KR20000010800A - 6-o-치환된 에리트로마이신 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

6-o-치환된 에리트로마이신 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20000010800A
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야트 썬 오르
리챠드 에프. 클라크
첸쿤 마
조지 그리스그레이버
레핑 리
다니엘 티. 츄
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스티븐 에프. 웨인스톡
애벗트 라보라토리이즈
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Abstract

본 발명은 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 항균성 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 당해 화합물을 투여함으로써 세균 감염을 치료하는 방법 및 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 IX

Description

6-Ｏ-치환된 에리트로마이신 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 1996년 5월 7일자로 출원된 미국 특허 제08/646,477호의 부분연속출원이다.
기술분야
본 발명은 항균 활성을 가지며 세균 감염을 치료하고 예방하는데 유용한 신규한 반합성 마크로라이드(macrolide)에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용방법 뿐만 아니라 이의 제조방법에 관한 것이다.
배경기술
화학식 I의 에리트로마이신 A 내지 D는 잘 알려져 있는 강력한 항균제로서 세균 감염을 치료하고 예방하는데 널리 사용된다.
에리트로마이신 R' R"
A -OH -CH3
B -H -CH3
C -OH -H
D -H -H
그러나, 기타의 항균물질에 있어서, 에리트로마이신에 대한 저항성을 가지거나 이에 충분치 못한 감수성을 가진 세균종이 확인되었다. 따라서, 향상된 항균 활성을 가지며 내성을 증가시킬 가능성이 적고 목적하는 그람-음성 활성을 나타내거나 표적 미생물에 대해 기대치 못한 선택성을 나타내는 신규한 에리트로마이신 화합물을 동정하려는 요구가 계속되고 있다. 그 결과, 수많은 연구자들이 항균 활성이 개질되거나 향상된 유사체를 수득하고자 시도하여 에리트로마이신의 화학 유도체를 제조하였다.
모리모토 등(Morimoto et al.)은 문헌(참조; J. Antibiotics 37:187, 1984)에 6-O-메틸 에리트로마이신의 제조방법을 기술하였다. 이들은 문헌(참조; J. Antibiotics 43:286, 1990)에 일련의 O-알킬 에리트로마이신을 추가로 기술하였다. 이들의 실험에서, "C-11 하이드록시 그룹에서 메틸화가 아니라 O-알킬화가 독점적으로 일어났다". 그러나, 유럽 특허 제272,110호(1988년 6월 22일자로 공개됨)에서, 모리모토 등은 6-O-C1-C3-알킬 에리트로마이신 A 화합물을 기술하였다.
유럽 특허 제215,355호(1987년 3월 28일자로 공개됨)에서, 오무라(Omura)와 이토(Itoh)는 위장관 수축 운동 자극제로서 6-O-저급알킬 에리트로마이신을 기술하였다.
발명의 요지
본 발명은 항균 활성을 가진 신규한 6-O-치환된 에리트로마이신 화합물을 제공한다.
본 발명의 한가지 양태에는 하기 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물로부터 선택되는 신규한 6-O-치환된 에리트로마이신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭이 기술되어 있다.
상기 화학식 II 내지 IX에 있어서,
X는 (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1(여기서, R1은 (a) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (b) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (f) C3-C12-사이클로알킬, (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C12-알킬로부터 선택된다) 및 (h) -Si-(아릴)3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같고, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 R5및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra및 Rb는 수소 또는 하이드록시이며,
Rc및 Rd중의 하나는 수소이고, Rc및 Rd중의 다른 하나는 (1) 하이드록시, (2) 보호된 하이드록시, (3) 할로겐, (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 (a) 수소, (b) C1-C12-알킬, (c) 치환된 C1-C12-알킬, (d) C1-C8-사이클로알킬, (e) 치환된 C1-C8-사이클로알킬, (f) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (g) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (h) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (i) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (j) C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (k) 치환된 C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (m) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 R7및 R8은 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다), (5) O-CO-NH-아릴, (6) O-CO-NH-헤테로아릴, (7) O-CO-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다), (8) O-SO2-C1-C6-알킬, (9) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬) 및 (10) O-SO2-CH2-CH2-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rc와 Rd가 함께 (1) =O, (2) =N-OH 및 (3) =N-OR1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 형성하고,
Re는 메톡시, 불소 또는 하이드록시이며,
Rf는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
W는 부재하거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Rg는
(1) 수소,
(2) (a) 아릴, (b) 치환된 아릴, (c) 헤테로아릴, (d) 치환된 헤테로아릴, (e) 하이드록시, (f) C1-C6-알콕시, (g) NR9R10{여기서, R9및 R10은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 함께 질소원자에 결합되어 3- 내지 7-원환[여기서, 환이 5- 내지 7-원환인 경우에는 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)- , -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유할 수 있다]을 형성한다} 및 (h) -CH2-M-R11[여기서, M은 (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)- 및 (xiv) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11은 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및 (dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (ii) 아릴, (iii) 치환된 아릴, (iv) 헤테로아릴, (v) 치환된 헤테로아릴 및 (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
(3) C3-C7-사이클로알킬,
(4) 아릴,
(5) 치환된 아릴,
(6) 헤테로아릴 및
(7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rh는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) -O-C(O)-이미다졸릴, (4) -O-C(O)-O-C1-C6-알킬, (5) -O-C(O)-O-아릴, (6) -O-C(O)-O-(치환된 아릴), (7) -O-C(O)-Cl 및 (8) -O-C(O)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R은
(1) (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12(여기서, R12는 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다), (d) S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (e) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택된다), (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴 및 (j) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
(2) C2-C10-알킬,
(3) (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) C1-C3-알콕시, (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (e) 옥소, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬), (i) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 (i) 수소, (ii) C1-C12-알킬, (iii) 치환된 C1-C12-알킬, (iv) C1-C12-알케닐, (v) 치환된 C1-C12-알케닐, (vi) C1-C12-알키닐, (vii) 치환된 C1-C12-알키닐, (viii) 아릴, (ix) C3-C8-사이클로알킬, (x) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (xi) 치환된 아릴, (xii) 헤테로사이클로알킬, (xiii) 치환된 헤테로사이클로알킬, (xiv) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xv) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xvi) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xvii) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xviii) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xix) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xx) 헤테로아릴, (xxi) 치환된 헤테로아릴, (xxii) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (xxiii) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15및 R16은 이들이 결합된 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) 하이드록시, (iii) C1-C3-알콕시, (iv) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (v) 옥소, (vi) C1-C3-알킬, (vii) 할로-C1-C3-알킬 및 (viii) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다), (j) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (l) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (o) 아릴, (p) 치환된 아릴, (q) 헤테로아릴, (r) 치환된 헤테로아릴, (s) C3-C8-사이클로알킬, (t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (v) 헤테로사이클로알킬, (w) 치환된 헤테로사이클로알킬, (x) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (y) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (z) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (aa) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (bb) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (cc) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
(4) (a) 할로겐, (b) -CHO, (c) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (d) -C(O)-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (e) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C≡N, (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) 치환된 헤테로아릴, (k) C3-C7-사이클로알킬 및 (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐,
(5) C4-C10-알케닐,
(6) (a) 할로겐, (b) C1-C3-알콕시, (c) 옥소, (d) -CHO, (e) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (g) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (h) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) 아릴, (l) 치환된 아릴, (m) 헤테로아릴, (n) 치환된 헤테로아릴, (o) C3-C7-사이클로알킬, (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (q) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (r) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (s) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (t) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (u) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (v) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐,
(7) C3-C10-알키닐 및
(8) (a) 트리알킬실릴, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴 및 (e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y 및 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) 보호된 하이드록시 및 (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
A, B, D 및 E 중의 두 개 이상이 수소인 경우, A, B, D 및 E는 (a) 수소, (b) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR9R10(여기서, R9및 R10은 앞에서 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (c) C3-C7-사이클로알킬, (d) 아릴, (e) 치환된 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) 치환된 헤테로아릴, (h) 헤테로사이클로알킬 및 (i) -M-R11(여기서, M 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된 상기 (b)의 성분으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 임의의 한쌍의 치환체는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께, -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다.
본 발명의 또다른 양태에는 치료학적 유효량의, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 조성물을 사용하여 항균 감염을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 적합한 담체 및 제조방법이 또한 기술되어 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 항균 활성을 갖는다.
본 발명의 추가의 양태에는 상기 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물의 6-O-치환된 마크로라이드 유도체의 제조방법이 제공되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한가지 양태는 X, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 II의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 III의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 V의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 R, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rh가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 W, R, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rg가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 VII의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 A, B, D, E, R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 VIII의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 A, B, D, E, R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 IX의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 X의 화합물이다.
상기 화학식에서,
X 및 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 화학식 XI의 화합물이다.
상기 화학식에서,
Y, Z 및 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 X의 화합물의 제조에 있어서 바람직한 중간체는 화학식 XII의 화합물이다.
상기 화학식에서,
X는 앞에서 정의한 바와 같고,
Rp는 하이드록시 보호 그룹이다.
청구항 제1항에 따르는 화합물은
(A) A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rh가 제1항에서 정의한 바와 같고, R이
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물,
(B) Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, R이
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물,
(C) X가 =O이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 II의 화합물,
(D) Rb가 H이고, Rc가 H이며, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고, Re가 메톡시이며, Rf가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(1) 및 Rb가 H이고, Rc가 H이며, Rd가 하이드록시이고, Re가 메톡시이며, Rf가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(2)로부터 선택되는 화학식 V의 화합물,
(E) Rb가 H이고, Rc가 H이며, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고, Re가 메톡시이며, Rf가 아세틸이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(1) 및 Ra가 하이드록시이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(2)로부터 선택되는 화학식 VI의 화합물,
(F) W가 -NH-이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 프로필인 그룹(1),
W가 -NH-이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 프로필인 그룹(2),
W가 -NH-이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(3),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(4),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(5),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 프로필인 그룹(6),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(7),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(8),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH2-CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(9),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(10),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 프로필인 그룹(11),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C(O)-H인 그룹(12),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-CH2-페닐인 그룹(13),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-페닐인 그룹(14),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-H[안티(anti)-이성체]인 그룹(15),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-H[신(syn)-이성체]인 그룹(16),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-페닐인 그룹(17),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-CH2-(4-니트로페닐)인 그룹(18),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-CH2-(4-퀴놀리닐)인 그룹(19),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-C(페닐)3인 그룹(20),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH2인 그룹(21),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-페닐인 그룹(22),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-페닐인 그룹(23),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-페닐인 그룹(24),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(25),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(26),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(27),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(28),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(29),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(30),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 에텐설포닐옥시이며, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(31),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Re가 메톡시이고, Rd가 2-(디메틸아미노)에틸설포닐옥시이며, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(32),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 2-(페닐티오)에톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(33),
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 2-(니트로페닐)아미노카보닐옥시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(34) 및
W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 (2-니트로페닐)아미노카보닐옥시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(35)으로부터 선택되는 화학식 VII의 화합물,
(G) X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(1),
X가 =O이고, R이 알릴인 화합물(2),
X가 =N-OH이고, R이 알릴인 화합물(3),
X가 =O이고, R이 프로필인 화합물(4),
X가 =O이고, R이 2,3-디하이드록시프로필인 화합물(5),
X가 =O이고, R이 2,3-에폭시프로필인 화합물(6),
X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(이미다졸-1-일)프로필인 화합물(7),
X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필인 화합물(8),
X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(벤질아미노)프로필인 화합물(9),
X가 =O이고, R이 2-옥소에틸인 화합물(10),
X가 =O이고, R이 2-옥소프로필인 화합물(11),
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(12),
X가 N-O-H이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(13),
X가 =O이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(14),
X가 =O이고, R이 -CH2-CHOH-CH2-N3인 화합물(15),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-OH인 화합물(16),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH2OH인 화합물(17),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH2NH2인 화합물(18),
X가 =O이고, R이 -CH2-CN인 화합물(19),
X가 =O이고, R이 -CH2-페닐인 화합물(20),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH-페닐인 화합물(21),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH3인 화합물(22),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH2-페닐인 화합물(23),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(CH3)2인 화합물(24),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(CH3)인 화합물(25),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-(4-모르폴리닐)인 화합물(26),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(페닐)인 화합물(27),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(페닐)2인 화합물(28),
X가 O이고, R이 페닐프로필인 화합물(29),
X가 =O이고, R이 -CH2CH=CH-(4-메틸페닐)인 화합물(30),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH(OH)-페닐인 화합물(31),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH(Br)-CH2Br인 화합물(32),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-페닐인 화합물(33),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH(CH2페닐)CO2Me인 화합물(34),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH3인 화합물(35),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2인 화합물(36),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(37),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-하이드록시페닐)인 화합물(38),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-하이드록시페닐)인 화합물(39),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-메톡시페닐)인 화합물(40),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-메톡시페닐)인 화합물(41),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-메톡시페닐)인 화합물(42),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화합물(43),
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 플루오로메틸인 화합물(44),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-클로로페닐)인 화합물(45),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화합물(46),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-클로로페닐)인 화합물(47),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-O-페닐인 화합물(48),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-퀴놀리닐)인 화합물(49),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(50),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-페닐인 화합물(51),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2인 화합물(52),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH-(2-피리디닐)인 화합물(53),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-(4-메틸피페라지닐)인 화합물(54),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-페닐인 화합물(55),
X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(56),
X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-피리디닐)인 화합물(57),
X가 =O이고, R이 (3-요오도페닐)메틸인 화합물(58) 및
X가 =O이고, R이 (4-플루오로페닐)메틸인 화합물(59)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H인 화합물,
(H) Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, X가 =O이고, R이 CH2-CH(OH)-CH2-Rv(여기서, Rv는
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
(I) X가 =O이고, R이 CH2-CH2-Rw(여기서, Rw는
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
(J) X가 =O이고, R이 CH2-CH=N-Rx(여기서, Rx는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
(K) X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 알릴이며, RP가 트리메틸실릴인 화합물(1),
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-페닐이며, RP가 트리메틸실릴인 화합물(2),
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-페닐이며, RP가 H인 화합물(3) 및
X가 =N-OH이고, R이 -CH2-페닐이며 RP가 H인 화합물(4)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 RP이며, Re가 메톡시이고, Rf가 RP인 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 화합물은
(A) X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(1),
X가 =O이고, R이 알릴인 화합물(2),
X가 =N-OH이고, R이 알릴인 화합물(3),
X가 =O이고, R이 프로필인 화합물(4),
X가 =O이고, R이 2,3-디하이드록시프로필인 화합물(5),
X가 =O이고, R이 2,3-에폭시프로필인 화합물(6),
X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(이미다졸-1-일)프로필인 화합물(7),
X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필인 화합물(8),
X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(벤질아미노)프로필인 화합물(9),
X가 =O이고, R이 2-옥소에틸인 화합물(10),
X가 =O이고, R이 2-옥소프로필인 화합물(11),
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(12),
X가 =N-O-H이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(13),
X가 =O이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(14),
X가 =O이고, R이 -CH2-CHOH-CH2-N3인 화합물(15),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-OH인 화합물(16),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH2OH인 화합물(17),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH2NH2인 화합물(18),
X가 =O이고, R이 -CH2-CN인 화합물(19),
X가 =O이고, R이 -CH2-페닐인 화합물(20),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH-페닐인 화합물(21),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH3인 화합물(22),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH2-페닐인 화합물(23),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(CH3)2인 화합물(24),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(CH3)인 화합물(25),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-(4-모르폴리닐)인 화합물(26),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(페닐)인 화합물(27),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(페닐)2인 화합물(28),
X가 =O이고, R이 페닐프로필인 화합물(29),
X가 =O이고, R이 -CH2CH=CH-(4-메틸페닐)인 화합물(30),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH(OH)-페닐인 화합물(31),
X가 =O이고, R이 -CH2-CH(Br)-CH2(Br)인 화합물(32),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-페닐인 화합물(33),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH(CH2페닐)CO2Me인 화합물(34),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH3인 화합물(35),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2인 화합물(36),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(37),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-하이드록시페닐)인 화합물(38),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-하이드록시페닐)인 화합물(39),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-메톡시페닐)인 화합물(40),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-메톡시페닐)인 화합물(41),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-메톡시페닐)인 화합물(42),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화합물(43),
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 플루오로메틸인 화합물(44),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-클로로페닐)인 화합물(45),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화합물(46),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-클로로페닐)인 화합물(47),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-O-페닐인 화합물(48),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-퀴놀리닐)인 화합물(49),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(50),
X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-페닐인 화합물(51),
X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-NH-C(O)-NH2인 화합물(52),
X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-NH-(2-피리디닐)인 화합물(53),
X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-(4-메틸피페라지닐)인 화합물(54),
X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-O-페닐인 화합물(55),
X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(56),
X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-피리디닐)인 화합물(57),
X가 =O이고, R이 (3-요오도페닐)메틸인 화합물(58) 및
X가 =O이고, R이 (4-플루오로페닐)메틸인 화합물(59)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H인 화합물,
(B) Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, X가 =O이고, R이 CH2-CH(OH)-CH2-Rv(여기서, Rv는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
(C) X가 =O이고, R이 CH2-CH2-Rw(여기서, Rw는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물 및
(D) X가 =O이고, R이 CH2-CH=N-Rx(여기서, Rx는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 X의 화합물,
X가 =O이고, R이 알릴인 화학식 X의 화합물,
X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(벤질아미노)프로필인 화학식 X의 화합물,
X가 =O이고, R이 2-옥소프로필인 화학식 X의 화합물,
X가 =O이고, R이 -CH2-C≡CH인 화학식 X의 화합물,
X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-OH인 화학식 X의 화합물,
X가 =O이고, R이 -CH2-CH2OH인 화학식 X의 화합물,
X가 =O이고, R이 -CH2-CH2NH2인 화학식 X의 화합물 및
X가 =O이고, R이 -CH2-CN인 화학식 X의 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 6-O-치환된 마크로라이드 유도체의 제조방법은
(a) 화학식
의 화합물[여기서, Rp는 하이드록시 보호 그룹이고, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R9)(R10)-O-R1(여기서, R1, R9및 R10은 아래에 정의하는 바와 같다)이다]을 비양성자성 용매 중의 염기로 처리한 다음 알킬화제로 처리하여 화학식
의 화합물[여기서, A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rh는 아래에 정의하는 바와 같고, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1, R5및 R6은 아래에 정의하는 바와 같다)이며, R은 상응하는 알킬화제로부터 유도된 "알킬 그룹"이다]을 수득하는 단계,
(b) 2'- 및 4'-하이드록시 그룹을 탈보호하여 화학식
의 화합물(여기서, A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rh는 아래에 정의하는 바와 같고, R은 상응하는 알킬화제로부터 유도된 "알킬 그룹"이다)을 수득하는 단계 및
(c) 적절한 용매 속에서 산의 존재하에 무기 황 산화물 염 또는 무기 아질산염으로 탈옥심화하여 목적하는 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이다.
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 IX
상기 화학식 II 내지 IX에 있어서,
X는 (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1(여기서, R1은 (a) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (b) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (f) C3-C12-사이클로알킬, (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C12-알킬로부터 선택된다) 및 (h) -Si-(아릴)3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같고, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra및 Rb는 수소 또는 하이드록시이며,
Rc및 Rd중의 하나는 수소이고, Rc및 Rd중의 다른 하나는 (1) 하이드록시, (2) 보호된 하이드록시, (3) 할로겐, (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 (a) 수소, (b) C1-C12-알킬, (c) 치환된 C1-C12-알킬, (d) C1-C8-사이클로알킬, (e) 치환된 C1-C8-사이클로알킬, (f) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (g) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (h) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (i) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (j) C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (k) 치환된 C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (m) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R7및 R8은 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (5) O-CO-NH-아릴, (6) O-CO-NH-헤테로아릴, (7) O-CO-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다), (8) O-SO2-C1-C6-알킬, (9) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬) 및 (10) O-SO2-CH2-CH2-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rc와 Rd가 함께 (1) =O, (2) =N-OH 및 (3) =N-OR1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹을 형성하고,
Re는 메톡시, 불소 또는 하이드록시이며,
Rf는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
W는 부재하거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Rg는
(1) 수소,
(2) (a) 아릴, (b) 치환된 아릴, (c) 헤테로아릴, (d) 치환된 헤테로아릴, (e) 하이드록시, (f) C1-C6-알콕시, (g) NR9R10{여기서, R9및 R10은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 함께 질소원자에 결합되어 3- 내지 7-원환[여기서, 환이 5- 내지 7-원환인 경우에는 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)- , -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유할 수 있다]을 형성한다} 및 (h) -CH2-M-R11[여기서, M은 (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)- 및 (xiv) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11은 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및 (dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (ii) 아릴, (iii) 치환된 아릴, (iv) 헤테로아릴, (v) 치환된 헤테로아릴 및 (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
(3) C3-C7-사이클로알킬,
(4) 아릴,
(5) 치환된 아릴,
(6) 헤테로아릴 및
(7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rh는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) -O-C(O)-이미다졸릴, (4) -O-C(O)-O-C1-C6-알킬, (5) -O-C(O)-O-아릴, (6) -O-C(O)-O-(치환된 아릴), (7) -O-C(O)-Cl 및 (8) -O-C(O)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R은
(1) (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12(여기서, R12는 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다), (d) S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (e) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택된다), (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴 및 (j) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
(2) C2-C10-알킬,
(3) (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) C1-C3-알콕시, (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (e) 옥소, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬), (i) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 (i) 수소, (ii) C1-C12-알킬, (iii) 치환된 C1-C12-알킬, (iv) C1-C12-알케닐, (v) 치환된 C1-C12-알케닐, (vi) C1-C12-알키닐, (vii) 치환된 C1-C12-알키닐, (viii) 아릴, (ix) C3-C8-사이클로알킬, (x) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (xi) 치환된 아릴, (xii) 헤테로사이클로알킬, (xiii) 치환된 헤테로사이클로알킬, (xiv) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xv) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xvi) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xvii) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xviii) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xix) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xx) 헤테로아릴, (xxi) 치환된 헤테로아릴, (xxii) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (xxiii) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15및 R16은 이들이 결합된 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) 하이드록시, (iii) C1-C3-알콕시, (iv) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (v) 옥소, (vi) C1-C3-알킬, (vii) 할로-C1-C3-알킬 및 (viii) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다), (j) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (l) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (o) 아릴, (p) 치환된 아릴, (q) 헤테로아릴, (r) 치환된 헤테로아릴, (s) C3-C8-사이클로알킬, (t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (v) 헤테로사이클로알킬, (w) 치환된 헤테로사이클로알킬, (x) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (y) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (z) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (aa) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (bb) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (cc) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
(4) (a) 할로겐, (b) -CHO, (c) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (d) -C(O)-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (e) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C≡N, (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) 치환된 헤테로아릴, (k) C3-C7-사이클로알킬 및 (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐,
(5) C4-C10-알케닐,
(6) (a) 할로겐, (b) C1-C3-알콕시, (c) 옥소, (d) -CHO, (e) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (g) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (h) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) 아릴, (l) 치환된 아릴, (m) 헤테로아릴, (n) 치환된 헤테로아릴, (o) C3-C7-사이클로알킬, (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (q) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (r) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (s) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (t) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (u) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (v) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐,
(7) C3-C10-알키닐 및
(8) (a) 트리알킬실릴, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴 및 (e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y 및 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) 보호된 하이드록시 및 (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
A, B, D 및 E 중의 두 개 이상이 수소인 경우, A, B, D 및 E는 (a) 수소, (b) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR9R10(여기서, R9및 R10은 앞에서 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (c) C3-C7-사이클로알킬, (d) 아릴, (e) 치환된 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) 치환된 헤테로아릴, (h) 헤테로사이클로알킬 및 (i) -M-R11(여기서, M 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된 상기 (b)의 성분으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 임의의 한쌍의 치환체는 원자 또는 원자들과 함께 이에 결합되어, -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다.
본 발명의 6-O-치환된 마크로라이드 화합물의 바람직한 제조방법은 단계(a)의 염기가 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 이소프로폭사이드 칼륨, 3급-부톡사이드 칼륨 및 이소부톡사이드 칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알킬화제가 알릴 브로마이드, 프로파질 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모 아세토니트릴, 에피클로로하이드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부타논, 브로모클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰, 1,3-디브로모-1-프로펜, 알릴 O-토실레이트, 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트 및 n-부틸-O-메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 약 -15 내지 약 50℃의 온도에서 0.5시간 내지 10일 동안 반응을 수행하는, 상기와 같은 방법이다.
바람직한 방법에 있어서, 단계(b)에서 탈보호 반응은 물과 아세토니트릴 속에서 아세트산을 사용하여 수행한다.
바람직한 방법에 있어서, 단계(c)의 탈옥심화제는 아황산수소나트륨, 피로황산나트륨, 티오황산나트륨, 아황산나트륨, 하이드로설파이트 나트륨, 메타비설파이트 나트륨, 디티온산나트륨, 티오황산칼륨 및 메타비설파이트 칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기 황 산화물 화합물, 또는 아질산나트륨 및 아질산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산의 존재하의 무기 아질산염이고, 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 또는 이들의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 방법은, 단계(a)에서 화학식의 화합물(여기서, Rp는 트리메틸실릴이고, V는 케톤 보호 그룹이다)을 출발물질로하여 이를 THF와 DMSO의 혼합물 속에서 수산화칼륨으로 처리하고, 단계(b)의 2' 및 4'-하이드록실 그룹의 탈보호 반응을 물과 아세토니트릴 속에서 아세트산을 사용하여 수행하여 화학식의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 II의 6-O-치환된 마크로라이드 화합물을 제조하기 위한, 앞서 기술한 방법과 같은 방법이다.
바람직한 방법에 있어서, 단계(c)에서 에탄올-물 중의 NaHSO3와 포름산을 사용하여 9-옥심을 탈옥심화시킨다.
화학식 II의 6-O-치환된 마크로라이드 화합물을 제조하기 위한 보다 바람직한 방법에 있어서, 단계(a)에서 Rp는 트리메틸실릴이고, 케톤 보호 그룹은 O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심이다.
정의
본원에서 사용되는 "C1-C12-알킬"이라는 용어는 한 개 내지 두 개의 탄화수소를 함유하는 포화 직쇄- 또는 측쇄-탄화수소 라디칼이다. C1-C3알킬 라디칼의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함되며, C1-C6알킬 라디칼의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "C1-C6-알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해 모 분자 잔기(parent molecular moiety)에 결합되는, 앞서 정의한 바와 같은 C1-C6-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C6-알콕시의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시가 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "아실아미노"라는 용어는 카보닐 그룹을 통해 아미노 그룹에 결합된 C1-C6-알킬, 아릴 또는 치환된 아릴 그룹을 나타낸다. 아실아미노의 예로서는 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 프로파노일아미노, 벤조일아미노, 4-클로르벤조일아미노 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 나타낸다. 대표적인 알케닐 그룹에는 2-프로페닐(즉, 알릴), 3-메틸-2-부테닐, 3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐, 4,8-디메틸-3,7-노나디에닐, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 한 개 또는 두 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 나타낸다. 대표적인 알키닐 그룹에는 에티닐, 2-프로티닐(프로파질), 1-프로피닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "C1-C3-알킬-아미노"라는 용어는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 한 개 또는 두 개의 C1-C3-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C3-알킬-아미노의 예로서는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노가 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "비양성자성 용매"라는 용어는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 나타낸다. 예로서는 헥산과 톨루엔과 같은 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라하이드로푸란과 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로아릴 화합물 및 디에틸에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르가 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 화합물들은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 당해 기술분야의 숙련가들은 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자들에 따라, 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서는 단독 용매 또는 이의 혼합물이 바람직할 수 있음이 명백히 알 수 있을 것이다. 비양성자성 용매에 대한 추가의 논의사항을 유기 화학 교본 또는 전문 모노그래프(참조; Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. Ⅱ, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986)에서 알 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 메틸, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 한 개 또는 두 개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 아릴 그룹(비사이클릭 아릴 그룹)은 치환되지 않거나 저급알킬, 치환된 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 시아노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복시아미드로부터 독립적으로 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 치환될 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐과 펜타플루오로페닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "C3-C12-사이클로알킬"이라는 용어는 각각 탄소수 3 내지 12의 카보사이클릭 그룹을 나타내며, 예로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 "C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬"이라는 용어는 수소원자의 치환에 의해 C1-C3-알킬 라디칼에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 C3-C5-사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 10개의 환 원자를 가지며, 이 중의 하나의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고, 없거나 한 개 또는 두 개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며, 나머지 환 원자가 탄소이고, 어떠한 환 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 라디칼인 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 예로서는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 8원자 크기의 단일 환 및 비방향족 환에 융합된 방향족 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함할 수 있는 비- 또는 트리-사이클릭 시스템을 포함하는, 부분 불포화- 또는 완전 불포화 비방향족 3 내지 10원 환 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로사이클로알킬 환에는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 환을 포함하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
대표적인 헤테로사이클로알킬 환에는 옥시라닐, 아지라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아자사이클로헵타닐, 1,4-디아자사이클로헵타닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
하기 실시예에 포함되는 특정한 헤테로사이클로알킬 환에는 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진, 3-메틸피페리딘, 4-(비스-(4-플루오로페닐)메틸)피페라진, 4-(디페닐메틸)피페라진, 4-(에톡시카보닐)피페라진, 4-(에톡시카보닐메틸)피페라진, 4-(페닐메틸)피페라진, 4-(1-페닐에틸)피페라진, 4-(1,1,-디메틸에톡시카보닐)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 4-(2-(디에틸아미노)에틸)피페라진, 4-(2-클로로페닐)피페라진, 4-(2-시아노페닐)피페라진, 4-(2-에톡시페닐)피페라진, 4-(2-에틸페닐)피페라진, 4-(2-플루오로페닐)피페라진, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진, 4-(2-메톡시에틸)피페라진, 4-(2-메톡시페닐)피페라진, 4-(2-메틸페닐)피페라진, 4-(2-메틸티오페닐)피페라진, 4-(2-니트로페닐)피페라진, 4-(2-페닐에틸)피페라진, 4-(2-피리딜)피페라진, 4-(2-피리미디닐)피페라진, 4-(2,3-디메틸페닐)피페라진, 4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진, 4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진, 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진, 4-(2,5-디메틸페닐)피페라진, 4-(2,6-디메틸페닐)피페라진, 4-(3-클로로페닐)피페라진, 4-(3-메틸페닐)피페라진, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 4-(3,4-디클로로페닐)피페라진, 4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진, 4-(3,4-디메틸페닐)피페라진, 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페라진, 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)피페라진, 4-(3,5-디클로로페닐)피페라진, 4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진, 4-(4-페닐메톡시)페닐)피페라진, 4-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐메틸)피페라진, 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 4-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진, 4-(4-클로로페닐)피페라진, 4-(4-클로로페닐메틸)피페라진, 4-(4-플루오로페닐)피페라진, 4-(4-메톡시페닐)피페라진, 4-(4-메틸페닐)피페라진, 4-(4-니트로페밀)피페라진, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 4-사이클로헥실피페라진, 4-에틸피페라진, 4-하이드록시-4-(4-클로로페닐)메틸피페라진, 4-하이드록시-4-페닐피페라진, 4-하이드록시피롤리딘, 4-메틸피페라진, 4-페닐피페라진, 4-피페리디닐피페라진, 4-((2-푸라닐)카보닐)피페라진, 4-((1,3-디옥솔란-5-일)메틸)피페라진, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸퀴놀린, 1,4-디아자사이클로헵탄, 2,3-디하이드로인돌릴, 3,3-디메틸피페리딘, 4,4-에틸렌디옥시피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 아자사이클로옥탄, 데카하이드로퀴놀린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 티오모르폴린 및 트리아졸이 포함된다.
본원에서 사용되는 "하이드록시-보호 그룹"이라는 용어는 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하는 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있는, 제거가 용이한 그룹 및 선택적으로 제거할 수 있는 그룹을 나타낸다. 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응에 대해 그룹을 보호하기 위한 하이드록시-보호 그룹의 용도가 예를 들면, 문헌(참조; T.H.Green and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)에 공지되어 있다. 하이드록시-보호 그룹의 예로서는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 방향족 그룹으로 치환된 아릴 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "케톤 보호 그룹"이라는 용어는 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응에 대해 케톤 그룹을 보호하는 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있는, 제거가 용이한 그룹 및 선택적으로 제거할 수 있는 그룹을 나타낸다. 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응에 대해 그룹을 보호하기 위한 케톤-보호 그룹의 용도가 예를 들면, 문헌(참조; T.H.Green and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)에 공지되어 있다. 케톤-보호 그룹의 예로서는 케탈, 옥심, O-치환된 옥심(예를 들면, O-벤질 옥심), O-페닐티오메틸 옥심, 1-이소프로폭시사이클로헥실 옥심) 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "보호된 하이드록시"라는 용어는 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 그룹을 포함하는, 앞에서 정의한 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "양성자성 유기 용매"라는 용어는 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올 등)과 같이 양성자를 제공하는 용매를 나타낸다. 이러한 용매는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 당해 기술분야의 숙련가들은 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자들에 따라, 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서는 단독 용매 또는 이의 혼합물이 바람직할 수 있음이 명백히 알 수 있을 것이다. 양성자성 용매에 대한 추가의 논의사항을 유기 화학 교본 또는 전문 모노그래프(참조; Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. Ⅱ, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986)에서 알 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 "치환된 아릴"이라는 용어는 수소원자 중의 한 개, 두 개 또는 세 개를 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노, C1-C3-알킬-아미노 또는 (C1-C3-알킬)2-아미노, 아실아미노로 독립적으로 치환시킴으로써 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다; 또한, 어떠한 한 개의 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
본원에서 사용되는 "치환된 헤테로아릴"이라는 용어는 수소원자 중의 한 개, 두 개 또는 세 개를 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노, C1-C3-알킬-아미노 또는 (C1-C3-알킬)2-아미노, 아실아미노로 독립적으로 치환시킴으로써 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다; 또한, 어떠한 한 개의 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
본원에서 사용되는 "치환된 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 수소원자 중의 한 개, 두 개 또는 세 개를 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노, C1-C3-알킬-아미노 또는 (C1-C3-알킬)2-아미노, 아실아미노로 독립적으로 치환시킴으로써 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다; 또한, 어떠한 한 개의 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
본 발명의 화합물에는 수많은 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않은 부분을 제외하고는, 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 따라서, 결합이 표시되어 있는 곳은 어디나, 입체-배향 혼합물 또는 지정되거나 지정되지 않은 배향의 단독 이성체가 존재할 수 있는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 충분한 의학적 판단 범위 내에서, 사람 및 하등 동물의 조직에 심각한 독성, 염증, 알러지 반응 등을 일으키지 않으면서 접촉시키는데 사용하기에 적합하고, 이익/손실비가 합당하게 균형이 잡힌 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지 등(berge et al.)은 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 문헌(참조; J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977)에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하고 있다. 염은 본 발명의 화합물을 최종 분리하거나 정제하는 동안 동일 반응계 내에서 제조되거나, 유리 염기 작용기를 적절한 유기 산과 반응시켜 단독으로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 아미노 그룹의 염 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 아미노 그룹의 염 또는 이온 교환법과 같이 당해 기술분야에서 사용되는 기타의 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 그외의 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파라테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 에스테르"라는 용어는 생체내에서 가수분해되고 인체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈하는 에스테르를 나타낸다. 적합한 에스테르 그룹으로는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유래된 에스테르 그룹이 포함되며, 여기서 알킬 또는 알케닐 잔기는 각각 유리하게는 탄소수가 6 이하이다. 특정 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트가 포함된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"이라는 용어는 충분한 의학적 판단 범위 내에서, 사람 및 하등 동물의 조직에 심각한 독성, 염증, 알러지 반응 등을 일으키지 않으면서 접촉시키는데 사용하기에 적합하고, 이익/손실비가 합당하게 균형이 잡혀 있으며, 가능하다면 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태 뿐만 아니라 이들의 의도하는 용도에 유용한 염을 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는 생체내에서 쉽게 변형되어, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 언급한다. 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 문헌(참조; T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery SyStems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. ROche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and pergamon Press, 1987)에 자세한 설명이 제공되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되어 있는, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 무독성, 비활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 피막재료 또는 모든 유형의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 몇가지 재료의 예로서는, 당(예를 들면, 락토오즈, 글루코즈 및 수크로즈), 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로즈와 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트), 분말화 트래거칸트 고무, 맥아, 젤라틴, 활석, 부형제(예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스), 오일(예를 들면, 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콘), 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 파이로젠이 함유되어 있지 않는 물, 등장염수, 링거액, 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액 뿐만 아니라 기타의 무독성 혼화가능한 윤활제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트) 및 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 방향제, 방부제 및 산화방지제가 있으며, 이들은 조제자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 다른 동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 조내로(intracisternal), 질내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 점안제로서), 볼을 통해, 또는 경구 분무제(spray)나 비강 분무제로서 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형태에는 약제학적으로 허용되는 유액, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁액, 시럽 및 일렉서가 포함된다. 액체 투여형태는 활성 화합물 뿐만 아니라 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예를 들면, 물 또는 기타의 용매), 가용화제 및 유화제[예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르] 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 경구 조성물은 불활성 희석제 뿐만 아니라 또한 습윤제, 유화현탁제, 감미제 및 방향제와 같은 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 따라 제형화시킬 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다(예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액). 사용할 수 있는, 허용되는 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균유, 고화유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는, 모든 고화유 블랜드가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사제를 제조하는데 사용할 수 있다.
주사용 제형을, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 멸균수 또는 기타의 멸균 주사용 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물에 멸균제를 혼입시킴으로써 사용 전에 멸균시킬 수 있다.
약제의 효과를 연장시키기 위해, 피하 주사 또는 근육내 주사로부터의 약제의 흡수를 지속시키는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이는 수용성이 불량한 결정체 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 성취할 수 있다. 약제의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 좌우되며, 용해 속도는 결정의 크기 및 결정체의 형태에 따라 좌우된다. 대안적으로, 오일 부형제에 약제를 용해시키거나 현탁시킴으로써 비경구적으로 투여된 약제 형태의 흡수를 지연시킬 수 있다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 약제의 마이크로인캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약제와 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약제 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타의 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 데포 주사용 제제는 또한 체조직과 혼화할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약제를 포함시킴으로써 제조된다.
직장 투여 또는 질내 투여용 조성물로는, 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하며, 이는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 내강에서 용해되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여용 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 환제, 분말 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서는, 활성 화합물이 활성 화합물이 하나 이상의, 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체[예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제(예를 들면, 전분, 락토오즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산), (b) 결합제(예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아), (c) 연석제(예를 들면, 글리세롤), (d) 붕해제(예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 실리케이트 및 탄산나트륨), (e) 용해 지연제(예를 들면, 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예를 들면, 4급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡수제(예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 (i) 윤활제(예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트) 및 이들의 혼합물]와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는 투여 형태가 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 락토오즈 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 투여 형태는 약리학적 제형 분야에 잘 알려져 있는 장용제피(enteric coating) 또는 기타의 제피와 같은 제피와 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 임의로 지연시키는 방식으로 활성 성분(들)만을 우선적으로 장관의 일부에 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물(embedding composition)의 예로는 중합체성 성분 및 왁스가 포함된다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 락토오즈 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞에서 주지한 바와 같은 하나 이상의 부형제로 마이크로인캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 투여 형태는 약리학적 제형 분야에 잘 알려져 있는 장용제피(enteric coating) 방출 제어 제피 및 기타의 제피와 같은 제피 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 수크로즈, 락토오즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적으로 불활성 희석제 이외의 추가 성분[예를 들면, 정제용 윤활제 및 기타의 정제용 보조제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 미세결정성 셀룰로즈)]을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는, 투여 형태에 완충제가 포함될 수 있다. 이들은 임의로 유백제를 포함할 수 있으며, 임의로 지연시키는 방식으로 활성 성분(들)만을 우선적으로 장관의 일부에 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물의 예로는 중합체성 성분 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물를 국소 투여하거나 경피 투여하기 위한 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무제, 흡입제 또는 패취제가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 어떠한 요구되는 방부제 또는 요구될 수 있는 완충액와 혼합된다. 안약 제형, 점이제, 눈 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위 내에 드는 것으로 생각된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 동물성 지방과 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거칸트 고무, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 분무제는 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 락토오즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상적인 프로펠런트(propellant)를 함유할 수 있다.
경피 패취는 화합물의 체내로의 운반을 조절하는 추가의 잇점을 가진다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 속에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 흡수 증강제를 사용하여 피부를 통과하는 화합물의 유출을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 치료방법에 따르면, 사람 또는 하등 포유류와 같은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 성취하는데 필요한 투여량과 시간동안 투여함으로서 이들 환자에서 세균 감염을 치료하거나 예방한다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 모든 의학적 치료에 적용할 수 있는 합당한 이익/위험 비에서 세균 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 확실한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정된다. 어떠한 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효량의 수준은 치료하고자 하는 질환 및 질환의 중한 정도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 화합물, 나이, 체중, 건강 상태, 성별, 환자의 식이, 투여시간, 투여경로, 사용되는 특정 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 특정 화합물과 함께 배합되거나 함께 사용되는 약제와 같은 각종 인자 및 의학 분야에 잘 알려져 있는 기타의 인자에 따라 좌우된다.
사람이나 그외의 포유류에게 일회 또는 몇회로 나누어 투여되는, 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량은, 예를 들면, 0.01 내지 50㎎/체중㎏, 보다 통상적으로는 0.1 내지 25㎎/체중㎏의 양일 수 있다. 단일 투여 조성물은 1일 투여량을 이루는 양 또는 이의 약수의 양을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 치료 양생법에는 본 발명의 화합물로의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물(들)을 단독 또는 분복 투여량으로 1일 약 10 내지 1000㎎을 투여함을 포함한다.
약자
반응식 및 실시예를 기술하는데 사용되는 약자는 다음과 같다; AIBN은 아조비스이소부티로니트릴, Bu3SnH는 트리부틸틴 하이드라이드, CDI는 카보닐디이미다졸, DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, DEAD는 디에틸아조디카복실레이트, DMF는 디메틸포름아미드, DMSO는 디메틸설폭사이드, DPPA는 디페닐포스포릴 아자이드, Et3N은 트리에틸아민, EtOAc는 에틸 아세테이트, Et2O는 디에틸 에테르, EtOH는 에탄올, HOAc는 아세트산, MeOH는 메탄올, NaN(TMS)2는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, NMMO는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드, TEA는 트리에틸아민, THF는 테트라하이드로푸란, TPP는 트리페닐포스핀을 나타낸다.
합성방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조되는 방법을 예시하고 있는, 하기의 반응식 I 내지 VI(하기에 반응식을 설명하는 내용이 뒤따름)와 관련하여 보다 쉽게 이해될 것이다. A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rf는 달리 언급이 없는 한 앞에서 정의한 바와 같다.
반응식 I은 화학식 XII의 화합물인 에리트로마이신 A로부터 유도되는 출발물질의 제조방법을 예시한다. 보호된 에리트로마이신 A의 제조방법이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 하기 미국 특허 제4,990,602호, 제4,331,803호, 제4,680,368호 및 제4,670,549호에 기술되어 있다. 유럽 특허 제260,938호도 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물의 9-케톤을, 예를 들면, 옥심[여기서, V는 =N-O-OR1또는 =N-O-C(R9)(R10)-O-R1(여기서, R1, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같다)이다]으로 보호한 다음 별도의 단계 또는 동일한 단계에서 2'- 및 4"-하이드록실을 보호한다.
화학식 1의 화합물의 9-케톤을 보호하여 화학식 2의 화합물[여기서, V는 =N-O-R1(여기서, R1은 앞서 정의한 바와 같다) 또는 =N-O-C(R9)(R10)-O-R1(여기서, R1, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같다)이다]를 수득한다. 본 발명의 방법의 바람직한 양태에 있어서, V는 O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심이다.
본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 문헌(참조; T.W.Green and P.G.M.Wuts in protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 기술된 바와 같이, 화학식 2의 화합물인 에리트로마이신의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 비양성자성 용매 중에서 적합한 하이드록시 보호 시약(예를 들면, 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리알킬실릴 클로라이드)과 반응시켜, 화학식 2의 화합물인 에리트로마이신의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 보호한다. 비양성자성 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, NN-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드, 이의 혼합물 또는 이러한 혼합물 중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물이 있다. 비양성자성 용매는 반응에 유해한 영향을 미치지 않으며, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물이 바람직하다. 따라서, 에리트로마이신 A의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 보호함으로써 화학식 3의 화합물(여기서, Rp는 하이드록시 보호그룹이다)이 수득된다. 본 발명의 방법의 바람직한 양태에 있어서, Rp는 트리메틸실릴이다.
반응식 II는 에리트로마이신 A로부터 유도되는 본 발명의 화합물의 일반적인 제조방법을 예시한다. 화학식 3의 화합물의 6-하이드록시 그룹을 약 -15 내지 약 50℃의 온도에서 염기의 존재하에 용매 속에서 알킬화제로 알킬화시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 알킬화제에는 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 알킬 설포네이트가 포함된다. 알킬화제의 구체적인 예로는 알릴 브로마이드, 프로파질 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로하이드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부타논, 브로모 클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰, 1,3-디브로모-1-프로펜 등이 포함된다. 알킬 설포네이트의 예로는 알릴 O-토실레이트, 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트, n-부틸-O-메탄설포네이트 등이 있다. 알킬화제를 화학식 3의 화합물의 1 내지 4몰당량으로 사용하면 충분하다. 사용되는 용매의 예는 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드, 이의 혼합물 또는 이러한 용매 중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물과 같은 비양성자성 용매이다. 사용할 수 있는 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화트리알킬암모늄, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 이소부톡사이드 등이 포함된다. 염기의 사용량은 통상적으로 화학식 3의 화합물의 1 내지 4당량이다.
2'- 및 4'-하이드록실 그룹을 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 문헌(참조; T.W.Green and P.G.M.Wuts in protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 기술된 방법에 따라 탈보호시킨다. 2'- 및 4'-하이드록실 그룹을 탈보호하는데 사용되는 조건으로 인해 X가 =N-OH로 전환된다. [예를 들면, 아세토니트릴 및 물 중의 아세트산을 사용할 경우, 2'- 및 4'-하이드록실 그룹이 탈보호되고 X가 =N-OR1또는 =N-O-C(R9)(R10)-O-R1(여기서, R1, R9및 R10은 앞서 정의한 바와 같다)에서 =N-OH로 전환된다] 이렇지 않은 경우에는 별도의 단계에서 전환을 수행한다.
예를 들면, 그린 및 워츠의 문헌 및 그외의 문헌에 기술된 방법에 따라 탈옥심화를 수행할 수 있다. 탈옥심화제의 예로는 무기 산화황 화합물(예를 들면, 아황산수소나트륨, 피로설페이트 나트륨, 티오설페이트 나트륨, 설페이트 나트륨, 설파이트 나트륨, 하이드로설파이트 나트륨, 메타비스설파이트 나트륨, 디티오네이트 나트륨, 티오설페이트 칼륨, 메타비스설파이트 칼륨 등이 있다. 탈옥심화는 산의 존재하에서 무기 니트라이트 염(예를 들면, 나트라이트 나트륨 또는 니트라이트 칼륨)으로 처리함으로써 성취할 수 있다. 사용되는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 또는 상기 용매의 하나 이상의 혼합물 등과 같은 양성자성 용매가 있다. 탈옥심화 반응은 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산)의 존재하에서 보다 손쉽게 수행되지만, 또한 염산을 사용하여 성취할 수도 있다. 산의 사용량은 사용되는 화학식 5의 화합물의 약 1 내지 약 10당량이다. 바람직한 양태에 있어서, 에탄올 및 물 중의 포름산과 같은 유기산을 사용하여 탈옥심화를 수행하여 화학식 6의 목적하는 생성물을 수득한다.
목적하는 6-O-"알킬화된" 화합물은 앞서 기술한 바와 같이 직접 제조하거나 초기 제조된 6-O-"알킬화된" 화합물을 화학적으로 개질하여 수득할 수 있다. 6-위치의 추가의 상세한 예가 반응식 III과 IV에 나타나 있다. 예를 들면, R이 -CH2CH=CH2이고 M이 마크로라이드 환 시스템인 화학식 6의 화합물인 화학식 6A의 화합물(알킬화제로서 알릴 브로마이드를 사용하여 제조함)을 추가로 유도시킬 수 있다. 알릴 화합물의 이중 결합을 (a) 환원시켜 화학식 7의 6-O-프로필 화합물을 수득하고, (b) 삼산화오스뮴으로 처리하여 화학식 8의 2,3-디하이드록시프로필 화합물을 수득하고, (c) 3-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 화학식 9의 에폭시 메틸 화합물을 수득하여 아민 또는 N-함유 사이클릭 화합물과 같은 친핵체로 개방하여 화학식 10의 N-함유 측쇄를 가진 화합물을 수득하고, (d) 와커(Wacker) 조건(문헌 참조; Tsuji, in "Organic Synthesis with Palladium Compounds", NY, Springer-Verlan, 1980, pp.6-12)하에서 산화시켜 화학식 11의 6-O-CH2-C(O)-CH3화합물을 수득하고, (e) 하이드로겐 브로마이드 퍼브로마이드로 브롬화시켜 화학식 12의 화합물을 수득하고, (f) 헥크(Heck) 조건(문헌 참조; R.F.Heck, Org. React., 1982, 27, 345-390)하에서 아릴 할라이드와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하고, (g) 오존으로 산화시켜 6-O-CH2-CHO 화합물을 수득하여 이를 (i) H2NOR'와 반응시켜 화학식 17의 옥심으로 전환시키고, (ⅱ) H2NNR'R"와 반응시켜 화학식 15의 하이드라존으로 전환시키며, (ⅲ) NaCNBH3의 존재하에서 1급 아민인 H2NR'로 환원적으로 아민화시켜 화학식 16의 화합물을 수득할 수 있다. CuCl의 존재하에서 화학식 17의 옥심(여기서, R'는 H이다)을 디이소프로필카보디이미드와 반응시켜 화학식 18의 니트릴을 수득한다.
반응식 IV에 있어서, R이 CH2CCH인 반응식 II의 화학식 6의 화합물인 화학식 19의 프로파질산 화합물(알킬화제로서 프로파질 브로마이드를 사용하여 제조함)을 추가로 유도시킬 수 있다. 삼중결합을 공촉매 CuI의 존재하에서 아민 용매 중의 Pd(Ⅱ) 또는 Pd(0) 촉매를 사용하여 아릴 할라이드에 커플링시켜(문헌 참조; Sonogashira et al., Tetrahedron Lett., 1975, 50, 4467-4470) 화학식 20의 아릴 치환된 알킨 화합물을 수득하고; 질산은의 존재하에서 N-브로모석신이미드로 브롬화시켜(문헌 참조; Weichert, R., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1984, 23, 727-728) 화학식 25의 브롬화 알킨을 수득하고; 9-BBN으로 하이드로붕산화시켜 붕산화 화합물을 수득한 다음 이를 스즈끼(문헌 참조; Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758)의 방법에 따라 Pd(0) 촉매의 존재하에서 알케닐 할라이드 또는 설포네이트로 처리하여 아릴 치환된 올레핀 또는 화학식 22의 공액 디엔을 수득하고, 에글리톤(Eglinton) 반응 조건(문헌 참조; Eglinton and McCrae, Adv. Org. Chem. 4, 225-328, 1963)하에서 구리염의 존재하에 말단 알킬에 커플링시켜 화학식 24의 디인을 생성하거나, 아민 용매 중의 공촉매 Pd(Ⅱ)/Cu(I)을 사용하여 아실 할라이드와 커플링시켜(문헌 참조; Sonogashira, K.; Hagihara, N.; Tohada, Y. Synthesis, 1997, 777-778) 화학식 23의 알키닐 케톤을 수득할 수 있다. 화학식 20의 화합물을 5% Pd/BaSO4및 퀴놀린의 존재하에서 대기압으로 EtOH에서 촉매적 수소화 반응시켜 화학식 21의 상응하는 시스 올레핀으로 선택적으로 환원시킬 수 있다.
반응식 V는 본 발명의 화학식 IV, V, VI 및 VII의 화합물의 제조방법을 예시한다. 화학식 6의 화합물(화학식 II로부터의)을 2'- 및 4"-하이드록시 위치에서 보호하여 화학식 26의 화합물을 수득한다. 화학식 26의 화합물을 산의 존재하에서 포름알데히드로 처리하거나, 염기의 존재하에서 클로로요오도메탄으로 처리하여[헌트 등의 절차에 따라(문헌 참조; Hunt et al., J. Antibiotics, 1998, 41, 1644)] 화학식 IV의 보호된 11,12-메틸렌디옥시 화합물을 수득한 다음 상기에 기술된 방법으로 2' 및 4" 위치에서 탈보호시켜 화학식 IV의 11,12-메틸렌디옥시 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 27의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 26의 화합물을 앞서 정의한 바와 같이, 무수 상태에서 염기(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화리튬, 탄산칼륨 또는 디메틸아미노피리딘)로 처리한 다음 비양성자성 용매 중의 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 벤질 클로로포르메이트와 반응시킨다. 사용되는 조건에 따라, 반응에 냉각 또는 가열하는 단계가 필요하다. 반응 온도는 -20 내지 70℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응이 완료되는 데에는 0.5 시간 내지 10일이 걸리며, 바람직하게는 1 내지 5일이다. 화학식 27의 화합물을 앞서 기술한 방법으로 2' 및 4" 위치에서 임의로 탈보호시켜 화학식 V의 11,12-카보네이트 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 28의 중간체 화합물은 무수 조건하에서 화학식 27의 화합물을 비양성자성 용매(바람직하게는, THF, DMF 또는 이의 혼합물) 중의 NaH 및 CDI로 처리함으로써 화학식 27의 화합물로부터 제조할 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응에 냉각 또는 가열하는 단계가 필요하다. 반응 온도는 -20 내지 70℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응이 완료되는 데에는 0.5 시간 내지 10일이 걸리며, 바람직하게는 1 내지 5일이다.
또한, 화학식 28의 화합물을 화학식 26의 화합물을 무수 조건하에서 앞서 정의한 바와 같은, 반응에 유해한 영향을 미치지 않는 비양성자성 용매[바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물] 중의 수소화리튬 및 CDI와 반응시켜 화학식 26의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 그후, 생성된 알콕사이드를 동일 반응 혼합물 속에서 과량의 카보닐디이미다졸과 0.5시간 내지 10일 동안 반응시켜 화학식 28의 화합물을 제조한다. 바람직한 온도는 -10℃ 내지 주위 온도이다.
화학식 28의 화합물을 가수분해하여 화학식 VI의 10,11-무수 화합물을 수득한다. 화학식 VII의 보호되지 않은 화합물로 전환될 수 있는 화학식 29의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 28의 화합물을 W 그룹이 서로 다른 화합물을 제조하기 위해 선택된 몇가지 상이한 시약으로 처리할 수 있다. W가 존재하지 않는 화학식 29의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 28의 화합물을 실온 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 적합한 용매 중의 식 RNH2의 1급 아민과 반응시킨다. 적합한 용매에는 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등), 비양성자성 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, N-메틸-피롤리디논, 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르, 디메틸 포름아미드 및 아세톤) 및 이의 수성 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 수성 아세토니트릴, 수성 DMF 및 수성 아세톤이다.
RgNH2의 1급 아민 및 생성된 화학식 VII의 화합물에 있어서, Rg는 수소, C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. Rg가 C1-C6-알킬 치환체인 경우, 알킬 그룹은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, C1-C6-알콕시, NR9R10(여기서, R9및 R10은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 질소원자와 함께 이들에 결합하여 3 내지 7원환을 형성한다)와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. NR9R10치환체가 5 내지 7원환인 경우에 있어서, 환은 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 헤테로 작용기를 임의로 함유할 수 있다. 추가로, Rg가 C1-C6-알킬인 경우에는 화학식 -CH2-M-R11[여기서, M은 -NH-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -O-, -S(O)n-(n은 0, 1 또는 2이다), -C(O)-O-, -O-C(O)- 및 -C(O)-이고, R11은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴과 같은 하나 이상의 치환체를 임의로 함유하는 C1-C6-알킬일 수 있다]의 임의의 치환체를 함유할 수 있다. 조반응 생성물을 크로마토그래피로 처리할 경우, 분자의 C-10 위치에 천연 이성체 및 에피(epi) 이성체가 수득된다.
W가 -NH-인 화합물을 제조하기 위해 화학식 28의 화합물을 앞서 기술한 바와 같은 용매 중의 치환되지 않은 하이드라진 또는 치환된 하이드라진과 같은 하이드라진 시약과 반응시켜 화학식 29의 목적하는 화합물 및 화학식 VII의 탈보호된 화합물을 수득한다. 이러한 화합물의 천연 에피머와 C-10 에피머를 반응 혼합무로부터 분리시킬 수 있다. 보호된 하이드록시 그룹의 탈보호는 워트와 그린에 의해 기술된 바와 같은 표준 방법으로 성취할 수 있다.
따라서, 화학식 28의 화합물을 치환되지 않은 하이드라진으로 처리하여 화학식 29의 화합물, 및 W가 -NH-이고 Rg가 H인 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
또한, 화학식 28의 화합물을 치환된 하이드라진 RgR4NNH2(여기서, Rg는 앞서 정의한 바와 같고, R4는 C1-C6-알킬이다)로 처리하여 화학식 29의 화합물, 및 W가 -N(C1-C6-알킬)-인 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
임의로, W가 -NH-이고 Rg가 H인 화학식 VII의 화합물을 Rg-아실 아실화제(여기서, Rg는 앞서 정의한 바와 같다)로 처리하여 W가 -NH-CO-인 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 아실화제(여기서, Rg는 앞서 정의한 바와 같다)는, 예를 들면, 카보디이미드 커플링제[예를 들면, 카보닐디이미다졸 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화물]의 존재하의 산 클로라이드, 산 플루오라이드, 산 무수물 또는 카복실산일 수 있다.
임의로, W가 -NH-이고 Rg가 H인 화학식 VII의 화합물을 식 Rg-CHO의 알데히드(여기서, Rg는 화학식 I에 정의한 바와 같다)로 처리하여 W가 -N=CH-인 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.
임의로, W가 -N=CH-인 화학식 VII의화합물을 환원제(예를 들면, 수소화붕소시아노나트륨, 수소화붕소트리아세톡시나트륨, 보란-테트라하이드로푸란 착물 및 보란-피페리딘 착물)를 사용하여 환원시켜 W가 -NH-인 추가의 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 V에는 화학식 29의 화합물, 및 W가 -O-이고 R이 H 또는 O-C1-C6-알킬인 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있음을 보여준다. 하이드라진 시약에 대해 상기에 제시된 바와 유사한 반응 조건하에서, 화학식 28의 화합물을 치환되지 않은 하이드록시아민 또는 O-C1-C6-알킬화 하이드록실아민으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
예를 들면, 화학식 28의 화합물을 과량의 하이드록실아민으로 처리하여 화학식 29, 및 W가 -O-이고 R이 H인 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
화학식 28의 화합물을 O-C1-C6-알킬화 하이드록실아민으로 처리하여 목적하는 화학식 29의 화합물, 및 W가 -O-이고 R이 C1-C6-알킬인 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
임의로, W가 -O-이고 Rg가 H인 화학식 VII의 화합물을 적합한 염기 및 적합한 친전자체로 추가로 처리하여 W가 -O-이고 Rg가 C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 그룹인 화합물을 제조하며, 여기서 이러한 용어는 상기 화학식 VII의 화합물에서 정의한 바와 같다. 염기는 수소화 알칼리 금속 또는 유기알칼리 금속 화합물일 수 있으며, 여기에는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 리튬 디에틸아미드 및 부틸리튬이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 친전자체는 식 Rg-L의 화합물[여기서, Rg는 앞서 정의한 바와 같고, L은 할라이드 또는 기타의 적합한 이탈 그룹(예를 들면, 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐 잔기이다)이다]이다. W가 -O-인 어떠한 화합물이라도 워트와 그린에 의해 기술된 표준 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
반응식 VI에 약술되어 있는 바와 같이, 화학식 VIII과 IX의 화합물을 합성할 수 있다. 따라서, 반응식 V에 따라 수득된 화학식 28의 화합물인 출발물질을 적합한 용매 속에서 화학식의 1,2-디아민 화합물(여기서, A, B, D 및 E는 앞서 정의한 바와 같다)과 실온 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 반응시켜 화학식 29의 비사이클릭 화합물을 수득한다. 1,2-디아민 화합물은 화학식 VIII의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같은 치환체 A, B, D 및 E를 가질 수 있으며, C2 또는 CS대칭 또는 A=B=H일 수 있다. 적합한 용매에는 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등), 비양성자성 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, N-메틸-피롤리디논, 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르, 디메틸 포름아미드 및 아세톤) 및 이의 수성 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 수성 아세토니트릴, 수성 DMF 및 수성 아세톤이다.
임의로, 화학식 29의 화합물의 2'- 및 4"-하이드록시 보호 그룹을 워트와 그린이 기술한 바와 같은 표준 방법으로 제거시킬 수 있다. ORf가 에스테르(예를 들면, 아세테이트 또는 벤조에이트)인 경우, 바람직하게는 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 처리하여 이를 탈보호한다. Rf가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 화합물을 THF 또는 아세토니트릴 중의 플루오라이드로 처리하여 이를 탈보호시킬 수 있다. 요구되는 반응 시간은 약 1 내지 약 24시간일 수 있다.
Rf가 H인 화학식 29의 탈보호된 화합물을 적합한 유기 용매 속에서 묽은 농도의 강산으로 실온 내지 환류온도에서 약 4시간 내지 약 10일 동안 처리하여 폐환시켜 화학식 30의 화합물을 수득한다. 적합한 산에는 염산, 황산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 반응은 수성 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 이소-부탄올 및 t-부탄올) 중의 시약 현탁액을 사용하여 성취할 수 있다.
임의로, 화학식 29의 화합물을 워트와 그린이 기술한 바와 같은 표준 방법으로 탈보호시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다. 폐환 단계 이전에 보호 그룹이 제거되면 화학식 30의 화합물이 화학식 VIII의 화합물을 나타낸다.
화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 VIII의 마크로라이드를 적합한 용매 중의 pH 4 내지 5의 수소화붕소시아노나트륨 또는 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 화학식 IX의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 VI은 또한 화학식 VIII과 IX의 화합물의 또다른 제조방법을 예시한다. 화학식 28의 출발물질을 적합한 용매 속에서 화학식의 화합물(여기서, A, B, D 및 E는 앞서 정의한 바와 같다)과 0 내지 70℃에서 약 4 내지 약 48시간 동안 반응시켜 화학식 31의 화합물을 수득한다. 적합한 용매에는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, N-메틸-피롤리디논, 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 수성 아세토니트릴, 수성 DMF 및 수성 아세톤과 같은 것들이 있다.
그후, 화학식 31의 화합물을 미쓰노부(Mitsunobu) 반응 조건하에서 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스핀 및 디페닐포스피릴 아자이드-DEAD로 처리하여 화학식 32의 화합물(여기서, Y는 N3이다)을 수득한다. 이어서, Y가 N3인 화학식 32의 화합물을 앞서 기술한 바와 같은 표준 방법으로 탈보호한다.
그후, Y가 N3인 화학식 32의 화합물을 Y가 NH2인 화학식 32A의 아미노 화합물(제시되어 있지는 않음)로 환원시킨다. 바람직한 환원제는 트리페닐포스핀-물, 촉매를 함유하는 수소, 수소화붕소나트륨 또는 수소화트리알킬알루미늄이다.
이어서, Y가 NH2인 화학식 32A의 화합물을 적합한 유기 용매 속에서 묽은 농도의 강산으로 실온 내지 환류온도에서 약 4시간 내지 약 10일 동안 처리하여 폐환시켜 화학식 30의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 적합한 산에는 염산, 황산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 반응은 수성 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 이소-부탄올 및 t-부탄올) 중의 시약 현탁액을 사용하여 성취할 수 있다. 이렇게 처리함으로써 R1과 R2위치에서 보호 그룹이 제거되므로 화학식 30의 화합물을 별도로 분리하고 처리할 필요가 없다.
또다른 대안적인 일련의 반응에서, 화학식 31의 화합물을 비양성자성 용매(예를 들면, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 피리딘 또는 이의 혼합물) 중의 설폰화제(예를 들면, 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물)로 처리하여 화학식 31의 화합물의 하이드록시 그룹(아미노 알콜로부터 유도됨)을 활성화시켜 화학식 32의 화합물(여기서, Y는 설포네이트 에스테르이다)을 수득할 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응에 냉각 또는 가열단계가 요구된다. 반응 온도는 바람직하게는 -100내지 10℃이다. 반응이 완료되기까지 20분 내지 24시간이 소요된다. 그후, 앞서 정의한 바와 같은 용매 속에서 알칼리 금속 아자이드(예를 들면, 리튬 아자이드 또는 나트륨 아자이드)와 반응시켜, 화학식 32의 화합물(예를 들면, Y는 -OSO2CF3이다)의 설포네이트 에스테르 활성화된 하이드록시 그룹을 아자이드로 전환시켜 화학식 32A의 제2 중간체 아자이드 화합물(여기서, Y는 N3이다)(제시되어 있지는 않음)을 수득한다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다. 그후, 아자이드 화합물을 앞서기술한 과정에 따라 화학식 30의 화합물과 화학식 VIII과 IX의 화합물로 전환시킨다.
앞서 제시한 화학 공정은 단지 예시적인 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아님을 이해하여야 한다. 당해 기술분야의 숙련가에게는 기술된 양태에 다양한 변화 및 변형이 분명히 있을 것이며, 이는 본 발명의 취지 및 범위를 이탈하지 않고서 이루어질 수 있을 것이다. 따라서, 상기 화학 공정이 주로 화학식 II의 화합물을 제조하고자 하는 것이지만, 화학식 III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 유사한 화합물로 이러한 방법으로 제조할 수 있다.
R이 수소인 화학식 III의 화합물이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는, 미국 특허 제5,075,289호와 제5,217,960호에 기술되어 있다. 이들 마크로라이드와 관련된 화학 공정이 또한 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌(참조; Kirst etal. in J. Med. Chem., 33:3086, 1990)에 기술되어 있다. R이 수소인 화학식 IV의 화합물이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌(참조; Hunt et al. in J. Antibiotics, 41:1644, 1989))에 기술되어 있다. R이 수소인 화학식 V,VI 및 VII의 화합물이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌(참조; Backer et al. in J. Org. Chem., 53:2340, 1988)에 기술되어 있다. R이 수소인 화학식 VIII과 IX의 화합물이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 유럽 특허 제559,896호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조방법은 하기 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이며, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자함은 아니다.
실시예 1
X가 =O이고 R이 알릴인 화학식 X의 화합물
실시예 1A
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 알릴이며 Rp가 트리메틸실릴인 화학식 XII의 화합물
DMSO 15㎖와 THF 20㎖ 중의 화학식 XII의 화합물(여기서, X는 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, Rp는 트리메틸실릴이다) 5g의 0℃ 용액에 신선하게 증류시킨 알릴 브로마이드 1.23㎖를 가한다. 약 10분 후, THF-DMSO(1:1) 25㎖ 중의 분말상 KOH(556㎎, 2.05당량)를 50℃에서 20 내지 30분 동안 가온하고 교반하여 제조한 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 약 1시간 후, 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc 200㎖로 처리하여 아릴 아민 762㎕로 처리한 다음 물 60㎖로 처리한다. 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과시키고 진공하에서 농축시켜 조악한 표제 화합물 5.3g을 수득한다. 0.25% 트리에틸아민을 함유하는 헥산 중의 5% 아세톤으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.34g(45%)을 수득한다.
실시예 1B
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 알릴이며 Rp가 트리메틸실릴인 화학식 XII의 화합물의 또다른 제조방법
0℃로 냉각시키고 질소로 플러싱한, DMSO 500㎖와 THF 500㎖ 중의 화학식 XII의 화합물(여기서, X는 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, Rp는 트리메틸실릴이다) 103.2g(0.100mmol)의 용액에 신선하게 증류시킨 알릴 브로마이드(17.3㎖)를 가한다. THF(100㎖)와 DMSO(230㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드 용액(120㎖ 1M THF 용액, 0.120mmol)을 0℃에서 3.5시간에 걸쳐 적가하여 생성된 혼합물을 질소하에서 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 추가의 칼륨 t-부톡사이드 용액(50㎖ 1M THF 용액, DMSO 50㎖ 중의 0.05mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하여 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(1.5ℓ)에 용해시킨다. 상기 용액을 물과 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물(125.1g)을 수득한다.
실시예 1C
X가 =N-OH이고 R이 알릴인 화학식 X의 화합물
주위 온도에서, 아세토니트릴 17㎖와 물 8.5㎖ 중의 실시예 1A로부터 수득된 화합물(1.7g)로 이루어진 용액에 HOAc 9㎖를 가한다. 주위 온도에서 몇시간 후, 반응 혼합물을 톨루엔 200㎖로 희석하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물이 반응하지 않은 출발 물질을 함유하고 있기 때문에 추가의 아세토니트릴(15㎖), 물(70㎖) 및 HOAc(2㎖)를 가한다. 대략 3시간 이상이 지난 후, 반응 혼합물을 냉동실에 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 톨루엔 200㎖로 희석하여, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 체이싱하여 일정 중량(1.524g)이 되도록 건조한다.
실시예 1D
X가 =O이고 R이 알릴인 화학식 X의 화합물
EtOH-물(1:1) 중의 실시예 1C로부터 수득된 화합물(1.225g)을 NaHSO3(700㎎)과 포름산(141㎕)으로 처리하여 86℃에서 2.5시간 동안 가온한다. 대략 3시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 5 내지 6㎖로 희석하고, 1N NaOH로 pH 9 내지 10으로 염기화시켜 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염수(2x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 조악한 물질을 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% MeOH으로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 686㎎(57%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.3 (C-9), 174.8 (C-1), 135.5, 116.3, 101.9 (C-1'), 95.9(C-1"), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72.4 (C-3"), 70.6 (C-11), 68.1 (C-5'), 65.5 (알릴산 메틸렌), 65.1 (C2'), 49.0 (C-3", O-CH3), 45.0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe2), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2"), 28.4 (C-4'), 21.0, 20.6 (C-3" CH3, C-6' CH3), 20.8 (C-14), 18.3 (C-6"), 18.1(C-8 CH3), 15.7, 15.6(C-2 CH3, C-6 CH3), 11.9(C-10 CH3), 10.1 (C-15), 8.9 (C-4 CH3), MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812(M+K)+.
실시예 1E
X가 =O이고 R이 알릴인 화학식 X의 화합물의 또다른 제조방법
실시예 1B에 따라 제조한 화합물의 샘플(76.2g)을 H2O(120㎖)와 EtOH(120㎖)에 용해시킨 다음, NaNO2의 펠렛(33.5g, 0.485mol, 5당량)을 상기 용액에 가하여 생성된 반응 혼합물을 NaNO2가 용해될 때까지 교반한다. 그후, 염산(4N, 120㎖, 0.484mol)을 빠르게 교반시키면서 10분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체 NaHCO3를 용액이 포화될 때까지 서서히 가한다. 그후, 생성된 혼합물을 감압하에서 이의 용량이 대략 절반으로 될 때까지 농축시켜 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켜 목적하는 생성물 29.2g을 수득한다. 결정의 제2 수득물로부터 물질 7.02g을 추가로 수득한다. 분석 데이터는 상기 실시예 1D와 같다.
실시예 2
X가 =O이고 R이 프로필인 화학식 X의 화합물
실시예 1로부터 수득한 화합물(100㎎)을 탄소상의 팔라듐 촉매와 수소를 사용하여 MeOH(10㎖)에서 촉매적으로 수소화시킨다. 촉매를 여가하여 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물(93㎎)을 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% MeOH로 추출하면서 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 38㎎(38%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 220.5 (C-9), 175.1 (C-1), 102.2 (C-1'), 96.4 (C-1"), 79.8 (C-5), 79.0 (C-3), 78.7 (C-6), 77.8 (C-4"), 76.4 (C-13), 74.4 (C-12), 72.8 (C-3"), 71.1 (C-11), 68.8, 68.5, 66.0, 65.9, 65.6, 49.4 (C-3" -OMe), 45.3 (C-2), 44.5, 40.2 (-NMe2), 38.4 (C-7), 38.2 (C-4), 37.4 (C-10), 35.1, 28.6, 21.8, 21.5 (C-14), 21.3, 21.0 (C-3" Me, 6Me), (18.7, 18.6 (C-6" Me, 8Me)), (16.2, 16.1(C-2 Me, 6Me)), 12.3 (C-10 Me), 10.5 (C-15), 10.1, 9.4 (C-4 Me). MS (DCI/NH3) m/z 776 (M+H)+.
실시예 3
X가 =O이고 R이 2,3-디하이드록시프로필인 화학식 X의 화합물
THF 6㎖ 중의 실시예 1로부터 수득한 화합물(100㎎)로 이루어진 주위 온도 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(98㎎)를 가한 다음 물 중의 4중량%의 삼산화오스뮴 32㎕를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, NaHSO33당량을 가하여 반응을 정지시킨다. 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과시키고 15 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 5% MeOH로 용출시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(81㎎, 77%)을 에피머 혼합물로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 222.6, 221.6 (C-9), 176.9, 176.0 (C-1), 102.2 (C-1'), 102.1, 96.5 (C-1"), 96.4, 80.0, 79.9, 79.8, 78.8, 78.7, 77.6, 77.5, 77.2, 77.0, 76.7, 74.8, 74.7 (C-12), 72.8 (C-3"), 71.0, 71.0, 70.9 (C-11), 70.9, 68.9, 68.9, 68.5, 66.8, 66.5, 66.3, 66.2, 65.8, 65.6, 63.3, 63.0 (C-18), 55.3, 49.3(-OCH3), 45.6, 45.4 (C-2), 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.4, 38.2, 38.2, 37.9, 37.6, 35.1 (C-2"), 35.0, 28.5, 28.5 (C-4'), 21.7, 21.5, 21.5, 21.4, 21.0, 20.9, 18.8, 18.5, 16.2, 16.2, 16.0, 11.9 (C-10 CH3), 10.4 (C-15), 10.4, 9.4 (C-4 CH3), 9.3. MS m/z808 (M+H)+.
실시예 4
X가 =O이고 R이 2,3-에폭시프로필인 화학식 X의 화합물
디클로로메탄 1.5㎖ 중의 실시예 1로부터 수득한 화합물(100㎎)로 이루어진 주위 온도 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 ∼170㎎을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액(2x)으로 세척한 다음 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공하에서 농축시켜 조 생성물 93㎎을 수득한다. 조 생성물을 EtOAc에 재용해시키고, 1M NAHSO3로 세척한 다음 NaCO3용액과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 1% NH4OH를 함유하는 디클로로메탄 중의 5% MeOH로 용출시키면서 실리카겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 에피머 혼합물로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 29.8, 219.0 (C-9), 175.5, 175.2 (C-1), 102.2, 102.2 (C-1'), 96.3, 96.2 (C-1"), 80.2, 79.9, 79.6, 79.0, 78.8, 77.8, 77.7, 76.6 (C-6,5,3,4",13), 74.6 (C-12), 72.7 (C-3"), 71.0 (C-11), 68.8, 68.8, 68.5 (C-5'), (66.2, 66.0 (C-16)), (66.1, 65.6(C-5",3')), 50.3, 49.8, 49.3 (3" OMe), 46.6, 45.5, (45.3, 45.2 (C-2)), 44.6, 44.6 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.4 (C-7), 38.2, 38.2, (37.6, 37.5 (C-10)), 35.1 (C-2"), 35.0, 28.8 (C-4'), (21.4, 21.2, 21.1, 20.9 (C-3" Me, 6'Me, C-14), (18.7, 18.6, 18.5 (C-6" Me, 8Me)), (16.1, 16.0, 15.9 (C-2 Me, 6Me)), 12.2 (C-10 Me), 12.2, 10.5 (C-15), 9.3 (C-4 Me), 9.2. MS (FAB) m/e 790 (M+H)+, 812 (M+Na)+,
C40H71NO14K에 대한 고분해 질량 분석 계산치; 828.4512, 측정치; 828.4516
실시예 5
X가 =O이고 R이 2-하이드록시-3-(이미다졸-1-일)프로필인 화학식 X의 화합물
클로로포름 ∼1㎖ 중의 실시예 4로부터 수득한 화합물(100㎎)로 이루어진 주위 온도 용액에 이미다졸 17㎎을 가한다. 반응 용기를 밀봉한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이미다졸 2당량을 추가로 가하여 수일간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 조악한 물질을 1% NH4OH를 함유하는 디클로로메탄 중의 5% MeOH로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44㎎(41%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) 에피머의 혼합물 δ 223.3, 221.2 (C-9), 176.4, 175.9 (C-1), 137.9, 128.7, 120.1, 119.9, 102.2, 102.1 (C-1'), 96.5 (C-1"), 80.3, 80.0, 79.7, 79.2, 78.9, 77.6, 77.4, 77.2, 77.0, 77.0, 76.7, 74.7, 74.6, 72.7, 72.7, 71.0, 69.7, 69.4, 69.0, 69.0, 68.5, 68.5, 66.8 (C-16), 66.0, 65.5, 65.4, 50.2, 49.3 (C-18), 49.3 (C-3", -OMe), 45.5 (C-2), 45.2 (C-2), 44.7 (C-8), 40.1 (-NMe2), 38.2 (C-7), 38.1 (C-7), 37.8, 37.5, 35.0, 34.9 (C-2"), 28.4 (C-4'), 21.6, 21.4, 21.3, 21.3, 21.2, 20.9, 20.8, 18.9, 18.8, 18.7, 18.6, 16.2, 16.1, 16.0 (C-2 Me, C-6 Me), 11.9 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9.3 (C-4 Me). MS m/z 858 (M+H)+.
C43H76N3O14에 대한 고분해 질량 분석 계산치; 858.5327, 측정치; 858.5320
실시예 6
X가 =O이고 R이 2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필인 화학식 X의 화합물
클로로포름 1㎖ 중의 실시예 4로부터 수득한 화합물(100㎎)로 이루어진 주위 온도 용액에 모르폴린 22㎕를 가한다. 반응 용기를 밀봉한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 모르폴린 2당량을 추가로 가하여 수일간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 조악한 물질을 1% NH4OH를 함유하는 디클로로메탄 중의 3% MeOH로 용출하면서 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35㎎(33%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) 에피머의 혼합물 δ 220.3, 219.1 (C-9), 176.1, 175.5 (C-1), 102.1, 102.1 (C-1'), 96.2, 96.1 (C-1"), 80.0, 79.8, 79.7, 79.1, 78.6, 78.5, 77.8, 77.7, 77.1, 76.6, 75.0, 75.0, 72.8, 71.0, 68.5, 68.2, 67.8, 67.0, 66.9, 66.4, 66.0, 65.9, 65.5, 65.5, 61.4, 60.8, 53.9, 53.8, 49.3, 49.3 (-OMe), 45.5, 45.4 (C-2), 44.8, 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.3 (C-10,4), 38.2, 38.1, 37.9, 37.7 (C-7), 35.0, 28.5 (C-4'), 21.7, 21.5, 21.4, 21.4, 21.3, 21.3 (C-14,3"-Me), 21.1, 19.0, 18.7, 18.6, (C-8 Me,C-6", Me), 16.3, 16.2, 16.0 (C-2 Me, 6Me), 12.1, 12.0 (C-10 Me), 10.6, 10.5 (C-15), 9.3 (C-4 Me), MS (FAB) m/e 877 (M+H)+, 915(M+K)+.
실시예 7
X가 =O이고 R이 2-하이드록시-3-(벤질아미노)프로필인 화학식 X의 화합물
클로로포름 1.5㎖ 중의 실시예 4로부터 수득한 화합물(140㎎)로 이루어진 주위 온도 용액에 벤질아민 3당량(58㎕)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 62℃에서 대략 3시간 동안 가온하여 다시 주위 온도에서 밤새 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 체이싱하여 조악한 표제 화합물 170㎎을 수득한다. 조 생성물을 1% NH4OH를 함유하는 디클로로메탄 중의 2% MeOH로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 에피머 혼합물로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 221.7, 220.1 (C-9), 176.4 (C-1), 175.7, 140.7, 128.5, 128.2, 128.1, 128.1, 126.7, 126.6, 126.5, 102.2 (C-11), 96.2 (C-1"), 79.6, 79.3, 78.8, 78.7, 77.6, 77.6, 76.8, 76.7, 74.9, 72.7, 72.7, 71.0, 69.7, 69.1, 68.7, 68.5, 67.9, 67.8 (C-16), 66.0, 65.6, 53.8, 53.6, 51.6, 51.3, 49.3 (-OCH3), 45.5 (C-2), 45.4, 44.7, 44.6 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.2, 38.2 (C-7), 38.0, 37.9 (C-10,4), 35.0, 34.8 (C-2"), 28.5 (C-4'), 21.7, 21.4, 21.4, 21.1, 21.1, 18.9, 18.6, 16.2, 16.2, 16.0, 15.9, 12.1, 12.0 (C-10 CH3), 10.5 (C-15), 9.3, 9.3 (C-4 CH3). MS m/z 897 (M+H)+.
실시예 8
X가 =O이고 R이 2-옥소에틸인 화학식 X의 화합물
방법 A. 20% 수성 THF 6.5㎖ 중의 실시예 3으로부터 수득한 화합물(275㎎)로 이루어진 용액에 NaIO487㎎을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 NaIO40.5당량을 가한다. 2시간 경과 후, NaIO40.5당량을 추가로 가한다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고 1% NH4OH를 함유하는 디클로로메탄 중의 4% MeOH로 용출하여 표제 화합물 195㎎(65%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 221.0 (C-9), 203.2 (CHO), 175.5 (C-1), 102.4 (C-1'), 96.3 (C-1"), 80.5, 79.8, 78.8, 77.7, 76.7, 74.5 (C-12), 72.7 (C-3"), 71.0, 70.3, 68.9, 68.7, 66.1, 65.6, 49.4 (C-3" OMe), 45.3, 44.7, 40.2 (NMe2), 38.4 (C-4), 38.2 (C-7), 37.4 (C-10), 34.9 (C-2"), 28.5 (C-4'), (21.5, 21.4, 21.1 (C-3" Me, 6Me)), 21.0, (18.8, 18.5 (C-8 Me, 6" Me)), 16.0 (C-1 Me), 12.2 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9.2 (C-4 Me). MS m/z 776 (M+H)+.
방법 B. 350 디클로로메탄(8㎖) 중의 실시예 3으로부터의 화합물(8g)으로 이루어진 용액을 -78℃로 냉각시키고, 청색이 유지될 때까지 오존으로 이에 거품이 일게 한다. 메틸 설파이드(6㎖)를 가하여 생성된 용액을 0℃로 가온하여 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 THF(90㎖)에 재용해시키고, 트리페닐포스핀(7.5g)을 가한다. 상기 혼합물을 55℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축시키고 고진공하에서 건조시켜 조 생성물(165g)을 수득한다. 아세톤/헥산/트리에틸아민(75:25:0.35)로 용출하면서 실리카겔(10:1)로 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(4.9g, 61%)를 수득한다. MS m/z 776 (M+H)+
실시예 9
X가 =O이고 R이 2-옥소프로필인 화학식 X의 화합물
DMF-H2O(7:1) 1.5㎖, PdCl25㎎ 및 CuCl 21㎎의 혼합물을 산소 대기하에서 ∼1.33시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에, DMF-H2O(7:1) 1.5㎖ 중의 실시예 1로부터 수득한 화합물(150㎎)의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 50℃로 가온하여 실온에서 약 1시간 정도 유지시켜 밤새 주위 온도에서 유지시킨다. PdCl2(5㎎)와 CuCl(21㎎)을 추가로 가한다. 반응 혼합물을 54℃로 가온하여 약 3시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 반응 혼합물에 O2를 버블링시키면서 주위 온도에서 밤새 교반한다. PdCl2(10㎎)와 CuCl(42㎎)을 추가로 가한 다음, O2를 지속시킨다. 반응 혼합물을 40℃로 약 3시간 동안 가온한 다음 주위 온도에서 1주일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 30% 수산화암모늄 수용액으로 3회 세척하고 염수로 2회 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 진공하에서 농축시켜 조악한 표제 화합물 85㎎을 수득한다. 실리카겔를 통해 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% MeOH로 용출시켜 정제하여 표제 화합물 47㎎을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 217.9, 205.3, 175.0, 102.4, 96.5, 80.6, 79.0, 78.9, 77.7, 76.7, 75.1, 72.7, 71.0, 69.6, 68.7, 68.3, 66.1, 65.6, 49.4, 44.8, 40.2, 38.4, 37.6, 35.0, 28.5, 26.5, 21.4, 21.3, 19.2, 18.7, 16.2, 15.9, 12.2, 10.6, 9.3.
C40H72NO12에 대한 고분해 질량 분석 계산치; 790.4953, 측정치; 790.4932
실시예 10
X가 =O이고 R이 -CH2-C≡CH인 화학식 X의 화합물
실시예 10A
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 -CH2-C≡CH인 화학식 X의 화합물
무수 DMSO 30㎖와 신선하게 증류시킨 무수 THF 30㎖ 중의 분말상 KOH 1.14g으로 이루어진 용액을 적가펀넬을 통해 DMSO-THF(1:1) 60㎖ 중의 화학식 XII의 화합물(여기서, X는 =N-0-(1-이소프로폭시사이클로헥실이고, Rp는 트리메틸실릴이다)(10g)의 0℃ 용액에 가한다. 그후, 톨루엔 중의 프로파질 브로마이드(80%) 2.38㎖를 함유하는 용액을 10 내지 15분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 프로파질 브로마이드 2당량을 0℃에서 첨가한다. 그후, 분말상 KOH 2당량(∼1g)을 0℃에서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 냉장고에 밤새 방치한다. 다음날 프로파질 브로마이드 4㎖를 0℃에서 가한다. 반응이 완료되면, 알릴아민 10당량을 사용하여 0℃에서 반응을 종결시키고 5분 동안 교반한다. 혼합물을 H2O와 EtOAc로 희석하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 조악한 표제 화합물 11.5g을 수득한다. 실리카겔을 통해 0.25% Et3N을 함유하는 헥산 중의 10% 아세톤으로 용출하면서 여과하여 정제된 표제 화합물 9.3g을 수득한다.
실시예 10B
X가 =N-O-H이고 R이 -CH2-C≡CH인 화학식 X의 화합물
아세토니트릴 50㎖와 물 35㎖ 중의 실시예 10A로부터 수득한 화합물(9.3g)에 HOAc 50㎖를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하여 냉장고에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 톨루엔으로 희석하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물은 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
실시예 10C
X가 =O이고 R이 -CH2-C≡CH인 화학식 X의 화합물
EtOH-H2O(1:1)(140㎖) 중의 실시예 10B로부터 수득한 화합물(8.16g)을 NaHSO34당량과 포름산(960㎕, 2.4당량)으로 처리하여 ∼82℃로 가온한다. 대략 2.5시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하여 1N NaOH를 사용하여 pH 10까지 염기화시켜 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 세척하고, 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 15 MeOH로 용출하면서 실리카겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.9g(40%)를 수득하고, 이를 아세토니트릴로 재결정화시킨다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.7 (C-9), 175.2 (C-1), 102.6 (C-1'), 96.2 (C-1"), 80.7 (C-5), 80.3 (C-6), 78.8 (C-3), 77.9 (C-4"), 76.6, 74.5, 73.9 (C-12), 72.7, 71.0 (C-2'), 68.7 (C-5'), 65.8, 65.6, 51.8 (C-16), 49.4 (C-3' OMe), 45.2 (C-2), 44.8 (C-8), 40.2 (NMe2), 38.6 (C-7), 38.5 (C-4), 37.5 (C-10), 35.0 (C-2"), 28.6 (C-4'), 21.5 (C-3" Me, 6'Me), 21.2 (C-14), 21.0 (C-6 Me), (18.7,18.4 (C-2 Me, 6Me)), 16.1, 16.0, 12.3 (C-10 Me), 10.6 (C-15), 9.2 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 772 (M+H)+, 810 (M+K)+.
실시예 11
X가 =O이고 R이 -CH2-CHOH-CH2-N3인 화학식 X의 화합물
DMF 0.75㎖ 중의 실시예 4로부터 수득한 화합물(100㎎)의 주위 온도 용액에 NaN312㎎을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 5.5시간 동안 교반한 다음, NaN38㎎을 추가로 가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하여 70 내지 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음 NaN314㎎으로 추가로 처리한다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 염화암모늄 1당량을 가하여 80℃에서 2시간 동안 계속 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5N NaOH 용액과 염수로 세척하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔을 통해 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 4% MeOH로 용출하면서 여과하여 미량의 DMF를 함유하는 표제 화합물 47㎎(50%)을 수득한다. 상기 화합물을 EtOAc-Et2O(1:1)에 용해시키고 물로 세척한 다음 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에서 농축시킴으로써 DMF를 제거하여 표제 화합물 45㎎을 수득하고 이를 실리카겔을 통해 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 4% MeOH로 용출하면서 여과함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) 에피머의 혼합물 δ 222.8, 221.2 (C-9), 176.6, 175.8 (C-1), (102.2, 102.1 (C-1')), (96.4, 96.3 (C-1")), 80.2, 80.1, 79.4, 78.9, 78.7, 77.6, 77.5, 77.4, 77.0, 76.6, 74.8, 74.7, 72.8, 71.0 (C-11), 70.0, 68.9, 68.6, 67.3, 66.8, 66.2, 65.6, 53.8, 53.2 (C-18), 49.3 (C-3" OMe), 45.6 (C-2), 45.4, 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe2), 38.4, 38.2, 37.9, 37.6, (35.1, 35.0 (C-2")), 28.5 (C-4'), 21.8, 21.5, 21.2, (21.1, 21.0 (C-14)), 20.9, 18.8, 18.2, 16.1, 12.0 (C-10 Me), 12.0, 10.4 (C-15), 9.3, 9.3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 833 (M+h)+, 871 (M+K)+.
C40H73N4O14에 대한 고분해 질량 분석 계산치; 833.5123, 측정치; 833.5137
실시예 12
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-OH인 화학식 X의 화합물
MeOH 5㎖ 중의 실시예 8로부터 수득한 화합물(600㎎)의 용액에 MeOH 2㎖ 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 80㎎과 N-메틸포르폴린 255㎕로 이루어진 용액을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 4% MeOH를 사용하여 실리카겔로부터 용출하여 정제함으로써 표제 화합물을 옥심 이성체의 1:1 혼합물로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 220.8, 219.9 (C-9), 175.4, 175.3 (C-1), 151.7 (CH=N), 149.2 (CH=N), 102.4, 102.3 (C-1'), 96.3(C-1"), 80.0, 80.0, 79.9, 79.8, 78.8, 78.8, 77.7, 77.3, 77.0, 76.7, 76.5, 76.4, 74.5, 74.4 (C-12), 72.7 (C-3"), 72.7, 71.1, 68.8, 68.7, 68.5, 68.5, 66.0, 65.9, 65.4, 61.4, 58.6, 49.4, 49.3(3" -OCH3), 45.2, 45.2, 44.6, 40.2 (-NMe2), (38.4, 38.3 (C-4)), 38.2 (C-7), 37.4, 37.2 (C-10), 35.0 (C-2"), 28.6(C-4'), 21.4, 21.4, 21.2, 21.1, 21.0, 20.9, 20.5, 18.7, 18.6, (18.4, 18.4 (C-8 Me, 6" Me)), 16.1, 16.0, 16.0 (C-2 Me), 15.9 , 12.2 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9.2 (C-4 Me). MS m/z 791 (M+H)+.
실시예 13
X가 =O이고 R이 -CH2-CH2OH인 화학식 X의 화합물
무수 THF 1㎖ 중의 실시예 8로부터 수득한 화합물(75㎎)으로 이루어진 -78℃ 용액에 L-셀렉트라이드 1.1당량을 2분에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 대략 1시간 동안 교반한 다음 -78℃에서 트리스-하이드록시메틸아미노메탄의 수용액을 사용하여, 이어서 EtOAc를 사용하여 반응을 종결시킨다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 조악한 물질(76㎎)을 실리카겔에서 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 3% MeOH로 용출하여 크로마토그래피함으로써 목적하는 표제 화합물 20㎎을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 221.1 (C-9), 175.9 (C-1), 102.1. 96.3, 83.8, 80.2, 79.6, 78.8, 77.7, 77.0, 74.8, 72.8, 71.1, 68.8, 68.5, 66.1, 66.0, 65.6, 62.0, 49.4, 45.6, 44.7, 40.2 (NMe2), 38.6, 38.1, 37.8, 35.1 (C-2"), 28.5 (C-4'), 21.6, 21.5, 21.4, 21.0, 18.7, 18.6, 16.2, 12.1, 10.5, 9.4. MS m/e 778 (M+H)+.
실시예 14
X가 =O이고 R이 -CH2-CH2NH인 화학식 X의 화합물
실시예 12로부터 수득한 화합물(160㎎)을 수소 4기압하에서 라니 니켈 촉매를 사용하여 20시간에 걸쳐 촉매적 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거한 다음, 여액을 감압하에서 농축시켜 조악한 표제 화합물 159㎎을 수득한다. 실리카겔에서 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 7% MeOH로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 87㎎(50%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.9 (C-9), 175 (C-1), 101.6 (C-1') 96.1 (C-1"), 79.3 (C-5), 78.9 (C-3), 78.4 (C-6), 77.3 (C-4"), 76.3 (C-13), 74.8 (C-12), 72.5 (C-3"), 71.1 (C-11), (68.0, 67.7, 65.6, 64.4. 64.2 (C-2',3',5",5',16)), 48.8 (C-3" OMe), 45.0 (C-2), 44.4, 40.6, 39.6 (NMe2), (37.9,37.8 (C-4,10)), 37.5 (C-7), 34.8 (C-2"), 29.0 (C-4'), 21.0, 20.9, 20.8 (C-17), 20.7, (18.4, 18.1 (C-8 Me, 6"Me), (15.9, 15.4 (C-2 Me, 6Me), 11.4 (C-10 Me), 10.0 (C-15), 9.0 (C-4 Me). MS m/z 777 (M+H)+.
실시예 15
X가 =O이고 R이 -CH2-CN인 화학식 X의 화합물
신선하게 증류시킨 THF 5㎖ 중의 실시예 12로부터 수득한 화합물(165㎎) 용액에 디이소프로필카보디이미드 2당량(65㎕)을 가한 다음 촉매량의 CuCl을 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 디이소프로필카보디이미드 2당량(65㎕)과 CuCl을 추가로 가한다. 3시간 후, 반응을 완료시키고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 수득한다. MS m/z 773(M+H)+.
실시예 16
X가 =O이고 R이 -CH2-페닐인 화학식 X의 화합물
실시예 16A
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 -CH2-페닐이며 Rp가 트리메틸실릴인 화학식 XII의 화합물
화학식 X의 화합물(여기서, X는 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R은 수소이다) 5g을 함유하는 THF와 DMSO의 1:1 용액 30㎖로 이루어진 0℃ 용액에 벤질 브로마이드 1.2㎖를 가한다. 분말상 KOH 560㎎을 함유하는 THF와 DMSO의 1:1 용액 30㎖로 이루어진 제2 용액을 0℃에서 교반하면서 45분에 걸쳐 나누어 가한다. 첨가가 완료되면, 0℃, 질소하에서 1시간 동안 교반한 다음 알릴아민(700㎕)과 에틸 아세테이트를 가한다. 용액을 물과 염수(2x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 6g을 수득한다.
실시예 16B
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 -CH2-페닐이며 Rp가 H인 화학식 XII의 화합물
무수 THF 65㎖ 중의 실시예 16A로부터 수득한 화합물 6g으로 이루어진 실온 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14.5㎖를 가한다. 몇 시간 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 일정 중량이 되도록 건조시킨다. 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 4% 메탄올로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.8g을 수득한다.
실시예 16C
X가 =N-OH이고 R이 -CH2-페닐이며 Rp가 H인 화학식 XII의 화합물
아세토니트릴 26㎖ 중의 실시예 16B로부터 수득한 화합물(2.8g)에 물 14㎖를 가한 다음 아세트산 14㎖를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 ∼4시간 동안 교반한 다음 냉장고에 밤새 방치한다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔으로 2회 체이싱하고, 일정 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 2.73g을 수득한다.
실시예 16D
X가 =O이고 R이 -CH2-페닐인 화학식 X의 화합물
에탄올과 물 23㎖ 중의 실시예 16C로부터 수득한 화합물(2.7g)에 NaHSO31.4g을 가한다. 이에 포름산 292㎕를 가하여 생성된 반응 혼합물을 80℃로 가온한다. 대략 90분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2N NaOH 용액을 사용하여 pH를 ∼10 내지 11로 염기화시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 조악한 물질(1.95g)을 실리카겔을 통해 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출한 다음 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 715㎎을 수득한다. 실리카겔에서 디클로로메탄 중의 2% 수산화암모늄으로 용출한 다음 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출하여 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물 435㎎을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.28, 174.69, 139.20, 128.51, 127.95, 127.12, 102.20, 96.42, 80.14, 79.80, 78.96, 77.79, 77.42, 77.00, 76.56, 74.77, 72.84, 71.11, 68.75, 68.56, 66.39, 66.21, 65.61, 49.41, 45.15, 44.62, 40.62, 40.27, 38.02, 37.91, 35.19, 28.54, 21.95, 21.56, 21.53, 21.28, 19.2, 18.82, 16.25, 16.09, 12.24, 10.61, 9.56. MS (FAB)m/e 824 (M+H)+.
실시예 17
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=CH-페닐-인 화학식 X의 화합물
벤질 브로마이드를 3-페닐 알릴 브로마이드로 대체하고서 실시예 16에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 옥심을 케톤으로 전환시키기 위해, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 가열한 다음 냉장고에 밤새 방치한다. 실리카겔에서 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물 ∼700㎎(3단계에 걸쳐 수율 17%)을 수득한다. 고분해 MS : 850.5338.
실시예 18
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-O-CH3인 화학식 X의 화합물
메탄올 1㎖ 중의 실시예 18로부터 수득한 화합물 150㎎로 이루어진 실온 용액에 N-메틸 모르폴린 64㎕를 함유하는 메탄올 0.5㎖ 중의 메톡실아민 하이드로클로라이드 14㎎ 용액을 한 번에 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 다음 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.75당량(12㎎)으로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 냉장고에 밤새 방치한다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 조악한 표제 화합물 215㎎을 수득한다. 실리카겔에서 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 120㎎(78%)을 신(syn):안티(anti) 혼합물(1:1)로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.3, 218.4, 173.8, 173.7, 157.9, 149.5, 146.8, 100.8, 100.7, 94.7, 94.5, 93.0, 78.4, 78.2, 77.3, 77.1, 76.2, 75.9, 75.4, 75.0, 74.9, 74.8, 72.9, 72.7, 71.2, 71.1, 69.4, 67.2, 67.1, 67.0, 65.3, 64.5, 64.4, 64.0, 59.9, 57.3, 47.8, 47.8, 44.8, 43.7, 43.6, 43.0, 38.6, 36.8, 36.7, 36.7, 35.7, 33.4, 26.9, 19.9, 19.8, 19.4, 18.9, 17.1, 16.9, 16.8, 14.4, 14.4, 10.6, 8.9, 8.8, 7.6, 7.5. MS (FAB) m/e 805 (M+H)+.
실시예 19
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-O-CH2-페닐인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하고서 실시예 18에 기술된 과정으로 표제 화합물을 신:안티 혼합물(1:1)로서 제조하여 118㎎(70%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.3, 218.5, 173.8, 173.7, 149.8, 147.6, 136.6, 126.5, 126.2, 125.8, 125.8, 100.8, 100.8, 94.7, 94.6, 93.0, 78.5, 78.2, 77.1, 76.2, 76.2, 75.8, 75.4, 75.0, 74.9, 74.2, 74.0, 72.8, 72.7, 71.2, 71.1, 69.4, 67.2, 67.1, 67.0, 65.3, 64.4, 64.4, 60.1, 57.5, 53.8, 47.8, 47.8, 44.8, 43.6, 43.0, 38.6, 36.8, 36.8, 36.7, 36.7, 35.6, 33.4, 33.4, 26.9, 19.9, 19.8, 19.8, 19.5, 19.4, 19.4, 19.0, 17.1, 17.0, 16.8, 16.8, 14.4, 14.4, 10.6, 0.6, 8.9, 7.6. MS (FAB) m/e 881 (M+H)+.
실시예 20
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-N(CH3)2인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 N,N-디메틸 하이드라진으로 대체하고서 실시예 18에 기술된 과정으로 표제 화합물을 제조한다. 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 115㎎(73%)을 단일(신 또는 안티) 이성체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 217.8, 173.5, 132.4, 100.5, 94.5, 92.7, 78.1, 77.4, 76.0, 75.6, 75.2, 74.7, 74.6, 72.6, 70.9, 69.2, 66.7, 64.1, 63.7, 63.0, 47.5, 43.4, 42.7, 41.0, 38.4, 36.6, 36.5, 35.4, 33.1, 26.7, 19.6, 19.6, 19.4, 19.2, 16.8, 16.6, 14.3, 14.0, 10.4, 8.8, 7.4. MS (FAB) m/e 818 (M+H)+.
실시예 21
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-NH(CH3)인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 N-메틸 하이드라진으로 대체하고서 실시예 18에 기술된 과정으로 표제 화합물을 제조한다. 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 89㎎(58%)을 미지의 입체화학적으로 순수한 단일 이성체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.7, 175.5, 136.2, 102.5, 96.5, 80.1, 79.4, 79.1, 77.9, 77.2, 77.0, 76.7, 76.5, 74.5, 72.8, 68.7, 66.1, 65.7, 64.4. 49.4, 45.3, 44.6, 40.3, 38.6, 38.5, 37.4, 35.1, 34.8, 28.6, 21.5, 21.5, 21.3, 21.0, 18.8, 18.5, 16.2, 15.9, 12.3, 10.7, 9.2. MS (FAB) m/e 804 (M+H)+.
실시예 22
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-(4-모르폴리닐)인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 N-아미노 모르폴린으로 대체하고서 실시예 18에 기술된 과정으로 표제 화합물을 제조한다. 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 125㎎(75%)을 미지의 입체화학적으로 순수한 단일 이성체로서 수득한다. 특징적인 피크1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 0.84(t, 3H), 2.29(s, 6H), 3.12(M, 4h), 3.34(s, 3H), 3.85(t, 4H), 4.50(d, 1H), 4.92(d, 1H), 5.06(d of d, 1H). MS (FAB) m/e 860 (M+H)+.
실시예 23
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-NH(페닐)인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 N-페닐 하이드라진으로 대체하고서 실시예 18에 기술된 과정으로 표제 화합물을 제조한다. 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 50㎎을 미지의 입체화학적으로 순수한 단일 이성체로서 수득한다.1MS (FAB) m/e 866 (M+H)+.
실시예 24
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-N(페닐)2인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 N,N-디페닐 하이드라진으로 대체하고서 실시예 18에 기술된 과정으로 표제 화합물을 제조한다. 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 156㎎을 미지의 입체화학적으로 순수한 단일 이성체로서 수득한다. 특징적인 피크1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.07-7.39(m,10H), (m,6.46), (t,1H). MS(FAB) m/e 942 (M+H)+.
실시예 26-105
X가 O이고 R이 -CH2-CH(OH)-CH2-Rv인 화학식 X의 화합물
실시예 5, 6, 7 또는 210의 화합물로부터의 아민 시약을 적절한 아민으로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예의 과정에 따라, X가 O이고 R이 CH2-CH-(OH)-CH2-Rv인 화학식 X를 가지는, 실시예 26 내지 105의 화합물(여기서, Rv는 하기 표 1에 기재한 바와 같다)을 제조한다.
실시예 26 내지 105: X가 O이고 R이 CH2-CH(OH)-CH2-Rv(여기서, Rv는 다음과 같다)인 화학식 X의 화합물
실시예 106-153
X가 O이고 R이 CH2-CH2-Rw인 화학식 X의 화합물(여기서, Rw는 하기에 제시한 바와 같다)
메탄올과 아세트산 중의 수소화붕소시아노나트륨의 존재하에서 실시예 8의 화합물을 적합한 아민과 반응시켜, X가 O이고 R이 CH2-CH2-Rw인 화학식 X을 가지는 실시예 106 내지 153의 화합물(여기서, Rw는 하기에 제시된 바와 같다)을 제조한다.
실시예 106-153: X가 O이고 R이 CH2-CH2-Rw인 화학식 X의 화합물(여기서, Rw는 다음과 같다)
실시예 154-164
X가 O이고 R이 CH2-CH=N-Rx인 화학식 X의 화합물(여기서, Rx는 하기에 제시한 바와 같다)
실시예 12의 치환되지 않은 하이드록실아민 시약을 적합한 치환되지 않은 하이드록실 아민 시약으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12의 과정에 따라 실시예 8의 화합물을 치료하여, X가 O이고 R이 CH2-CH=N-Rx인 화학식 X을 가지는 실시예 154 내지 164의 화합물(여기서, Rx는 하기 표 3에 제시한 바와 같다)을 제조한다.
X가 O이고 R이 CH2-CH=N-Rx인 화학식 X의 화합물(여기서, Rw는 다음과 같다)
실시예 165
Rb가 H이고 Rc가 H이며 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고 Re가 메톡시이며 Rf가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 V의 화합물
단계 165a. 2'-아세틸-6-O-알릴 에리트로마이신 A
디클로로메탄(50㎖) 중의 6-O-아릴 에리트로마이신 A(10g, X가 =O이고 R이 CH2-C=CH2인 화학식 X의 화합물, 상기 실시예 10의 단계c로부터 수득함) 및 트리에틸아민(2.25㎖)으로 이루어진 용액을 0℃로 냉각시켜 질소로 플러싱한다. 아세트산 무수물(2.4㎖)를 가하여 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 이에 1.5M 수성 KH2PO4(50㎖)를 가하여 혼합물을 켄칭시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 생성된 잔류물을 건조시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 표제 화합물(5.66g)을 수득한다.
단계 165b. 2'-아세틸-4'-(페닐메틸옥시카보닐)-6-O-알릴 에리트로마이신 A
무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 2'-아세틸-6-O-알릴 에리트로마이신 A(5g, 단계 165a로부터 수득함) 용액에 DMAP(3g)를 가하여 용액을 ∼40℃로 냉각시킨다. 용액을 질소로 플러싱하여 벤질 클로로포르메이트(3㎖)를 45분에 걸쳐 가한다. 그후, DMAP(585㎎)와 벤질 클로로포르메이트(45분에 걸쳐 0.585㎖)를 추가로 가한다. 생성된 혼합물을 질소하에서 -40℃에서 0.5시간 동안, -20℃에서 40시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응을 종결시킨다. 유기층을 분리하여 물과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 건조하여 생성된 잔류물(6.5g)을 에틸 아세테이트로 연마하고, 용매를 세척하고 건조하여 진공하에서 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화한 다음, 혼합된 알루미나와 실리카에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.6g)을 수득한다.
단계 165c. Rb가 H이고 Rc가 H이며 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고 Re가 메톡시이며 Rf가 아세틸이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 V의 화합물
∼40℃에서 THF(90㎖) 중의 2'-아세틸-4'-(페닐메틸옥시카보닐)-6-O-알릴 에리트로마이신 A(4.5g, 단계 165b로부터 수득함) 용액에 1M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아민(5.25㎖)을 가하여, 상기 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이에 THF 중의 카보닐디이미다졸(2.7g)을 45분에 걸쳐 가한 다음, 빙욕을 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하여 1M 수성 KH2PO4로 반응을 종결시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성된 잔류물을 건조한다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화한 다음, 실리카겔에서 25 내지 50% 아세톤/헥산으로 용출하여 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2.65g)을 수득한다.
단계 165d. Rb가 H이고 Rc가 H이며 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고 Re가 메톡시이며 Rf가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 V의 화합물
메탄올(30㎖) 중의 단계 165c(400㎎)로부터의 화합물로 이루어진 용액을 실온에서 20시간, 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다. H. Res. MS 934.5176 (M+H)+.
실시예 166
Rb가 H이고 Rc가 H이며 Rd가 하이드록시이고 Re가 메톡시이며 Rf가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 V의 화합물
메탄올 중의 실시예 165로부터의 화합물 샘플에 10% Pd/C(450㎎)를 가하여, 생성된 혼합물을 수소 1기압하에서 2.5시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔에서 25 내지 50% 아세톤/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득한다. H. Res. MS 802.4941(M+H)+.
실시예 167
Rb가 H이고 Rc가 H이며 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고 Re가 메톡시이며 Rf가 아세틸이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 V의 화합물
벤젠(136㎖) 중의 실시예 165 단계 c의 화합물(3.6g)과 DBU로 이루어진 용액을 8시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공하에서 제거한 다음, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 상기 용액을 1M NaH2PO4로 추출하여 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 이의 잔류물을 실리카겔에서 25% 아세톤/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.3g)을 수득한다.
실시예 168
W가 -NH-이고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 프로필인 화학식 VII의 화합물
단계 168a. 2'-Rp가 아세틸이고 4"-Rp가 페닐메틸옥시카보닐이며 R이 CH2-CH=CH2인 반응식 V의 화학식 28의 화합물
질소로 플러싱시킨 THF(60㎖) 중의 실시예 167의 화합물(3.3g)로 이루어진 -10℃ 용액에 60% NaH(284㎎)를 가하여 생성된 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 0℃로 가온하여, THF(30㎖) 중의 CDI(1.7g) 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 그후, 혼합물을 질소하에 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 반응을 종결시켜 수성 중탄산나트륨 포화 용액을 가한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하여 MgSO4로 건조한다. 용매를 제거하여 생성된 잔류물을 실리카겔에서 35% 아세톤/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.2g)을 수득한다.
단계 168b. W가 -NH-이고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 프로필인 화학식 VII의 화합물
DMF(1㎖) 중의 단계 168a로부터의 화합물(100㎎) 샘플에 하이드라진(0.048㎖)을 가하여 생성된 혼합물을 질소하에서 60℃에서 43시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하면서 하이드라진으로 반복하여 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 MgSO4로 건조한다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 0.5% NH4OH를 함유하는 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(136㎎)을 수득한다. 고분해 MS 950.5594 (M+H)+.
실시예 169
W가 -NH-이고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 프로필인 화학식 VII의 화합물
메탄올(2㎖) 중의 실시예 168로부터의 화합물(73㎎) 샘플에 10% Pd/C(60㎎)를 가하여, 생성된 혼합물을 수소 1기압하에서 2시간 동안 진탕한다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물(56㎎)을 수득한다. 고분해 MS 816.5198 (M+H)+.
실시예 170
W가 -NH-이고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VII의 화합물
아세토니트릴(26㎖) 중의 실시예 168 단계 a의 화합물(3.3g)로 이루어진 용액에 하이드라진(0.206㎖)을 가하여, 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 용액을 물과 염수로 세척하여 MgSO4로 건조한다. 용매를 제거하여 생성된 잔류물을 메탄올에 용해시켜 질소하에 실온에서 66시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여 C10 에피머의 혼합물을 포함하는 표제 화합물(2,20g)을 수득한다. 상기 물질을 메탄올(15㎖)에 용해시키고 밀봉시킨 시험관 속에서 메탄올(15㎖) 중의 2M NH3와 함께 주위 온도에서 5일 동안 교반한다. 용매를 제거하여 생성된 잔류물(2.18g)을 실리카겔에서 3% MH4OH를 함유하는 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.86g)을 수득한다. 고분해 MS 948.5440 (M+H)+.
실시예 171
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 4-페닐부틸이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VII의 화합물
아세토니트릴(22㎖) 중의 실시예 168 단계a의 화합물(2.0g)로 이루어진 용액에 4-페닐부틸아민(2.5㎖)을 가하여, 생성된 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 이의 잔류물을 실리카겔에서 1% NH4OH를 함유하는 1% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.14g)을 수득한다.
실시예 172
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 4-페닐부틸이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VII의 화합물
메탄올(15㎖) 중의 실시예 171의 화합물(400㎎) 용액을 질소하에서 실온에서 4일 동안 교반한다. 용매를 제거하여, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 40% 아세톤/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(355㎎)을 수득한다. MS 1065(M+H)+.
실시예 173
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 4-페닐부틸이고 R이 프로필인 화학식 VII의 화합물
메탄올(4㎖) 중의 실시예 172의 화합물(220㎎) 샘플에 10% Pd/C(200㎎)를 가하고, 생성된 혼합물을 수소 1기압하에서 3시간 동안 진탕한다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 화합물을 수득한 다음, 이를 실리카겔에서 10% NH4OH를 함유하는 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(148㎎)을 수득한다.
C51H84N2O13에 대한 원소 분석치
계산치 : C, 65.63; H, 9.07; N, 3.00
실측치 : C, 65.25; H, 9.00; N, 2.87
H. Res. MS 933.6059 (M+H)+.
실시예 174
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 4-페닐부틸이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
아세토니트릴(5㎖) 중의 실시예 171로부터의 화합물(500㎎, 0.452mmol) 샘플에 3-브로모퀴놀린(188㎎, 0.904mmol), 팔라듐 아세테이트(21㎎, 0.094mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀(55㎎, 0.181mmol) 및 트리에틸아민(0.126㎖, 0.904mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 탈기시키며, 질소하에서 시험관 속에 밀봉시켜 50℃에서 2시간 동안, 80℃에서 14시간 동안 가열한다. 팔라듐 아세테이트(20㎎, 0.094mmol)와 트리-(o-톨릴)-포스핀(20㎎)을 추가로 가하여, 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열한다. 3-브로모퀴놀린(0.046㎖)과 트리에틸아민(0.065㎖)을 추가로 가하여, 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시켜 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 염수, 1M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 염수로 세척하여 MgSO4로 건조한다. 용매를 제거하여 화합물을 수득한 다음, 이를 실리카겔에서 25 내지 40% 아세톤/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(444㎎)을 수득한다.
실시예 175
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 4-페닐부틸이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
메탄올(20㎖) 중의 실시예 174의 화합물(444㎎) 용액을 질소하에서 50℃에서 7시간 동안, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물(420㎎)을 실리카겔에서 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170㎎)을 수득한다. 고분해 MS 1192.6678 (M+H)+.
실시예 176
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 4-페닐부틸이고 R이 -CH2-CH2-CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
메탄올(6㎖) 중의 실시예 175로부터의 화합물(130㎎) 샘플에 Pd/C(100㎎)를 가하여 생성된 혼합물을 수소 1기압하에서 17시간 동안 진탕한다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 화합물을 수득하고, 이를 실리카겔에서 1% MH4OH를 함유하는 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(41㎎)을 수득한다. 고분해 MS 1060.6453 (M+H)+.
실시예 177
Ra가 하이드록시이고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VI의 화합물
6-O-알릴 에리트로마이신 A(30g, 상기 실시예 10 단계 c에 따라 제조함), 트리에틸아민(70㎖) 및 에틸렌 카보네이트(24g)로 이루어진 혼합물을 질소하에서 교반하면서 95℃에서 66시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한다. 유기층을 물과 염수로 세척하여 MgSO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 1% NH4OH를 함유하는 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20.9g)을 수득한다. 화합물을 아세토니트릴로 결정화하여 제1 수득물에서 14.6g을 수득한다. MS 756 (M+H)+.
실시예 178
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VII의 화합물
단계 178a. Ra가 하이드록시이고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 트리메틸실릴이며 Re가 메톡시이고 Rf가 트리메틸실릴이며 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VI의 화합물
아세토니트릴(90㎖), THF(20㎖) 및 디클로로메탄(6㎖) 중의 실시예 177로부터의 화합물(12.2g) 용액에 헥사메틸디실라잔(10.1㎖)을 가하여, 반응물을 실온에서 44시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물(15.1g)을 수득한다.
단계 178b. 2'-Rp가 트리메틸실릴이고 4"-Rp가 트리메틸실릴이며 R이 -CH2-CH=CH2인 반응식 V의 화학식 28의 화합물
신선하게 증류시킨 THF(200㎖) 중의 단계 178a의 화합물(15.1g)로 이루어진 -10℃ 용액에 60% NaH(1.3g)을 가하여 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 0℃로 가온한다. 상기 용액에 THF(100㎖) 중의 카보디이미다졸(6.5g)을 15분에 걸쳐 가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켜 5% 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조한다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 178c. W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 트리메틸실릴이며 Re가 메톡시이고 Rf가 트리메틸실릴이며 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VI의 화합물
-78℃에서 아세토니트릴(250㎖)와 액체 암모니아(250㎖) 중의 단계 178b로부터의 화합물(17.5g)로 이루어진 용액을 시험관에 넣어 밀봉하여 실온에서 24시간 동안 교반한다. -78℃로 냉각시킨 후, 밀봉을 중단하고 용액을 실온에서 교반하여 과량의 암모니아를 분리한다. 그후, 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 178d. W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VI의 화합물
0℃에서 아세토니트릴(200㎖) 중의 단계 178c의 화합물(17g) 용액에 아세토니트릴(10㎖) 중의 HF(48%, 2.3㎖) 용액을 1분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시킨다. 고체 중탄산나트륨(9g)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 상기 용액을 에테르(350㎖)와 물(200㎖)로 희석하고 상을 분리시킨다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 희석한다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 1% NH4OH를 함유하는 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.3g)을 수득한다. 고분해 MS 799.4962 (M+H)+.
실시예 179
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 프로필인 화학식 VII의 화합물
메탄올(3㎖) 중의 실시예 178의 표제 화합물(150㎎) 샘플에 10% Pd/C(120㎎)를 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 수소 1기압으로 처리한다. 촉매와 용매를 제거하고, 이의 잔류물을 실리카겔에서 1% NH4OH를 함유하는 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(84㎎)을 수득한다. 고분해 MS 801.5110 (M+H)+.
실시예 180
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C(O)-H인 화학식 VII의 화합물
실시예 178로부터의 표제 화합물(6g) 샘플을 실시예 8b의 과정에 따라 오존으로 처리하여 표제 화합물(4.5g)을 수득한다.
실시예 181
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C=N-O-CH2-페닐인 화학식 VII의 화합물
메탄올(1㎖) 중의 실시예 180으로부터의 표제 화합물(200㎎) 샘플에 메탄올(1㎖)과 N-메틸모르폴린(0.082㎖) 중의 O-벤질하이드록시아민 하이드로클로라이드(76㎎) 용액을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하여 MgSO4로 건조한다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 1% NH4OH를 함유하는 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(125㎎, 56%)을 신/안티 이성체의 혼합물로서 수득한다. 고분해 MS 906.5314 (M+H)+.
실시예 182
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH2-NH-CH2-페닐인 화학식 VII의 화합물
0℃에서 메탄올(2㎖) 중의 실시예 180으로부터의 표제 화합물(150㎎) 샘플에 벤질아민(0.024㎖), 아세트산(0.034㎖) 및 수소화붕소시아노나트륨(82㎎, 3회로 나누어 가함)을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 중탄산나트륨을 가하여 반응을 종결시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 1% NH4OH를 함유하는 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35㎎)을 수득한다. 고분해 MS 892.5526 (M+H)+.
실시예 183
X가 =O이고 R이 페닐프로필인 화학식 X의 화합물
실시예 17에 따라 제조된 화합물(70㎎)의 샘플을 실시예 2에 기술한 과정으로 촉매적으로 수소화시킨다. 조 생성물(64㎎)을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(98:1:1)으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(44㎎, 44%)을 수득한다. MS m/z 852 (M+H)+.
실시예 184
X가 =O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-메틸페닐)인 화학식 X의 화합물
0℃에서 THF(2㎖) 중의 NaH(60%, 19㎎) 혼합물에 트리스(4-메틸페닐)포스포늄 클로라이드(172㎎)를 3분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반한 다음, 0℃로 재냉각시킨다. 상기 혼합물에 실시예 8의 화합물 샘플(300㎎)을 포함하는 THF 용액(2㎖)을 가한다. 반응물을 질소하에서 밀봉하여 주위 온도에서 30시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물(428㎎)을 실리카겔에서 디클로로메탄 중의 8% 메탄올로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120㎎, 42%)을 수득한다.
C47H78NO13에 대한 질량 분석치
계산치 : 864.5473, 측정치 : 864.5444
실시예 185
X가 =O이고 R이 -CH2-CH(OH)-페닐인 화학식 X의 화합물
-10℃에서 THF(15㎖) 중의 실시예 8의 화합물(500㎎) 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(6.6㎖, THF 중의 1몰 용액)를 질소 대기하에서 20분에 걸쳐 가한다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각한다. 물(1㎖)을 가하여 생성된 혼합물을 3분 동안 교반한 다음 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(98:1:1)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(300㎎)을 수득한다.
C45H76NO14에 대한 고분해 질량 분석치
계산치; 854.5266, 실측치; 854.5264
실시예 186
X가 =O이고 R이 -CH2-CH(Br)-CH2Br인 화학식 X의 화합물
0℃에서 디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 1D의 화합물(200㎎) 용액에 아세트산(0.073㎖)과 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(134㎎)를 가한다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 주위 온도로 가온하여 16시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 이의 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 물(2X)과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 실리카겔에서 디클로로메탄 중의 8% MeOH로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 155㎎(65%)을 수득한다.
C40H72NO13 79Br2에 대한 고분해 질량 분석치
계산치; 932.3370, 실측치; 932.3376
실시예 187
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-페닐인 화학식 X의 화합물
에탄올(2㎖) 중의 실시예 8의 화합물(150㎎)과 3-페닐프로필아민(0.033㎖)으로 이루어진 용액에 아세트산(0.044㎖)을 가한다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, Pd/C(10%, 125㎎)를 질소 대기하에서 가한다. 반응물을 수소 1기압하에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하여 농축시킨다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 5% 중탄산나트륨과 염수로 세척한다. MgSO4로 건조하여 진공하에서 농축시킨 다음, 조악한 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(97:2:1)으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90㎎, 55%)을 수득한다.
C48H83N2O13에 대한 고분해 질량 분석치
계산치; 895.5895, 실측치; 895.5905
실시예 188
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH(CH2페닐)CO2Me인 화학식 X의 화합물
메탄올(2㎖) 중의 실시예 8의 화합물(150㎎), L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(250㎎), 아세트산(0.066㎖)으로 이루어진 용액에 수소화붕소시아노나트륨(120㎎, 3회로 나누어 가함)을 질소 대기하에서 5분에 걸쳐 가한다. 반응물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반한 다음 5% 중탄산나트륨으로 반응을 종결시킨다. EtOAc로 추출하여 염수로 세척한 다음, 유기층을 MgSO4로 건조한다. EtOAc 추출물을 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(98:1:1)으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(127㎎, 70%)을 수득한다.
C49H83N2O15에 대한 고분해 질량 분석치
계산치; 939.5793, 실측치; 939.5798
실시예 189
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH3인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 프로필아민으로 대체하여 표제 화합물(90㎎, 57%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 819.5583
실시예 190
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 글리신 에틸 에스테르로 대체하여 표제 화합물(72㎎, 46%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 863.5472
실시예 191
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-페닐인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 펜에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(55㎎, 34%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 881.5762
실시예 192
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-하이드록시페닐)인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 4-하이드록시페에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(80㎎, 48%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 897.5674
실시예 193
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-하이드록시페닐)인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 3-하이드록시펜에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(69㎎, 40%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 897
실시예 194
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-메톡시페닐)인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 3-메톡시페에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(76㎎, 43%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 911.5829
실시예 195
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-메톡시페닐)인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 2-메톡시펜에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(36㎎, 20%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 911.5833
실시예 196
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-메톡시페닐)인 화학식 X의 화합물
페닐프로필아민을 4-메톡시펜에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(78㎎, 44%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 187에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치
실시예 197
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2-(페닐)인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 벤질 아민으로 대체하여 표제 화합물(64㎎, 38%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
고분해 MS 분석치 911.5833
실시예 198
X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 플루오로메틸인 화학식 X의 화합물
단계 198a. X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 플루오로메틸이며 Rp가 트리메틸실릴인 화학식 XII의 화합물
DMSO 150㎖와 THF 150㎖ 중의 화학식 XII의 화합물(여기서, X는 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 Rp는 트리메틸실릴이다) 15g으로 이루어진 0℃ 용액에 브로모플루오로메탄 113.1g을 가한다. 칼륨 t-부톡사이드 용액(THF 중의 1m, 25.4㎖)을 6시간에 걸쳐 적가한다. 알릴 아민을 10분 동안 교반하면서 첨가하여 반응을 종결시킨 다음, 물로 희석시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 16.5g을 수득한다.
단계 198b. X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 플루오로메틸이며 Rp가 H인 화학식 XII의 화합물
무수 THF 150㎖ 중의 단계 xxxx로부터의 화합물 14.5g으로 이루어진 실온 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 41㎖를 가한다. 2시간 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 일정 중량이 되도록 건조시킨다. 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10.24g을 수득한다.
실시예 199
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-클로로페닐)인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 3-클로로펜에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(94㎎, 53%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 915.5320 (M+H)+.
실시예 200
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 2-클로로페에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(88㎎, 50%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 915.5340 (M+H)+.
실시예 201
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-클로로페닐)인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-클로로페에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(84㎎, 47%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 915.5338 (M+H)+.
실시예 202
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-O-페닐인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 2-페녹시에틸아민으로 대체하여 표제 화합물(71㎎, 41%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 897.5654 (M+H)+.
실시예 203
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-퀴놀리닐)인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-(프로필아미노)퀴놀린으로 대체하여 표제 화합물(60㎎, 33%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 946.5967 (M+H)+.
실시예 204
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 3-(프로필아미노)퀴놀린으로 대체하여 표제 화합물을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 946.6022 (M+H)+.
실시예 205
X가 =O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-페닐인 화학식 X의 화합물
L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 4-페닐부틸아민으로 대체하여 표제 화합물을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 188에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 909.6046 (M+H)+.
실시예 206
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 세미카바자이드로 대체하여 표제 화합물을 안티/신 이성제의 10:1 혼합물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 833.5153 (M+H)+.
실시예 207
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-NH-(2-피리디닐)인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 2-하이드라지노피리딘으로 대체하여 표제 화합물을 안티/신 이성체의 1:1 혼합물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 867.5351 (M+H)+.
실시예 208
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-(4-메틸피페라지닐)인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 1-아미노-4-메틸피페라진으로 대체하여 표제 화합물을 트랜스 이성체로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 873.5765 (M+H)+.
실시예 209
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=N-O-페닐인 화학식 X의 화합물
메톡실아민 하이드로클로라이드를 O-페닐하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 안티/신 이성체의 1:1 혼합물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 867.5198 (M+H)+.
실시예 210
X가 =O이고 R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-페닐인 화학식 X의 화합물
DMF(1㎖) 중의 실시예 4로부터의 화합물(200㎎) 용액에 벤질아민(0.160㎖)을 가하고, 상기 반응물을 65℃에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 물, 5% 중탄산나트륨 및 염수로 연속하여 세척한다. EtOAc층을 MgSO4로 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(96:3:1)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(109㎎)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다. 고분해 질량 분석치; 911.5853 (M+H)+.
실시예 211
X가 =O이고 R이 -CH2-CH(OH)CH2NHCH2-(4-피리디닐)인 화학식 X의 화합물
벤질아민을 4-(아미노에틸)피리딘으로 대체하여 표제 화합물(50㎎, 34%)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 210에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 898.5635 (M+H)+.
실시예 212
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C=N-O-H인 화학식 VII의 화합물(안티-이성체)
O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하고서 실시예 181에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 조악한 생성물을 신/안티 이성체의 혼합물로서 수득한다. 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(96:3:1)으로 용출하여 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 단일 안티 이성체로서 수득한다. 고분해 질량 분석치; 816.4835 (M+H)+.
실시예 213
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C=N-O-H인 화학식 VII의 화합물(신-이성체)
실시예 212로부터의 신 이성체와 안티 이성체의 혼합물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(96:3:1)으로 용출하여 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 단일 신 이성체로서 수득한다. 고분해 질량 분석치; 816.4835 (M+H)+.
실시예 214
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C=N-O-페닐인 화학식 VII의 화합물
O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-페닐하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하고서 실시예 181에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물을 신/안티 이성체의 혼합물로서 수득한다. 고분해 질량 분석치; 892.5151 (M+H)+.
실시예 215
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C=N-O-CH2-(4-니트로페닐)인 화학식 VII의 화합물
O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-(4-니트로벤질)하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하고서 실시예 181에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물을 신/안티 이성체의 혼합물로서 수득한다. 고분해 질량 분석치; 951.5197 (M+H)+.
실시예 216
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C=N-O-CH2-(4-퀴롤리닐)인 화학식 VII의 화합물
MeOH 2㎖ 중의 실시예 180의 표제 화합물 130㎎으로 이루어진 용액에 O-(4-퀴놀릴)하이드록실아민 100㎎과 촉매 p-톨루엔설폰산을 가한다. 상기 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 진공하에서 건조한다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(98:1:1)으로 용출하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 85㎎(62%)을 신/안티 이성체의 혼합물로서 수득한다. 고분해 질량 분석치; 957.5443 (M+H)+.
실시예 217
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-C=N-O-C(페닐)3인 화학식 VII의 화합물
O-(4-퀼놀릴)하이드록실아민을 O-트리하이드록실아민으로 대체하고서 실시예 216에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 신/안티 이성체의 혼합물로서 수득한다. MS 분석치; 1058 (M+H)+.
실시예 218
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH2-NH2인 화학식 VII의 화합물
실시예 180로부터의 표제 화합물 샘플 150㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시킨 다음 벤질아민 24㎕와 MgSO450㎎을 가한다. 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 EtOH에 용해시키고, 질소 대기하에서 10% Pd/C 120㎎을 가한다. 그후, 반응물을 수소 1기압하에 방치하여 16시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(97:2:1)으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 40㎎을 수득한다. MS 분석치; 802 (M+H)+.
실시예 219
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH2-NH-CH2-페닐인 화학식 VII의 화합물
MeOH 2㎖ 중의 실시예 180으로부터의 표제 화합물 150㎎, 벤질아민 24㎕ 및 아세트산 34㎕로 이루어진 용액에 수소화붕소시아노나트륨 82㎎을 질소 대기하에서 5분에 걸쳐 3회로 나누어 가한다. 상기 반응물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 5% 중탄산나트륨으로 반응을 종결시킨다. EtOAc로 추출하여 염수로 세척한 다음, 유기층을 MgSO4로 세척한다. EtOAc 추출물을 여과하여 진공하에서 건조시킨다. 실리카겔에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(97:2:1)으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35㎎(21%)을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 892.5526 (M+H)+.
실시예 220
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-페닐인 화학식 VII의 화합물
실시예 180으로부터의 표제 화합물 샘플 200㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시켜 펜에틸아민 36㎕와 MgSO450㎎을 가한다. 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 EtOH에 용해시키고, 질소 대기하에서 이에 105 Pd/C 150㎎을 가한다. 반응물을 수소 1기압하에 방치하여 20시간 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고 진공하에서 농축시키며, 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(97:2:1)으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 104㎎(46%)을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 906.5713 (M+H)+.
실시예 221
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-페닐인 화학식 VII의 화합물
펜에틸아민을 페닐프로필아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 220에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득한다. 고분해 질량 분석치; 920.5863 (M+H)+.
실시예 222
X가 =O이고 R이 (3-요오도페닐)메틸인 화학식 X의 화합물
단계 222a. X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 (3-요오도페닐)메틸이며 Rp가 트리메틸실릴인 화학식 XII의 화합물
DMSO 120㎖ 중의 화학식 XII의 화합물(여기서, X는 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 Rp는 트리메틸실릴이다) 33.5g(0.032mmol)으로 이루어진, 질소로 플러싱한 0℃ 용액에 3-요오도벤질 브로마이드 24g(0.081mmol)을 10분에 걸쳐 가한다. 칼륨 t-부톡사이드 용액(THF 중의 1M, 65㎖, 0.065mmol)을 6시간에 걸쳐 가한다. 상기 반응물을 1시간 더 교반한 다음 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 물과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 40g을 수득한다. MS 분석치 1249 (M+H)+.
단계 222b. X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R이 (3-요오도페닐)메틸이며 Rp가 H인 화학식 XII의 화합물
단계 222a로부터의 화합물을 아세토니트릴(130㎖)에 현탁시키고, 물(65㎖)과 아세트산(65㎖)을 가하여 투명한 용액을 수득한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(32g)을 수득한다. MS 분석치 965 (M+H)+.
단계 222c. X가 =O이고 R이 (3-요오도페닐)메틸인 화학식 X의 화합물
EtOAc-물(1:1) 500㎖ 중의 단계 222b로부터의 화합물(32g,0.032mol)을 NaHSO3(67.39g, 0.65mol)와 포름산(6.11㎖)으로 처리하여 80℃에서 가온한다. 에탄올을 진공하에서 제거하여 생성된 용액에 탄산나트륨(27.5g, 0.259mol)을 사용하여 pH 10으로 조절하여 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물과 염수(2x)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 조악한 물질(9.1g)을 1% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중의 1% MeOH로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득한다. MS 분석치 950 (M+H)+.
실시예 223
X가 =O이고 R이 (4-플루오로페닐)메틸인 화학식 X의 화합물
3-요오도벤질 브로마이드를 4-플루오로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 222의 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다. MS 분석치 842 (M+H)+.
실시예 224
X가 =O이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 X의 화합물
아세토니트릴(70㎖) 중의 실시예 1로부터의 화합물(3.09g, 4mmol) 샘플에 3-브로모퀴놀린(1.08㎖, 8.0mmol), 팔라듐 아세테이트(180㎎, 0.8mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀(365㎎, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(1.40㎖, 10mmol)을 가한다. 상기 혼합물에 N2를 사용하여 30분 동안 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시키고 질소하에서 시험관 속에 밀봉하여 60℃에서 1시간 동안 가열하고 100℃에서 14시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기층을 분리하고 포화 NaHCO3와 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔에서 40 내지 60% 아세톤/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.73g)을 수득한다. MS 분석치 901 (M+H)+.
실시예 225
X가 =O이고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 아세틸이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 II의 화합물
디클로로메탄(200㎖) 중의 실시예 1의 화합물(80g, 103mmol)과 DMAP(4.0g,32.7mmol)로 이루어진 용액에 아세트산 무수물(40㎖, 400mmol)을 가한다. 상기 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(800㎖)으로 희석시킨다. 유기층을 5% Na2CO3, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성된 잔류물을 건조시킨다. 상기 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 표제 화합물(60.0g)을 수득한다.
실시예 226
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 아세틸이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 VII의 화합물
단계 226a. 2'-Rp가 아세틸이고 4"-Rp가 아세틸이며 R이 알릴인, 반응식 V의 화학식 28의 화합물
무수 빙-아세토니트릴 욕에서 -48℃로 냉각시킨 THF(125㎖) 중의 실시예 225의 화합물(19.5g, 22.75mmol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(30.0㎖, THF 중의 1M, 30.0mmol)를 30분에 걸쳐 가한다. 45분 후, THF 75㎖와 DMF 50㎖ 중의 카보닐디이미다졸 15.0g으로 이루어진 용액을 가한다. 상기 혼합물을 -48℃에서 2.5시간 동안 교반하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이에 0.5M NaH2PO4(200㎖)를 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 분리시킨다. 추출물을 MgSO4로 건조하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 40 내지 60% 아세톤/헥산을 사용하여 유출 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19.66g(92%)을 수득한다.
단계 226b. W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 아세틸이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2인, 반응식 V의 화학식 29의 화합물
아세토니트릴(1000㎖)과 THF(100㎖) 중의 단계 226a로부터의 화합물(40.0g, 42.9mmol) 용액에 진한 수산화암모늄(28 내지 30%, 120㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(10:1:0.05)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(23.07g)을 수득한다.
C45H74N2O15에 대한 고분해 질량 분석치
계산치; 883.5164, 측정치; 883.5162
실시예 227
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 아세틸이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
아세토니트릴(200㎖) 중의 실시예 226으로부터의 표제 화합물(20.5g, 23.2mmol) 용액에 3-브로모퀴놀린(6.47㎖, 31.1mmol), 팔라듐 아세테이트(1.07g,4.76mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀(2.43g, 7.97mmol) 및 트리에틸아민(9.13㎖, 65.5mmol)을 가한다. 상기 혼합물에 N2를 사용하여 30분 동안 버블링시킴으로써 탈기시키고, 질소하에서 시험관 속에 밀봉시켜 60℃에서 1시가 동안 가열하고 100℃에서 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시켜 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이를 분리시켜 포화 NaHCO3와 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 생성된 조 생성물을 실리카겔에서 40 내지 60% 아세톤/헥산으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21.0g)을 수득한다. MS 분석치 m/z 883 (M+H)+.
실시예 228
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 아세틸이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
MeOH(3㎖) 중의 실시예 227로부터의 화합물(109㎎, 0.108mmol) 샘플을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 조 생성물을 실라카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(10:1:0.05)을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(70㎎)을 수득한다.
C52H78N3O14에 대한 고분해 질량 분석치 m/z (M+H)+.
계산치; 968.5484, 측정치; 968.5485
실시예 229
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
MeOH(50㎖) 중의 상기 실시예 228로부터의 화합물(2.53g, 2.51mmol) 샘플에 2N NaOH 7.5㎖를 가한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 실온에서 24시간 동안 교반한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(10:1:0.05)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.42g, 61%)을 수득한다. 고분해 질량 분석치 926.5396
실시예 230
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 H이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
디클로로메탄(30㎖) 중의 실시예 227로부터의 화합물(1.42g, 1.53mmol) 샘플을 실온에서 12시간 동안 트리에틸아민(0.25㎖, 1.79mmol)과 아세트산 무수물(0.29㎖, 2.12mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하여 진공하에서 농축시킨다. 가열시킨 아세토니트릴로부터 조 생성물을 재결정화시켜 추가로 정제하여 표제 화합물 1.40g을 수득한다.
실시예 231
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 메톡시이며 Re가 메톡시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
8℃에서 THF(2㎖) 중의 실시예 230으로부터의 화합물(0.1g, 0.103mmol) 샘플에 NaN(TMS)2(THF 중의 1M, 0.19㎖)를 가한다. 30분 후, 요오도메탄(0.027g, 0.189mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 AcOEt로 희석시킨다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 그후, 상기 물질을 메탄올(3㎖)에 용해시켜 4시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공하에서 건조시켜 제거하여 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄:MeOH:NH4OH로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 232
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 에텐설포닐옥시이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
실시예 231로부터의 화합물(0.49g, 0.51mmol) 샘플을 피리딘(5㎖)에 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(0.262g, 1.61mmol)를 적가하여 생성된 혼합물을 8℃에서 15부 동안 교반하고 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 AcOEt로 희석하여 5% NaHCO3로 세척한다. 수층을 AcOEt로 추출하고,혼합된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄:MeOH:NH4OH(95:5:1)를 사용하여 유출 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.28g을 황색 기포상 물질로서 수득한다.
실시예 233
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 2-(디메틸아미노)에틸설포닐옥시이며 Re가 메톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
CH3CN(3㎖) 중의 실시예 232로부터의 화합물(70㎎, 0.066mmol) 샘플에 디메틸아민(THF 중의 2M, 0.4㎖, 0.079mmol)을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 이의 잔류물을 MeOH 5㎖에 용해시켜 4시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 조 생성물을 실리카겔에서 디클로로메탄:MeOH:수산화암모늄(20:1:0.05)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(32㎎)을 황색 기포상 물질로서 수득한다. MS 분석치 m/z 1061 (M+H)+.
실시예 234
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 메톡시이며 Re가 2-(페닐티오)에톡시이고 Rf가 아세틸이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
디메틸아민을 티오페놀로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 233의 과정에 따라 표제 화합물(25㎎)을 제조한다.
실시예 235
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc와 Rd가 함께 =O를 형성하고 Re가 메톡시이며 Rf가 H이고 Rg가 H이며 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
디클로로메탄(3㎖) 중의 N-클로로석신이미드(110.5㎎, 0.827mmol) 용액에 -18℃에서 디메틸설파이드(64.3㎎, 1.03mmol)를 가한다. 10분 후, 디클로로메탄(3㎖) 중의 실시예 231로부터의 화합물(400㎎, 0.414mmol) 용액을 가한다. 상기 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 45분 동안 교반한 다음 트리에틸아민(144㎖, 1.03mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(10㎖)으로 희석하고 NaHCO3와 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공하에서 농축시켜 2'아세틸 화합물 400㎎을 수득한다. 상기 물질 샘플 40㎎을 3시간 동안 MeOH(3㎖)로 환류가열한다. 메탄올을 증발시켜 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(20:1:0.05)으로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(32㎎)을 수득한다. MS 분석치 m/z 924 (M+H)+.
실시예 236
W가 부재하고 Rb가 H이며 Rc가 H이고 Rd가 메톡시이며 Re가 (2-니트로페닐)아미노카보닐옥시이고 Rf가 H이며 Rg가 H이고 R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화학식 VII의 화합물
톨루엔(2㎖) 중의 실시예 231로부터의 화합물(50㎎, 0.054mmol), 2-니트로페닐이소시아네이트(13㎎, 0.081mmol) 및 DAMP(7.0㎎, 0.057mmol)로 이루어진 샘플을 108℃에서 3시간 동안 가열한다. MeOH 5㎖를 가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공하에서 건조하여 생성된 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/MeOH/수산화암모늄(20:1:0.05)으로 용출하면서 유출 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 38㎎을 수득한다. MS 분석치 m/z 1090 (M+H)+.
실시예 237 내지 283
상기의 실시예들과 반응식에 기술된 과정 및 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법들을 사용하여, 하기의 화학식 X의 화합물(여기서, R은 다음과 같다)을 제조할 수 있다.
화학식 X
여기서, R은 하기와 같다 ;
실시예 284 - 315
상기의 실시예들과 반응식에 기술된 과정 및 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법들을 사용하여, 하기의 화합물을 제조할 수 있다. 마크로라이드 환 시스템은
및로 구성된 그룹(여기서, A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rh는 앞서 정의한 바와 같고, R은
이다)으로부터 선택된다.
실시예 316
항균 활성의 시험관내 분석
본 발명의 대표적인 화합물을 다음과 같이 항균 활성에 대해 시험관내 분석한다; 멸균시킨 BHI(Brain Heart Infusion) 한천(Difco 0418-01-5) 10㎖와 혼합시킨 시험 화합물의 연차적인 수성 희석액을 함유하는 12개의 페트리 디쉬를 제조한다. 플레이트 각각에 스티어 리플리케이터 블록(steer replicator block)을 사용하여 32가지의 상이한 미생물을 1:100(단구균 및 연쇄상 구균과 같이 서서히 성장하는 종에 대해서는 1:10)으로 희석하여 배양시킨다. 접종시킨 플레이트를 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양한다. 또한, 시험 화합물을 함유하지 않는 BHI 한천을 사용하는 대조용 플레이트를 제조하여 시험 시작시와 끝날 때에 배양한다.
시험하고자 하는 생물에 대한 감수성 패턴이 공지되어 있고 시험 화합물과 동일한 항생류에 속하는 화합물을 함유하는 추가의 플레이트를 또한 제조하여 추가의 대조군으로서 및 시험-대-시험 비교를 위해 배양한다. 이러한 목적으로 에리트로마이신 A를 사용한다.
배양시킨 후, 플레이트 각각을 육안으로 관찰한다. 최소 억제 농도(MIC, minimum inhibitory concentration)는 접종 지점에 성장이 일어나지 않고 약간의 헤이즈가 나타나며 콜로니가 거의 단리되지 않는, 약제의 최저 농도로서 정의한다. 이러한 분석 결과가 하기 표 4에 제시되어 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 항균 활성을 예시한다.
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신 A 실시예 1B 실시예 1C
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P스타필로코커스 아우레우스 A5177스타필로코커스 아우레우스 A-5278스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M스타필로코커스 아우레우스 CMX 553스타필로코커스 아우레우스 1775스타필로코커스 에피데르미디스 3519엔테로코커스 파에시움 ATCC 8043스트렙토코커스 보비스 A-5169스트렙토코커스 아갈락티아 CMX 508스트렙토코커스 피오게네스 EES61스트렙토코커스 피오게네스 930스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698에세리히아 콜라이 JUHL에세리히아 콜라이 SS에세리히아 콜라이 DC-2에세리히아 콜라이 H560에세리히아 콜라이 KNK 437엔테로박터 에어록게네스 ATCC 13048클레브시엘라 뉴모니아 ATCC 8045프로비덴시아 스트루아르티 CMX 640슈도모나스 에어루기노사 BMH10슈도모나스 에어루기노사 5007슈도모나스 에어루기노사 K799/WT슈도모나스 에어루기노사 K799/61슈도모나스 카파시아 2961악티네토박터 칼코아세티쿠스 CMX 669슈도모나스 에어루기노사 DPHD-5263슈도모나스 에어루기노사 DPHD-2861칸디다 알비칸스 CCH 442마이코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 0.23.1>1000.390.390.39>1000.390.050.020.05->1003.10.050.2>1000.78>10050100>100>100>100>100>1001001.56>10012.5>100>100>1003.1 0.7812.5>1001.563.11.56>1000.390.20.020.1->1006.20.23.1>1003.1>100100>100>100>100>100>100>100>1006.2>10050>100>100>100- 0.7812.5>1001.560.780.78>1000.390.20.010.01->1003.10.11.561000.78>100100>100>100>100>100>100>100>1006.2>10050>100>100>1000.2
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신 A 실시예 2 실시예 3
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P스타필로코커스 아우레우스 A5177스타필로코커스 아우레우스 A-5278스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M스타필로코커스 아우레우스 CMX 553스타필로코커스 아우레우스 1775스타필로코커스 에피데르미디스 3519엔테로코커스 파에시움 ATCC 8043스트렙토코커스 보비스 A-5169스트렙토코커스 아갈락티아 CMX 508스트렙토코커스 피오게네스 EES61스트렙토코커스 피오게네스 930스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698에세리히아 콜라이 JUHL에세리히아 콜라이 SS에세리히아 콜라이 DC-2에세리히아 콜라이 H560에세리히아 콜라이 KNK 437엔테로박터 에어록게네스 ATCC 13048클레브시엘라 뉴모니아 ATCC 8045프로비덴시아 스트루아르티 CMX 640슈도모나스 에어루기노사 BMH10슈도모나스 에어루기노사 5007슈도모나스 에어루기노사 K799/WT슈도모나스 에어루기노사 K799/61슈도모나스 카파시아 2961악티네토박터 칼코아세티쿠스 CMX 669슈도모나스 에어루기노사 DPHD-5263슈도모나스 에어루기노사 DPHD-2861칸디다 알비칸스 CCH 442마이코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 0.23.1>1000.390.390.39>1000.390.050.020.05->1003.10.050.2>1000.78>10050100>100>100>100>100>1001001.56>10012.5>100>100>1003.1 3.125>10012.56.23.1>1001.563.10.050.20.05>1006.20.23.1>1001.56>100>100>100>100>100>100>100>1006.2>10050>100>100>1000.1- 1.5650>1001.561.563.1>1000.780.390.20.390.2>10012.50.11.56501.565025100>100>100>100>100>100>1001.56>10012.5>100>100>1000.78
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신 A 실시예 5 실시예 6
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P스타필로코커스 아우레우스 A5177스타필로코커스 아우레우스 A-5278스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M스타필로코커스 아우레우스 CMX 553스타필로코커스 아우레우스 1775스타필로코커스 에피데르미디스 3519엔테로코커스 파에시움 ATCC 8043스트렙토코커스 보비스 A-5169스트렙토코커스 아갈락티아 CMX 508스트렙토코커스 피오게네스 EES61스트렙토코커스 피오게네스 930스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698에세리히아 콜라이 JUHL에세리히아 콜라이 SS에세리히아 콜라이 DC-2에세리히아 콜라이 H560에세리히아 콜라이 KNK 437엔테로박터 에어록게네스 ATCC 13048클레브시엘라 뉴모니아 ATCC 8045프로비덴시아 스트루아르티 CMX 640슈도모나스 에어루기노사 BMH10슈도모나스 에어루기노사 5007슈도모나스 에어루기노사 K799/WT슈도모나스 에어루기노사 K799/61슈도모나스 카파시아 2961악티네토박터 칼코아세티쿠스 CMX 669슈도모나스 에어루기노사 DPHD-5263슈도모나스 에어루기노사 DPHD-2861칸디다 알비칸스 CCH 442마이코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 0.23.1>1000.390.390.39>1000.390.050.020.05->1003.10.050.2>1000.78>10050100>100>100>100>100>1001001.56>10012.5>100>100>1003.1 0.7812.5>1000.780.780.78>1001.560.390.050.10.05>100-0.13.1250.78505050100100>100100>100>1001.56>10012.5>100>100>1001.56 0.7825>1001.560.780.78>1000.780.39-0.10.05>1006.20.11.56>1000.78>100100>100>100>100>100>100>100>10012.5>10025>100>100>1000.2
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신 A 실시예 7 실시예 8
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P스타필로코커스 아우레우스 A5177스타필로코커스 아우레우스 A-5278스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M스타필로코커스 아우레우스 CMX 553스타필로코커스 아우레우스 1775스타필로코커스 에피데르미디스 3519엔테로코커스 파에시움 ATCC 8043스트렙토코커스 보비스 A-5169스트렙토코커스 아갈락티아 CMX 508스트렙토코커스 피오게네스 EES61스트렙토코커스 피오게네스 930스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698에세리히아 콜라이 JUHL에세리히아 콜라이 SS에세리히아 콜라이 DC-2에세리히아 콜라이 H560에세리히아 콜라이 KNK 437엔테로박터 에어록게네스 ATCC 13048클레브시엘라 뉴모니아 ATCC 8045프로비덴시아 스트루아르티 CMX 640슈도모나스 에어루기노사 BMH10슈도모나스 에어루기노사 5007슈도모나스 에어루기노사 K799/WT슈도모나스 에어루기노사 K799/61슈도모나스 카파시아 2961악티네토박터 칼코아세티쿠스 CMX 669슈도모나스 에어루기노사 DPHD-5263슈도모나스 에어루기노사 DPHD-2861칸디다 알비칸스 CCH 442마이코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 0.23.1>1000.390.390.39>1000.390.050.020.05->1003.10.050.2>1000.78>10050100>100>100>100>100>1001001.56>10012.5>100>100>1003.1 0.393.1>1000.390.390.39>1000.390.390.010.010.01>100-0.020.7812.50.26.21.5612.55025>10025>1001000.39>10012.5>100>100>1000.2 0.7812.5>1000.780.780.78>1000.780.390.20.390.1>100250.11.561001.56>10050>100>100>100>100>100>100>1003.1>10050>100>100>1006.20.39
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신 A 실시예 9 실시예 10
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P스타필로코커스 아우레우스 A5177스타필로코커스 아우레우스 A-5278스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M스타필로코커스 아우레우스 CMX 553스타필로코커스 아우레우스 1775스타필로코커스 에피데르미디스 3519엔테로코커스 파에시움 ATCC 8043스트렙토코커스 보비스 A-5169스트렙토코커스 아갈락티아 CMX 508스트렙토코커스 피오게네스 EES61스트렙토코커스 피오게네스 930스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698에세리히아 콜라이 JUHL에세리히아 콜라이 SS에세리히아 콜라이 DC-2에세리히아 콜라이 H560에세리히아 콜라이 KNK 437엔테로박터 에어록게네스 ATCC 13048클레브시엘라 뉴모니아 ATCC 8045프로비덴시아 스트루아르티 CMX 640슈도모나스 에어루기노사 BMH10슈도모나스 에어루기노사 5007슈도모나스 에어루기노사 K799/WT슈도모나스 에어루기노사 K799/61슈도모나스 카파시아 2961악티네토박터 칼코아세티쿠스 CMX 669슈도모나스 에어루기노사 DPHD-5263슈도모나스 에어루기노사 DPHD-2861칸디다 알비칸스 CCH 442미코박테리움 스메그마티스 ATCC 114노카르디아 아스테로이데스 ATCC 9970 0.23.1>1000.390.390.39>1000.390.050.020.05->1003.10.050.2>1000.78>10050100>100>100>100>100>1001001.56>10012.5>100>100>1003.1 3.1->1003.13.1->1003.13.13.13.1->10012.53.1->100-->100>100>100>100>100>100>100>10012.5>10050>100>100>1003.1 0.26.2>1000.390.390.39>1000.20.10.010.050.01>100-0.050.78500.7810025>100>100>100>100100>100>1003.1>10012.5>100>100>1000.39
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신 A 실시예 11 실시예 12
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P스타필로코커스 아우레우스 A5177스타필로코커스 아우레우스 A-5278스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M스타필로코커스 아우레우스 CMX 553스타필로코커스 아우레우스 1775스타필로코커스 에피데르미디스 3519엔테로코커스 파에시움 ATCC 8043스트렙토코커스 보비스 A-5169스트렙토코커스 아갈락티아 CMX 508스트렙토코커스 피오게네스 EES61스트렙토코커스 피오게네스 930스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698에세리히아 콜라이 JUHL에세리히아 콜라이 SS에세리히아 콜라이 DC-2에세리히아 콜라이 H560에세리히아 콜라이 KNK 437엔테로박터 에어록게네스 ATCC 13048클레브시엘라 뉴모니아 ATCC 8045프로비덴시아 스트루아르티 CMX 640슈도모나스 에어루기노사 BMH10슈도모나스 에어루기노사 5007슈도모나스 에어루기노사 K799/WT슈도모나스 에어루기노사 K799/61슈도모나스 카파시아 2961악티네토박터 칼코아세티쿠스 CMX 669슈도모나스 에어루기노사 DPHD-5263슈도모나스 에어루기노사 DPHD-2861칸디다 알비칸스 CCH 442마이코박테리움 스메그마티스 ATCC 114노카르디아 아스테로이데스 ATCC 9970 0.23.1>1000.390.390.39>1000.390.050.020.05->1003.10.050.2>1000.78>10050100>100>100>100>100>1001001.56>10012.5>100>100>1003.1 0.786.2>1001.560.780.78>1000.780.390.20.050.05>100250.05-1001.56>10050>100>100>100>100>100>100>100->10025>100>100>1000.390.1 0.39->1000.390.390.39>1000.390.10.050.050.05>10012.50.050.78500.78>10025100>100->100>100>100>1001.56>10012.5>100>100>1000.78
상기의 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 예시를 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아님을 이해하여야 하며, 이는 첨부된 청구항 및 이들의 상당 어구에 의해서만 정의된다. 당해 기술분야의 숙련가들에게는 기술된 양태에 대한 각종 변화와 변화가 있을 것이며 이는 본 발명의 본질 및 범위를 이탈함이 없이 가해져야 할 것이다.

Claims (26)

  1. 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기 화학식 II 내지 IX에 있어서,
    X는 (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1(여기서, R1은 (a) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (b) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (f) C3-C12-사이클로알킬, (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C12-알킬로부터 선택된다) 및 (h) -Si-(아릴)3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같고, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 R5및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ra및 Rb는 수소 또는 하이드록시이며,
    Rc및 Rd중의 하나는 수소이고, Rc및 Rd중의 다른 하나는 (1) 하이드록시, (2) 보호된 하이드록시, (3) 할로겐, (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 (a) 수소, (b) C1-C12-알킬, (c) 치환된 C1-C12-알킬, (d) C1-C8-사이클로알킬, (e) 치환된 C1-C8-사이클로알킬, (f) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (g) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (h) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (i) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (j) C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (k) 치환된 C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (m) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 R7및 R8은 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다), (5) O-CO-NH-아릴, (6) O-CO-NH-헤테로아릴, (7) O-CO-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다), (8) O-SO2-C1-C6-알킬, (9) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬) 및 (10) O-SO2-CH2-CH2-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rc와 Rd가 함께 (1) =O, (2) =N-OH 및 (3) =N-OR1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 형성하고,
    Re는 메톡시, 불소 또는 하이드록시이며,
    Rf는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    W는 부재하거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Rg는
    (1) 수소,
    (2) (a) 아릴, (b) 치환된 아릴, (c) 헤테로아릴, (d) 치환된 헤테로아릴, (e) 하이드록시, (f) C1-C6-알콕시, (g) NR9R10{여기서, R9및 R10은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 함께 질소원자에 결합되어 3- 내지 7-원환[여기서, 환이 5- 내지 7-원환인 경우에는 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)- , -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유할 수 있다]을 형성한다} 및 (h) -CH2-M-R11[여기서, M은 (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)- 및 (xiv) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11은 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및 (dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (ii) 아릴, (iii) 치환된 아릴, (iv) 헤테로아릴, (v) 치환된 헤테로아릴 및 (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
    (3) C3-C7-사이클로알킬,
    (4) 아릴,
    (5) 치환된 아릴,
    (6) 헤테로아릴 및
    (7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rh는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) -O-C(O)-이미다졸릴, (4) -O-C(O)-O-C1-C6-알킬, (5) -O-C(O)-O-아릴, (6) -O-C(O)-O-(치환된 아릴), (7) -O-C(O)-Cl 및 (8) -O-C(O)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R은
    (1) (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12(여기서, R12는 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다), (d) S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (e) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택된다), (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴 및 (j) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
    (2) C2-C10-알킬,
    (3) (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) C1-C3-알콕시, (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (e) 옥소, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬), (i) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 (i) 수소, (ii) C1-C12-알킬, (iii) 치환된 C1-C12-알킬, (iv) C1-C12-알케닐, (v) 치환된 C1-C12-알케닐, (vi) C1-C12-알키닐, (vii) 치환된 C1-C12-알키닐, (viii) 아릴, (ix) C3-C8-사이클로알킬, (x) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (xi) 치환된 아릴, (xii) 헤테로사이클로알킬, (xiii) 치환된 헤테로사이클로알킬, (xiv) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xv) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xvi) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xvii) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xviii) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xix) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xx) 헤테로아릴, (xxi) 치환된 헤테로아릴, (xxii) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (xxiii) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15및 R16은 이들이 결합된 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) 하이드록시, (iii) C1-C3-알콕시, (iv) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (v) 옥소, (vi) C1-C3-알킬, (vii) 할로-C1-C3-알킬 및 (viii) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다), (j) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (l) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다),(m) -C≡N, (n) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (o) 아릴, (p) 치환된 아릴, (q) 헤테로아릴, (r) 치환된 헤테로아릴, (s) C3-C8-사이클로알킬, (t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (v) 헤테로사이클로알킬, (w) 치환된 헤테로사이클로알킬, (x) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (y) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (z) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (aa) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (bb) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (cc) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
    (4) (a) 할로겐, (b) -CHO, (c) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (d) -C(O)-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (e) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C≡N, (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) 치환된 헤테로아릴, (k) C3-C7-사이클로알킬 및 (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐,
    (5) C4-C10-알케닐,
    (6) (a) 할로겐, (b) C1-C3-알콕시, (c) 옥소, (d) -CHO, (e) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (g) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (h) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) 아릴, (l) 치환된 아릴, (m) 헤테로아릴, (n) 치환된 헤테로아릴, (o) C3-C7-사이클로알킬, (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (q) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (r) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (s) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (t) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (u) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (v) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐,
    (7) C3-C10-알키닐 및
    (8) (a) 트리알킬실릴, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴 및 (e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y 및 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) 보호된 하이드록시 및 (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    A, B, D 및 E 중의 두 개 이상이 수소인 경우, A, B, D 및 E는 (a) 수소, (b) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR9R10(여기서, R9및 R10은 앞에서 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (c) C3-C7-사이클로알킬, (d) 아릴, (e) 치환된 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) 치환된 헤테로아릴, (h) 헤테로사이클로알킬 및 (i) -M-R11(여기서, M 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된 상기 (b)의 성분으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 임의의 한쌍의 치환체는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께, -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, X, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  3. 제2항에 있어서, Ra가 하이드록시이고, Rb가 수소이며, Rc가 수소이고, Rd가 하이드록시이며, Re가 메톡시이고, Rf가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  5. 제3항에 있어서, Ra가 하이드록시이고, Rb가 수소이며, Rc가 수소이고, Rd가 하이드록시이며, Re가 메톡시이고, Rf가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  7. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  8. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, R, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rh는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  9. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, W, R, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rg는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  10. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, A, B, D, E, R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  11. 제1항에 있어서, 화학식의 화합물(여기서, A, B, D, E, R, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  12. 제1항에 있어서,
    (A) A, B, D, E, W, X, Y, Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rh가 제1항에서 정의한 바와 같고, R이
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물,
    (B) Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, R이
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물,
    (C) X가 =O이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, R이 -CH2-CH=CH2인 화학식 II의 화합물,
    (D) Rb가 H이고, Rc가 H이며, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고, Re가 메톡시이며, Rf가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(1) 및 Rb가 H이고, Rc가 H이며, Rd가 하이드록시이고, Re가 메톡시이며, Rf가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(2)로부터 선택되는 화학식 V의 화합물,
    (E) Rb가 H이고, Rc가 H이며, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이고, Re가 메톡시이며, Rf가 아세틸이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(1) 및 Ra가 하이드록시이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(2)로부터 선택되는 화학식 VI의 화합물,
    (F) W가 -NH-이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 프로필인 그룹(1),
    W가 -NH-이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 프로필인 그룹(2),
    W가 -NH-이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(3),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(4),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(5),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 프로필인 그룹(6),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(7),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 페닐메틸옥시카보닐이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(8),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 4-페닐부틸이고, R이 -CH2-CH2-CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(9),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(10),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 프로필인 그룹(11),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C(O)-H인 그룹(12),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-CH2-페닐인 그룹(13),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-페닐인 그룹(14),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-H[안티(anti)-이성체]인 그룹(15),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-H[신(syn)-이성체]인 그룹(16),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-페닐인 그룹(17),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-CH2-(4-니트로페닐)인 그룹(18),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-CH2-(4-퀴놀리닐)인 그룹(19),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-C=N-O-C(페닐)3인 그룹(20),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH2인 그룹(21),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-페닐인 그룹(22),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-페닐인 그룹(23),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-페닐인 그룹(24),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2인 그룹(25),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(26),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 아세틸이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(27),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(28),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(29),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(30),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 에텐설포닐옥시이며, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(31),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Re가 메톡시이고, Rd가 2-(디메틸아미노)에틸설포닐옥시이며, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(32),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 2-(페닐티오)에톡시이고, Rf가 아세틸이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(33),
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 2-(니트로페닐)아미노카보닐옥시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(34) 및
    W가 부재하고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 메톡시이며, Re가 (2-니트로페닐)아미노카보닐옥시이고, Rf가 H이며, Rg가 H이고, R이 -CH2CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 그룹(35)으로부터 선택되는 화학식 VII의 화합물,
    (G) X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(1),
    X가 =O이고, R이 알릴인 화합물(2),
    X가 =N-OH이고, R이 알릴인 화합물(3),
    X가 =O이고, R이 프로필인 화합물(4),
    X가 =O이고, R이 2,3-디하이드록시프로필인 화합물(5),
    X가 =O이고, R이 2,3-에폭시프로필인 화합물(6),
    X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(이미다졸-1-일)프로필인 화합물(7),
    X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필인 화합물(8),
    X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(벤질아미노)프로필인 화합물(9),
    X가 =O이고, R이 2-옥소에틸인 화합물(10),
    X가 =O이고, R이 2-옥소프로필인 화합물(11),
    X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(12),
    X가 N-O-H이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(13),
    X가 =O이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(14),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CHOH-CH2-N3인 화합물(15),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-OH인 화합물(16),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH2OH인 화합물(17),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH2NH2인 화합물(18),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CN인 화합물(19),
    X가 =O이고, R이 -CH2-페닐인 화합물(20),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH-페닐인 화합물(21),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH3인 화합물(22),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH2-페닐인 화합물(23),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(CH3)2인 화합물(24),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(CH3)인 화합물(25),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-(4-모르폴리닐)인 화합물(26),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(페닐)인 화합물(27),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(페닐)2인 화합물(28),
    X가 O이고, R이 페닐프로필인 화합물(29),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH=CH-(4-메틸페닐)인 화합물(30),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH(OH)-페닐인 화합물(31),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH(Br)-CH2Br인 화합물(32),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-페닐인 화합물(33),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH(CH2페닐)CO2Me인 화합물(34),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH3인 화합물(35),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2인 화합물(36),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(37),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-하이드록시페닐)인 화합물(38),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-하이드록시페닐)인 화합물(39),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-메톡시페닐)인 화합물(40),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-메톡시페닐)인 화합물(41),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-메톡시페닐)인 화합물(42),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화합물(43),
    X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 플루오로메틸인 화합물(44),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-클로로페닐)인 화합물(45),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화합물(46),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-클로로페닐)인 화합물(47),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-O-페닐인 화합물(48),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-퀴놀리닐)인 화합물(49),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(50),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-페닐인 화합물(51),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2인 화합물(52),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH-(2-피리디닐)인 화합물(53),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-(4-메틸피페라지닐)인 화합물(54),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-페닐인 화합물(55),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(56),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-피리디닐)인 화합물(57),
    X가 =O이고, R이 (3-요오도페닐)메틸인 화합물(58) 및
    X가 =O이고, R이 (4-플루오로페닐)메틸인 화합물(59)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H인 화합물,
    (H) Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, X가 =O이고, R이 CH2-CH(OH)-CH2-Rv(여기서, Rv는
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
    (I) X가 =O이고, R이 CH2-CH2-Rw(여기서, Rw는
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
    (J) X가 =O이고, R이 CH2-CH=N-Rx(여기서, Rx는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
    (K) X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 알릴이며, RP가 트리메틸실릴인 화합물(1),
    X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-페닐이며, RP가 트리메틸실릴인 화합물(2),
    X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-페닐이며, RP가 H인 화합물(3) 및
    X가 =N-OH이고, R이 -CH2-페닐이며, RP가 H인 화합물(4)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 RP이며, Re가 메톡시이고, Rf가 RP인 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭.
  13. 제3항에 있어서,
    (A) X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(1),
    X가 =O이고, R이 알릴인 화합물(2),
    X가 =N-OH이고, R이 알릴인 화합물(3),
    X가 =O이고, R이 프로필인 화합물(4),
    X가 =O이고, R이 2,3-디하이드록시프로필인 화합물(5),
    X가 =O이고, R이 2,3-에폭시프로필인 화합물(6),
    X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(이미다졸-1-일)프로필인 화합물(7),
    X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(모르폴린-4-일)프로필인 화합물(8),
    X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(벤질아미노)프로필인 화합물(9),
    X가 =O이고, R이 2-옥소에틸인 화합물(10),
    X가 =O이고, R이 2-옥소프로필인 화합물(11),
    X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(12),
    X가 =N-O-H이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(13),
    X가 =O이고, R이 -CH2-C∫CH인 화합물(14),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CHOH-CH2-N3인 화합물(15),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-OH인 화합물(16),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH2OH인 화합물(17),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH2NH2인 화합물(18),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CN인 화합물(19),
    X가 =O이고, R이 -CH2-페닐인 화합물(20),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH-페닐인 화합물(21),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH3인 화합물(22),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-O-CH2-페닐인 화합물(23),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(CH3)2인 화합물(24),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(CH3)인 화합물(25),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-(4-모르폴리닐)인 화합물(26),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-NH(페닐)인 화합물(27),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-N(페닐)2인 화합물(28),
    X가 =O이고, R이 페닐프로필인 화합물(29),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH=CH-(4-메틸페닐)인 화합물(30),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH(OH)-페닐인 화합물(31),
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH(Br)-CH2(Br)인 화합물(32),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-페닐인 화합물(33),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH(CH2페닐)CO2Me인 화합물(34),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH3인 화합물(35),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2인 화합물(36),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(37),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-하이드록시페닐)인 화합물(38),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-하이드록시페닐)인 화합물(39),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-메톡시페닐)인 화합물(40),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-메톡시페닐)인 화합물(41),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-메톡시페닐)인 화합물(42),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화합물(43),
    X가 =N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 플루오로메틸인 화합물(44),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(3-클로로페닐)인 화합물(45),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화합물(46),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(4-클로로페닐)인 화합물(47),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2-O-페닐인 화합물(48),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-퀴놀리닐)인 화합물(49),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물(50),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-페닐인 화합물(51),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-NH-C(O)-NH2인 화합물(52),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-NH-(2-피리디닐)인 화합물(53),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-(4-메틸피페라지닐)인 화합물(54),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH=N-O-페닐인 화합물(55),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-페닐인 화합물(56),
    X가 =O이고, R이 -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-피리디닐)인 화합물(57),
    X가 =O이고, R이 (3-요오도페닐)메틸인 화합물(58) 및
    X가 =O이고, R이 (4-플루오로페닐)메틸인 화합물(59)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H인 화합물,
    (B) Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H이며, X가 =O이고, R이 CH2-CH(OH)-CH2-Rv(여기서, Rv는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물,
    (C) X가 =O이고, R이 CH2-CH2-Rw(여기서, Rw는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물 및
    (D) X가 O이고, R이 CH2-CH=N-Rx(여기서, Rx는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭.
  14. 제13항에 있어서, X가 =O이고, R이 -CH2-CH=CH2-(3-퀴놀리닐)인 화합물,
    X가 =O이고, R이 알릴인 화합물,
    X가 =O이고, R이 2-하이드록시-3-(벤질아미노)프로필인 화합물,
    X가 =O이고, R이 2-옥소프로필인 화합물,
    X가 =O이고, R이 -CH2-C≡CH인 화합물,
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH=N-OH인 화합물,
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH2OH인 화합물,
    X가 =O이고, R이 -CH2-CH2NH2인 화합물 및
    X가 =O이고, R이 -CH2-CN인 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, Ra가 OH이고, Rb가 H이며, Rc가 H이고, Rd가 H이며, Re가 메톡시이고, Rf가 H인 화합물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 따르는 화합물을 함유하는 치료학적으로 유용한 약제학적 조성물을 동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 세균 감염을 억제하기 위한 방법.
  17. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 제12항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제12항에 따르는 화합물을 함유하는 치료학적으로 유용한 약제학적 조성물을 동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 세균 감염을 억제하기 위한 방법.
  19. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 제13항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제13항에 따르는 화합물을 함유하는 치료학적으로 유용한 약제학적 조성물을 동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 세균 감염을 억제하기 위한 방법.
  21. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 제14항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제14항에 따르는 화합물을 함유하는 치료학적으로 유용한 약제학적 조성물을 동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 세균 감염을 억제하기 위한 방법.
  23. (a) 화학식
    의 화합물[여기서, Rp는 하이드록시 보호 그룹이고, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R9)(R10)-O-R1(여기서, R1, R9및 R10은 아래에 정의하는 바와 같다)이다]을 비양성자성 용매 속에서 염기로 처리한 다음 알킬화제로 처리하여 화학식
    의 화합물[여기서, A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rh는 아래에 정의하는 바와 같고, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1, R5및 R6은 아래에 정의하는 바와 같다)이며, R은 상응하는 알킬화제로부터 유도된 "알킬 그룹"이다]을 수득하는 단계,
    (b) 2'- 및 4'-하이드록시 그룹을 탈보호하여 화학식
    의 화합물(여기서, A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg및 Rh는 아래에 정의하는 바와 같고, R은 상응하는 알킬화제로부터 유도된 "알킬 그룹"이다)을 수득하는 단계 및
    (c) 적절한 용매 속에서 산의 존재하에 무기 황 산화물 염 또는 무기 아질산염으로 탈옥심화하여 목적하는 생성물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 6-O-치환된 마크로라이드를 제조하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기 화학식 II 내지 IX에 있어서,
    X는 (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1(여기서, R1은 (a) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (b) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (f) C3-C12-사이클로알킬, (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C12-알킬로부터 선택된다) 및 (h) -Si-(아릴)3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같고, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 R5및 R6은 이들이 결합된 원자와 함게 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ra및 Rb는 수소 또는 하이드록시이며,
    Rc및 Rd중의 하나는 수소이고, Rc및 Rd중의 다른 하나는 (1) 하이드록시, (2) 보호된 하이드록시, (3) 할로겐, (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 (a) 수소, (b) C1-C12-알킬, (c) 치환된 C1-C12-알킬, (d) C1-C8-사이클로알킬, (e) 치환된 C1-C8-사이클로알킬, (f) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (g) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (h) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (i) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (j) C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (k) 치환된 C1-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (m) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 R7및 R8은 이들이 결합된 원자와 함게 3 내지 10원 헤테로사이클릭 환을 형성한다), (5) O-CO-NH-아릴, (6) O-CO-NH-헤테로아릴, (7) O-CO-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다), (8) O-SO2-C1-C6-알킬, (9) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬) 및 (10) O-SO2-CH2-CH2-NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rc와 Rd가 함께 (1) =O, (2) =N-OH 및 (3) =N-OR1(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹을 형성하고,
    Re는 메톡시, 불소 또는 하이드록시이며,
    Rf는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    W는 부재하거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Rg는
    (1) 수소,
    (2) (a) 아릴, (b) 치환된 아릴, (c) 헤테로아릴, (d) 치환된 헤테로아릴, (e) 하이드록시, (f) C1-C6-알콕시, (g) NR9R10{여기서, R9및 R10은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 함께 질소원자에 결합되어 3- 내지 7-원환[여기서, 환이 5- 내지 7-원환인 경우에는 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)- , -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유할 수 있다]을 형성한다} 및 (h) -CH2-M-R11[여기서, M은 (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)- 및 (xiv) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11은 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및 (dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (ii) 아릴, (iii) 치환된 아릴, (iv) 헤테로아릴, (v) 치환된 헤테로아릴 및 (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
    (3) C3-C7-사이클로알킬,
    (4) 아릴,
    (5) 치환된 아릴,
    (6) 헤테로아릴 및
    (7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rh는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) -O-C(O)-이미다졸릴, (4) -O-C(O)-O-C1-C6-알킬, (5) -O-C(O)-O-아릴, (6) -O-C(O)-O-(치환된 아릴), (7) -O-C(O)-Cl 및 (8) -O-C(O)-NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R은
    (1) (a) CN, (b) F, (c) -CO2R12(여기서, R12는 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다), (d) S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (e) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택된다), (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴 및 (j) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
    (2) C2-C10-알킬,
    (3) (a) 할로겐, (b) 하이드록시, (c) C1-C3-알콕시, (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (e) 옥소, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬), (i) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 (i) 수소, (ii) C1-C12-알킬, (iii) 치환된 C1-C12-알킬, (iv) C1-C12-알케닐, (v) 치환된 C1-C12-알케닐, (vi) C1-C12-알키닐, (vii) 치환된 C1-C12-알키닐, (viii) 아릴, (ix) C3-C8-사이클로알킬, (x) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (xi) 치환된 아릴, (xii) 헤테로사이클로알킬, (xiii) 치환된 헤테로사이클로알킬, (xiv) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xv) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (xvi) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xvii) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xviii) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xix) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬, (xx) 헤테로아릴, (xxi) 치환된 헤테로아릴, (xxii) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (xxiii) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15및 R16은 이들이 결합된 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) 하이드록시, (iii) C1-C3-알콕시, (iv) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시, (v) 옥소, (vi) C1-C3-알킬, (vii) 할로-C1-C3-알킬 및 (viii) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다), (j) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (l) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (m) -C≡N, (n) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (o) 아릴, (p) 치환된 아릴, (q) 헤테로아릴, (r) 치환된 헤테로아릴, (s) C3-C8-사이클로알킬, (t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬, (u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (v) 헤테로사이클로알킬, (w) 치환된 헤테로사이클로알킬, (x) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (y) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (z) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (aa) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (bb) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (cc) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
    (4) (a) 할로겐, (b) -CHO, (c) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (d) -C(O)-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (e) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C≡N, (g) 아릴, (h) 치환된 아릴, (i) 헤테로아릴, (j) 치환된 헤테로아릴, (k) C3-C7-사이클로알킬 및 (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐,
    (5) C4-C10-알케닐,
    (6) (a) 할로겐, (b) C1-C3-알콕시, (c) 옥소, (d) -CHO, (e) -CO2R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (f) -C(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (g) -NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (h) =N-O-R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (i) -C≡N, (j) O-S(O)nR12(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (k) 아릴, (l) 치환된 아릴, (m) 헤테로아릴, (n) 치환된 헤테로아릴, (o) C3-C7-사이클로알킬, (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, (q) NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), (r) NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다), (s) =N-NR15R16(여기서, R15및 R16은 앞에서 정의한 바와 같다), (t) =N-R11(여기서, R11은 앞에서 정의한 바와 같다), (u) =N-NHC(O)R12(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 (v) =N-NHC(O)NR13R14(여기서, R13및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐,
    (7) C3-C10-알키닐 및
    (8) (a) 트리알킬실릴, (b) 아릴, (c) 치환된 아릴, (d) 헤테로아릴 및 (e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y 및 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) 보호된 하이드록시 및 (4) NR7R8(여기서, R7및 R8은 앞에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    A, B, D 및 E 중의 두 개 이상이 수소인 경우, A, B, D 및 E는 (a) 수소, (b) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR9R10(여기서, R9및 R10은 앞에서 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, (c) C3-C7-사이클로알킬, (d) 아릴, (e) 치환된 아릴, (f) 헤테로아릴, (g) 치환된 헤테로아릴, (h) 헤테로사이클로알킬 및 (i) -M-R11(여기서, M 및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된 상기 (b)의 성분으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 임의의 한쌍의 치환체는 원자 또는 원자들과 함께 이에 결합되어, -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-(여기서, R12는 앞에서 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다.
  24. 제23항에 있어서, 단계(a)에서 염기가 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 이소프로폭사이드 칼륨, 3급-부톡사이드 칼륨 및 이소부톡사이드 칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알킬화제가 알릴 브로마이드, 프로파질 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로하이드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부타논, 브로모클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰, 1,3-디브로모-1-프로펜, 알릴 O-토실레이트, 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트 및 n-부틸-O-메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 반응이 약 -15 내지 약 50℃의 온도에서 0.5시간 내지 10일 동안 수행되고, 단계(b)에서 탈보호 반응이 물과 아세토니트릴 속에서 아세트산을 사용하여 수행되고, 단계(c)에서 탈옥심화제가 아황산수소나트륨, 피로황산나트륨, 티오황산나트륨, 아황산나트륨, 하이드로설파이트 나트륨, 메타비설파이트 나트륨, 디티온산나트륨, 티오황산칼륨 및 메타비설파이트 칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 무기 황 산화물 화합물, 또는 아질산나트륨 및 아질산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산의 존재하의 무기 아질산염이며, 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 또는 이들의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 단계(a)에서 화학식의 화합물(여기서, Rp는 트리메틸실릴이고, V는 케톤 보호 그룹이다)을 출발물질로 하여 이를 THF와 DMSO의 혼합물 속에서 수산화칼륨으로 처리하고, 단계(b)에서 2' 및 4'-하이드록실 그룹의 탈보호 반응을 물과 아세토니트릴 속에서 아세트산을 사용하여 수행하여 화학식의 화합물을 수득하며, 단계(c)에서 에탄올-물 속에서 NaHSO3와 포름산을 사용하여 9-옥심을 탈옥심화시키는, 화학식 II의 6-O-치환된 마크로라이드 화합물을 제조하기 위한 방법.
  26. 제25항에 있어서, 단계(a)에서 Rp가 트리메틸실릴이고, 케톤 보호 그룹이 O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심인 방법.
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