CZ2000811A3

CZ2000811A3 - 6,9-můstkové erythromycinové deriváty a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ2000811A3
Application number: CZ2000811A
Authority: CZ
Inventors: Yat Sun Or; Richard F. Clark; Daniel T. Chu; Jacob J. Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-09-01
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Erythromycinové sloučeniny vzorce I, Π a ΙΠ ajejich farmaceutickypřijatelné soli a estery mající antibakteriální účinnost kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeninypodle vynalezu v kombinaci s fannaceuticky přijatelnýmnosičem, způsob ošetření bakteriálních infekcí podánímfarmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu savci. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, Π a ΙΠ zahrnuje reakci výchozí sloučeniny s bromfluormethanemv přítomnosti báze a následnou kyselou hydrolýzu, načež se v případě sloučeniny I případně působí chránícím činidlempro hydroxyskupiny. Při přípravě II a Π se po působení chránícího činidla na získaný meziprodukt působí v případě sloučenin Π karbonyldiimidazolema hexamethylensilazanemsodnýmnebo hydridem alkalického kovu a v případě sloučenin ΠΙ formaldehydemv přítomnosti kyseliny nebo chlotjodmethanemv přítomnosti báze.

Description

Předložený vynález se týká nových polosyntetických makrolidů, které mají antibakteriální aktivitu a uplatňují se při ošetřování a prevenci bakteriálních infekcí. Zejména pak se vynález týká 6,9-můstkových derivátů erythromycinu, kompozic obsahujících takové sloučeniny, metod pro jejich použití, stejně jako postupu pro získávání takových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Erythromyciny A až D představované vzorcem E:

(E)

Erythromycin	R^a	R^b
A	-OH	-CH₃
B	-H	-ch₃
C	-OH	-Η
D	-H	-H

jsou obecně známá a účinná antibakteriální činidla, široce užívaná při ošetřování a prevenci bakteriálních infekcí. Avšak jako u jiných antibakteriálních činidel, byly zjištěny bakteriální kmeny, které jsou rezistentní nebo mají nedostatečnou citlivost vůči erythromycinu. Tak erythromycin A má jenom slabou účinnost vůči gramnegativním bakteriím. Proto existuje neustálá potřeba identifikovat sloučeniny nových erythromycinových derivátů, které vykazují lepší antibakteriální aktivitu, které mají menši náchylnost k vyvinutí rezistence, které mají požadovanou gramnegativní účinnost, anebo které vykazují neočekávanou selektivitu vůči cílovým mikroorganismům. Početní výzkumníci tudíž připravili chemické deriváty erythromycinu ve snaze získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické účinnosti.

• · • ·

• 0 0 ·

0 0 · * 0 00

Morimoto a spol. popisuje přípravu 6-O-methyl erythromycinu A v J. Antibiotics 37:187 (1984). Morimoto a spol. publikovali dále sérii O-alkyl derivátů erythromycinu A v J. Antibiotics 43:286 (1990). Podle jejich zkušenosti O-alkylace, jiná než methylace, probíhá výhradně na hydroxyskupině C-11 Avšak v evropské patentové přihlášce 272,110, zveřejněné 22. června 1988, publikuje Morimoto a spol. sloučeniny 6-O-alkyl C1-C3 erythromycinu A.

V evropské patentové přihlášce 215,355, zveřejněné 28. března 1987, popisuje Omura a Itoh erythromyciny na 6-0 s nízkými alkyly, jako stimulanty gastrointestinálních kontrakci.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje novou třídu 6,9-mústkových sloučenin erythromycinu, které mají antibakteriální účinnost.

Z jednoho hlediska jsou v předkládaném vynálezu popisovány sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli a estery mající vzorec vybraný ze skupiny zahrnující

o (Π),

(III), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, prekurzory léčiv, kde R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxyskupiny;

jedno z Y a Z je vodík a zbývající je vybrané ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, chráněný hydroxy a O-kladinózu, nebo

Y a Z společně s atomem ke kterému jsou vázány znamená oxoskupinu.

V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje farmaceutické kompozice pro ošetření bakteriálních infekcí zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jsou rovněž popsány vhodné nosiče a způsoby formulace.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob ošetření bakteriálních infekcí zahrnující podání savci, v případě potřeby takového ošetření, farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je postup přípravy 6,9-můstkových makrolidových sloučenin obecného vzorce I až lil shora.

Prvním provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána shora. Druhým provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce II, jak je popsána shora.

Třetím provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce III jak je popsána shora.

Reprezentativní sloučeniny vynálezu jsou sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující: Sloučeninu obecného vzorce I, kde R^p je H;

• · · ·

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

Sloučeninu obecného vzorce II, kde R^p je Η, Y je H a Z je kladinóza;

Sloučeninu obecného vzorce II, kde R^p je Η, Y a Z společně s atomem ke kterému jsou vázány tvoří oxoskupinu;

Sloučeninu obecného vzorce III, kde R^p je Η, Y je H a Z je hydroxy;

Sloučeninu obecného vzorce III, kde R^p je Η, Y a Z jsou H; a

Sloučeninu obecného vzorce III, kde R^p je Η, Y a Z společně s atomem ke kterému jsou vázány tvoří oxoskupinu.

Jedním aspektem vynálezu je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I

kde R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxylové skupiny; kde způsob zahrnuje: a) reakci sloučeniny obecného vzorce

kde R^p'je chránící skupina hydroxylové skupiny; a V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R²)(R³)-O-R¹, ·· ·· ·· ···· ·· «·

I · « ·· ·♦·♦· ί · ··· · · · · · · · » · · · ' · · ·*· ·· ·

R¹ je vybráno ze souboru zahrnujícího (c-1) alkyl Ci-C₆, (c-2) alkyl C1-C6 substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující (c-2-a) aryl, (c-2-b) substituovaný aryl, (c-2-c) heteroaryl, (c-2-d) substituovaný heteroaryl, (c-2-e) heterocykloalkyl, (c-2-f) alkoxy C1-C6,

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje (a) vodík, (b) nesubstituovaný alkyl C1-C12, (c) alkyl C1-C12 substituovaný arylem, a (d) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným arylem, nebo

R² a R³ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří C3-C12 cykloalkylový kruh;

s bromfluormethanem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce

(b) působení na sloučeninu ze stupně (a) hydrolyticky s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce

(c) případně působení na sloučeninu ze stupně (b) chránícím činidlem pro hydroxyskupinu za vzniku žádané sloučeniny, kde R^p' je chránící skupina hydroxyskupíny.

Dalším aspektem vynálezu je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce II

kde

R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxylové skupiny;

jedno z Y a Z je vodík a zbývající je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, chráněný hydroxy a -O-kladinózu, nebo

Y a Z společně tvoří s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu, kde způsob zahrnuje:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

kde R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny; a

V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R²)(R³)-O-R¹, kde

(c) působení na sloučeninu ze stupně (b) chránícím činidlem pro hydroxyskupinu za vzniku žádané sloučeniny, kde R^p' je chránící skupina hydroxyskupiny;

(d) působení na sloučeninu ze stupně (c) s reakčním činidlem vybraným ze souboru zahrnující (i) karbonyldiimidazol a hexamethyldisilazin sodný, a (ii) hydrid alkalického kovu a karbonylační činidlo při bezvodých podmínkách, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(e) případně hydrolytické působení kyselinou na sloučeninu obecného vzorce II, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze • 9 «· ·« · · · 9 · · · · « · « 9 ♦ · · « ♦ *

9 999 9 9 · 9 9 9 »

99 999 9 999 99 · • 99 9 9 9· · * »9 ·

9» 99 9 9 *9 99 9 9 stupně (d)) dává sloučeninu vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(f) případně působení na sloučeninu obecného vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) činidlem pro chránění hydroxylové sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je H, Z je chráněná hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(g) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně e)), za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Y a Z společně tvoří, s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu, a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(h) případně působení na sloučeninu obecného vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) přebytkem NaH v aprotickém rozpouštědle a následně reakcí meziproduktového anionu s CS₂ a CH₃I za vzniku xantátového meziproduktu, na který se potom působí Bu₃SnH v inertní atmosféře v přítomnosti katalytického množství vhodného radikálového iniciátoru za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce II, kde Y a Z jsou H a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(i) případně odstranění chránící skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde R^p je H; a izolaci žádané sloučeniny.

Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III

o (HI),

• · » · » «· » «··· » fe· ·· » *· · ·· ·· • · « * » ··· • · · fe· kde

R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxylové skupiny;

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

kde R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny; a

V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R²)(R³)-O-R¹, kde

R¹ je vybráno ze souboru zahrnujícího (c-1) alkyl Ci-C₆, (c-2) alkyl C1-C6 substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující (c-2-a) aryl, (c-2-b) substituovaný aryl, (c-2-c) heteroaryl, (c-2-d) substituovaný heteroaryl, (c-2-e) heterocykloalkyl, (c-2-f) alkoxy Ci-C₆,

R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje (a) vodík, (b) nesubstituovaný alkyl C1-C12, (c) alkyl C1-C12 substituovaný arylem, a

0040

940 *4 44 4 ♦ I · 4 • 9 4 944 4 404 *4 ·

94 4 4 44 · 4 44 4

44 44 40 04 ·· (d) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným arylem, nebo R² a R³ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří C3-C12 cykloalkylový kruh;

(d) působení na sloučeninu ze stupně (c) s reakčním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího (i) formaldehyd v přítomnosti kyseliny, a (ii) chlorjodmethan v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny;

• 0 0

0 0 00

0 0 0 *

0 0 0

0» 00

0000 0 « *

0 0 0 0 0 ·♦ ♦

00 • · · 0 ♦ * 0 ♦

0 0 ·

0 0 0 0 • 0 0 · • 0 0 0 (e) případně hydrolytické působení kyselinou na sloučeninu obecného vzorce III, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (d)) dává sloučeninu vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(f) případně působení na sloučeninu obecného vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p'je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) činidlem pro chránění hydroxylové sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde Y je H, Z je chráněná hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(g) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)), za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Y a Z společně tvoří, s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny;

(h) případně působení na sloučeninu obecného vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) přebytkem NaH v aprotickém rozpouštědle a následně reakcí meziproduktového anionu s CS2 a CH3I za vzniku xantátového meziproduktu, na který se potom působí BusSnH v inertní atmosféře v přítomnosti katalytického množství vhodného radikálového iniciátoru za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce III, kde Y a Z jsou H a R^pje chránící skupina hydroxylové skupiny;

(i) případně odstranění chránící skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce III, kde R^p je H; a izolací žádané sloučeniny.

Definice

Zde používané termíny „alkyl C1-C3“, „alkyl C1-C5“, „alkyl Οι-Οβ“ nebo alkyl C1-C12 se vztahují nafpřime nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující mezi jedním a třemi, jedním a pěti, jedním a šesti nebo jedním a dvanácti uhlíkovými atomy. Příklady C1-C3 alkylových zbytků zahrnuji methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady C1-C5 alkylových zbytků zahrnují, ale neomezuji se na methyl, ethyl, propyl, β

• 9 9 9 9 • 9 9 99 · · • 9 « 9 9 · 9

9 9 9 * ·

99 99 *99

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9 «9 9 9 isopropyl, n-butyl, terč. butyl a neopentyl, příklady C1-C6 alkylových zbytků zahrnují, ale neomezují se na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl, neopentyl a n-hexyl, příklady C1-C12 alkylových zbytků zahrnují, ale neomezují se na všechny předchozí příklady a n-heptyl, oktyl, n-decyl, n-undecyl a n-dodecyl.

Zde používaný termín „acyl C1-C6“ se vztahuje k atomu vodíku nebo k C1-C5 alkylové skupině, jak je definována shora, připojené k matečné molekule prostřednictvím karbonylové skupiny. Příklady C1-C6 acylu zahrnují, ale nejsou omezeny na formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl.

Zde používaný termín „alkoxy Οι-Οθ, se vztahuje na C1-C6 alkylový zbytek jak byl dříve definován, připojený ke zbytku matečné molekuly prostřednictvím kyslíkového atomu. Příklady alkoxy C1-C6 zahrnují ale nejsou omezeny na methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, terč. butoxy, neopentoxy a n-hexoxy.

Zde používaný termín „C1-C3 alkylamino, se vztahuje na jednu nebo dvě C1-C3 alkylskupiny, jak jsou definovány shora, připojené ke zbytku matečné molekuly prostřednictvím dusíkového atomu. Příklady C1-C3 alkylamino skupin zahrnují, ale neomezují se na methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino a propylamino.

Zde používaný termín „aprotické rozpouštědlo, se vztahuje k rozpouštědlu, které je relativně inertní vůči protonové aktivitě, tj. nepůsobí jako donor proton. Příklady zahrnují, ale neomezují se jen na uhlovodíky, jako na příklad hexan a toluen, halogenuhlovodíky jako na příklad dichlormethan, ethylenchlorid, chloroform a podobné, heterocyklické sloučeniny jako na příklad tetrahydrofuran a Nmethylpyrrolidinon, ethery jako diethylether a bis-methoxymethylether. Takové sloučeniny jsou odborníkům dobře známé a odborníkům bude samozřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsí mohou být preferovány pro specifické sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je na příklad rozpustnost reagentů, reaktivita reagentů a preferovaná teplotní rozmezí. Další diskuse týkající se aprotických rozpouštědel lze nalézt v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, na příklad: Organic Solvents » *

Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydáni, vydal John A. Riddick a spol., svazek II v Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

• ft ft ftft ft · ftftft • ftft ft ft ftft · • ft ftft ftft «

« « • ft ftftft · • ft ft ft • » · ft ft ftft · ftft ft ft ft ft ft ft

Zde užívaný termín „aryl“ se vztahuje na mono- nebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém s jedním nebo dvěma aromatickými kruhy zahrnující, ale neomezující se jen na fenyl, 1- nebo 2- naftyl apod.

Zde používaný termín „cykloalkyl C3-C5 a C3-C7 cykloalykl, se vztahuje na karbocyklické skupiny od 3 do 5 nebo od 3 do 7 uhlíků například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Zde používaný termín „alkyl Ci-C3-cykloalkyl C3-C5, se vztahuje na C₃-C₅cykloalkylový zbytek, jak je svrchu definován, který je připojen k C1-C3 alkylovému zbytku náhradou vodíkového atomu v něm.

Zde požívaný termín „halogen, se vztahuje na atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.

Zde používaný termín „halo C1-C3 alkyl“ se vztahuje k C1-C3 alkylové skupině jak je definována shora, kde jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku nezávisle nahrazeny atomem halogenu.

Zde používaný termín „heteroaryl, se vztahuje na cyklický aromatický zbytek, který má kruh od pěti do deseti atomů, z nichž jeden atom kruhu je zvolen ze S, O a N; žádný, jeden nebo dva atomy kruhu jsou dalšími heteroatomy nezávisle zvolenými ze S, O nebo N a zbývající atomy kruhu jsou uhlík; cyklický aromatický zbytek je ke zbytku molekuly připojen prostřednictvím jakéhokoliv atomu, který je součástí kruhu jako je na příklad pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl; pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thienyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.

Zde používaný termín „heterocykloalkyl se vztahuje na nearomatický 5-, 6- nebo 7členný kruh nebo bi- nebo tricyklickou skupinu zahrnující kondenzované šestičlenné kruhy mající jeden až tři heteroatomy zvolen' nezávisle z kyslíku, síry a dusíku,

444 φ

4

Φ

4 94

4 4

4 9 94

9 4 4 9

4 4 9

ΦΦ 49 ♦ 4

4

4 kde (i) každý 5-členný kruh má O až 1 dvojnou vazbu a každý 6-členný kruh má 0 až 2 dvojné vazby, (ii) dusíkový a sirný heteroatom může být případně oxidován, (iii) dusíkový heteroatom může být případně kvarternizován a (iv) kterýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů může být kondenzován k benzenovému kruhu. Reprezentativní, ale jen na ně se neomezující heterocykly představují pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

„Chránící skupina hydroxylové skupiny, jak se zde používá, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o níž je známo, že chrání hydroxylovou skupinu proti nežádoucí reakci během syntetických pochodů a lze ji selektivně odstranit.

Používání chránících skupin pro hydroxyl je v oboru běžné pro chránění skupin proti nežádoucím reakcím během syntetické procedury a mnohé takové chránící skupiny jsou známy, viz na příklad T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. 2. vydání, John .Wiley & Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin hydroxylové skupiny představují, ale neomezují se jen na ně, methylthiomethyl, terč. dimethylsilyl, terč. butyldifenylsilyl, acyl substituovaný aromatickou skupinou a tak podobně.

Termín „chráněná hydroxyskupina se vztahuje na hydroxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou pro hydroxyl, jak definováno shora a zahrnuje na příklad skupiny jako benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl a methoxymethyl.

Termín protogenní organické rozpouštědlo, jak se zde používá, se vztahuje na rozpouštědlo, které tíhne k uvolňování protonů, jako je alkohol, na příklad methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, terč. butylalkohol a podobně. Odborníkům jsou taková rozpouštědla dobře známá a pro odborníky bude samozřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi mohou být preferovány pro specifické sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je na příklad rozpustnost reagentů, reaktivita reagentů a preferovaná teplotní rozmezí. Další diskuse týkající se protogenních rozpouštědel lze nalézt v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, na příklad; Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydání, vydal John A.

4« ♦·♦♦ ♦ 4

4 • 444 • · * • 4 4

4 4

4 4 4 ♦ · 40

44

9 4 »

0 9 ·

4 4 4

4 4 4 ♦·

Riddick a spol., svazek II v Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín substituovaný aryl, jak se zde používá se vztahuje na arylový zbytek, jak je zde definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, kyano, merkapto, nitro, alkyl C1-C3, halo alkyl C1-C3, alkoxy Ci-C₆, thioalkoxy Ci-C₆, methoxymethoxy, amino, alkylamino C1-C3, di(alkyl Ci-C₃)amino, formyl, karboxy, alkoxykarbonyl, C!-C₃ alkyl-CO-O-, Ci-C₃-alkyl-CO-NH-, nebo karboxamid; s výjimkou, že tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl jsou také zahrnuty do rozsahu „substituovaný aryl.“

Termín substituovaný heteroaryl, jak se zde používá se vztahuje na heteroarylový zbytek, jak je zde definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, alkyl Ci-C₃, alkoxy Ci -C6, methoxymethoxy, amino nebo alkylamino Ci -C₃, nebo se také vztahuje k mono-oxo substituované heteroarylové sloučenině, jako je například 4-oxo-1 H-chinolin.

Termín substituovaný heterocykloalkyl, jak se zde používá se vztahuje na heterocykloalkylový zbytek, jak je svrchu definován, substituovaný nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří vodíkových atomů v něm, za Cl, Br, F, I, OH, CN, merkapto, nitro, alkyl Ci-C₃, halo alkyl Ci-C₃, alkoxy C1-C6, thioalkoxy C1-C6, methoxymethoxy, amino, alkylamino Ci-C₃, di(alkyl Ci-C₃)amino, karboxaldehydo, karboxy, alkoxykarbonyl, Ci-C₃ -alkyl-CO-O-, Ci-G₃-alkyl-CO-NH-, nebo karboxamid;

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu se mohou vyskytovat početná asymetrická centra. Kromě toho, kde je to poznamenáno jinak, předkládaný vynález počítá s různými stereoisomery a jejich směsmi. Podle toho, pokud je vazba představována vlnovkou rozumí se tím, že může být přítomna směs stereoisomerů, nebo individuální isomer přiřazené nebo nepřiřazené stereoorientace.

Jak se zde používá termín farmaceuticky přijatelná sůl, se vztahuje k těm solím, které jsou v rozsahu platného medicínského posuzování vhodné k používání při kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez nenáležité toxicity, iritace, alergických reakci a podobně a jsou souměřitelné s rozumným poměrem

9 9 9 9 9 ·

9999

9 9

9 · • · ♦ ·

99

9 9 9

9 9 9 *· prospěch/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Na příklad

S.M. Berge a spol. popisuje detailně farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) a zde se na to odkazuje. Soli mohou být připravovány in šitu během konečné isolace a čistění sloučenin podle vynálezu, nebo odděleně reakcí volné basické funkce s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, adičních solí s netoxickými kyselinami jsou soli aminoskupiny, které vznikají s anorganickými kyselinami jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou chloristou nebo organickými kyselinami jako kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou malonovou nebo vznikají pomocí jiných způsobů, které se v oboru používají, jako je výměna iontů. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, hydrogensulfát, borát, butyrát, sůl kyseliny kafrové, kafrsulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, mravenčan, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, jablečnan, maleinát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartarát, thiokyanát, p-toluensulfonát, undekanoát, valerát a podobné.

Reprezentativní alkalické soli a soli alkalických zemin zahrnují soli sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté a podobné. Další farmaceuticky přijatelné soli pokud jsou vhodné, zahrnují netoxické amonium, kvartérní amonium a aminové kationty, vznikající s protheny jako je halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, sulfonát s nižším alkylem a arylsulfonát.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester, jak se zde používá se vztahuje na estery, které hydrolyzují in vivo a zahrnuje ty, které se v lidském těle snadno štěpí a uvolňují matečnou sloučeninu nebo její sůl. Vhodné estery představují například ty, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxyloxých kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkandiových kyselin, u kterých je výhodné, když alkylový nebo alkenylový zbytek nemá více než 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují mravenčany, octany, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

•0 ···· • ··

00 0 · · 9 090 00 0 • 900 00·· 0000 *· ” .......*

Termín „farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva jak se zde používá, se vztahuje na ty přípravky sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou v rozsahu platného medicínského posuzování vhodné k používání při kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez nenáležité toxicity, iritace, alergických reakcí a podobně, jsou souměřitelné s rozumným poměrem prospěch/riziko a účinné pro zamýšlené použití stejně, kde to přichází v úvahu, jako zwitteriontové formy sloučenin podle vynálezu tam. Termín prekurzor léčiv“ se vztahuje na sloučeniny, které jsou in vivo rychle transformovány na matečnou sloučeninu svrchu uváděného vzorce, na příklad hydrolýzou v krvi. Zevrubnou diskusi poskytuje T. Higuchi a V. Stella v Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Svazek 14, A.C.S. Symposium Series a Edward B. Roche, editor Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987, což je zde v obou případech citováno.

Testování antibakteriální aktivity

Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na antimikrobiální aktivitu in vitro následujícím způsobem: bylo připraveno dvanáct petriho misek obsahujících postupná vodná ředění testované sloučeniny smísené s 10 ml „Brain Heart Infusion (BHI)“ agarem (Dfco 0418-01-05). Každá miska byla naočkována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí kmeny, jako Micrococcus a Streptococcuá ředěními' až 32 různých mikroorganismů za použití Steersova replikátorového bloku. Naočkované misky byly 20 až 24 hodin inkubovány při 35 až 37 °C. Vedle toho byla připravena za použití BHI agaru kontrolní miska, která neobsahovala testovanou sloučeninu a byla inkubována na začátku a na konci každého testu.

Jako další kontrola, stejně tak jako pro srovnání testu k testu, byla připravena a inkubována další miska, obsahující sloučeninu, mající známé profily citlivosti na testované organismy a náležející do stejné antibiotické třídy jako testovaná sloučenina. Pro tento účel byl použit erythromycin A.

fefe fefe » fefe

I fefefefe • fefe · » fefe · • fe fefe • fe · ·· · ·· fefe • fe · · * · · fefe · fefefefe • fe · fefefe fefe · • fefefe fefefefe • fe fefe fefe fefe

Po každé inkubaci byla každá miska zkoumána vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace nevyvolávající růst, lehký zákal nebo řídce rozptýlené kolonie na skvrně inokula ve srovnání vůči růstu kontroly. Výsledky tohoto testování uvedené v tabulce 1 udávají antibakteriální aktivitu sloučenin podle vynálezu.

·· ···* • 9 «· ··· ♦ · · · * · · • · ··« · · · · · · · • · · ··· · · · · · · » • · · · 9 9 9 0 9 ·♦ · ·· «| 91 90 91 01

Tabulka 1

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Mikroorganismus

Ery. A Příklad Příklad Příklad

standard	1	2	3
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	6,2	0,39	3,1
Staphylococcus aureus A5177	3,1	>100	3,1	3,1
Staphylococcus aureus A5278 >100	>100 >100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	12,5	0,39	3,1
Staphylococcus aureus NCTC10649M	0,39	6,2		3,1
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	6,2	0,78	3,1
Staphylococcus aureus 1775 >100	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	0,39	6,2	0,39	3,1
Enterococcus faecwmATCC 8043	0,05	1,56	0,1	0,78
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,39	0,02	0,2
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	0,39	0,05	0,78
Streptococcus pyogenes EES61	0,05	0,39	<=0,005	0,39
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	6,2	6,2	3,1	0,78
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,2	0,1	0,39
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	1,56	0,39	0,78
Escherichia coli JUHL	>100	>100	50 >100
Escherichia coli SS	0,78	1,56	0,78	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	>100	25	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	1,56	3,1	25
Nocardia Asteroides	OJ	0,39	0,1	0,78
Haemophilis Influenzae DILL AMP R	4	32	2	16
Streptococcus Pheumoniae ATCC6303 0,006	1	0,06 1
Streptococcus Pheumoniae GYR 1171	I 0,06	0,5	0,03 0,25
Streptococcus Pheumoniae 5979	>128	>64	>128	>128
Streptococcus Pheumoniae 5649	16	4	4	0,5

9 9« * 9 • I Μ· • »9 9 ·

9 9 9

9 9

9«

9 9

9 9 9

99 ·9

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu obsahují účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulované spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Jak je zde používán termín farmaceuticky přijatelný nosič, je míněna netoxická, inertní pevná látka, polotuhé nebo kapalné plnidlo, ředidlo, enkapsulační materiál nebo pomocná formulace jakéhokoliv typu. Některými příklady materiálů, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče jsou cukry jako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby jako któričný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty jako sodná sůl karboxymethylcelulózy, ethylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatina; mastek; excipienty jako kakaové máslo a vosky pro čípky; oleje jako podzemnicový olej, bavlníkový olej, saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej; glykoly, jako propylenglykol; estery jako ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrovací činidla jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; alginová kyselina, nepyrogenní voda; isotonický solný roztok; Ringerův roztok, ethylalkohol, roztoky fosforečnanového pufru, stejně jako jiné netoxické kompatibilní lubrikanty jako laurylsulfát sodný a stearát hořečnatý, a také barviva, uvolňující činidla, potahovací činidla, sladidla, ochucovací a parfemační činidla, konzervační činidla a antioxidanty mohou být ve směsi rovněž podle rozhodnutí formulátora přítomny. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být podávány lidem a jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitonálně, topicky (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako orální či nasální sprej.

Kapalné formy dávek pro orální administraci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě aktivních sloučenin mohou kapalné formy dávek obsahovat v oboru používaná inertní ředidla jako na příklad vodu nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulzifikátory jako ethylalkohol, isopropylalkohol, uhličitan ethylnatý, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zvláště pak olej bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin se sorbitolem ajejich směsi. Vedle inertních ředidel mohou orální kompozice také obsahovat adjuvanty, jako zvlhčovači činidla, emulzifikační a suspendační činidla, sladidla, ochucovací a parfemační činidla.

z ·· ♦· • · 9 • 9 · »9 • · · · • · ♦ · • 9 · · ·» 99·· · · · ·

9 · • · 9 9 «9 99

9« 99 · · · · · · · ♦*· · · · ·

9· ··

Injektovatelné preparáty, na příklad injektovatelné vodné nebo olejovité suspense, mohou být formulovány podle běžné praxe s použitím vhodných dispergačních nebo zvlhčovačích činidel a činidel suspendačních. Sterilními injektovatelnými preparáty mohou být rovněž sterilní injekční roztoky, suspenze nebo emulze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být použity jsou voda, Ringerův roztok, U.S.P. a isotonický roztok chloridu sodného. Vedle toho jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředí běžně aplikovány netuhnoucí oleje. Za tímto účelem může být aplikován jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v přípravě injekčních přípravků užívají mastné kyseliny jako kyselina olejová.

Injektovatelné formulace lze sterilizovat na příklad filtrací přes bakterie zachycující filtr, nebo přidáváním sterilizačních činidel ve formě sterilních pevných směsí, které mohou být před použitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním mediu.

Aby se prodloužil účinek léčiva, je často žádoucí zpomalit absorpci léčiva ze subkutánní nebo intramuskulární injekce. Toho lze dosáhnout užitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu o malé rozpustnosti ve vodě. Stupeň absorpce léčiva pak závisí na jeho rychlosti rozpouštění, která postupně může záviset na velikostí krystalů a krystalické formě. Alternativně se dosahuje zpomalené absorpce parenterálně podávaného léčiva rozpouštěním léčiva v olejovém vehikulu. Depotní injekční formy se zhotovují pomocí mikroenkapsulačních matric léčiva v biodegradabilních polymerech jako je polylaktidpolyglykolid. V závislosti na poměru léčiva vůči polymeru a povaze jednotlivého použitého polymeru může být kontrolován stupeň uvolňování léčiva. Příklady jiných biodegradabilních polymerů představují polyorthoestery a polyanhydridy. Depotní injekční formulace se také připravují zachycením léčiva do liposomů nebo mikroemulsí, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.

Kompozice pro rektální nebo vaginální administraci jsou nejlépe čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle tohoto vynálezu s vhodnými neiritujícími excipienty nebo nosiči jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, ·· ftftftft • ft ft· • ftft • · ··· • · · > · · · • · · ft • ft ·· • ft · · · • · · · η · · · · · • · · · · ·· ·· které jsou tuhé při teplotě okolí, avšak kapalné při tělesné teplotě, a tudíž tají v dutině rekta nebo vagíny a uvolňují účinnou látku.

Tuhé formy dávek pro orální podávání představují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových tuhých dávkových formách je účinná sloučenina smísena s nejméně jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem jako jsou citrát sodný nebo dikalcium fosfát a/nebo a) plniva nebo nastavovadla jako škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojidla jako například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharóza a klovatina, c) zvlhčovadla jako glycerol, d) rozmělňovací látky jako agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, alginová kyselina, určité silikáty a uhličitan sodný, e) rozpouštění zpomalující činidla jako parafin, f) urychlovače absorpce jako kvarterní amoniové soli, g) zvlhčovadla jako na příklad cetylalkohol a glycerol monostearát, h) absorbenty jako kaolin a bentonitová zemina, i) lubrikanty jako mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný, a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy obsahovat také pufrovací činidla.

Tuhé kompozice podobného typu mohou být také aplikovány jako plniva v měkkých i tvrdých plněných kapslích za použití excipientů, jako je laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly a jim podobné.

Pevné formy dávek, tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny potahované a se slupkami jako jsou stravitelná potahování a jiná potahování tablet běžně používaná v praxi farmaceutické formulace. Mohou případně obsahovat zneprůhledňující látky a mohou mít také takové složení, že uvolňují aktivní ingredienci(e) pouze nebo přednostně v určité části zažívacího traktu, případně se zpožďovaným účinkem. Příklady obalovaných kompozic, které mohou být používány, obsahují polymerní substance a vosky.

Tuhé kompozice podobného typu mohou být také aplikovány jako plniva v měkkých i tvrdých plněných kapslích za použití excipientů jako je laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulární polyethylanglykoly a jim podobné.

• · · · · · • fe ·· ·· ·· ·· ··

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více excipienty jak je uvedeno shora. Pevné formy dávek tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny potahované a ve slupkách, jako jsou stravitelná potahování, uvolňování kontrolující potahování a jiná potahování tablet běžně užívaná v praxi farmaceutické formulace. V takových tuhých formách dávkování může být k účinné látce přimíšeno nejméně jedno inertní zředovadlo, jako je sacharóza^ebolkrob. Takové dávkovači formy mohou také, jak je obvyklá praxe, obsahovat další látky jiné než inertní zřeďovadla, například tabletovací lubrikanty a jiné tabletovací prostředky jako stearát hořečnatý a mikrokrystalickou celulózu. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy obsahovat také pufrovací činidla. Mohou případně obsahovat zneprůhledňující látky a mohou mít také takové složení, že uvolňují aktivní ingredienci(e) pouze nebo přednostně v určité části zažívacího traktu, případně se zpoždovaným účinkem. Příklady obalovaných kompozic, které mohou být používány, obsahují polymerní substance a vosky.

Dávkovači formy pro topickou nebo transdermální aplikaci sloučeniny podle tohoto vynálezu tvoří masti, pasty, krémy, lotiony, gely, prášky, roztoky, spreje, inhalanty nebo náplasti. Účinná komponenta je za sterilních podmínek smíchána s farmaceuticky přijatelným nosičem a podle toho co se požaduje s jakýmikoliv nutnými ochrannými prostředky nebo pufry. Oftalmologické formulace, ušní kapky, oční masti, prášky a roztoky se považují, že patří také do rozsahu tohoto vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahovat excipienty jako živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, celulózové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, křemičitou kyselinu, mastek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Prášky a spreje mohou vedle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahovat excipienty jako laktózu, mastek, křemičitou kyselinu, hydroxid hlinitý, vápenaté silikáty a práškový polyamid nebo směsi těchto látek. Spreje mohou vedle toho obsahovat obvyklá hnací činidla jako jsou chlorfluoruhlovodíky.

Transdermální náplasti mají navíc výhodu v poskytování kontrolovaného dodávání sloučeniny tělu. Takové formy dávek se dělají rozpuštěním nebo rozdělením

sloučeniny ve vhodném prostředí. Pro zvýšení přestupu sloučeniny přes kůži mohou být také použity prostředky pro zvětšení absorpce. Míra může být kontrolována buď opatřením membrány, která stupeň přestupu řídí, nebo dispergováním sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu.

Podle způsobů ošetřování podle předkládaného vynálezu se u pacientů, jako jsou lidé nebo nižší savci, bakteriální infekce ošetřují nebo se jim preventivně předchází tak, že se pacientovi podává terapeuticky efektivní množství sloučeniny podle vynálezu v takovém množství a v takové době jak je nutné k dosažení požadovaného výsledku. Pod terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu se míní dostatečné množství sloučeniny pro ošetřováni bakteriálních infekcí při rozumné míře poměru prospěch/riziko, který se vztahuje na jakékoliv medicínské ošetřování. Avšak rozumí se, že celkové denní použití sloučenin a kompozic podle předkládaného vynálezu rozhodne ošetřující lékař v rámci platného medicínského posuzování. Specifická terapeuticky účinná úroveň dávky pro každého jednotlivého pacienta bude záviset na rozličných faktorech včetně nemoci, která je léčena a závažnosti onemocnění; na účinnosti aplikované konkrétní sloučeniny; na použité specifické kompozici; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, na pohlaví a výživě pacienta; na době podáváni, cestě podání, způsobu aplikace a rychlosti vyměšování konkrétně použité sloučeniny; na trvání léčení; na léčivech užívaných v kombinaci nebo v koincidenci s určitou použitou sloučeninou a podobných faktorech, které jsou v medicínské praxi obecně známy.

Celková denní dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu podávaných lidem nebo jiným savcům v jednotlivých nebo dělených dávkách, může být například v množstvích od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo obvykleji od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jednotlivá dávka kompozic může obsahovat taková množství nebo jejich alikvotní podíly, aby vytvořily denní dávku. Obecně léčebné režimy podle předloženého vynálezu představují pro pacienta, který takové ošetřování potřebuje, podávání od kolem 10 mg do kolem 1000 mg sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu denně v jednotlivých nebo násobných dávkách.

• · * · • ·

QC ···· ·♦·· · · · ’ zo ·· ♦· ·· ·· ·· ··

Zkratky, které jsou použity v popisech schématu a příkladů, jež následují jsou: AIBN pro azo-bis-isobutyronitril; Bu₃SnH pro tributylcínhydrid; CDI pro karbonyldiimidazol; THF pro tetrahydrofuran.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připraví podle reprezentativních příkladů popsaných ve schématech 1 až 4 dále, nalézajících se za textem popisujícím schémata.

Schéma 1 ilustruje přípravu sloučenin vzorců I, tj. sloučenin 6. Tyto sloučeniny jsou také užitečné jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin vzorců II a III.

Erythromycin A (1), dostupný od Abbot Laboratories se nejprve chrání v C-9 karbonylové poloze za vzniku sloučeniny 2. Příprava chráněného erythromycinu A je popsána v následujících patentech Spojených států: US 4,990,602; US 4,331,803; US 4,680,368 a US 4,670,549, které jsou zde uváděny jako odkaz. Cituje se také evropská patentová přihláška EP 260,938. Obvykle se 9-karbonylová skupina sloučeniny 1 chrání jako oxim, (V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R²)(R³)-O-R¹, kde R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující (c-1) alkyl C1-C6, (c-2) alkyl C1-C6 substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje skupinu (c-2-a) aryl, (c-2b) substituovaný aryl, (c-2-c) heteroaryl, (c-2-d) substituovaný heteroaryl, (c-2-e) heterocykloalkyl a (c-2-f) alkoxy C1-C6. R² a R³ jsou každé nezávisle vybrány ze souboru zahrnující (a) vodík, (b) nesubstituovaný alkyl C1-C12, (c) alkyl C1-C12 substituovaný arylem a (d) alkyl C1-C12 substituovaný substituovaným arylem nebo R² a R³ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány C₃-Ci₂cykloalkylový kruh. Zvlášť výhodná karbonylová chránící skupina V je O-(1isopropoxycyklohexyljoxim.

Hydroxylové skupiny 2'- a případně 4 - sloučeniny 2 se chrání reakcí s vhodným činidlem pro chránění hydroxyskupin, které jsou popisovány, jak je zde citováno, v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley & Son, Inc., 1991, které jsou zde uváděné jako odkaz. Jako příklad se uvádí acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát, hexamethyl disilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprortickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel jsou dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N• · · · • · · 4 • · 4 4 4 · • · · · 4 4

44

44 methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N,Ndimethylacetmamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi anebo směs jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyetanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a tak podobně. Aprotická rozpouštědla neovlivňují nepříznivě reakci a preferována jsou díchlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon a jejich směsi. Chránění hydroxylových skupin 2'- a 4 - u sloučeniny 2 může být provedeno postupně nebo současně za poskytnutí sloučeniny 3, kde R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny. V preferovaném provedení postupu je R^p trimethylsilyl.

6-Hydroxyskupina sloučeniny 3 se potom fluormethyluje reakcí s bromfluormethanem v přítomnosti báze za získání sloučeniny 4. Příklady užitečných rozpouštědel pro reakci jsou aprotická rozpouštědla, jako dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, Nmethyl-2-pyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem apod. Příklady bází, které mohou být použity zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxid tetraalkylamonný, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, terč.butoxid draselný, isobutoxid draselný apod.

Sloučenina 4 se potom převede na nechráněnou oximovou sloučeninu 5 působením organické kyseliny ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi vody a vhodného rozpouštědla. Jako příklady vhodných rozpouštěl se uvádějí methanol, ethanol, propanol, isopropanoi, acetonitril nebo vodné směsi jednoho nebo více z uvedených rozpouštědel.

Meziproduktová sloučenina 5 se rychle cyklizuje pří kyselých podmínkách deoximačního stupně popsaného shora za vzniku 6,9 můstkové sloučeniny, která je sloučeninou vzorce I podle vynálezu. Nicméně může být přidána další kyselina k dokončení reakce. Pro tuto reakci je dostatečná okolní teplota. Jako kyselina se může použít kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina chloroctová apod.

·

Ve schématu 2 se popisuje postup, kde se sloučenina 6 převádí na sloučeniny II a III podle vynálezu. Hydroxylové skupiny 2' a případně 4“ sloučeniny 6 se nejprve chrání reakcí s vhodným činidlem pro chránění hydroxylové skupiny, jak je popsáno shora, za získání sloučeniny 7. Sloučenina 7 se potom převede na cyklický karbonát 8, což je sloučenina vzorce II podle vynálezu, kde R^p' je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, reakcí s karbonyldiimidazolem a hexamethyldisilazinem sodným. Cyklické karbonáty vzorce II se mohou také připravit ze 7 reakcí s hydridem alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid litný a karbonylačním činidlem, jako je fosgen, difosgen nebo trifosgen při bezvodých podmínkách a následným zpracováním vodou. Sloučenina 9, sloučenina vzorce II podle vynálezu, kde R^p je H se může připravit ze sloučeniny 8 odstraněním chránící skupiny u 2'-hydroxylové skupiny podle způsobů, které popsali Greene a Wuts.

Dále, podle schématu 2 se sloučenina 7 převede na cyklickou sloučeninu 10 reakcí s formaldehydem v přítomnosti kyseliny nebo s chlorjodmethanem v přítomnosti báze (podle postupu, který popsali Hunt a kol., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644). Sloučenina 10 je sloučenina vzorce II podle vynálezu, kde R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny. Sloučenina 11, sloučenina vzorce II podle vynálezu kde R^pje H se může připravit ze sloučeniny 10 odstraněním chránící skupiny 2' -hydroxylové skupiny podle postupů, které popsali Greene a Wuts.

Ve schématu 3 jsou popsány postupy pro přípravu sloučenin vzorců II, kde Z je jiné než kladinóza. Kladinózová část může být odstraněna ze sloučenin vzorce II (sloučenina (8)) buď mírnou vodnou kyselou hydrolýzou nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku dekladinózové sloučeniny 19, která je sloučeninou vzorce II, kde Z je hydroxy. Reprezentativní kyseliny zahrnují zředěnou kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu chloristou, kyselinu chloroctovou, kyselinu dichloroctovou nebo kyselinu trifluoroctovou. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují methanol, ethanol, isopropanol, butanol apod. Reakční doba je typicky 0,5 až 24 hodin. Reakční teplota je mezi -10 až 35 °C.

3-Hydroxylová skupina sloučeniny vzorce II, kde Z je hydroxy 19 se může chránit za získání sloučeniny vzorce II, kde Z je chráněná hydroxylová skupina (neukázáno) za použití vhodného činidla pro chránění hydroxylové skupiny, jako je anhydrid kyseliny • · ·· ·· octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno shora, výhodně dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidinonu nebo jejich směsi. Zvlášť výhodná chránící skupina R^p je benzoát.

Alternativně, 3-hydroxyskupina sloučeniny vzorce II, kde Z je hydroxy (19) se může oxidovat na keton, sloučeninu vzorce II, kde Y a Z tvoří společně s atomem ke kterému jsou vázány oxoskupinu (sloučenina 20), za použití modifikovaného Swernova oxidačního postupu. Vhodná oxidační činidla jsou N-chlorsukcinimiddimethylsulfid nebo karbodiimid-dimethylsulfoxid. V typickém příkladu se 19 přidá do předpřipraveného komplexu N-chlorsukcinimidu a dimethylsulfoxidu v chlorovaném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě -10 až 25 °C. Směs se míchá asi 0,5 až asi 4 hodiny a přidá se terciární amin, jako je triethylamin nebo Hunigova báze, za získání žádané sloučeniny 20.

K přípravě sloučenin vzorce II, kde Y a Z znamenají oba H, se sloučenina 19 rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako je THF, potom reaguje s přebytkem NaH při 0 až 30 °C v inertní atmosféře a následuje reakce meziproduktového anionu s CS₂ a CH₃I při -5 až 10 °C za vzniku 3-O-xanthylové sloučeniny 21. Tento xanthátový meziprodukt potom reaguje s 1,1 až 1,3 ekvivalenty Bu₃SnH v inertní atmosféře v přítomnosti katalytického množství AIBN nebo jiného vhodného radikálového iniciátoru, v rozpouštědle vhodném pro reakci s volným radikálem, jako je benzen nebo toluen, při podmínkách zpětného toku za získání žádané sloučeniny 22 vzorce II, kde Y a Z jsou oba H.

Ve schématu 4 jsou popsány postupy přípravy sloučenin vzorců III, kde Z je jiné než kladinóza. Ilustrované postupy jsou analogické postupům popsaným ve schématu 3 pro přípravu sloučenin vzorce II. Tak může být kladinózová část odstraněna ze sloučeniny vzorce III (sloučenina 10) buď mírnou vodnou kyselou hydrolýzou nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku deskladinózové sloučeniny 23, která je sloučeninou vzorce III, kde Z je hydroxy.

• « « ··

3-Hydroxyskupina sloučeniny vzorce III, kde Z je hydroxy (23) se může pak chránit za vzniku sloučeniny vzorce III, kde Z je chráněná hydroxylová skupina (neukázáno).

Alternativně, 3-hydroxyskupina sloučeniny vzorce III, kde Z je hydroxy (23) se může oxidovat na keton, sloučeninu vzorce III, kde Y a Z tvoří společně s atomem, ke kterému jsou vázány, oxoskupinu (sloučenina 24).

K přípravě sloučenin vzorce III, kde Y a Z jsou obě vodík, se sloučenina 23 převede na 3-O-xanthylovou sloučeninu 25 a tento xanthátový meziprodukt se potom redukuje s BusSnH, za vzniku žádané sloučeniny 26. Metody jsou shodné s metodami popsanými ve schématu 3.

• · · • · ··· · ·

Schéma 1 ·♦· ·

£

0 0 0 0 0

Schéma 2

00 0 0 0 * 0000 0 · > 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 · · 00 0 0 0

0 0 0

0· 00 0 • 0 0 0 0

Schéma 3

9· • 9 9

9 9 99 • 9 9 9 • · 9 9 •9 ·999

9 · · ·

9 9 ·

9 · ·

99 ·

9

• fe fefe fefe fefefefe • fefe fefe · fe · fefefe · · · fefefefefe·· * ♦ fefe · · fefe · • fe fefe fe fefe · fe fefe · • fefe ♦ • fefe ·

9999

99

9 9 • 9999 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

99 99 99

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 99

Předcházející schémata se lépe pochopí odkazem na následující příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Je zřejmé, že odborník může provést řadu změn a modifikací předkládaného vynálezu. Takové změny a modifikace, zahrnující, nikoliv však s omezením, chemické struktury, substituenty, deriváty, meziprodukty, syntézy, formulace a/nebo metody použití vynálezu mohou být provedeny, aniž by došlo odchylce od ducha a rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sloučenina vzorce I, kde R^p je Η, Y je H, Z je kladinóza

Stupeň 1a: Sloučenina 4 ze schématu 1; V je N-O-(l-isopropoxycyklohexyl), R je fluormethyl; R^p je trimethylsilyl

K 0 °C roztoku 2',4-bis-O-trimethylsilylerythromycinu A 9-[O-(1 isopropoxycyklohexyl)oximu (sloučenina 3 schématu 1, 15 g, 14,5 mmol, připravená podle metody uvedené v U.S. pat. č. 4,990,602) ve 150 ml 1:1 THF/DMSO se pod dusíkem přidá bromfluormethan (2,4 ml, 34,9 mmol). Potom se přidá po kapkách během 5 hodin při 0 °C a pod dusíkem druhý roztok terc.butoxidu draselného (1 M ve směsi 1:1 THF/DMF, 25,4 ml). Reakční směs se udržuje přes noc v mrazáku a potom se zchladí allylaminem na 0 °C po dobu 5 minut. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze sé promyje vodou a solankou, suší se nad MgSO₄a koncentrací ve vakuu se získá žádaná sloučenina (16,25 g). MS APCI m/e 731 (M+H)⁺.

Stupeň 1b: Sloučenina vzorce I, R^p je Η, Y je H, Z je kladinóza

K roztoku sloučeniny ze stupně 1a (16 g) v acetonitrilu (60 ml) a vodě (30 ml) se přidá při teplotě okolí kyselina octová (45 ml). Po 30 minutách při teplotě okolí ie reakční směs udržuje při 0 °C po dobu 16 hodin a koncentruje se ve vakuu při 40 °C. Zbytek se přežene dvakrát s toluenem a suší se do konstantní hmotnosti (13,7 g). Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním směsí methanolu,

0000

000

00 dichlormethanu a hydroxidu amonného 1:98:1 a získá se sloučenina uvedená v názvu (510 mg), která se krystaluje z acetonitrilu. ¹³C NMR (CDCb) δ 175,3 (C-1),

44.7 (C-2), 16,4 (C-2Me), 79,9 (C-3), 38,9 (C-4), 9,2 (C-4Me), 82,0 (C-5), 80,7 (C-6),

19.7 (C-6Me), 38,2 (C-7), 28,6 (C-8), 16,7 (C-8Me), 188,3 (C-9), 33,6 (C-10), 12,7 (C-10Me), 72,5 (C-11), 74,7 (C-12), 16,3 (C-12Me), 77,6 (C-13), 20,7 (C-14), 10,6 (C-15), 102,3 (C-1'), 70,9 (C-2'), 65,5 (C-3'), 40,1 (C-3'NMe), 28,5 (C-4'), 68,6 (C5'), 21,4 (C-6'), 96,2 (C-1), 35,1 (C-2 ), 72,7 (C-3 ), 49,4 (C-3 OMe), 21,4 (C3 Me), 77,9 (C-4 ), 65,4 (C-5 ), 18,6 (C-6 ), 89,5 (dioxymethylen). MS FAB vysoké rozlišení (M+H)⁺: vypočteno pro C38H69N2O13: 761,4800; nalezeno: 761,4797.

Příklad 2

Sloučenina vzorce II, R^p je Η, Y je H, Z je kladinóza

Stupeň 2a: Sloučenina 7 schématu 2, R^p je trimethylsilyl

K roztoku sloučeniny ze stupně 1 b (280 mg) v suchém dichlormethanu (7 ml) se pod dusíkem a při teplotě okolí přidá roztok trimethylsilylchloridu (0,070 ml) a trimethylsilylimidazolu (0,081 ml) v suchém dichlormethanu (1,3 ml). Po 30 minutách se reakční směs zchladí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací ve vakuu se získá žádaná sloučenina (318 mg). MS ESI m/e: 905 (M+H)⁺.

Stupeň 2b: Sloučenina 8 schématu 2, R^p je trimethylsilyl

K roztoku o teplotě -40 °C sloučeniny ze stupně 2a (300 mg) v suchém THF (7,5 ml) se přidá 1 M trimethyJsilylamid sodný (0,386 ml). Směs se míchá 10 minut a přidá se oddělený roztok karbonyldiimidazolu (212 mg) v THF (3,5 ml). Směs se potom míchá 5 minut při teplotě místnosti a 15 minut při teplotě 22 °C. Směs se ochladí na 0 °C, zchladí se 1 M roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaná sloučenina (335 mg). MS ESI m/e: 931 (M+H)⁺.

9999 ·· *9 9999 ·* ··

199 ·· · 9990

9999 » * · * · · «

99 999 9 999 · * «

99 9 9 99 9 9 99 «

9 99 99 < 9 «9 99

Stupeň 2c: Sloučenina vzorce II, R^pje H, Yje H, Z je kladinóza.

Vzorek sloučeniny ze stupně 2b (330 mg) se míchá v roztoku vody (0,5 ml) a kyseliny octové (0,25 ml) v acetonitrilu (2 ml) po dobu 2 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje a solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se znovu zpracuje stejným způsobem (4 hodiny) k hydrolýze zbývajících chránících skupin. Produkt se znovu izoluje jak je popsáno, potom se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methanolu, dichlormethanu, hydroxidu amonného 1:98:1 a získá se sloučenina uvedená v názvu (78 mg). ¹³C NMR (CDCI3) δ 182,6 (C-9), 175,4 (C-1), 153,4 (uhlík v karbonylu karbonátu), 102,9,

96.2, 88,6, 85,8, 84,0, 82,8, 80,3, 79,7, 77,9, 76,8, 72,6, 70,9, 68,9, 65,6, 65,4, 49,4, 44,9, 40,2, 39,6, 39,2, 34,9, 34,4, 28,6, 28,5, 21,8, 21,5, 21,4, 19,8, 18,6, 17,8, 16,5,

15.9.15.5.9.9.9.2.

MS FAB vysoké rozlišení (M+H)⁺: vypočteno: 787,4592; nalezeno: 787,4606.

Příklad 3

Sloučenina vzorce II, R^p je Η, Y a Z tvoří spolu s atomem ke kterému jsou vázány oxoskupinu

Stupeň 3a: Sloučenina 19 schématu 3, R^p je H

K 0 °C roztoku sloučeniny z příkladu 2 (sloučenina 9 schématu 2, 1,36 g) ve směsi ethanolu a vody 1:2 (27,8 ml) se přidá během několika minut 1 M HCI (3,1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 9 hodin, chladí se přes noc, potom se míchá při teplotě místnosti dalších 6 hodin. Směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného 1:98:1 a získá se sloučenina uvedená v názvu (620 mg). ¹³C NMR (CDCI₃) δ 183,1 (C-9), 175,0 (C1), 153,6 (uhlík v karbonylu karbonátu), 106,1, 92,0, 89,3, 88,9, 85,2, 84,0, 80,2,

78.2, 76,0, 70,6, 70,2, 65,5, 44,3, 40,2, 37,9, 37,7, 34,0, 28,4, 28,1, 21,8, 21,2, 18,6,

17.2, 15,2, 14,4, 14,0, 9,9, 8,2, MS ESI m/e: 629 (M+H)⁺.

ftft ft * • ftft ft* ftftftft • ftftftft • ftft • ftft • ft · • ftft ftft · • ftft · ftft ftft ftft ftft • ftft ft • ftft ft • ftft * ft ftft ft ftft ftft

Stupeň 3b: Sloučenina 19 schématu 3, R^p je benzoyl

K roztoku sloučeniny ze stupně 3a (615 mg) v dichlormethanu (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny benzoové (354 mg). Po 10 minutách se přidá triethylamin (0,218 ml) a směs se míchá 40 hodin pod dusíkem při teplotě okolí. Reakce se zchladí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním 25% acetonem v hexanech a získá se sloučenina uvedená v názvu (550 mg). MS ESI m/e: 733 (M+H)⁺.

Stupeň 3c: Sloučenina 20 schématu 3, R^p je benzoyl

K-10 °C roztoku N-chlorsukcinimidu (168 mg) v dichlormethanu (4,5 ml) se pod dusíkem přidá během 10 minut dimethylsulfid (0,108 ml). K tomuto roztoku se přidá během 25 minut roztok sloučeniny ze stupně 3b (530 mg) v dichlormethanu (6 ml) a směs se míchá při -10 až -5 °C po dobu 30 minut. Přidá se triethylamin (0,117 ml) a směs se míchá pod dusíkem při -10 až-5 °C po dobu 40 minut. Reakce se ochladí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací se získá sloučenina uvedená v názvu (490 mg). ¹³C NMR (CDCb) δ 204,98 (C-3), 180,82 (C-9), 168,61 (C-1), 165,26, 152,79 (uhlík v karbonylu karbonátu), 132,86, 130,45, 129,66, 128,33, 101,87, 88,05, 87,16, 84,0, 81,92, 79,10, 78,10, 76,58,

Sloučenina 3d: Sloučenina vzorce II, R^p je Η, Y a Z tvoří společně s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu

Roztok sloučeniny ze stupně 3c (490 mg) v methanolu (12 ml) se míchá pod dusíkem při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním směsí acetonu a hexanů 1:1a získá se sloučenina uvedená v názvu (375 mg).

• · · • ··· · · • · · · · · • · · · · ♦ • · · · · · · ·· ·· ·· ¹³C NMR (CDCb) δ 204,7 (C-3), 180,81 (C-9), 168,63 (C-1), 152,80 (uhlík v karbonylu karbonátu), 104,04, 88,01, 87,15, 84,22, 82,67, 79,01, 76,58, 70,36,

69,70, 65,93, 50,98, 46,76, 41,14, 40,19, 35,41, 28,76, 28,19, 22,22, 21,10, 20,61, 19,67, 19,04, 17,88, 14,36, 13,12, 9,51. MS FAB vysoké rozlišení (M+H)⁺: vypočteno: 627,3493; nalezeno: 627,3478.

Příklad 4

Sloučenina vzorce III, R^pje H, Yje H a Zje hydroxy

Na vzorek sloučeniny z příkladu 2, stupně 2a se působí chlorjodmethanem v přítomnosti báze podle postupu, který popsal Hunt a kol., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644, hydrolyzuje se s HCl v ethanolu a potom se hydrolyzovaná sloučenina zahřívá s methanolem a získá se žádaná sloučenina.

Příklad 5

Sloučenina vzorce III, R^p je Η, Y a Z jsou H

Stupeň 5a. Sloučenina vzorce III, R^p je Η, Y je H a Z je O-xanthyl

Na vzorek z příkladu 4 se působí přebytkem NaOH při teplotě od 0 do -30 °C pod inertní atmosférou a potom následuje reakce meziproduktového anionu s CS2 a CH3I při teplotě -5 až 10 °C za vzniku xantátového meziproduktu. Xantátový meziprodukt reaguje s 1,1 až 1,3 ekvivalenty Bu₃SnH v inertní atmosféře v přítomnosti katalytického množství AIBN v toluenu při zpětném toku a získá se sloučenina, kde R^p je trimethylsilyl. Tato sloučenina se zahřívá s methanolem a získá se žádaná sloučenina.

Příklad 6

Sloučenina vzorce III, R^p je Η, Y a Z tvoří společně s atomem ke kterému jsou vázány oxoskupinu

Vzorek sloučeniny příkladu 4 se zpracuje podle postupů příkladu 3 a získá se sloučenina uvedená v názvu,

Claims

1. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující:

a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a prekurzory léčiv, kde R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxyskupiny;

jedno z Y a Z je vodík a zbývající je vybrané ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, chráněný hydroxy a O-kladinozu, • · • · nebo

Y a Z společně s atomem ke kterému jsou vázány znamená oxoskupinu.

2. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující:

Sloučeninu obecného vzorce I, kde R^pje H;

Sloučeninu obecného vzorce II, kde R^p je Η, Y je H a Z je kladinóza;

Sloučeninu obecného vzorce III, kde R^p je Η, Y je H a Z je hydroxy;

Sloučeninu obecného vzorce III, kde R^pje Η, Y a Z jsou H; a

3. Farmaceutická'kompozice pro ošetření bakteriálních infekcí vyznačující se t í m, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

4. Způsob ošetření bakteriálních infekcí vyznačující se tím, že se podá savci v případě potřeby takového ošetření farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru.

5. Sloučenina podle nároku 1, mající následující obecný vzorec I (I) • * · ♦ φ · · ·

Φ · · 4

6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxylové skupiny vyznačující se t í m, že způsob zahrnuje:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny; a

V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R²)(R³)-O-R¹, kde

R¹ je vybráno ze souboru zahrnujícího (c-1) alkyl CrC₆, (c-2) alkyl C1-C6 substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující (c-2-a) aryl, (c-2-b) substituovaný aryl, (c-2-c) heteroaryl, (c-2-d) substituovaný heteroaryl, » ·· • · • · · · • · 4 • ·· · (c-2-e) heterocykloalkyl, (c-2-f) alkoxy C1-C6,

s bromfluormethanem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (b) působení na sloučeninu ze stupně (a) hydrolyticky s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce (c) případně působení na sloučeninu ze stupně (b) chránícím činidlem pro hydroxyskupinu za vzniku žádané sloučeniny, kde R^p' je chránící skupina hydroxyskupiny.

7. Sloučenina podle nároku 1 mající obecný vzorec II • · ·· • · « • · fe · kde

R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxylové skupiny;

Y a Z společně tvoří s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje a) reakci sloučeniny obecného vzorce • 0 0 · 9 · · • * · 0 0 0 · • 9 9 · 9 9

90 09 09

9 9 9 9

0 9 9 ·

9 · 0 ·

9 0 0 9 • 9 99 kde R^p'je chránící skupina hydroxylové skupiny; a

V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R²)(R³)-O-R¹, kde

R¹ je vybráno ze souboru zahrnujícího (c-1) alkyl C1-C6, (c-2) alkyl C1-C6 substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující (c-2-a) aryl, (c-2-b) substituovaný aryl, (c-2-c) heteroaryl, (c-2-d) substituovaný heteroaryl, (c-2-e) heterocykloalkyl, (c-2-f) alkoxy C1-C6,

s bromfluormethanem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce * 0 ·· ·· ·* 0·00 00 000 00 · 4 4 4 4

4 4 444 4 4 0 0«· ·

0 00 0·0 0 000 00 0 0 00 0 0 00 0 0 00 0

00 00 0· ·0 ·· ·0

F (b) působení na sloučeninu ze stupně (a) hydrolyticky s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce (c) působení na sloučeninu ze stupně (b) chránícím činidlem pro hydroxyskupinu za vzniku žádané sloučeniny, kde R^p' je chránící skupina hydroxyskupiny, (d) působení na sloučeninu ze stupně (c) s reakčním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího (i) karbonyldiimidazol a hexamethyldisilazin sodný, a (ii) hydrid alkalického kovu a karbonylační činidlo při bezvodých podmínkách, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny, (e) případně hydrolytické působení kyselinou na sloučeninu obecného vzorce II, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze • 9 ·

9 · ·

9 9 stupně (d)) za vzniku sloučeniny vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny, (f) případně působení na sloučeninu obecného vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p'je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) činidlem pro chránění hydroxylové sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je H, Z je chráněná hydroxy a R^p'je chránící skupina hydroxylové skupiny, (g) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)), za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Y a Z společně tvoří, s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny, (h) případně působení na sloučeninu obecného vzorce II, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) přebytkem NaH v aprotickém rozpouštědle a následně reakci meziproduktového anionu s CS₂ a CH₃I za vzniku xantátového meziproduktu, na který se potom působí Bu₃SnH v inertní atmosféře v přítomnosti katalytického množství vhodného radikálového iniciátoru za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce II, kde Y a Z jsou H a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny, (i) případně odstranění chránící skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde R^pje H; a izolaci žádané sloučeniny.

9. Sloučenina podle nároku 1, mající obecný vzorec III (ΠΙ), o

·· *··· ··· ·· · · · · ♦ 9 9 999 9 9 · ····

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 99

10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III (III), o kde

R^p je vodík nebo chránící skupina hydroxylové skupiny;

Y a Z společně tvoří s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje a) reakci sloučeniny obecněná vzorce kde R^p'je chránící skupina hydroxylové skupiny; a

V je =N-O-R¹ nebo =N-O-C(R²)(R³)-O-R¹, kde

R¹ je vybráno ze souboru zahrnujícího (c-1) alkyl C1-C6, (c-2) alkyl Ci-C₆ substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující • · ·· ·· ···· ·· 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 999 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

49 ........ ** ’* (c-2-a) aryl, (c-2-b) substituovaný aryl, (c-2-c) heteroaryl, (c-2-d) substituovaný heteroaryl, (c-2-e) heterocykloalkyl, (c-2-f) alkoxy C1-C6,

s bromfluormethanem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (b) působení na sloučeninu ze stupně (a) hydrolyticky s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce o

*· ·· ·· ···· 44 94

4 9 4 · · · · · · ·

9 9 4 9 4 4 9 · · · · · • 4 4 · · · 4 444 4 · 4

4444 4444 4 9 4 4 (c) působení na sloučeninu ze stupně (b) chránícím činidlem pro hydroxyskupinu za vzniku žádané sloučeniny, kde R^p' je chránící skupina hydroxyskupiny, (d) působení na sloučeninu ze stupně (c) s reakčním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího (i) formaldehyd v přítomnosti kyseliny, a (ii) chlorjodmethan v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny, (e) případně hydrolytické působení kyselinou na sloučeninu obecného vzorce III, kde Y je H, Z je kladinóza a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (d)) za vzniku sloučeniny vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny, (f) případně působení na sloučeninu obecného vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) činidlem pro chránění hydroxylové sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde Y je H, Z je chráněná hydroxy a R^p je chránící skupina hydroxylové skupiny, (g) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)), za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde Y a Z společně tvoří, s atomem, ke kterému jsou vázány oxoskupinu a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny, (h) případně působení na sloučeninu obecného vzorce III, kde Y je H, Z je hydroxy a R^p' je chránící skupina hydroxylové skupiny (sloučenina ze stupně (e)) přebytkem NaH v aprotickém rozpouštědle a následně reakci meziproduktového anionu s CS2 a CH3I za vzniku xantátového meziproduktu, na který se potom působí Bu₃SnH v inertní atmosféře v přítomnosti katalytického množství vhodného radikálového iniciátoru za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce III, kde Y a Z jsou H a R^pje chránící skupina hydroxylové skupiny,

99 9999 (i) případně odstranění chránící skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce III, kde R^p je H; a izolaci žádané sloučeniny.