MXPA00002335A - Derivados de eritromicina unidos en 6,9 - Google Patents

Abstract

Compuestos de eritromicina multicíclicos novedosos y sales yésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad antibacteriana que tienen la fórmula (I),(II),(III), composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, asícomo un método para tratar infecciones bacterianas administrando a un mamífero, una composición farmacéutica que contiene una contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Description

DERIVADOS DE ERITROMICINA UNIDOS EN 6,9 Campo técnico La presente invención se refiere a macrólidos semi-sintéticos que tienen actividad antibacterial y son útiles en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de eritromicina unidos en 6,9, composiciones que contienen tales compuestos y métodos para usar los mismos, así como procesos para fabricar tales compuestos. Antecedente de la Invención Las eritromicinas de la A a la D, representadas por la fórmula (E).

CE) Eritromicina El A -OH -CH3 B -H -CH3 C -OH -H D -H -H son agentes bacterianos bien conocidos y potentes, usados ampliamente para tratar y prevenir la infección bacteriana. Al igual que otros agentes antibacterianos, sin embargo, se han identificado filtros bacterianos que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a eritromicina. También, la eritromicina A tiene solamente actividad débil contra las bacterias Gram negativas. Por lo tanto, hay una necesidad continua de identificar nuevos compuestos de derivados de eritromicina los cuales tienen actividad antibacteriana mejorada, la cual tiene menos potencial para desarrollar resistencia, los cuales tienen actividad de Gram negativa deseada, o los cuales tienen selectividad inesperada contra los organismos blanco. Consecuentemente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento para obtener análogos que tienen perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica. Morimoto y otros, describieron la preparación de 6-O-metil eritromicina A en J. Antibiotics 37:187 (1984). Morimoto y otros además describen una serie de derivados de O-alquil eritromicina A en J. Antibiotics 43:286 (1990). En su experiencia, "la O-alquilación diferente de la metilación, tomó lugar en el grupo hidroxilo de C-11 exclusivamente". Sin embargo, en la Solicitud de Patente Europea 272,110, publicada el 22 de Junio de 1988, Morimoto y otros, describe compuestos de eritromicina de alquilo de 6-O-C.-C3 A. En la solicitud de Patente Europea 215,355, publicada el 28 de Marzo de 1987, Omura e Itoh, describen 6-O-alquiIo inferior- eritromicinas como estimulantes de movimiento contráctil gastrointestinal. Compendio de la Invención La presente invención provee una clase novedosa de compuestos de eritromicina unida en 6,9, los cuales poseen actividad antibacteriana. En un aspecto de la presente son compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos, que tiene una formula seleccionada del grupo que consiste de (H), así como las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, Rp es un grupo de protección de hidrógeno o hidroxi; uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O-cladinosa, o Y y Z se toman junto con el átomo al cual estos se unen para formar un grupo oxo. En otro aspecto de la presente invención, se describen composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones bacterianas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describen vehículos y métodos adecuados de la formulación . Aún en otro aspecto de esta invención, hay un método para tratar infecciones bacterianas que comprende la administración a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En un aspecto adicional de la invención, se proveen procesos para la preparación de compuestos de macrólido unido en 6,9 de las Fórmulas (l)-(III) anteriores. Descripción Detallada de la Invención En una primera modalidad de la invención, hay un compuesto que tiene la fórmula (I) como se describió anteriormente. En una segunda modalidad de la invención, hay un compuesto que tiene la fórmula (II) como se describió anteriormente. En una tercera modalidad de la invención, hay un compuesto que tiene la fórmula (III) como se describió anteriormente. Los compuestos representativos de la invención son los seleccionados del grupo que consiste de: El compuesto de la fórmula (I) Rp es H; El compuesto de la fórmula (II) Rp es H, Y es H, Z es cladinosa; El compuesto de la fórmula (II), Rp es H, Y y Z tomados junto con el átomo al cuan están unidos forman un grupo oxo, El compuesto de la fórmula (III), Rp es H, Y es H y Z es hidroxi; El compuesto de la fórmula (III), Rp es H, Y y Z son H; y El compuesto de la fórmula (III), Rp es H, Y y Z tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo. Un aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde Rp es hidrógeno o un grupo de protección hidroxi; el método comprendiendo: (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi; y V es =N-O-R1 o =N-O-C(R2)(R3)-O-R7 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (c-1) alquilo de C.-C6, (c-2) alquilo de C.-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (c-2-a) arilo, (a-2-b) arilo sustituido, (c-d-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, (c-2-f) alcoxi de C?-C6, R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C.-C.2 no sustituido, (c) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo, y (d) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo sustituido, o R2 y R3 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de C3-C.2; con bromofluorometano en presencia de una base para dar un compuesto que tiene la fórmula (b) tratar el compuesto del paso (a) hidrolíticamente con ácido para producir un compuesto que tiene la fórmula (c) opcionalmente tratar el compuesto del paso (b) con un reactivo de protección hidroxi para producir el compuesto deseado en donde R es un grupo de protección hidroxi. Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I I) en donde Rp es hidrógeno o un grupo de protección hidroxi ; uno de Y y Z y el otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O-cladinosa, o Y y Z se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, el método comprendiendo: (a) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi; y V es =N-O-R1 o =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (c- ) alquilo de C.-C6, (c-2) alquilo de C.-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (c-2-a) arilo, (c-2-b) arilo sustituido, (c-d-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, (c-2-f) alcoxi de C.-C6, R2 y R3 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C.-C.2 no sustituido, (c) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo, y (d) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo sustituido, o R2 y R3 tomados junto el carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de C3-C.2; con bromofluorometano en presencia de una base para producir un compuesto que tiene la fórmula (b) tratar el compuesto del paso (a) hidrolíticamente con ácido para producir un compuesto que tiene la fórmula (c) tratar el compuesto del paso (b) con un reactivo de protección hidroxi para producir el compuesto deseado en donde R es un grupo de protección hidroxi (d) tratar el compuesto del paso (c) con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de (i) carbonildiimidazol y hexametildisilazina de sodio, y (ii) un hidruro de metal alcalino y reactivo de carbonilación bajo condiciones anhídridas para producir un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa y Rp es un grupo de protección hidroxi; (e) opcionalmente tratar hidrolíticamente con ácido un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (d) para producir un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi y Rp es un grupo de protección hidroxi. (f) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi y R ' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un reactivo de protección hidroxi para producir un compuesto de la fórmula (II) Y es H, Z es hidroxi protegido, y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (g) opcionalmente oxidar un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) para producir un compuesto de la fórmula (II) en donde Y y Z se toman junto el átomo al cual están unidas para formar un grupo oxo y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (h) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (I I) en donde Y es H , Z es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario de xantano el cual se trata con Bu3SnH bajo un atmósfera inerte en presencia de una cantidad catal ítica de un iniciador radical adecuado para producir el compuesto deseado de la fórmula (I I) en donde Y y Z son H y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (i) opcionalmente desproteger para producir un compuesto de la fórmula (I I) en donde Rp es H ; y aislar el compuesto deseado. Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I I I) en donde Rp es hidrógeno o un grupo de protección hidroxi ; uno de Y y Z y el otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi , hidroxi protegido y -O-cladinosa, Y y Z se toman junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo, el método comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi; y V es =N-O-R1 o =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (c-1) alquilo de C.-C6, (c-2) alquilo de C.-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (c-2-a) arilo, (c-2-b) arilo sustituido, (c-d-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, (c-2-f) alcoxi de C.-C6, R2 y R3 cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C.-C?2 no sustituido, (c) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo, y (d) alquilo de C.-C?2 sustituido con arilo sustituido, o R2 y R3 tomados junto el carbono al cual se unen forman un anillo de cicloalquilo de C3-C?2; con bromofluorometano en presencia de una base para producir un compuesto que tiene la fórmula (b) tratar el compuesto del paso (a) hidrolíticamente con ácido para producir un compuesto que tiene la fórmula (c) tratar el compuesto del paso (b) con un reactivo de protección hidroxi para producir el compuesto deseado en donde Rp es un grupo de protección hidroxi; (d) tratar un compuesto del paso (c) con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de (i) formaldehído en presencia de un ácido, y (ii) cloroyodometano en presencia de base para dar un compuesto de la fórmula (I I I) en donde Y es H , Z es cladinosa y Rp es un grupo de protección hidroxi ; (b) opcionalmente tratar hidrol íticamente con ácido un compuesto de la fórmula (I I I) en donde Y es H , Z es cladinosa y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (d)) para producir un compuesto de la fórmula (I I I) en donde Y es H , Z es hidroxi y Rp es un grupo de protección hidroxi. (c) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (I I) en donde Y es H , Z es hidroxi y Rp' es grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un reactivo de protección hidroxi para producir un compuesto de la fórmula (I I I) Y es H , Z es hidroxi protegido, y Rp' es un grupo de protección hidroxi ; (d) opcionalmente oxidar un compuesto de la fórmula (I I I) en donde Y es H , Z es hidroxi y R ' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) para producir un compuesto de la fórmula (I I) en donde Y y Z se toman junto con el átomo al cual se unen para formar un grupo oxo y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (e) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (III) en donde Y es H, X es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción de un anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario de xantano el cual después se trata con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para producir el compuesto deseado de la fórmula (II) en donde Y y Z son H y Rp es un grupo de protección hidroxi; (f) opcionalmente desproteger para dar un compuesto de la fórmula (III) en donde Rp es H; y aislar el compuesto deseado. Definiciones Los términos "alquilo de C.-C3'7 "alquilo de C.-C5", ó "alquilo de C.-C.2" como se usa en la presente, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada saturada que contienen entre uno y tres, uno y cinco, uno y seis, o uno y doce átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de radicales de alquilo de C.-C3 incluyen, metilo, etilo, propilo e isopropilo, ejemplos de radicales de alquilo de C.-C5 incluyen , pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y neopentilo, ejemplos de radicales de alquilo de C.-C6 incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo y n-hexilo, ejemplos de radicales de alquilo de C.-C.2 incluyen todos los ejemplos precedentes y, por ejemplo, n-heptilo, octilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo,.

El término "acilo de C.-Cß" como se usa en la presente, se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de C.-C5, como se definió previamente, unido a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de acilo de C.-Cß incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo. El término "alcoxi de C.-Cß" como se usa en la presente, se refiere a un grupo de alquilo de C.-Cß, como se definió previamente, unido a la porción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de alcoxi de C.-C6, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi. El término "alquil-amino de C.-C3" como se usa en la presente, se refiere a uno o dos grupos de alquilo de C.-C3, como se definió previamente, unido a la porción molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. Ejemplos de alquilo de C1-C3 -amino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino. El término "solvente aprótico" como se usa en la presente, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad del protón, es decir, no actúa como un donador de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterociclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter de dietilo, éter de bis-metoximetilo. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y será obvio para los expertos en la técnica que los solventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de tales factores como por ejemplo, la solubilidad de reactivos, reactividad de reactivos y escalas de temperaturas preferidas. Las discusiones adicionales de solventes apróticos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification, 4a. ed, editada por John A. Riddick y otros, Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "arilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos, que incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 1-o 2-naftilo y similares. El término "cicloalquilo de C3-C5 y cicloalquilo de C3-C7" como se usa en la presente, se refiere a grupos carboxílicos de 3 a 5 o de 3 a 7 carbonos respectivamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicloheptilo. El término "cicloalquilo de C3-C5-alquilo de C.-C3", como se usa en la presente, se refiere a un radical de cicloalquilo, como se definió anteriormente, unido a un radical alquilo de C.-C3 para reemplazar un átomo de hidrógeno en el último. Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en la presente, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "halo-alquilo de C.-C3" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo de C.-C3 como se definió anteriormente en donde, 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno sobre el mismo se reemplazan independientemente por un átomo de halógeno. El término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuáles un átomo del anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de S, O y N; y los átomos que permanecen en el anillo son carbón, el radical que se une al resto de la molécula vía cualquiera de los átomos en el anillo, tales como, por ejemplo, piridina, pirazinilo, pirmidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares. El término "heterocicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, no aromático o un grupo bi-o tri-cíclico que comprende anillos de seis miembros fusionados que tiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 uniones dobles y cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 uniones dobles, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse, (iii) el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores pueden fusionarse con un anillo de benceno. Los heterociclos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, t?azolid inilo , isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo. "Grupo protector de hidroxi, como se usa en la presente, se refiere a un grupo fácilmente removible, el cual es conocido en la técnica para proteger un grupo hidroxilo contra la reacción no deseada durante procedimientos sintéticos y para ser selectivamente removible. El uso de grupos de protección hidroxi es bien conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones no deseadas durante un procedimiento sintético y se conocen muchos grupos de protección, c.f., por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups ín Qrganic Svnthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, New York (1991). Ejemplos de grupos de protección hidroxi incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, ter-dimetilsililo, ter-butildifenilsililo, acilo sustituido con un grupo aromático y similares. El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo de protección hidroxi, como se definió anteriormente, incluyendo, por ejemplo, grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo. El término "solvente orgánico protogénico" como se usa en la presente, se refiere a un solvente que tiende a proveer protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y similares. Tales solventes son bien conocidos para los expertos en la técnica, y será obvio para los expertos en la técnica que los solventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos específicos y condiciones de reacción, dependiendo de tales factores como por ejemplo, la solubilidad de reactivos, reactividad de reactivos y escalas de temperatura preferidas. Las discusiones adicionales de solventes protogénicos pueden encontrarse en libros de textos de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solventes Physycal Properties and Methods of Purification, 4a edición, editada por John A. Riddick y otros, Vol II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "arilo sustituido" como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo como se definió en la presente sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrogeno sobre el mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo de C.-C3, halo- alquilo de C.-C3, alcoxi de C.-C6, tio alcoxi de C.-C6, metoximetoxi, amino, alquilo, amino de C.-C3, di(C.-C3-alquilo)amino, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, C.-C3-alquilo-CO-O, alquilo de C.-C3, -CO-NH-, o carboxamida; excepto que el tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo también se incluyen dentro de la definición de "arilo sustituido". El término "heteroarilo sustituido" como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se definió antes, sustituida por reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno con Cl, Br, F, I, OH, alquilo de C.-C3, alcoxi de C.-C6, metoximetoxi, amino, o alquil de C.-C3-amino, o también puede referirse a un compuesto de heteroarilo sustituido por mono-oxo, tal como 4-oxo-l H-quinolina, por ejemplo. El término "heterocicloalquilo sustituido" como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se definió anteriormente, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno sobre el mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo de C1-C3, halo-alquilo de C.-C3, alcoxi de C.-Cß, tio-alcoxi de C.-C6, metoximetoxi, amino, alquiloamino de C.-C3, di(alquilo de C.-C3)amino, carboxialdehído, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de C.-C3-CO-O-, alquilo de C.-C3-CO-O-, alquilo de C.-C3-CO-NH-, o carboxiamida. Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto donde se observa de alguna manera, la presente invención contempla los diferentes estéreo-isómeros y mezclas de los mismos. Consecuentemente, siempre que se representa una unión por una línea ondulada, se entiende que puede estar presente una mezcla de estéreo-orientación o un isómero individual de orientación asignada o no asignada. Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales las cuales son, dentro del alcance del criterio médico de investigación, adecuado para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son conmensurables en una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M . Berge, y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J . Pharmaceutical Sciences, 66: 1 - 19 (1977) , incorporada en la presente por referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxico farmacéuticamente aceptables sobre sales de un grupo amino formado con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, o ácido melónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato , malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicot?nato, nitrato, oleato, oxalato, palmmitato, pamoato, pectinato, persulfto, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato , undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativos incluyen, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formadas usando contra-iones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se usa en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto madre o una sal del mismo. Los grupos de éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos y alcanodioicos, en los cuales cada porción de alquilo o alquenilo, ventajosamente no tienen más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de esteres particulares incluyen, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilato y etilsuccinatos. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente, se refiere a los profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance del criterio de investigación médica, adecuados para usarse en contacto con tejidos de seres humanos y animales inferiores con toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidos y similares, conmensurados con una relación de beneficio/riesgo razonable, y efectiva por su uso pretendido, así como las formas Zwiterionicas, en donde es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto madre de la formula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión consciente se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A. C.S Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Actividad Antibacteriana Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron in vitro para actividad antibacterial como sigue: se prepararon doce placas de petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de prueba mezclado con 10 mL de agar de infusión de Corazón Cerebro (ICC) (Difco 0418-01-5). Cada placa se inoculó con: diluciones al 1:100 (o 1:10 para cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, usando un bloque replicador de Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 37°C durante 20 a 24 horas. Además, se preparó y se incubó una placa de control, usando agar de ICC sin compuesto de prueba, al principio y al final de cada prueba. También se preparó y se incubó una placa adicional que contiene un compuesto que tiene patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que se prueban y que pertenecen a la misma clase de antibióticos que el compuesto de prueba como un control adicional, al mismo tiempo que provee la comparación prueba a prueba. La Eritromicina A se usó para este propósito. Después de la incubación , cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora m ínima (CIM) se defin ió como la concentración más baja del fármaco que no produce crecimiento, un ligero empañamiento, o colonias aisladas esparcidas sobre el sitio del inoculo comparado con el control de crecimiento. Los resultados de este análisis, mostrado posteriormente en la Tabla 2 , demuestran la actividad antibacterial de los compuestos de la invención.

Tabla I Actividad Antibacterial (CIM) de Compuestos Seleccionados Microorganismo Eri. A Ejemplo Ejemplo Ejemplo Normal 1 2 3 Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0.2 6.2 0.39 3.1 Staphylococcus aureus A5I77 3.1 >100 3.1 3.1 Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 >100 Staphylococcus aureus CMX 642A 0.39 12.5 0.39 3.1 Staphylococcus aureus NCTC10649M 0.39 6.2 3.1 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 6.2 0.78 3.1 Staphylococcus aureus 1775 >100 >100 >100 >100 Staphylococcus epiderrnidís 3519 0.39 6.2 0.39 3.1 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 1.56 0.1 0.78 Streptococcus bovis A-5169 0.02 0.39 0.02 0.2 Streptococcus agaiactiae CMX 508 0.05 0.39 0.05 0.78 Streptococcus pyogenes EES61 0.05 0.39 <=0.005 0.39 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 6.2 6.2 3.1 0.78 Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 0.2 0.1 0.39 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 1.56 0.39 0.78 Escherichia coli JÜHL >?00 >100 50 >Í00 Escherichia coli SS 0.78 1.56 0.78 0.78 Escherichia coli DC-2 >100 >100 25 >100 Candida alb?cans CCH 442 >100 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 1 14 3.1 1.56 3.1 25 Nocardia Asteroides ATCC9970 0.1 0.39 0.1 0.78 Haemophilís Influenzae DILL AMP R 4 32 2 16 Streptococcus Pheumorüae ATCC6303 0.06 1 0.06 1 Streptococcus Pheumoniae GYR 1171 0.06 0.5 0.03 0.25 Síreptococcus Pheumoniae 5979 >128 >64 >128 >128 Streptococcus Pheumoniae 5649 16 4 4 0.5 Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formulada junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un diluyente no tóxico, inerte sólido, semi-sólido o relleno líquido, que encapsula material o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; la célula y sus derivados tales como celulosa de carboximetilo de sodio, celulosa de etilo, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de seda de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soya; glicoles; tal glicol de propileno; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar-agar; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos, solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol de etilo, y soluciones reguladores de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato de laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, tópicamente (mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un rocío oral o nasal. Las dosis de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como, alcohol etílico, alcohol ¡sopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol de propileno, 1,3-glicol de butileno, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semillas de algodón, nuez molida, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol de tetrahidrofurano, glicoles de polietileno y esteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspendedores, edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspendedores. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1-3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, están el agua, solución de Ringer, U.S.P y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles fijos se emplean convenientemente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por medio de filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarse. Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente se desea fomentar la absorción del fármaco mediante la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad pobre en agua. El régimen de absorción del fármaco, además depende de su régimen de disolución, el cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de un fármaco administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un veh ículo oleoso, las formas de depósitos inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco al polímero y de la naturaleza del pol ímero empleado en particular, puede controlarse el régimen de liberación de fármaco. Los ejemplos de polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósitos también se preparan reteniendo el fármaco en liposomas o microemulsiones las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, los cuales pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes, tales como, manteca de cacao, glicol de polietileno o una cera para supositorios, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero l íquidos a temperatura corporal y por lo tanto se fusionan en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis para la administración oral incluyen , cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como, citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como arcilla de kaolín y bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, sulfato de laurilo de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores de pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar, tales como rellenos de cápsulas de gelatina de rellenos blandos y duros usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como, glicoles de polietileno de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos, pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.

Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden tener una composición de manera que solamente liberen el (los) ingrediente(s) activo(s) , o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como, glicoles de polietileno de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada en uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos, pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede agregarse con, por lo menos, un diluyente inerte tal como, sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosis también pueden comprender, como es la práctica normal , sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, v. gr. , lubricantes de formación de tabletas y otros auxiliares para la formación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Estos opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden tener una composición de manera que solamente liberen el ingrediente activo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se agrega bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores necesario o reguladores de pH necesarios según pudiera requerirse. También se contemplan dentro del alcance de la presente invención la formulación oftálmica, gotas de oídos, ungüentos de ojos, polvos y soluciones. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafina, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos adicionalmente pueden contener propulsores comerciales tales como clorof I uorohidro carburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proveer suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosis pueden hacerse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción también pueden usarse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. El régimen puede controlarse proveyendo un régimen de control de membrana o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel. De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o se previenen en un paciente tal como un ser humano o un mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en tales cantidades y durante el tiempo según sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención, se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacteriales, en una relación de beneficio/riesgo razonable que puede aplicarse a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico dentro del alcance del juicio de investigación médica. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y régimen de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica de medicina. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano u otro mamífero en una sola dosis o dosis divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, desde 0.01 hasta 50 mg/kg peso del cuerpo o más usualmente desde 0.1 hasta 25 mg/kg de peso del cuerpo. Las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesita de tal tratamiento desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 1000 mg del (los) compuesto(s) de esta invención por día en dosis únicas o múltiples. Abreviaturas Las abreviaturas que se han usado en las descripciones del esquema y los ejemplos siguientes, son: AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu3SnH para hidruro de tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; THF para tetrahidrofurano.

Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con los métodos representativos descritos en los esquemas 1-4 posteriores, los cuales siguen el texto que describe los Esquemas. El esquema 1, ilustra la preparación de compuestos de las fórmulas (I), es decir, compuestos (6). Estos compuestos también son útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de las fórmulas (II) y (III). La eritromicina A (1), disponible de Abbott Laboratories, se protege primero en la posición de carbonilo C-9 para dar un compuesto (2). La preparación de eritromicina A protegida se describe en las siguientes patentes de Estados Unidos de América, E.U.A 4,990,602; E.U.A 4,331,803, E.U.A 4,680,368, y E.U.A 4,670,549 las cuales se incorporan aquí por referencia. También se incorpora por referencia la solicitud de patente europea EP 260,938. En general, el grupo carbonilo C-9 del compuesto (1) se protege como una oxima, (V es =N-O-R1 o =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de (c-1) alquilo de C.-C6, (c-2) alquilo de C.-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (c-2-a) arilo, (c-2-b) arilo sustituido, (c-d-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, y (c-2-f) alcoxi de C.-C6. R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C.-C?2 no sustituido, (c) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo, y (d) alquilo de C?-C?2 sustituido con arilo sustituido, o R2 y R3 tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo de cicloalquilo de C3-C.2. Un grupo de protección carbonilo preferido especialmente V es O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima. El 2'-hidroxi y opcionalmente el grupo 4"-hidroxi de (2) después se protegen por reacción con un reactivo de protección hidroxi adecuado, tal como el descrito por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1991, el cual se incorpora aquí por referencia, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformato de bencilo, disilazano de hexametilo, o un cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico. Ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los solventes apróticos no afectan adversamente la reacción, y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y 4"-hidroxi de (2) pueden completarse secuencialmente o simultáneamente para proveer el compuesto (3) en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi. Un grupo de protección preferido Rp es trimetilsililo.

El grupo 6-hidroxi del compuesto (3) después se fluorometila por la reacción con bromofluorometano en presencia de una base para dar el compuesto (4). Ejemplos de solventes útiles para la reacción son solventes apróticos tales como sulfoxuro de dimetilo, sulfoxuro de dietilo, N,N-dimet¡lformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, tiamina hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Ejemplos de la base que puede usarse incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, isobutóxido de potasio y similares. El compuesto (4) después se cubre en un compuesto de oxima no protegido (5) por tratamiento con ácido orgánico en un solvente adecuado o mezcla de agua/solvente. Ejemplos de solventes adecuados son metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetonitrilo o una mezcla acuosa de uno o más de los solventes mencionados. El compuesto intermediario (5) rápidamente sufre del cierre de anillo bajo las condiciones acidas del paso de des-oximación descrito anteriormente para formar el compuesto unido en 6,9 (6), el cual es un compuesto de la fórmula (I) de la invención. Sin embargo, puede agregarse ácido adicional para asegurar que se complete la reacción. La temperatura ambiente es suficiente para esta reacción. Los ácidos, los cuales pueden usarse, incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cloroacético y similares. En el esquema 2, se describió el proceso mediante el cual el compuesto (6) se convierte a los compuestos (II) y (III) de la invención. El grupo 2'-hidroxi y opcionalmente el 4"-hidroxi de (6) primero se protegen por la reacción con un reactivo de protección hidroxi, como se describió previamente, para dar el compuesto (7). El compuesto (7) después se convierte al carbonato cíclico (8), el cual es un compuesto de la fórmula (II) de la invención en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi, por reacción con hexametildisilazina de carbonildiimidazol y sodio. Los carbonatos cíclicos de la fórmula (II) también pueden prepararse de (7) por reacción con un hidruro de metales alcalinos, tal como hidruro de sodio o hidruro de litio, y un reactivo de carbonilación, tal como fosgeno, difosgeno o trifosgeno, bajo condiciones anhídridas seguido por tratamiento acuoso. El compuesto (9), un compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde Rp es H, puede prepararse del compuesto (8) por desprotección del grupo 2'-hidroxi de acuerdo con los métodos descritos por Greene y Wuts (op.cit). También de acuerdo con el esquema 2, el compuesto (7) se convierte al compuesto cíclico (10) por reacción con formaldehído en presencia de un ácido, o con cloroyodometano en presencia de una base (de acuerdo con el procedimiento de Hunt y otros, J. Antibiótics, (1988), 41_:1644). El compuesto (10) es un compuesto de la fórmula (II) de la invención en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi. El compuesto (11), un compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde Rp es H, puede prepararse del compuesto (10) por desprotección del grupo 2'-hidroxi de acuerdo con los métodos descritos en Greene y Wuts (op. cit). En el esquema 3 se describen procesos para la preparación de compuestos de las fórmulas (II) en donde Z es diferente de cladinosa. La porción de cladinosa puede removerse de los compuestos de la fórmula (II) (el compuesto(8)) por hidrólisis acida acuosa moderada o por hidrólisis enzimática para dar el compuesto de descladinosa (19), el cual es un compuesto de la fórmula (II) en donde Z es hidroxi. Los ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Los solventes adecuados para la reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares. Los tiempos de reacción son usualmente de 0.5 a 25 horas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -10 a 35°C. El grupo de 3-hidroxi de un compuesto de la fórmula (II) en donde Z es hidroxi (19) después puede protegerse para dar un compuesto de la fórmula (II) en donde Z es un grupo hidroxilo protegido (no mostrado) usando un reactivo de protección hidroxi adecuado tal como anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformato bencilo o cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico, como se definió anteriormente, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N, metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. Un grupo de protección Rp particularmente preferido es benzoato. Alternativamente, el grupo 3-hidroxi de un compuesto de la fórmula (II) en donde Z es hidroxi (19) puede oxidarse a la cetona de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y y Z tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo (compuesto 20) usando un procedimiento de oxidación de Swern modificado. Los agentes de oxidación adecuados son sulfuro de N-clorosuccinimida-dimetilo o sulfoxuro de carbodiimuro-dimetilo. En un ejemplo normal, (19) se agrega en una N-clorosuccinimina pre-formada y forma un complejo con sulfuro de dimetilo en un solvente clorado tal como cloruro de metileno de -10 a 25°C. Después de agitarse durante alrededor de 0.5 a alrededor de 4 horas, se agrega una amina terciaria, tal como trietilamina o base de Hunig, para producir el compuesto deseado (20). Para preparar los compuestos de la fórmula (II) en donde Y y Z son H, el compuesto (19) se disuelve en el solvente aprótico tal como THF, después se hace reaccionar con un exceso de NaH de 0 a -30°C bajo una atmósfera inerte, seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I de -5 a 10°C, para formar un compuesto de 3-O-xantilo (21). Este intermediario de xantato después se hace reaccionar con 1.1-1.3 equivalentes de Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de AIBN u otros iniciadores de radicales adecuados, en un solvente adecuado por una reacción de radicales libres, tal como benceno o tolueno, por ejemplo, a condiciones de relujo para dar el compuesto deseado (22) de la fórmula (II) en donde Y y Z ambos son H. En el esquema 4, se describen procesos para la preparación de compuestos de las fórmulas (III) en donde Z es diferente de cladinosa. Los procesos ilustrados son análogos a los procesos descritos en el esquema 3 para preparar compuestos de la fórmula (II). Por lo tanto, la porción de cladinosa puede removerse de los compuestos de la fórmula (III) (compuesto (10)) por hidrólisis acida acuosa moderada o por hidrólisis enzimática para dar el compuesto de descladinosa (23), el cual es un compuesto de la fórmula (III) en donde Z es hidroxi. El grupo 3-hidroxi de un compuesto de la fórmula (III) en donde Z es hidroxi (23) después puede protegerse para dar un compuesto de la fórmula (III) en donde Z es un grupo hidroxilo protegido (no mostrado)). Alternativamente, el grupo 3-hidroxi de un compuesto de la fórmula (III) en donde Z es hidroxi (23) puede oxidarse a la cetona de un compuesto de la fórmula (III) en donde Y y Z tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo oxo (compuesto 24). Para preparar los compuestos de la fórmula (iii) en donde Y y Z ambos son H, el compuesto (23) se convierte al compuesto 3-O-xantilo (25), y este intermediario de xantano después se reduce con Bu3SnH para producir el compuesto deseado (26). Los métodos son como se describe por el esquema 3.

Esquema 1 Ü Esquema 2 Esquema 3 22 25 Esquema 4 2 Los esquemas anteriores pueden ser entendidos mejor por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se presentan para ilustración y no para limitar el alcance del concepto de la invención. Ejemplos Los procedimientos descritos anteriormente para preparar los compuestos de la presente invención serán entendidos mejor en relación con los siguientes ejemplos, los cuales se pretenden que sean ilustrativos y no una limitación del alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, los relacionados a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin alejarse del espíritu y alcance de la misma. Ejemplo 1 El compuesto de la fórmula (I) Rp es H. Y es H, Z es cladinosa Paso 1a: Compuesto (4) del esguema 1; V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es fluorometilo; Rp es trimetilsililo. A una solución a 0°C de 2',4"-bis-O-trimetilsilileritromicina A 9-[O-(l-isopropoxicicIohexil) oxima (Compuesto (3) del esquema 1, 1 g, 14.5 moles, preparado de acuerdo con el método de la Pat. de E.U.A No. 4,990,602) en 150 mL de THF/DMSO 1:1 bajo nitrógeno, se le agregó bormofluorometano (2.4 mL, 3.9 mmoles). Una segunda solución de ter-butóxido de potasio (1M en 1:1 THF/DMSO, 25.4 mL) se agregó por goteo durante 5 horas a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo en un congelador durante la noche, después se enfrió con alilamina a 0°C durante 5 minutos. La mezcla de diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (16.25 g). MS APCI m/e 731 (M + H) + . Paso 1b: El compuesto de la fórmula (I) Rp es H, Y es H. Z es cladinosa A una solución del compuesto del paso 1a (16 g) en acetonitrilo (60 mL) y agua (30 mL) se le agregó ácido acético (45 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 16 horas y se concentró a vacío a 40°C. El residuo se perfiló dos veces con tolueno y se secó a peso constante (13.7 g). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1: 98:1 metanol/diclorometano/hidróxido de amonio para dar el compuesto del título (510 mg) el cual se cristalizó con acetonitrilo. RMN 13C (CDCI3) d 175.3 (C-1), 44.8 (C-2), 16.4 (C-2Me), 79.9 (C-3), 38.9 (C-4), 9.2 (C-4Me), 82.0 (C-5), 80.7 (C-6), 19.7 (C-6Me), 38.2 (c-7), 28.6 (C-8), 16.7 (C-8Me), 188.3 (C-10), 12.7 (C-10Me), 72.5 (C-11), 74.7 (C-12), 16.3 )(C-12Me), 77.6 (C-13), 20.7 (C-14), 106 (C-15), 102.3 (C-1'), 70.9 (C-2'), 65.5 (C-3'), 40.1 (C-3'Nme), 28.5 (C-4'), 68.6 (C-5'), 21.4 (C-6'), 96.2 (C-1"), 35.1 (C-2"), 72.7 (C-3"), 49.4 (C-3"Ome), 21.4 (C-3"Me), 77.9 (C-4"), 65.4 (C-5"), 18.6 (C-6"), 89.5 (metileno dioxi). Alta Resolución de MS FAB (M + H) + : cale, para C38H69N2O.3: 761.4800; observado: 761.4797.

Ejemplo 2 El compuesto de la fórmula (II) Rp es H, Y es H, Z es cladinosa Paso 2a: El compuesto (7) del esquema 2, Rp es tri meti Is ili lo A una solución del compuesto del paso 1b (280 mg) en clorometano seco (7 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se le agregó una solución de cloruro de trimeti Isil i Eo (0.070 mL) y trimetilsililimidazol) (0.081 mL) en diciometano seco (1.3 mL). Después de 30 minutos, la reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (318 mg). MS ESI m/e: 905 (M + H) + . Paso 2b: El compuesto de (8) del esguema 2, Rp es trimeti Isili lo A una solución de -40°C del compuesto del paso 2a (300 mg) en THF seco (7.5 mL) se le agregó 1M de trimetilsililamida de sodio (0.386 mL). La mezcla de agitó durante 10 minutos, y se agregó una solución separada de carbonildiimidazol (212 mg) en THF (3.5 mL). La mezcla después se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y durante 15 minutos a 22°C. La mezcla de enfrió a 0°C, se extinguió con 1 M de solución de fosfato de dihidrógeno de sodio, y extraído con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (335 mg). MS ESI m/e: 931 (M + H) + . Paso 2c: El compuesto de la fórmula (II) Rp es H. Y es H, Z es cladinosa Una muestra del compuesto del paso 2b (330 mg) se agitó en una solución de agua (0.5 mL) y ácido acético (0.25 mL) en acetonitrilo (2 mL) durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío. El residuo se volvió a tratar con el mismo procedimiento (4 horas) para hidrolizar los grupos de protección restantes. El producto se volvió a aislar como se describió, después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano/hidróxido de amonio 1:98:1 para dar el compuesto del título (78 mg). RMN 13C (CDCI3) d 182.6 (C-9), 175.4 (C-1), 153.4 (carbonato de carbono-carbonilo), 102.9, 96.2, 88.6, 85.8, 84.0, 82.8, 80.3, 79.7, 77.9, 76.8, 72.6, 70.9, 68.9, 65.6, 65.4, 49.4, 44.9, 40.2, 39.6, 39.2, 34.9, 34.4, 28.6, 28.5, 21.8, 21.5, 21.4, 19.8, 18.6, 17.8, 16.5, 15.9, 15.5, 9.9, 9.2. MS FAB de Alta resolución (M + H) + : cale. 787.4592; observado: 787.4606. Ejemplo 3 El compuesto de la fórmula (II), Rp es H, Y y Z tomados ¡unto con el átomo al cual están unidos, forman un grupo oxo. Paso 3a: El compuesto (19) del Esguema 3, Rp es H A una solución a 0°C del compuesto del Ejemplo 2 (compuesto (9) del Esquema 2, 1.36 g) en etanol/agua 1:2 (27.8 mL) se le agregó HCl 1M (3.1 mL) durante varios minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas, se refrigeró durante toda la noche, después se agitó a temperatura ambiente durante otras 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano/hidróxido de amonio 1:98:1 para dar el compuesto del título (620 mg). RMN 13C (CDCI3) d 183.1 (C-9), 175.0 (C-1), 153.6 (carbonato de carbono-carbonilo), 106.1, 92.0, 89.3, 88.9, 85.2, 84.0, 80.2, 78.2, 76.0, 70.6, 70.2, 65.5, 44.3, 40.2, 37.9, 37.7, 34.0, 28.4, 28.1, 21.8, 21.2, 18.6, 17.2, 15.2, 14.4, 14.0, 9.9, 8.2, MS ESI m/e: 629 (M + H) + . Paso 3b: El compuesto (19) del Esguema 3, Rp es benzoilo A una solución del compuesto del paso 3a (615 mg) en diclorometano (5 mL) se le agregó anhídrido benzoico (354 mg). Después de 10 minutos, se agregó trietilamina (0.218 mL), y la mezcla de agitó durante 40 horas bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó son agua y salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25% de acetona/hexanos para dar el compuesto de título (550 mg). MS ESI m/e: 733 (M + H) + . Paso 3c: Compuesto (20) del esguema 3. Rp es benzoilo A una solución de -10°C de N-clorosuccinimida (168 mg) en diclorometano (4.5 mL) bajo nitrógeno se le agregó sulfuro de dimetilo (0.108 mL) durante 10 minutos. A esta solución se le agregó una solución del compuesto del paso 3b (530 mg) en diclorometano (6 mL) durante 25 minutos, y la mezcla se agitó de -10 a -5°C durante 30 minutos. Se agregó trietilamina (0.117 mg), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno de -10 a -5°C durante 40 minutos. La reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró para dar el compuesto del título (490 mg). RMN 13C (CDCI3) d 204.98 (C-3), 180.82 (C-9), 168.61 (C-1), 165.26, 152.79, (carbonato de carbono-carbonilo), 132.86, 130.45, 129.66, 128.33, 101.87, 88.05, 87.16, 84.0, 81.92, 79.10, 78.10, 76.58, 71.97, 69.35, 63.80, 50.90, 46.06, 40.74, 40.58, 35.24, 31.12, 28.66, 22.16, 20.96, 20.54, 19.60, 18.91, 17.76, 14.36, 12.73, 9.49. MS APCI m/e:731 (M + H)\ Paso 3d: El compuesto de la fórmula (ll), Rp es H, Y y Z tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo Una solución del compuesto del paso 3c (490 mg) en metanol (12 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura de reflujo durante 3 horas y a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 acetona/hexanos para dar el compuesto del título (375 mg). RMN 13C (CDCI3) d 204.7(C-3), 180.81(C-9), 168.63(C-1), 152.80 (carbonato carbonilo carbono), 104.04, 88.01,87.15, 84.22, 82.67, 79.01, 76.58, 70.36, 69.70, 65.93, 50.98, 46.76, 41.14, 40.19, 35.41, 28.76, 28.19, 22.22, 21.10, 20.61, 19.67, 19.04, 17.88, 14.36, 13.12, 9.51. MS FAB de Alta resolución (M + H) + : calculado: 627.3493: observado 627.3478. Ejemplo 4 El compuesto de la fórmula (III), Rp es H, Y es H y Z es hidroxi. Una muestra del compuesto del Ejemplo 2, paso 2a, se trata con cloroyodometano en presencia de una base de acuerdo con el procedimiento de Hunt y otros, J. Antibiotics, (1988), 41: 1644, hidrolizado con HCl en etanol, después el compuesto hidrólizado se calienta con metanol para dar el compuesto del título. Ejemplo 5 El compuesto de la fórmula (III), Rp es H, Y y Z son H Paso 5a. El compuesto de la fórmula (III), Rp es H Y es H y Z es O-xantilo. Una muestra del compuesto del Ejemplo 4 se trata con un exceso de NaH de 0 a -30°C bajo una atmósfera inerte, seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CHI de -5 a 10°C, para formar el intermediario de xantano. El intermediario de xantano se hace reaccionar con 1.1-1.3 equivalentes de Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de AIBN en tolueno a reflujo para producir un compuesto en el cual R es trimetilsililo. Este compuesto después se calienta con metanol para dar el compuesto del título.

Ejemplo 6 El compuesto del fórmula (III), Rp es H, Y y Z tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo Una muestra del compuesto del ejemplo 4 se trata de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: así como las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, Rp es un grupo de protección de hidrógeno o hidroxi; uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O-cladinosa, o Y y Z se toman junto con el átomo al cual están unidos formando un grupo oxo.
2. 2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste de: El compuesto de la fórmula (I) Rp es H; El compuesto de la fórmula (II) Rp es H, Y es H, Z es cladinosa; El compuesto de la fórmula (II), Rp es H, Y y Z tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo, El compuesto de la fórmula (III), R es H, Y es H y Z es hidroxi; El compuesto de la fórmula (III), Rp es H, Y y Z son H; y El compuesto de la fórmula (III), Rp es H, Y y Z tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo.
3. 3. Una composición farmacéutica para tratar infecciones bacteriales que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. 4. Un método para tratar infecciones bacteriales que comprende la administración a un mamífero que necesita de tal tratamiento, de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I)
6. 6. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde Rp es hidrógeno o un grupo de protección hidroxi; el método comprendiendo: (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi; y V es =N-O-R1 o =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (c-1) alquilo de C.-C6, (c-2) alquilo de C.-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (c-2-a) arilo, (a-2-b) arilo sustituido, (c-d-c) heteroarilo, (c-2-a vacío) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, (c-2-f) alcoxi de C.-C6, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C.-C.2 no sustituido, (c) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo, y (d) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo sustituido, o R2 y R3 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de C3-C.2; con bromofluorometano en presencia de una base para dar un compuesto que tiene la fórmula (b) tratar el compuesto del paso (a) hidrolíticamente con ácido para producir un compuesto que tiene la fórmula (c) opcionalmente tratar el compuesto del paso (b) con un reactivo de protección hidroxi para producir el compuesto deseado en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II)
8. 8. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula
9. (II) en donde Rp es hidrógeno o un grupo de protección hidroxi; uno de Y y Z y el otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O-cladinosa, o Y y Z se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, el método comprendiendo: (a) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi; y V es =N-O-R1 o =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (c-1) alquilo de C.-C6, (c-2) alquilo de C.-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (c-2-a) arilo, (c-2-b) arilo sustituido, (c-d-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, (c-2-f) alcoxi de C.-C6, R2 y R3 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C?-C.2 no sustituido, (c) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo, y (d) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo sustituido, o R2 y R3 tomados junto el carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de C3-C.2; con bromofluorometano en presencia de una base para producir un compuesto que tiene la fórmula (b) tratar el compuesto del paso (a) hidrolíticamente con ácido para producir un compuesto que tiene la fórmula (c) tratar el compuesto del paso (b) con un reactivo de protección hidroxi para producir el compuesto deseado en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi (d) tratar el compuesto del paso (c) con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de (i) carbonildiimidazol y hexametildisilazina de sodio, y (ii) un hidruro de metal alcalino y reactivo de carbonilación bajo condiciones anhídridas para producir un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa y Rp es un grupo de protección hidroxi; (e) opcionalmente tratar hidrolíticamente con ácido un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa y R ' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (d) para producir un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi y Rp es un grupo de protección hidroxi. (f) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un reactivo de protección hidroxi para producir un compuesto de la fórmula (II) Y es H, Z es hidroxi protegido, y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (g) opcionalmente oxidar un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi y Rp es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) para producir un compuesto de la fórmula (II) en donde Y y Z se toman junto el átomo al cual están unidas para formar un grupo oxo y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (h) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción del anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario de xantano el cual se trata con Bu3SnH bajo un atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador radical adecuado para producir el compuesto deseado de la fórmula (I I) en donde Y y Z son H y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (i) opcionalmente desproteger para producir un compuesto de la fórmula (I I) en donde Rp es H ; y aislar el compuesto deseado. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula (I I I)
10. 10. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (III) en donde Rp es hidrógeno o un grupo de protección hidroxi; uno de Y y Z y el otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O-cladinosa, Y y Z se toman junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo, el método comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi; y V es =N-O-R1 o =N-O-C(R2)(R3)-O-R\ en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: (c-1) alquilo de C.-C6, (c-2) alquilo de C.-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (c-2-a) arilo, (c-2-b) arilo sustituido, (c-d-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, (c-2-f) alcoxi de C.-C6, R2 y R3 cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C.-C.2 no sustituido, (c) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo, y (d) alquilo de C.-C.2 sustituido con arilo sustituido, o R2 y R3 tomados junto el carbono al cual se unen forman un anillo de cicloalquilo de C3-C.2; con bromofluorometano en presencia de una base para producir un compuesto que tjene la fórmula (b) tratar el compuesto del paso (a) hidrolíticamente con ácido para producir un compuesto que tiene la fórmula (c) tratar el compuesto del paso (b) con un reactivo de protección hidroxi para producir el compuesto deseado en donde Rp' es un grupo de protección hidroxi; (d) tratar un compuesto del paso (c) con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de (i) formaldehído en presencia de un ácido, y (ii) cloroyodometano en presencia de base para dar un compuesto de la fórmula (III) en donde Y es H , Z es cladinosa y Rp es un grupo de protección hidroxi; (b) opcionalmente tratar hidrol íticamente con ácido un compuesto de la fórmula (I I I) en donde Y es H , Z es cladinosa y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (d)) para producir un compuesto de la fórmula (I I I) en donde Y es H , Z es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi . (c) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (I I) en donde Y es H , Z es hidroxi y R ' es grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un reactivo de protección hidroxi para producir un compuesto de la fórmula (III) Y es H, Z es hidroxi protegido, y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (d) opcionalmente oxidar un compuesto de la fórmula (lll) en donde Y es H, Z es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) para producir un compuesto de la fórmula (II) en donde Y y Z se toman junto con el átomo al cual se unen para formar un grupo oxo y R ' es un grupo de protección hidroxi; (e) opcionalmente tratar un compuesto de la fórmula (lll) en donde Y es H, X es hidroxi y Rp' es un grupo de protección hidroxi (el compuesto del paso (e)) con un exceso de NaH en un solvente aprótico seguido por la reacción de un anión intermediario con CS2 y CH3I para formar un intermediario de xantano el cual después se trata con Bu3SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radical adecuado para producir el compuesto deseado de la fórmula (II) en donde Y y Z son H y Rp' es un grupo de protección hidroxi; (f) opcionalmente desproteger para dar un compuesto de la fórmula (III) en donde R es H; y aislar el compuesto deseado.