometano se le agregó anhídrido benzoico (98%, 1.46 g, 6.48 mmoles) y trietilamina (0.90 ml, 6.48 mmoles) y la suspensión de color blanco se agitó durante 26 horas a temperatura ambiente. Se agregó carbonato de sodio acuoso al 5%, y la mezcla se agitó durante 20 minutos, después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (30% de acetona-hexanos) dio el compuesto del título (2.46 g) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 720 [M + H]7
EJEMPLO 3 Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH7-CH = CH7-(3-quinol¡nilo), Rp es H, X es O, U es OH
Paso 3a. Compuesto 8 del Esquema 1: R es -CH^-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es benzoilo A una muestra del compuesto del Ejemplo 2 (21.57 g, 30 mmoles) en 200 ml de acetonitrilo se le agregaron 3-bromoquinolina (6.1 ml, 45 mmoles), acetato de paladio (1.03 mg, 4.5 mmoles), tri -(o-tolil)fosfina (2.74 mg, 9.0 mmoles) y trietilamina (8.36 ml, 60 mmoles). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear N2 a través de ella durante 30 minutos, se selló en un tubo bajo nitrógeno, después se calentó a 60°C durante 1 hora y 100°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se removió para dar un producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 40-60% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (15.0 g, 60%). MS (ESI) m/z 847 [M + H] + , HRMS: cale, para C48H67N2O11, 847.4739; se encontró: 847.4434.
Paso 3b. Compuesto de la fórmula (1): R s -CH?-CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, X es o, U es OH Una solución del compuesto del paso 3b 8200 mg, 0.118 mmoles) en 5 ml de metanol se agitó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (95:5:0.5 diclorometano-metanol-amoniaco) para dar el compuesto del título (170 mg) como una espuma blanca.13C NMR (CDCI3): 219.9, 175.0, 150.0, 147.4, 132.8, 129.9, 129.3, 129.1, 128.8, 128.2, 128.0 126.6, 106.5, 88.3, 79.0, 78.9, 76.6, 74.3, 70.6, 70.2, 69.3, 65.7, 64.0, 45.7, 44.5, 40.3, 38.2, 37.7, 36.0, 28.2, 21.6, 19.7, 18.2, 16.4, 15.2, 12.5, 10.6, 8.31. MS m/z 743 [M + H]7
EJEMPLO 4 Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-acetílo
Paso 4a. Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH?CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es benzoilo, X es O, U es O-acetilo Una muestra del compuesto del Ejemplo 3, paso 3a (100 mg, 0.118 mmoles) se trató con anhídrido acético (29 µl, 0.295 mmoles), trietilamina (40 µl, 0.295 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (2 mg, 0.0164 mmoles) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente durante 3 días.
Paso 4b. Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH?CH = CH^-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-acetilo Después se agregaron 6 ml de metanol a la mezcla de reacción del paso 4a, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas para remover el grupo 2'-benzoilo protector. Al término de la reacción, los solventes se removieron a través de evaporación y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluído con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (10:1:0.05 a 20:1:0.05) para dar el compuesto del título (79.6 mg, 86%) como una espuma de colora blanco. MS (ESI) m/z 785 [M + H] + , HRMS: cale, para C43H65N2On, 785.4588; se encontró 785,4593.
EJEMPLO 5 Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH7CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-(4-metoxi)benzoilo
Paso 5a. Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH?_CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es benzoilo, X es O, U es O-(4-metoxi)benzoilo Una muestra del compuesto del Ejemplo 3, paso 3a (120 mg, 0.142 mmoles) se trató con anhídrido de p-metoxibenzoilo (80 mg, 0.270 mmoles) y N.N-dimetilaminopiridina (20 mg, 0.164 mmoles) en 1 ml de tolueno anhidro a 100°C durante 4 días.
Paso 5b. Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-(4-metoxi)benzoilo Se agregaron 6 ml de metanol a la mezcla de reacción del Paso 5a, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas para remover el grupo 2'-benzoilo protector. Al término de la reacción, los solventes se removieron a través de evaporación, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/ metanol/hidróxido de amonio (10:1:0.05 a 20:1:0.05) para dar el compuesto del título (105 mg, 85%) como una espuma blanca. MS (ESI) m/z 877 [M + H]*, HRMS: cale, para C49HßßN2O1?l 877.4851; se encontró 877.4845.
EJEMPLO 6 Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH?CH = CH;-(3-qu¡nolinilo), Rp es H, X es O, U es O-metansulfonilo Una muestra del compuesto del Ejemplo 3, paso 3a (4.94 g, 5.84 mmoles) se trató con anhídrido de metansulfonilo (3.75 g, 21.9 mmoles) y trietilamina (7.0 ml, 50.2 mmoles) en 50 ml de diclorometano anhidro de 0°C a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó adicionalmente con diclorometano, se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó y se concentró. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 3:2 hexano/acetona para dar 2.14 g del producto y 2.00 g del material de partida sin reaccionar. Una muestra de 50 mg de la mezcla anterior se calentó en 3 ml de metanol a reflujo durante 3 horas para remover el grupo 2'-benzoilo protector. Al término de la reacción, los solventes se removieron a través de evaporación, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluído con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (10:1:0.05 a 20:1:0.05) para dar el compuesto del título (105 mg, 85%) como una espuma blanca MS (ESI) m/z 821 [M + H] + , HRMS; cale, para C42H65N2O12S, 821.4258; se encontró 821.4258.
EJEMPLO 7 Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH?CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-CO-NH-(2-nitrofenilo)
Paso 7a. Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2CH = CH^-(3-quinolinilo), R es benzoilo, X es O, U es O-CO-NH-(2-nitrofenilo)
Una muestra del compuesto del Ejemplo 3, paso 3a (130 mg, 0.154 mmoles) se trató con isocianato de p-nitrofenilo (38.0 m g, 0.0232 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (24 mg, 0.197 mmoles) en 2 ml de tolueno anhidro a 100°C durante 4 horas.
Paso 7b. Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH?CH = CH;-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-CO-NH-(2-nitrofenilo) Después se agregaron 8 m I de metanol a la mezcla de reacción del paso 7a, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas para remover el grupo 2'-benzoilo protector. Al término de la reacción, los solventes se removieron a través de evaporación, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (10:1:0.05 a 20:1:0.05) para dar el compuesto del título (129 mg, 93%) como una espuma amarilla. MS (ESI) m/z 907 [M + H] + , HRMS: cale, para C48H67N3O13, 907.4699; se encontró, 907.4690.
EJEMPLO 8 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es OH
Paso 8a: Compuesto 14 del Esquema 3, R es alilo, Rp es acetilo A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (80 g, 103 mmoles) y DMAP (4.0 g, 32.7 mmoles) en 200 ml de diclorometano se agregó anhídrido acético (40 ml, 400 mmoles). La solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con 800 mi de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 5% de Na2C03, NaHC03 saturada y salmuera, y se secó sobre MgS0 . El solvente se removió bajo vacío y el residuo se secó. El residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del título (60.0 g). MS (APCI) m/z 858 [M + H]*.
Paso 8 b. Compuesto 15A del Esquema 3, R es alilo, Rp es acetilo, U es 4"-acetilcladinosa A una solución del compuesto del paso 8a (42.85 g, 50 mmoles) en 250 ml de THF enfriada a -40°C en un baño de hielo seco-acetonitrilo se le agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (65.0 ml, 1 M en THF, 65.0 mmoles) durante 30 minutos. Después de 45 minutos, se agregó una solución de 32.43 g (200 mmoles) de carbonildiimidazol en 150 ml de THF y 100 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a -40°C y 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió agregando una solución de 0.5 M de NaH2P04 (500 ml). El producto de aisló a través de extracción de la mezcla de reacción con acetato de etileno. El extracto se secó con MgS04 y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando 40-60% de acetona/hexanos, produciendo 46 g (100%) del compuesto del título. MS (APCI) m/z 934 [M + H]*.
Paso 8c. Compuesto 16A del Esquema 3, R es alilo, Rp es acetilo, U es 4"-acetilcladinosa A una solución del compuesto del paso 8b (40.0 g, 42.9 mmoles) en 1000 ml de acetonitrilo y 100 ml de THF se le agregó hidróxido de amonio concentrado (28-30%, 120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días, después los solventes fueron removidos bajo vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0.05) para dar el compuesto del título (23.07 g). MS: [M + H]+ a m/z 883. HRMS: m/z calculado para [M + H]* C45H74N2O?5:883.5162; se encontró: 883.5165.
Paso 8d. Compuesto 16A del Esquema 3, R es -CH;-CH = CHr(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es 4"-acetilcladinosa, W está ausente, Rw es H A una solución del compuesto del paso 8c (20.5 g, 23.2 mmoles) en 200 ml de acetonitrilo se le agregaron 3-bromoquinolina (6.47 ml, 31.3 mmoles), acetato de paladio (1.07 g, 4.76 mmoles), tri-(o-tolil)fosfina (2.43 g, 7.97 mmoles) y trietilamina (9.13 ml, 65.5 mmoles). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear N2 a través del mismo durante 30 minutos, se selló en un tubo bajo nitrógeno, y se calentó a 60°C durante 1 hora y 14 horas a 100°C. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4. Los solventes se removieron y el producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 40-60% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (21.0 g).
Paso 8e. Compuesto de la Fórmula (II): R es -CHrCH = CHr(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es OH, W está ausente, R es H El tratamiento hídrolítico del compuesto del paso 8d con el ácido de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso 1d dio el compuesto del título. MS (APCI) m/z 810 [M + H]*.
Paso 8f. Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, U es OH, está ausente, Rw es H El producto del paso 8e (10 mg, 0.124 mmoles) se calentó en 2 ml de metanol a reflujo durante 3 horas para remover el grupo 2-acetilo protector. Al término de la reacción, los solventes se removieron a través de evaporación, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (10:1:0.05 a 20:1:0.05) para dar el compuesto del título (90 mg, 94.8%). 1H (CDCI3) d 9.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1 H, d, 8.4 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.39 (1H, dt, J 15.9, 6.6 Hz), 5.46 (1H, s), 5. 18 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.96 (m, 2H), 3.82 (1H, s), 3.73 (1H, s), 3.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.51 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 9.0, 6.9 Hz), 2.96 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.73 (1H, dq, J = 8.7, 6.6 Hz), 2.61 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.03 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 1.8 8 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.57 (1H, dd, J = 14.4, 1.0 Hz), 1.51 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 8.1 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.5 Hz). MS (APCI) m/z 768 [M + H]*.
EJEMPLO 9 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH^-CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-acetilo
Una mezcla de una solución del compuesto del Ejemplo 8, paso 8e (50 mg, 0.062 mmoles) y DMAP (cantidad catalítica) en 1.0 ml de piridina y 0.5 ml de anhídrido acético se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Al término de la reacción, los solventes se removieron a través de evaporación bajo vacío. El residuo se volvió a disolver en 2 ml de metanol y se calentó a reflujo durante 3 horas para remover selectivamente el grupo 2'-acetilo protector. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (35 mg). MS (APCI) m/z 810 [M + H]*, HRMA: cale, para C4 H6 N3O?1, 810.4541; se encontró, 810,4559.
EJEMPLO 10 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-nitrobenzoilo)
Una solución del compuesto del Ejemplo 8, paso 8e, anhídrido 4-nitrobenzoico (0.10 g, 0.316 mmoles), DMAP (0.017 g, 0.135 mmoles) y tributilamina (0.05 g, 0/059 ml, 0.247 mmoles) en 5 ml de tolueno se calentó a 100°C durante 4 horas. La solución se diluyó con 40 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con carbonato de sodio, agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (7:3 acetona:hexano) para dar 0.075 g (64 %) de una espuma amarilla. El producto se disolvió en 5 ml de metanol y se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se removió bajo vacío, y el producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea con 94:5:1 diclorometano:metanol:hidróxido de amonio, para dar 0.075 g (64%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 917 ]M + H]*.
EJEMPLOS 11-25
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, excepto que substituyendo el anhídrido 4-nitrobenzoico del Ejemplo 10 por el agente de acilación mostrado en el cuadro a continuación, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 11-25 con U como se muestra en el cuadro a continuación.
Compuestos de la Fórmula (II): R es -CH^-CH = CH?-(3-qu¡nolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es como se muestra
EJEMPLO 27 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH2-(3-quinolinilo),
Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-fenilo
Una solución del compuesto del Ejemplo 8, paso 8e (100 mg, 0.124 mmoles), fenilisocianato (19.4 mg, 1.61 mmoles) y N,N,dimetilaminopiridina 815.1 mg, 0.124 mmoles) en 2 ml de tolueno anhidro, se calentó a 90°C hasta que se completó el consumo del material de partida como se indicó por el análisis de TLC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregaron 4 ml de metanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas para remover el grupo 2'-acet¡lo. Los solventes se removieron a través de evaporación y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y después con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (10:1:0.05) para dar el compuesto del título (105 mg, 100%). MS (APCI) m/z 887 [M + H]*. HRMS: cale, para 887,4806; se encontró, 887.4803.
EJEMPLOS 28-36
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 27, excepto que substituyendo el fenilisocianato del Ejemplo 27 por el reactivo de ¡socianato mostrado en el cuadro a continuación, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 28-36 con U como se muestra en el cuadro a continuación.
Compuestos de la fórmula (II): R es -CH?-CH = CH?-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es como se muestra
EJEMPLO 37 Compuestos de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH?-(3-quinolinilo),
R es H. W está ausente, Rw es H, U es O-S(O),-CH = CH:
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 7, paso 7e,
(0.53 g, 0.655 mmoles) en 17 ml de piridina, enfriada a 0°C se le agregó gota a gota cloruro de 2-cloro-1 -etansulfonilo (0.32 g, 0.21 ml, 1.97 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con 40 ml de acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con 94:5:1 de diclorometano:metanol:hidróxido de amonio. El producto se disolvió en 5 ml de metanol y llevó a reflujo durante 3 horas. El solvente se removió bajo vacío, y el material se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con 94:5:1 de diclorometano:metanol:hidróxido de amoniaco, para dar el compuesto del título (0.071 g, 13%). MS (ESI) m/z 858 [M + H]*.
EJEMPLO 38 Compuestos de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH7-(3-quinolinilo),
Rp es H. W está ausente, Rw es H. U es Q-S(Q),-CH,-CH?-N(CH,),
A una solución del compuesto del Ejemplo 37 (0.2 g, 0.023 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo se le agregó dimetilamina (0.004 ml, 2M en THF). La solución se agitó durante 12 horas, el solvente se removió bajo vacío, y el material se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con 70:30:2 de acetona:hexano: trietilamina, para dar el compuesto del título (0.007 g, 34%) de espuma blanca. MS (ESI) m/z 903 [M + H]*.
EJEMPLO 39 Compuestos de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH^-(3-quinolinilo),
R es H. W está ausente, Rw es H, U es O-S(O)?-CH2-CH,-S-fenilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 38, excepto que reemplazando dimetilamina con tiofenilo, se preparó el compuesto del título (0.015 g, 38%) MS (ESI) m/z 968 [M + H]*.
EJEMPLO 40 Compuestos de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolin¡lo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-alilo
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 8, paso 8e (0.08 g, 0.099 mmoles) y bromuro de alilo (0.023 g, 0.017 ml, 0.198 mmoles) en 2 ml de THF enfriada a 0°C se le agregó NaH (0.02 g, 60% en aceite mineral, 0.495 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, después se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con 94:5:1 de diclorometano:metanol:hidróxido de amoniaco. El producto se disolvió en 5 ml de metanol y se llevó a reflujo durante 3 horas. El solvente se removió bajo vacío, y el material se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con 94:5:1 de diclorometano:metanol:hidróxido de amoniaco, para dar el compuesto del título (0.014 g, 18%) como una espuma blanca.
MS (ESI) m/z 808 [M + H]*.
EJEMPLO 41 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH9-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-morfolincarbonilo)
A una muestra del compuesto del Ejemplo 8, paso 8e (95 mg, 0.117 mmoles) en 2 ml de THF seco enfriada a -40°C y lavada con nitrógeno, se le agregó bis(trimet¡lsilil)amida de sodio (0.235 ml, 0.235 mmoles) gota a gota, y la mezcla se agitó a -40°C durante 10 minutos. A esta mezcla se le agregó cloruro de 4-morfolincarbonilo (38.5 mg, 0.258 mmoles). La mezcla se agitó mientras la temperatura se elevaba de -40°C a -10°C durante 2 horas. El análisis de TLC indicó que algo del material de partida permaneció. La mezcla de reacción se enfrió a -40°C, ambos reactivos se agregaron en la misma forma como se describió anteriormente, y la reacción se dejó proseguir durante 2 horas más con un lento incremento en la temperatura a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 5% de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto crudo. Este material se trató con 6 ml de metanol a reflujo durante 4 horas para remover el grupo 2'-acetilo para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 881 [M + H]*. Cale, para C47H69N4O?2, 881.4912; se encontró, 881.4926.
EJEMPLO 42 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH2-(3-quinolinilo),
Rp es H. W está ausente, Rw es H, U es O-pirrolidinilcarbonilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, excepto que reemplazando cloruro de 4-morfolincarbonilo con cloruro de pirrolidinilcarbonilo, se preparó el compuesto del título en un rendimiento de 32%. MS (ESI) m/z 865 [M + H]*.
EJEMPLO 43 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH?-(3-qu¡nolinilo), Rp es H, W está ausente, R es H, U es O-(2-tetrahidropiranilo)
Una muestra del compuesto del Ejemplo 8, paso 8e (50 mg, 0.062 mmoles) en 2 ml de diclorometano se trató con 3,4-dihidro-2H-pirano (0.10 ml, 1-10 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó, se concentró. El grupo 2'-acetilo se removió a través del tratamiento usual con metanol caliente para dar el compuesto del título después de la purificación cromatográfica con 94:5:1 de diclorometano:metanol:hidróxido de amoniaco (38 mg, 73.0%). MS (ESI) m/z 852 [M + H]*. Cale, para d^oNaOn, 852.5010; se encontró, 852.5005.
EJEMPLO 44 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH2-(3-quinolinilo),
Rp es H, W está ausente. Rw es H. U es O-C-( = S)-SCH,
A una solución del compuesto del Ejemplo 8, paso 8e en THF a
-20°C bajo una atmósfera inerte se le agregó NaH en exceso lentamente durante un período de 5 minutos, después de varios minutos se agregó CS2. Varios minutos más tarde se agregó yoduro de metilo, y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 10°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extinguió con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proveer el producto crudo. La purificación cromatográfica (sílice, acetona/hexano variando de 1:1 a 4:1) proveyó el compuesto de xantato C-3. el grupo 2'-acetilo se removió a través de tratamiento durante la noche con metanol caliente para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 858. HRMS: cale, para C44H64N2O10S2, 858.4033; se encontró, 858.4056.
EJEMPLO 45 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH7, Rp es H, U y U! tomados ¡untos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H
Paso 45a. Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH7-CH = CH?, Rp es benzoilo, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H A una solución del compuesto del Ejemplo 2 (10.0 g, 13.9 mmoles) y CDI (11.5 g, 69.5 mmoles) en 160 ml de THF y 80 ml de DMF enfriada a -40°C en un baño de hielo seco-acetonitrilo se le agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (60.0 ml, 1M en THF, 60.0 mmoles) durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a -40°C y durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió agregando una solución de 0.5 M de NaH2PO4 (200 ml). El producto se aisló a través de extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo. El extracto se secó con MgS04 y se concentró para dar el producto crudo. Sin purificación, este material se disolvió en 160 ml de acetonitrilo, 16 ml de THF e hidróxido de amonio concentrado (28-30%, 32 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 semanas. Los solventes se removieron al vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0.05) para dar el compuesto del título.
Paso 45b. Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH,-CH = CH,, Rp es H. U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H Una muestra del compuesto del paso 45a se trató con metanol a reflujo durante 3 horas para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 623 [M + H]*.
EJEMPLO 46 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH?-CH = CH;>-(3-quinolinilo), Rp es H. U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H
A una solución del compuesto del Ejemplo 45, paso 45b (305 mg, 0.49 mmoles) en 4 ml de acetonitrilo se le agregaron 3-bromoquinolina (0.133 ml, 0.98 mmoles), acetato de paladio (22 mg, 0.098 mmoles), tri-(o-tolil)fosfina (45 mg, 0.147 mmoles) y trietilamina (0.171 ml, 1.22 mmoles). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear N2 a través de la misma durante 30 minutos, se selló en un tubo de nitrógeno, y se calentó a 60°C durante 1 hora y 14 a 80°C. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, el cual se separó y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4. El solvente se removió y el producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40-60% de acetona/hexano para dar el producto (160 mg, 45%). MS m/z 750 [M + H]*. HRMS: cale, para C42H60N3O9, 750.4330, se encontró 750.4317.
EJEMPLOS 47-49
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 46, excepto que substituyendo el reactivo halogenuro de arilo mostrado en el cuadro a continuación para el reactivo 3-bromoquinolina del Ejemplo 46, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 47-49 con R como se muestra en el cuadro a continuación.
EJEMPLO 50 Compuesto de ia Fórmula (IV): R es -CH7-CH = CH?. Rp es acetilo. U OH
Paso 50a. Compuesto de la Fórmula (IV), R es -CH,CH=CH,, Rp es acetilo, U es 4"-acetilcladinosa A una solución del compuesto del paso 8a (10.0 g, 11.6 mmoles) en 150 ml de THF enfriada a -40°C en hielo seco- acetonitrilo se le agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (12.8 ml, 1M en THF, 12.8 mmoles) durante 30 minutos. Después de 15 minutos, se agregó una solución de carbonildiimidazol (6.8 g, 41.9 mmoles) en 90 ml de THF. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a -40°C, y se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió agregando una solución de 0.5 M de NaH2PO (50 ml). El producto se aisló a través de la extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo. El extracto se secó con MgSO4 y concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando 40-60% de acetona/hexanos, produciendo 6.41 g (62%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 884 [M + H]*.
Paso 50b. Compuesto de la Fórmula (IV). R es -CH2-CH = CH?, Rp es acetilo, U es OH A una solución del compuesto del paso 50a (6.35 g, 7.18 mmoles) en 14 ml de etanol y 14 ml de agua se le agregó ácido bromhídrico (4 ml, 48%, 8.8 M) lentamente, lo cual hizo que la solución se volviera clara. Al término de la reacción, según juzgado por TLC, se agregó 2 N de NaOH (17.8 ml) para extinguir la reacción.
Se removió el etanol al vacío, y el residuo se recogió en 250 ml de acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con NaOH
(0.5 M), agua, salmuera, se secó sobre Na2SO y se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice con 95:5:1 de CH2CI2:MeOH:NH4OH para dar el compuesto del título como una espuma blanca (3.72 g, rendimiento de 75.8%). MS (ESI) m/z 684 [M + H]*.
EJEMPLO 51 Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2-CH = CH7-(3-quinolinilo), R es acetilo. U OH
A una solución del compuesto del Ejemplo 50 (1.6 g, 2.34 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se le agregaron 3-bromoquinolina (0.511 g, 2.46 mmoles), acetato de paladio (53 mg, 0.022 mmoies), tri-(o-tolil)fosfina (71 mg, 0.022 mmoles) y trietilamina (0.61 g, 4.68 mmoles). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear N2 a través de la misma durante 30 minutos, se selló en un tubo bajo nitrógeno, y se calentó a 60°C durante 1 hora y 14 horas a 100°C. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, después se secó sobre MgS04. Los solventes se removieron y el producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con 40-60% de acetona/hexano para dar el compuesto del título. MS (ESO) m/z 811 [M + H]*.
EJEMPLO 52 Compuesto de la Fórmula (III): R es -CH2-CH = CH?, Rp es H, U es OH, U' es H
Paso 52a. Compuesto 21A del Esquema 3, R es alilo, Rp es acetilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 8, paso 8b (3.65 g, 3.91 mmoles) en 40 ml de acetonitrilo y 4 ml de THF se le agregó etilenodiamina (2.67 ml, 39.1 mmoles). La solución se agitó bajo nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente, después se calentó a 80°C durante 3 horas. Los solventes se removieron a través de evaporación y el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se lavó con NaHC03, salmuera, se secó y se concentró.
Paso 52b. Compuesto 22A del Esquema 3, R es alilo, Rp es H El compuesto del paso 52a se volvió a disolver en una mezcla de etanol/ácido acético (40 ml/0.4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El etanol se evaporó, el residuo se recogió en diclorometano, el cual después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secó y se concentró.
Paso 52c. Compuesto 22A del Esquema 3, R es alilo, Rp acetilo Una solución del producto crudo del paso 52b en 50 ml de diclorometano se trató con 2.40 ml de anhídrido acético y 3.50 ml de trietilamina a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente y los reactivos sin reaccionar se evaporaron, y el producto crudo se purificó a través de cromatografía con 10:1:0.5 CH2CI2:MeOH:NH4OH para dar el compuesto del título (2.70 g, 90.2% de rendimiento para tres pasos). MS (ESI) m/z 908 [M + H]*.
Paso 52d. Compuesto 22A del Esquema 3, R es alilo, A una suspensión del compuesto del paso 52c (2.10 g, 2.32 mmoles) en 20 ml de etanol se le agregó 2 N de HCl (20 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, en ese tiempo el análisis de TLC indicó el término de la reacción. Una porción de 50 ml de acetato de etilo se agregó a la mezcla de reacción, seguido por 20 ml de 2 N de NaOH acuoso. La mezcla se diluyó adicionalmente con acetato de etilo y NaCI saturado. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución de NaCI saturado, se secó y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título des-cladinosilo (1.29 g, 78.8%). MS (ESI) m/z 708 [M + H]*; HRMS: cale, para C37H62N3O10: 708.4435; se encontró, 708.4420.
Paso 52e. Compuesto de la fórmula (II): R es -CH7-CH = CH?, R es H, U es OH. y U' es H Una muestra del compuesto del paso 52d se llevó a reflujo en metanol durante 4 horas para remover el grupo 2'-acetilo y dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 666 [M + H]*.
EJEMPLO 53 Compuesto de la fórmula (III): R es -CH?-CH = CH2-(3-qu¡nolin¡lo), Rp es H, U es OH y U' es H
Paso 53a. Compuesto de la Fórmula (III): R es -CH7-CH = CH?-(3-quinolinilo). Rp es acetilo, U es OH, U' es H Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, excepto que substituyendo el material de partida en el Ejemplo 46 por el compuesto del Ejemplo 52, paso 52d, se preparó el compuesto del título. MS (ESI) m/z 935 [M + H]*.
Paso 53b. Compuesto de la Fórmula (III): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H. U es OH, y U' es H Una muestra del compuesto del paso 53a se llevó a reflujo en metanol durante 4 horas para remover el grupo 2'-acetilo y dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 793 [M + H]*.
EJEMPLO 54 Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2-CH = CH7-(3-quinolinilo), Rp es H, U es O-C(O)-fenilo
Siguiendo los procedimientos de la C3-O-acilación y C2'-desacetilación, descritos en el Ejemplo 10, excepto que substituyendo anhídrido de acetilo por anhídrido benzoico, se preparó el compuesto del título en dos pasos. MS (ESI) m/z 897
[M + H]*.
EJEMPLO 55 Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, U es O-C(O)-(2-nitrofenilo)
Siguiendo los procedimientos de C3-O-acilación y C2'-desacetilación, descritos en el Ejemplo 10, excepto que substituyendo anhídrido de acetilo por anhídrido 2-nitrobenzoico, se preparó el compuesto del título en dos pasos. MS (ESI) m/z 942 [M + H]*.
EJEMPLO 56 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH7-CH = CH^, Rp es H, W es NH, Rw es H, U es OH
Paso 56a. Compuesto 16A del Esquema 3, R es alilo, Rp es acetilo, U es 4"-acetilclad¡nosa A una solución del compuesto del paso 8b (3.65 g, 3.91 mmoles) en 30 ml de acetonitrilo y 3 ml de THF se le agregó hidrazina anhidra (0.37 ml, 11.7 mmoles). La solución se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se removieron a través de evaporación y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice con acetona/hexanos a partir de 60:40 a 80:20 para dar el compuesto del título (0.48 g). MS (ESI) m/z 898 [M + H]*.
Paso 56b. Compuesto de la Fórmula (II): R es alilo, Rp es acetilo, U es OH, W es NH, Rw es H El compuesto de la fórmula (II): R es -CH2CH = CH2, Rp es acetilo W es NH, Rw es H, U es 4"-acetilcladinosa, del paso 56a, se trató con 2 N de HCl en etanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, paso 1d, para dar el compuesto descladinosa.
Paso 56c. Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH7-CH = CH7, Rp es H, W es NH. Rw es H, U es OH Una muestra del compuesto del paso 56b se llevó a reflujo en metanol durante 5 horas removiendo el grupo 2'-acetilo para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 656 [M + H]*.
EJEMPLO 57 Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH2-CH = CH7, Rp es H, U es OH
Una muestra del compuesto del Ejemplo 8, paso 8a (compuesto 14 del Esquema 3)se trató a -30°C durante aproximadamente 30 minutos con carbonildiimidazol y hexametildisilazida de sodio. Ese producto intermediario se trató con HCl etanólico, para dar el compuesto intermediario descladinosa, en donde Rp es acetilo. Este compuesto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 58 Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH7-CH = CH7, Rp es H, U es O- acetilo
Una muestra del compuesto intermediario descladinosa, en donde Rp es acetilo del Ejemplo 57 se trató con anhídrido acético para dar el compuesto intermediario, en donde Rp es acetilo y U es O-acetilo. Este compuesto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 59 Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH7-CH = CH2, Rp es H, U es H
Una muestra del compuesto intermediario descladinosa, en donde Rp es acetiio del Ejemplo 57 se trató con hidruro de tri(n-butil)estaño bajo una atmósfera de nitrógeno y una cantidad catalítica de AIBN en tolueno a reflujo para dar el intermediario 2'-acetilado. El grupo 2'acetilo es removido a través de tratamiento durante la noche con metanol caliente para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 60 Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH7-CH = CH7-(3-quinolin¡lo), RP es H. W está ausente, Rw es H. U es H, U' es H
Una muestra del compuesto intermediario xantato, en donde Rp es acetilo del Ejemplo 44 se trató con hidruro de tri(n-butil)estaño bajo una atmósfera de nitrógeno y una cantidad catalítica de AIBN en tolueno a reflujo para dar el intermediario 2'-acetilado. El grupo 2'- acetilo se removió a través de tratamiento durante la noche con m etanol caliente para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 61 Compuesto de la fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH,CH(O), Rp es H, U es OH
El compuesto del ejemplo 8, paso 8b, se trató con ozono bajo N2 seguido por el tratamiento con sulfuro de dimetilo y trifenilfosfina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 62 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH7NHCH7-fenilo, Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 61 se trató con bencilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4A). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. el intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 63 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH7NHCH7CH7-fenilo, Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 61 se trató con feniletilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4Á). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 64 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH?NHCH7CH?CH7-fenilo, Rp es H. U es OH
El compuesto del Ejemplo 61 se trató con 3-f eni 1-1 -propilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4Á). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico y este producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 65 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH,NHCH7CH7CH7CH, -fenilo, Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 61 se trató con 4-fenil-1 -butilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4Á). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico, y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 66 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, R es H, R es -CH7CH7NHCH7CH7CH7-(3-quinolilo), Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 61 se trató con 3-(3-quinolil)-1 -propilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4Á). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 67 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH7NHCH7-(3-quinolilo), Rp es H. U es OH
El compuesto del título del Ejemplo 61 se trató con 3-(aminometil)quinolina en diclorometano seco en presencia de tamices modulares (4Á). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 68 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH = NO(fenilo), Rp es H. U es OH
El compuesto del Ejemplo 61 se trató con O-fenilhidroxilamina-HCI en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 69 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH = NOCH7(fenilo), Rp es H, U es OH
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 61 (y O-bencilhidroxilamina-HCI) en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 70 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH = NOCH7(4-NO7-fenilo), Rp es H, U es OH
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 61 y O-(4-nitrobencil)hidroxilamina-HCI en diclorometano en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico, y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 71 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH = NOCH7(4-quinolilo), Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 61 y 0-(4-quinolil)metilhidroxilamina en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 72 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH = NOCH7(2-quinolilo), Rp es H. U es OH
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del
Ejemplo 62 y O-(2-quinolil)metilhidroxilamina en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante ia noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 73 Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, R es H, R es -CH7CH = NOCH7(3-quinolMo), Rp es H, U es OH El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 62 y O-(3-quinolil)metilhidroxilamina en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 74 Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH(O), Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 52 se trató con ozono bajo N2 seguido por el tratamiento con sulfuro de dimetilo y trifenilfosfina. El intermediario se trató con HCl etanólico, y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 75 Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH7NHCH7-fenilo, Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 74 se trató con bencilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4Á). La ¡mina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono habo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 76 Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH = NO(fenilo), Rp es H, U es OH
El compuesto del ejemplo 74 se trató con O-fenilhidroxilamina-HCI en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 77 Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, R es H, R es -CH7CH(O), Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 50 se trató con ozono bajo N2 seguido por el tratamiento con sulfuro de dimetilo y trifenilfosfina. El intermediario se trató con HCl etanólico, y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 78 Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, Rw es H, R es -CH?CH7NHCH7-fenilo, Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 77 se trató con bencilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4A). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 79 Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, R es H, R es -CH7CH = NO(fenilo). Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 77 se trató con O-fenilhidroxilamina-HCI en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 80 Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, R es H, R es -CH7CH(O), Rp es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 57 se trató con ozono bajo N2 seguido por el tratamiento con sulfuro de dimetilo y trifenilfosfina. El intermediario se trató con HCl etanólico, y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 81 Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente. Rw es H, R es -CH7CH7NHCH7-fenilo, R es H, U es OH
El compuesto del Ejemplo 80 se trató con bencilamina en diclorometano seco en presencia de tamices moleculares (4A). La imina resultante se trató con una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono bajo 1 atm de H2. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 82 Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, Rw es H, R es -CH7CH = NO(fenilo), Rp es H. U es OH
El compuesto del Ejemplo 80 se trató con O-fenilhidroxilamina-HCI en diclorometano seco en presencia de trietilamina. El intermediario se trató con HCl etanólico y ese producto se llevó a reflujo con metanol durante la noche. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
Claims (29)
- REIVINDICACIONES Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (III), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Y y Z tomados juntos definen un grupo X, en donde, X se selecciona del grupo que consiste de: (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1, en donde R1 selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C?-C?2 no substituido, (b) alquilo de C?-C12 substituido con arilo, (c) alquilo de d-C?2 substituido con arilo substituido, (d) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo, (e) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo substituido, (f) cicloalquilo de C3-C12, y (g) -Si-(R )(R3)(R4), en donde R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo de d-C12 y arilo; y (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, en donde R1 es como se definió previamente y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-C12 no substituido, (c) alquilo de d-C12 substituido con arilo, (d) alquilo de d-C?2 substituido con arilo substituido, (e) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo, y (f) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo substituido, o R5 y Rd tomados junto con el átomo al cual están unido, forman un anillo cicloalquilo de C3-C12; o uno de Y y Z es hidrógeno y el otro se selecciona de un grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, y (4) NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C6, o R7 y R8 se toman con el átomo de nitrógeno al cual están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros en donde, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente puede contener una función hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo de d-C6)-, -N(arilo)-, -N (aril-alq ui lo de d-C6)-, -n(arilo substituido-alquilo de C?-C6)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilo-alquilo de d-C6)-, y -S- o -S(O)n-, en donde n es 1 ó 2, W está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-CO-, -N = CH- y -NH-; Rw se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-C6 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) hidroxi, (f) alcoxi de d-C6, (g) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, y (h) -CH2-M-R9, en donde M se selecciona del grupo que consiste de: (i) -C(O)-NH, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N = , (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-0-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o-, (xi) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (xi¡) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, y (xiv) -C(O)-, y R9 se selecciona del grupo que consiste de: (i) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (aa) arilo, (bb) arilo substituido, (cc) heteroarilo, y (dd) heteroarilo substituido, (ii) arilo, (iii) arilo substituido, (iv) heteroarilo, (v) heteroarilo substituido, y (vi) heterocicloalquilo, (3) cicloalquilo de C3-C7, (4) arilo, (5) arilo substituido; (6) heteroarilo, y (7) heteroarilo substituido; Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R10, en donde R10 es alquilo de d-C3 o arilalquilo substituido de d-C3, o un heteroaril-alquilo de C?-C3, (d) S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (e) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de d-C3, alquilo de d-C3 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, (g) arilo, (h) ariio substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarílo substituido, (2) alquilo de C2-C?o substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de d-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (e) oxo, (f) -N3l (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) -NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) alquilo de d-C12 substituido, (iv) alquenilo de d-C12, (v) alquenilo de d-C12 substituido, (vi) alquinilo de d-C12, (vii) alquinilo de C?-C12 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiü) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de d-C?2 substituido con arilo, (xv) alquilo de d-C12 substituido con arílo substituido, (xvi) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de d-C12 substituido con heterocicioalquilo substituido, (xv iii) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C3- (xix) alquilo de d-C12 substituido con cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo substituido, o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de d-C3, (iv) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d-C3, (vii) halo-alquilo de C?-C3, y (viii) alcoxi de d-C3-alquilo de d-C3, (j) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (k) -C(0)NR,1R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (I) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) O-S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (y) NHC(O)R11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (z) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (aa) =N-R9, en donde R9 es se definió previamente, (bb) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (cc) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (3) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -CHO, (c) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (d) -C(O)-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (e) -C(O)NR11R12, en donde R 1 y R12 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (4) alquenilo de C4-C10; (5) alquenilo de C4-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -C02R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) -C(0)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) -NR13R14, R13 y R14 son como se definieron previamente, (h) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (i) -C=N, (j) O-S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (s) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (t) =N-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (6) alquinilo de C3-C10; y (7) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) halógeno, y (f) heteroarilo substituido; U se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, (4) -O-T-R', en donde T está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: (a) -C(O)-, (b) -C(O)-O-, (c) -CH2-, (d) -C(S)-S-, (e) -C(O)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de d-Ce (f) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (9) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (h) -P(O)(ORr)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, y Rr es alquilo de d-C6, y (i) -SO2-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió previamente; y R' se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (b) alquenilo de C3-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (c) cicloalquilo de C3-C12, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (¡ii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vü) hidroxi, (viü) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, (g) heteroarilo substituido, y (h) heterocicloalquilo; o en compuestos de la fórmula (II) y (III) U se toma junto con U' para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; y U' es hidrógeno o en compuestos de la fórmula (II) y (III) U' se toma junto con U para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos. 2.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones bacterianas que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o éster del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3.- Un método para tratar infecciones bacterianas que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I): (I) 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Y y Z tomados juntos definen un grupo X, el cual es =O. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto de la Fórmula (I): R es alilo, Rp es H, X es O, U es OH; Compuesto de la Fórmula (I): R es alilo, Rp es benzoilo, X es O, U es OH; Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es OH; Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-acetilo; Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es 0-(4-metoxi)benzoilo; Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-metansulfonilo; y Compuesto de la Fórmula (I): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, U es O-CO-NH-(2-nitrofenilo). 7 '.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), en donde Y y Z tomados juntos definen un grupo X, el cual es =0, teniendo la fórmula (IA): (IA) R es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R10, en donde R10 es alquilo de d-C3 o arilalquilo substituido de d-C3, o un heteroaril-alquilo de d-C3, (d) S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (e) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) NHC(0)NR"RX en donde R" y R1 seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de d-C3, alquilo de d-C3 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de d-C3, d) alcoxi de C?-C3-alcoxi de C?-C3, e) oxo, f) -N3, g) -CHO, h) 0-S02-(alquilo de d-C6 substituido), i) -NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan del grupo que c onsiste de: i) hidrógeno, ii) alquilo de d-C12, iii) alquilo de C?-C12 substituido, iv) alquenilo de d-C12, v) alquenilo de d-C12 substituido, vi) alquinilo de d-C?2, vii) alquinilo de d-C?2 substituido, viii) arilo, ix) cicloalquilo de C3-C8, x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, xi) arilo substituido, xii) heterocicloalquilo, xiii) heterocicloalquilo substituido, xiv) alquilo de d-C12 substituido con arilo, xv) alquilo de d-C12 substituido con arilo substituido, xvi) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo, xvii) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de d-C?2 substituido con cicloalquilo de C; (xix) alquilo de d-C12 substituido con cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de d-C 2 substituido con heteroarilo substituido, o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de d-C3, (¡v) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d-C3, (vii) halo-alquilo de d-C3, y (viii) alcoxi de C?-C3-alquilo de d-C3, (j) -C02R10, en donde R10 es como se definió previamente, (k) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (I) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) O-S(0)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(0)R1°, en donde R10 es como se definió previamente, (y) NHC(0)R11R12, en donde R11 y R 2 son como se definieron previamente, (z) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (aa) =N-R9, en donde R9 es se definió previamente, (bb) =N-NHC(0)R1°, en donde R10 es como se definió previamente, y (cc) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R1 y R12 son como se definieron previamente; (3) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -CHO, (c) -C02R10, en donde R10 es como se definió previamente, (d) -C(O)-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (e) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo, (4) alquenilo de C4-C?0; (5) alquenilo de C4-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) -NR13R14, R13 y R14 son como se definieron previamente, (h) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (¡) -C=N, (j) O-S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (s) =N-NR 3R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (t) =N-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (6) alquinilo de C3-C?o; y (7) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) halógeno, y (f) heteroarilo substituido; U se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, (4) -O-T-R', en donde T está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: (a) -C(O)-, (b) -C(O)-O-, (c) -CH2-, (d) -C(S)-S-, (e) -C(O)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de d-C6, (f) -S(0)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (g) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (h) -P(O)(ORr)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, y Rr es alquilo de d-C6, y (i) -SO2-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió previamente; y R' se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C-?-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (b) alquenilo de C3-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (¡v) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (c) cicloalquilo de C3-C12, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, (g) heteroarilo substituido, y (h) heterocicloalquilo; el método comprende: (a) tratar hidrolíticamente con un ácido un compuesto que tiene la fórmula: en donde R es como se definió previamente, para dar un compuesto que tiene la fórmula: el cual es un compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es H y U es hidroxi; (b) opcionalmente tratar el compuesto del paso (a) con un reactivo hidroxi protector para dar un compuesto que tiene la fórmula: el cual es un compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural (3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural {3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R); (c) tratar opcionalmente el compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (el compuesto del paso (b) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario de xantano, el cual después es tratado con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para proveer el compuesto 3-desoxi deseado que tiene la fórmula: el cual es un compuesto de la fórmula (IA) en donde U es hidrógeno; (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (el compuesto del paso (b)) con un reactivo hidroxi protector para dar un compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es un grupo hidroxilo protegido; (e) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (IA), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (el compuesto del paso (b)) con una base y un reactivo L-T-R', en donde T y R' son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar un compuesto que tiene la fórmula: (f) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (IA). 8.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde en el paso (e) el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(0)(ORr)n-R'; (e-x) Cl-S02-N(RS)-R'. 9.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde en el paso (e) la base y el reactivo L-T-R' se reemplaza con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II): 11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde W está ausente y Rw es H. 12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, el cual se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinoliniio), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-acetilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-nitrobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-benzoilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(3,5-difenilpiridincarboxilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-nitrobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(3,4,5-trimetoxibenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinoliniio), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es 0-(2-tiofencarboxoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-metilbutanoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-bromobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es 0-(4-piridincarboxoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(metoxicarbonilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(1 , 1 -dimetiletoxicarbonilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-bromobenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, R es H, U es O-(4-metoxibenzoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(2-furancarboxoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-butanoilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-metansulfonilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es 0-(2-metilpropenoilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinoliniio), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-fenilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-alilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-CH(C(0)OCH3)-CH(CH3)2; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-CH(CH3)2; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-ciclohexilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(4-fluorofenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(2-nitrofenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es 0-CO-NH-(4-metil-2-nitrofenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es 0-CO-NH-(4-nitrofenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, X es O, W está ausente, Rw es H, U es O-CO-NH-(4-metoxifenilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-S(O)2-CH = CH2; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-S(O)2-CH2-CH2-N(CH3)2; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-S(O)2-CH2CH2-S-fenilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinoliniio), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-alilo; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-(4-morfolincarbonilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, R es H, U es O-pirrolidinilcarbonilo; Compuesto de ia Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es 0-(2-tetrahidropiranilo); Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, Rw es H, U es O-C( = S)-SCH3; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2, RP es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, R es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(6-nitro-3-quinolinilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(6-metoxi-2-naftilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-(5-(3-isoxazolil)-2-furanilo), Rp es H, U y U' tomados juntos son dobles enlaces, W está ausente, Rw es H; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2, Rp es H, W es NH, Rw es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, W está ausente, R es H, U es H, U' es H; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH(O), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (ll): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2CH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-fenilo, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2-(3-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NO-(fenilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NOCH2-(fenilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NOCH2-(4-N02-fenilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NOCH2-(4-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NOCH2-(2-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (II): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NOCH2-(3-quinolilo), Rp es acetilo, U es OH. 13.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (II): Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -C02R10, en donde R10 es alquilo de d-C3 o arilalquilo substituido de C1-C3, o un heteroaril-alquilo de C?-C3, (d) S(0)nR1°, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (e) NHC(0)R1°, en donde R10 es como se definió previamente, (f) NHC(O)NR"RX en donde R11 y R1¿ seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-C3, alquilo de C?-C3 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C?0 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de C,-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcox¡ de d-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) -NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C?-C12, (iii) alquilo de d-C12 substituido, (iv) alquenilo de d-C?2, (v) alquenilo de d-C?2 substituido, (vi) alquinilo de d-C?2, (vii) alquinilo de d-C12 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo dé C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de d-C12 substituido con arilo, (xv) alquilo de C?-C12 substituido con arilo substituido, (xvi) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C3-C8, (xix) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo substituido, o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de C?-C3, (iv) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de C1-C3, (vii) halo-alquilo de C?-C3, y (viii) alcoxi de d-C3-alquilo de d-C3, (j) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (k) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (I) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) O-S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (y) NHC(O)R11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (z) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (aa) =N-R9, en donde R9 es se definió previamente, (bb) =N-NHC(0)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (cc) =N-NHC(0)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (3) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -CHO, (c) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (d) -C(O)-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (e) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (4) alquenilo de C4-C10; (5) alquenilo de C -C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) -NR13R14, R13 y R14 son como se definieron previamente, (h) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (i) -C=N, (j) O-SíOJpR1 , en donde n es 0, 1 ó 2 y R1U es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (s) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (t) =N-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (6) alquinilo de C3-C10; y (7) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) halógeno, y (f) heteroarilo substituido; U se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, (4) -O-T-R', en donde T está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: (a) -C(O)-, (b) -C(0)-0-, (c) -CH2-, (d) -C(S)-S-, (e) -C(0)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de d-C6, (f) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (g) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (h) -P(O)(ORr)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, y Rr es alquilo de C?-C6, y (i) -SO2-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió previamente; y R' se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (b) alquenilo de C3-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (c) cicloalquilo de C3-C12, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de Ci-d, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, (g) heteroarilo substituido, y (h) heterocicloalquilo; o U se toma junto con U' para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; U' es hidrógeno o se toma junto con U para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; W está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-CO-, -N = CH- y -NH-; Rw se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-C6 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) hidroxi, (f) alcoxi de C?-C6, (g) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, y (h) -CH2-M-R9, en donde M se selecciona del grupo que consiste de: (i) -C(O)-NH, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N = , (v) -N(CHs)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o-, (xi) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, y (xiv) -C(O)-, y R9 se selecciona del grupo que consiste de: (i) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (aa) arilo, (bb) arilo substituido, (cc) heteroarilo, y (dd) heteroarilo substituido, (ii) arilo, (¡ii) arilo substituido, (iv) heteroarilo, (v) heteroarilo substituido, y (vi) heterocicloalquilo, (3) cicloalquilo de C3-C7, (4) arilo, (5) arilo substituido; (6) heteroarilo, y (7) heteroarilo substituido; el método comprende: (a) opcionalmente tratar en forma hidrolítica con un ácido un compuesto que tiene la fórmula 1_4: 11 en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector para dar un compuesto que tiene la fórmula 8_: en donde U es hidroxi y U' es hidrógeno; (b) opcionalmente tratar un compuesto del paso (a) con un exceso de hexametildisilazida de sodio o una base de hidruro en presencia de carbonildiimidazol en un solvente aprótico para dar un compuesto que tiene la fórmula: en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace; (c) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con amoniaco acuoso para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W está ausente y Rw es H; (d) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con un compuesto amina substituida de la fórmula H2N-W-RW, en donde W está ausente y Rw no es H, pero es de otra manera como se definió previamente, para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W está ausente y Rw no es H; (e) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con un compuesto hidroxilamina de la fórmula H2N-W-RW, en donde W es -O-y Rw es como se definió previamente, para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W es -O- y Rw es como se definió previamente; (f) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con una hidrazina no substituida para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W es -NH- y R es H; (g) opcionalmente tratar un compuesto del paso (b) con una hidrazina substituida de la fórmula H2N-NH-RW, en donde Rw no es hidrógeno, pero de otra manera es como se definió previamente para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace, W es -NH-RW y Rw no es H; (h) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula 1_4 como se definió anteriormente con una base fuerte seleccionada del grupo que consiste de (i) hexametildisilazida de sodio y (ii) una base de hidruro de metal alcalino en presencia de carbonildiimidazol en un solvente aprótico para dar un compuesto que tiene la fórmula: (i) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con amoniaco acuoso para dar un compuesto que tiene la fórmula (16A): en donde W está ausente, Rw es H y U es cladinosa 4"-hidroxi protegida; (j) opcionalmente tratar el compuesto del paso (i), en donde W está ausente y Rw es H y U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, con un agente de alquilación seleccionado del grupo que consiste de Rw-halógeno para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W está ausente, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida y Rw es como se definió anteriormente; (k) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con un compuesto amina substituida de la fórmula H2N-W-RW, en donde W está ausente y Rw es como se definió previamente, excepto no H, para dar un compuesto que tiene la fórmula (16A), en donde W está ausente, U es cladinosa 4"-hidrox¡ protegida y Rw es como se definió previamente, excepto no H; (I) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con un compuesto hidroxilamina de la fórmula H2N-W-RW, en donde W es -O-y Rw es como se definió previamente, para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -O-, U es cladinosa 4"-hidroxi substituida, y Rw es como se definió previamente; (m) opcionalmente tratar un compuesto del paso (h) con una hidrazina no substituida para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -NH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, y Rw es H; (n) opcionalmente tratar el compuesto del paso (m), en donde W es -NH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, y Rw es H con un agente de acilación seleccionado del grupo que consiste de Rw-C(0)-halógeno o (Rw-C(0))2-0 para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -NH-CO-, U es cladinosa 4"hidroxi protegida y Rw es como se definió anteriormente; (o) opcionalmente tratar el compuesto del paso (m), en donde W es -NH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, y Rw es H con un aldehido Rw-CHO, en donde Rw es como se definió anteriormente para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -N = CH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida y Rw es como se definió anteriormente; (p) opcionalmente tratar el compuesto del paso (h) con un compuesto hidrazina substituida de la fórmula H2N-NH-RW, en donde Rw es como se definió anteriormente excepto no hidrógeno, para dar un compuesto de la fórmula (16A), en donde W es -NH-, U es cladinosa 4"-hidroxi protegida, y Rw es como se definió anteriormente excepto no hidrógeno; (q) opcionalmente tratar, en forma hidrolítica, con un ácido, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos del paso (i), paso (j), paso (k), paso (I), paso (m), paso (n), paso (o), y paso (p) para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U es OH, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural {3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural (3R) a través de oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R); (r) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (II), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (un compuesto del paso (q)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario xantato, el cual después se hace reaccionar con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U es hidrógeno; (s) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (II), en donde Rp es un grupo hidroxi protector y U es hidroxi (un compuesto del paso (q)) con una base y un reactivo L-T-R', en donde T y R' son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (II), en donde U es O-T-R'; y (t) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (II). 14.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde en el paso (s) el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(0)-R'; (e-ii) 0-(C(0)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'¡ (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(O)(ORr)n-R'; (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R'. 15.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde en el paso (s) la base y el reactivo L-T-R' se reemplazan con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (III): 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, el cual se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto de la Fórmula (III): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es OH, U' es H; Compuesto de la Fórmula (III): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es H, U es OH, U' es H; Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, R es H, R es -CH2CH(0), Rp es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2-fen¡lo, Rp es H, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (III): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NO(fenilo), Rp es H, U es OH. 18.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (III): en donde: Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R10, en donde R10 es alquilo de d-C3 o arilalquilo substituido de d-C3, o un heteroaril-alquilo de C?-C3, (d) S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (e) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de d-C3, alquilo de d-C3 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de d-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcox¡ de d-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) 0-S02-(alquilo de d-C6 substituido), (i) -NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) alquilo de C?-C12 substituido, (iv) alquenilo de d-C12, (v) alquenilo de d-C12 substituido, (vi) alquinilo de d-C?2, (vii) alquinilo de C?-C?2 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de d-C12 substituido con arilo, (xv) alquilo de C1-C12 substituido con arilo substituido, (xvi) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de d-C12 substituido con cicloalquilo de C; (xix) alquilo de d-C?2 substituido con cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo substituido, o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de C?-C3, (iv) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d-C3, (vii) halo-alquilo de d-C3, y (viii) alcoxi de d-C3-alquilo de d-C3, (j) -C02R1°, en donde R10 es como se definió previamente, (k) -C(0)NR11R12, en donde R1 y R12 son como se definieron previamente, (I) =N-0-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) 0-S(0)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(0)R1°, en donde R10 es como se definió previamente, (y) NHC(O)R11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (z) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (aa) =N-R9, en donde R9 es se definió previamente, (bb) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (cc) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (3) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -CHO, (c) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (d) -C(O)-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (e) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, (4) alquenilo de C4-C?0; (5) alquenilo de C4-d0 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-d, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) -NR13R14, R13 y R14 son como se definieron previamente, (h) =N-0-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (j) 0-S(0)nR10, en donde n es O, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(0)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (r) NHC(0)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (s) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (t) =N-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(0)R1°, en donde R10 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (6) alquinilo de C3-C10; y (7) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) halógeno, y (f) heteroarilo substituido; U se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, (4) -O-T-R', en donde T está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: (a) -C(O)-, (b) -C(O)-O-, (c) -CH2-, (d) -C(S)-S-, (e) -C(O)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de d-C6, (f) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (9) -S(0)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (h) -P(0)(ORr)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, y Rr es alquilo de d-C6, y (i) •S02-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió previamente; y R' se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (b) alquenilo de C3-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (¡v) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viíi) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (c) cicloalquilo de C3-C12, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, (g) heteroarilo substituido, y (h) heterocicloalquilo; o U se toma junto con U' para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; U' es hidrógeno o se toma junto con U para formar un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; el método comprende: (a) opcionalmente tratar en forma hidrolítica con un ácido un compuesto que tiene la fórmula 14: en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector para dar un compuesto que tiene la fórmula 8_: en donde U es hidroxi y U' es hidrógeno, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural {3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural {3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R); (b) tratar un compuesto seleccionado del grupo que consiste del compuesto 1_4 y el compuesto 8_, en donde U es hidroxi y U' es hidrógeno con una base seleccionada del grupo que consiste de hexametildisilazida de sodio y una base de hidruro de metal en presencia de carbonilimidazol en un solvente aprótico para dar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 15A y 15B, respectivamente: 15A, en donde U es -0-4"-acetilcladinosa y U' es H, o 15B, en donde U y U' se toman juntos para formar un doble enlace; (c) tratar un compuesto seleccionado del grupo 15A y 15B del paso (b) con etilenodiamina para dar un compuesto carbamato bicíclico seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 21 A, en donde U es 0-4"-acetil-cladinosa, y 21 B, en donde U y U' forman un doble enlace, respectivamente: 21 A, en donde U es -0-4"-acetil-cladinosa, 21 B, en donde U y U' forman un doble enlace, (d) tratar un compuesto seleccionado del grupo 21A y 21 B del paso (c) con ácido diluido para dar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 22A y 22B, respectivamente: 22A, U es -0-4"-acetilcladinosa, y 22B, U y U' forman un doble enlace; (e) remover hidrolíticamente la porción de cladinosa de un compuesto (22A) del paso (d) a través del tratamiento con ácido, volver a proteger el grupo 2'-hidroxilo a través del tratamiento con un reactivo hidroxi protector, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene a configuración isomérica natural {3S) en el compuesto que tiene la configuración isomérica no natural {3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural {3R) para dar un compuesto que tiene la fórmula (23P): el cual es un compuesto de la fórmula (III), en donde Rp es H, U es hidroxi y U' es hidrógeno; (f) opcionalmente tratar el grupo 3-hidroxi del compuesto del producto del paso (e) que tiene la fórmula (III), en donde R es como se definió previamente y Rp es H, U es hidroxi y U' es hidrógeno con una base y un reactivo L-T-R', en donde L es un grupo saliente y T y R' son como se definieron previamente, para dar un compuesto de la fórmula (III), en donde Rp es H, U es -O-T-R' y U' es hidrógeno; (i) opcionalmente tratar el grupo 3-hidroxi del compuesto del producto del paso (e) que tiene la fórmula (III), en donde R es como se definió previamente y Rp es H, U es hidroxi y U' es hidrógeno secuencialmente con un exceso de NaH, CS2 y CH3I para formar el intermediario 3-O-xantato, el cual es tratado con Bu3SnH en presencia de un iniciador de radical para dar el compuesto deseado de la fórmula (III), en donde Rp, U y U' son hidrógeno; y (j) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (III). 19.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde en el paso (f) el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(0)(ORr)n-R'; (e-x) Cl-S02-N(RS)-R'. 20.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde en el paso (f) la base y el reactivo L-T-R' son reemplazados con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. 21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IV): 22.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, el cual se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2, Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es OH; Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es 0-C(0)-fenilo; Compuesto de la Fórmula (IV): R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo), Rp es acetilo, U es O-C(O)-(2-nitrofenilo); Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH(O), Rp es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2-fenilo , Rp es H, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (IV): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NO(fenilo), Rp es H, U es OH. 23.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (IV): en donde: Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R10, en donde R10 es alquilo de C,-C3 o arilalquilo substituido de d-C3, o un heteroaril-alquilo de d-C3, (d) S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (e) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de d-C3, alquilo de d-C3 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de d-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) -NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) alquilo de d-C?2 substituido, (iv) alquenilo de d-Ci2, (v) alquenilo de d-C12 substituido, (vi) alquinilo de d-C12, (vii) alquinilo de d-C12 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de C?-C12 substituido con arilo, (xv) alquilo de d-C12 substituido con arilo substituido, (xvi) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de C?-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C- (xix) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xx¡) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo substituido, o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de d-C3, (iv) alcoxi de d-C3-alcox¡ de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d-C3, (vii) halo-alquilo de d-C3, y (viii) alcoxi de d-C3-alquilo de d-C3, (j) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (k) -C(0)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (I) =N-0-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (m) -CsN, (n) 0-S(O)nR1°, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (y) NHC(O)R11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (z) = N-NR , 113J •R-> 1144, en donde R 1'3J y R ,1p4* son como se definieron previamente, (aa) =N-R9, en donde R9 es se definió previamente, (bb) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (cc) = N-NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (3) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -CHO, (c) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (d) -C(O)-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (e) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (4) alquenilo de C4-C10; (5) alquenilo de C4-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) -C(0)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) -NR13R14, R 3 y R14 son como se definieron previamente, (h) =N-0-R1°, en donde R10 es como se definió previamente, (j) 0-S(0)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de d-Ci2 substituido con heteroarilo, (q) NHC(0)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (r) NHC(0)NR 1R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (s) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (t) =N-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(0)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(0)NR1 R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (6) alquinilo de C3-C10; y (7) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) halógeno, y (f) heteroarilo substituido; U se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, (4) -O-T-R', en donde T está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: (a) -C(O)-, (b) -C(O)-O-, (c) -CH2-, (d) -C(S)-S-, (e) -C(O)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de C?-C6, (f) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (g) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (h) -P(O)(ORr)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, y Rr es alquilo de d-C6, y (i) -SO2-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió previamente; y R' se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C?-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (b) alquenilo de C3-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (¡v) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (¡x) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (c) cicloalquilo de C3-d2, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, (g) heteroarilo substituido, y (h) heterocicloalquilo; el método comprende: (a) opcionalmente tratar un compuesto que tiene la fórmula 14: en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector, con carbonildiimidazol y hexametildisílazida de sodio durante un corto tiempo a aproximadamente -30°C para dar un compuesto que tiene la fórmula 29.: (b) opcionalmente tratar un compuesto que tiene la fórmula 1_4 como se muestra en el paso (a) con un hidruro de metal alcalino y un agente de carbonilación seleccionado del grupo que consiste de fosgeno, difosgeno y trifosgeno bajo condiciones anhidras con un control cuidadoso de la cantidad de base presente con el fin de evitar la descarboxilación de base catalizada para dar un compuesto que tiene la fórmula 29. como se muestra en el paso (a); (c) tratar hidrolíticamente con un ácido, un compuesto que tiene la fórmula 29. para dar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural {3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural {3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural {3R); (d) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (c)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción dei anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario xantato, el cual después es tratado con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (IV), en donde U es hidrógeno y Rp es un grupo hidroxi protector; (e) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (c)) con una base y un reactivo L-T-R', en donde T y R' son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (IV), en donde U es O-T-R' y Rp es un grupo hidroxi protector; (f) opcionalmente desproteger y aislar ei compuesto deseado de la fórmula (IV). 24.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde en el paso (f) el reactivo L-T-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R7 (e-vi)0 = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(O)(ORr)n-R'; (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R'. 25.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde en el paso (e) la base y el reactivo L-T-R' son reemplazados con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido. 26.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (V): 27.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, el cual se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es acetilo; Compuesto de la Fórmula (V): R es -CH2CH = CH2, Rp es H, U es H, U' es H; Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH(0), Rp es H, U es OH; Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH2NHCH2-fenilo, Rp es H, U es OH; y Compuesto de la Fórmula (V): W está ausente, Rw es H, R es -CH2CH = NO(fenilo), Rp es H, U es OH. 28.- Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula (V): en donde: Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -C02R10, en donde R10 es alquilo de d-C3 o arilalquilo substituido de d-C3, o un heteroaril-alquilo de d-C3, (d) S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (e) NHC(0)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) NHC(0)NR11R12, en donde R11 y R12 seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-C3, alquilo de C?-C3 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C?0 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de d-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcoxi de C1-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) -NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (¡i) alquilo de d-C12, (iii) alquilo de d-C12 substituido, (iv) alquenilo de C?-C12, (v) alquenilo de C?-C?2 substituido, (vi) alquinilo de d-C12, (vii) alquinilo de d-C12 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de d-C12 substituido con arilo, (xv) alquilo de d-Ci2 substituido con arilo substituido, (xvi) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de C1-C12 substituido con cicloalquilo de C3- C8, (xix) alquilo de d-C12 substituido con cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo substituido, o R13 y R14 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de d-C3, (iv) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d-C3, (vii) halo-alquilo de d-C3, y (viii) alcoxi de C?-C3-alquilo de d-C3, (j) -C02R10, en donde R10 es como se definió previamente, (k) -C(0)NR11R12, en donde R y R12 son como se definieron previamente, (I) =N-0-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) 0-S(0)nR10, en donde n es O, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(0)R10, en donde R10 es como se definió previamente, (y) NHC(0)R11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (z) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (aa) =N-R9, en donde R9 es se definió previamente, (bb) =N-NHC(0)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (cc) =N-NHC(0)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (3) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -CHO, (c) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (d) -C(O)-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (e) -C(0)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (f) -C N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (4) alquenilo de C4-C 0; (5) alquenilo de C4-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10, en donde R10 es como se definió previamente, (f) -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (g) -NR13R14, R13 y R14 son como se definieron previamente, (h) =N-O-R10, en donde R10 es como se definió previamente, (j) O-S(O)nR10, en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R10, en donde R 0 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente, (s) =N-NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (t) =N-R9, en donde R9 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R10, en donde R10 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR 1R12, en donde R11 y R12 son como se definieron previamente; (6) alquinilo de C3-C10; y (7) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) halógeno, y (f) heteroarilo substituido; U se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, (4) -O-T-R', en donde T está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: (a) -C(O)-, (b) -C(O)-O-, (c) -CH2-, (d) -C(S)-S-, (e) -C(O)-N(Rs)-, en donde Rs es H o alquilo de d-C6, (f) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (g) -S(O)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, (h) -P(0)(ORr)n-, en donde n es 0, 1 ó 2, y Rr es alquilo de d-C6, y (i) -S02-N(Rs)-, en donde Rs es como se definió previamente; y R' se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (¡ii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viü) alcoxi de C?-C6, (¡x) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (b) alquenilo de C3-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (iii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de C?-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (c) cicloalquilo de C3-C12, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) arilo, (ii) arilo substituido, (¡ii) heteroarilo, (iv) heteroarilo substituido, (v) heterocicloalquilo, (vi) heterocicloalquilo substituido, (vii) hidroxi, (viii) alcoxi de d-C6, (ix) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron previamente, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, (g) heteroarilo substituido, y (h) heterocicloalquilo; el método comprende: (a) tratar un compuesto que tiene la fórmula 14.: en donde R es como se definió previamente y Rp es un grupo hidroxi protector, con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de (i) formaldehído en presencia de un ácido y (ii) cloroyodometano en presencia de una base, para dar un compuesto que tiene la fórmula 33: (b) tratar hidrolíticamente con un ácido, un compuesto del paso (a) que tiene la fórmula 33. para dar un compuesto de la fórmula (V), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector, opcionalmente seguido por convertir el compuesto que tiene la configuración isomérica natural (3S) al compuesto que tiene la configuración isomérica no natural (3R) a través de la oxidación del grupo 3-hidroxilo y la reducción selectiva del grupo 3-oxo para dar el isómero no natural (3R); (c) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (V), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (b)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario xantato, el cual después se trató con Bu3SnH bajo un atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (V), en donde U es hidrógeno y Rp es un grupo hidroxi protector; (d) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (IV), en donde U es hidroxi y Rp es un grupo hidroxi protector (un compuesto del paso (b)) con una base y un reactivo L-T-R', en donde T y R' son como se definieron previamente, y L es un grupo saliente reactivo adecuado para dar el compuesto deseado de la fórmula (V), en donde U es O-T-R' y Rp es un grupo hidroxi protector; (e) opcionalmente desproteger y aislar el compuesto deseado de la fórmula (V). 29.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde en el paso (e) el reactivo L-t-R' se selecciona del grupo que consiste de: (e-i) halógeno-C(O)-R'; (e-ii) O-(C(O)-R')2; (e-iii)O-(C(O)-O-R')2; (e-iv)halógeno-CH2-R'; (e-v) hidruro de metal alcalino seguido por CS2 después seguido por halógeno-R'; (e-vi)O = C = N-R'; (e-vii) carbonildiimidazol seguido por N(RS)H-R'; (e-viii) CI-S(O)n-O-R'; (e-ix) CI-P(0)(ORr)n-R*; (e-x) CI-SO2-N(Rs)-R7 30.- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde en el paso (e) la base y el reactivo L-t-R' son reemplazados con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de
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