MXPA98009306A - Compuestos de eritromicina 6-0-substituida y metodo para hacer los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Se describen compuestos antimicrobianos que tienen las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), y (IX);asícomo las sales,ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos;métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas a través de la administración de dichos compuestos;y procedimientos para la preparación de los compuestos.

Description

COMPUESTOS DE ERITROMICINA 6-O-SUBST1TUIDA Y MÉTODO PARA HACER LOS MISMOS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de E.U.A. Serie No. 08/646,477, presentada el 7 de Mayo de 1996.

CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a macrólidos semisintéticas novedosas que tienen actividad antibacteriana y son útiles en e! tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de eritromicina 6-O-substituida, composiciones que contienen dichos compuestos y métodos para utilizar los mismos, así como procedimientos para hacer dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las eritromicinas A a D, representadas por la fórmula (I).

(I) son agentes antibacterianos bien conocidos y potentes, ampliamente utilizados para tratar y evitar infección bacteriana. Como con otros antibacterianos, sin embargo, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a la eritromicina. También la eritromicina A tiene sólo una actividad débil contra bacterias Gram-positivas. Por lo tanto, existe una continua necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina, los cuales posean una actividad antibacteriana mejorada, los cuales tengan menos potencial para desarrollar resistencia, los cuales posean la actividad Gram-positiva deseada, o los cuales posean una selectividad inesperada contra microorganismos objetivo. Consecuentemente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento por obtener análogos que tengan perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica. Morimoto et al., describen la preparación de eritromicina A substituida en 6-O- con metilo en J. Antibiotics 37:187 (1984). Morimoto et al., además describen una serie de derivados de O-alquil eritromicina A en J. Antibiotics 43:286 (1990). En su experiencia, la "O-alquilación, diferentes a la metilación, toma lugar en el grupo hidroxilo C-11 exclusivamente". Sin embargo, en la Solicitud de Patente Europea 272,110, publicada el 22 de Junio de 1988, Morimoto et al., describen compuestos de eritromicina A substituida en 6-O- con alquilo de C1-C3. En la Solicitud de Patente Europea 215,355, publicada el 28 de Marzo de 1987, Omura y Itoh describen eritromicinas substituidas en 6-O- con alquilo inferior como estimulantes de movimiento contráctil gastrointestinal.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos de eritromicina 6-O-substituida, la cual posee actividad antibacteriana. En un aspecto de la presente invención se describe un compuesto novedoso de eritromicina 6-O-substituida seleccionado de las fórmulas: 01); (IID; (IV); (V); (VI); (Vp); (Vm); y (TX); así como las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En las fórmulas (II) - (IX) anteriores, X se selecciona del grupo que consiste de: (1) =O (2) =N-OH, (3) =N-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de d-C12 no substituido, (b) alquilo de C?-C12 substituido con alquilo, (c) alquilo de d-C?2 substituido con arilo substituido, (d) alquilo de CrC(2 substituido con heteroarilo, (e) alquilo de C-?-C12 substituido con heteroarilo substituido, (f) cicloalquilo de C3-C?2, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), en donde R2, R3, y R4 cada uno se selecciona independientemente de alquilo de d-C?2, y (h) -Si-(Arilo)3; (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, en donde R1 es como se definió anteriormente y R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de C?-C?2 no substituido, (c) alquilo de C1-C12 substituido con arilo, (d) alquilo de d-C?2 substituido con arilo substituido, (e) alquilo de d-d2 substituido con heteroarilo, y (f) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo substituido, o R5 y R6 tomados juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C12; Ra es hidrógeno o hidroxi; Rb es hidrógeno o hidroxi; uno de Rc y Rd es hidrógeno y el otro de Rc y Rd se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidroxi, (2) hidroxi protegido, (3) halógeno, (4) NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-C12, (c) alquilo de C?-C?2 substituido, (d) cicloalquilo de Ci-Cß, (e) cicloalquilo de Ci-Cß substituido, (f) alquilo de d-C?2 substituido con arilo, (g) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo substituido, (h) alquilo de C?-C?2 substituido con heterocicloalquilo, (i) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (j) alquilo de C1-C12 substituido con cicloalquilo de C1- Cß, (k) alquilo de C?-C?2 substituido con cicloalquilo de C1- C8 substituido, (I) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, y (m) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo substituido, R7 y R8 tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, (5) O-CO-NH-arilo, (6) O-CO-NH-heteroarilo, (7) O-CO-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente, (8) O-SO2-alquilo de d-C6, (9) O-SO2-(alquilo de d-Cß substituido), y (10) O-SO2CH2-CH2-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente, o Rc y Rd tomados juntos forman la agrupación seleccionada del grupo que consiste de: (1) =0, (2) =N-OH, y (3) =N-OR1, en donde R1 es como se definió anteriormente; Re es metoxi, flúor o hidroxi; Rf es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; W está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-CO-, N = CH-f y -NH-; R9 se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de C?-C6 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) hidroxi, (f) alcoxi de d-C6, (g) NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C6. o R9 y R10 se toman con el átomo de nitrógeno al cual están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros en el cual, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente puede contener una función hetero seleccionado del grupo que consiste de, -O-, -NH-, -N(alquilo de Ci-Ce)-, -(arilo)-, N(arilalquilo de d-Cß)-, -N(alquilo de C?-C6 substituido con arilo)-, -N(heteroarilo)-, N(heteroarilalquilo de d-C6)-, -N(alquilo de d-C3 substituido con heteroarilo)-, y -S- o -S(O)n-, en donde n es 1 o 2, y (h) -CH2M-R11, nde M se selecciona del grupo que consiste de: (i) -C(O)-NH, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N = , (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o-, (xi) -S(O)n, en donde n es 0, 1 o 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, y (xiv) -C(O)-, R11 se selecciona del grupo que consiste de: (i) alquilo de d-Cß, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (aa) arilo, (bb) arilo substituido, (ce) heteroarilo, y (dd) heteroarilo substituido, (ii) arilo, (iii) arilo substituido, (iv) heteroarilo, (v) heteroarilo substituido, y (vi) heterocicloalquilo, (3) cicloalquilo de C3-C7, (4) arilo, (5) arilo substituido, (6) heteroarilo, y (7) heteroarilo substituido; Rh se selecciona del grupo que consiste de : (1 ) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) -0-C(0)-imidazolilo, (4) -O-C(O)-0-alquilo de d-C6, (5) -O-C(O)-O-arllo, (6) -O-C(O)-O-(arilo substituido), (7) -O-C(O)-CI, y (8) -O-C(O)-NH2; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12, en donde R12 es alquilo de C1-C3 o un alquilo de C1-C3 substituido con arilo, o alquilo de d-C3 substituido con heteroarilo, (d) S(O)nR12, en donde n es 0, 1 o 2 y R 2 es como se definió anteriormente, (e) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C10, (3) alquilo de d- o substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) aicoxi de C1-C3, (d) alcoxi de C?-C3-alcoxi de C1-C3, (e) oxo, (f) -N3, (9) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C3 substituido), (i) NR15R16, en donde R15 y R16 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) alquilo de C1-C12 substituido, (iv) alquenilo de C?-C12, (v) alquenilo de d-C12 substituido, (vi) alquinilo de d.-C?2, (vii) alquinilo de C?-C?2 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de C1-C12 substituido con arilo, (xv) alquilo de C?-C12 substituido con arilo, (xvi) alquilo de d.-C?2 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de C1-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C3- Cß, (xix) alquilo de C1-C12 substituido con cicloalquilo de C3- C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, R15 y R16 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de d-C3, (iv) alcoxi de d-C3-alcoxi de C?-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d~C3, (víi) haloalquilo de C1-C3, y (víi) alcoxi de C?-C3-alcoxi de C1-C3, (j) -C02R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (k) -C(O)NR13R14, en donde R 3 y R14 son como se definieron anteriormente, (I) =N-O-R12, en donde R12 es como se definió previamente, (m) -C=N, (p) O-S(O)„R12, en donde n es 0, 1 o 2 y R12 es como se definió anteriormente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de C1.-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (y) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (z) =N-NR1SR16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (aa) =N-R11, en donde R11 es como se definió previamente, (bb) = N-NHC(0)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (ce) =N-NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (4) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -NHO, (c) -CO2R12, en donde R 2 es como se definió anteriormente, (d) -C(O)-R11, en donde R11 es como se definió anteriormente, (e) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, (5) alquenilo de C -C?o; (6) alquenilo de C4-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de d-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (g) -NR15R16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (h) = N-O-R12, en donde R 2 es como se definió previamente, (¡) -C=N, (j) -O-S(O)nR12, en donde n es 0, 1 o 2, y R 2 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (P) alquilo de d-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (s) = N-NR 5R16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (t) = N-R11, en donde R 1 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (7) alquinilo de C3-C10; y (8) alquinílo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, y (e) heteroarilo substituido; uno de Y, Z es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, y (4) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente; y A, B, D y E, siempre que por lo menos dos de A, B, C y E son hidrógeno, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno; (b) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (i) arilo; (ii) arilo substituido; (iii) heteroarilo; (iv) heteroarilo substituido; (v) heterocicloalquilo; (vi) hidroxi; (vii) alcoxi de C?-C6; (viii) halógeno que consiste de Br, Cl, F o I ; y (ix) N R9R10, en donde R9 y R10 son como se definieron anteriormente; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) arilo; (e) arilo substituido; (f) heteroarilo; (g) heteroarilo substituido; (h) heterocicloalquilo; y (i) un grupo seleccionado de la opción (b) anterior además substituido con -M-R1 1 , en donde M y R1 1 son como se definieron anteriormente; o cualquier par de substituyentes, consistiendo de AB , AD, AE, BD, BE, o DE, se toma con el átomo o átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros opcíonalmente conteniendo una función hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -N H-, -N(alquilo de Ci-Cß-), -N (aril-aqluilo de C?-C6)-, -N(aril- alquilo de d-C6 substituido)-, -N(heteroaril-alquilo de Ci- C6)-, -S-, o -S(O)„-, en donde n es 1 o 2, -C(O)-NH, -C(O)-NR12-, en donde R12 es como se definió, -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, en donde R12 es como se definió anteriormente, y -C(=NH)-NH-.

En otro aspecto de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente y el tratamiento de infecciones con dichas composiciones. También se describen veh ículos y métodos adecuados de la formulación. Los compuestos y composiciones de la presente invención tienen actividad antibacteríana. En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan procedimientos para la preparación de derivados de macrólidos 6-O-substituidos de ia fórmula (I I), (l l l), (IV), (V), (VI), (Vi l) , (Vl l l) y (IX) anteriores .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Una modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (I I) anterior, en donde X, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente.

Otra modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (lll) anterior, en donde Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente. Otra modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (IV) anterior, en donde R, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente. Otra modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (V) anterior, en donde R, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente. Otra modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (VI) anterior, en donde R, R , Rc, Rd, Re, Rf, y Rh son como se definieron anteriormente. Otra modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (Vil) anterior, en donde W, R, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 son como se definieron anteriormente. Otra modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (Vlll) anterior, en donde A, B, D, E, R, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente. Otra modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (IX) anterior, en donde A, B, D, E, R, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente. Una modalidad preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (X): (X) en donde X y R son como se definieron anteriormente. Otra modalidad preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (XI) : (XI) en donde Y, Z y R son como se definieron anteriormente. Un intermediario preferido en la preparación del compuesto de la fórmula (X) es el compuesto de la fórmula (Xl l) : (XH) en donde X es como se definió anteriormente y Rp es un grupo protector hidroxi. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste de: (A) compuestos en donde A, B, D, E, W, X, Y, Z, R. Ra, Rfc. Rc, Rd, Rß, Rf, R9 y Rh son como se definieron previamente, y R se selecciona del grupo que consiste de: O) ^^ (2) (5) COJCHJ (10) CH, (11) .CH3 (12) "V SÍ; (14) (15) ^ (16) CH, (21) (23) (24) NO.

OCH-, (25) "Y .CH, 2 ( Or NH 27) (29) or CH, (30) Cl H (32) Br .

(B) compuestos en donde Ra es OH; Rb es H; R° es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; en donde R se selecciona del grupo que consiste de: OH (1) OH (2) r H CH (3) 3.

H .CH3 (4) CH3 CH3 (5) (7) r NH2 CH3 (10) CH3 (11) .O^ ^^ ^CH3 (14) O .CH, (15) (16) ^? ^CH, (17) (18) (19) ^ 3 (20) CH, .CHO (21) (29) ,CH, (37) (39) N02 OCH, (40) Or ,CH3 (41) NH? (42) Or (45) Cl H (47) Br (C) un compuesto de la fórmula (II) de la misma, en donde X es =O, Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R es -CH2-CH=CH2; (D) un compuesto de la fórmula (V) de la misma, el cual se selecciona del grupo en donde: (1) Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R es -CH2-CH=CH2; y (2) Rb es H; Rc es H; Rd es hidroxi; Re es metoxi; Rf es H; R es -CH2-CH = CH2; (E) un compuesto de la fórmula (VI) de la misma, el cual se selecciona del grupo en donde: (1) Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R es -CH2-CH = CH2; y (2) Ra s hidroxi; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Rf es H; R es -CH2-CH = CH2; (F) un compuesto de la fórmula (Vil) de la misma, el cual se selecciona del grupo en donde: (1) W es -NH-; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es propilo; (2) W es -NH-; R es H; Rc es H; Rd es H. Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es propilo; (3) W es -NH-; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxi- carbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-CH = CH2; (4) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R9 es 4-fenilbutilo; R es -CH2-CH = CH2; (5) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R9 es 4-fenilbutilo; R es -CH2CH=CH2; (6) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es 4-fenilbutilo; R es propilo; (7) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R9 es 4-fenilbutilo; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo); (8) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenílmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; Rs es 4-fenilbutilo; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo); (9) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es 4-fenilbutilo; R es -CH2-CH2- CH2-(3-quinolinilo); (10) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2-CH = CH2; (11) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es propilo; (12) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C(O)-H; (13) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2C = N-0-CH2- fenilo; (14) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2-NH-CH2- fenilo; 5 (15) W está ausente; Rb es H; R° es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2-C=N-O-H(anti- isómero); (16) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C=N-O-H (sin- 10 isómero); (17) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C=N-O-fenilo; (18) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C = N-O-CH2-(4- 15 nitrofenilo); (19) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2-C = -N-O-CH2(4- quinolinilo); (20) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es 20 metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2C = N-0- C(fenilo)3; (21) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2-NH2; (22) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H: Re es 25 metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2NH-CH2- fenilo; (23) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R3 es H; R es -CH2CH2NH-CH2-CH2- fenilo; (24) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2-NH-CH2- CH2-CH2-fenilo; (25) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi; R f es acetilo; R9 es H; R es -CH2- CH = CH2; (26) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2- CH=CH2-(3-quinolinilo); (27) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2CH = CH2(3- quinolinilo); (28) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH = CH2-(3- quinolinilo); (29) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2CH = CH2-(3- quinolinilo); (30) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-CH = CH2-)3- quinolinilo); (31) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Re es metoxi; Rd es etansulfoniloxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2 CH=CH2-(3-quinolinilo); (32) W está ausente; R es H; Rc es H; Re es metoxi; Rd es 2-(dimetilamino)etilsulfoniloxi; Rf es acetilo; Rg es H; R es -CH2CH=CH2-(3-quinolinilo); (33) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es 2-(feniltio)etoxi); Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo); (34) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es (2-nitrofenil)aminocarbonilox¡; Rf es H; R3 es H; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinili); y (35) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es (2-nitrofenil)aminocarboniloxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH = CH2(3-quinolinilo); (G) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Re es metoxi; Rf es H; seleccionado del grupo que consiste de compuestos en donde: (1) X es =O, R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo); (2) X es =O, R es alilo; (3) X es =N-OH, R es alilo; (4) X es =O, R es propilo; (5) X es =O, R es 2,3-dihidroxipropilo; (6) X es =O, R es 2,3-epoxipropilo; (7) X es =O, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1-il)propilo; X es =O, R es 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilo; X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo; X es =O, R es 2-oxoetilo; X es =O, R es 2-oxopropilo; X es =O, N-O-(l-isopropoxiciclohexilo), R es -CH2-QJ CH; R es -CH2CjCH, X es =N-O-H; X es =O, R es -CH2-CjCH; X es =O, R es -CH2-CHOH-CH2-N3; 10 X es =O, R es -CH2-CH = N-OH; X es =O, R es -CH2-CH2OH; X es =O, R es -CH2CH2NH2; X es =0, R es -CH2-CN; X es =O, R es -CH2-fenilo; 15 X es =O, R es -CH2-CH = CH-fenilo; X es =O, R es -CH2-CH = N-O-CH3; X es =O, R es -CH2-CH = N-O-CH2-fenilo; X es =O, R es -CH2-CH = N-N(CH3)2; X es =O, R es -CH2-CH = N-NH(CH3)2; 20 X es =O, R es -CH2-CH = N-(4-morfolinilo); X es =O, R es -CH2-CH = N-NH(fenilo); y X es =O, R es -CH2-CH = N-N(feniio)2; X=O, R = fenilpropilo; X=O, R es -CH2CH = CH-(4-metilfenilo); 25 X = O, R es -CH2-CH(OH)-fenilo; (32 > x=o, R es CH2-CH(Br)-CH2Br; (33, > x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2CH2-f enilo; (34 ) x=o, R es CH2CH2NHCH(CH2fenilo)CO2Me; (35, ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2CH3; (36 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2; (37 ) X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-fenilo; (38 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(4-hidroxifenilo); (39 I x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(3-hidrox¡f enilo); (40 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(3-metoxif enilo); (41, I x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(2-metoxifenilo); (42 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(4-metoxifenilo); (43, X=O, R es CH2CH2NHCH2-fenilo; (44 ) X es ; N-O -(1-isopropoxiciclohexilo), R es fluoro- metilo; (45 ) x=o, R es •CH2CH2NHCH2CH2-(3-clorofenilo); (46, > x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorof enilo); (47 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(4-clorofenilo); (48, X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-O-fenilo; (49, ) X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(4-quinilinilo); (50, X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(3-quinolinilo); (51, X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-CH2-CH2-f enilo; (52 X=O, R es CH2-CH = N-NH-C(O)-NH2; (53; X=O, R es CH 2-C H = N-N H-(2-piridi nilo), • (54; X=O, R es CH2-CH = N-(4-metilpiperazinilo); (55; X=O, R es CH2-CH = N-O-fenilo; (56) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-fenilo; (57) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-iridinilo); (58) X es =O, R es (3-yodofenil)metilo; y (59) X es =O, R es (4-fluorofenil)metilo; (H) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; X es O; R es CH2-CH(OH)-CH2-Rv; y Rv se selecciona del grupo que consiste de: (1) .CO. ^fX (7) r vh X . .O. (21) Ae o. (22) f (28) (29) ^"0 (32) ? °H (34) . o-^ (35) »^ 0 (36) ¿ °H (38) (47) (49) ,o9. r^ijr (53) X"OH (58) X (59) pn r^X (76) - * (I) un compuesto en donde X es O, R es CH2-CH2-RW, y Rw se selecciona del grupo que consiste de: (1) ^ AJO: (2) O. > (4) ¿rcx O O X (5) X1 (11) •f.

Cl (14) A O (19) A- (21) (25) XX . (36) A r~ (37) * ^ A> 10 (47) y (48) ?.

(J) un compuesto en donde X es O, R es CH2-CH = N-RX, y Rx ección del grupo que consiste de: (i) N. *.

H (4) ^CN- X (6) (7) x VNrJ (8) ?o. H <* (9) 02N ^N02.

KA (ii) X o y (K) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Rd es Rp; Re es metoxi; Rf es Rp; seleccionado del grupo que consiste de compuestos en donde: (1) X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es alilo, Rp es trimetilsililo; (2) X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es -CH2- fenilo, Rp es trimetilsililo; (3) X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es -CH2- fenilo, Rp es H; y (4) X es =N-OH, R es -CH2-fenilo, Rp es H; y sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos preferidos son aquellos seleccionado del grupo que consiste de: (A) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; seleccionado del grupo que consiste de compuestos en donde: (1) X es =O, R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo); (2) X es =0, R es alilo; (3) X es = N-OH, R es alilo; (4) X es =0, R es propilo; (5) X es =0, R es 2,3-dihidroxipropilo; (6) X es =O, R es 2,3-epoxipropilo; (7) X es =0, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1 -i I ) propi lo ; X es =O, R es 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilo; X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo; X es =O, R es 2-oxoetilo; X es =O, R es 2-oxopropilo; X es =O, N-O-(l-isopropoxiciclohexilo), R es -CH2-c/ CH; R es -CH2c cH, X es =N-O-H; X es =0, R es -CH2-CHOH-CH2-N3; 10 X es =0, R es -CH2-CH = N-OH; X es =O, R es -CH2-CH2OH; X es =O, R es -CH2CH2NH2; X es =O, R es -CH2-CN; X es =O, R es -CH2-fenilo; 15 X es =O, R es -CH2-CH = CH-fenilo; X es =O, R es -CH2-CH = N-O-CH3; X es =0, R es -CH2-CH = N-0-CH2-fenilo, X es =O, R es -CH2-CH = N-N(CH3)2; X es =O, R es -CH2-CH = N-NH(CH3)2; 20 X es =O, R es -CH2-CH = N-(4-morfolinilo); X es =O, R es -CH2-CH = N-NH(fenilo); y X es =O, R es -CH2-CH = N-N(fenilo)2; X=O, R = fenilpropilo; X=0, R es -CH2CH = CH-(4-metilfen?lo), 25 X=0, R es -CH2-CH(OH)-fenilo; (32) ?=o, R es CH2-CH(Br)-CH2Br; (33, ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenilo; (34 ) ?=o, R es CH2CH2NHCH(CH2fenilo)CO2Me; (35 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2CH3; (36 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2; (37, ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-fenilo; (38 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(4-hidroxif enilo); (39, ) x=o, R es • CH2CH2NHCH2CH2-(3-hidroxif enilo); (40i x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(3-metoxíf enilo); (41, ) ?=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(2-metoxifenilo); (42 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(4-metoxifenilo); (43, X=O, R es CH2CH2NHCH2-fenilo; (44 ) X es N-O -(1 -isopropoxiciclohexilo), R es fluoro- metilo; (45 ) x=o, R es CH2CH2NHCH2CH2-(3-clorof enilo); (46 X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorof enilo); (47 ) X=O, R es •CH2CH2NHCH2CH2-(4-clorof enilo); (48, X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-O-f enilo; (49, X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(4-qu ¡nil inilo): (50 I X=O, R es CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(3-quinolinilo) (51 ) X=O, R es •CH2CH2NHCH2CH2-CH2-CH2-f enilo; (52, X=O, R es CH2-CH = N-NH-C(O)-NH2; (53; X=O, R es C H 2-C H = N-N H-(2-pirid inilo); (54; X=O, R es CH2-CH = N-(4-metilpiperazinilo); (55; X=O, R es CH2-CH = N-O-fenilo; (56) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-fenilo; (57) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-iridinilo); (58) X es =O, R es (3-yodofenil)metilo; y (59) X es =0, R es (4-fluorofenil)metilo; (B) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; X es O; R es CH2-CH(OH)-CH2-Rv; y Rv se selecciona del grupo que consiste de: (D xOO.

VN ? (3) (5) X1 OH (6) XO. -T (7) (13) (14) x-C . (22) ?N A^ 0Fs (27) (28) í . (30) AA3 OH (31) AQOI. OH (33) Aa (35) v AA OMT r^OMe N^> (37) (38) A AA (40) NA 2 (41) A°\ (44) A^; (47) (49) A?. (57) * f^OH (58) -X .

X (59) xNA i OH (62) (69) ^; x» Ar?X* ) (c> (70 (72) ^ ' (C) un compuesto en donde X es O, R es CH2-CH2-RW, y R ecciona del grupo que consiste de: (4) x1 £ . O (11) ^ ; (15) ,<X O (19) A- (26) ^^A ANr r (37) NA 38) 10 (48) • y (D) un compuesto en donde X es O, R es CH2-CH = N-RX, en donde Rx se selecciona del grupo que consiste de: (1) NJ\ (2) H (4) XN- CN- (6) -A. (11) o • así como sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los compuestos muy preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es -CH2-CH=CH2-(3- quinolinilo; Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es alilo; Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es 2-hidroxi-3- (bencilamino)propilo; Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es 2-oxopropilo; Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es -CH2-C=CH; Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es -CH2-CH = N-OH; Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es -CH2-CH2OH; Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es -CH2CH2NH2; y Compuestos de la Fórmula (X): X es =O, R es -CH2-CN; así como sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Un procedimiento para la preparación de derivados macrólido 6-O-substituido que tienen las fórmulas: di); OH); (IV); (V); (VI); (VII); (VID); y (DO; en donde: X se selecciona del grupo que consiste de: (1) =o (2) =N-OH, (3) =N-O-R1, en donde R se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de d-C?2 no substituido, (b) alquilo de d-C?2 substituido con alquilo, (c) alquilo de d-C?2 substituido con arilo substituido, (d) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, (e) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo substituido, (f) cicloalquilo de C3-C12, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), en donde R2, R3r y R4 cada uno se selecciona independientemente de alquilo de d-C?2, y (h) -Sí-(Arilo)3; (4) =N-O-C(R5)(Rs)-O-R\ en donde R1 es como se definió anteriormente y R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de C?-C?2 no substituido, (c) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo, (d) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo substituido, (e) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo, y (f) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo substituido, o R5 y R6 tomados juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C12; Ra es hidrógeno o hidroxi; Rb es hidrógeno o hidroxi; uno de Rc y Rd es hidrógeno y el otro de Rc y Rd se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidroxi, (2) hidroxi protegido, (3) halógeno, (4) NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-C?2, (c) alquilo de C?-C12 substituido, (d) cicloalquilo de Ci-Cs, (e) cicloalquilo de d-C8 substituido, (f) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo, (g) alquilo de C1-C12 substituido con arilo substituido, (h) alquilo de C1-C12 substituido con heterocícloalquilo, (i) alquilo de C1-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (j) alquilo de C1-C12 substituido con cicloalquilo de C1- Cß, (k) alquilo de C1-C12 substituido con cicloalquilo de d- C8 substituido, (I) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, y (m) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo substituido, o R7 y R8 tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquílo de 3-10 miembros, (5) O-CO-NH-arilo, (6) O-CO-NH-heteroarilo, (7) O-CO-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente, (8) O-SO2-alquilo de d-C6, (9) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), y (10) O-SO2CH2-CH2-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente, O Rc y Rd tomados juntos forman la agrupación seleccionada del grupo que consiste de: (D =O, (2) =N-OH, y (3) =N-OR\ en donde R1 es como se definió anteriormente; Rß es metoxi, flúor o hidroxi; Rf es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; W está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-CO-, N=CH-, y -NH-; R9 se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-C6 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) hidroxí, (f) alcoxi de d-C6, (g) NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C6. o R9 y R10 se toman con el átomo de nitrógeno al cual están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros en el cual, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente puede contener una función hetero seleccionado del grupo que consiste de, -O-, -NH-, -N(alquilo de d-C6)-, -(arilo)-, -N(arilalquilo de d-C6)-, -N(alquilo de CrC6 substituido con arilo)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo de d-C6)-, -N(alquilo de C?-C6 substituido con heteroarilo)-, y -S- o -S(O)p-, en donde n es 1 o 2, y (h) -CH2M-R11, nde M se selecciona del grupo que consiste de: (i) -C(O)-NH, (¡i) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N = , (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o-, (xi) -S(O)n, en donde n es 0, 1 o 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, y (xiv) -C(O)-, R11 se selecciona del grupo que consiste de: (i) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (aa) arilo, (bb) arilo substituido, (ce) heteroarilo, y (dd) heteroarilo substituido, (ii) arilo, (iii) arilo substituido, (iv) heteroarilo, (v) heteroarilo substituido, y (vi) heterocicloalquilo, (3) cicloalquilo de C3-C , (4) arilo, (5) arilo substituido, (6) heteroarilo, y (7) heteroarilo substituido; Rh se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) -O-C(O)-imidazolilo, (4) -O-C(O)-O-alquilo de d-C6, (5) -O-C(O)-O-arilo, (6) -O-C(O)-O-(arilo substituido), (7) -O-C(O)-CI, y (8) -O-C(O)-NH2; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12, en donde R12 es alquilo de C1-C3 o un alquilo de d-C3 substituido con arilo, o alquilo de C?-C3 substituido con heteroarilo, (d) S(O)nR12, en donde n es 0, 1 o 2 y R12 es como se definió anteriormente, (e) NHC(0)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C?0, (3) alquilo de C2-C?o substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de C?-C3l (d) alcoxi de C?-C3-alcoxi de C1-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) NR1SR1S, en donde R15 y R16 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C?-C12, (iii) alquilo de C?-C?2 substituido, (iv) alquenilo de C?-C?2, (v) alquenilo de C?-C?2 substituido, (vi) alquinilo de d-C?2, (vii) alquinilo de d-C?2 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de d-C?2 substituido con arilo, (xv) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo, (xvi) alquilo de C?-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de d.-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de C?-C?2 substituido con cicloalquilo de C3- C8, (xix) alquilo de C?-C?2 substituido con cicloalquilo de C3- C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, R ?15 y R ,16 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de C?-C3, (iv) alcoxi de C?-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d-C3, (vii) haloalquilo de d-C3, y (vii) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (j) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (k) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron anteriormente, (I) =N-O-R12, en donde R12 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) O-S(O)nR12, en donde n es 0, 1 o 2 y R12 es como se definió anteriormente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C3 substituido, (u) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (y) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (z) =N-NR15R16, en donde R1S y R16 son como se definieron previamente, (aa) =N-R11, en donde R11 es como se definió previamente, (bb) =N-NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (ce) =N-NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (4) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -NHO, (c) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (d) -C(O)-R11, en donde R11 es como se definió anteriormente, (e) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo, (5) alquenilo de C -d0; (6) alquenilo de C -C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de C1-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) -C(O)NR 3R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (g) -NR1SR16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (h) =N-O-R12, en donde R12 es como se definió previamente, (i) -C=N, (j) -O-S(O)„R12, en donde n es 0, 1 o 2, y R12 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquilo de C3-C7, (p) alquilo de C1.-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (s) =N-NR15R16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (t) =N-R11, en donde R11 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (v) =N-N HC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (7) alquinilo de C3-C?0; y (8) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, y (e) heteroarilo substituido; uno de Y, Z es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxi , (3) hidroxi protegido, y (4) N R7R8, en donde R7 y R8 son como se definiero n anteriormente; y A, B, D y E, siempre que por lo menos dos de A, B, C y E so n hidrógeno, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-d, opcionalmente substitu ido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo q ue consiste de: (i) arilo; (ii) arilo substituido; (iii) heteroarilo; (iv) heteroarilo substituido; (v) heterocicloalquilo; (vi) hidroxi; (vii) alcoxi de d-C6; (viii) halógeno que consiste de Br, Cl, F o I; y (ix) NR9R10, en donde R9 y R10 son como se definieron anteriormente; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) arilo; (e) arilo substituido; (f) heteroarilo; (g) heteroarilo substituido; (h) heterocicloalquilo; y (i) un grupo seleccionado de la opción (b) anterior además substituido con -M-R11, en donde M y R11 son como se definieron anteriormente; o cualquier par de substituyentes, consistiendo de AB, AD.

AE, BD, BE, o DE, se toma con el átomo o átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros opcionalmente conteniendo una función hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo de C?-C6-), -N (aril-aqluilo de d-C3)-, -N(aril- alquilo de d-Ce substituido)-, -N(heteroaril-alquilo de Ci- C6)-, -S-, o -S(O)„-, en donde n es 1 o 2, -C(O)-NH , -C(O)-NR12-, en donde R12 es como se definió, -NH-C(O)-, -N R12-C(O)-, en donde R12 es como se definió anteriormente, y -C(= N H)-NH-; método que comprende: (a) tratar un compuesto que tiene las fórmulas: en donde Rp es un grupo hidroxi protector y V es =N-0-R o =N-0-C(R9)(R10)-O-R1, en donde R1, R9 y R10 son como se definieron anteriormente, con una base en un solvente aprótico, después con un agente de alquilación para dar un compuesto que tenga la fórmula: en donde A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, y Rh son como se definieron anteriormente, V es =N-O-R1 o =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, en donde R1, R5 y R6 son como se definieron anteriormente, y R es el "grupo alquilo" derivado del agente de alquilación correspondiente; (b) desproteger los grupos 2'- y 4'-hidroxilo para dar un compuesto de la fórmula: en donde A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, R9 y Rh son como se definieron anteriormente y R es un "grupo alquilo" derivado del agente de alquilación correspondiente, y (c) realizar la desoximación con una sal de óxido de azufre inorgánico o una sal de nitrito inorgánico en presencia de ácido en un solvente adecuado para dar los productos deseados. Un procedimiento preferido para la preparación de compuestos de macrólido 6-O-substituídos de la invención es el procedimiento inmediatamente anterior, en donde en el paso (a) la base se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio e isobutóxido de potasio, el agente de alquilación se selecciona del grupo que consiste de bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, a-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1-?ropenil fenil sulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butíno, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo, epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo. cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromo clorometano, brometil fenil sulfona, 1,3-dibromo-1-propeno, O-tosilato de alilo, sulfonato de 3-fenilpropil-O-trifluorometano y O-metansulfonato de n-butilo, y la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente -15°C a aproximadamente 50°C durante un período de 0.5 horas a 10 días. En el procedimiento preferido, en el paso (b) la desprotección se logra a través del uso de ácido acético en agua y acetonitrilo. En el procedimiento preferido, en el paso (c), el reactivo de desoxímación es un compuesto de óxido de azufre inorgánico se selecciona del grupo que consiste de sulfito ácido de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metasulfito de sodio, ditionato de sodio tiosulfato de potasio y metabisulfito de potasio, o una sal de nitrito inorgánica en presencia de un ácido seleccionado del grupo que consiste de nitrito de sodio y nitrito de potasio, y el solvente se seleccionada del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los mismos. Un procedimiento preferido de la invención es un procedimiento como el descrito anteriormente para la preparación de compuestos de macrólido 6-O-substituido que tienen la fórmula (I I) del mismo, en donde en el paso (a) el compuesto de partida tiene la fórmula: en donde Rp es trimeti Isi li lo y V es un grupo protector de cetona y s e trata con un hidróxido de potasio en una mezcla de TH F y DMSO, en el paso (b) la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo se log ra utilizando ácido acético en agua y acetonitrilo para dar un compuesto que tenga la fórmula: En este procedimiento preferido, en el paso (c), la 9-oxima es desoximada utilizando NaHSO3 y ácido fórmico en etanol-agua. En un procedimiento muy preferido para la preparación de los compuestos de macrólido 6-O-substituidos que tienen la fórmula (II), en el paso (a), Rp es tri metilsií ¡lo y el grupo protector de cetona es O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima.

Definiciones Los términos "alquilo de C?-C12" como se utiliza en la presente, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturados, que contienen de entre 1 y 12 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, y ejemplos de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ¡ncluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo y n-hexilo. El término "alcoxi de d-C6" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, como se definió previamente, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi. El término "acilamino" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o arilo substituido, unido al grupo amino a través de una agrupación carbonilo. Ejemplos de acilamino incluyen, pero no se limitan a acetilamino, trifluoroacetilamino, propanoilamino, benzoilamino, 4-clorobenzoilamino y similares. El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena hidrocarburo recta o ramificada que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, la cual también comprende uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen 2-propenilo (es decir, alilo) , 3-metil-2-butenilo, 3,7-dimetil-2,6-octadieniIo, 4,8-dimetil-3,7-nonadienilo, 3,7, 1 1 -trimetil-2, 6, 10-dodecatrienilo, y similares. El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena hidrocarburo recta o ramificada que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, la cual también comprende uno o más triples enlaces de carbono-carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo, y similares. El término "alquilamino de C? -C3" como se utiliza en la presente, se refiere a uno o dos grupos alqu ilo de 1 a 3 átomos de carbono, como se definió previamente, unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Ejemplos de alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, metilamíno, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino. El término "solvente aprótico" como se utiliza en la presente, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protón, es decir, que no actúa como un donador de protones. Los ejemplos incluye, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloru ro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos de heteroarílo, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinina, y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Dichos compuestos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, y será obvio para aquellos expertos en la técnica que los solventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos específicos y condiciones de reacción, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos , reactividad de reactivos y escalas de temperatura preferidas, por ejemplo . Se pueden encontra r otras discusiones de solventes apróticos en libros de texto d e química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo : Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4a . Edición, editado por John A. Riddick et al. Vol . I I . en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "a rilo" como se utiliza en la presente, se refiere a u n sistema de anillo mono- o bicíclico carbocíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no limitándose a , fenilo , naftilo , tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo (incluyendo grupos arilo bicíclico) pueden ser no substituidos o substituidos con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alquilo inferior substituido halo alquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquílamino, acilamino, ciano, hidroxi, halógeno, mercapto, nitro, carboxialdehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxiamida. Además, los grupos arilo substituido incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo. El término "cicloalquilo de C3-C12" como se utiliza en la presente, se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 12 átomos de carbono, respectivamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo y cicloheptilo. El término "alquilo de C?-C3-cicloalquílo de C3-C5" como se utiliza en la presente, se refiere a un radical cicioalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, como se definió anteriormente, unido a un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono a través del reemplazo de un átomo de hidrógeno sobre el último. Los términos "halo" y "halógeno" como se utiliza en la presente, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales uno átomo de anillo se selecciona de S, O, y N; cero, uno o dos átomos de anillo son átomos heterogéneos adicionales independientemente seleccionados de S, O y N; y los átomos de anillo restantes son carbono, el radical estando unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de anillo, tal como, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares. El término "heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo de 3 a 10 miembros parcialmente no saturado o totalmente saturado, no aromático, el cual incluye anillos individuales de 3 a 8 átomos en tamaño y sistemas de anillo bi- o tricíclicos, los cuales pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo de seis miembros aromáticos fusionados a un anillo no aromático. Estos anillo de heterocicloalquilo incluyen aquellos que tienen de 1 a 3 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno , azufre y nitrógeno, en donde los átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden ser oxidados y el átomo heterogéneo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. Los anillos de heterocicloalquilo representativos incluyen , pero no se limitan a, oxiranilo, aziranilo, oxetanilo, azetidinilo , pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piperazin ilo , azacicloheptanilo, azaciclooctanilo, 1 ,4-diazacicloheptanilo , imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo. Los anillos de heterocicloalquilo específicos contenidos en los ejemplos que se presentan más adelante, incluyen: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazina, 3-metilpiperidina, 4-(bis-(fluorofenil)meti l piperazina, 4-(difenilmetil)piperazina, 4-(etoxicarbonil)piperazina, 4-(etoxicarbonilmetil) piperazina, 4-(f enilmetil) piperazina, 4-(1 -feniletil) piperazina, 4-(1 , 1-dimetiletoxicarboní I) piperazina, 4-(2-(bis-(2-p ropenil) a mino) eti I) piperazina, 4-(2-dietilamino)etil)piperazina, 4-(2-clorofenil)piperazina, 4-(2-cianofenil)piperaz¡na, 4-(2-etoxifenil) piperazina, 4-(2-etilfenil)piperazina, 4-(2-fluorofenil)piperazina, 4-(2-hidroxietil) piperazina, 4-(2-metoxietil) piperazina, 4-(2-metoxifenil) piperazina, 4- (2- metilf enil) piperazina, 4-(2-m eti I tiof en i I) piperazina, 4-(2-nitrof enil) piperazina, 4-(2-nitrofen i I) piperazina, 4-(2-f eniletil) piperazina, 4-(2-piridil)piperazina, 4-(2-pirimidil)piperazina, 4-(2, 3-d imeti Ifen i I) piperazina, 4-(2-difluorofenil)píperazina, 4- (2, 4-dimetoxifenil)piperazina, 4- (2, 4-d i metilf en i I) piperazina, 4- (2 , 5-dimetilfenil)piperazína, 4-(2,6-dimetílfenil)piperazina, 4-(3-clorofenil) piperazina, 4-(3-metilfenil)piperazina, 4- (3 -trif I uoro metilfenil) piperazina, 4-(3,4-diclorofenil)piperazina, 4-(3,4-dimetoxifenil) piperazina, 4-(3 ,4-dimetilfenil)pi?erazina, 4-(3,4-metilenodiox¡fenil) piperazina, 4- (3, 4, 5- tríme toxif enil) piperazina, 4-(3, 5-diclorofen il) piperazina, 4-(3,5.dimetoxifenil)piperazina, 4-(4-fenilmetoxi) piperazina, 4-(4-(1 , 1 -di meti letil) meti l) pipe razi na, 4-(4-cIorol-3-trifluorometilfenii)p¡perazina, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina, 4-(4-clorofeniI)piperazina, 4- (4-c I o rof enil) piperazin a, , 4-(4-clorsf enilmetil) piperazina, 4-(4-fluorofenil)piperazina, 4-(4-metoxifenil) piperazina , 4-(4-meti!fenil)piperazina, 4-(4-nitrofeníl)piperazína, 4-(4-trifluorometil)piperazina, 4-ciclohexilpi?erazina, 4-etilpíperazina , 4-hidroxi-4-(4-clorofenil)meti lpiperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina. 4- hidroxipirrolidina, 4-metilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 4-piperinil-piperazina, 4-((2-furanil) carbonil) piperazina, 4-((1 ,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina, 6-fluoro-1 I2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina, 1 ,4-diazacicloheptano, 2,3-dihidroindolilo, 3,3-dimetilpiperidina, 4,4-etilenodioxipiperidina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano, decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorforlina, y triazol. El "grupo protector hidroxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fácilmente removible, el cual es conocido en la técnica por proteger un grupo hidroxilo contra una reacción no deseable durante procedimientos sintéticos y que será selectivamente removible. El uso de grupos hidroxi protectores es bien conocido en la técnica por proteger grupos contra reacciones no deseadas durante un procedimiento sintético y muchos de estos grupos protectores son conocidos, cf, por ejemplo, T. H . Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. Edición , John Wiley & Sons, N ueva York (1991 ) . Ejemplos de grupos hidroxi protectores incluyen , pero no se limitan a, metiltiometilo, ter-dimetilsililo, ter-butildifenilsililo, acilo substituido con un grupo aromático y similares . El término "grupo protector de cetona", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fácilmente removible, el cual es conocido en la técnica por proteger un grupo cetona contra reacciones no deseables durante procedimientos sintéticos y por ser selectivamente removible. El uso de grupos protectores de cetona es bien conocido en la técnica por proteger grupos contra reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y muchos de estos grupos protectores con conocidos, cf, por ejemplo, T. H. Greene y P.G. M. Wuts Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a. Edición , John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Ejemplos de grupos protectores de cetona incluyen , pero no se limitan a, cetales, oximas, oximas O-substituidas, por ejemplo, oxima O-substituida con bencilo, oxima O-substituida con feniltiometilo, 1 -isopropoxiciclohexil oxima, y similares. Un término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector hidroxi, como se definió anteriormente, incluyendo, por ejemplo, grupos benzoilo, acetilo , trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo. El término "solvente orgánico protogénico" como se utiliza en la presente, se refiere a un solvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol , por ejemplo, metano , etanol, propanol , isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos solventes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica , y será obvio para aquellos expertos en la técnica que se pueden preferir solventes individuales o mezclas de los m ismos para compuestos específicos y condiciones de reacción , dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, reactividad de reactivos y escalas de temperatura preferidas, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales de solventes protogénicos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas , por ejem plo : Organic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification.4a. Edición, editado por John A. Riddick et al Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "arilo substituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo como se definió en la presente, substituido a través de reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno sobre el mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo de Ci-C3, alcoxi de d-Cß, alcoxi de d-C6 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, metoximetoxi, amino, alquilamino de C?-C3, o (alquilo de C?-C3)2-amino, acilamino; además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. El término "heteroarilo substituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se definió en la presente substituido a través de un reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno sobre el mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo de C?-C3, alcoxi de Ci-Cß, alcoxi de d-C6 substituido con ariio, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, metoximetoxi, amino, alquilamino de d-C3, o (alquilo de C?-C3)2-amino, acilamino; además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. El término "heterocicloalquilo substituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicioalquilo, como se definió en la presente, substituido a través de reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con Cl. Br.

F, I, OH, CN, alquilo de C1-C3, alcoxi de d-C6, alcoxi de d-C6 substituido con arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, metoximetoxi, amino, alquilamino de d-C3, o (alquilo de C?-C3)2-amino, acilamino; además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto cuando se observe de otra manera, la presente invención contempla los varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Por consiguiente, cada vez que un enlace esté representado por una línea ondulada, se pretende que una mezcla de estéreo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada pueda estar presente. Como se utiliza en la presente, el térm ino "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación , respuesta alérgica y sim ilar, y están en proporción a una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J . Pharmaceutical Sciences, 66: 1 -19 (1977), incorporada aquí por referencia. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención , o de manera separada haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales acidas de adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato , bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato , alcanforsulfonato, citrato, propionato de ciclopentano, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato , glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato , yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato , lactobionato, lactato, laurato , laurilsulfato, malato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensuifonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato , persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato , estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, y similares. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio , calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, formados utilizando contraiones tales como hidróxido, carboxilato, fosfato , nitrato, alq u ilo inferio r sulfonato y aril sulfonato . Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres, los cuales hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, en particular ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalquenoico y alcanodioco, en donde cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente tiene no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son , dentro del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación , respuesta alérgica y similares indebidos, en proporción a una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como ias formas zwiteriónicas , cuando sea posible , de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto de origen de las fórmulas anteriores, por ejemplo, a través de h idrólisis en la sangre. U na completa discusión se provee en T. H iguchi y V. Stel la, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 15 de A. C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas aquí por referencia. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formuladas junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, el término "veh ículo farmacéuticamente aceptable" significa un llenador inerte sólido, semi-sólido o líquido, no tóxico, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa , etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta ; gelatina; talco; excipientes tales como manteq uilla de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón ; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceité de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como un glicol propilénico; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico , y soluciones de regulador de pH de fosfato, así como otros l ubricantes no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como a través de polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como una aspersión oral o nasal. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tal como, por ejem plo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol ¡sopropílico, carbonato de etilo , acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semil la de algodón, nuez molida, maíz, germen , oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico , glicoles polietilénicos y esteres de ácido graso de sorbitán , y mezclas de los mismos . Además de diluyentes inertes , las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión , edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran agua, solución de Ringer, U. S. P . y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos , estériles son convencionalmente empleados como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito, se pueden emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de formulaciones inyectables. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles , las cuales pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso. Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, por lo general es deseable diminuir la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad de agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma del cristal. Alternativamente, una absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo es mezclado con por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o, (a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido salicílico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes tales como glicerol, (d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, (e) agentes retardadores de solución tales como parafina, (f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbedores tales como caolín y arcilla de bentonita, e (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles poiietilénicos sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas, suaves y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con revestimientos y protecciones tales como revestimientos entéricos u otros revestimientos bien conocidos en el campo de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser una composición que libere el ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones para embeber, las cuales pueden ser utilizadas, incluyen substancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de lecha así como glicoles polietilénicos de peso molecular alto, y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se observó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas , grageas , cápsulas, pildoras, y granulos pueden ser preparadas con revestimientos y protecciones tales como revestimientos entéricos , revestim ientos de control de liberación y otros revestimientos bien conocidos en el campo de la formulación farmacéutica. En dicha s formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado co n por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa , lactosa o almidón . Dichas formas de dosis también pueden comprender, com o es normal en la práctica, substancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo , lubricantes formadores de tableta u otros auxiliares de formación de tabletas tal como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Estos opcionalmente pueden comprender agentes opacadores y también pueden ser una formulación que libere el ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestina, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones para embeber, las cuales pueden ser utilizadas, incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o reguladores de pH, según pueda requerirse. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animal y vegetal, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones. bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aspersiones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las aspersiones además pueden contener propulsores de costumbre tales como clorofluorohidrocarburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto hacia el cuerpo. Dichas formas de dosis pueden hacerse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar mejoradores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel . De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas son tratadas o evitadas en un paciente tal como un ser humano o mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en tales cantidades y durante un tiempo que sean necesarios para obtener el resultado deseado. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se quiere dar a entender una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración , la ruta de administración , y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en las combinaciones o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares, bien conocidos en el campo médico. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano u otro mamífero en dosis individual o divididas puede en cantidades de, por ejemplo, 0.01 a 50 mg/kg del peso del cuerpo o más usualmente de 0.1 a 25 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto(s) de esta invención por día en dosis individual o múltiples.

Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones del esquema y los ejemplo que siguen son: AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu3SnH para hidruro de tributilestaño; CDl para carbonildiimidazol; DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMF para dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; DPPA para azida de difenilfosforilo; Et3N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; Et2O para éter dietílico; EtOH para etanol; HOAc para ácido acético; MeOH para metanol; NaN(TMS)2 para bis(trimetilsilil)amida de sodio; NMMO para N-óxido de N-metilmorfolina; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; y TPP para trifenilfosfina.

Métodos Sintéticos Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes esquemas sintéticos l-VI (que se encontrarán en el siguiente texto que describe los esquemas), los cuales ilustran los métodos a través de los cuales los compuestos de la invención pueden ser preparados. Los grupos, A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9 y Rh son como se definieron anteriormente a menos que se observe otra cosa. El Esquema I ¡lustra la preparación del material de partida derivado de eritromicina A , un compuesto de la fórmula (Xl l) . La preparación de eritromicina A protegida se describe en las siguientes patentes de E. U .A. US 4, 990, 602 ; US 4, 331 , 803, US 4, 680, 368 y US 4,670,549, las cuales se incorporan aquí por referencia. También incorporada por referencia se encuentra la Solicitud de Patente Europea EP 260,938. En general, la 9-cetona del compuesto ?_ es protegida, por ejemplo, como una oxima (V = N-O-OR1 o =N-O-C(R9)(R10)-I-R1, en donde R1 , R9 y R10 son como se definieron anteriormente), y después ya sea como un paso separado o en el mismo recipiente, los 2'- y 4"-hidroxilos son protegidos. La 9-cetona del compuesto (1_) es protegida para dar el compuesto (2), en donde V = N-O-R1 , en donde R1 es como se definió anteriormente o =N-O-C(R9) (R10)-O-R1 en donde R1 , R9 y R10 son como se definieron anteriormente. En una modalidad preferida del procedimiento, V es O-(l -isopropoxiciclohexil) oxima. Los grupos 2'- y 4"-hidroxi de eritromicina A (2) son protegidos a través de la reacción con un reactivos de protección hidroxi adecuado, tal como aquellos descritos por T. W. Greene y P.G .M . Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. Edición, Jonh Wiley & Son, Inc. , 1991 , la cual se incorpora aquí por referencia, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o un cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico. Ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (TH F), N-metil-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N , N-dimetilformamida, N , N-dimetilacetamída, N-metil-2-pirrolidona , triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo , acetato de etilo, acetona y similares. Los solventes apróticos no afectan adversamente la reacción, y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil-pirrolidona o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y 4"-hidroxi de eritromicina A de esta manera ofrece el compuesto (3), en donde Rp es un grupo hidroxi protector. En una modalidad preferida del procedimiento, Rp es trimetilsililo. El Esquema I I ilustra la preparación general de los compuestos de la invención derivados de eritromicina A. La alquilación del grupo 6-hidroxi del compuesto (3) puede realizarse con un agente de alquilación en un solvente en presencia de una base a una temperatura de aproximadamente -15°C a aproximadamente 50°C para dar el compuesto (4) . Los agentes de alquilación incluyen cloruros, bromuros, yoduros de alquilo o alquilsulfonatos. Ejemplos específicos de agentes de alquilación incluyen bromuro de alilo , bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo , bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, a-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1 -bromo-2-penteno, 3-bromo-1 -propenil fenil sulfona, 3-bromo-1 -trimetils¡lil-1 -propano , 3-bromo-2-octino, 1 -bromo-2-butíno, cloruro de 2-picol ilo, cloru ro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometil quinoiina , bromoacetonitrilo, epiclorh idrina, bromofluorometano , bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo , bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1 -bromo-2-butanona , bromo- clorometano, bromometil fenil sulfona, 1 ,3-dibromo-1 -propano, y similares. Ejemplos de alquilsulfonatos son: alilo O-tosilato, 3-f en ilpropil-O-trif luo rom etansulf onato, n-butil-O-metan sulfonato, y similares. Es suficiente utilizar de 1 a 4 equivalentes molares de agentes de alquilación con relación al compuesto (3). Ejemplos de los solventes utilizados son solventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N.N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Ejemplos de la base que puede ser utilizada incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio , isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio , isobutóxido de potasio y similares . La cantidad de base utilizada es usualmente de 1 a 4 equivalentes con relación al compuesto (3) . La desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo se realiza de acuerdo con los métodos descritos en la literatura , por ejemplo, por T. W. Green y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Svnthesis. 2a. Edición, Jonh Wiley & Son, Inc. , 1991 , la cual se incorpora aquí por referencia. Las condiciones utilizadas para la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo usualmente da como resultado la conversión de X a = N-OH. (Por ejemplo , utilizando ácido acético en acetonitrilo y agua da como resultado la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo y la conversión de X de =N-0-OR1 o =N - O-C(R9)(R10)-O-R1, en donde R1, R9 y R10 son como se definieron anteriormente a =NO-OH). Si este no es el caso, la conversión se realiza en un paso por separado. La reacción de desoximación puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por Green y Wuts (op. cit.) y otros. Ejemplos del agente de desoximación son compuestos de óxido de azufre inorgánico tales como sulfito ácido de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metasulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares. La desoximación también puede llevarse a cabo a través del tratamiento con una sal de nitrito orgánico, por ejemplo, nitrito de sodio o nitrito de potasio, en presencia de ácido. Ejemplos de los solventes utilizados son solventes próticos tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los solventes antes mencionados y similares. La reacción de desoximación más convenientemente se lleva a cabo en presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético, pero puede realizarse también con ácido clorhídrico. La cantidad de ácido utilizado es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto 5 utilizado. En una modalidad preferida, la desoximación se realiza utilizando un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el producto (6) deseado. El compuesto 6-0-"alquilado" deseado puede ser preparado directamente como se describió anteriormente o se puede obtener a partir de la modificación química de un compuesto 6-O-"alquilado" inicialmente preparado. Ejemplos representativos de más elaboración de la posición 6 se muestran en el Esquema lll y Esquema IV. Por ejemplo, un compuesto (6A), el cual es un compuesto de la fórmula (6), en donde R es -CH2CH = CH2 (preparado con bromuro de alilo como el reactivo de alquilación) y en donde M representa el sistema de anillo de macrólido, puede ser derivatizado adicíonalmente. El doble enlace del compuesto alilo puede ser, (a) reducido para dar el compuesto 6-O-propilo (7); (b) tratado con tetróxido de osmio para dar el compuesto 2,3-dihidroxipropilo (8); (c) oxidado con ácido 3-cloroperoxibenzoico para dar el compuesto epoxi metilo (9) , el cual puede ser abierto con nucleófilos tales como aminas o compuestos heterocíclicos que contienen N , por ejemplo, para dar compuestos con cadenas laterales conteniendo N (10) ; (d) oxidado bajo condiciones de Wacker (cf. Tsuji en "Organic Synthesis with Palladium Compounds", NY, Springer-Verlan, 1 980, pág. 6- 12) pa ra dar el compuesto 6-O-CH2-C(O)-CH3 (11) ; (e) bromado con perbromuro-bromuro de hidrógeno para dar (12) ; (f) hecho reaccionar con halogenuros de arilo bajo condiciones de Heck (R . F. Keck, Org . React. 1982 , 27, 345-390) para dar (1_3); (g) oxidado con ozono para dar el compuesto 6-0-CH2-CHO (14) , el cual a su vez es (i) convertido a la oxima ( 17) a través de la reacción con H2 NOR ' ; ( ii ) convertido a hidrazona (15) a través de la reacción con H2N N R' R" , y (iii) reductivamente aminado con aminas p rimarias, H2N R ' . e n presencia de NaCNBH3 para dar (16). La reacción de oxima (IX), en donde R'=H, con diisopropilcarbodiimida en presencia de CuCl da un nitrilo (18). En el Esquema IV, el compuesto propargílico (19), el cual es un compuesto de la fórmula (6) del Esquema II, en donde R es CH2CCH (preparado con bromuro de propargilo como el agente de alquilación) también puede ser derivatizado adicionalmente. El triple enlace puede ser acoplado a halogenuros de arilo utilizando catalizadores de Pd (II) o Pd (0) en solventes de amina en presencia de Cul co-catalítico (Sonogashira et al. Tetrahedron Lett. , 1975, 50, 4467-4470) para dar el compuesto alquilo aril substituido (20); bromado con N-bromosuccinimida en presencia de nitrato de plata (Weichert, R. , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1984, 23, 727-728) para proveer el alquino bromado (25 ; hidroboratado con 9-BBN para dar el compuesto bromado, el cual después se hace reaccionar con halogenuro de arilo o alquenilo o sulfonato en presencia de catalizadores de Pd (0) de acuerdo con el método de Suzuki (Puré Appl. Chem. , 1985, 5_?, 1749- 1758) para dar la olefina aril substituida o un compuesto de dieno conjugado (22); acoplado a alquinos terminales en presencia de sales cúpricas bajo condiciones de la Reacción de Eglinton (Eglinton y McCrae, Adv. Org . Chem . 4, 225-328, 1963) para generar dunas (24) ; o acoplado con halogenuros de acilo utilizando Pd(l l)/Cu(l) co-catalíticos en solventes de amina (Sonogashira, K. ; Hagihara , N . ; Tohda, Y. Synthesis , 1 977, 777-778) para dar la alquinil cetona (23) . El compuesto (20) puede ser reducido selectivamente a la cis-olefina (21) correspondiente a través de hidrogenacíón catalítica en EtOH a presión atmosférica en presencia de 5% de Pd/BaSO4 y quinolina. La Esquema V ilustra la preparación de los compuestos de las fórmulas IV, V, VI, y Vi l de la invención. Los compuestos (6) (del Esquema II) son protegidos en las porciones 2' y 4"-hidroxi para dar compuestos (26). El compuesto 26 puede ser tratado con formaldehído en presencia de un ácido, o con cloroyodometano en presencia de una base (de acuerdo con el procedimiento de Hunt et al. J . Antibiotics, (1988) , 4_1; 1644) para dar el compuesto 11 , 12-metilenodioxi protegido de la fórmula (ÍV_) , el cual opcionalmente después puede ser desprotegido en las posiciones 2' y 4" a través de los métodos descritos anteriormente para dar un compuesto 1 1 , 12-metilenodioxi de la fórmula (IV). Para preparar el compuesto (27), el compuesto (26) se hace reaccionar bajo condiciones anhidras, con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, carbonato de potasio o dimetilaminopiridina y seguido por fosgeno, trifosgeno o cloroformiato de bencilo en un solvente aprótico, como se definió anteriormente. La reacción puede requerir de enfriamiento o calentamiento, dependiendo de las condiciones utilizadas. La temperatura de reacción puede ser de -20°C a 70°C, y preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. La reacción puede requerir de 0.5 horas a 10 días, y preferiblemente de 1 -5 días, para completarse. El compuesto (27) opcionalmente después puede ser desprotegido en las posiciones 2' y 4" a través de los métodos descritos anteriormente para dar el compuesto 11 , 12-carbonato (V). El compuesto intermediario (28) puede ser preparado a partir del compuesto (2_7) a través del tratamiento de este último, bajo condiciones anhidras, con NaH y CDl en un solvente aprótico, preferiblemente THF, DMF o una mezcla de los mismos. La reacción puede requerir de enfriamiento o calentamiento, dependiendo de las condiciones utilizadas. La temperatura de reacción puede ser -20°C a 70°C, y preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. La reacción puede requerir de 0.5 horas a 10 días, y preferiblemente 1-5 días, para completarse. Alternativamente, el compuesto (28) puede ser preparado directamente a partir del compuesto (26) a través de la reacción con hidruro de sodio o hidruro de litio y CDl bajo condiciones anhidras en un solvente aprótico, tal como se definió anteriormente, el cual no afecte adversamente la reacción , preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. El alcóxido resultante después se hizo reaccionar con un exceso de carbonildíimidazol durante 0.5 horas a 10 días en la misma mezcla de reacción para producir (28) . La temperatura preferida es de -10°C a ambiente. La hidrólisis del compuesto (28) da el compuesto 10, 1 1 -anhidro de la fórmula (VI ). Para preparar los compuestos (29) , los cuales pueden convertirse a los compuestos no protegidos de la Fórmula (Vi l) , un compuesto (28 puede ser tratado con varios diferentes reactivos, cada seleccionado para preparar un compuesto en donde el grupo W es único. Para preparar un compuesto (29). en donde W está ausente, el compuesto (28) se hace reaccionar con una amina primaria RN H2 en un solvente adecuado de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas. Los solventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares, solventes apróticos tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, éter dietílico, éter bis-metoximetílico, dimetilformamida, y acetona, por ejemplo, así como mezclas acuosas de los mismos. Los solventes preferidos con acetonitrilo acuoso, DMF acuoso y acetona acuosa. En la amina primaria R9N H2 y en el compuesto resultante de la Fórmula (Vi l) , R9 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo 3 a 7 átomos de carbono ; arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido. Cuando R9 es un substituyente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tales como arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, hidroxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N R9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N R9R10, en donde R9 y R10 son tomados con el átomo de nitrógeno al cual están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros. En el caso en donde el substituyente NR9R10 sea un anillo de 5 a 7 miembros, el anillo opcionalmente puede contener una función hetero que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo de C?-C6)-, -N(arilo)-, -N(arilalquilo de d-C6)-, -N(aIquilo de d-Cß substituido con arilo)-, -N (heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo de d-C6)-, -N(alquilo de d-C6 substituido con heteroarilo)-, -S- o -S(O)n-, en donde n es 1 o 2. Además, cuando R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, este puede llevar un substituyente opcional de la fórmula -CH2-M-R1 1 , en donde M puede ser -N H-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -O-C-(O)-O-, -O-, -S(0)„, en donde n es 0, 1 o 2, -C(O)-O, -O-C(O)-, y -C(O)-, y R1 1 puede ser arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono llevando opcionalmente uno o más substituyentes tales como arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido. El tratamiento cromatográfíco del producto de reacción crudo proporciona isómeros tanto naturales como epi en la posición C-10 de la molécula. Para preparar un compuesto, en donde W es -N H-, el compuesto (28J se hace reaccionar con un reactivo de hidrazina tal como hidrazina no substituida o una hidrazina substituida en un solvente tal como se describió anteriormente para proporcionar los compuestos deseados de (29) y los compuestos desprotegidos de la Fórmula (Vi l). Los epímeros naturales y de C- 10 de estos compuestos pueden ser aislados de la mezcla de reacción . La desprotección de los grupos hidroxi protegidos puede lograrse a través de métodos estándar como se describe por Wuts y Greene (op. cit.). De esta manera, el tratamiento del compuesto (28 con hidrazina no substituida proporciona los compuestos de (29) y la Fórmula (Vil), en donde W es -NH- y R9 es H. También, el tratamiento de (28) con una hidrazina substituido, R9R4NNH2, en donde Rg es como se definió anteriormente y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, da los compuestos de (29) y la fórmula (Vil), en donde W es -N(alquilo de C?-C6)-. Opcionalmente, el compuesto de la Fórmula (Vil), en donde W es -NH- y R9 es H, puede ser tratado con un agente de acilación, R9-acilo, en donde R9 es como se definió anteriormente, para proveer un compuesto de la fórmula (Vil), en donde W es -NH-CO-. Los agentes de acilación pueden ser, por ejemplo, un cloruro ácido, un fluoruro ácido y anhídrido ácido, o un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento de carbodiimida tal como carbonildiimidazol o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, por ejemplo, en donde R9 es como se definió anteriormente. Opcionalmente, el compuesto de la Fórmula (Vil), en donde W es -NH- y R9 es H, puede ser tratado con un aldehido R9-CHO, en donde R9 es como se definió para la Fórmula (I), para proveer un compuesto de la Fórmula (Vil), en donde W es -N = CH-. Opcionalmente, los compuestos de la Fórmula (Vil), en donde W es -N = CH-, pueden ser reducidos para producir compuestos adicionales de la Fórmula (Vil) anterior, en donde W es -NH-. utilizando reactivos de reducción tales como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, complejo de borano-tetrahidrofurano y complejo de borano-piperidina, por ejemplo. También se muestra en el Esquema V el procedimiento a través del cual se pueden preparar compuestos de (29) y la Fórmula (Vil), en donde W es -O- y R es H u O-alquilo de d-C6. Bajo condiciones de reacción similares a aquellas mostradas anteriormente para reactivos de hidrazina, el tratamiento del compuesto (28) con hidroxilamina no substituida o una hidroxilamina O-alquilada-C?-C6 provee el compuesto deseado. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto (28) con un exceso de hidroxilamina provee los compuestos de (29) y la Fórmula (Vil), en donde W es -O- y R es H. El tratamiento del compuesto (2_8) con una hidroxilamina O-alquilada-C?-C6 provee los compuestos deseados (29) y la Fórmula (Vil), en donde W es -O- y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Opcionalmente, es posible además tratar el compuesto de la Fórmula (Vil), en donde W es -O- y R9 es H, con una base adecuada y un electrófilo apropiado para preparar un compuesto en donde W es -O- y R9 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, arilo substituido, heteroarilo o un heteroarilo substituido, en donde estos términos son como se definieron para los compuestos de la Fórmula (Vil) anterior. La base puede ser un hidruro de metal alcalino o un compuesto de metal órgano-alcalino, incluyendo, pero no limitándose a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, dietilamida de litio y butillitio. El electrófilo es un compuesto que tiene la fórmula R9-L, en donde Rg es como se definió anteriormente y L es halogenuro u otro grupo saliente adecuado, tal como una porción metansulfonilo o p-toluensulfonilo. La desprotección opcional de cualquiera de los compuestos, en donde W es -O- puede lograrse a través de métodos estándares como se describe por Wuts y Greene (op. cit.). Como se subraya en el Esquema VI , los compuestos de las Fórmulas (Vl l l) y (IX) pueden ser sintetizados. De esta manera, un compuesto de material de partida de la fórmula (28j, obtenido de acuerdo con el Esquema V, se hace reaccionar con un compuesto 1 ,2-diamina que tiene la fórmula: > en donde A, B, D, y E son como se definió anteriormente, en un solvente adecuado de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 48 horas para dar el compuesto bicíclico de la fórmula (29) . El compuesto 1 ,2-diamina puede tener los substituyentes A , B, D y E, como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (Vl l l ), pero con simetría C2 o Cs o A = B=H . Los solventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol , etanol, propanol , isopropanol , butanol , t-butanol y similares, solventes apróticos tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, éter dietílico, éter bis-metoximetíiico, dimetilformamida, y acetona, por ejemplo, así como mezclas acuosas de los mismos. Los solventes preferidos son acetonitrilo acuoso, DMF acuosos y acetona acuosa. Opcionalmente, los grupos 2'- y 4"-hidroxi protectores en el compuesto (29) pueden ser removidos a través de métodos estándares como se describe por Wuts y Greene (op. cit.). Cuando ORf es un éster, por ejemplo, tal como acetato o benzoato, el compuesto preferiblemente es desprotegido a través del tratamiento con metanol o etanol. Cuando Rf es un grupo trialquilsililo, el compuesto puede ser desprotegido a través del tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo. El tiempo de reacción requerido puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. El compuesto desprotegido (29.), en donde Rf es H después es ciclizado para dar compuestos (30) con una concentración diluida de un ácido fuerte de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 días en un solvente orgánico adecuado. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético y similares. La reacción puede realizarse con una suspensión de los reactivos en alcohol acuoso, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, isobutanol y t-butanol, por ejemplo. Opcionalmente, el compuesto (29) puede ser desprotegido a través de métodos estándares como se describe por Wuts y Greene (op. cit.) para dar compuestos de la Fórmula (Vlll). En el caso de que los grupos protectores fueran removidos antes del paso de ciclización, entonces el compuesto (30) representa los compuestos de la fórmula (Vlll). Los compuestos que tienen la Fórmula (Vlll) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (IX). Los macrólidos de la fórmula (Vlll) pueden ser convertidos a compuestos que tengan la Fórmula (IX) a través del tratamiento con agentes de reducción tales como cianoborohidruro de sodio a un pH de 4-5 o borohidruro de sodio en un solvente orgánico adecuado. El Esquema VI también ilustra una preparación alternativa para compuestos de las Fórmulas (VIII) y (IX). El material de partida (28) se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula: D OH A A. B NH2 en donde A, B, D y E son como se definieron anteriormente, en un solvente adecuado a 0-70°C durante aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas para dar el compuesto (31 ). Los solventes adecuados son aquellos tales como metanol, etanol, propanol. isopropanol, butanol, t-butanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano. N-metilpírrolidinona, éter dietílico, éter bis-metoximetílico. dimetilformamida, acetona, acetonitrilo acuoso, DMF acuoso, y acetona acuosa, por ejemplo. El compuesto (31 ) después es tratado con trifenilfosfina y azida de difenilfosforilo-DEAD en tetrahidrofurano bajo condiciones de reacción Mitsunobu para dar el compuesto (3_2), en donde Y=N3. El compuesto (32). en donde Y=N3 después es desprotegido a través de métodos estándares como se describió anteriormente. El compuesto (32). en donde Y= N3 después se reduce al compuesto amino (32A) en donde Y=NH2 (no mostrado). Los reactivos de reducción preferidos son trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un catalizador, borohidruro de sodio o hidruro de dialquilalumino. El compuestos (32A) en donde Y=N H2 después es ciclizado para preparar los compuestos (30) y la Fórmula (Vl l l) a través del tratamiento con una concentración diluida de un ácido fuerte de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 días en un solvente orgánico adecuado. Los ácidos adecuados incluyen , pero no se lim itan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido dicloroacético , ácido tricloroacético y similares. La reacción puede lograrse con una suspensión de los reactivos en alcohol acuoso , tal como, po r ejemplo, metanol, etanol, propanol , iso-propanol, iso-butanol , y t-butanol , por ejemplo. Este tratamiento también remueve grupos en las posiciones R1 y R2, el cual elimina la necesidad de aislar y tratar el compuesto (30) en forma separada.

En otra serie alternativa de reacciones, el grupo hidroxi (derivado del alcohol amino) en el compuesto (31 ) puede ser activado a través de tratamiento con un agente de sulfonación, tal como cloruro de sulfonilo, anhídrido alquil o aril sulfónico o anhídrido trifluorometansulfónico, en un solvente aprótico (por ejemplo, éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, piridina o una mezcla de los mismos) para dar el compuesto (32), en donde Y es un sulfonato éster. La reacción requiere de enfriamiento o calentamiento, dependiendo de las condiciones utilizadas. La temperatura de reacción preferiblemente es de -100°C a 10°C. La reacción puede requerir de 20 minutos a 24 horas para completarse . El sulfonato éster activado por un grupo hidroxilo en (32J (por ejemplo, Y=OSO2CF3) después es convertido a una azida para dar el segundo compuesto de azida intermediario (32A, no mostrado), en donde Y=N3 haciendo reaccionar con una azida de metal alcalino, tal como azida de litio o azida de sodio, en el mismo solvente definido anteriormente. La temperatura de reacción preferiblemente es de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C. El compuesto azido después es convertido a compuestos (30) y Fórmulas (Vl l l) y (IX) de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. Se entiende que la química anterior meramente es ilustrativa y no debe ser tomada como una limitación para e l alcance de la invención . Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y pueden hacerse sin apartase del espíritu y alcance de la misma . De esta manera, la química anterior está dirigida principalmente a la preparación de compuestos de la fórmula II, los compuestos análogos de las fórmulas lll, IV, V, VI, Vil, Vlll y IX pueden ser preparados en una forma similar. Los compuestos de la fórmula lll, en donde R es hidrógeno, se describen en las patentes de E.U.A. US 5,075,289 y US 5,271,960, las cuales se incorporan aquí por referencia. La química con relación a aquellos macrólidos también se describe por Kirst et al., en J. Med. Chem., 33: 3086 (1990), la cual también se incorpora aquí por referencia. Los compuestos de la fórmula IV, en donde R es hidrógeno se describen por Hunt et al., en J. Antibiotics, 41: 1644 (1989), la cual se incorpora aquí por referencia. Los compuestos de las fórmulas V, VI y Vil, en donde R es hidrógeno se describen por Baker et al., J. Org. Chem. 53: 2340 (1988), la cual se incorpora aquí por referencia. Los compuestos de las fórmulas Vlll y IX, en donde R es hidrógeno se describen en la Solicitud de Patente Europea EP 559,896, la cual se incorpora aquí por referencia.

ESQUEMA I ESQUEMA II ESQUEMA lll -Ar M~ O M—O 11 M—O CH3 12 ESQUEMA IV A* A' es arilo o alquenilo conjugado 22 ESQUEMA V YJJ ESQUEMA VI 2Q 22 yjii IX Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguiente ejemplos, los cuales pretenden ser una ilustración de y no una limitación del alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es aiilo EJEMPLO 1A Compuesto de la Fórmula (XII); X = N-O-(1-¡sopropoxiciclohexilo), R es alilo Rp es Trim etilsi I ilo A una solución a 0°C de 5 g del compuesto de la Fórmula Xll, en donde X es = N-O-(l-isopropoxiciclohexilo) y Rp es trimetilsililo en 15 ml de DMSO y 20 ml de THF se le añadieron 1.23 ml de bromuro de alilo recientemente destilado. Después de aproximadamente 10 minutos, una solución preparada calentando y agitando (556 mg, 2.05 equivalentes) KOH en polvo en 25 ml de 1:1 de THF-DMSO a 50°C durante 20-30 minutos se añadió gota a gota durante 5 minutos. Después de aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción enfriada se trató con 200 ml de EtOAc seguido por 762 µl alil amina seguido por 60 ml de agua. La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío para proveer 5.3 g del compuesto del título crudo. La purificación a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5% de acetona en hexanos conteniendo 0.25% de trietilamina proveyó 2.35 g (45%) del compuesto del título.

EJEMPLO 1B Preparación Alterna del Compuesto de la Fórmula (Xll): X = N-O- (1-isopropoxiciclohexilo). R es alilo, Rp es Trimetilsililo A una solución de 103.2 g (0.100 mmoles) del compuesto de la fórmula Xll, en donde X = N-O-(l-isopropoxiciclohexilo) y Rp es trimetilsililo en 500 ml de DMSO y 500 ml de THF enfriada a 0°C y lavada con nitrógeno se le añadió bromuro de alilo recientemente destilado (17.3 ml) durante 10 minutos. Una solución de t-butóxido de potasio (120 ml de una solución de 1M de THF, 0.120 mmoles) en THF (100 ml) y DMSO (230 ml) se añadió gota a gota durante 3.5 horas a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Se añadió una solución de t-butóxido de potasio adicional (50 ml de una solución de 1M de THF, 0.05 mmoles, en 50 ml de DMSO), gota a gota durante 1 hora, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se recogió en acetato de etilo (1.5 I). Esta solución se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO . La remoción del solvente bajo vacío dio el compuesto del título (125.1 g).

EJEMPLO 1 C Compuesto de la Fórmula (X): X = N-OH, R es alilo A una solución del compuesto que resulta del Ejemplo 1a (1.7 g) en 17 ml de acetonitrilo y se añadieron 8.5 ml de agua a 9 ml de HOAc a temperatura ambiente. Después de varias horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró al vacío. Se encontró que el residuo obtenido contiene material de partida sin reaccionar, de manera que se añadieron acetonitrilo adicional (15 ml), agua (70 ml) y HOAc (2 ml). Después de 2 horas, se añadió 1 ml adicional de HOAc. Después de aproximadamente 3 horas más, la mezcla de reacción se colocó en un congelador durante la noche. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró al vacío. El residuo se trató dos veces con tolueno y se secó a un peso constante (1.524 g).

EJEMPLO 1D Compuesto de la Fórmula(X): X = O, R es alilo El compuesto que resulta del Ejemplo 1C (1.225 g) en 16 ml de 1:1 de EtOH-agua se trató con NaHSO3 (700 mg) y ácido fórmico (141 µl) y se calentó a 86°C durante 2.5 horas. Después de aproximadamente tres horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 5-6 ml de agua, se basificó con 1N de NaOH a un pH de 9-10 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía eluyendo con 1% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para dar 686 mg (57%) del compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) d 219.3 (C-9), 174.8 (C-1), 135.5, 116.3, 101.9 (C-1'), 95.9 (C-1"), 79.7 (C-5), 78.8 (C6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72.4 (C-3"), 70.6 (C-11), 68.1 (C-5'), 65.5 (metileno alílico), 65.1 (C-2'), 49.0 (C-3" O-CH3), 45.0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe2), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2"), 28.4 (C-4"), 21.0, 20.6 (C-3" CH3, C-6, CH3), 20.8 (C-14), 18.3 (C-6"), 18.1 (C-8 CH3), 15.7, 15.6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11.9 (C-10 CH3), 10.1 (C-15), 8.9 (C-4 CH3). MS (FAB) + m/e 774 (M + H)+, 812 (M+K) + .

EJEMPLO 1E Preparación Alterna del Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es alilo Una muestra del compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1B (76.2 g) se disolvió en H2O (120 ml) y EtOH (120 ml), después se añadieron pellas de NaNO2 (33.5 g, 0.485 moles, 5 equivalentes) a la solución y la mezcla de reacción se agitó hasta que el NaNO2 se disolvió. Después se añadió ácido clorhídrico (4N, 121 ml, 0.484 moles)gota a gota durante 10 minutos con agitación rápida. La mezcla de reacción después se calentó a 70°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y lentamente se añadió NaHCO3 sólido hasta que la solución se saturó. La mezcla después se concentró a aproximadamente la mitad de su volumen bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (3X). El extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar 29.2 g del producto deseado. Una segunda cosecha de cristales dio 7.02 g adicionales del material. Los datos analíticos fueron como en el Ejemplo 1D anterior.

EJEMPLO 2 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es propilo El compuesto resultante del Ejemplo 1 (100 mg) se hidrogenó catalíticamente en MeOH (10 ml) utilizando un catalizador de paladio sobre carbono e hidrógeno. El catalizador se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo (93 mg) se purificó a través de cromatografía sobre .gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH en díclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para proveer 38 mg (38%) del compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) d 220.5 (C-9), 175.1 (C-1), 102.2 (C-1'), 96.4 (C-1"), 79.8 (C-5), 79.0 (C-3), 78.7 (C-6), 77.8 (C-4"), 76.4 (C-13), 74.4 (C-12), 72.8 (C-3"), 71.1 (C-11), 68.8, 68.5, 66.0. 65.9, 65.6, 49.4 (C-3" -OMe), 45.3 (C-2), 44.5, 40.2 (-NMe2), 38.4 (C-7), 38.2 (C-4), 37.4 (C-10), 35.1, 28.6, 21.8, 21.5 (C-14), 21.3, 21.0 (C-3" Me, 6 Me), (18.7, 18.6 (C-6" Me, 8 Me)), (16.2, 16.1 (C-2 Me, 6 Me)), 12.3 (C-10 Me), 10.5 (C-15), 10.1, 9.4 (C-4 Me). MS (DCI/NH3) m/z 776 (M + H)X EJEMPLO 3 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es 2,3-dihidroxipropilo A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 1 (100 mg) en 6 ml de THF se le añadió N-óxido de N-metilmorfolina (98 mg) seguido por 32 µl de 4% en peso de tetróxido de osmio en agua. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se extinguió a través de la adición de 3 equivalentes de NaHSO3. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxído de amonio para proveer, después de la concentración a presión reducida, el compuesto del título (81 mg, 77%) como una mezcla de epímeros. 13C NMR (CDCI3) d 222.6, 221.6 (C-9), 176.9, 176.0 (C-1), 102.2 (C-V), 102.1, 96.5 (C-1"), 96.4, 80.0, 79.9, 79.8, 78.8, 78.7, 77.6, 77.5, 77.2, 77.0, 76.7, 74.8, 74.7 (C-12), 72.8 (C-3"), 71.0, 71.0, 70.9 (C-11), 70.9, 68.9, 68.9, 68.5, 66.8, 66.5, 66.3, 66.2, 65.8, 65.6, 63.3, 63.0 (C-18), 55.3, 49.3 (-OCH3), 45.6, 45.4 (C-2), 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.4, 38.2, 38.2, 37.9, 37.6, 35.1 (C-2"), 35.0, 28.5, 28.5 (C4), 21.7, 21.5, 21.5, 21.4, 21.0, 20.9, 18.8, 18.6, 18.5, 16.2, 16.2, 16.0, 11.9 (C10 CH3), 10.4 (C-15), 10.4, 9.4 (C-4 CH3), 9.3. MS m/z 808 (M + H)X EJEMPLO 4 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es 2,3-epoxipropilo A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 1 (100 mg) en 1.5 ml de diclorometano se le añadieron aproximadamente 170 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo obtenido se recogió en EtOAc y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (2x) seguido por salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío para proveer el producto crudo. El producto crudo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con 1j\? de NaHSO3 seguido a través de una solución de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de NH OH para proveer el compuesto del título como una mezcla de epímeros. 13C NMR (CDCI3) d 219.8, 219.0 (C-9), 175.5, 175.2 (C-1), 102.2, 102.2 (C-1'), 96.3, 96.2 (C-1"), 80.2, 79.9, 79.6, 79.0, 7 8.8, 77.8, 77.7, 76.6 (C-6, 5, 3, 4", 13)), 74.6 (C-12), 72.7 (C-3"), 71.0 (C-11), 68.8, 68.8, 68.5 (C-5'), (66.2, 66.0 (C-16)), (66.1, 65.6 (C-5", 3')), 50.3, 49.8, 49.3 (3" OMe), 46.6, 45.5, (45.3, 45.2 (C-2)), 44.6, 44.6 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.4 (C-7), 38.2, 38.2, (37.6, 37.5 (C-10)), 35.1 (C-2"), 35.0, 28.8 (C-4'), (21.4, 21.2, 21.1, 20.9 (C-3" Me, 6' Me. C-14), (18.7, 18.6, 18.5 (C-6" Me, 8 Me)), (16.1, 160, 15.9 (C-2 Me, 6 Me)), 12.2 (C-10 Me), 12.2. 10.5 (C-15), 9.3 (C-4 Me), 9.2. MS (FAB) m/e 790 (M+H)+, 812 (M+Na)+, 828 (M+K)+. Espe. de Masa de Alta Resolución m/z, Cale, para C40H7?NO14K: 828.4512. Se encontró: 828.4516.

EJEMPLO 5 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1- illpropilo A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (100 mg) en aproximadamente 1 ml de cloroformo se le añadieron 17 mg de imidazol. El recipiente de reacción se selló y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron dos equivalentes adicionales de imidazol, y la agitación se continuó durante varios días. El solvente se removió bajo presión reducida, y el material crudo obtenido se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con 5% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de NH para proveer 44 mg (41 %) dei compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) d 223.3, 221.2 (C-9), 176.4, 175.9 (C-1), 137.9, 128.7, 120.1, 119.9, 102.2, 102.1 (C-1'), 96.5 (C-1"), 80.3, 80.0, 79.7, 79.2, 78.9. 77.6. 77.6, 774, 77.2, 77.0, 77.0, 76.7, 74.7, 74.6, 72.7, 72.7, 71.0, 69.7, 69.4, 690, 69.0, 68.5, 68.5, 66.8 (C-16), 66.0, 65.5, 65.4, 50.2, 49.3 (C-18), 49.3 (C-3" -OMe), 45.5 (C-2), 45.2 (C-2), 44.7 (C-8), 40.1 (-NMe2), 38.2 (C-7), 38.1 (C-7), 37.8, 37.5, 35.0, 34.9 (C-2"), 28.4 (C-4'). 21.6, 21.4, 21.3, 21.3, 21.2, 20.9, 20.8, 18.9, 18.8, 18.7, 18.6, 162, 16.1 16.0 (C-2 Me, C-6 Me), 11.9 (C-10 Me), 10.4 ?C-15), 9.3 (C-4 Me). Espe. de Masa de Alta Resolución m/z, Cale, para C43H76NO?4K: 858.5327. Se encontró: 858.5320.

EJEMPLO 6 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es 2-hidrox¡-3-(morfolin-4- il)propilo A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (100 mg) en 1 ml de cloroformo se le añadieron 22 µl de morfolina. El recipiente de reacción se selló y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron dos equivalentes adicionales de morfolina y la agitación se continuó durante varios días. El solvente se removió bajo presión reducida, y el material crudo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con 3% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de NH4OH para dar 35 mg (33%) del compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) mezcla de epímeros d 220.3, 219.1 (C-9), 176.1, 175.5 (C-1), 102 1, 102.1 (C-F), 96.2, 96.1 (C-1"), 80.0, 79.8, 79.7, 79.1, 78.6, 785, 77.8, 77.7, 77.1, 76.6, 75.0, 75.0, 72.8, 71.0, 68.5, 68.2, 67.8, 670, 66.9, 66.4, 66.0, 65.9, 65.5, 65.5, 61.4, 60.8, 53.9, 53.8, 49.3, 4S.3 (-OMe), 45.5, 45.4 (C-2), 44-8, 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe2), 3S.3 (C-10, 4), 38.2, 38.1, 37.9, 37.7 (C-7), 35.0, 28.5 (C-4'), 21.7, 21 5, 21.4, 21.4, 21.3, 21.3 (C-14, 3"-Me, 6'-Me), 21.1, 19.0, 18.7, 186, (C-8 Me, C-6" Me), 16.3, 16.2, 16.0 (C-2 Me. 6 Me), 12.1, 12.0 (C-'O Me), 10.6, 10.5 (C-15), 9.3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 877 (M + H)", S'5 (M + K)X EJEMPLO 7 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es 2-hidroxi-3- (benci la min o) pro pilo A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (140 mg) en 1.5 ml de cloroformo se le añadieron 3 equivalentes (58 µl) de bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se calentó a 62°C durante aproximadamente 3 horas y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se calentó a 70°C durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se trató dos veces con tolueno para proveer 170 mg del compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de NH OH para dar el compuesto del título como una mezcla de epímeros. 13C NMR (CDCI3) d 221.7, 220.1 (C-9), 176.4 (C-1), 175.7, 140.7, 128.5, 128.2, 128.1, 128.1, 126.7, 126.6, 126.5, 102.2 (C-11), 96.2 (C-1"), 79.6, 79.3, 78.8, 78.7, 77.6, 77.6, 76.8, 76.7, 74.9, 72.7, 72.7, 71.0, 69.7, 69.1, 68.7, 68.5, 67.9, 67.8 (C-16), 66.0, 65.6, 53.8, 53.6, 51.6, 51.3, 49.3 (-OCH3), 45.5 (C-2), 45.4, 44.7, 44.6 (C8), 40.2 (-NMe2), 38.2, 382 (C-7), 38.0, 37.9 (C-10, 4), 35.0, 34.8 (C-2"), 28.5 (C-4'), 21.7, 21.4, 21.4, 21.1. 21.1, 18.9, 18.6, 18.6, 16.2, 16.2, 16.0, 15.9, 12.1, 12 0 (C-10 CH3), 10.5 (C-15), 93, 93 (C-4 CH3). MS m/z 897 (M+H) + EJEMPLO 8 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es 2-oxoetilo Método A. A una solución del compuesto del Ejemplo 3 (275 mg) en 6.5 ml de una solución de THF acuoso al 20% se le añadieron 87 mg de NalO4. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadieron 0.5 equivalentes de NalO . Después de 2 horas más, se añadió otro 0.5 equivalentes de NalO . Después de dos horas más, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con 4% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de NH4OH para proveer 195 mg (65%) del compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) d 221.0 (C-9), 203.2 (CHO), 175.5 (C-1), 102.4 (C-1'), 96.3 (C-1"), 80.5, 79.8, 78.8, 77.7, 76.7, 74.5 (C-12), 72.7 (C-3"), 71.0, 70.3, 68.9, 68.7, 66.1, 65.6, 49.4 (C-3", OMe), 45.3, 44.7, 40.2 (NMe2), 38.4 (C-4), 38.2 (C-7), 37.4 (C-10), 34.9 (C-2"), 28.5 (C-4'), (21.5, 21.4. 21.1 (C-3" Me, 6 Me)), 21.0, (18.8, 18.5 (C-8 Me, 6" Me)), 16.0 (C-2 Me), 12.2 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9-2 (C-4 Me). Espec. de Masa m/z 776 (M + H)X Método B. Una solución del compuesto del Ejemplo 3 (8 g) en 350 g de diclorometano (8 ml) se enfrió a -78°C, se le hizo burbujear ozono en la misma hasta que persistió un color azul, y después se hizo burbujear nitrógeno a través de la misma hasta que el color azul desapareció. Se añadió sulfuro de metilo (6 ml), la solución se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se volvió a disolver en THF (90 ml), y se añadió trifenilfosfina (7.5 g). La mezcla se agitó a 55°C durante 4.5 horas, después se concentró al vacío y se secó bajo alto vacío para dar el producto crudo (16.5 g) . La cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (10: 1 ) eluyendo con acetona/hexanos/trietilamina (75:25:0.35) dio el compuesto del título (4.9 g, 61 %). Espec. de masa m/z 776 (M + H)X EJEMPLO 9 Compuesto de la Fórm ula (X): X = O, R es 2-oxopropilo Una mezcla de 1 .5 ml de 7: 1 de DMF-H2O, 5 mg de PdCI2 y 21 mg de CuCl se agitó bajo una atmósfera de oxígeno durante aproximadamente 1 .33 horas. A esta mezcla se le añadió una solución del compuesto resultante del Ejemplo 1 ( 150 mg) en 1 .5 ml de 7: 1 de DMF-H2O gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 1 hora y a temperatura ambiente durante la noche.

Se añadieron porciones adicionales de PdCI2 (5 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 54°C y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se hizo burbujear O2 a través de la mezcla de reacción , la cual se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron PdCI2 810 mg) y CuCl (42 mg) adicionales, y se continuó el O2. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante aproximadamente 3 horas y después se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con 30% de una solución acuosa de hidróxido de amonio y dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío para proveer 85 mg del compuesto del título crudo. La purificación eluyendo a través de un tapón de gel de sílice con 1 % de MeOH en diclorometano conteniendo 1 % de hidróxido de amonio proveyó 47 mg del compuesto del título. 13C N MR (CDCI3) d 217.9, 205.3, 175.0, 102.4, 96.5, 80.6, 79.0, 78.9, 77.7, 76.7, 75.1 , 72.7, 71.0, 69.6, 68.7, 68.3, 66.1 , 65.6, 49.4, 44.8, 40.2 , 38.4, 37.6, 35.0, 28.5, 26.5, 21 .4, 21 .3, 19.2 , 18.7, 16.2 , 15.9, 12.2 , 10.6, 9.3. Espec. de Masa de Aita Resolución (FAB), Cale, para m/z (M + H)+C40H72NO12: 790.4953. Se encontró. M/z 790.4932.

EJEMPLO 10 Compuesto de la Fórmu la (X): X = O, R es CH2-C = CH Eiemplo 10A Compuesto de la Fórm ula (X): X = N-Q-(1 -isopropoxiciclohexilo), R es CH?-C = CH Una solución de 1 .14 g de KOH en polvo en 30 ml de DMSO anhidro y 30 ml de TH F recientemente destilado anhidro se añadió a través de un embudo de adición a una solución a 0°C del compuesto de la Fórmula Xll, en donde X = N-O-(l-isopropoxiciclohexilo) y Rp es trimetilsililo (10 g) en 60 ml de 1:1 de DMSO-THF. Esto se siguió por una solución conteniendo 2.38 ml de bromuro de propargiio (80%) en tolueno añadida durante 10-15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante aproximadamente una hora y después se añadieron a 0°C 2 equivalentes adicionales de bromuro de propargilo. Después de 2 horas, 2 equivalentes de KOH en polvo (aproximadamente 1 g) se añadieron a 0°C, y la mezcla de reacción se colocó en el refrigerador durante la noche. Al día siguiente 4 ml más de bromuro de propargilo se añadieron a 0°C. Cuando tic indicó que la reacción se completó, la reacción se extinguió con 10 equivalentes de alilamína a 0°C y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con H2O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para proveer 11.5 g del compuesto del título crudo. La filtración a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con acetona al 10% en hexano conteniendo 0.25% de Et3N proveyó 9.3 g del compuesto del título purificado.

EJEMPLO 10B Compuesto de la Fórmula (X): R es -CH -C = CH, X es N-O-H Al compuesto resultante del Ejemplo 10A (9.3 g) en 50 ml de acetonitrilo y 35 ml de agua se le añadieron 50 ml de HOAc. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se colocó en el refrigerador durante la noche. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se concentró al vacío. El residuo obtenido se utilizó sin purificación adicional.

EJEMPLO 10C Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH?-C=CH El compuesto resultante del Ejemplo 10B (8.16 g) en 1:1 de EtOH-H2O (140 ml) se trató con 4 equivalentes de NaHSO3 y ácido fórmico (960 µl, 2.4 equivalentes) y se calentó a aproximadamente -82°C. Después de alrededor de 2.5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se basificó a un pH de 10 con una solución de 1J de NaOH y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron, se secaron y se concentraron al vacío. El producto crudo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 1% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para proveer 2.9 g (40%) del compuesto del título, el cual se recristalizó a partir de acetonitrilo. 13C NMR (CDCI3) d 219.7 (C-9), 175.2 (C-1), 102.6 (C-1'), 96.2 (C-1"), 80.7 (C-5), 80.3 (C-6), 78.8 (C-3), 77.9 (C-4"), 76.6, 74.5, 73.9 (C-12), 72.7, 71.0 (C-2'), 68.7 (C-5'), 65.8. 65.6, 51.8 (C-16), 49.4 (C-3' OMe), 45.2 (C-2), 44.8 (C-8), 40.2 (NMe2), 38.6 (C-7), 38.5 (C-4), 37.5 (C-10), 35.0 (C-2"), 28.6 (C-4'), 21.5 (C-3" Me, 6'Me), 21.2 (C-14), 21.0 (C-6 Me), (18.7. 18.4 (C-2 Me. 6 Me)), 16.1, 16.0, 12.3 (C-10 Me), 10.6 (C-15), 9.2 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 772 (M + H)+, 810 (M + K)X EJEMPLO 11 Compuesto de la Fórmula (X): X - O. R es -CH?-CHOH-CH?-Na A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (100 mg) en 0.75 ml de DMF se le añadieron 12 mg de NaN3. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5.5 horas y después se añadieron 8 mg más de NaN3. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se calentó a 70°C-90°C durante 3 horas y después se trató con 14 mg más de NaN3. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. Se añadieron 4 gotas de agua, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. Se añadió un equivalente de cloruro de amonio y el calentamiento se continuó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 0.5f_| de una solución de NaOH y salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo obtenido se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con 4% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para dar 47 mg (50%) del compuesto del título conteniendo cantidades huella de DMF. El DMF se removió disolviendo el compuesto en 1:1 de EtOAc-Et2O, lavando con agua seguido por salmuera, secando sobre sulfato de magnesio y concentrando al vacío para dar 45 mg del compuesto del título, el cual se purificó adicionalmente filtrando a través de gel de sílice eluyendo con 4% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para dar el compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) mezcla de epímeros d 222.8, 221.2 (C-9), 176.6, 175.8 (C-1), (102.2, 102.1 (C-1')), (96.4, 96.3 (C-1")), 80.2, 80.1, 79.4, 78.9, 78.7, 77.6, 77.5, 77.4, 77.0, 76.6, 74.8, 74.7, 72.8, 71.0 (C-11), 70.0, 68.9, 68.6, 67.3, 66.8, 66.2, 65.6, 53.8. 53.2 (C-18), 49.3 (C-3" OMe), 45.6 (C-2), 45.4, 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.4, 38.2, 37.9, 37.6, (35.1, 35.0 (C-2')), 28.5 (C-4'), 21.8, 21.5, 21.2, (21.1, 21.0 (C-14)), 20.9, 18.8, 18.2, 16.1, 12.0 (C-10 Me), 12.0, 10.4 (C-15), 9.3, 9.3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 833 (M + H) + , 871 (M + K)X Espec. de masa de Alta Resolución m/z (M + H) + , Cale, para C40H73N4O?4: 833.5123. Se encontró: 833.5137.

EJEMPLO 12 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH?-CH = N-OH A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 8 (600 mg) en 5 ml de MeOH se le añadió una solución de 80 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 255 µl de N-metilmorfolina en 2 ml de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó eluyendo a partir de gel de sílice utilizando 4% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para dar el compuesto del título como una mezcla de 1:1 de isómeros de oxima. 13 C NMR (CDCI3) d 220.8. 219.9 (C-9), 175.4. 175.3 (C-1), 151.7 (CH = N). 149.2 (CH = N), 102.4, 102.3 (C-1'), 96.3 (C-1"), 80.0, 80.0, 79.9, 79.8, 78.8. 78.8. 77.7, 77.3, 77.0, 76.7, 76.5, 76.4. 74.5, 74.4 (C-12), 72.7 (C-3"), 72.7, 71.1, 68.8, 68.7, 68.5, 68.5, 66.0, 65.9, 65.4, 61.4, 58.6, 49.4, 49.3 (3" -OCH3), 45.2, 45.2, 44.6, 40.2 (-NMe2), (38.4, 38.3 (C-4)), 38.2 (C-7), 37.4, 37.2 (C-10), 35.0 (C-2"), 28.6 (C-4'), 21.4, 21.4, 21.2, 21.1, 21.0, 20.9, 20.5, 18.7, 18.6, (18.4, 18.4 (C-8 Me, 6" Me)), 16.1, 16.0, 16.0 (C-2 Me), 15.9, 12.2 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9.2 (C-4 Me). MS m/z 791 (M + H)X EJEMPLO 13 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH7-CH?_OH A una solución a -78°C del compuesto resultante del Ejemplo 8 (75 mg) en 1 ml de THF anhidro se le añadió 1.1 equivalentes de L-selectrida, gota a gota, durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante aproximadamente 1 hora y después se extinguió a -78°C con una solución acuosa de tris-hidroximetilamino-metano seguido por EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El material crudo (76 mg) se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 3% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para proveer 20 mg del compuesto deseado. 13C NMR (CDCI3) d 222.1 (C-9), 175.9 (C-1), 102.1, 96.3, 83.8, 80.2, 79.6, 78.8, 77.7, 77.0, 74.8, 72.8, 71.1, 68.8, 68.5, 66.1, 66.0, 65.6, 62.0, 49.4, 45.6, 44.7, 40.2 (NMe2), 38.6, 38.1, 37.8. 35.1 (C-2"), 28.5 (C-4'), 21.6, 21.5, 21.4, 21.0, 18.7, 18.6, 16.2, 12.1, 10.5, 9.4. MS m/e 778 (M+H)+.

EJEMPLO 14 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CHg-CHsNH? El compuesto resultante del Ejemplo 12 (160 mg) se sometió a hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de níquel Raney bajo 4 atmósferas de hidrógeno durante 20 horas. El catalizador se removió a través de filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proveer 159 mg del compuesto del título crudo. La purificación a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 7% de MeOH en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio ofreció 87 mg (55%) del compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) d 219.9 (C-9), 175.5 (C-1), 101.6 (C-1'), 96.1 (C-1"), 79.3 (C-5), 78.9 (C-3), 78.4 (C-6), 77.3 (C-4"), 76.3 (C-13), 74.8 (C-12), 72.5 (C-3"), 71.1 (C-11), (68.0, 67.7, 65.6, 64.4, 64.2 (C-2',3'.5",5',16)), 48.8 (C-3" OMe), 45.0 (C-2), 44.4, 40.6, 39.6 (NMe2), (37.9, 37.8 (C-4, 10)), 37.5 (C-7), 34.8 (C-2"), 29.0 (C-4'), 21.0, 20.9, 20.8 (C-17), 20.7, (18.4, 18.1 (C-8 Me, 6" Me), (15.9, 15.4 (C-2 Me, 6 Me), 11.4 (C-10 Me), 10.0 (C-15), 9.0 (C-4 Me). MS m/z 777 (M + H)X EJEMPLO 15 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH?-CN A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 12 (165 mg) en 5 ml de THF recientemente destilado se le añadieron 2 equivalentes de diisopropilcarbodiimida (65 µl) seguido por una cantidad catalítica de CuCl. Después de aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron dos alícuotas más de diisopropilcarbodiimida (65 µl) más CuCl adicional. Después de 3 horas, la reacción se completó y el solvente se removió al vacío para proveer el compuesto del título. Espec. de masa m/z 773 (M+H)X EJEMPLO 16 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH2-fenilo EJEMPLO 16A Compuesto de la Fórmula (Xll): X = N-O-(1 -isopropoxiciclohexilo), R es -CH2-fenilo, Rp es trimetilsililo A una solución a 0°C de 30 ml de una solución de 1:1 de THF y DMSO conteniendo 5 g del compuesto de la Fórmula (X), en donde X = N-O-(l-isopropoxiciclohexilo) y R es hidrógeno se le añadieron 1.2 ml de bromuro de bencilo. Una segunda solución de 30 ml de 1:1 de DMSO y THF conteniendo 560 mg de KOH en polvo se añadió en porciones durante 45 minutos a 0°C con buena agitación. Después de terminar la adición, se agitó a 0°C bajo nitrógeno durante 1 hora y después se añadieron alilamina (700 µl) y acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera (2x), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proveer 6 g dei compuesto del título.

EJEMPLO 16B Compuesto de la Fórmula (Xll): X = N-Q-(1 -isopropoxiciclohexilo), R es -CH?-fen¡lo, Rp es H A una solución a temperatura ambiente de 6 g del compuesto del Ejemplo 16A en 65 ml de THF anhidro se le añadieron 14.5 ml de 1M. de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de varias horas, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se secó a peso constante. La purificación a través de cromatografía de columna eluyendo con 4% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio proveyó 2.8 g del compuesto del título.

EJEMPLO 16C Compuesto de la Fórmula (XII): X = N-O, R es -CH2-fenilo, Rp es H Al compuesto resultante del Ejemplo 16B (2.8 g) en 26 ml de acetonitrilo se le añadieron 14 ml de agua seguido por 14 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente y después se colocó en el congelador durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío, y el residuo se trató dos veces con tolueno y se secó a peso constante para proveer 2.73 g del compuesto del título.

EJEMPLO 16D Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH^-fenilo Al compuesto resultante del Ejemplo 16C (2.7 g) en 23 ml de EtOH y agua (23 ml) se le añadieron 1.4 g de NaHSO3. Esto fue seguido por 292 µl de ácido fórmico, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de aproximadamente 90 minutos, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se basificó a un pH de aproximadamente 10-11 con una solución de 2N. de NaOH y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo (1.95 g) se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 1% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio seguido por 2% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para proveer 715 mg del compuesto del título. Se realizó una purificación más a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2% de hidróxido de amonio en diclorometano seguido por 2% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para proveer 435 mg del compuesto del título. 13C NMR (CDCI3) d 219.28, 174.69, 139.20, 128.51, 127.95, 127.12. 102.20, 96.42, 80.14, 79.80, 78.96, 77.79, 77.42, 77.00, 76.56. 74.77, 72.84, 71.11, 68.75, 68.56, 66.39, 66.21, 65.61, 49.41, 45.15, 44.62, 40.27, 38.02, 37.91, 35.19, 28.54, 21.95, 21.56, 21.53, 21.28, 19.2. 18.82, 16.25, 16.09, 12.24, 10.61, 9.56. MS (FAB) m/e 824 (M + H) + .

EJEMPLO 17 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH?-CH=CH-fenilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 16 substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de 3-fenil alilo. Par la conversión de la oxima a la cetona, la mezcla de reacción se calentó aproximadamente 3 horas y después se colocó en un congelador durante la noche. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio proveyó aproximadamente 700 mg (17% de rendimiento para tres pasos) del compuesto del título. H. Res. MS: 850.5338.

EJEMPLO 18 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH7CH = N-O-CH3 A una solución a temperatura ambiente de 150 mg del compuesto del título resultante del Ejemplo 8 en 1 ml de metanol se le añadió una solución de 14 mg de clorhidrato de metoxilamina en 0.5 ml de metanol conteniendo 64 µl de N-metilmorfolina en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 6 horas y después se trató con 0.75 equivalentes (12 mg) de clorhidrato de metoxilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se colocó en el refrigerador durante la noche. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida para proveer 215 mg del compuesto del título crudo. La purificación a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 1 % de metanol en diclorometano conteniendo 1 % de hidróxido de amonio proveyó 120 mg (78%) del compuesto del título como una mezcla de 1 : 1 de sin:anti. 13C NMR (CDCI3) d 216.3, 218.4, 173.8, 173.7, 157.9, 149.5, 146.8, 100.8, 100.7, 94,7, 94.5, 93.0, 78.4, 78.2, 77.3, 77.1 , 76.2, 75.9, 75.4, 75.0, 74.9, 74.8, 72.9, 72.7, 71 .2, 71-1 , 69.4, 67.2 , 67.1 , 67.0, 65.3, 64.5, 64.4, 64.0, 59.9. 57.3 , 47.8, 47.8, 44.8, 43.7, 43.6, 43.0, 38.6, 36.8, 36.7, 36.7, 35.7, 33.4, 26.9, 19.9, 19.8, 19.4, 18.9, 17.1 , 16.9, 16.8, 14.4, 14.4, 10.6, 8.9, 8.8. 7.6, 7.5. MS (FAB) m/e 805 (M + H)X EJEMPLO 19 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH?-CH = N-O-CH?-fenilo El compuesto del título se preparó como una mezcla de 1 : 1 de sin: anti a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 substituyendo clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de O-bencilo para proveer 1 18 mg (70%) . 1 3C N M R (CDCI3) d 219.3 218.5 , 173.8, 173.7, 149.8, 147.6, 136.6, 126.5, 126.5, 126.2, 125.8, 125.8, 100.8, 100.8, 94.7, 94.5, 93.0, 78.5, 78.4, 78.2, 77.2, 76.2, 76.2, 75.8, 75.4, 75.0, 74.9, 74.2, 74.0, 72.8, 72.7, 71.2, 71.1 , 69.4, 67.2, 67.1 , 67.0, 65.3, 64.4, 64.4, 60.1 , 57.5, 53.8, 47.8, 47.8, 44.8, 43.6, 43.0, 38.6, 36.8, 36.8, 36.7, 36.7, 35.6, 33.4, 33.4, 26.9, 19.9, 19.8, 19.8, 19.5, 19.4, 19.0, 17.1 , 17.0, 16.8, 16.8, 14.4, 14.4, 10.6. 10.6, 8.9, 7.6. MS (FAB) m/e 881 (M + H)+.

EJEMPLO 20 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH?CH = N-N(CH3)? El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 substituyendo clorhidrato de metoxilamina por N , N-dimetil hidrazina. La purificación a través de cromatografía de columna eluyendo con 2% de metanol en diclorometano conteniendo 1 % de hidróxido de amonio proveyó 1 15 mg (73%) del compuesto del título como un isómero individual (sin o anti) . 13C NMR (CDCI3) d 217.8, 173.5. 132.4, 100.5 , 94.5, 92.7, 78.1 , 77.4, 76.0, 75.6, 75.2, 74.7, 74.6, 72.6, 70.9, 69.2 , 66.7, 64.1 , 63.7, 63.0, 47.5, 43.4, 42.7, 4 1 .0, 38.4, 36.6, 36.5, 35.4, 33.1 , 26.7, 19.6, 19.6, 19.4, 1 9.2, 16.8, 16.6, 14.3, 14.0, 10.4, 8.8 , 7.4. MS (FAB) m/e 818 (M + H)X EJEMPLO 21 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH -CH = N-NH(CHa) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 substituyendo clorhidrato de metoxilamina por N-metil hidrazina. La purificación a través de cromatografía de columna eluyendo con 2% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio proveyó 89 mg (58%) del compuesto del título como un isómero puro individual de estereoquímica desconocida. 13C NMR (CDCI3) d 219.7, 175.5, 136.2, 102.5, 96.5, 80.1, 79.4, 79.1, 77.9, 77.2, 77.0, 76.7, 76.5, 74.5, 72.8, 71.1, 68.7, 66.1, 65.7, 64.4, 49.4, 45.3, 44.6, 40.3, 38.6, 38.5, 37.4, .1, 34.8, 28.6, 21.5, 21.5, 21.3, 21.0, 18.8, 18.5, 16.2, 15.9, 12.3, .7, 9.2. MS (FAB) m/e 804 (M + H)X EJEMPLO 22 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH CH = N-(4- morfolinilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 substituyendo clorhidrato de metoxilamina por N-amino morfolina. La purificación a través de cromatografía de columna eluyendo con 5% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio seguido por otra cromatografía eluyendo con 2% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio proveyó 125 mg (75%) del compuesto del título como un isómero puro individual de estereoquímica desconocida. Picos de diagnóstico 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d 0.84, (t, 3H), 2,29 (s, 6H). 3.12 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (t, 4H), 4.50 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.06 (d de d, 1H). MS (FAB) m/e 860 (M + H)X EJEMPLO 23 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH2CH = N-NH(fenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimiento descritos en el Ejemplo 18 substituyendo clorhidrato de metoxilamina por N-fenil hidrazina. La purificación a través de cromatografía de columna eluyendo con 1% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio proveyó 50 mg del compuesto del título como un isómero puro individual de estereoquímica desconocida. 1MS (FAB) m/e 866 (M + H)X EJEMPLO 24 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH?-CH = N-N(fenilo)7 El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos del Ejemplo 18 substituyendo clorhidrato de metoxilamina por N,N-difenil hidrazina. La purificación a través de cromatografía de columna eluyendo con 2% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio proveyó 156 mg del compuesto del título como un isómero puro individual de estereoquímica desconocida. Picos de diagnóstico 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.07-7.39 (m, 10H), (m, 6,46)(t, 1H). MS (FAB) m/e 942 (M+H)+.

EJEMPLO 26-105 Compuestos que tienen la Fórmula (X), en donde X es O, R es CH2-CH(OH)-CH2-R , y R es como se muestra De acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 5, 6, 7 o 210, excepto reemplazando las aminas reactivas a aquellos ejemplos con la amina apropiada, se prepararon los compuestos de los Ejemplo 26-105, los cuales con compuestos que tienen la Fórmula (X), en donde X es O, R es CH2-CH(OH)-CH2-Rv, y Rv es como se muestra en el cuadro 1 a continuación.

CUADRO 1 Ejemplos 26-105 Compuestos aue tienen la Fórmula (X). en donde X es O, R es CH9-CH(OH)-CH?-R , v Rv es como se muestra EJEMPLOS 106-153 Compuestos que tienen la Fórmula (X), en donde X es O; R es CH7-CH2-R : y R ,w es como se muestra Tratando el compuesto del Ejemplo 8 con una amina reactiva apropiada en presencia de cianoborohidruro de sodio en metanol y ácido acético, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 106-153, los cuales son compuestos que tienen la Fórmula (X), en donde X es O, R es CH2-CH2-RW; y Rw es como se muestra en el Cuadro 2 a continuación.

EJEMPLOS 154-164 Compuestos que tienen la Fórmula (X). en donde X es O, R es CH?-CH=N-RX. v Rx es como se muestra Tratando el compuesto del Ejemplo 8 de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 12, excepto que substituyendo el reactivo de hidroxílamina no substituida del Ejemplo 12 por el reactivo de hidroxilamina substituido apropiado, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 154-164, los cuales son compuestos que tienen la Fórmula (X), en donde X es O, R es CH2-CN = N-RX y Rx es como se muestra en el Cuadro 3 a continuación .

CUADRO 3 Ejemplos 154-1 64 Compuestos que tienen la Fórmula (X), en donde X es O, R es CH?-CH = N-RX y Rx es como se muestra EJEMPLO 165 Compuesto de la Fórmula ÍV): Rb es H: Rc es H ; Rd es Paso 165a. Eritromicina A substituida con 2'-acetil-6-O-alilo Una solución de eritromicina A substituida en 6-0 con alilo (10 g, el compuesto de la Fórmula (X), en donde X = O y R es -CH2-C=CH2, del Ejemplo 10, paso c, anterior, y trietilamina (2.25 ml) en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0°C y se inundó con nitrógeno. Se añadió ácido acético (2.4 ml), la solución se agitó a 0°C durante 5 minutos, después el baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió a través de la adición de 1.5 M de KH2P04 acuoso (50 ml) , después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se secó. El residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del título (5.66 g) .

Paso b. Eritromicina A substituida con 2'-acetil-4' -(fen ilmeti loxicarbonil )-6-O-a li lo A una solución de eritromicina A substituida con 2'-acetil-6-0-alilo (5 g, del paso 165a) en diclorometano seco (50 ml) se le añadió DMAP (3 g), y la solución se enfrió a -40°C. La solución se inundó con nitrógeno, y se añadió cloroformiato de bencilo (3 ml) durante 45 minutos. El DMAP adicional (585 mg) y el cloroformiato de bencilo (0.585 ml durante 45 minutos) fueron añadidos. La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 0.5 horas a -40°C y a -20°C durante 40 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4. El solvente se removió, el residuo (6.5 g) se tituló con acetato de etilo, y el solvente se lavó, se secó y se removió bajo vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo, después se purificó a través de cromatografía sobre alúmina mixta y gel de sílice para dar el compuesto del título (4.6 g).

Paso 165c. Compuesto de la Fórmula (V): Rb es H: Rc es H: Rd es fenilmetoxilcarbonilo; Re es metoxi: R f es acetilo; R es -CH?- A una solución de eritromicina A substituida con 2'acetil-4'- (fenilmetiloxicarbonil)-6-O-alilo (4.5 g, del paso 165b) en THF (90 ml) a -40°C se le añadió 1M de bis(trimetilsilil)amina (5.25 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A esto se le añadió carbonildiimidazol (2.7 g) en THF durante 45 minutos, después el baño de hielo fue removido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C, se extinguió con 1m de KH2P04 acuoso, después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se secó. El residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo, después se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25-50% de acetona/hexano para dar el compuesto del título 82.65 g).

Paso 165d. Compuesto de la Fórmula (V): Rb es H: Rc es H: Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H: R es -CH9-CH=CH9 Una solución del compuesto del paso 165c (400 mg) en metanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a 50°C durante 6 horas. El solvente se removió para dar el compuesto del título. H. Res. MS 934.5176 (M+H)X EJEMPLO 166 Compuesto de la Fórmula (V): R es H ; Rc es H ; Rd es hidroxi ; Re es metoxi : Rf es H: R es -CH9-CH = CH? A una muestra del compuesto del Ejemplo 165 en metanol se le añadió Pd/C al 10% (450 mg), y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2.5 horas. La mezcla se filtró, y el solvente se removió. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25-50% acetona/hexano para dar el compuesto del título. H . Res. MS 802.4941 (M + H)X EJEMPLO 167 Compuesto de la fórmula (VI): Rb es H: Rc es H: Rd es fenilmetiloxicarbonilo: Re es metoxi: Rf es acetilo: R es -CH7- CH=CH? Una solución del compuesto del Ejemplo 165 paso c (3.6 g) y DBU (4.4 ml) en benceno (136 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se extrajo con 1 M de NaH2PO4 y se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO . El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (3.3 g).

EJEMPLO 168 Compuesto de la Fórm u la (VID: W es -N H-; Rb es H ; Rc es H ; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H ; Rg es H; R es propilo Paso 168a. Compuesto (28) del Esquema V; 2'-Rp es acetilo : 4"-Rp es fenilmetiloxicarbonilo ; R es -CHg-CH = CH?_ A una solución a - 10°C del compuesto del Ejemplo 167 (3.3 g) en THF (60 ml) inundada con nitrógeno se le añadió NaH al 60% (284 mg), y la mezcla se agitó a - 10°C durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 0°C y se añadió una solución de CDl /1 .7 g) en TH F (30 ml) durante 15 minutos. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se extinguió con acetato de etilo, y se añadió una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 35% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (3.2 g).

Paso 168b. Compuesto de la Fórmula (VII): W es -NH-: Rb es H: Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R es propilo A una muestra del compuesto del paso 168a (100 mg) en DMF (1 ml) se le añadió hidrazina (0.048 ml), y la mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 43 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y se secó sobre MgSO . El solvente se removió, y se repitió el tratamiento con hidrazina, calentando durante 24 horas a 60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y se secó sobre MgS0 . El solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de metanol/diclorometano conteniendo 0.5% de NH OH para dar el compuesto del título (136 mg). H. Res. MS 950.5594 (M + H)X EJEMPLO 169 Compuesto de la Fórmula (VID: W es -NH-: Rb es H: Rc es H: Rd es H; Re es metoxi: Rf es H: Rg es H; R es propilo A una muestra del compuesto del Ejemplo 168 (73 mg) en metanol (2 ml) se le añadió Pd/C al 10% (60 mg), y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el solvente se removió para dar el compuesto del título (56 mg). H. Res. MS 816.5198 (M + H)X EJEMPLO 1170 Compuesto de la Fórmula (Vil): W es -NH-: Rb es H: Rc es H: Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi: Rf es H; Rg es H; R es -CH - CH=CH? A una solución del compuesto del Ejemplo 168 paso a (3.3 g) en acetonitrilo (26 ml) se le añadió hidrazina (0.206 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO . El solvente se removió, y el residuo se disolvió en metanol y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 66 horas. El solvente se removió para dar el compuesto conteniendo una mezcla (2.20 g) de los epímeros de C10. Este material se disolvió en metanol (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado con 2M de NH3 en metanol (15 ml) durante 5 días. El solvente se removió, y el residuo (2.18 g) se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 7% de metanol/diclorometano conteniendo 3% de NH4OH para dar el compuesto del título (1.86 g). H. Res. MS 948.5440 (M+H)+.

EJEMPLO 171 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es acetilo: Rg es 4- fenilbutilo: R es -CH?-CH=CH? A una solución del compuesto del Ejemplo 168 paso a (2.0 g) en acetonitrilo (22 ml) se le añadió 4-fenilbutilamina (2.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 15 de acetato de etilo/hexano conteniendo 1% de NH4OH para dar el compuesto del título (2.14 g).

EJEMPLO 172 Compuesto de la fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; Rg es 4- feniibutilo; R es -CH?-CH = CH? Una solución del compuesto del Ejemplo 171 (400 mg) en metanol (15 ml) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se removió, y el residuo (2.18 g) se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 40% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (355 mg). MS 1065 (M + H)+.

EJEMPLO 173 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H: Rc es H; Rd es H: Re es metoxi: Rf es H; Rg es 4-fenilbutilo: R es propilo A una muestra del compuesto del Ejemplo 172 (220 mg) en metanol (4 ml) se le añadió Pd/C al 10% (200 mg), y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró, y el solvente se removió para dar un compuesto, el cual se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con 1% de metanol/diclorometano conteniendo 10% de NH4OH para dar el compuesto dei título (148 mg). Anal. Cale, para C5iH84N2013; C, 65.63; H, 9.07; N, 3.00; Se encontró: C, 65.25; H, 9.00; N, 2.87. H. Res. MS 933.6059 (M + H)X EJEMPLO 174 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H: Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es acetilo: R9 es 4- fenilbutilo; R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo) A una muestra del compuesto del Ejemplo 171 (500 mg, 0.452 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron 3-bromoquinolina (188 mg, 0.904 mmoles), acetato de paladio (21 mg, 0.094 mmoles), tri-(o-tolil)fosfina (55 mg, 0.181 mmoles) y trietilamina (0.126 ml, 0.904 mmoles). La mezcla se enfrió a -78°C, se desgasificó, se selló en un tubo bajo nitrógeno, y se calentó a 50°C durante 2 horas, y a 80°C durante 14 horas. Se añadieron acetato de paladio (20 mg, 0.094 mmoles) y tri-(o-tolil)fosfina (20 mg) adicionales, y la mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas. Se añadieron 3-bromoquinilina (0.046 ml) y trietilamina (0.065) adicionales, y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con salmuera saturada, 1 M de tris(hidroxi metil)aminometano, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se removió para dar un compuesto, el cual se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25-40% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (444 mg).

EJEMPLO 175 Compuesto de la Fórmula (VU): W está ausente: Rb es H: Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; Rg es 4- fenilbutilo; R es -CH?-CH = CH2-(3-guinolin¡lo) Una solución del compuesto del Ejemplo 174 (444 mg) en metanol (20 ml) se agitó bajo nitrógeno a 50°C durante 7 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo (420 mg) se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (170 mg). H. Res. MS 1192.6678 (M+H)X EJEMPLO 176 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es 4-fenilbutMo: R es -CH2-CH?- CH2-(3-quinolinilo) A una muestra del compuesto del Ejemplo 175 (130 mg) en metanol (6 ml) se le añadió Pd/C al 10% (100 mg), y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtró, y el solvente se removió para dar un compuesto, el cual se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol/diclorometano conteniendo 1% de NH4OH para dar el compuesto del título (41 mg). H. Res. MS 1060.6453 (M + H)X EJEMPLO 177 Compuesto de la Fórmula (VI): Ra es hidroxi; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi: Rf es H: R es -CH?-CH = CH7 Una mezcla de eritromicina A substituida en 6-0 con alílo (30 g, preparada de acuerdo con el Ejemplo 10, paso c, anterior), trietilamina (70 ml) y carbonato de etilo (24 g) se calentó a 95°C bajo nitrógeno con agitación durante 66 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol/diclorometano conteniendo 1% de NH4OH para dar el compuesto del título (20.9 g). El compuesto se cristalizó a partir de acetonitrilo con un rendimiento de 14.6 g en la primera cosecha. MS 756 (M+H)X EJEMPLO 178 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H; Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CH?-CH = CH, Paso 178a. Compuesto de la Fórmula (VI): Ra es hidroxi: R° es H; Rc es H: Rd es trimetilsililo; Re es metoxi; Rf es trimetilsi I ilo : R es -CH?-CH = CH? A una solución del compuesto del Ejemplo 177 (12.2 g) en acetonitrilo (90 ml), THF (20 ml) y diclorometano (6 ml) se le añadió hexametildisilazano (10.1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Los solventes después se removieron bajo vacío para dar el compuesto del título (15.1 g).

Paso 178b. Compuesto (28) del Esquema V: 2'-Rp es trimeti Isililo; 4"-RD es trimetilsililo: R es -CH?-CH = CH7 A una solución a -10°C del compuesto del paso 178a (15.1 g) en THF recientemente destilado (200 ml) se le añadió NaH al 60% (1.3 g), y la mezcla se agitó durante 10 minutos y después se calentó a 0°C. A esta solución se le añadió carbodiimidazol (6.5 g) en THF (100 ml) durante 15 minutos, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se diluyó con acetato de etilo y se extinguió con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO . El solvente se removió para dar el compuesto del título.

Paso 178c. Compuesto de la Fórmula (Vil); W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es trimetilsililo; Re es metoxi: Rf es trimetilsililo; Rg es H: R es -CH9-CH=CH, Una solución del compuesto del paso 178b (17.5 g) en acetonitrilo (250 ml) y amoniaco líquido (250 ml) a -78°C se selló en un tubo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de enfriar a -78°C, el sello se rompió, y la solución se agitó a temperatura ambiente para liberar el exceso de amoniaco. El solvente después se removió bajo vacío para dar el compuesto del título.

Paso 178d. Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H: R es -CH?-CH=CH? A una solución del compuesto del paso 178c (17 g) en acetonítrilo (200 ml) a 0°C se le añadió una solución de HF (48%, 2 3 ml) en acetonitrilo (10 ml) durante 1 minuto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió a 0°C. Se añadió bicarbonato de sodio sólido (9 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se diluyó con éter (350 ml) y agua (200 ml), y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1 % de metanol/diclorometano conteniendo 1 % de NH4PH para dar el compuesto del título (12.3 g). H . Res. MS 799.4962 (M + H)X EJEMPLO 179 Compuesto de la Fórmula (Vi l): W está ausente: Rb es H ; Rc es H ; Rd es H: Re es metoxi ; Rf es H ; Rg es H: R es propilo A una muestra del compuesto dei título del Ejemplo 178 (150 mg) en metanol (3 ml) se le añadió Pd/C al 10% (120 mg) , y la mezcla se trató con 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5.5 horas. El catalizador y el solvente se removieron, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1 % de metanol/diclorometano conteniendo 1 % de NH OH para dar el compuesto del título (84 mg) . H . Res . MS 801 .51 10 (M + H)X EJEMPLO 180 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CHg-C(O)-H Una muestra del compuesto del título (6 g) del Ejemplo 178 se trató con ozono de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8b para dar el compuesto del título (4.5 g).

EJEMPLO 181 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H: Re es metoxi; Rf es H: Rg es H: R es -CH7-C = N-O-CH?- fenilo A una muestra del compuesto del título (200 mg) del Ejemplo 180 en metanol (1 ml) se le añadió una solución de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (76 mg) en metanol (1 ml) y 0.082 ml de N-metilmorfolina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de metanol/diclorometano conteniendo 1% de NH4OH para dar el compuesto del título (125 mg, 56%) como una mezcla de isómeros sin/anti. H. Res. MS 906.5314 (M + H)X EJEMPLO 182 Compuesto de la Fórmula (VIH: W está ausente: Rb es H: Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CH^-CH^-NH-CH,- fenilo A una muestra del compuesto del título (150 mg) del Ejemplo 180 en metanol (2 ml) a 0°C se le añadió bencilamina (0.024 ml), ácido acético (0.034 ml) y cianoborohidruro de sodio (82 mg, en tres porciones). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se extinguió a través de la adición de bicarbonato de sodio acuoso al 5% y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol/diclorometano conteniendo 1 % de NH OH para dar el compuesto del título (35 mg) . H . Res . MS 892.5526 (M + H) + .

EJEMPLO 183 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R = fenilpropilo Una muestra del compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 17 (70 mg) se hidrogenó catalíticamente a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 2. El producto crudo (64 mg) se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 98: 1 : 1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para proveer el compuesto del título (44 mg, 44%). MS m/z 852 (M+H)X EJEMPLO 184 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH?CH=CH-(4- metilfenilo) A una mezcla de NaH (60%, 19 mg) en THF (2 ml) a 0°C se le añadió cloruro de tris(4-metilfenil)fosfonio (172 mg) durante 3 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, después se volvió a enfriar a 0°C. A esta mezcla se le añadió una solución de THF (2 ml) conteniendo una muestra del compuesto del Ejemplo 8 (300 mg) . La reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla de reacción se tomó en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO y se concentraron al vacío. El producto crudo (428 mg) se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 8% de metanol en diclorometano para proveer el compuesto del título (120 mg , 42%) . MS de Alta Res. : m/z calculado para (M + H ) + : C47H78NOi 3: 864.5473 ; Se encontró: 864.5444.

EJEMPLO 185 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH?-CH(OH)-fenilo A una solución del compuesto del Ejemplo 8 (500 mg) en THF (15 ml) a -10°C se le añadió bromuro de fenilmagnesio (6.6 ml, solución de 1 molar en THF) durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se enfrió a 0°C. Se añadió agua (1 ml), la mezcla se agitó durante 3 minutos, después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (98: 1 : 1 ) dio el compuesto del título (300 mg). MS de Alta Res. : m/z calculado para (M + H) + : C45H76NO14: 854.5266; Se encontró: 854.5264.

EJEMPLO 186 Compuesto de la Fórm ula (X): X = O, R es -CH7-CH(Br)-CH?B r A una solución del compuesto del Ejemplo 1 D (200 mg) en diclorometano (5 ml) a 0°C se le añadió ácido acético (0.073 ml) y perbromuro de bromuro de piridinio (134 mg) . Después de 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas . La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc, el cual se lavó con agua (2X) y salmuera, después se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 8% en diciorometano dio 155 mg (65%) del compuesto del título. Espe. de masa de alta resolución: m/z calculado para (M+H)+: C40H72NO1379Br2: 932.3370; Se encontró: 932.3376.

EJEMPLO187 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH9CH?NHCH?CH?CH?- fenilo A una solución del compuesto del Ejemplo 8 (150 mg) y 3-fenilpropilamin (0.033 ml) en etanol (2 ml) se le añadió ácido acético (0.044 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió Pd/C (10%, 125 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 16 horas bajo 1 atmósfera de hidrógeno, después la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera. Después de secar sobre MgSO4 y de concentrar al vacío, el residuo crudo se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (97:2:1) para proveer el compuesto del título (90 mg, 55%). Espec. de masa de alta resolución: m/z calculado para (M + H)X C48H830?3: 895.5895; Se encontró: 895.5905.

EJEMPLO 188 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es - CH9CH9NHCH(CH?feninCQyMe A una solución del compuesto del Ejemplo 8 (150 mg), clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico (250 mg), ácido acético (0.066 ml) en metanol (2 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio 8120 mg en 3 porciones) durante 5 minutos bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se extinguió con bicarbonato de sodio al 5% . Después de una extracción con EtOAc y un lavado con salmuera , la capa orgán ica se secó sobre MgSO . Los extractos de EtOAc se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación se realizó con cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amon io (98: 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (127 mg, 70 %) . Espec. de masa de alta resolución: m/z calculada para (M + H) + : C49H83O?5: 939.5793 : Se encontró: 939.5798.

EJEMPLO 1 89 Compuesto de la Fórm ula (X): X = O , R es -CH2CH2N HCH?CH7CH3 El compuesto del título se preparó a través de los procedim ientos descritos en el Ejem plo 1 87, excepto que substituyendo fenilpropilamina por propila mina para dar el compuesto del título (90 mg, 57%). MS Al. Res. 819.5583 (M+H)+.

EJEMPLO 190 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH?CH?NHCH? CO?CH?CH? El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 187, excepto que substituyendo fenilpropilamina por éster etílico de glicina para dar el compuesto del título (72 mg, 46%). MS al. Res. 863.5472 (M+H)X EJEMPLO 191 Compuesto de la Fórmula (X): X = Q, R es -CH7CH?NHCH2CH7- fenilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 187, excepto que substituyendo fenilpropilamina por fenetilamina para dar el compuesto del título (55 mg, 34%). MS al. Res. 881 .5762 (M + H)X EJEMPLO 192 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH2CH2N HCH2CH?_-(4- hid roxifen ilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 187, excepto que substituyendo fenilpropilamina por 4-hidroxifenetilamína para dar el compuesto del título (80 mg, 48%). MS Al. Res. 897.5674 (M+H)+.

EJEMPLO 193 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH7N HCH7CH7-(3- hidroxifenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 187, excepto que substituyendo fenilpropilamina por 3-hidroxifenetilamina para dar el compuesto del título (69 mg, 40%). MS 897 (M + H)X EJEMPLO 194 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH7NHCH7CH7-(3- metoxifenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 187, excepto que substituyendo fenilpropilamina por 3-metoxifenetilamina para dar el compuesto del título (76 mg, 43%) . MS Al. Res. 91 1 .5829 (M + H)X EJEMPLO 195 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH?CH7NHCH7CH7-(2- metoxifenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 187, excepto que substituyendo fenilpropilamina por 2-metoxifenetilamina para dar el compuesto del título (36 mg, 20%). MS AI. Res. 911.5833 (M + H) + .

EJEMPLO 196 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH2NHCH7CH7-(4- metoxifenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 187, excepto que substituyendo fenilpropilamina por 4-metoxifenetilamina para dar el compuesto del título (78 mg, 44%). MS Al. Res. (M + H) + .

EJEMPLO 197 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH7_CH2NHCH2-fenilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188, excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalamn-metílico por bencilamina para dar el compuesto del título (64 mg, 38%). MS Al.

Res. 911.5833 (M+H)X EJEMPLO 198 Compuesto de la Fórmula (X): X = N-O-(1-isopropox¡ciclohexilo). R es fluorometilo Paso 198a. Compuesto de la Fórmula (Xll): X = N-0-(1-isopropoxiciclohexilo). R es fluorometilo. Rp es trimetilsililo A una solución a 0°C de 15 g del compuesto de la Fórmula XII, en donde X es N-O-(l-isopropoxicíclohexilo) y Rp es trimeti I sililo en 150 ml de DMSO y 150 ml de THF se le añadió 113.1 g de bromofluorometano. Una solución de t-butóxido de potasio (1 M. en THF, 25.4 ml) fue añadida gota a gota durante 6 horas. La reacción se extinguió a través de la adición de alilamina con agitación durante 10 minutos, seguido por la dilución con agua. Se añadió acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío para proveer 16.5 g del compuesto del título.

Paso 198 b. Compuesto de la Fórmula (Xll): X = N-O-d-isopropoxiciclohexilo). R es fluorometilo. Rp es H A una solución a temperatura ambiente de 14.5 g del compuesto resultante del paso xxxx en 150 ml de THF anhidro se e añadieron 41 ml de 1M_ de fluoruro de tetrabutilamonio. Después ce dos horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el res dúo se secó a un peso constante. La purificación a través de cromatografía de columna eluyendo con 2% de metanol en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio proveyó 10.24 g del compuesto del título.

EJEMPLO 199 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH7NHCH7CH7-(3- clorofenilo) El compuesto dei título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188, excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico por 3-clorofenetilamina para dar el compuesto del título (94 mg, 53%). MS Al. Res. 915.5320 (M + H)X EJEMPLO 200 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH?NHCH2CH7-(2- clorofenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188, excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico por 2-clorofenetilamina para dar el compuesto del título (88 mg, 50%). MS Al. Res. 915.5340 (M + H)X EJEMPLO 201 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH7NHCH7CH,-(4- clorofenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188, excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico por 4-clorofenetilamina para dar el compuesto del título (84 mg, 47%). MS Al. Res. 915.5338 (M + H)*.

EJEMPLO 202 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH7CH7NHCH2CH2-O- fenilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188. excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico por 2-fenoxietilamina para dar el compuesto del título (71 mg, 41%). MS Al. Res. 897.5654 (M + H)X EJEMPLO 203 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH2CH2NHCH?CH7-(4- quinolinilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188, excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico por 4-(propilamino)quinolina para dar el compuesto del título (60 mg, 33%). MS Al. Res. 946.5967 (M + H)X EJEMPLO 124 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es -CH7CH7NHCH7CH7CH7- (3-quinolinilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188, excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico por 3-(propilamino)quinolina para dar el compuesto del título. MS Al. Res. 946.6022 (M + H)X EJEMPLO 205 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH7NHCH? CH2CH?CH7-fenilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 188, excepto que substituyendo clorhidrato de éster L-fenilalanin-metílico por 4-fenilbutilamina para dar el compuesto del título. MS Al. Res 909.6046 (M + H)X EJEMPLO 206 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH?-CH = N-NH-C(O)-NH7 El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, excepto que substituyendo clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de semicarbazida para dar el compuesto del título como una mezcla de :1 isómeros anti/sin. MS Al. Res. 833.5153 (M+H)X EJEMPLO 207 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7-CH = N-NH-(2- piridinilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, excepto que substituyendo clorhidrato de metoxilamina por 2-hidrazinopiridina para dar el compuesto del título como una mezcla de 1:1 isómeros anti/sin. MS Al. Res. 867.5351 (M + H)\ EJEMPLO 208 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH2-CH = N-NH-(4- metilpiperazinilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, excepto que substituyendo clorhidrato de metoxilamina por 1-amino-4-metilpiperazina para dar el compuesto del título como un isómero trans. MS Al. Res.873.5765 (M+H)+.

EJEMPLO 209 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH -CH = N-O-fenilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, excepto que substituyendo clorhidrato de metoxilamina por O-fenilhidroxilamina para dar el compuesto del título como una mezcla de 1:1 isómeros anti/sin. MS Al. Res. 867.5198 (M + H)+.

EJEMPLO 210 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es - CH7CH(OH)CH7NHCH7CH7-fenilo A una solución del compuesto del Ejemplo 4 (200 mg) en DMF (1 ml) se le añadió bencilamina (0.160 ml), y la reacción se calentó a 65°C durante 20 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio al 5% y salmuera. Las capas de EtOAc después se secaron sobre MgSO y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (96:3:1) para proveer el compuesto del título (109 mg) como una mezcla de diastereómeros. MS Al. Res.911.5853 (M+H)X EJEMPLO 211 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7CH(OH)CH?NHCH7- (4-piridinilo) El compuesto del título se preparó a través de ios procedimientos descritos en el Ejemplo 210 excepto que substituyendo bencilamina por 4-(aminoetil)piridina para dar el compuesto del título (50 mg, 35%). MS Al. Res. 898.5635 (M + H)X EJEMPLO 212 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CH7-C = N-O-H (isómero anti) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 181 excepto que substituyendo clorhidrato de O-bencilhidroxilamina por clorhidrato de hidroxiliamina. EL producto crudo se obtuvo como una mezcla de isómeros sin/anti. Después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/hidróxido de amonio (96:3:1), se obtuvo el compuesto del títuio como un isómeros anti individual. MS Al. Res. 816.4935 (M+H)X EJEMPLO 213 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: R9 es H: R es -CH7-C=N-O-H (isómero sin) Después de la cromatografía de la mezcla de isómeros sin y anti del Ejemplo 212 sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (96:3:1), se obtuvo el compuesto del título como un isómero sin individual. MS Al. Res. 816.4835 (M + H)X EJEMPLO 214 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H: Re es metoxi: Rf es H; Rg es H; R es -CH7-C = N-O-fenil El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 181 substituyendo clorhidrato de O-bencilhidroxilamina por clorhidrato de O-fenilhidroxilamina. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de isómeros sin/anti. MS AI. Res. 892.5151 (M + H)X EJEMPLO 215 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H: Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CH7-C=N-O-CH?-(4- nitrofenilo) El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 181 substituyendo clorhidrato de O-bencilhidroxilamina por clorhidrato de O-(4-nitrobencil)hidroxilamina. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de isómeros sin/anti. MS Al. Res. 951.5197 (M + H) + .

EJEMPLO 216 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H: Rc es H; R es H: Re es metoxi; Rf es H: Rg es H: R es -CH7-C = N-O-CH7-(4- quinolinilo) A una solución de 130 mg del compuesto del título del Ejemplo 180 en 2 ml de MeOH se le añadieron 100 mg de O-(4-quinoiil)hidroxilamina y ácido p-toluensulfónico catalítico. La reacción se lavó a 60°C durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (98:1 1) para proveer 85 mg (62%) del compuesto del título como una mezcla de isómeros sin/anti. MS Al. Res. 957.5443 (M + H) + EJEMPLO 217 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H: Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CH?-C=N-O- C(fenilo)3 El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 216 excepto que substituyendo O-(4-quinolil)hídroxilamina por O-tritilhidroxilamina. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de isómeros sin/anti. MS 1058 (M + H) + .

EJEMPLO 218 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H: Rc es H; Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CH7-CH7-NH7 Una muestra de 150 mg del compuesto del título del Ejemplo 180 se disolvió en 2 ml de diclorometano y se añadieron 24 microlitros de bencilamina y 50 mg de MgSO . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en EtOH y se añadieron 120 mg de Pd/C al 10% bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción después se colocó bajo 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (97:2:1) para proveer 40 mg del compuesto del título. MS 802 (M+H)+.

EJEMPLO 219 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente; Rb es H: Rc es H: Rd es H; Re es metoxi: Rf es H: Rg es H: R es -CH7-CH7-NH7-fenilo A una solución de 150 mg del compuesto del título del Ejemplo 180, 24 microlitros de bencilamina y 34 microlitros de ácido acético en 2 ml de MeOH se le añadieron 82 mg de cianoborohidruro de sodio en 3 porciones durante 5 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas y se extinguió con bicarbonato de sodio al 5% acuoso. Después de la extracción con EtOAc y el lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre MgSO . Los extractos de EtOAc se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación se realizó con cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (97:2:1) para dar 35 mg (21%) del compuesto del título. MS Al. Res. 892.5526 (M + H)'.

EJEMPLO 220 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H: Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H; Rg es H: R es -CH7-CH7-NH-CH7- CH7-fenilo A una muestra de 200 mg del compuesto del título del Ejemplo 180 se disolvió en 2 ml de diclorometano, y se añadieron 36 microlitros de feniletilamina y 50 mg de MgSO . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en EtOAc, y se añadieron 150 mg de Pd/C al 10% bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción después se colocó bajo 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo obtenido se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (97:2:1) para proveer 104 mg (46%) del compuesto del título. MS Al. Res. 5713 (M + H) + .

EJEMPLO 221 Compuesto de la Fórmula (Vil): está ausente; Rb es H: Rc es H; Rd es H: Re es metoxi: Rf es H; Rg es H: R es -CH7-CH7-NH2CH2- CH7-CH7-fenilo El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos descritos en el Ejemplo 220, excepto que substituyendo fenetilamina por fenilpropilamina. MS Al. Res. 920.5863 (M+H)+.

EJEMPLO 222 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. r es (3-yodofenil)metilo Paso 222a. Compuesto de la Fórmula (Xll): X = N-O-Í1-isopropoxiciclohexilo), R es (3-vodofenil)metilo, Rp es trimetilsililo A una solución a 0°C inundada con nitrógeno de 33.5 g (0.032 mmoles) del compuesto de la fórmula Xll, en donde X es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) y Rp es trimetilsililo en 120 ml de DMSO y 120 ml de THF se le añadieron 24 g (0.081 mmoles) de bromuro de 3-yodobencilo durante 10 minutos. Se añadió una solución de t-butóxido de potasio (1 M en THF, 65 ml, 0.065 mmoles) a 0°C durante 6 horas. La reacción se agitó durante 1 hora más, después se recogió en acetato de tilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para proveer 40 g del compuesto del título. MS 1249 (M + H)X Paso 222b. Compuesto de la Fórmula (Xll): X = N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es (3-yodofenil)metilo, Rp es H El compuesto del paso 222a se suspendió en acetonitrilo (130 ml), y se añadieron agua (65 ml) y ácido acético (65 ml) para proveer una solución transparente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (32 g). MS 965 (M+H)+.

Paso 222c. Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es (3-yodofeniDmetilo El compuesto del paso 222b (32 g, 0.032 moles) en 500 ml de 1:1 de EtOH-agua se trató con NaHSO3 (67.39 g, 0.65 moles) y ácido fórmico (6.11 ml) y se alentó a 80°C bajo nitrógeno durante 1 hora. El etanol se removió bajo vacío, y la solución resultante se ajustó a un pH de 10 con carbonato de sodio (27.5 g, 0.259 moles) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (2X), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo (9.1 g) se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con MeOH al 1% en diclorometano conteniendo 1% de hidróxido de amonio para dar el compuesto del título puro, MS 950 (M+H)X EJEMPLO 223 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, R es (4-fluorofenil)metilo Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 222, excepto que substituyendo bromuro de 3-yodobencilo por bromuro de 4-fluorobencilo, se preparó el compuesto del título. MS 842 (M + H)X EJEMPLO 224 Compuesto de la Fórmula (X): X = O. R es -CH7-CH=CH7-(3- quinolinilo) A una muestra del compuesto del Ejemplo 1 (3.09 g, 4 mmoles) en acetonitrilo (70 ml) se le añadieron 3-bromoquinolina (1.08 ml, 8.0 mmoles), acetato de paladio (180 mg, 0.8 mmoles), tri-(o-tolil)fosfina (365 mg, 1.2 mmoles) y trietilamína (1.40 ml, 10 mmoles). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear N2 a través de la misma durante 30 minutos, se selló en un tubo bajo nitrógeno y se calentó a 60°C durante 1 hora y a 100°C durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, y se seco sobre MgSO4. El solvente se removió para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 40-60% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (2.73 g). MS 901 (M + H)X EJEMPLO 225 Compuesto de la Fórmula (X): X = O, Rb es H: Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi: Rf es acetilo: R es -CH?_-CH=CH7 A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (80 g, 103 mmoles) y DMAP (4.0 g, 32.7 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añadió ácido acético (40 ml, 400 mmoles). La solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (800 ml). La fase orgánica se lavó con Na2CO3 al 5%, NaCHO3 saturado y salmuera y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se secó. El residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del título (60.0 g).

EJEMPLO 226 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: R es H; Rc es H: Rd es acetilo; Re es metoxi: Rf es acetilo; Rg es H: R es -CH7- CH=CH7 Paso 226a. Compuesto (28) del Esquema V: 2'-Rp es acetilo; 4"-Rp es acetilo; R es alilo A una solución del compuesto del Ejemplo 225 (19.5 g, 22.75 mmoles) en THF (125ml) enfriada a -48°C en un baño de hielo seco-acetonitrilo se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (30.0 ml, 1M en THF, 30.0 mmoles) durante 30 minutos. Después de 45 minutos, se añadió una solución de 15.0 g (91.0 mmoles) de carbonildiimidazol en 75 ml de THF y 50 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a -48°C y 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió añadiendo una solución de 0.5 M de NaH2PO4 (200 ml). El producto se aisló a través de la extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo. El extracto se secó con MgSO4 y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando 40-60% de acetona/hexanos, produciendo 19.66 g (92%) del compuesto del título.

Paso 226b. Compuesto (29) del Esquema V. el cual también es un Compuesto de la fórmula (Vil): W está ausente; R es H: Rc es H: R es acetilo: Re es metoxi: Rf es acetilo: Rg es H: R es -CH7-CH=CH7 A una solución del compuesto del paso 226a (40.0 g, 42.9 mmoles) en acetonitrilo (1000 ml) y THF (100 ml) se le añadió hidróxido de amonio concentrado (28-30%, 120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Los solventes se removieron al vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0.05) para dar el compuesto del título (23.07 g). HRMS: m/z calculado para (M+H)X C4sH7 N2O1s: 883.5164; Se encontró 883.5162.

EJEMPLO 227 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH?- CH = CH2-(3-quinolinilo) A una muestra del compuesto del título del Ejemplo 226 (20.5 g, 23.2 mmoles) es acetonitrilo (200 ml) se le añadieron 3-bromoquinolina (6.47 ml, 31.1 mmoles), acetato de paladio (1.07 g, 4.76 mmoles), tri-(o-tolil)fosfina (2.43 g, 7.97 mmoles) y trietilamina (9.13 ml, 65.5 mmoles). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear N2 durante 30 minutos, se selló en un tubo bajo nitrógeno, y se calentó a 60°C durante 1 hora y 14 horas a 100°C. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, el cual se separó y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, después se secó sobre MgS0 . Los solventes se removieron y el producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40-60% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (21.0 g). MS: [M+H]+ a m/z 883.

EJEMPLO 228 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi; Rf es H: Rg es H; R es -CH7-CH=CH2- (3-quinolinilo) Una muestra del compuesto del Ejemplo 227 (109 mg, 0.108 mmoles) en MeOH (3 ml) se calentó a reflujo durante 14 horas. El solvente se removió a través de evaporación, y el producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0.05) para dar el compuesto del título (70 mg). HRMS: m/z calculado para (M + H) + : CS2H78N3O14: 968.5484. 210 EJEMPLO 229 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H: Rd es H: Re es metoxi: Rf es H: R9 es H: R es -CH7-CH=CH7-Í3- quinolinilo) Una muestra del compuesto del Ejemplo 228 (2.53 g, 2.51 mmoles) a partir de lo anterior en MeOH (50 ml) se le añadieron 7.5 ml de 2N de NaOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de que se diluyera con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0.05) dio el compuesto del título (1.42 g, 61%). MS Al. Res. 926.5396.

EJEMPLO 230 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H; R es H; Re es metoxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH7-CH = CH7- (3-quinolinilo) Una muestra del compuesto del Ejemplo 227 (1.42 g, 1.53 mmoles) en diclorometano (30 ml) se trató con trietilamina (0.25 ml, 1.79 mmoles) y anhídrido acético (0.29 ml, 2.12 mmoles) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO , y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó adicionalmente a través de recrístalización a partir de acetonitrilo caliente para dar 1.40 g del compuesto del título.

EJEMPLO 231 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi: Re es metoxi: Rf es H: R9 es H: R es -CH7-CH=CH7- (3-quinolinilo) Una muestra del compuesto del Ejemplo 230 (0.1 g, 0.103 mmoles) en THF (2 ml)a 8°C se le añadió NaN(TMS)2 (1M en THF, 0.19 ml). Después de 30 minutos, se añadió yodometano (0.027 g, 0.189 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se diluyó con AcOEt. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre NaS04, se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este matepal después se disolvió en metanol (3 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se removió a través de evaporación al vacío el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gef de síl'ce eluído con 95:5:1 de diclorometano:MeOH:NH OH para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 232 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H: Re es metoxi; Rd es etansulfoniloxi; Rf es acetilo: R9 es H: R es -CH,-CH=CH?-(3-quinoliniIo) Una muestra del compuesto del Ejemplo 231 (0.49 g, 0.51 mmoles) se disolvió en piridina (15 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroetansulfonilo (0.262 g, 1.61 mmoles), la mezcla se agitó a 8°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, y se lavó con NaHCO3 al 5% . La fase acuosa se extrajo con AcOEt, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. EL producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea con 95:5: 1 de diclorometano:MeOH : N H4OH para dar 0.28 g del compuesto del título como una espuma de color amarillo.

EJEMPLO 233 Compuesto de la Fórm ula (Vil): W está ausente: R es H ; Rc es H ; Re es metoxi; Rd es 2-(dimetilamino)etilsulfonilox¡; Rf es acetilo; Rg es H ; R es -CH2-CH = CH7-(3-qu inolinilo ) A una muestra del compuesto del Ejemplo 232 (70 mg, 0.066 mmoles) en CH3CN (3 ml) se le añadió dimetilamina (2 M en TH F, 0.4 ml , 0.079 mmoles) , y la mezcla se agitó d urante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad, y el residuo se disolvió en 5 ml de MeOH y se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se removió a través de evaporación, y el producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (20:1:0.05) para dar el compuesto del título (32 mg). MS m/z 1061 [M + H]X EJEMPLO 234 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H: Rc es H: Rd es metoxi: Re es 2-(feniltio)etoxi: Rf es acetilo: Rg es H; R es -CH7-CH = CH7-(3-quinolinilo) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 233, excepto que substituyendo dimetilamina por tiofenol, se preparó el compuesto del título (25 mg).

EJEMPLO 235 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; R° y Re tomados juntos son O; Re es metoxi; Rf es acetilo; Rg es H; R es -CH7-CH = CH7-(3-quinolinilo) A una solución de N-clorosuccinimida (110.5 mg, 0.827 mmoles) en diclorometano (3 ml) se le añadió sulfuro de dimetilo (64.3 mg, 1.03 mmoles) a -18°C. Después de 10 minutos, se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 231 (400 mg, 0.414 mmoles) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó de -10°C a 0°C durante 45 minutos y se añadió trietilamina (144 ml, 1.03 mmoles). La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío para dar 400 mg del compuesto 2'acetilo. Una muestra de 40 mg de este material se calentó llevando a reflujo a MeOH (3ml) durante 3 horas. El metanol se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (20:1:0.05) para dar el compuesto del título (32 mg). MS: [M + H]+ a m/z 924.

EJEMPLO 236 Compuesto de la Fórmula (Vil): W está ausente: Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es (2-nitrofenil)aminocarboniloxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH7-CH=CH7-(3-quinolinilo) Una muestra del compuesto del Ejemplo 231 (50 mg, 0.054 mmoles), 2-nitrofenilisocianato (13 mg, 0.081 mmoles) y DAMP (7.0 mg, 0.057 mmoles) en tolueno (2 ml) se calentó a 108°C durante 3 horas. Después, se añadieron 5 ml de MeOH, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Los solventes se removieron al vacío. Y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluído con dicforometano/MeOH/hidróxido de amonio (20:1:0.05) para dar el compuesto del título, 38 mg. MS: [M + H]+ a m/z 1090.

EJEMPLOS 237-283 Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos y esquemas precedentes y métodos conocidos en el campo de la química orgánica sintética, se pueden preparar los siguientes compuestos teniendo la fórmula (X), en donde R es como se describe más adelante.

(X) EJEMPLOS 284-315 Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos y esquemas precedentes conocidos en el campo de la química orgánica sintético, se pueden preparar los siguientes compuestos. Los sistemas de anillo de macrólido se seleccionan del siguiente grupo que consiste de: en donde A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, R , Rc, Rd, Re, Rf, Rs y Rh son como se definieron previamente. 294 Bromuro de crotilo CHs 295 l-Bromo-2-penteno 296 3-Bromo-l-propenil fenil sulfona 297 3-Bromo-l-trimetil- silil-1 -propino ^ I 298 3-Bromo-2-octino 299 1 -Bromo-2-butino 300 Cloruro de 2-picolilo 301 Cloruro de 3-picolilo 302 Cloruro de 4-picolilo 303 4-Bromometil quinolina 304 Bromoacetonitrilo /^N 305 Epiclorludrina ^ <1 306 Bromofluorometano 307 Bromonitrometano N02 308 Bromoacetato de metilo 309 Cloruro de metoximetilo ^CHs 310 Bromoacetamida NH2 -? 311 3-Bromoacetofenona 312 1 -Bromo-2-butanona ^Y" CHa 313 Bromo clorometano c? EJEMPLO 316 Ensavo In Vitro de la Actividad Antibacteriana Los compuestos representativos de la presente invención fueron analizados in vitro para la actividad antibacteriana , como sigue: se prepararon 12 cajas de Petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de prueba mezclado con 10 ml de agar de Infusión de Corazón de Cerebro esterilizado (BHl) (Difco 0418-01 -5) . Cada placa se inoculó con diluciones de 1 : 100 (o 1 : 10 para cepas de lento crecimiento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 diferentes microorganismos, util izando un bloqueo replicador Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37°C durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control, utilizando agar BH l y no conteniendo ningún compuesto de prueba, y se incubó al principio y al final de cada prueba. Una placa adicional conteniendo un compuesto que tiene patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos q ue se están probando y que pertenecen a la misma clase de antibiótico como el compuesto de prueba también se preparó y se incubó como un control adicional, así como para proveer compatibilidad de prueba a prueba. Para este propósito se utilizó eritromicina A. Después de la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (M I C) se definió como la concentración más baja de fármaco sin producir ningún crecimiento de colonias ligeramente turbias o escasamente aisladas sobre la mancha de inoculo según comparado con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo , m ostrados más adelante en el Cuadro 4, demuestran la actividad a ntibacteriana de los compuestos de la invención .

CUADRO 4 Actividad Antibacteriana (MIC's) de Compuestos Seleccionados Microorganismo Eri. A Eiemplo 1B Eiemplo 1C Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0.2 0.78 0.78 Staphylococcus aureus A5177 3.1 12.5 12.5 Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 Staphylococcus aureus CMX 642A 0.39 1.56 1.56 Staphylococcus aureus NCTC10649M 0.39 3. 1 0.78 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 1.56 0.78 Staphylococcus aureus 1775 >100 >100 >100 Staphylococcus epidermidis 3519 0.39 0.39 0.39 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 0.2 0.2 Streptococcus bovis A-5169 0.02 0.02 0.01 Streptococcus agalactiae CMX 508 0.05 0.1 0.01 Streptococcus pyogenes EES61 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 3.1 6.2 3.1 Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 0.2 0.1 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 3.1 1.56 Escherichia coli JUHL >100 >100 100 Escherichia coli SS 0.78 3.1 0.78 Escherichia coli DC-2 >100 >100 >100 Escherichia coli H560 50 100 100 Escherichia coli KNK 437 100 >100 >100 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 >100 >100 >100 Klebsiella pneumoniae ATCC 8045 >100 >100 >100 Providencia struartii CMX 640 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa BMH10 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa 5007 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/WT 100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/61 1.56 6.2 6.2 Pseudomonas capada 296I >100 >100 >100 Actinetobacter calcoaceticus CMX 669 12.5 50 50 Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862 >100 >100 >100 Candida albicans CCH 442 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 3.1 - 0.2 CUADRO 2 Actividad Antibacteriana (MIC's) de Compuestos Seleccionados Microorganismo Eri. A Eiemplo 2 Ejemplo 3 Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0.2 3.1 1.56 Staphylococcus aureus A5177 3.1 25 50 Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 Staphylococcus aureus CMX 642A 0.39 12.5 1.56 Staphylococcus aureus NCTC10649M 0.39 6.2 1.56 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 3.1 3.1 Staphylococcus aureus 1775 >100 >100 >100 Staphylococcus epidermidis 3519 0.39 1.56 0.78 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 3.1 0.39 Streptococcus bovis A-5169 0.02 0.05 0.2 Streptococcus agalactiae CMX 508 0.05 0.2 0.39 Streptococcus pyogenes EES61 - 0.05 0.2 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 3.1 6.2 12.5 Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 0.2 0.1 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 3.1 1.56 Escherichia coli JUHL >100 >100 50 Escherichia coli SS 0.78 1.56 1.56 Escherichia coli DC-2 >100 >100 50 Escherichia coli H560 50 >100 25 Escherichia coli KNK 437 100 >100 100 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 >100 >100 >100 Klebsiella pneumoniae ATCC 8045 >100 >100 >100 Providencia struartii CMX 640 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa BMH10 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa 5007 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/WT 100 6.2 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/61 1.56 >100 1.56 Pseudomonas capada 296I >100 50 >100 Actinetobacter calcoaceticus CMX 669 12.5 >100 12.5 Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862 >100 >100 >100 Candida albicans CCH 442 >100 0.1 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 3.1 - 0.78 CUADRO 2 Actividad Antibacteriana (MIC's) de Compuestos Seleccionados Microorganismo Eri. A Ejemplo 5 Ejemplo 6 Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0.2 0.78 0.78 Staphylococcus aureus A5177 3.1 12.5 25 Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 Staphylococcus aureus CMX 642A 0.39 0.78 1.56 Staphylococcus aureus NCTC 10649M 0.39 0.78 0.78 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 0.78 0.78 Staphylococcus aureus 1775 >100 >100 >100 Staphyiococcus epidermidis 3519 0.39 1.56 0.78 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 0.39 0.39 Streptococcus bovls A-5169 0.02 0.05 - Streptococcus agalactiae CMX 508 0.05 0.1 0.1 Streptococcus pyogenes EES61 - 0.05 0.05 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 3.1 - 6.2 Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 0.1 0.1 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 3.1 1.56 Escherichia coli JUHL >100 25 >100 Escherichia coli SS 0.78 0.78 0.78 Escherichia coli DC-2 >100 50 >100 Escherichia coli H560 50 50 100 Escherichia coli KNK 437 100 50 >100 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 >100 100 >100 Klebsiella pneumoniae ATCC 8045 >100 100 >100 Providencia struartii CMX 640 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa BM H 10 >100 100 >100 Pseudomonas aeruginosa 5007 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799 WT 100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/61 1.56 1.56 12.5 Pseudomonas capada 296I >100 >100 >100 Actinetobacter calcoaceticus CMX 669 12.5 12.5 25 Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862 >100 >100 >100 Candida albicans CCH 442 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 3.1 1.56 0.2 CUADRO 2 Actividad Antibacteriana (MIC's) de Compuestos Seleccionados Microorganismo Eri. A Eiemplo 7 Eiemplo 8 Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0.2 0.39 0.78 Staphylococcus aureus A5177 3.1 3.1 12.5 Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 Staphylococcus aureus CMX 642A 0.39 0.39 0.78 Staphylococcus aureus NCTC10649M 0.39 0.39 0.78 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 0.39 0.78 Staphylococcus aureus 1775 >100 >100 >100 Staphylococcus epidermis 3519 0.39 0.39 0.78 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 0.39 0.39 Streptococcus bovis A-5169 0.02 0.01 0.2 Streptococcus agalactiae CMX 508 0.05 0.01 0.39 Streptococcus pyogenes EES61 - 0.01 0.1 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 3.1 - 25 Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 0.02 0.1 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 0.78 1.56 Escherichia coli JUHL >100 12.5 100 Escherichia coli SS 0.78 0.2 1.56 Escherichia coli DC-2 >100 6.2 >100 Escherichia coli H560 50 1.56 50 Escherichia coli KNK 437 100 12.5 >100 Enterobacter aerogenes hlCC 13048 >100 50 >100 Klebsiella pneumoniae ATCC 8045 >100 25 >100 Providencia struartii CMX 640 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa BMH10 >100 25 >100 Pseudomonas aeruginosa 5007 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799 ?/T 100 100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/61 1.56 0.39 3.1 Pseudomonas capada 296I >100 >100 >100 Actinetobacter calcoaceticus CMX 669 12.5 12.5 50 Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862 >100 >100 >100 Candida albicans CCH 442 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 3.1 0.2 6.2 0.39 CUADRO 2 Actividad Antibacteriana (MIC's) de Compuestos Seleccionados Microorganismo Eri. A Ejemplo 9 Eiemplo 10 Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0.2 3.1 0.2 Staphylococcus aureus A5177 3.1 - 6.2 Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 Staphylococcus aureus CMX 642A 0.39 3.1 0.39 Staphylococcus aureus NCTC10649M 0.39 3.1 0.39 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 - 0.39 Staphylococcus aureus 1775 >100 >100 >100 Staphylococcus epidermidis 3519 0.39 3.1 0.2 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 3.1 0.1 Streptococcus bovis A-5169 0.02 3.1 0.01 Streptococcus agalactiae CMX 508 0.05 3.1 0.05 Streptococcus pyogenes EES61 - - 0.01 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 3.1 12.5 -Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 3.1 0.05 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 - 0.78 Escherichia coli JUHL >100 >100 50 Escherichia coli SS 0.78 - 0.78 Escherichia coli DC-2 >100 - 100 Escherichia coli H560 50 >100 25 Escherichia coli KNK 437 100 >100 >100 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 >100 >100 >100 Klebsiella pneumoniae ATCC 8045 >100 >100 >100 Providencia struartii CMX 640 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa BMH10 >100 >100 100 Pseudomonas aeruginosa 5007 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/WT 100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K79961 1.56 12.5 3.1 Pseudomonas capada 296I >100 >100 >100 Actinetobacter calcoaceticus CMX 669 12.5 50 12.5 Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862 >100 >100 >100 Candida albicans CCH 442 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 3.1 3.1 0.39 Nocarrdia asteroides ATCC 9970 CUADRO 2 Actividad Antibacteriana (MIC's) de Compuestos Seleccionados Microorganismo Eri. A Eiemplo 11 Eiemplo 12 Staphylococcus aureus ATCC6538P 0.2 0.78 0.39 Staphylococcus aureus A5177 3.1 6.2 -Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 Staphylococcus aureus CMX 642A 0.39 1.56 0.39 Staphylococcus aureus NCTC10649M 0.39 0.78 0.39 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 0.78 0.39 Staphylococcus aureus 1775 >100 >100 >100 Staphylococcus epidermidis 3519 0.39 0.78 0.39 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 0.39 0.1 Streptococcus bovis A-5169 0.02 0.2 0.05 Streptococcus agalactiae CMX 508 0.05 0.05 0.05 Streptococcus pyogenes EES61 _ 0.05 0.05 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 3.1 25 12.5 Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 0.05 0.05 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 - 0.78 Escherichia coli JUHL >100 100 50 Escherichia coli SS 0.78 1.56 0.78 Escherichia coli DC-2 >100 >100 >100 Escherichia coli H-560 50 50 25 Escherichia coli KNK 437 100 >100 100 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 >100 >100 >100 Klebsiella pneumoniae ATCC 8045 >100 >100 -Providencia struartii CMX 640 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa BMH10 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa 5007 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/WT 100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa K799/61 1.56 - 1.56 Pseudomonas capada 2961 >100 >100 >100 Actinetobacter calcoaceticus CMX 669 12.5 25 12.5 Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263 >100 >100 >100 Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862 >100 >100 >100 Candida albicans CCH 442 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 3.1 0.39 0.78 Nocarrdia asteroides ATCC 9970 0.1 Se entiende que la descripción detallada anterior y ejemplos anexos son meramente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones del alcance de la invención, el cual se define solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica, y pueden hacerse sin apartarse del espíritu y del alcance de la misma.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula, (II); (IH); (IV); (V); (VI); (VH); (IX); así como las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En las fórmulas (II) - (IX) anteriores, X se selecciona del grupo que consiste de: (1) =O (2) =N-OH, (3) =N-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C1-C12 no substituido, (b) alquilo de C1-C12 substituido con alquilo, (c) alquilo de C1-C12 substituido con arilo substituido, (d) alquilo de d-Ci? substituido con heteroarilo, (e) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo substituido, (f) cicloalquilo de C3-C?2, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), en donde R2, R3, y R4 cada uno se selecciona independientemente de alquilo de C?-C?2, y (h) -Si-(Arilo)3; (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, en donde R1 es como se definió anteriormente y R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de C?-C?2 no substituido, (c) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo, (d) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo substituido. (e) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo. y (f) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo substituido, o R5 y R6 tomados juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C?2; Ra es hidrógeno o hidroxi; R es hidrógeno o hidroxi; uno de Rc y Rd es hidrógeno y el otro de Rc y Rd se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidroxi, (2) hidroxi protegido, (3) halógeno, (4) NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de C1-C12, (c) alquilo de d-C12 substituido, (d) cicloalquilo de C?-C8, (e) cicloalquilo de d-C8 substituido, (f) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo, (g) alquilo de d-C?2 substituido con arilo substituido, (h) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo, (i) alquilo de C?-C?2 substituido con heterocicloalquilo substituido, (j) alquilo de C?-C?2 substituido con cicloalquilo de C1- Cs, (k) alquilo de C?-C?2 substituido con cicloalquilo de Ci- C8 substituido, (I) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, y (m) alquilo de -C?2 substituido con heteroarilo substituido, R7 y R8 tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, (5) O-CO-NH-arilo, (6) O-CO-NH-heteroarilo, (7) O-CO-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente, (8) O-SO2-alquilo de C?-C6, (9) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), y (10) O-SO2CH2-CH2-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente, o Rc y Rd tomados juntos forman la agrupación seleccionada del grupo que consiste de: (1) =O, (2) =N-OH, y (3) =N-OR1, en donde R1 es como se definió anteriormente; Re es metoxi, flúor o hidroxí; Rf es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; W está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-CO-, N = CH-, y -NH-; R9 se selecciona del grupo que consiste de; (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-C6 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) hidroxi, (f) alcoxi de d-C6, (g) NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C?-C3, o R9 y R10 se toman con el átomo de nitrógeno al cual están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros en el cual, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente puede contener una función hetero seleccionado del grupo que consiste de, -O-, -NH-, -N(alquilo de d-Ce)-, -(arilo)-, N(arilalquilo de d-C6)-, -N(alquilo de d-C6 substituido con arilo)-, -N(heteroarilo)-, N(heteroarilalquilo de C?-C6)-, -N(aIquilo de C?-C6 substituido con heteroarilo)-, y -S- o -S(O)n-, en donde n es 1 o 2, y (h) -CH2M-R11, en donde M se selecciona del grupo que consiste de: (i) -C(O)-NH, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o-, (xi) -S(O)n, en donde n es 0, 1 o 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, y (xiv) -C(O)-, selecciona del grupo que consiste de: (i) alquilo de d-C6, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (aa) arilo, (bb) arilo substituido, (ce) heteroarilo, y (dd) heteroarilo substituido, (ii) arilo, (iii) arilo substituido, (¡v) heteroarilo, (v) heteroarilo substituido, y (vi) heterocicloalquilo, (3) cicloalquilo de C3-C7, (4) arilo, (5) arilo substituido, (6) heteroarilo, y (7) heteroarilo substituido; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) -O-C(O)-imidazolilo, (4) -O-C(O)-O-alquilo de d-C6, (5) -O-C(O)-O-arilo, (6) -O-C(O)-O-(arilo substituido), (7) -O-C(O)-CI, y (8) -O-C(O)-NH2; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12, en donde R12 es alquilo de C1-C3 o un alquilo de d-C3 substituido con arilo, o alquilo de C1-C3 substituido con heteroarilo, (d) S(O)nR12, en donde n es 0, 1 o 2 y R12 es como se definió anteriormente, (e) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C?-C3, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C10, (3) alquilo de C2-C?o substituido con uno o más substituyentes seleccionados dei grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de C?-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) NR15R16, en donde R15 y R16 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de C?-C?2, (iii) alquilo de C?-C12 substituido, (iv) alquenilo de C?-C12, (v) alquenilo de C1-C12 substituido, 5 (vi) alquinilo de C1-C12, (vii) alquinilo de C1-C 2 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, 10 (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquílo substituido, (xiv) alquilo de C1-C12 substituido con arilo, (xv) alquilo de d-C12 substituido con arilo, 15 (xvi) alquilo de C?-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de d-C?2 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de C1-C12 substituido con cicloalquilo de C3- C8, 20 (xix) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de C3- C8 substituido, (xx) heteroarilo, (xxi) heteroarilo substituido, (xxii) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, y 25 (xxiii) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, o R 5 y R16 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de C?-C3, (¡v) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de d-C3, (vii) haloalquilo de C?-C3, y (vii) alcoxi de d-C3-alcoxi de d~C3, (j) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (k) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron anteriormente, (I) =N-O-R12, en donde R12 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) O-S(O)nR12, en donde n es 0, 1 o 2 y R12 es como se definió anteriormente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (y) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (z) =N-NR15R16, en donde R1S y R16 son como se definieron previamente, (aa) =N-R11, en donde R11 es como se definió previamente, (bb) =N-NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (ce) =N-NHC(0)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (4) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -NHO, (c) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (d) -C(O)-R11, en donde R11 es como se definió anteriormente, (e) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, (5) alquenilo de C4-C?o; (6) alquenilo de C4-C?o substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de C?-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (g) -NR 5R16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (h) =N-O-R12, en donde R12 es como se definió previamente, (i) -C = N, (j) -O-S(O)„R12, en donde n es 0, 1 o 2, y R12 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicfoalquilo de C3-C7, (p) alquilo de C?-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (s) =N-NR15R16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (t) =N-R11, en donde R11 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (v) =N-NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (7) alquinilo de C3-C10; y (8) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, y (e) heteroarilo substituido; uno de Y, Z es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, y (4) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente; y A, B, D y E, siempre que por lo menos dos de A, B, C y E son hidrógeno, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno; (b) alquilo de d-Cß, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (i) arilo; (ii) arilo substituido; (iii) heteroarilo; (iv) heteroarilo substituido; (v) heterocicloalquilo; (vi) hidroxi; (vii) alcoxi de C?-C6; (viii) halógeno que consiste de Br, Cl, F o I; y (ix) NR9R10, en donde R9 y R10 son como se definieron anteriormente; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) arilo; (e) arilo substituido; (f) heteroarilo; (g) heteroarilo substituido; (h) heterocicloalquilo; y (i) un grupo seleccionado de la opción (b) anterior además substituido con -M-R11, en donde M y R11 son como se definieron anteriormente; o cualquier par de substituyentes, consistiendo de AB, AD, AE, BD, BE, o DE, se toma con el átomo o átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros opcionalmente conteniendo una función hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo de Ci-d-), -N(aril-aqluilo de Ci-Ce)-, -N(aril- alquilo de d-C6 substituido)-, -N(heteroaril-aIquilo de Ci- Cß)-, -S-, o -S(O)„-, en donde n es 1 o 2, -C(O)-NH, -C(O)-NR12-, en donde R12 es como se definió, -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, en donde R12 es como se definió anteriormente, y -C(=NH)-NH-. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde X, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Ra es hidroxi, Rb es hidrógeno, Rc es hidrógeno, Rd es hidroxi, Re es metoxi y Rf es hidrógeno. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. que tiene la fórmula: en donde Y, Z, R, Ra, R , Rc, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Ra es hidroxi, R es hidrógeno , Rc es hidrógeno, Rd es hidroxi, Re es metoxi y Rf es hidrógeno. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula: en donde R, Rb, R°, Rd, Re y Rf son como se definieron anteriormente . 7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula: en donde R , R R< R' R' Rf son como se d efin ieron anteriormente. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde R, Rb, R°, Rd, Re, Rf, y Rh son como se definieron anteriormente. 9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde W, R, R , Rc, Rd, Re, Rf, y Rg son como se definieron anteriormente. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde A, B, D, E, R, Rb, R°, Rd, Re, y Rf son como se definió anteriormente. 11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde A, B, D, E, R, R , R°, Rd, Re, y Rf son como se definió anteriormente. 12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste de: (A)compuestos en donde A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh son como se definieron previamente, y R se selecciona del grupo que consiste de: 0) ^^ (2) (4) (10) ^^^8^ di) -^^CH>. (12) 10 (21) (22) ^ 1 (23) NO (24) 2. . OCH3 (25) Or ,CH3 (26) (29) or CH-, (30) Cl (B) compuestos en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H: Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; en donde R se selecciona del grupo que consiste de: OH. (1) H .N^ CH3. (3) H .N, .CH, (4) CH3 CH3 (5) O N"*^ CH3 (9) H 'CH3 (10) CH3 (11) . (14) ,CH3 (15) (16) ^? A^CH3 (17) (18) (19) "~ I (20) CH, 10 CHO (21) (27) CO2CH, (28) CH, (29) .CH, (30) 'CH, (34) (39) N02 (40) or OCH3 -CH3 (41) NH, (42) Or (43) 10 (44) (45) c? . (C) un compuesto de la fórmula (II) de la misma, en donde X es =O, Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo; Re es metoxi; Rf es acetilo: R es -CH2-CH = CH2; (D) un compuesto de la fórmula (V) de la misma, el cual se selecciona del grupo en donde: (1) Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R es -CH2-CH = CH2: y (2) Rb es H; Rc es H; Rd es hidroxi; Re es metoxi; R'' es H; R es -CH2-CH = CH2; (E) un compuesto de la fórmula (VI) de la misma, el cual se selecciona del grupo en donde: (1) Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Rs es metoxi; Rf es acetilo; R es -CH2-CH = CH2; y (2) Ra s hidroxi; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi.; R" es H; R es -CH2-CH = CH2; (F) un compuesto de la fórmula (Vil) de la misma, el cuai se selecciona del grupo en donde: (1) W es -NH-; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxí; Rf es H; R9 es H; R es propilo; (2) W es -NH-; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Rß es metoxi; 5 Rf es H; Rs es H; R es propilo; (3) W es -NH-; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es (4) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es 10 fenilmetiloxicarbonílo; Re es metoxi; Rf es acetilo; Rs es 4-fenilbutiIo; R es -CH2-CH = CH2; (5) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R9 es 4-fenilbutilo; R es -CH2CH = CH2; 15 (6) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es 4-fenilbutilo; R es propilo; (7) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es fenilmetiloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R3 es 4-fenilbutilo; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo); 20 (8) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es fenilmetíloxicarbonilo; Re es metoxi; Rf es H; R9 es 4-fenilbutilo; R es -CH2CH = CH2-(3-quinoliniio); (9) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es 4-fenilbutílo; R es -CH2-CH2- 25 CH2-(3-quinolinilo); (10) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2-CH = CH2; (11) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es propilo; 5 (12) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2-C(O)-H; (13) W está ausente; Rb es H; R° es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2C=N-O-CH2- fenilo; 10 (14) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2-NH-CH2- fenilo; (15) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C = N-O-H(anti- 15 isómero); (16) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C = N-O-H (sin- isómero); (17) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es 20 metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C = N-O-fenilo; (18) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C = N-O-CH2-(4- nitrofenilo); (19) W está ausente; Rb es H; Rc es H: Rd es H; Re es 25 metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-C = -N-O-CH2(4- quinolinilo); (20) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2C=N-O- C(fenilo)3; (21) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2-NH2; (22) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2NH-CH2- fenilo; (23) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH2NH-CH2-CH2- fenilo; (24) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; Rg es H; R es -CH2CH2-NH-CH2- CH2-CH2-fenilo; (25) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo: Re es metoxi; R f es acetilo; R9 es H; R es -CH2- CH = CH2; (26) W está ausente; Rb es H; Rc es H: Rd es acetilo; Re es metoxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2- CH = CH2-(3-quinolinilo); (27) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es acetilo. Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH = CH2(3- quinolinilo); (28) W está ausente; R es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH=CH2-(3- quinolínilo); (29) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es acetilo; Rg es H; R es -CH2CH = CH2-(3- quínolinilo); (30) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Rß es metoxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2-CH = CH2-)3- quinolinilo); (31) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Re es metoxi; Rd es etansulfoniloxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2 CH = CH2-(3-quinolinilo); (32) W está ausente; Rb es H; R° es H; Re es metoxi; Rd es 2-(dimetilamino)etilsulfoniloxi; Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinilo); (33) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es 2-(feniltio)etoxi); Rf es acetilo; R9 es H; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolínilo); (34) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es (2-nitrofenil)aminocarboniloxi; Rf es H; R9 es H; R es -CH2CH = CH2-(3-quinolinili); y (35) W está ausente; Rb es H; Rc es H; Rd es metoxi; Re es (2-nitrofenil)aminocarboniloxi; Rf es H: Rs es H; R es -CH2CH = CH2(3-quinolinílo); (G) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Re es metoxi; Rf es H; seleccionado del grupo que consiste de compuestos en donde: 1) X es =O, R es -CH2CH = CH2-(3-quinoIinilo); 2) X es =O, R es alilo; 3) X es =N-OH, R es alilo; 4) X es =O, R es propilo; 5) X es =O, R es 2,3-dihidroxipropilo; 6) X es =O, R es 2,3-epoxipropilo; 7) X es =O, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1-il)propilo; 8) X es =O, R es 2-hídroxi-3-(morfolin-4-il)propilo; 10 9) X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo; 10 X es O, R es 2-oxoetilo; 11 X es O, R es 2-oxopropilo; 12 X es O, N-O-(l-isopropoxiciclohexilo), R es -CH2-C CH; 15 13 R es -CH2CJCH, X es =N-O-H; 14 X es =O, R es -C :Hl 2-C £CH; 15 X es = O, R es -CH2-CHOH-CH2-N3; 16 X es = 0, R es -CH2-CH = N-OH; 17 X es = O, R es -CH2-CH2OH; 20 18 X es = 0, R es -CH2CH2NH2; 19 X es = 0, R es -CH2-CN; 20 X es = O, R es -CH2-fenilo; 21 X es = O, R es -CH2-CH = CH-fenilo; 22 X es = 0, R es -CH2-CH = N-O-CH3; 25 23 X es = O, R es -CH2-CH = N-0-CH2-fenilo; X es =O, R es -CH2-CH = N-N(CH3)2; X es =O, R es -CH2-CH = N-NH(CH3)2; X es =O, R es -CH2-CH = N-(4-morfoliniio); X es =O, R es -CH2-CH = N-NH(fenilo); y X es =O, R es -CH2-CH = N-N(fenilo)2; X=O, R=fenilpropilo; X=O, R es -CH2CH = CH-(4-meti!fenilo); X=O, R es -CH2-CH(OH)-fenilo; X=O, R es -CH2-CH(Br)-CH2Br; 10 X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenilo; X=O, R es -CH2CH2NHCH(CH2fenilo)CO2Me; X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2CH3; X=0, R es -CH2CH2NHCH2C02CH2CH2; X = O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-fenilo; 15 X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(4-hidroxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(3-hidroxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(3-metoxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(2-metoxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(4-metoxifenilo); 20 X=O, R es -CH2CH2NHCH2-fenilo; X es N-O-(l-isopropoxiciclohexilo), R es fluorometilo; X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(3-clorofenilo); X = O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenilo); 25 X = 0, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(4-clorofenilo); (48) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-O-fenilo; (49) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(4-quinilinilo); (50) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(3-quinolinilo); (51) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-CH2-CH2-feniio; (52) X=O, R es -CH2-CH = N-NH-C(O)-NH2; (53) X=O, R es -CH2-CH = N-NH-(2-piridinílo); (54) X=O, R es -CH2-CH = N-(4-metilpiperazinilo); (55) X=O, R es -CH2-CH = N-O-fenilo; (56) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-fenilo; (57) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-?ridinilo); (58) X es =O, R es (3-yodofenil)metilo; y (59) X es =O, R es (4-fluorofenil)metilo; (H) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; X es O; R es CH2-CH(OH)-CH2-Rv; y R se selecciona del grupo que consiste de: (4) ° o (5) „? O. (10) . . (18) 5b. (19) (20) (23) * > . x (24) N O . (30) a§ OH (31) X 0 c?- (32) OH (33) OMe r^OMe (37) ^> > (38) XA » ^ (43) (44) (49? X ^ (52) ?l jr F . 10 (54) r°° (55) xM rX NO2. (57) As r" OH (58) . OH (62) Oü. (63) N ^^ X 10 (65) ^. x^ (67) \KT (68) J O. O OD N^1 Ja X" JO (76) x A- ^ (I) un compuesto en donde X es O, R es CH2-CH2-RW, y Rw se selecciona del grupo que consiste de: (1) X S?A (4) a (5) XO. ? F (10) (11) (13) (17) ^ CN- (19) N^ ry CF° (20) \MX (22) (28) •ylO SMe. (33) 10 (??? x?. (J) un compuesto en donde X es O, R es CH2-CH = N-RX, y Rx ección del grupo que consiste de: (1) xN.. (2) N>* . (3) ?N _y. H (4) ^^CN- (7) N-? (8) ¿CQ ». ^r 01) O (K) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; R° es Rp; Re es metoxi; Rf es R ; seleccionado del grupo que consiste de compuestos en donde: (1) X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es alilo, Rp es trimetilsililo; (2) X es =N-O-(1-isopropoxiciciohexilo), R es -CH2- fenilo, Rp es trimetilsililo; (3) X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexiio), R es -CH2- fenilo, Rp es H; y (4) X es =N-OH, R es -CH2-fenilo, Rp es H; y sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. 13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, el cual se selecciona del grupo que consiste de: (A) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Rz es H; Re es metoxi; Rf es H; seleccionado del grupo que consiste de compuestos en donde (1) X es = O, R es -CH2CH=CH2-(3-quinolinílo); (2) X es =O, R es alilo; (3) X es = N-OH, R es alilo; (4) X es =O, R es propilo; (5) X es = O, R es 2,3-dihidroxipropilo; (6) X es = O, R es 2,3-epoxipropilo; (7) X es =O, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1-il)propilo; (8) X es = O, R es 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propílo; (9) X es = O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo; (10) X es = O, R es 2-oxoetilo; (11) X es = O, R es 2-oxopropilo; (12) X es = 0, N-O-(l-isopropoxíciclohexilo), R es -CH2-CJ CH; (13) R es -C LHH22CC ;(SCCHH,, X es =N-O-H; (14) X es = O, R es -C Hl 2-C\CH; (15) X es = O, R es -CH2-CHOH-CH2-N3; (16) X es = O, R es -CH2-CH = N-OH; (17) X es = O, R es -CH2-CH2OH; (18) X es = O, R es -CH2CH2NH2; (19) X es = O, R es -CH2-CN; (20) X es = O, R es -CH2-fenilo; (21) X es = O, R es -CH2-CH=CH-fenilo; (22) X es = O, R es -CH2-CH = N-O-CH3; (23) X es = O, R es -CH2-CH = N-0-CH2-fenilo; X es =O, R es -CH2-CH=N-N(CH3)2; X es =O, R es -CH2-CH=N-NH(CH3)2; X es =O, R es -CH2-CH=N-(4-morfolinilo); X es =O, R es -CH2-CH=N-NH(fenilo); y X es =O, R es -CH2-CH=N-N(fenilo)2; X=O, R=fenilpropilo; X=O, R es -CH2CH = CH-(4-metilfenilo); X=O, R es -CH2-CH(OH)-fenilo; X=O, R es -CH2-CH(Br)-CH2Br; 10 X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenilo; X=O, R es -CH2CH2NHCH(CH2fenilo)CO2Me; X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2CH3; X=O, R es -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2; X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-fenilo; 15 X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(4-hidroxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(3-hidroxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(3-metoxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(2-metoxifenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(4-metoxifenilo); 20 X=O, R es -CH2CH2NHCH2-fenilo; X es N-O-(l-isopropoxiciclohexilo), R es fluorometilo; X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(3-clorofenilo); X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenilo); 25 X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-(4-clorofenilo); (48) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-O-fenilo; (49) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(4-quinilinilo); (50) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-CH2-(3-quinolinilo); (51) X=O, R es -CH2CH2NHCH2CH2-CH2-CH2-fenilo; (52) X=O, R es -CH2-CH = N-NH-C(O)-NH2; (53) X=O, R es -CH2-CH = N-NH-(2-piridiniIo); (54) X=O, R es -CH2-CH = N-(4-metilpiperazinilo); (55) X=O, R es -CH2-CH = N-O-fenilo; (56) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-feniIo; (57) X=O, R es -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-iridinilo); (58) X es =O, R es (3-yodofeníl)metilo; y (59) X es =O, R es (4-fluorofeníl)metilo; (B) un compuesto en donde Ra es OH; Rb es H; R° es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es H; X es O; R es CH2-CH(OH)-CH2-Rv; y Rv se selecciona del grupo que consiste de: O) ¿CO. >? rs (3) O (5) A J0 r N- -N^ . 7) 8) kS. s 10) 1^ ; II) xU. 12) ^. 16) XX). 18) ¿c. (23) f?_ . » (30) xrxxí} OH (31) tac. (32) ? °«. OH (33) X>0. X 10 (41) (44) (49) ¿O (55) > r "°*; roH (58) N^ . r ~,N"- N^' (59) xN^1 ^ x (60) . OH (62) ((.1? x (68) [XO (70) (71) o X*ra (72) .o* ?: (73) ro CI- ("79^ NA^ (C) un compuesto en donde X es O , R es CH2-CH2-RW, y R ecciona del grupo que consiste de: VI (1) (4) ?ro$ (5) xo. (11) O XX (15) (22) X F (33) ^ AX F (40) O ,y?0' (44^ (46) N^ X> X (D) un compuesto en donde X es O, R es CH2-CH = N-RX, en donde Rx se selecciona del grupo que consiste de: N.. (i) (3) N^_ H (4) N-^CN- (5) ¿ . *(6) ^ O) ¿ . C (10) O ;y así como sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. 14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Ra es OH; Rb es H; Rc es H; Rd es H; Re es metoxi; Rf es h; seleccionado del grupo que consiste de compuestos en donde: X es =O, R es -CH2-CH = CH2-(3-quinolinilo; X es =O, R es alilo; X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo, X es =O, R es 2-oxopropilo; X es =0, R es -CH2-C=CH; X es =O, R es -CH2-CH = N-OH; X es =O, R es -CH2-CH2OH; X es =O, R es -CH2CH2NH2; y X es =O, R es -CH2-CN. 15.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16.- Un método para controlar una infección bacteriana en un mamífero que comprende administrar a un animal una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 . 17.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18.- Un método para controlar una infección bacteriana en un mam ífero que comprende administrar a un animal una composición farmacéutica terapéuticamente efectiva que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12. 19.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en combinación con un veh ículo farmacéuticamente aceptable. 20.- Un método para controlar una infección bacteriana en un mam ífero que comprende administrar una composición farmacéutica terapéuticamente efectiva que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13. 21.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en com binación con un veh ículo farmacéuticamente aceptable. 22.- Un método para controlar una infección bacteriana en un mamífero que comprende administrar a un animal una composición farmacéutica terapéuticamente efectiva que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14. 23.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de macrólido 6-O-substituido que tienen las fórmulas: 01); (ni); (IV); (V); (VI); (VE); (VID); y (IX); en donde: X se selecciona del grupo que consiste de: (1) =O (2) =N-OH, (3) =N-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C1-C12 no substituido, (b) alquilo de d-C?2 substituido con alquilo, (c) alquilo de C1-C12 substituido con arilo substituido, (d) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, (e) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo substituido, (f) cicloaiquilo de C3-C12, (g) -Si-(R2)(R3)(R4), en donde R2, R3, y R4 cada uno se selecciona independientemente de alquilo de d-C12, y (h) -Si-(Arilo)3; (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, en donde R1 es como se definió anteriormente y R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-C12 no substituido, (c) alquilo de d-C12 substituido con aplo, (d) alquilo de C1.-C12 substituido con arilo substituido. (e) alquilo de -C?2 substituido con heteroarilo, y (f) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo substituido, o Rs y R6 tomados juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C12; Ra es hidrógeno o hidroxi; R es hidrógeno o hidroxi; uno de R° y Rd es hidrógeno y el otro de Rc y Rd se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidroxi, (2) hidroxi protegido, (3) halógeno, (4) NR7RS, en donde R7 y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de C?-C?2, (c) alquilo de d-d2 substituido, (d) cicloalquilo de C?-C8, (e) cicloalquílo de C?-C8 substituido, (f) alquilo de C1-C12 substituido con arilo, (g) alquilo de C?-C?2 substituido con arilo substituido, (h) alquilo de d-C?2 substituido con heterocicloalquilo, (i) alquilo de d-C12 substituido con heterocicloalquilo substituido, (j) alquilo de C?-C12 substituido con cicloalquilo de d- Cd, (k) alquilo de d-C12 substituido con cicloalquilo de Ci- C8 substituido, (I) alquilo de d-C?2 substituido con heteroarilo, y (m) alquilo de d-Ci2 substituido con heteroarilo substituido, o R7 y R8 tomados junto con ei átomo al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, (5) O-CO-NH-arilo, (6) O-CO-NH-heteroarilo, (7) O-CO-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente, (8) O-SO2-alquilo de d-C6, (9) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), y (10) O-SO2CH2-CH2-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió anteriormente, o Rc y Rd tomados juntos forman la agrupación seleccionada del grupo que consiste de: (1) =O, (2) =N-OH, y (3) =N-OR1, en donde R1 es como se definió anteriormente: Re es metoxi, flúor o hidroxi; Rf es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; W está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-CO-, N = CH-, y -NH-; R9 se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-C6 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) hidroxi, (f) alcoxi de C?-C6, (g) NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C6, o R9 y R10 se toman con el átomo de nitrógeno al cual están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros en el cual, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente puede contener una función hetero seleccionado del grupo que consiste de, -O-, -NH-, -N(alquilo de d-C6)-. -(aplo)-. -N(arilalquilo de C?-C6)-, -N(alquilo de C--C6 substituido con arilo)-, -N(heteroaplo)-. -N(heteroarilalquilo de C?-C6)-, -N(aiqu?lo de C--C3 substituido con heteroarilo)-, y -S- o -S(O)„- en donde n es 1 o 2, y (h) -CH2M-R11 , en donde M se selecciona del grupo que consiste de: (i) -C(O)-NH, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N = , (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-N H-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(0)n, en donde n es 0, 1 o 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, y (xiv) -C(O)-, selecciona del grupo que consiste de: (i) alquilo de Ci-Cß, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de: (aa) arilo, (bb) arilo substituido, (ce) heteroarilo, y (dd) heteroarilo substituido , (ii) arílo, (iii) arilo substituido, (iv) heteroarilo, (v) heteroarilo substituido, y (vi) heterocicloalquilo, (3) cicloalquilo de C3-C7, (4) arilo, (5) arilo substituido, (6) heteroarilo, y (7) heteroarilo substituido; Rh se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) -O-C(O)-imidazolilo, (4) -O-C(O)-O-alquilo de C?-C6, (5) -O-C(O)-O-arilo, (6) -O-C(O)-O-(arilo substituido), (7) -O-C(0)-CI, y (8) -O-C(O)-NH2; R se selecciona del grupo que consiste de: (1) metilo substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12, en donde R12 es alquilo de d-C3 o un alquilo de d-C3 substituido con arilo, o alquilo de C?-C3 substituido con heteroarilo, (d) S(O)„R12, en donde n es 0, 1 o 2 y R12 es como se definió anteriormente, (e) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, y (j) heteroarilo substituido, (2) alquilo de C2-C?0, (3) alquilo de C2-C?o substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi de C1-C3, (d) alcoxi de d-C3-alcoxi de C1.-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo de d-C6 substituido), (i) NR15R16, en donde R15 y R16 se seleccionan del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de d-C12, (iii) alquilo de C?-C?2 substituido, (iv) alquenilo de d-C?2, (v) alquenilo de C1-C12 substituido, (vi) alquinílo de d-C?2, (vii) alquinilo de d-Ci2 substituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo de C3-C8, 10 (x) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (xi) arilo substituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo substituido, (xiv) alquilo de C1-C12 substituido con arilo, 15 (xv) alquilo de C1-C12 substituido con arilo, (xvi) alquilo de C1-C12 substituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo de C1-C1-2 substituido con heterocicloalquilo substituido, (xviii) alquilo de C?-C?2 substituido con cicloalquilo de C3- 20 Cß, (xix) alquilo de C1-C12 substituido con cicloalquilo de C3- C8 substituido, (xx) heteroarílo, (xxi) heteroarilo substituido, 25 (xxii) alquilo de C,-d2 substituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo de C?-C?2 substituido con heteroarilo, O R ,15 y o R16 se toman junto con el átomo al cual están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi de C1-C3, (iv) alcoxi de C?-C3-alcoxi de C1-C3, (v) oxo, (vi) alquilo de C?-C3, (vií) haloalquilo de C1-C3, y (vii) alcoxi de d-C3-alcoxi de d-C3, (j) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (k) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron anteriormente, (I) =N-0-R12, en donde R12 es como se definió previamente, (m) -C=N, (n) O-S(0)nR12, en donde n es 0, 1 o 2 y R12 es como se definió anteriormente, (o) arilo, (p) arilo substituido, (q) heteroarilo, (r) heteroarilo substituido, (s) cicloalquilo de C3-C8, (t) cicloalquilo de C3-C8 substituido, (u) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, (v) heterocicloalquilo, (w) heterocicloalquilo substituido, (x) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (y) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (z) =N-NR15R16, en donde R15 y R16 son como se definieron previamente, (aa) =N-R11, en donde R11 es como se definió previamente, (bb) =N-NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (ce) =N-NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (4) alquenilo de C3 substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) -NHO, (c) -CO2R12, en donde R 2 es como se definió anteriormente, (d) -C(O)-R11, en donde R11 es como se definió anteriormente, (e) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (f) -C=N, (g) arilo, (h) arilo substituido, (i) heteroarilo, (j) heteroarilo substituido, (k) cicloalquilo de C3-C7, y (I) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, (5) alquenilo de C4-C?0; (6) aiquenilo de C -C?0 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) alcoxi de C?-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R12, en donde R12 es como se definió anteriormente, (f) -C(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, 16 (g) •NR15R16, en donde R ,15 y R son como se definieron previamente, (h) =N-O-R12, en donde R12 es como se definió previamente, (i) -C=N, (j) -O-S(O)nR12, en donde n es 0, 1 o 2, y R12 es como se definió previamente, (k) arilo, (I) arilo substituido, (m) heteroarilo, (n) heteroarilo substituido, (o) cicloalquílo de C3-C , (p) alquilo de C1-C12 substituido con heteroarilo, (q) NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, (r) NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente, (s) =N-NR15R16, en donde R 5 y R16 son como se definieron previamente, (t) =N-R11, en donde R11 es como se definió previamente, (u) =N-NHC(O)R12, en donde R12 es como se definió previamente, y (v) = N-NHC(O)NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron previamente; (7) alquinilo de C3-C10; y (8) alquinilo de C3-C10 substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) trialquilsililo, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, y (e) heteroarilo substituido; uno de Y, Z es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) hidroxi protegido, y (4) NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente; y A, B, D y E, siempre que por lo menos dos de A, B, C y E son hidrógeno, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno; (b) alquilo de Ci-Cß, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (i) arilo; (ii) arilo substituido; (iii) heteroarilo; (iv) heteroarilo substituido; (v) heterocicloalquilo; (vi) hidroxi; (vii) alcoxi de C?-C6; (viii) halógeno que consiste de Br, Cl, F o I; y (ix) NR R , en donde R y R son como se definieron anteriormente; (c) cicloalquilo de C3-C7; (d) arilo; (e) arilo substituido; (f) heteroarilo; (g) heteroarilo substituido; (h) heterocicloalquilo; y (i) un grupo seleccionado de la opción (b) anterior además substituido con -M-R11, en donde M y R11 son como se definieron anteriormente; o cualquier par de substituyentes, consistiendo de AB, AD, AE, BD, BE, o DE, se toma con el átomo o átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros opcionalmente conteniendo una función hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo de C?-C6-), -N(aril-aqluilo de d-C6)-, -N(aril- alquilo de d-C6 substituido)-, -N(heteroaril-alquilo de C-¡- Ce)-, -S-, o -S(O)„-, en donde n es 1 o 2, -C(O)-NH, -C(O)-NR12-, en donde R12 es como se definió, -NH-d'O)-, -NR12-C(O)-, en donde R12 es como se definió anteriormente, y -C(=NH)-NH-; método que comprende: (a) tratar un compuesto que tiene las fórmulas: en donde Rp es un grupo hidroxi protector y V es =N-O-R1 o =N-O-C(R9)(R10)-O-R1, en donde R1, R9 y R10 son como se definieron anteriormente, con una base en un solvente aprótico, después con un agente de alquilación para dar un compuesto que tenga la fórmula: en donde A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, y Rh son como se definieron anteriormente, V es =N-O-R1 o =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, en donde R1, Rs y R6 son como se definieron anteriormente, y R es el "grupo alquilo" derivado del agente de aiquilación correspondiente; (b) desproteger los grupos 2'- y 4'-hidroxilo para dar un compuesto de la fórmula: en donde A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, R9 y Rh son como se definieron anteriormente y R es un "grupo alquilo" derivado del agente de alquilación correspondiente, y (c) realizar la desoximación con una sal de óxido de azufre inorgánico o una sal de nitrito inorgánico en presencia de ácido en un solvente adecuado para dar los productos deseados. 24.- Un procedimiento preferido para la preparación de compuestos de macrólido 6-O-substituidos de la invención es el procedimiento inmediatamente anterior, en donde en el paso (a) la base se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio. hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio e isobutóxido de potasio, el agente de alquilación se selecciona del grupo que consiste de bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, a-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1 -bromo-2-penteno, 3-bromo-1 -propenil fenil sulfona, 3-bromo-1 -trimetilsilil-1 -propino, 3-bromo-2-octino, 1 -bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolílo, 4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo, epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1 -bromo-2-butanona, bromo clorometano, brometil fenil sulfona , 1 ,3-dibromo-1 -propeno, O-tosilato de alilo, sulfonato de 3-fenilpropil-O-trifluorometano y O-metansulfonato de n-butilo, y la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente - 15°C a aproximadamente 50°C durante un período de 0.5 horas a 10 días; en el paso (b) la desprotección se logra a través del uso de ácido acético en agua y acetonitrilo; en el paso (c), el reactivo de desoximación es un compuesto de óxido de azufre inorgánico se selecciona del grupo que consiste de sulfito ácido de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio , metasulfito de sodio , ditionato de sodio , tiosulfato de potasio y metabisuifito de potasio, o una sal de nitrito inorgánica en presencia de un ácido seleccionado del grupo que consiste de nitrito de sodio y nitrito de potasio, y el solvente se seleccionada del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los mismos. 25.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 para la preparación de compuestos de macrólido 6-O-substituido que tienen la fórmula (11) del mismo, en donde en el paso (a) el compuesto de partida tiene la fórmula: en donde Rp es trimetilsiiilo y V es un grupo protector de cetona y se trata con un hidróxido de potasio en una mezcla de TH F y DMSO, en el paso (b) la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo se logra utilizando ácido acético en agua y acetonitrilo para da r un compuesto que tenga la fórmula: y en el paso (c), la 9-oxima es desoximada utilizando NaHS03 y ácido fórmico en etanol-agua. 26.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en donde en el paso (a) Rp es trimetilsili lo y el grupo protector de cetona es O-(1 -isopropoxiciclohexil)oxima. RESU MEN Se describen compuestos antimicrobianos que tienen las fórmulas (I I), (l l l), (IV), (V), (VI), (Vi l) , (Vl l l) y (IX); así como las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas a través de la administración de dichos compuestos; y procedimientos para la preparación de los compuestos.