KR20010013041A - 다환식 에리트로마이신 유도체 - Google Patents

다환식 에리트로마이신 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010013041A
KR20010013041A KR1019997011017A KR19997011017A KR20010013041A KR 20010013041 A KR20010013041 A KR 20010013041A KR 1019997011017 A KR1019997011017 A KR 1019997011017A KR 19997011017 A KR19997011017 A KR 19997011017A KR 20010013041 A KR20010013041 A KR 20010013041A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
formula
compound
group
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019997011017A
Other languages
English (en)
Inventor
오르야트선
그리스그라버조지더블유
츄다니엘티
Original Assignee
스티븐 에프. 웨인스톡
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스티븐 에프. 웨인스톡, 아보트 러보러터리즈 filed Critical 스티븐 에프. 웨인스톡
Publication of KR20010013041A publication Critical patent/KR20010013041A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI)를 가지며, 항균 활성을 갖는 신규한 다환식 에리트로마이신 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하여 세균 감염을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 IX
화학식 X
화학식 XI

Description

다환식 에리트로마이신 유도체 {Multicyclic erythromycin derivatives}
화학식(E)로 대표되는 에리트로마이신 A 내지 D는 세균 감염의 치료 및 예방에 광범위하게 이용되는, 공지되어 있는 강력한 항균제다. 그러나, 기타 항균제를 사용하는 경우와 마찬가지로, 에리트로마이신에 대하여 내성 또는 불충분한 감수성을 갖는 세균 균주가 동정되었다. 또한, 에리트로마이신 A는 그램-음성 세균에 대하여 단지 약한 활성만을 갖는다. 그러므로, 개선된 항균 활성을 갖고, 내성의 발현에 대한 낮은 잠재력을 가지며, 목적한 그램-음성 활성을 갖거나 또는 표적 미생물에 대한 예기치 않는 선택성을 갖는 새로운 에리트로마이신 유도체 화합물의 동정이 계속적으로 요구되고 있다. 결과적으로, 수많은 연구원들이 항균 활성의 변형되거나 개선된 프로파일을 갖는 동족체를 수득하기 위한 시도로서 에리트로마이신의 화학적 유도체를 제조하여 왔다.
본 발명자는 1개 이상의 융합된 아릴 또는 헤테로아릴환을 함유하는 다환식 에리트로마이신 유도체가 선택된 미생물에 대하여 중요한 활성을 갖는다는 것을 밝혀내었다.
기타 다양하게 변형된 에리트로마이신 화합물이 공지되어 있지만, 어느 것도 본 발명의 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 환 잔기를 갖지 않는다[참조: Agouridas et al., EP 제676409호, 1995년 10월 11일 공개; Agouridas et al., 미국 특허 제5,527,780호, 1996년 6월 18일 허여; Agouridas et al., 미국 특허 제5,543,400호, 1996년 8월 6일 허여; Kashimura et al., 미국 특허 제5,403,923호, 1995년 4월 4일 허여; 및 Asaka et al., PCT 출원 WO제93/21200호, 1993년 10월 28일 공개]. 또한 미국 특허 제5,561,118호[Agouridas et al., 1996년 10월 1일 허여]에는 3-클라디노즈 잔기가 제거된 에리트로마이신 유도체가 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 항균 활성을 갖는 다환식 에리트로마이신 유도체의 신규한 부류를 제공한다.
본 발명의 한 양태에서, 하기 화학식 (I) 내지 (XI)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 제공된다:
상기식에서,
A, B, D 및 E는 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)m-M-(CH2)n-X를 갖는 그룹
[여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
M은 부재이거나 또는
(i) -O-;
(ii) -NH-;
(iii) -NR4-(여기서, R4는 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이다);
(iv) -S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2이다);
(v) -C(O)-;
(vi) -C(O)-NH-;
(vii) -NH-C(O)-;
(viii) -C(O)-O-;
(ix) -O-C(O)-;
(x) -CH=CH- 및
(xi) -C≡C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는
(i) H;
(ii) CN;
(iii) 할로겐;
(iv) NO2;
(v) 아릴;
(vi) 치환된-아릴;
(vii) 헤테로아릴;
(viii) 치환된-헤테로아릴;
(ix) 헤테로사이클로알킬;
(x) C3-C7-사이클로알킬;
(xi) C1-C6-알킬 및
(xii) C1-C6-아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이거나; A와 B, B와 D 및 D와 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된, A, B, D 및 E중의 한 쌍은, 이러한 조합이 가능한 경우, 추가로 그들이 부착된 원자와 결합하여 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 1,3-디옥소사이클로펜트-2-엔 및 1,4-디옥소사이클로헥스-2-엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성할 수 있고;
R1은
(a) 수소;
(b) 하이드록시;
(c) 보호된 하이드록시 그룹;
(d) 메톡시;
(e) O-R [여기서, R은
(1) (a) CN
(b) F,
(c) -CO2R5(여기서, R5는 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬, 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다),
(d) S(O)nR5(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(e) C(O)NHR5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(f) C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된다),
(g) 아릴,
(h) 치환된 아릴,
(i) 헤테로아릴, 및
(j) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
(2) C2-C10-알킬,
(3) (a) 할로겐,
(b) 하이드록시,
(c) C1-C3-알콕시,
(d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
(e) 옥소,
(f) -N3,
(g) -CHO,
(h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬),
(i) -NR8R9(여기서, R8및 R9은
(i) 수소,
(ii) C1-C12-알킬,
(iii) 치환된 C1-C12-알킬,
(iv) C1-C12-알케닐,
(v) 치환된 C1-C12-알케닐,
(vi) C1-C12-알키닐,
(vii) 치환된 C1-C12-알키닐,
(viii) 아릴,
(ix) C3-C8-사이클로알킬,
(x) 치환된 C3-C8-사이클로알킬
(xi) 치환된 아릴,
(xii) 헤테로사이클로알킬,
(xiii) 치환된 헤테로사이클로알킬,
(xiv) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(xv) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(xvi) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(xvii) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(xviii) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(xix) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(xx) 헤테로아릴,
(xxi) 치환된 헤테로아릴,
(xxii) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, 및
(xxiii) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R8및 R9은 그들이 부착되어 있는 원자와 함께,
(i) 할로겐,
(ii) 하이드록시,
(iii) C1-C3-알콕시,
(iv) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
(v) 옥소,
(vi) C1-C3-알킬,
(vii) 할로-C1-C3-알킬, 및
(viii) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다),
(j) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(k) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
(l) =N-O-R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(m) -C≡N,
(n) O-S(O)nR5(여기서, n은 0, 1 및 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다)
(o) 아릴,
(p) 치환된 아릴,
(q) 헤테로아릴,
(r) 치환된 헤테로아릴,
(s) C3-C8-사이클로알킬,
(t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
(u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 ,
(v) 헤테로사이클로알킬,
(w) 치환된 헤테로사이클로알킬,
(x) NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(y) NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
(z) =N-NR8R9(여기서, R8및 R9은 상기 정의된 바와 같다),
(aa) =N-R11(여기서, R11은
(i) (aa) 아릴,
(bb) 치환된-아릴,
(cc) 헤테로아릴, 및
(dd) 치환된-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
(ii) 아릴,
(iii) 치환된-아릴,
(iv) 헤테로아릴,
(v) 치환된-헤테로아릴, 및
(vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
(bb) =N-NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다), 및
(cc) =N-NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
(4) (a) 할로겐,
(b) -CHO,
(c) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(d) -C(O)-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
(e) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
(f) -C≡N,
(g) 아릴,
(h) 치환된 아릴,
(i) 헤테로아릴,
(j) 치환된 헤테로아릴,
(k) C3-C7-사이클로알킬, 및
(l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐;
(5) C4-C10-알케닐;
(6) (a) 할로겐,
(b) C1-C3-알콕시,
(c) 옥소,
(d) -CHO,
(e) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(f) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
(g) -NR8R9(여기서, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다),
(h) =N-O-R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(i) -C≡N,
(j) O-S(O)nR5(여기서 n은 0, 1 또는 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다),
(k) 아릴,
(l) 치환된 아릴,
(m) 헤테로아릴,
(n) 치환된 헤테로아릴,
(o) C3-C7-사이클로알킬,
(p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(q) NHC(O)R5(여기서 R5는 상기 정의된 바와 같다),
(r) NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
(s) =N-NR8R9(여기서 R8및 R9은 상기 정의된 바와 같다),
(t) =N-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
(u) =N-NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다), 및
(v) =N-NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐;
(7) C3-C10-알키닐; 및
(8) (a) 트리알킬실릴,
(b) 아릴,
(c) 치환된 아릴,
(d) 헤테로아릴, 및
(e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
R3는, 임의의 이중 결합이 존재하는 경우에는 부재이거나 산소이고;
R3는, 임의의 이중 결합이 부재하는 경우에는, 수소, 하이드록시, 또는 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6-아실 또는 C1-C6-알킬이며;
Y 및 Z는 모두 수소이거나, Y 및 Z중의 1개는 수소이고 나머지는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈(cladinose)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 세균 감염 치료를 위한 약제학적 조성물을 기술한다. 또한 적합한 담체 및 제형화 방법도 기술한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는 세균 감염 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 화학식(I) 내지 (XI)의 다환식 마크롤라이드 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 항균 활성을 갖고 세균 감염의 치료 및 예방에 유용한 반합성 마크롤라이드(semisynthetic macrolides)에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 다환식 에리트로마이신 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이러한 화합물의 사용 방법 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(I)을 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 두번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(II)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(II)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(II)의 화합물이다.
본 발명의 세번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(III)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(III)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(III)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(III)의 화합물이다.
본 발명의 네번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(IV)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(IV)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(IV)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(IV)의 화합물이다.
본 발명의 다섯번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(V)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(V)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(V)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(V)의 화합물이다.
본 발명의 여섯번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(VI)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(VI)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(VI)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VI)의 화합물이다.
본 발명의 일곱번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(VII)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(VII)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(VII)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VII)의 화합물이다.
본 발명의 여덟번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(VIII)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(VIII)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(VIII)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VIII)의 화합물이다.
본 발명의 아홉번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(IX)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(IX)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(IX)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(IX)의 화합물이다.
본 발명의 열번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(X)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(X)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(X)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(X)의 화합물이다.
본 발명의 열한번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식(XI)를 갖는 화합물이다. 하나의 바람직한 양태는, Y 및 Z가 둘다 수소인 화학식(XI)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 양태는, Y 및 Z중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식(XI)의 화합물이다. 추가의 바람직한 양태는 Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(XI)의 화합물이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 H이며, 이중 결합은 부재이며, A, B, D 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E가 H이며, D가 메틸이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E가 H이며, D가 메톡시이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E가 H이며, D가 시아노이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, B, D 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(II)의 화합물;
R1이 알릴옥시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
R1이 3-(3-퀴놀리닐)알릴옥시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
R1이 알릴옥시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E가 H이며, Y가 H이고, Z가 클라디노즈인 화학식(I)의 화합물;
R1이 3-(3-퀴놀리닐)알릴옥시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E가 H이며, Y가 H이고, Z가 클라디노즈인 화학식(I)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, D 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(III)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(IV)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 D가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(V)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, B 및 D가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VI)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, B 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VII)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A 및 D가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VIII)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, D 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(IX)의 화합물;
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A 및 E가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(X)의 화합물; 및
R1이 메톡시이며, R2가 H이고, R3가 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A 및 B가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(XI)의 화합물.
본 발명의 하나의 양태는,
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물
(상기식에서,
R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
R1, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)을 염기의 존재하에 비양성자성 용매중에서
(1) 화학식 니트로아릴-N=C=O
[여기서, 니트로아릴 잔기는
로 이루어진 그룹(여기서, A, B, D 및 E는 상기 정의된 바와 같다)으로부터 선택된다]를 갖는 이소시아네이트 화합물; 및
(2) 카보닐디이미다졸, 포스겐 및 트리포스겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약과 함께화학식 니트로아릴-NH2(여기서, 니트로아릴 잔기는 상기 정의된 바와 같다)를 갖는 아민 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약으로 처리하여, 하기 화학식을 갖는 화합물을 수득하고;
(b) 임의로 탈보호시키며;
(c) 단계 (b)의 화합물의 니트로아릴 잔기의 니트로 그룹을 환원시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하고;
(d) 단계 (c)의 화합물을 희석 산으로 처리함으로써 폐환시켜 화학식(I) 내지 (XI)의 화합물(여기서, 임의의 이중 결합이 존재하며, R3는 부재이다)을 수득하며;
(e) 임의로 이민 니트로겐을 산화시키고; 임의로 이민을 환원시키며; 임의로 환원된 이민 니트로겐을 산화시키고; 임의로 환원된 이민 니트로겐을 유도체화시키고; 임의로 탈보호시키고; 목적하는 화합물을 추출 및 분리시킴을 포함하여, 상기 정의된 바에 따르는 화학식(I) 내지 (XI)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법이다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "C1-C3-알킬", "C1-C5-알킬", "C1-C6-알킬" 또는 "C1-C12-알킬"은 각각, 1개 내지 3개, 1개 내지 5개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C1-C3-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하며, C1-C5-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않고, C1-C6-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않으며, C1-C12-알킬 라디칼의 예는 상기 예 모두 및 n-헵틸, 옥틸, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C6-아실"은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 수소 원자 또는 C1-C5-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C6-아실의 예는 포밀, 아세틸, 프로피오노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6-알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 C1-C6-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C6-알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C3-알킬-아미노"는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 1개 또는 2개의 C1-C3-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C3-알킬-아미노의 예는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉 양성자-공여자로서 작용하지 않는 용매를 나타낸다. 예를 들면, 탄화수소(예: 헥산 및 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 헤테로사이클릭 화합물(예: 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논) 및 에테르(예: 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르)를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 화합물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 시약의 가용성, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 개개의 용매 또는 이의 혼합물이 특정한 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 비양성자성 용매의 추가된 논의는 유기 화학 교재 또는 특정의 논문에서 찾을 수 있다[참조: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley ＆ Sons, NY, 1986].
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 비치환된 카보사이클릭 방향족 그룹을 나타내며, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C3-C5-사이클로알킬- 및 C3-C7-사이클로알킬"은, 각각 탄소수 3 내지 5 또는 3 내지 7의 카보사이클릭 그룹을 나타내며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬"은 C1-C3-알킬 상의 수소 원자의 치환에 의해 C1-C3-알킬 라디칼에 부착된, 상기 정의된 C3-C5-사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "할로-C1-C3-알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로 할로겐 원자에 의해 치환된, 상기 정의된 C1-C3-알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0, 1 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며; 잔여 환 원자가 탄소인 5개 내지 10개의 환 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 이 라디칼은 예를 들면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등과 같은, 환 원자를 경유하여 분자의 잔여 부위에 결합된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 6-원 환을 포함하는 비-방향족 5-, 6- 또는 7-원 환 또는 비- 또는 트리-사이클릭 그룹을 나타내며, 여기서 (i) 각 5-원 환은 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고 각 6-원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며 (ii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화시킬 수 있고, (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화시킬 수 있으며, 및 (iv) 상기 모든 헤테로사이클릭 환은 벤젠 환으로 융합시킬 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시-보호 그룹"이란 합성 공정동안 목적하지 않은 반응에 대하여 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거할 수 있는 당해 분야에 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 나타낸다. 하이드록시-보호 그룹의 사용은 합성 공정 동안의 목적하지 않은 반응에 대해 그룹을 보호하기 위하여 당해 분야에 공지되어 있으며, 많은 보호 그룹이 공지되어 있다[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York(1991)]. 하이드록시-보호 그룹의 예는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 방향족 그룹으로 치환된 아실 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "보호된-하이드록시"는 예를 들면 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 그룹을 포함하는, 상기 정의된, 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "양성자성 유기 용매"는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등의 알콜과 같이 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매를 나타낸다. 이러한 용매는 당해 분야에 공지되어 있으며, 시약의 가용성, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위과 같은 인자에 따라 개개 용매 또는 이의 혼합물이 특정한 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 양성자성 용매의 추가된 논의는 유기 화학 교재 또는 특정의 논문에서 찾을 수 있다[참조: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley ＆ Sons, NY, 1986].
본원에서 사용된 용어 "치환된 아릴"은 아릴 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, 시아노, 메르캅토, 니트로, C1-C3-알킬, 할로-C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노, C1-C3-알킬-아미노, 디(C1-C3-알킬-)아미노, 포밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C3-알킬-CO-O-, C1-C3-알킬-CO-NH 또는 카복스아미드로 독립적인 치환에 의해 치환된 상기 정의된 아릴 그룹을 나타내며; 단 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐이 '치환된 아릴'의 정의에 또한 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노 또는 C1-C3-알킬-아미노로 독립적인 치환에 의해 치환된 상기 정의된 헤테로아릴 그룹을 나타내거나, 또한 4-옥소-1H--퀴놀린과 같은 모노-옥소 치환된 헤테로아릴 화합물을 나타낼 수도 있다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로알킬 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, 시아노, 메르캅토, 니트로, C1-C3-알킬, 할로-C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노, C1-C3-알킬-아미노, 디(C1-C3-알킬-)아미노, 카복스알데하이도, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C3-알킬-CO-O-, C1-C3-알킬-CO-NH- 또는 카복스아미드로 독립적인 치환에 의해 치환된 상기 정의된 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
수많은 비대칭의 중심이 본 발명의 화합물 내에 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 다양한 입체 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 따라서, 결합이 파선으로 나타나는 경우, 입체-배향 혼합물 또는 할당되거나 비할당된 배향의 개별적인 이성체가 존재할 수 있다는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 과민 반응, 알레르기성 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉되어 사용되는데 적합하며, 적절한 이득/위험 비율이 균형적인 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, S.M. Berge 등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 기술하고 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 인용된다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 마지막 분리 및 정제동안에 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 또는 적합한 유기산과 유리 염기의 반응에 의해 개별적으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말론산과 같은 유기산을 사용하여 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아소코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에트테르"는 생체내에서 가수분해되며, 사람 신체에서 즉시 분해되어 모 화합물 또는 이의 염으로 남는 에스테르를 나타낸다. 적합한 에스테르 그룹은, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도되는 그룹을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 모든 형태의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 예는, 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말화된 트래거캔스 고무(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 운모; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제, 알긴산; 피로겐-유리 물; 등장 염수; 링게르(Ringer) 용액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액뿐만 아니라, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 혼화성 윤활제 및 착색제, 이형제, 도포제, 감미, 향신 및 방향제, 방부제 및 산화 방지제가 제형자의 판단에 따라, 조성물내에 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복막내, 국부(분말, 연고 또는 점안제에 의한), 볼 또는 구강 또는 비강 분무로 투여될 수 있다.
구강 투여에 대한 액상 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액상 투여형은, 예를 들면 물 또는 기타 용매와 같은 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 가용화 제제 및 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수유, 발아유, 올리브 오일, 비버유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물과 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제에 부가하여, 구강 조성물은 습윤제, 에멀젼화 및 현탁화 제제, 감미제, 향신제 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
예를 들면 멸균 주사가능한 수성상 또는 유상 현탁액과 같은 주사가능한 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 이러한 멸균 주사가능한 제제는 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액과 같은 무독성 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링게르 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균, 비휘발성의 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질으로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여 모든 블랜드 비휘발성 오일은 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가로 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 여과기를 통한 여과 또는 사용하기에 앞서 멸균수 또는 기타 멸균된 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제와의 결합에 의해 멸균될 수 있다.
약제의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 서서히 하는 것이 바람직하다. 이것은 낮은 가용성을 갖는 결정 또는 무정형 물질의 액상 현탁액의 사용에 의해 성취된다. 약제의 흡수율은 용해도의 비율에 의존하며, 역으로, 결정 크기 및 결정 형태에 의존한다. 대안적으로, 비경구 투여 약제 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클중에 약제를 용해 또는 현탁시켜 성취된다. 주사용 데포 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체중에서 약제의 마이크로캡슐 매트릭스의 형성에 의해 제조된다. 방출되는 약제의 비율은 약제와 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 의존하여 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼중에 약제를 함유시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본 발명의 화합물과 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질구에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-자극적 부형제 또는 담체와의 혼합에 의해 제조될 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환약, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트과 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 같은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐중에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립제의 고체 투여형은 장 피막 및 기타 피막과 같은 약제학적 제형 기술에서 공지된 피막 및 껍질과 함께 제조될 수 있다. 그들은 임의로 불투명 제제를 함유할 수 있으며, 또한 내장관의 특정 부위에서만 활성 물질을 방출하는 조성물일 수 있으며, 만약 그렇지 않은 경우라도 지연된 방법으로, 임의로, 내장관의 특정 부위에서 방출하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 함유 조성물의 예는 중합화 기질 및 왁스를 포함한다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐중에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기된 1개 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립제의 고체 투여형은 장 피막, 방출 조절 피막 및 기타 피막과 같은 약제학적 제형 기술에서 공지된 피막 및 껍질과 함께 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 물질은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1개 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 또한 이러한 투여형은, 일반적인 기술로서, 불활성 희석제외의 추가 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로즈와 같은 정제 윤활제 및 기타 정제 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에서, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명 제제를 함유할 수 있으며, 또한 내장관의 특정 부위에서만 활성 물질을 방출하는 조성물일 수 있으며, 만약 그렇지 않은 경우라도 지연된 방법으로, 임의로, 내장관의 특정 부위에서 방출하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 함유 조성물의 예는 중합화 기질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국부 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트(pastes), 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안과 제형, 귀 점안제, 눈 연고, 분말 및 용액 등이 본 발명의 범주로서 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 추가로, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스 고무, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
분말 및 분무제는, 본 발명의 활성 화합물에 추가로, 락토스, 활석, 규산, 산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 분무제는 추가로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 포함할 수 있다.
경피 패치는 신체로 화합물의 조절된 투여를 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 투여형은 적당한 매질상에서 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 투과하는 화합물의 유동성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 제공되는 속도 조절 막 또는 중합체 매트릭스 또는 겔중의 화합물의 분산에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 목적하는 결과를 수득하는데 필요한 양 및 시간에 따라, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 사람 또는 하등 포유동물과 같은 환자에게 투여하여 환자의 세균 감염을 치료하거나 예방할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 모든 의학적 치료에서 허용되는 합당한 이익/위험률의 견지에서, 세균 감염을 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 투여량은 건전한 의학적 판단의 관점을 갖는 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 특정의 환자에 대한 특정의 치료학적 유효량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성 및 식성; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합되거나 부합되어 사용되는 약제; 및 의약 분야에 공지된 다양한 인자에 의존한다.
사람 또는 기타 포유동물에게 단일 또는 분할 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은, 예를 들면 체중 kg 당 0.01 내지 50mg이며, 더욱 일반적으로는 체중 kg 당 0.1 내지 25mg의 양일 수 있다. 단일 투여 조성물은 일일 투여량을 구성하는 양 또는 이의 약수를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 치료 양생법은 단일 또는 다중 투여량에서 일일당 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
약어
하기 반응식의 설명 및 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다: 9-보라비사이클로[3.3.1]노난에 대하여 9-BBN; 아조비시소부티로니트릴에 대하여 AIBN; 트리부틸틴 하이드라이드에 대하여 Bu3SnH; 카보닐디이미다졸에 대하여 CDI; 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔에 대하여 DBU; 디에틸아조디카복실레이트에 대하여 DEAD; 4-디메틸아미노피리딘에 대하여 DMAP; 디메틸 포름아미드에 대하여 DMF; 디페닐포스포릴 아지드에 대하여 DPPA; 에틸 아세테이트에 대하여 EtOAc; 메탄올에 대하여 MeOH; 나트륨 헥사메틸디실라잔에 대하여 NaHMDS; 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 대하여 NaN(TMS)2; N-메틸모폴린 N-옥사이드에 대하여 NMMO; 트리에틸아민에 대하여 TEA; 테트라하이드로푸란에 대하여 THF; 트리페닐포스핀에 대하여 TPP.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 5에 기술된 대표적인 방법에 따라 제조된다.
반응식 1은 화학식(I) 내지 (XI)의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 화합물(6)의 제조를 나타내며, 여기서 R1은 메톡시 또는 O-R이며, R은 화학식(I) 내지 (XI)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
애보트 라보라토리즈로부터 시판되는 에리트로마이신 A(1)는 먼저 C-9-카보닐 위치에서 보호되어 화합물(2)를 수득한다. 보호된 에리트로마이신 A의 제조는 참조된 미국 특허 제4,990,602호, 제4,331,803호, 제4,680,368호 및 제 4,670,549호에 기술되어 있다. 또한 참조된 유럽 특허원 EP 제260,938호에 기술되어 있다. 일반적으로, 화합물(1)의 C-9-카보닐 그룹은 옥심[V는 =N-O-R12또는 =N-O-C(R13)(R14)-O-R12이고, 여기서 R12는 (c-1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (c-2) (c-2-a) 아릴, (c-2-b) 치환된 아릴, (c-2-c) 헤테로아릴, (c-2-d) 치환된 헤테로아릴, (c-2-e) 헤테로사이클로알킬, (c-2-f) 하이드록시, (c-2-g) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (c-2-h) -NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다) 및 (c-2-i) -CH2-M*-R15{여기서, M*은 -O-, -NH-, -NMe-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -NHC(O)- 및 -C(O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R15는 -(CH2)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -(CH2)n-치환된 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -(CH2)n-치환된 헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬(단, 알킬 그룹이 하이드록시 또는 -NR6R7으로 치환되는 경우 이의 탄소수는 2 내지 6이다), (c-3) 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, (c-4) 아릴, (c-5) 치환된 아릴, (c-6) 헤테로아릴 및 (c-7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13및 R14는 각각 (a) 수소, (b) 비치환된 C1-C12-알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R13및 R14는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다]으로서 보호된다. 특히 바람직한 카보닐 보호 그룹 V는 O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심이다.
이어서, (2)의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹은 본원에 참조된 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley ＆ Son, Inc., 1991]에 기술된 바와 같은, 예를 들면 비양성자성 용매중의 무수 아세트산, 무수 벤조산, 벤질 클로로포르메이트, 헥사메틸 디실라잔 또는 트리알킬실릴 클로라이드와 같은 적합한 하이드록시 보호 시약과의 반응에 의해 보호된다. 비양성자성 용매의 예는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이의 혼합물 또는 이들 용매중 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물이다. 비양성자성 용매는 반응에 역효과를 내지 않으며, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물이 바람직하다. (2)의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹의 보호는 순차적으로 또는 동시에 수행되어 Rp가 하이드록시 보호 그룹인 화합물(3)을 제공한다. 바람직한 보호 그룹 Rp는 트리메틸실릴이다.
이어서, 화합물(3)의 6-하이드록시 그룹을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시킴으로써 알킬화시켜 화합물(4)를 수득한다. 알킬화제는 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 알킬 설포네이트를 포함한다. 알킬화제의 특정한 예는 메틸 요오다이드, 알릴 브로마이드, 프로파길 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로하이드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부타논, 브로모 클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰, 1,3-디브로모-1-프로펜 등을 포함한다. 알킬 설포네이트의 예는 알릴 O-토실레이트, 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트, n-부틸-O-메탄설포네이트 등이다. 사용되는 용매의 예는 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트라아미드, 이의 혼합물 또는 이들 용매중 1개와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물과 같은 비양성자성 용매이다. 사용될 수 있는 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 이소부톡사이드 등을 포함한다.
이어서, 화합물(5)를 수득하기 위한 2'- 및 4'-하이드록실 그룹의 탈보호화는 본원에 참조된 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley ＆ Son, Inc., 1991]에 기술된 방법에 따라 수행된다. 2'- 및 4'-하이드록실 그룹의 탈보호화를 위해 사용되는 조건은 일반적으로 X를 =N-OH로 전환시킨다. 예를 들면, 아세토니트릴 및 물중의 아세트산을 사용하면 2'- 및 4'-하이드록실 그룹의 탈보호화 및 X의 =N-O-R12또는 =N-O-C(R13)(R14)-O-R12(여기서, R12, R13및 R14는 상기 정의된 바와 같다)로부터의 =N-OH로의 전환이 이루어진다. 이러한 경우가 아닌 경우, 전환은 분리된 단계로 수행된다.
탈옥심화(deoximation) 반응은 문헌[참조: Greene(상기 인용됨) 및 기타]에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다. 탈옥심화제의 예는 아황산수소나트륨, 나트륨 피로설페이트, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 설페이트, 황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 디티오네이트, 칼륨 티오설페이트, 칼륨 메타비설파이트 등과 같은 무기 황 옥사이드 화합물이다. 사용되는 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 또는 상기 언급된 용매중의 1개 이상의 혼합물 등의 양성자성 용매이다. 탈옥심화 반응은 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 존재하에서 더욱 편리하게 수행된다. 사용되는 산의 양은 사용되는 화합물(5)의 양의 약 1 내지 약 10당량이다. 바람직한 양태에서, 탈옥심화는 에탄올 및 물중의 포름산과 같은 유기산을 사용하여 수행되어 목적하는 생성물 (6)를 수득한다.
반응식 2는 6-치환된 에리트로마이신 유도체 출발 물질(6)이 3-케토 유도체(10)으로 전환될 수 있는 공정을 나타낸다. 이 방법은 또한 화합물(6)에 대한 치환에 의해 6-데옥시 에리트로마이신(제조원: 애보트 러보러토리즈)으로 적용가능하며, 이어서 화학식(I) 내지 (XI)의 화합물(여기서 R1은 H이다)에 대한 중간 생성물인 화합물(10)의 데옥시 동족체를 수득한다. 마크롤라이드(6)의 클라디노즈 잔기는 자극성이 적은 수성 산의 가수분해 또는 효소적 가수분해에 의해 제거되어 데스클라디노즈 화합물(7)을 수득한다. 대표적인 산으로는 희석된 염산, 황산, 퍼클로르산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 이 반응의 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등을 포함한다. 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 -10 내지 35℃가 바람직하다.
이어서, (7)의 2'-하이드록시 그룹은, 상기 정의된 바와 같은, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물과 같은, 비양성자성 용매중의 무수 아세트산, 무수 벤조산, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리알킬실릴 클로라이드와 같은 적합한 하이드록시 보호 시약을 사용하여 보호되어 화합물(8)을 수득한다. 특히 바람직한 보호 그룹 RP는 벤조에이트이다.
화합물(8)의 3-하이드록시 그룹은 변형된 스원(Swern) 산화 방법을 사용하여 케톤(9)으로 산화시킬 수 있다. 적합한 산화제는 N-클로로숙신이미드-디메틸 설파이드 또는 카보디이미드-디메틸설폭사이드이다. 전형적인 예는, (8)을 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 용매중의 미리-형성된 N-클로로숙신이미드 및 디메틸 설파이드 복합물에 -10 내지 25℃에서 가한다. 약 0.5 내지 4시간 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 또는 휴니그(Hunig) 염기와 같은 3급 아민을 가하여 상응하는 케톤을 생성한다.
화합물(9)는, 예를 들면 K2CO3와 같은 무기 염기의 존재하에서 트리에틸아민중의 에틸렌 카보네이트 또는 DMF중에 가열된 에틸렌 카보네이트를 환류시켜 처리함으로써 11-하이드록시 위치에서 탈수시켜, C10-C11이중 결합을 갖는 화합물(10)을 형성할 수 있다. 대안적으로, (9)는 피리딘 중의 무수 메탄설폰산과 반응시켜 이의 상응하는 11-O-메실레이트로 전환시킬 수 있으며, 이어서 메실레이트는 아세톤 또는 아세토니트릴중의 1,8-디아조비사이클로[5.5.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 아미노 염기로 처리하여 (10)으로 전환시킨다.
대안적인 탈수 반응에서, 이 반응은 본원에서 참조된 문헌[참조: Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340]에 기술된 방법에 따라 수행된다. 특히, 2'-보호된 케톨라이드 유도체(9)는 카보닐디이미다졸과 나트륨 헥사메틸디실라지드와의 반응에 의해 중간 생성물인 사이클릭 카보네이트(도시되지 않음)로 전환된다. 사이클릭 카보네이트는 무수 조건하에서 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과의 반응 및 수성상 후처리에 의해 (9)로부터 또한 제조될 수 있다. 이어서, 사이클릭 카보네이트는 벤젠 또는 아세토니트릴과 같은 용매중의 DBU와 같은 아민 염기로 처리되어 탈수된다.
또한 반응식 2는 화합물(8) 제조의 대안적인 방법을 나타내며, 상기 기술된 방법에 의해 화합물(6)의 2' 및 4" 하이드록시 그룹을 먼저 보호시켜 화합물(6A)를 수득한다. 이어서 화합물(6A)는 상기 기술된 산으로 처리하여 보호된 클라디노즈 잔기의 가수분해적 제거에 의해 목적하는 화합물(8)로 전환된다.
반응식 3은 완전히 보호된 화합물(6A)를 C10-C11불포화 마크롤라이드(11)로 전환시키는 것을 나타낸다. 이러한 전환은 화합물(9)를 화합물(10)으로 전환시키는 반응식 2의 기술된 방법에 의해 성취될 수 있다. 이 반응은 또한 (6A)의 6-데옥시 동족체에 적용시킬 수 있다.
반응식 (4)에 따라, 화합물(8)은 상기 기술된 하이드로시 보호 시약에 의해 3-하이드록시 위치에서 보호시켜, 화합물(12)를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(12)는 화합물(9)를 화합물(10)으로 전환시키는 상기 반응식 2의 기술된 방법에 따라 화합물(13)로 전환시킬 수 있다.
또한, 화합물(8)은 비양성자성 용매중의 과량의 NaH와 불활성 대기 하에서 약 0 내지 -30℃에서 처리하여 데속시 화합물(14)로 전환시킬 수 있으며, 후속 단계로 약 -5 내지 10℃에서 CS2및 CH3I와 중간생성 음이온과의 반응(도시되지 않음)에 의해, 3-O-잔틸 화합물을 형성한다. 이어서, 이러한 잔테이트 중간 생성물(도시되지 않음)은 AIBN의 촉매량 또는 기타 적합한 라디칼 개시제의 존재하에 불활성 대기 하에서 Bu3SnH 약 1.1 내지 1.3 당량과 반응시켜 목적하는 화합물(14)를 수득한다. 이 반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유리 라디칼 반응에 대한 적합한 용매중에서, 예를 들면 환류 조건에서, 수행된다. 이어서, 화합물(14)는 화합물(9)를 화합물(10)으로 전환시키는 상기 반응식 2에서 기술된 방법에 따라 화합물(15)로 전환시킬 수 있다. 또한 이 반응은 (15)의 6-데옥시 동족체의 제조에 적용된다.
반응식 5는 화합물 (10), (11) 또는 (15), 또는 이의 6-데옥시 동족체로부터 본 발명의 목적하는 화합물로 전환시키는 방법을 기술한다. 반응식 5가 시약으로서 적합하게 1,2-치환된 벤젠 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, A, B, D 및 E는 H이다)을 형성함을 설명하지만, 이 반응은 화학식 (II) 내지 (XI)(여기서, A, B, D 및 E는 상기에 정의되어 있다)의 구조를 갖는 화합물을 형성하는데 요구되는 모든 적합하게 치환된 전구체 헤테로아릴 화합물을 사용하여서도 수행될 수 있다. 이들 적합하게 치환된 헤테로아릴 화합물은 아미노 또는 이소시아네이토 그룹과 인접한 니트로 그룹을 가지고 있어야 한다. 이러한 화합물의 예는 2-니트로아닐린, 2-아미노-3-니트로피리딘, 4-메틸-2-니트로페닐이소시아네이트, 4-메톡시-2-니트로아닐린, 4-아미노-3-니트로벤조니트릴, 2-니트로페닐이소시아네이트, 2-아미노-3-니트로피리딘, 3-아미노-4-니트로피리딘, 4-아미노-3-니트로피리딘, 3-아미노-2-니트로피리딘, 2-아미노-3-니트로피라진, 4-아미노-5-니트로피리미딘, 5-아미노-4-니트로피리미딘, 3-아미노-4-니트로피리다진, 4-아미노-5-니트로피리다진, 4-아미노-3-니트로피리다진, 2-이소시아네이토-3-니트로피리딘, 3-이소시아네이토-4-니트로피리딘, 4-이소시아네이토-3-니트로피리딘, 3-이소시아네이토-2-니트로피리딘, 2-이소시아네이토-3-니트로피라진, 4-이소시아네이토-5-니트로피리미딘, 5-이소시아네이토-4-니트로피리미딘, 3-이소시아네이토-4-니트로피리다진, 4-이소시아네이토-5-니트로피리다진 및 4-이소시아네이토-3-니트로피리다진을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
화합물 (10), (11) 또는 (15)는 화합물 (I) 내지 (XI)의 제조에 적합한 출발 물질이다. 출발 물질이 화합물(11)인 경우, 하기 기술된 처리 이전에 4"-하이드록시 위치를 보호하는 것이 바람직하다. 적합한 하이드록시 보호 그룹은 반응식 2에 기술된 바에 따라 선택될 수 있으며, 하기 기술된 방법에 따라 마지막 단계를 임의로 생략할 수 있다.
화합물 (10), (11) 또는 (15)는 먼저 수소화나트륨, 수소화리튬, DMAP 등과 같은 염기를 사용하여 처리하고, 2개의 시약중 하나로 후처리하여 화합물(16)(여기서, R1, R2, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)을 수득한다. 하나의 시약은 2-니트로 치환된 아릴 이소시아네이트로 이루어진다. 수소화물 염기가 사용되는 경우, 반응은 CuI의 존재하에서 약 0℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하며; DMAP가 사용되는 경우, 반응 온도는 실온 내지 환류 온도이다. 다른 시약은 카보닐디이미다졸과 배합된 2-니트로 치환된 아릴 아민으로 구성되며, 이는 반응하여 동일 반응계에서 중간생성물 이소시아네이트를 형성하고, 이어서 화합물 (10), (11) 또는 (15)와 반응한다. 이 반응은 실온 내지 환류 온도로 수행될 수 있다. (16)을 형성하기 위한 반응은 반응에 역효과가 없는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 자일렌, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 중에서 무수 조건하에서 수행된다.
화합물(16)은 먼저 메탄올을 사용하여 약 1 내지 4일 동안 교반함으로써 2'-하이드록시 그룹을 탈보호시킨다. 이어서, 탈보호된 화합물(도시되지 않음)의 니트로 그룹을 메탄올 및 아세트산 중의 Pd/C 또는 메탄올중의 Zn/HCl과 같은 순한 산(mild acid)의 존재하에서 아미노 그룹으로 환원시킨다. 이어서, 아미노 중간생성물을 폐환시켜 트리사이클릭 화합물(17)을 수득하는데, 이는 본 발명의 화학식(I)의 화합물이다. 폐환은 환원 조건하에서 일어날 수 있지만, 분리 및 순한 산을 사용한 아민의 처리 및 환류 에탄올 중의 아세트산을 사용한 가열이 또한 필요하다. 화합물(17)을 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드 환원 시약을 사용하여 이민 위치에서 환원시켜, 또한 본발명의 화합물인 화합물(18)을 수득한다. 화합물(17)을 산화 시약으로 처리하여 N-옥사이드 화합물(19)를 수득한다. 화합물(18)을 산화 시약으로 처리하여 화합물(20)(여기서, R3은 산소이다)을 수득한다. 대안적으로, 화합물(18)을 C1-C6-알킬화제(여기서, 알킬 그룹은 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다)로 처리할 수 있다. 적합한 알킬화제는 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 프로필 클로라이드, 부틸 브로마이드, 펜틸 요오다이드, 헥실 브로마이드, 벤질 브로마이드, 트리플루오로메틸 요오다이드 및 2-(4-피리딜)에틸 브로마이드를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 추가로, 보로하이드라이드 환원 시약 및 알킬 알데하이드의 존재하에서 환원적 알킬화가 사용될 수 있다.
화합물(13)이 반응식 5에 기술된 방법에 따라 목적하는 화합물(17)(여기서, Y는 H이고 Z는 하이드록시이다)로 전환될 수 있지만, 이들 화합물을 제조하는 바람직한 경로는 먼저 화합물(17)(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이다)을 제조하고, 이어서 상기 기술된 산 처리를 사용하여 클라디노즈 잔기를 가수분해적으로 제거하는 것이다.
본 발명의 목적하는 화합물은 상기 반응식 1 내지 5에 기술된 방법에 따라 직접적으로 제조될 수 있으며, 또는 개시적으로 제조된 6-O-치환된 화합물의 화학적 변형으로부터 수득될 수도 있다. 6-O-치환체 부분의 추가적인 합성의 대표적인 예는 반응식 6에 나타나 있다. 예를 들면, 화합물 (17)(여기서, R은 6-O-CH2CH=CH2이며 M1은 마크롤라이드 환계를 나타낸다)은 추가로 유도체화될 수 있다. 알릴 화합물의 이중 결합을 (a) 환원시켜 6-O-프로필 화합물(27)을 수득하고; (b) 오스뮴 테트록사이드로 처리하여 2,3-디하이드록시프로필 화합물 (31)을 수득하고, 이것을 다시 1차 하이드록실 그룹에서 작용성화시켜 (32)(여기서 R*은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬이다)를 수득하며; (c) m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 산화시켜 에폭시 메틸 화합물 (29)를 수득하고, 이것을, 예를 들면 아민 또는 N-함유 헤테로아릴 화합물과 같은 친핵성 화합물을 사용하여 개환시켜 N-함유 측쇄를 갖는 화합물(30)을 수득하며; (d) 웩커(Wacker) 조건 하에서, 문헌[참조: Henry in "Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland(1980)]에 기술된 바에 따라 산화시켜 6-O-CH2-C(O)-CH3화합물(28)을 수득하고; 및 (e) 오존화시켜 알데하이드 (21)을 수득하고, 이것을 다시 (a) 각각 H2NOR5또는 H2NOH과 반응시켜 옥심 (22) 및 (24)로 전환시키거나, 또는 (b) 환원적으로 아민화시켜 아민(23)을 수득한다. CuCl의 존재하에서 디이소프로필 카보디이미드와 옥심(24)를 반응시켜 니트릴(25)를 수득한다. (17)을 헥크(Heck) 조건[Pd(II) 또는 Pd(0), 포스핀 및 아민 또는 무기 염기, 참조: Organic Reactions, 1982, 27, 345-390]하에서 아릴 할라이드와 반응시켜 (26)을 수득한다. 예를 들면, H2및 탄소상의 팔라듐을 사용하여 (26)중의 이중 결합을 환원시켜 (33)을 수득한다.
상기의 기술은 예시로서 존재하는 하기 실시예를 참조로 더욱 잘 이해될수 있으며, 이로써 본 발명의 개념의 범주가 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 방법은, 본 발명의 예시로서 하기 실시예와 결합하여 더욱 잘 이해될 수 있으며, 이로써 본 발명의 범주가 제한되지 않는다. 기술된 구체예에서 다양한 변화 및 변형을 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간 생성물, 합성, 제형화 및/또는 사용 방법과 관련되어, 제한없이, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 가능하다.
하기 설명되는 선택된 화합물의 중심 부분에 대한 NMR 데이터는 실시예 20 뒤에 있는 표 2에 나타나 있다.
실시예 1
출발 물질의 제조:
반응식 2로부터의 화합물(10); R은 메틸; RP는 벤조일
단계 1a. 반응식 2의 화합물(7), R은 메틸
클라리트로마이신의 샘플[반응식 2의 화합물(6), R은 메틸(제조원: Abbott Labs, 900g, 1.2몰)]을 물(10.8ℓ) 및 에탄올(4.0ℓ)에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 실온에서 균질화될 때까지(약 20분) 교반시킨다. HCl(1.00M, 2.16ℓ)을 15분 동안 가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한다. NaOH 용액(2.00M, 1.20ℓ)를 pH 10.5 내지 11.0에 도달할 때까지 30분 동안 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 침전물을 수집하고 냉수로 세척하고, 진공하에서 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 601g을 수득한다.
MS m/z (M+H)+: 590.
단계 1b. 반응식 2의 화합물(8); R은 메틸, RP는 벤조일
메틸렌 클로라이드(2.0ℓ)중의 단계 1a로부터의 화합물(600g, 1.01몰) 용액에 90%의 기술 등급 무수 벤조산(380g, 1.59몰)을 가한다. 트리에틸아민(222ml, 1.59몰)을 10분동안 가하고, 진한 용액을 48시간 동안 교반한다. 중탄산나트륨 용액(10% 1.5ℓ)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 층을 분리하고, 유기 분획을 물(3 x 600㎖) 및 염수(600㎖)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 휘발 성분을 회전식 증발기로 제거하여 시럽을 수득한다. 헥산(2.0ℓ) 및 에틸 아세테이트(100㎖)의 가온 용액으로 연마하여 생성물을 백색 결정으로 전환시킨다. 생성물을 여과하고, 헥산으로 세척시키고, 주위 온도에서 진공하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(691g)을 수득한다.
MS m/z (M+H)+: 694.
단계 1c. 반응식 2의 화합물(9); R은 메틸, RP는 벤조일
N-클로로숙신이미드의 샘플(57.0g, 0.42몰)을 무수 메틸렌 클로라이드(600㎖) 중에서 슬러리화시키고, 디메틸 설파이드(36.0㎖, 0.49몰)을 30분 동안 적가한다. 단계 1b로부터의 화합물 샘플(200.0g, 0.29몰)을 메틸렌 클로라이드(1.20ℓ)중에 용해시키고, 이 용액을 반응 혼합물에 45분 동안 가한다. 30분 동안 교반한 후에 메틸렌 클로라이드(200㎖)중의 트리에틸아민(40.0㎖) 용액을 질소 하에서 0℃에서 30분 동안 적가한다. 생성된 용액을 중탄산나트륨(10%, 3 x 600㎖) 및 염수(600㎖)를 사용하여 세척한다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고, 휘발 성분을 회전식 증발기로 제거하여 진한 시럽을 수득하고, 방치시켜 고화시킨다. 고체를 분쇄하고 주위 온도에서 진공하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(196g)을 수득한다.
MS m/z (M+H)+: 692.
단계 1d. 반응식 2의 화합물(9)의 11-O-메탄설포닐 유도체, R은 메틸, RP는 벤조일
피리딘(40㎖)중의 상기 단계 1c의 화합물(20.00g, 28.9mmole) 용액을 0℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 무수 메탄설폰산(14.6g, 83.81mmole)을 가하고, 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 진공하에서 피리딘을 제거하고, 잔사를 EtOAc(400㎖)중에 용해시킨다. 용액을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 목탄을 사용하여 탈색시키고, 규조토 여과 보조물을 통해 여과시킨다. 진공 하에서 용매를 제거하여 조 생성물(24.46g)을 수득한다. 이 물질은 추가의 정제없이 직접 다음 단계에서 취한다.
단계 1e. 반응식 2의 화합물(10); R은 메틸, RP는 벤조일.
상기 단계 1d로부터의 메실레이트를 아세톤(70㎖)중에 용해시키고, DBU(5.22㎖, 34.9mmole)를 가한다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후에, 진공하에서 아세톤을 제거하고, EtOAc(250㎖)를 가하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수의 100㎖ 분획으로 세척한다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 목탄으로 탈색시키고 규조토 여과 보조물을 통해 여과시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 조 생성물(18.54g)을 수득한다. 이 물질을 실리카 겔상에서 0.25% 농축된 NH4OH를 함유하는 40%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 생성물을 수득한다.
MS m/z (M+H)+: 674.
실시예 2
화학식(I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 수소, R3는 부재이며, 이중 결합은 존재하고, A, B, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
단계 2a. 반응식 5의 화합물(16); R은 메틸, RP는 벤조일, A, B, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
NaH(392mg, 9.80mmol, 헥산중에 60% 분산)을 반응 용기에 놓고, 헥산으로 3회 세척한다. 세척된 NaH에 THF를 가하고, 용액을 질소 하에서 0℃까지 냉각시킨다. 이 용액에 상기 실시예 1로부터의 화합물 샘플(3.00g, 4.45mmol)을 2 분획으로 가한다. 용액을 10분 동안 교반하고, 이어서 2-니트로페닐이소시아네이트(제조원: Aldrich, 1.46g, 8.90mmol) 및 Cu(I)Cl(146mg, 1.47mmol)을 가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액중의 수성 10% 수산화암모늄을 가하여 냉각시킨다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수를 사용하여 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 30% 아세톤/헥산으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.58g을 수득한다.
MS m/z : 838 (M+H)+.
단계 2b. 반응식 5의 화합물(16); R은 메틸, RP는 수소; A, B, D 및 E는 H
단계 2a로부터의 물질을 메탄올(50㎖)중에 용해시키고, 질소하에서 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 4:95:1 내지 5:94:1 메탄올/디클로로메탄/NH4OH로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.94g을 수득한다.
MS m/z : 734 (M+H)+.
단계 2c. 일반식 (I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H; R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
10:1 메탄올/아세트산 (16.5㎖)중의 단계 2b로부터의 화합물 샘플(530mg)에 10% Pd/C(250mg)을 가하고, 혼합물을 수소 1기압하에서 23시간 동안 교반한다. 촉매를 제거하고, 혼합물을 1N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 5:94:1 메탄올/디클로로메탄/NH4OH를 사용하여 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 391mg을 수득한다.
MS m/z 686(M+H)+.
C37H55N3O9에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.80; H, 8.08; N, 6.13;
실측치 : C, 64.41; H, 8.06; N, 6.09.
실시예 3
화학식(I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H; R3는 H이며, 이중 결합은 부재이며, A, B, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 2로부터의 화합물 샘플(229mg)을 메탄올(7㎖)중에서 교반시키고, 나트륨 시아노브로하이드라이드(87mg) 및 브로모크레졸 그린 지시약을 가한다. 이 혼합물에 아세트산을 지시약이 연한 녹색이 될 때까지 적가한다. 혼합물을 6.5시간 동안 교반하고, 이어서 그것을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어 냉각시킨다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기 상을 물 및 염수를 사용하여 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 5:94:1 메탄올/디클로롤메탄/NH4OH로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 222mg을 수득한다.
MS m/z: 688 (M+H)+.
C37H57N3O9에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.60; H, 8.35; N, 6.11;
실측치: C, 64.68; H, 8.49; N, 5.90.
실시예 4
화학식(I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H; R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E는 H이며, D는 메틸이고, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
단계 4a. 반응식 5의 화합물(16); R은 메틸, RP는 벤조일, A, B 및 E는 H, D는 메틸
실시예 1로부터의 화합물 샘플(1.02g, 1.52mmol)중에 DMAP(182mg, 1.49mmol), 4-메틸-2-니트로페닐이소시아네이트 및 톨루엔(10㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류 교반시키고, 추가로 이소시아네이트 시약(100mg)을 가하고, 혼합물을 26시간 동안 환류 교반한다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 30% 아세톤/헥산으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 900mg을 수득한다.
단계 4b. 화학식(I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3은 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E는 H이며, D는 메틸이고, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 2, 단계 b 및 단계 c의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조한다.
MS m/z: 700 (M+H)+. C38H57N3O9에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.21; H, 8.21; N, 6.00; 실측치: C, 65.00; H, 8.42; N, 5.96.
실시예 5
화학식(I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H; R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E는 H이며, D는 메톡시이고, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
단계 5a. 반응식 5의 화합물(16); R은 메틸, RP는 벤조일, A, B 및 E는 H이며, D는 메톡시
카보닐디이미다졸(724mg, 4.47mmol) 및 DMAP(544mg, 4.46mmol)를 무수 자일렌(30㎖)중에 현탁시키고, 4-메톡시-2-니트로아닐린(749mg, 4.46mmol)을 가한다. 혼합물을 질소하에서 2시간 동안 환류 교반시키고, 이어서 50℃까지 냉각시킨다. 이 용액에 실시예 1로부터의 화합물 샘플(1.00g, 1.49mmol)을 가하고, 혼합물을 125℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 30% 아세톤/헥산으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 580mg을 수득한다.
MS m/z: 764 (M+H)+.
단계 5b. 화학식(I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H; R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E는 H이며, D는 메톡시이고, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 2, 단계 b 및 단계 c의 방법에 따라, 단계 5a의 화합물의 샘플 430mg으로부터 표제 화합물(311mg)을 제조한다.
MS m/z: 716 (M+H)+.
C38H57N3O10에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.76; H, 8.03; N, 5.87;
실측치: C, 63.61; H, 7.81; N, 5.77.
실시예 6
화학식(I)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H; R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E는 H이며, D는 시아노이고, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 5 단계 a의 방법에 따르되, 4-메톡시-2-니트로아닐린을 4-시아노-2-니트로아닐린으로 대체시키고, 이어서 실시예 2 단계 b에 따라 메탄올을 사용하여 처리하고, 이어서 탈보호된 화합물을 메탄올 중의 아연 및 염산을 사용하여 실온에서 19시간 동안 처리하고, 실리카 겔상에서 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물(225mg)을 수득한다.
MS m/z: 711 (M+H)+.
C38H54N4O9에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.21; H, 7.66; N, 7.88;
실측치: C, 64.04; H, 7.78; N, 7.75.
실시예 7
화학식(II)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H; R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, B, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 5의 방법에 따르되, 4-메톡시-2-니트로아닐린을 2-아미노-3-니트로피리딘으로 대체하여 표제 화합물(200mg)을 제조한다.
MS m/z: 687 (M+H)+.
실시예 8
화학식(I)의 화합물: R1은 알릴옥시; R2는 H; R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
반응식 2의 화학식(10)의 화합물(여기서, R은 알릴이다)(10g)을 실시예 1의 단계 1d 및 1e의 방법에 따라 처리하여 반응식 3의 화학식(11)의 화합물을 수득한다. 화학식(11)의 화합물(1.04g)을 실시에 5의 단계 5a의 방법에 따라 2-니트로아닐린으로 처리하고, 생성된 화합물(0.62g)을 먼저 실시예 2 단계 b의 방법에 따라 메탄올을 사용하여 2'-부분을 탈보호시키고, 이어서 메탄올중의 아연 및 염산으로 실온에서 20시간 동안 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 95:5:0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(166mg)을 제조한다.
MS m/z: 712 (M+H)+.
C39H57N3O9에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90;
실측치: C, 65.46; H, 8.07; N, 5.76.
출발 물질[반응식 3의 화학식(10)의 화합물(여기서 R은 알릴이다)]은 하기에 따라 제조된다:
단계 8a. 6-O-알릴-2',4"-비스-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-[O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심 [반응식 1의 화합물(4), R은 알릴, RP는 트리메틸실릴, V는 N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실이다)]
DMSO 5㎖ 및 THF 5㎖중의 2',4"-비스-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-[O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심[(1.032g, 1.00mmol), 미국 특허 제4,990,602호의 방법에 따라 제조됨]의 0℃ 용액에 새로이 증류된 알릴 브로마이드(0.73㎖, 2.00mmol)를 가한다. 대략적으로 5분 후에, DMSO 5㎖ 및 THF 5㎖중의 칼륨 3급-부톡사이드(1M, 2.0㎖, 2.0㎖)의 용액을 4시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 진공하에서 농축시켜 백색 발포체로서 목적하는 화합물(1.062g)을 수득한다.
단계 8b. 6-O-알릴-에리트로마이신 A 9-옥심 [반응식 1의 화합물(5), R은 알릴이다]
아세토니트릴 17㎖ 및 물 8.5㎖중의 단계 8a로부터의 화합물(1.7g) 용액에 아세트산 9㎖를 주위 온도에서 가한다. 주위 온도에서 몇시간이 지난 후에 반응 혼합물을 톨루엔 200㎖를 사용하여 희석시키고, 진공하에서 농축시킨다. 수득된 잔사는 반응하지 않은 출발 물질을 함유하고 있음이 나타났으며, 이어서 추가로 아세토니트릴(15㎖), 물(70㎖) 및 HOAc(2㎖)를 가한다. 2시간 후에, 추가로 HOAc 1㎖ 분취량을 가한다. 대략적으로 3시간 후에, 반응 혼합물을 밤새 냉동기에 넣어 둔다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 톨루엔 200㎖로 희석시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 세척하고 일정한 중량(1.524g)으로 건조시킨다.
단계 8c. 6-O-알릴 에리트로마이신 A [반응식 1의 화합물(6), R은 알릴이다]
1:1 에탄올-물 16㎖중의 단계 8b로부터의 화합물(1.225g)을 NaHSO3(700mg) 및 포름산(141㎕)으로 처리하고 86℃에서 2.5시간 동안 가온한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 5 내지 6㎖로 희석시키고, 1N NaOH를 사용하여 pH 9 내지 10까지 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 1% 수산화암모늄을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 1% MeOH를 사용하여 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 686mg(57%)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ219.3(C-9), 174.8(C-1), 135.5(C-17), 116.3(C-18), 101.9(C-1'), 95.9(C-1"), 79.7(C-5), 78.8(C-6), 78.5(C-3), 74.1(C-12), 72.4(C-3"), 70.6(C-11), 68.1(C-5'), 65.5(C-16), 65.1(C-2'), 49.0(C-3" O-CH3), 45.0(C-2), 44.1(C-8), 39.7(NMe2), 37.9(C-4), 37.1(C-10), 34.6(C-2"), 28.4(C-4'), 21.0, 20.6(C-3" CH3, C-6' CH3), 20.8(C-14), 18.3(C-6"), 18.1(C-8 CH3), 15.7, 15.6(C-2 CH3, C-6 CH3), 11.9(C-10 CH3), 10.1(C-15), 8.9(C-4 CH3).
MS(FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812 (M+K)+.
단계 8d: 6-O-알릴-3-O-데스클라디노즈 에리트로마이신 A [반응식 2의 화합물(7), R은 알릴이다]
에탄올(25㎖) 및 물(75㎖) 중의 단계 8c에서 제조된 화합물(7.73g, 10.0mmol)의 현탁액에 수성 1M 염산(18㎖)를 10분동안 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 9시간 동안 교반하고 이어서 냉장고에 밤새 넣어 둔다. 수성 2M NaOH(9㎖, 18mmol)은 백색 침전물을 형성한다. 혼합물을 물로 희석시키고 여과한다. 고체를 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 데스클라디노실 화합물7(3.11g)을 수득한다.
단계 8e. 6-O-알릴-2'-벤조일-3-O-데스클라디노즈 에리트로마이신 A [반응식 2의 화합물(8), R은 알릴이고, RP는 벤조일이다]
디클로로메탄(20㎖)중의 단계 8d의 생성물(2.49g, 4.05mmol)의 용액에 무수 벤조산(98%, 1.46g, 6.48mmol) 및 트리에틸아민(0.90㎖, 6.48mmol)을 가하고, 백색 현탁액을 주위 온도에서 26시간 동안 교반한다. 수성 5% 탄산나트륨을 가하고 혼합물을 20분 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(30% 아세톤-헥산)하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.46g)을 수득한다.
단계 8f. 6-O-알릴-2'-벤조일-3-옥소-3-O-데스클라디노즈 에리트로마이신 A [반응식 3의 화합물(9), R은 알릴, RP는 벤조일이다]
N2하에서 디클로로메탄(20㎖)중의 N-클로로숙신이미드(0.68g, 5.07mmol)의 -10℃용액에 디메틸설파이드(0.43㎖, 5.92mmol)을 5분 동안 가한다. 생성된 백색 슬러리를 -10℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄(20㎖)중의 단계 8e로부터 생성된 화합물(2.43g, 3.38mmol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.47㎖, 3.38mmol)을 5분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(30% 아세톤-헥산)하여 백색 발포체로서 표제 화합물(2.27g)을 수득한다.
단계 8g: 6-O-알릴 2'-벤조일 3-옥소-3-O-데스클라디노즈 에리트로마이신 A [반응식 3의 화합물(10), R은 알릴, RP는 벤조일이다]
N2하에서 피리딘(20㎖)중의 단계 8f에 따라 제조된 화합물(10.0g, 13.9mmol)의 0℃ 용액에 무수 메탄설포닐(4.82g, 27.7mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% KH2PO4로 냉각시킨다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 아세톤(50㎖)중에 용해시키고, DBU(2.3㎖)를 가한다. 혼합물을 질소하에서 64시간동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(30% 아세톤-헥산)하여 표제 화합물(8.1g)을 수득한다.
MS m/e 700 (M+H)+.
실시예 9
화학식(I)의 화합물: R1은 3-(3-퀴놀리닐)알릴옥시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 8의 화합물을 헥크(Heck) 반응 조건하에서 아세토니트릴중의 팔라듐(II)아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 3-브로모퀴놀린으로 처리하여, 표제 화합물을 제조한다.
실시예 10
화학식(I)의 화합물: R1은 알릴옥시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E는 H이며, Y는 H이고, Z는 클라디노즈이다
실시예 8 단계 c의 화합물[6-O-알릴 에리트로마이신 A, 반응식 1의 화합물(6), R은 알릴이다]을 무수 벤조산으로 처리하여 2',4"-디-O-벤조일 화합물을 형성하고, 이어서 실시예 1의 단계 d 및 e의 방법에 따라 이 보호된 화합물을 처리하고, 이어서 실시예 5 단계 a의 방법에 따라 생성된 화합물을 2-니트로아닐린으로 처리하고, 이어서 메탄올로 탈보호시키고 생성된 화합물을 H2및 10% 아세트산/에탄올 중의 Pd/C로 처리하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 11
화학식(I)의 화합물: R1은 3-(3-퀴놀리닐)알릴옥시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B, D 및 E는 H이며, Y는 H이고, Z는 클라디노즈이다
실시예 8 단계 8c의 화합물[6-O-알릴 에리트로마이신 A, 반응식 1의 화합물(6), R은 알릴이다]을 무수 벤조산으로 처리하여 2',4"-디-O-벤조일 화합물을 형성하고, 이어서 헥크 반응 조건하에서 이 보호된 화합물을 아세토니트릴중의 팔라듐(II)아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 3-브로모퀴놀린으로 처리하고, 이어서 생성물을 실시예 1의 단계 d 및 e의 방법에 따라 반응시키고, 이어서 생성된 화합물을 실시예 5 단계a의 방법에 따라 2-니트로아닐린으로 처리하고, 이어서 메탄올로 탈보호시키고, 생성된 화합물을 H2및 10% 아세트산/에탄올중의 Pd/C로 처리하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 12 - 20
실시예 5의 방법에 따르되, 실시예 5의 4-메톡시-2-니트로아닐린을 하기의 출발 물질 화합물로 대체하여, 실시예 12 내지 20의 화합물을 하기 표 1에 나타난 바와 같이 제조한다.
실시예 12 - 20
실시예 번호 출발 물질 생성물
12 3-아미노-4-니트로피리딘 화학식(III)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
13 4-아미노-3-니트로피리딘 화학식(IV)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
14 3-아미노-2-니트로피리딘 화학식(V)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A, B 및 D는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
15 2-아미노-3-니트로피라진 화학식(VI)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, B 및 D는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
16 4-아미노-5-니트로피리미딘 화학식(VII)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, B 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
17 5-아미노-4-니트로피리미딘 화학식(VIII)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A 및 D는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
18 3-아미노-4-니트로피리다진 화학식(IX)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, D 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
19 4-아미노-5-니트로피리다진 화학식(X)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A 및 E는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
20 4-아미노-3-니트로피리다진 화학식(XI)의 화합물: R1은 메톡시; R2는 H, R3는 부재이며, 이중 결합이 존재하고, A 및 B는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
벤조디아제핀 실시예에 대한 NMR 데이터
화학적 변화
실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
원자 번호 13C- NMR 1H- NMR 13C- NMR 1H- NMR 13C- NMR 1H- NMR 13C- NMR 1H- NMR
1 169.9 169.3 168.9 169.0
2 51.1 3.78 51.0 3.73 51.2 3.79 51.2 3.79
2-Me 16.7 1.35 13.1 1.27 16.8 1.35 16.7 1.35
3 203.4 202.8 203.5 203.5
4 48.5 3.04 45.9 3.08 48.5 3.04 48.5 3.04
4-Me 14.1 1.25 14.6 1.28 14.2 1.23 14.2 1.25
5 80.8 4.12 85.7 4.14 80.8 4.12 80.8 4.12
6 78.4 78.0 78.4 78.4
6-Me 19.5 1.46 21.9 1.34 19.5 1.46 19.5 1.45
O-Me 49.0 2.24 50.9 2.66 49.1 2.26 49.1 2.26
7 39.4 1.81, 1.48 36.3 1.48, 1.27 39.5 1.81, 1.48 39.6 1.81, 1.48
8 42.4 2.97 27.7 1.66 42.5 2.96 42.6 2.96
8-Me 19.4 1.23 20.5 1.06 19.4 1.22 19.4 1.23
9 176.0 64.6 2.56 176.0 176.8
10 37.7 3.18 33.8 2.53 37.6 3.16 37.7 3.16
10-Me 11.6 0.87 13.7 1.26 11.6 0.85 11.7 0.87
11 57.7 3.50 60.4 3.76 57.8 3.49 57.6 3.48
12 80.9 81.9 80.8 80.9
12-Me 14.0 1.60 13.7 1.63 14.1 1.59 14.1 1.59
13 77.0 5.03 77.7 5.16 77.1 5.03 77.0 5.03
14 22.4 2.03, 1.63 22.9 2.08, 1.63 22.5 2.03, 1.63 22.5 2.03, 1.63
15 10.3 0.91 10.8 0.98 10.4 0.91 10.4 0.91
1' 104.1 4.26 104.6 4.24 104.1 4.26 104.1 4.26
2' 70.3 3.22 70.1 3.19 70.4 3.21 70.4 3.22
3' 65.8 2.55 65.7 2.46 65.9 2.44 66.0 2.47
NMe2 40.2 2.28 40.1 2.28 40.2 2.27 40.3 2.29
4' 28.1 1.67, 1.24 28.0 1.69, 1.25 28.1 1.66, 1.22 28.3 1.68, 1.24
5' 69.5 3.52 69.4 3.52 69.5 3.51 69.5 3.51
6' 21.1 1.26 21.0 1.23 21.1 1.25 21.1 1.23
C=O 155.1 155.7 155.2 155.3
135.1 8.02 141.6 7.30 134.8 7.90 156.4 7.91
134.6 7.55 127.7 7.07 134.7 7.36 136.3 7.06
129.3 7.24 127.5 6.90 134.4 7.06 124.2 6.85
126.6 7.16 126.7 6.70 127.6 2.32 122.8 3.82
124.8 121.2 4.01 126.8 117.9
123.1 120.6 122.9 113.6
20.4 55.5
화학적 변화
실시예 6 실시예 7 실시예 8
원자 번호 13C- NMR 1H- NMR 13C- NMR 1H- NMR 13C- NMR 1H- NMR
1 168.9 168.8 168.8
2 51.0 3.76 51.2 3.79 51.1 3.89
2-Me 16.5 1.30 16.5 1.35 14.8 1.32
3 203.1 203.6 204.8
4 48.3 2.98 48.4 3.04 37.4 3.22
4-Me 14.0 1.22 14.2 1.26 14.6 1.35
5 80.5 4.08 80.6 4.13 78.1 4.24
6 78.4 78.5 79.0
6-Me 19.3 1.40 19.5 1.44 20.2 1.45
O-Me 48.9 2.20 49.2 2.24 39.0 1.67, 1.58
7 39.4 1.80, 1.44 39.6 1.83, 1.51 47.1 3.01
8 42.3 2.93 42.7 2.98 20.0 1.24
8-Me 19.2 1.18 19.4 1.24 175.8
9 179.3 178.7 42.6 3.25
10 38.0 3.19 37.8 3.23 11.7 0.85
10-Me 11.5 0.79 12.1 0.91 57.5 3.72
11 57.8 3.46 57.0 3.50 81.1
12 81.4 80.9 14.4 1.63
12-Me 13.9 1.58 14.2 1.62 77.8 4.91
13 76.7 4.95 77.2 5.15 23.0 2.06, 1.65
14 22.3 1.96, 1.60 22.4 2.03, 1.62 10.8 0.98
15 10.2 0.86 10.2 0.89 103.4 4.29
1' 104.0 4.21 104.1 4.26 70.3 3.20
2' 70.2 3.16 70.4 3.22 65.9 2.45
3' 65.7 2.40 66.0 2.47 40.2 2.27
NMe2 40.1 2.22 40.3 2.29 28.2 1.66, 1.23
4' 28.0 1.63, 1.19 28.3 1.68, 1.24 69.4 3.55
5' 69.4 3.48 69.5 3.51 21.1 1.23
6' 21.0 1.19 21.1 1.25 155.3
C=O 154.5 153.6 135.6 7.95
138.7 8.13 146.2 8.43 134.8 7.52
135.3 7.85 142.8 7.90 134.6 7.22
133.4 7.44 141.7 7.19 129.7 7.16
129.0 130.7 126.3 5.05
123.9 120.8 124.7 4.26
118.2 123.3 4.20
108.1 117.3 3.31
64.6 3.25
생물학적 데이터
실시예 21
항균 활성의 시험관내 검정
항균 활성에 대한 본 발명의 대표적인 화합물을 하기에 따라 시험관내에서 검정한다: 멸균된 브레인 하트 인퓨전[Brain Heart Infusion(BHI)] 한천(Difco 0418-01-5) 10㎖와 혼합된 시험 화합물의 연속적인 수성 희석액을 함유하는 12개의 페트리 디쉬를 제조한다. 각각의 플레이트를 스티어 리플리케이터 블럭(Steers replicator block)을 사용하여 32개 이하의 상이한 미생물의 1:100(또는 마이크로코커스 및 스트렙토코커스와 같은, 저-성장 균주에 대해서 1:10) 희석액으로 접종한다. 접종 플레이트를 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양시킨다. 추가로, 시험 화합물을 함유하지 않은 BHI 한천을 사용하여, 대조군 플레이트를 제조하고, 각 시험의 처음과 마지막에 배양시킨다.
또한, 테스트되는 유기체에 대한 공지된 민감성 패턴을 가지며, 테스트 화합물과 동일한 항생 물질 부류에 속하는 화합물을 포함하는 추가 플레이트를 제조하여, 추가 대조군으로서 배양할 뿐만 아니라 시험-대-시험 비교를 제공한다. 이를 위해 에리트로마이신 A를 사용한다.
배양 후에, 각각의 플레이트를 시각적으로 조사한다. 최소 억제 농도(MIC)는 성장 대조군과의 비교로서 접종물 스폿(spot)상에서 무성장이거나, 뿌옇거나, 또는 드물게 분리되는 콜로니를 수득하는 약제의 최저 농도로 정의된다. 선택된 화합물의 검정 결과는, 하기 표 3에 나타나며, 본 발명의 화합물의 항균 활성을 증명한다.
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신 A(표준 참조) 실시예 2의 화합물 실시예 3의 화합물 실시예 4의 화합물 실시예 5의 화합물 실시예 6의 화합물 실시예 7의 화합물 실시예 8의 화합물
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P 0.2 0.39 25 0.78 0.78 0.39 0.39 0.78
스타필로코커스 아우레우스 A5177 3.1 0.39 25 0.78 0.78 0.39 0.78
스타필로코커스 아우레우스 A-5278 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A 0.39 0.39 50 0.78 0.78 0.39 0.39 0.78
스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M 0.39 0.39 50 0.78 0.78 0.39 0.39 0.78
스타필로코커스 아우레우스 CMX 553 0.39 0.39 50 0.78 0.39 0.39 0.78
스타필로코커스 아우레우스 1775 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
스타필로코커스 에피데미디스 3519 0.2 0.39 50 0.78 0.2 0.39 1.56
엔테로코커스 패시움 ATCC 8043 0.1 0.2 12.5 0.1 0.05 0.1 0.78
스트렙토코커스 보비스 A-5169 0.01 0.1 1.56 0.01 0.02 0.01 0.05 0.1
스트렙토코커스 아갈락티애 CMX 508 0.02 0.1 3.1 0.01 0.02 0.05 0.05 0.39
스트렙토코커스 피오게네스 EES61 0.02 0.1 3.1 0.01 0.02 0.01 0.05 0.39
스트렙토코커스 피오게네스 930 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548 3.1 0.39 25 0.2 0.39 0.39 0.39 0.78
마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341 0.02 0.1 3.1 0.1 0.1 0.05 0.05 0.78
마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698 0.39 0.78 25 0.2 0.78 0.39 0.39 1.56
에쉐리키아 콜라이 JUHL 50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
에쉐리키아 콜라이 SS 0.39 1.56 100 0.2 50 3.1 0.78 12.5
에쉐리키아 콜라이 DC-2 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
칸디다 알비칸스 CCH 442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
마이코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 1.56 3.1 50 100 1.56 0.1 3.1 6.2
N. 아스테로이드 ATCC 9970 0.1 0.39 6.2 0.1 0.2 0.39 0.1 3.1

Claims (29)

  1. 화학식(I) 내지 (XI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 X
    화학식 XI
    상기식에서,
    A, B, D 및 E는 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)m-M-(CH2)n-X를 갖는 그룹
    [여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    M은 부재이거나 또는
    (i) -O-;
    (ii) -NH-;
    (iii) -NR4-(여기서, R4는 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이다);
    (iv) -S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2이다);
    (v) -C(O)-;
    (vi) -C(O)-NH-;
    (vii) -NH-C(O)-;
    (viii) -C(O)-O-;
    (ix) -O-C(O)-;
    (x) -CH=CH- 및
    (xi) -C≡C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는
    (i) H;
    (ii) CN;
    (iii) 할로겐;
    (iv) NO2;
    (v) 아릴;
    (vi) 치환된-아릴;
    (vii) 헤테로아릴;
    (viii) 치환된-헤테로아릴;
    (ix) 헤테로사이클로알킬;
    (x) C3-C7-사이클로알킬;
    (xi) C1-C6-알킬 및
    (xii) C1-C6-아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이거나; A와 B, B와 D 및 D와 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된, A, B, D 및 E중의 한 쌍은, 이러한 조합이 가능한 경우, 추가로 그들이 부착된 원자와 결합하여 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 1,3-디옥소사이클로펜트-2-엔 및 1,4-디옥소사이클로헥스-2-엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성할 수 있고;
    R1은
    (a) 수소;
    (b) 하이드록시;
    (c) 보호된 하이드록시 그룹;
    (d) O-R [여기서, R은
    (1) (a) CN
    (b) F,
    (c) -CO2R5(여기서, R5는 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬, 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다),
    (d) S(O)nR5(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (e) C(O)NHR5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (f) C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된다),
    (g) 아릴,
    (h) 치환된 아릴,
    (i) 헤테로아릴, 및
    (j) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
    (2) C2-C10-알킬,
    (3) (a) 할로겐,
    (b) 하이드록시,
    (c) C1-C3-알콕시,
    (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (e) 옥소,
    (f) -N3,
    (g) -CHO,
    (h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬),
    (i) -NR8R9(여기서, R8및 R9은
    (i) 수소,
    (ii) C1-C12-알킬,
    (iii) 치환된 C1-C12-알킬,
    (iv) C1-C12-알케닐,
    (v) 치환된 C1-C12-알케닐,
    (vi) C1-C12-알키닐,
    (vii) 치환된 C1-C12-알키닐,
    (viii) 아릴,
    (ix) C3-C8-사이클로알킬,
    (x) 치환된 C3-C8-사이클로알킬
    (xi) 치환된 아릴,
    (xii) 헤테로사이클로알킬,
    (xiii) 치환된 헤테로사이클로알킬,
    (xiv) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xv) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xvi) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xvii) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xviii) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xix) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xx) 헤테로아릴,
    (xxi) 치환된 헤테로아릴,
    (xxii) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, 및
    (xxiii) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R8및 R9은 그들이 부착되어 있는 원자와 함께,
    (i) 할로겐,
    (ii) 하이드록시,
    (iii) C1-C3-알콕시,
    (iv) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (v) 옥소,
    (vi) C1-C3-알킬,
    (vii) 할로-C1-C3-알킬, 및
    (viii) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다),
    (j) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (k) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (l) =N-O-R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (m) -C≡N,
    (n) O-S(O)nR5(여기서, n은 0, 1 및 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다)
    (o) 아릴,
    (p) 치환된 아릴,
    (q) 헤테로아릴,
    (r) 치환된 헤테로아릴,
    (s) C3-C8-사이클로알킬,
    (t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    (u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 ,
    (v) 헤테로사이클로알킬,
    (w) 치환된 헤테로사이클로알킬,
    (x) NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (y) NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (z) =N-NR8R9(여기서, R8및 R9은 상기 정의된 바와 같다),
    (aa) =N-R11(여기서, R11은
    (i) (aa) 아릴,
    (bb) 치환된-아릴,
    (cc) 헤테로아릴, 및
    (dd) 치환된-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
    (ii) 아릴,
    (iii) 치환된-아릴,
    (iv) 헤테로아릴,
    (v) 치환된-헤테로아릴, 및
    (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
    (bb) =N-NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다), 및
    (cc) =N-NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
    (4) (a) 할로겐,
    (b) -CHO,
    (c) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (d) -C(O)-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
    (e) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (f) -C≡N,
    (g) 아릴,
    (h) 치환된 아릴,
    (i) 헤테로아릴,
    (j) 치환된 헤테로아릴,
    (k) C3-C7-사이클로알킬, 및
    (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐;
    (5) C4-C10-알케닐;
    (6) (a) 할로겐,
    (b) C1-C3-알콕시,
    (c) 옥소,
    (d) -CHO,
    (e) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (f) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -NR8R9(여기서, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다),
    (h) =N-O-R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -C≡N,
    (j) O-S(O)nR5(여기서 n은 0, 1 또는 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (k) 아릴,
    (l) 치환된 아릴,
    (m) 헤테로아릴,
    (n) 치환된 헤테로아릴,
    (o) C3-C7-사이클로알킬,
    (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (q) NHC(O)R5(여기서 R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (r) NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (s) =N-NR8R9(여기서 R8및 R9은 상기 정의된 바와 같다),
    (t) =N-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
    (u) =N-NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다), 및
    (v) =N-NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐;
    (7) C3-C10-알키닐; 및
    (8) (a) 트리알킬실릴,
    (b) 아릴,
    (c) 치환된 아릴,
    (d) 헤테로아릴, 및
    (e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    R3는, 임의의 이중 결합이 존재하는 경우에는 부재이거나 산소이고;
    R3는, 임의의 이중 결합이 부재하는 경우에는, 수소, 하이드록시, 또는 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6-아실 또는 C1-C6-알킬이며;
    Y 및 Z는 모두 수소이거나, Y 및 Z중의 1개는 수소이고 나머지는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈(cladinose)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(I)을 갖는 화합물.
    화학식 I
  3. 제2항에 있어서, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 H이고, 이중 결합이 부재이며, A, B, D 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
    R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B 및 E가 H이고, D가 메틸이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
    R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B 및 E가 H이고, D가 메톡시이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
    R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B 및 E가 H이고, D가 시아노이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
    R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 H이고, 이중 결합이 존재하며, B, D 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
    R1이 알릴옥시이고, R2가 H이며, R3가 H이고, 이중 결합이 존재하며, A, B, D 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
    R1이 3-(3-퀴놀리닐)알릴옥시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B, D 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(I)의 화합물;
    R1이 알릴옥시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B, D 및 E가 H이고, Y가 H이며, Z가 클라디노즈인 화학식(I)의 화합물; 및
    R1이 3-(3-퀴놀리닐)알릴옥시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B, D 및 E가 H이고, Y가 H이며, Z가 클라디노즈인 화학식(I)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식(II)를 갖는 화합물.
    화학식 II
  6. 제5항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, B, D 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(II)의 화합물인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식(III)를 갖는 화합물.
    화학식 III
  8. 제7항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, D 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(III)의 화합물인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식(IV)를 갖는 화합물.
    화학식 IV
  10. 제9항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(IV)의 화합물인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식(V)를 갖는 화합물.
    화학식 V
  12. 제11항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A, B 및 D가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(V)의 화합물인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식(VI)를 갖는 화합물.
    화학식 VI
  14. 제13항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, B 및 D가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VI)인 화합물인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식(VII)를 갖는 화합물.
    화학식 VII
  16. 제15항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, B 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VII)의 화합물인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화학식(VIII)를 갖는 화합물.
    화학식 VIII
  18. 제17항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A 및 D가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(VIII)의 화합물인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화학식(IX)을 갖는 화합물.
    화학식 IX
  20. 제19항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, D 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(IX)의 화합물인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화학식(X)을 갖는 화합물.
    화학식 X
  22. 제21항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A 및 E가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(X)의 화합물인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화학식(XI)을 갖는 화합물.
    화학식 XI
  24. 제23항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 H이며, R3가 부재이고, 이중 결합이 존재하며, A 및 B가 H이고, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식(XI)의 화합물인 화합물.
  25. (a) 하기 화학식을 갖는 화합물
    (여기서, R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    R1, Y 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다)을 염기의 존재하에 비양성자성 용매중에서,
    (1) 화학식 니트로아릴-N=C=O
    [여기서, 니트로아릴 잔기는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, A, B, D 및 E는 하기 정의된 바와 같다]를 갖는 이소시아네이트 화합물; 및
    (2) 카보닐디이미다졸과 배합된 화학식 니트로아릴-NH2(여기서, 니트로아릴 잔기는 상기 정의된 바와 같다)를 갖는 아민 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약으로 처리하여, 하기 화학식을 갖는 화합물을 수득하고;
    (b)임의로 탈보호시키며;
    (c) 단계 (b)의 화합물의 니트로아릴 잔기의 니트로 그룹을 환원시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하고;
    (d) 단계 (c)의 화합물을 희석 산으로 처리함으로써 폐환시켜 화학식(I) 내지 (XI)의 화합물(여기서, 임의의 이중 결합이 존재하며, R3는 부재이다)을 수득하며;
    (e) 임의로 이민 니트로겐을 산화시키고; 임의로 이민을 환원시키며; 임의로 환원된 이민 니트로겐을 산화시키고; 임의로 환원된 이민 니트로겐을 유도체화시키며; 임의로 탈보호시키고; 목적하는 화합물을 추출 및 분리시킴을 포함하여, 화학식(I) 내지 (XI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 X
    화학식 XI
    상기식에서,
    A, B, D 및 E는 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)m-M-(CH2)n-X를 갖는 그룹
    [여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    M은 부재이거나 또는
    (i) -O-;
    (ii) -NH-;
    (iii) -NR4-(여기서, R4는 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이다);
    (iv) -S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2이다);
    (v) -C(O)-;
    (vi) -C(O)-NH-;
    (vii) -NH-C(O)-;
    (viii) -C(O)-O-;
    (ix) -O-C(O)-;
    (x) -CH=CH- 및
    (xi) -C≡C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는
    (i) H;
    (ii) CN;
    (iii) 할로겐;
    (iv) NO2;
    (v) 아릴;
    (vi) 치환된-아릴;
    (vii) 헤테로아릴;
    (viii) 치환된-헤테로아릴;
    (ix) 헤테로사이클로알킬;
    (x) C3-C7-사이클로알킬;
    (xi) C1-C6-알킬 및
    (xii) C1-C6-아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이거나; A와 B, B와 D 및 D와 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된, A, B, D 및 E중의 한 쌍은, 이러한 조합이 가능한 경우, 추가로 그들이 부착된 원자와 결합하여 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 1,3-디옥소사이클로펜트-2-엔 및 1,4-디옥소사이클로헥스-2-엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성할 수 있고;
    R1은
    (a) 수소;
    (b) 하이드록시;
    (c) 보호된 하이드록시 그룹;
    (d) O-R [여기서, R은
    (1) (a) CN
    (b) F,
    (c) -CO2R5(여기서, R5는 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬, 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다),
    (d) S(O)nR5(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (e) C(O)NHR5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (f) C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된다),
    (g) 아릴,
    (h) 치환된 아릴,
    (i) 헤테로아릴, 및
    (j) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
    (2) C2-C10-알킬,
    (3) (a) 할로겐,
    (b) 하이드록시,
    (c) C1-C3-알콕시,
    (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (e) 옥소,
    (f) -N3,
    (g) -CHO,
    (h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬),
    (i) -NR8R9(여기서, R8및 R9은
    (i) 수소,
    (ii) C1-C12-알킬,
    (iii) 치환된 C1-C12-알킬,
    (iv) C1-C12-알케닐,
    (v) 치환된 C1-C12-알케닐,
    (vi) C1-C12-알키닐,
    (vii) 치환된 C1-C12-알키닐,
    (viii) 아릴,
    (ix) C3-C8-사이클로알킬,
    (x) 치환된 C3-C8-사이클로알킬
    (xi) 치환된 아릴,
    (xii) 헤테로사이클로알킬,
    (xiii) 치환된 헤테로사이클로알킬,
    (xiv) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xv) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xvi) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xvii) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xviii) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xix) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (xx) 헤테로아릴,
    (xxi) 치환된 헤테로아릴,
    (xxii) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬, 및
    (xxiii) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R8및 R9은 그들이 부착되어 있는 원자와 함께,
    (i) 할로겐,
    (ii) 하이드록시,
    (iii) C1-C3-알콕시,
    (iv) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (v) 옥소,
    (vi) C1-C3-알킬,
    (vii) 할로-C1-C3-알킬, 및
    (viii) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다),
    (j) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (k) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (l) =N-O-R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (m) -C≡N,
    (n) O-S(O)nR5(여기서, n은 0, 1 및 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다)
    (o) 아릴,
    (p) 치환된 아릴,
    (q) 헤테로아릴,
    (r) 치환된 헤테로아릴,
    (s) C3-C8-사이클로알킬,
    (t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    (u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 ,
    (v) 헤테로사이클로알킬,
    (w) 치환된 헤테로사이클로알킬,
    (x) NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (y) NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (z) =N-NR8R9(여기서, R8및 R9은 상기 정의된 바와 같다),
    (aa) =N-R11(여기서, R11은
    (i) (aa) 아릴,
    (bb) 치환된-아릴,
    (cc) 헤테로아릴, 및
    (dd) 치환된-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
    (ii) 아릴,
    (iii) 치환된-아릴,
    (iv) 헤테로아릴,
    (v) 치환된-헤테로아릴, 및
    (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
    (bb) =N-NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다), 및
    (cc) =N-NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
    (4) (a) 할로겐,
    (b) -CHO,
    (c) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (d) -C(O)-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
    (e) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (f) -C≡N,
    (g) 아릴,
    (h) 치환된 아릴,
    (i) 헤테로아릴,
    (j) 치환된 헤테로아릴,
    (k) C3-C7-사이클로알킬, 및
    (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐;
    (5) C4-C10-알케닐;
    (6) (a) 할로겐,
    (b) C1-C3-알콕시,
    (c) 옥소,
    (d) -CHO,
    (e) -CO2R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (f) -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -NR8R9(여기서, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다),
    (h) =N-O-R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -C≡N,
    (j) O-S(O)nR5(여기서 n은 0, 1 또는 2이며, R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (k) 아릴,
    (l) 치환된 아릴,
    (m) 헤테로아릴,
    (n) 치환된 헤테로아릴,
    (o) C3-C7-사이클로알킬,
    (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (q) NHC(O)R5(여기서 R5는 상기 정의된 바와 같다),
    (r) NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다),
    (s) =N-NR8R9(여기서 R8및 R9은 상기 정의된 바와 같다),
    (t) =N-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
    (u) =N-NHC(O)R5(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같다), 및
    (v) =N-NHC(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐;
    (7) C3-C10-알키닐; 및
    (8) (a) 트리알킬실릴,
    (b) 아릴,
    (c) 치환된 아릴,
    (d) 헤테로아릴, 및
    (e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    R3는, 임의의 이중 결합이 존재하는 경우에는 부재이거나 산소이고;
    R3는, 임의의 이중 결합이 부재하는 경우에는, 수소, 하이드록시, 또는 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6-아실 또는 C1-C6-알킬이며;
    Y 및 Z는 모두 수소이거나, Y 및 Z중의 1개는 수소이고 나머지는 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 클라디노즈(cladinose)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
  26. 제25항에 있어서, 단계 (a)의 시약이 화학식 아릴-N=C=O를 갖는 이소시아네이트 화합물인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 단계 (a)의 시약이 카보닐디이미다졸과 배합된 화학식 아릴-NH2를 갖는 아민 화합물인 방법.
  28. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 세균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  29. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 약제학적 조성물을 세균 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여 세균 감염을 치료하는 방법.
KR1019997011017A 1997-05-29 1998-05-22 다환식 에리트로마이신 유도체 KR20010013041A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86545397A 1997-05-29 1997-05-29
US08/865,453 1997-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010013041A true KR20010013041A (ko) 2001-02-26

Family

ID=25345545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997011017A KR20010013041A (ko) 1997-05-29 1998-05-22 다환식 에리트로마이신 유도체

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0984975B1 (ko)
JP (1) JP4368950B2 (ko)
KR (1) KR20010013041A (ko)
CN (1) CN1258299A (ko)
AR (1) AR013081A1 (ko)
AT (1) ATE238330T1 (ko)
AU (1) AU7591298A (ko)
BG (1) BG103985A (ko)
BR (1) BR9809489A (ko)
CA (1) CA2290421C (ko)
CO (1) CO4950620A1 (ko)
DE (1) DE69813798T2 (ko)
DK (1) DK0984975T3 (ko)
ES (1) ES2197472T3 (ko)
HU (1) HUP0004809A3 (ko)
IL (1) IL132482A0 (ko)
MX (1) MXPA99011001A (ko)
NO (1) NO995842L (ko)
NZ (1) NZ500531A (ko)
PL (1) PL337066A1 (ko)
PT (1) PT984975E (ko)
SI (1) SI0984975T1 (ko)
SK (1) SK160299A3 (ko)
TR (1) TR199902820T2 (ko)
WO (1) WO1998054197A1 (ko)
ZA (1) ZA984488B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE250076T1 (de) * 1999-06-07 2003-10-15 Abbott Lab 6-o-carbamat ketolide derivate
US20100035832A1 (en) * 2005-01-12 2010-02-11 Alpharma Aps Macrolides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE145212T1 (de) * 1992-04-22 1996-11-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 5-0-desosaminylerythronolide a derivate
ES2218604T3 (es) * 1995-11-08 2004-11-16 Abbott Laboratories Derivados triciclicos de eritromicina.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2197472T3 (es) 2004-01-01
JP4368950B2 (ja) 2009-11-18
DK0984975T3 (da) 2003-08-11
PL337066A1 (en) 2000-07-31
AR013081A1 (es) 2000-12-13
WO1998054197A1 (en) 1998-12-03
JP2002500669A (ja) 2002-01-08
EP0984975A1 (en) 2000-03-15
EP0984975B1 (en) 2003-04-23
NO995842L (no) 2000-01-26
CO4950620A1 (es) 2000-09-01
BG103985A (en) 2000-07-31
NZ500531A (en) 2001-07-27
DE69813798D1 (en) 2003-05-28
DE69813798T2 (de) 2004-02-19
SK160299A3 (en) 2000-06-12
HUP0004809A3 (en) 2001-11-28
ATE238330T1 (de) 2003-05-15
CN1258299A (zh) 2000-06-28
TR199902820T2 (xx) 2000-04-21
MXPA99011001A (es) 2003-09-10
PT984975E (pt) 2003-09-30
AU7591298A (en) 1998-12-30
CA2290421A1 (en) 1998-12-03
NO995842D0 (no) 1999-11-29
IL132482A0 (en) 2001-03-19
ZA984488B (en) 1998-12-02
SI0984975T1 (en) 2004-02-29
CA2290421C (en) 2007-05-08
BR9809489A (pt) 2000-06-20
HUP0004809A2 (hu) 2001-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5922683A (en) Multicyclic erythromycin derivatives
CA2372270C (en) C-2 modified erythromycin derivatives
US5780605A (en) 6,9-bridged erythromycin derivatives
EP1027362B1 (en) 2-halo-6-o-substituted ketolide derivatives
US6420535B1 (en) 6-O-carbamate ketolide derivatives
US6946446B2 (en) Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
EP1181300B1 (en) 6-o-carbamate ketolide derivatives
US6727229B2 (en) 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity
US5780604A (en) 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
US6569836B2 (en) 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
EP0984975B1 (en) Multicyclic erythromycin derivatives
EP1233971B1 (en) 6-o-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
EP1259923A2 (en) Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria
US20020193320A1 (en) C-2 modified erythromycin derivatives
CZ407399A3 (cs) Multicyklické deriváty erythromycinu
CZ2000811A3 (cs) 6,9-můstkové erythromycinové deriváty a způsob jejich přípravy
MXPA00002977A (en) Cyclic phosphites and phosphates

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid