SK160299A3 - Multicyclic erythromycin derivatives - Google Patents

Description

Predložený vynález sa týka semisyntetických makrolidov majúcich antibakteriálnu aktivitu a užitočných pri liečení a prevencii bakteriálnych infekcií. Vynález sa predovšetkým týka multicyklických derivátov erytromycínu, prípravkov obsahujúcich tiež zlúčeniny a spôsobov použitia týchto prípravkov, ako aj postupov prípravy takých zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Erytromycíny A až D, reprezentované všeobecným vzorcom (E),

(E)

Ervtromicín	Ra	Rb
A	-OH -CH3
B	-H	-ch3
C	-OH	-H
D	-H	-H

sú známe a silne účinné antibakteriálne prostriedky, všeobecne používané na liečenie a prevenciu proti bakteriálnym infekciám. Avšak ako u iných antibakteriálnych prostriedkov, boli identifikované bakteriálne kmene majúce rezistenciu alebo nedostatočnú susceptibilitu k erytromycínu. Tiež erytromycín A má len slabú účinnosť proti Gram-negatívnym baktériám. Preto je tu stála potreba identifikovať nové deriváty zlúčenín erytromycínu, ktoré majú zlepšenú antibakteriálnu aktivitu, majú nižší potenciál na vyvinutie rezistencie, majú požadovanú Gram-negatívnu aktivitu alebo majú nepredpokladanú selektivitu proti určeným mikroorganizmom. Následkom toho, mnoho výskumných tímov pripra2 vilo chemické deriváty erytromycínu pri pokusoch získať analóga majúceho modifikované alebo zlepšené profily antibiotickej aktivity.

Objavili sme, že multicyklické deriváty erytromycínu obsahujú jeden alebo viac kondenzovaných arylových alebo heteroarylových kruhov, ktoré sú veľmi účinné proti vybraným mikroorganizmom.

Sú známe iné rôzne modifikované zlúčeniny erytromycínu, ale žiadna nemá kondenzované arylové alebo heteroarylové časti kruhu predloženého vynálezu (k nahliadnutiu napr. Agouridas et al., európska patentová prihláška EP676409, zverejnená dňa 1 1.10.1995; Agouridas et al., patentová prihláška U.S. 5,527,780, zverejnená dňa 6/18/1996; Agouridas et a/., patentová prihláška U.S. 5,543,400, zverejnená 8/61996; Kashimura et al., patentová prihláška U.S. 5,403,923, zverejnená 4.4.1995; a Asaka et al., patentová prihláška PCT zverejnená pod číslom WO 93/21200 dňa 28.10.1993). Tiež Agouridas et al., patentová prihláška U.S. 5,561,118, zverejnená dňa 10/1/1996, opisuje deriváty erytromycínu s odstránenou časťou 3-kladinózy.

I

I

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje nový druh multicyklických derivátov erytromycínu, ktoré majú antibakteriálnu aktivitu. V prvom aspekte predloženého vynálezu sú zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli a estery majúce všeobecný vzorec vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

I (ΙΠ),

(IV),

(VI), ο

(VII), (νπΐ), (IX), (X).

v ktorom každý substituent A, B, D a E je nezávisle skupina majúca všeobecný vzorec (CH₂)_m-M-(CH₂)„-X, v ktorom m je 0, 1,2 alebo 3; n je 0, 1,2 alebo 3;

M nie je prítomné alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) -O-;

(ii) -NH-;

(iii) -NR⁴-, v ktorom substituent R⁴ je Ci-Ce-alkyl prípadne substituovaný halogénom, arylom alebo heteroarylom;

(iv) -S(O)_q-, v ktorom q je 0, 1 alebo 2;

(v) -C(O)-;

(vi) -C(O)-NH-;

(vii) · -NH-C(O)-;

(viii) -C(O)-O-;

(ix) -O-C(O)-;

(x) -CH=CH-;

(xi) -CsC-; a substituent X je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i)	H;
(ii)	CN;
(iii)	halogénu;

(iv) N0₂;

(v) arylu;

(vi) substituovaného-arylu;

(vii) heteroarylu;

(vi i i) substituovanélio-heteroarylu;

(ix) heterocykloalkylu; a (x) C3-C7-cykloalkylu;

(xi) Ci-Cň-alkylu;

(xii) Ci-Cň-acylu;

alebo z jedného páru substituentov A, B, D a E, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z: A&B, B&D a D&E, ktorý môže byť, pokiaľ sú možné tiež kombinácie, dodatočne kombinovaný s atómami, ktoré sú k nemu pripojené, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, pyridínu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, pyrazolu, imidazolu, triazolu, pyrolu, furánu, tiofénu, oxazolu, 1,3dioxocyklopent-2-énu a 1,4-dioxocyklohex-2-énu;

substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) vodíka;

(b) hydroxy skupiny;

(c) chránenej hydroxy skupiny;

(d) metoxy skupiny;

(e) O-R, v ktorom substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(1) metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) (b)

CN;

F;

(c) -CO₂R⁵, v ktorom substituent R⁵ je Ci-Cj-alkyl alebo aryl substituovaný Ci-C3-alkylom alebo heteroaryl substituovaný C|-C3-alkylom, (d) S(O)„R⁵, kde n je 0, I alebo 2 a substituent R⁵ je vyššie definovaný.

(e) C(O)NHR⁵, kde substituent R⁵ je vyššie definovaný, (f) C(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané z vodíka a Ci-C3-alkylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, a (j) substituovaného heteroarylu (2) C₂-Cio-alkylu, (3) C₂-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-aIkoxy skupiny, (d) Ci-C3-aikoxy-Ci-C3-aikoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (O -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituovaný Ci-Ce-alkyl) (i) -NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) vodíka, (ii) Ci-C]₂-alkylu, (iii) substituovaného C|-C|₂-alkylu, (iv) Ci-C]₂-alkenylu, t

(v) substituovaného Ci-C|₂-alkenylu, (vi) Ci-Ci₂-alkynylu, (vii) substituovaného Ci-Ci₂-alkynylu, (viii) arylu, (ix) Cs-Cg-cykloalkylu, (x) substituovaného C.—Cg-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu.

(xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) Ci-Cu-alkylu substituovaného arylom, (xv) Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) C]-C12-alkýlu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloal kýlom, (xviii)Ci-Ci2-alkylu substituovaného Cj-Cgcykloalkylom, (xix) C|-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným Cj-Cg-cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom. a (xxiii)Ci-Ci2-all?ylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo substituenty R⁸ a R⁹ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol troj až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) halogénu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-Cj-alkoxy skupiny, (iv) Ci-Cj-alkoxy-Ci-C-s-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) C|-C-3-alkylu, (vii) halogén-C|-Cs-alkylu a (vii) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu, (j) -C-ChR⁵, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, (k) -C(0)NR^ĎR⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú vyššie definované.

(D (m) (n) (o) (P) (q) (0 (s) (t) (u) (v) (w) (x) ný, (y) (Z) (aa) =N-O-R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, -C=N,

O-S(O)„R⁵, v ktorom n je 0, I alebo 2 a substituent R je vyššie definovaný arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,

Cj-Ce-cykloalkylu, substituovaného C3-Cg-cykloalkylu,

Ci-Ci2-aIkylu substituovaného heteroarylom, heterocykloalkylu, substituovaného heterocykloalkylu,

NHC(O)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definova

NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skô definované, =N-NR^SR⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr de finované, =N-R, v ktorom substituent R¹¹ je vybraný zo skúpi ny pozostávajúcej z:

(i) Ci-Ce-alkylu, prípadne substituovaného substi tuentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z:

(aa)arylu, i *

I (bb)substituovaného-arylu, (cc)heteroarylu, a (dd)substituovaného-heteroaryl u, (i>) arylu, (iii) substituovaného-arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného-heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu, (bb) =N-NHC(O)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, a (cc) =N-NHC.(O)NR^eR⁷. v ktorom substituenty R^fi a R⁷ sú skôr definované;

(4) Cí-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z.

(a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO₂R^S, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, (d) -C(O)-R“, v ktorom substituent R¹¹ je vyššie definovaný,

(e)	-C(O)NR6R7, v ktorom substituenty R6 a R7 sú	skôr
definované.
(0	-C=N,
(s)	arylu,
(h)	substituovaného arylu,
(i)	heteroarylu,
G)	substituovaného heteroarylu,
(k)	C3-C7-cykloalkylu a
(l)	Ci-Ci2-alkyIu substituovaného heteroarylom,
C4-C	ío-alkenylu;
c4-c	ιο-alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými
substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
(a)	halogénu,
(b)	Ci-C3-alkoxy skupiny.
(c)	oxo skupiny.
(d)	-CHO,
(e)	-CO2R5, v ktorom substituent R5 je vyššie definovaný,
(0	-C(O)NR6R7, v ktorom substituenty R6 a R7 sú definované.	skôr
(S)	-NRSR9, v ktorom substituenty Rs a R9 sú skôr nované,	defi-

II (h) =N-O-R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, (i) -CsN, (j) O-S(O)„R^s, kde n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁵ je vyššie definovaný, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) Cj-C.7-cykloalkyIu, (p) C i-C η-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) NHC(0)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný a (r) NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R^ň a R⁷ sú skôr definované, (s) =N-NR^SR⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr de(Ό a

(8) finované, (t) =N-R”, v ktorom substituent R¹¹ je skôr definovaný, (u) =N-NHC(0)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný a (v) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované;

C?-Ci»-alkynylu;

Cs-Cio-alkynylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu; substituent R² je vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu; čiarkovaná väzba reprezentuje prípadnú dvojitú väzbu;

substituent R^? nie je prítomný alebo je kyslík, pokiaľ je prítomná prípadná dvojitá vazba;

substituent R/ je vodík, hydroxy skupina, Ci-Cr.-acyl alebo C]-Cf,-alkyl prípadne substituovaný halogénom, arylom alebo heteroarylom, pokiaľ nie je prítomná prípadná dvojitá väzba;

a oba substituenty Y a Z sú vodík alebo jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy alebo substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V ďalšom aspekte predloženého vynálezu sú uvedené farmaceutické prípravky na ošetrenie bakteriálnych infekcií obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom. Vhodné nosiče a spôsoby formulácie sú tu tiež uvedené.

I

Ďalší aspekt tohto vynálezu je spôsob ošetrenia bakteriálnych infekcií zahrnujúci, pri potrebe takého ošetrenia, aplikáciu farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vynálezu, cicavcovi.

V ďalšom aspekte vynálezu je poskytovaný spôsob prípravy multicyklickýcli zlúčenín makrolidu vyššie uvedených vzorcov (I) - (XI).

Podstata vynálezu í

I I

V prvom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (1). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (1), v ktorom sú oba substituenty Y a Z vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (I), v ktorom je jeden zo substituentov Y a Z vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (I), v ktorom substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V druhom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (II). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (II), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (II) , v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (II), v ktorej sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V treťom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (III). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (III), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (III) , v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (III), v ktorej sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Vo štvrtom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (IV). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (IV), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (IV), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (IV), v ktorom sú Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V piatom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (V). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (V), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (V), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (V), v ktorom sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V šiestom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (VI). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (VI), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (VI), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (VI), v ktorom sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V siedmom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (VII). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (VII), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (Vil), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (VII), v ktorom sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V ôsmom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (VIII). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (VIII), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina ' , I vzorca (Vili), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (VIII), v ktorom sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V deviatom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (IX). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (IX), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (IX), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (IX), v ktorom sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V desiatom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (X). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (X), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (X), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (X), v ktorom sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

V jedenástom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (XI). Jedno výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (XI), v ktorom oba substituenty Y a Z sú vodík. Ďalšie výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (XI), v ktorom jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy. Ďalšie iné výhodné uskutočnenie je zlúčenina vzorca (XI), v ktorom sú substituenty Y a Z spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

I , I

Reprezentatívne zlúčeniny vynálezu sú tie, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo:

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je H; substituent R^? nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (1): substituent R¹ je metoxy skupina, substituent R² je H; substituent R' je vodík, dvojitá väzba nie je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je H; substituent R¹’ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík, substituent D je metyl a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina, substituent R² je H; substituent R' nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík, substituent D je metoxy skupina a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty

A, B a E sú vodík, substituent D je kyano skupina a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (II): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R' nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty

B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty

A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)alyloxy skupina; , · ' ! · ’ substituent R je vodík, substituent R^J nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (1): substituent R¹ je alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá vazba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinóza.

Zlúčeniny vzorca (I)· substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je pri17 tomná, substituenty A, B, D a E sú vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinóza.

Zlúčeniny vzorca (111): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R'’ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (IV). substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (V): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (VI): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty

I

I

B a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (Vil): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty B a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (Vili): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A a D sú vodík a substituenty Y a Z su spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (IX): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (X): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčeniny vzorca (XI): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R^J nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A a B sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Jeden aspekt vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej zo skôr uvedených zlúčenín vzorcov (1) až (XI) zahrnujúci (a) reagujúcu zlúčeninu v aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti bázy majúcej všeobecný vzorec

O v ktorom substituent R² je vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu; a substituent R¹, substituenty Y a Z sú skôr definované; s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej zo:

(1) zlúčeniny izo.kyanátu majúcej všeobecný vzorec nitroaryl-N=C=O, v ktorom nitroarylová časť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z;

pričom substituenty A, B, D a E sú skôr definované, a (2) zlúčeniny amínu majúcej všeobecný vzorec nitroaryl-NH₂, v ktorom nitroarylová časť je skôr definovaná, v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z karbonyldiimidazolu, fosgénu a trifosgénu;

» , na získanie zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec

o (b) prípadne odobratie chrániacej skupiny;

(c) redukovanie nitro skupiny nitroarylovej časti zlúčeniny z kroku (b) na získanie zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec

(d) cyklizovanie zlúčeniny z kroku (c) reakciou so zriedenou kyselinou na získanie zlúčeniny vzorca (I) - (XI), v ktorom je prítomná prípadná dvojitá väzba a substituent R³ nie je prítomný;

(e) prípadne oxidáciu iminového dusíka; prípadne redukciu imínu; prípadne oxidáciu redukovaného iminového dusíka; prípadne derivatizáciu redukovaného iminového dusíka; prípadne odobratie chrániacej skupiny; extrahovanie a izolovanie požadovanej zlúčeniny.

Definície

Termín „Ci-C₃-alkyľ, „C|-C₅-alkyl“, „Ci-Cr.-alkyl“ alebo „Ci-Ci₂-alkyľ‘, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov majúcich alkylovú skupinu s 1 až 3, s 1 až 5, s'l až 6 alebo s 1 až 12 uhlíkovými atómami. Príklady Ci-C₃-alkylových radikálov zahrnujú metyl, etyl, propyl a izopropyl, príklady Ci-Cs-alkylových radikálov zahrnujú, ale nie sú limitované, metyl, etyl, propyl a izopropyl, //-butyl, Zc*/-/-butyl a neopentyl, príklady Ci-Cc-alkylových radikálov zahrnujú, ale nie sú limitované, metyl, etyl, propyl, izopropyl, //-butyl, /(///-butyl, neopentyl a //hexyl, príklady Ci-Cn-alkylových radikálov zahrnujú všetky predchádzajúce príklady a napr. //-heptyl, oktyl, //-decyl, //-undecyl a //-dodecyl.

Termín „Ci-Cc-acyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na atóm vodíku alebo na skôr definovanú C|-Cj-alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú skupinu. Príklady Ci-Cr,-acylu zahrnujú, ale nie sú limitované, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl

I

Termín „Ci-Ce-alkoxy skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skôr definovanú Cj-Ce-alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm kyslíka. Príklady Ci-Cr,-alkoxy skupiny zahrnujú, ale nie sú limitované, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, izopropoxy skupinu, tibutoxy skupinu, /erz-butoxy skupinu, neopentoxy skupinu a zz-hexoxy skupinu.

Termín „Ci-Cj-alkyl-amino skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na jednu alebo dve Ci-Cj-alkylové skupiny, ako je definovaná skôr, pripojené na východiskovú časť molekuly cez atóm dusíka. Príklady Ci-C-j-alkyl-amino skupiny zahrnujú, ale nie sú limitované, skupinu metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino a propylamino.

Termín „aprotické rozpúšťadlo“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré je relatívne inertné k protónovej aktivite, menovite sa nechová ako donor protónu. Príklady zahrnujú, ale nie sú limitované, uhľovodíky, ako napr. hexán a toluén, halogénované uhľovodíky, ako napr. dichlórmetán, etylénchlorid, chloroform, apod., heterocyklické zlúčeniny, ako napr. tetrahydrofurán a N-metylpyrolidinón a étery, ako dietyléter, bis-metoxymetyléter. Také zlúčeniny sú veľmi dobre známe odborníkom v odbore a je samozrejmé, že

I * >

i môžu preferovať jednotlivé rozpúšťadlá a ich zmesi pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky, ktoré závisia na takých faktoroch, ako napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a preferované rozpätia teploty. Ďalšie úvahy o aprotických rozpúšťadlách sú uvedené v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napríklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^lh ed , vydanie John A. Riddick et al., Vol. 11, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nesubstituované karbocyklické aromatické skupiny zahrnujúce, ale nie limitované, fenyl, 1-naftyl alebo 2-naftyl apod.

Termín „Cj-Cs-cykloalkyl a C3-C7-cykloalkyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na karbocyklické skupiny majúce 3 až 5 alebo 3 až 7 uhlíkových atómov, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Termín „Ci-C-t-alkyl-Cs-Cj-cykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovaný Cj-Cj-cykloalkylový radikál pripojený na Ci-C3-alkyIový radikál nahradením atómu vodíku na alkylovom konci.

Termín „halo“ alebo „halogén“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na atóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Termín „halogén-Ci-C3-alkyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú Ci-Cs-alkylovú skupinu, v ktorej 1, 2 alebo 3 atómy vodíku sú ne^ závislé nahradené atómom halogénu.

Termín „heteroaryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cyklický aromatický radikál majúci od 5 do 10 atómov v kruhu, z ktorých je jeden atóm kruhu vybraný z atómu síry, kyslíku a dusíku; žiadny, jeden alebo dva atómy kruhu sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z atómu síry, kyslíku a dusíku; a zvyšné atómy kruhu sú uhlík, radikál, ktorý je pripojený ku zvyšku molekuly cez akékoľvek atómy kruhu, ako napr. pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tienyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, apod.

Termín „heterocykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nearomatické päťčlenné, šesťčlenné, sedemčlenné alebo bicyklické alebo tricyklické skupiny obsahujúce kondenzované šesťčlenné kruhy majúce jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, pričom (i) každý päťčlenný kruh má 0 až 1 dvojitú väzbu a každý šesťčlenný kruh má 0 až 2 dvojná23 sobné väzby, (ii) heteroatómy dusík a síra môžu byť prípadne oxidované, (iii) dusíkový heteroatóm môže byť prípadne kvaternizovaný a (iv) akýkoľvek z vyššie uvedených heterocyklických kruhov môže byť kondenzovaný na benzénový kruh. Reprezentatívne heterocykly zahrnujú, ale nie sú limitované, pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Termín „chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni hydroxylovú skupinu pred nežiaducou reakciou počas postupov pri syntéze, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Používanie chrániacich skupín pre hydroxy pozíciu je veľmi dobre známe v odbore rovnako, ako chrániace skupiny proti nežiaducim reakciám počas postupu pri syntéze, pre porovnanie napr. T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^d edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Príklady chrániacich skupín pre ' I * * hydroxy pozíciu zahrnujú, ale nie sú limitované, metyltiometyl, lertdimetylsilyl, ZerZ-butyldifenylsilyl. acyl substituovaný aromatickou skupinou, apod.

Termín „chránená skupina na hydroxy pozícii“ sa vzťahuje na vyššie definovanú chrániacu skupinu, ktorá je použitá pri chránení hydroxy pozície, zahrnujúcu napr. benzoyl, acetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, metoxymetylové skupiny.

Termín „protogénne organické rozpúšťadlá“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozpúšťadla uvoľňujúce protóny, ako alkohol, napr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, apod. Tiež rozpúšťadlá sú veľmi dobre známe odborníkom v odbore a je samozrejmé, že môžu preferovať jednotlivé rozpúšťadlá a ich zmesi pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky, ktoré závisia na takých faktoroch, ako napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a preferované rozpätia teploty. Ďalšie úvahy o protogénnych rozpúšťadlách môžu byť nájdené v učebniciach organickej chémie alebo v špecializo24 vanýcli monografiách, napríklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^lh ed., vydané John A. Riddick et al., Vol II, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú arylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou vybranou medzi CI, Br, F, I, OH, kyano skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, Ci-C₃-alkylom, halogén-Ci-Cjalkylom, C-i-Cr,-alkoxy skupinou, tio-Ci-Cf,-aIkoxy skupinou, metoxymetoxy skupinou, amino skupinou, C|-C₃-alkyl-amino skupinou, di(Ci-C₃-alkyl-amino) skupinou, formylom, karboxy skupinou, alkoxykarbonyl skupinou, Ci-C₃-alkyICO-O-, Ci-C₃-alkyl-CO-NH- alebo karboxamidom; s výnimkou toho, že tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl sú tiež zahrnuté v rozsahu definície „substituovaný aryl“.

Termín „ substituovaný heteroaryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na heteroarylovú skupinu, ako je definovaná tu, substituovanú nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou vybranou napríklad medzi Cl, Br, F, I, OH, Ci-Cs-alkylom, Ci-Ce-alkoxy skupinou, metoxymetoxy skupinou, amino skupinou, Ci-C₃-alkyl-amino skupinou alebo sa môže vzťahovať tiež na heteroaryl substituovaný jednou oxo skupinou takou ako 4-oxo-1 H-chinolin.

Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú ,heterocykloalkylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou vybranou medzi Cl, Br, F, I, OH, kyano skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, Ci-C₃-alkylom, halogén-C|-C₃-alkylom, Ci-Cr,-alkoxy skupinou, tio-Ci-C_fialkoxy skupinou, metoxymetoxy skupinou, amino skupinou, Ci-Cj-alkyl-amino skupinou, di(Ci-C₃-alkyl-amino) skupinou, karboxaldehydo skupinou, karboxy skupinou, alkoxykarbonyl skupinou, Ci-C₃-alkyl-CO-O-, Ci-C₃-alkyl-CO-NHalebo karboxamidom.

V zlúčeninách predloženého vynálezu môže existovať mnoho asymetrických centier. Okrem tých miest, kde je inak poznamenané, predložený vynález zamýšľa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Teda kedykoľvek je väzba reprezentovaná zvlnenou čiarou, predpokladá sa, že môže byť prítomná zmes stereoorientovaných alebo zmes stanovených alebo nestanovených jednotlivých izomérov.

Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú v rámci zdravého lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými tkanivami alebo tkanivami nižších zvierat bez toxického pôsobenia, iritácie, spôsobenia alergických reakcií, apod. a sú úmerné rozumnému pomeru úžitok/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú veľmi dobre známe v odbore. Napríklad S. M. Berge, et al., podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977), uvedenej tu ako odkaz. Soli môžu byť pripravené in silu počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín alebo samostatne reakciou voľnej bázy reagujúcej s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických kyselín adičných solí sú soli amino skupiny formované s anorganickými kyselinami, takými ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina ortofosforečná, kyselina sírová alebo kyselina chloristá alebo s organickými kyselinami, takými ako kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina malónová alebo použitím iných spôsobov používaných v odbore, ako výmena iónov. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butýrát, kafrát, kafrosulfát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jodovodík, 2hydroxy-etánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, IaurytsuIfát, malát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulľát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, tiokyanát, p-toluénsulfonát, undekanoát, soli valerátu, apod. Reprezentatívne soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín zahrnujú nasledujúce katióny: sodík, lítium, draslík.

vápnik, horčík, apod. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, pokiaľ sú vhodné, netoxické amónium, kvartérne amónium a katióny amínu formované použitím opačne nabitých iónov, takých ako halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceutický prijateľný ester“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na estery, ktoré hydrolyzujú in vivo a zahrnujú tie estery, ktoré sa ochotne odtrhnú v ľudskom tele a opustia východiskovú zlúčeninu alebo soľ tejto zlúčeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnujú napr. tie skupiny získané z farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, predovšetkým alkánové, alkénové, cykloalkánové a alkándiové kyseliny, v ktorých každá časť alkylu alebo alkenylu má výhodne nie viac ako 6 uhlíkových atómov. Príklady jednotlivých esterov zahrnujú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo¹ zlúčeniny predloženého vynálezu formulované dohromady s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín „farmaceutický prijateľný nosič“, ako je používaný tu, znamená netoxickú, inertnú pevnú látku, polopevnú látku alebo tekuté plnivo, riediaci roztok, opúzdrenú látku alebo pomocnú formuláciu akéhokoľvek typu. Príklady látok, ktoré môžu byť podávané ako farmaceutický prijateľné nosiče, sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby tiež ako kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty tiež ako natriumkarboxymetylcelulóza, etylcelulóza a acetát celulózy;

I traganth rozdrvený na prášok; slad; želatína; mastenec; excipienty tiež ako kakaové maslo a čipky z vosku; oleje tiež ako arašidový olej, bavlníkový olej; šafranový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly; tiež ako propylénglykol; estery, tiež ako etyloleát a etyllaurát; agar, pufrujúce činidlá, tiež ako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; alginovú kyselinu; vodu neobsahujúcu pyrogén; izotonický fyziologický roztok, Ringerov roztok; etylalkohol a roztoky, ktoré pufrujú fosfát, ako aj iné netoxické, zlučiteľné mazivá, tiež ako natriumlaurylsulfát a stearát horečnatý, ako aj farbiace prostriedky, rozpojovacie prostriedky, prostriedky, ktoré vytvárajú povlak.

prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky, ochranné prostriedky, v prípravkoch môžu byť tiež prítomné antioxidačné prípravky, podľa úsudku formulátora. Farmaceutické prípravky tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a iným zvieratám perorálne, rektálne, parenterálne, intracisterálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálne alebo nazálne spreje.

Formy tekutej dávky pre perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín, formy tekutej dávky môžu obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore tiež napríklad ako voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce prostriedky a emulgátory tiež ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (predovšetkým bavlníkové, podzemnica olejná, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfuťylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi. V porovnaní s inertnými riediacimi roztokmi, perorálne prípravky môžu tiež zahrnovať adjuvans tiež ako detergenty, emulgátory a suspenzačné prostriedky, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky.

Injektovateľné prípravky napr. sterilné injektovateľné vodné alebo olejnaté suspenzie môžu byť formulované, v rámci techník známych v odbore, použitím vhodných detergentov dispergujúcich a suspenzačných prostriedkov. Sterilné injektovateľné prípravky môžu byť tiež sterilné injektovateľné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxických parenterálne vhodných riediacich roztokoch alebo rozpúšťadlách ako napr. roztok v 1,3-butándiolu. Medzi vhodné vehikuly a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše sterilné, pevné oleje sú konvenčné používané ako rozpúšťadlá alebo suspenzačné médium. Na tento účel môže byť používaný akýkoľvek nedráždivý pevný olej vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Navyše mastné kyseliny tiež ako olejová kyselina sú používané pri príprave injektovateľných prípravkov.

Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálne-zadržujúci filter alebo vložením sterilizujúceho prostriedku vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované pred použitím v sterilnej vode alebo inom sterilnom, injektovateľnom prostriedku.

Aby sa predĺžil efekt lieku, je často žiaduce zadržať absorpciu lieku pri podkožnej a intramuskulárnej injekcii. Toto môže byť docielené použitím tekutých suspenzií kryštalických alebo amorfných látok so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie lieku, potom závisí na jeho miere rozpúšťania, ktorá môže závisieť na kryštalickej veľkosti a kryštalickej forme. Iným spôsobom je pomalšia absorpcia parenterálne aplikovanej formy lieku docielená rozpúšťaním alebo suspenzáciou lieku v olejovom vehikulu. Injektovateľné depotné formy sú vyrobené formovaním mikroopuzdrených matríc lieku v degradovateľných polyméroch takých ako polyaktid-polyglykolid. Miera uvoľňovania lieku môže byť ovládaná v závislosti na pomeru lieku ku polyméru a pôvodu jednotlivých používaných polymérov. Príklady ďalších biodegradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injektovateľné formulácie sú tiež pripravované zadržovaním lieku v lipozómoch alebo mikroemulziach, ktoré sú zlučiteľné s tkanivami tela.

J f

Prípravky na rektálne alebo vaginálne aplikácie sú výhodne čipky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi takými ako kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čipky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté pri teplote tela a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.

Formy pevnej dávky na perorálnu aplikáciu zahrnujú kapsule, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina miešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom takým ako citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami ako napríklad škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami takými ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a glej, c) zvlhčovacimi prostriedkami takými ako napríklad glycerol, d) dezintegrujúcími prostriedkami takými ako napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibítory roztokov takými ako napríklad parafín, f) akcelerátory absorpcie takými ako napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny, g) detergenty takými ako napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentami takými ako napríklad kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami ako napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, natriumlaurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce prostriedky.

* I ¹

Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsúl použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj vysokých relatívnych molekulových hmotností polyetylénglykolov, apod.

Formy pevnej dávky tiež ako tabletky, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami takými ako enterická povlaky a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. Formy * ' r ¹ pevnej dávky môžu obsahovať zakaľujúce prostriedky a môžu tiež byť bez takých prípravkov, ktoré uvoľňujú len alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorené. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.

Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsúl použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj vysokých relatívnych molekulových hmotnosti polyetylénglykolov, apod.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikrozapuzdrenej forme s jedným alebo viacerými hore uvedenými nosičmi. Formy pevnej dávky tiež ako tabletky, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami takými ako enterické povlaky, povlaky kontrolujúce uvoľňovanie a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. V takýchto dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina primiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom takým ako škrob, laktóza alebo sacharóza. Tiež dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, čo je normálna prax, ďalšie látky iné než inertné riediace roztoky napr. tabletujúce lubrikanty a iné tabletujúce entity tiež ako stearát horečnatý a mikrokryštalická celulóza V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce prostriedky. Môžu obsahovať zakaľujúce prostriedky a môžu tiež byť bez takých prípravkov, ktoré uvoľňujú len alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorené. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.

Formy dávky na miestnu alebo transdermálnu aplikáciu zlúčeniny tohto vynálezu ďalej zahrnujú masti, pasty, krémy, tekuté formy na vnútorné použitie, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Účinná zložka je primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom alebo pufrom podľa potreby. Oftalmické formulácie, ušné kvapky, očné masti, zásypy a roztoky sú tiež zamýšľané v rozsahu predloženého vynálezu.

I

Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty tiež ako zvieracie a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, traganth, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu ortokremičitú, mastenec, oxid zinočnatý alebo ich zmesi

Zásypy a spreje môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty tiež ako laktóza, mastenec, kyselinu ortokremičitú, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať obvyklé hnacie látky tiež ako chlórfluóruhľovodíky.

Transdermálne náplasti majú navyše výhodu v tom, že poskytujú presné dodanie zlúčeniny do tela. Tiež dávkovacie formy môžu byť vytvorené rozpúšťaním alebo dispergovaním zlúčeniny vo vhodnom médiu. Tie entity, ktoré zvyšujú absorpciu, môžu byť používané na zvýšenie prúdenia zlúčeniny cez pokožku. Miera zvýšenia môže byť ovládaná buď kontrolovaním membrány a alebo dispergovaním zlúčeniny v polymérnej matrici alebo gélu.

Podľa spôsobov ošetrenia predloženého vynálezu sú bakteriálne infekcie ošetrované alebo je im predchádzané, u pacientov takých ako ľudia alebo nižšie cicavce, aplikovaním pacientovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vynálezu v takých množstvách a v taký čas, ktoré sú nevyhnutne nutné na dosiahnutie požadovaného výsledku. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu sa mysli dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie bakteriálnej infekcie v rozumnom pomere úžitok/riziko použiteľné na akékoľvek lekárske ošetrenie. Avšak bude vysvetlené, že celkové denné užívanie zlúčenín a prípravkov predloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetrujúceho lekára po zdravom lekárskom úsudku. Špecifická terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať na rôznych faktoroch zahrnujúcich poruchu, ktorá je ošetrovaná a silu poruchy; aktivite používanej špecifickej zlúčeniny; používaní špecifického prípravku; veku, telesnej váhe, celkovom zdraví, pohlaví a životospráve pacienta; čase aplikácie, spôsobu aplikácie a miere exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; čase trvania ošetrenia; liekoch používaných v kombinácii alebo, v zhode s používanou

J . ¹ í

špecifickou zlúčeninou; a podobných faktoroch dobre známych v lekárskej praxi.

Celková denná dávka zlúčenín tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo iným cicavcom v jednotlivých alebo mnohopočetných dávkach môže byť v množstvách napríklad od 0.01 do 50 mg / kg telesnej váhy alebo viac obvykle od 0.1 do 25 mg / kg telesnej váhy. Jednotlivé dávky prípravkov môžu obsahovať taká množstvo alebo ich subnásobky na vytvorenie dennej dávky. Celkové režimy ošetrenia podľa predloženého vynálezu zahrnujú aplikáciu, pri potrebe takého ošetrenia, pacientovi od asi !0 mg do asi 1000 mg zlúčenín(y) predloženého vynálezu denne v jednotlivých alebo mnohopočetných dávkach.

Skratky

Skratky, ktoré boli používané v opisoch schém a v príkladoch, ktoré nasledujú, sú: 9-BBN pre 9-bórabicyklo[3.3. ljnonán; AIBN pre azobisizobutyronitril; BujsSnH pre hydrid tributyltínu; CDI pre karbonyldiimidazol; DBU pre 1,8-diazabicyklo[5.4.4]undek-7-én; DEAD pre dietylazodikarboxylát; DMAP pre 4-dimetylaminopyridín; DMF pre dimetylformamid; DPPA pre difenylfosforylazid; EtOAc pre etylacetát; MeOH pre metanol; NaHMDS pre natriumhexametyldizilazan; NaN(TMS)₂ pre bis(trimetylsilyl)amid sodný; NMMO pre Nmetylmorfolín N-oxid; TEA pre trietylamín; THF pre tetrahydrofurán; TPP pre trifenylfosfín.

Príprava zlúčenín vynálezu

Zlúčeniny predloženého vynálezu sú pripravované podľa reprezentatívnych spôsobov v nižšie opísaných schémach 1-5.

Schéma 1 ilustruje prípravu zlúčenín (6), ktoré sú výhodné ako východiskové látky na prípravu zlúčenín vzorcov (I)-(XI), v ktorých substituent R* je metoxy skupina alebo všeobecný vzorec O-R, v ktorom substituent R je vyššie opísaný pre zlúčeniny vzorcov (I)-(X1).

Schéma 1

Č

Do erytromycínu A (1), dostupný u Abbott Laboratories, je najskôr zavedená chrániaca skupina na C-9-karbonylovú pozíciu na získanie zlúčeniny (2). Príprava chráneného erytromycínu A je opísaná v nasledujúcich U.S. patentových prihláškach: US 4,990,602; US 4,33 1,803, US 4,680,368 a US 4,670,549, ktoré sú tu uvedené ako odkaz. Tiež európska patentová prihláška EP 260,938, ktorá je tu uvedená ako odkaz. Všeobecne, skupina C-9-karbonylu zlúčeniny (1) je chránená ako oxím, (V je =N-0-R¹² alebo =N-O-C(R^|:,)(R¹⁴)O-R¹², v ktorom substituent R¹² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: (c1 )alkylu, ktorý má od jedného do šiestich uhlíkových atómov, (c-2)alkylu od jedného do šiestich uhlíkových atómov substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z. (c-2-a)arylu, (c-2-b) substituovaného arylu, (c-2-c)heteroarylu, (c-2-d)substituovaného heteroarylu, (c2-e)heterocykloalkylu, (c-2-f)hydroxy skupiny, (c-2-g)alkoxy skupiny, ktorá má od jedného do šiestich uhlíkových atómov, (c-2-h)-NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované a (c-2-i)-CH2-M*-R¹⁵, v ktorom M* je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: -Ο-, -NH-, -NMe-, -S(O)„-, v ktorom n je 0, I alebo 2, -NHC(O)- a -C(O)-NH- a substituent R¹⁵ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: -(CH2)_n-arylu, v ktorom n je 0, 1 alebo 2, -(CH₂)„substituovaného arylu, v ktorom n je 0, 1 alebo 2, -(CH₂)_n-heteroarylu, v ktorom n je 0, 1 alebo 2, -(CH₂)_n- substituovaného heteroarylu, v ktorom n je 0, 1 alebo 2, a -(CH2)n-heterocykloalkylu, v ktorom n je 0, 1 alebo 2, za predpokladu, že pokiaľ je alkylová skupina substituovaná hydroxy skupinou alebo NR⁶R⁷, ktorý má od dvoch do šiestich atómov uhlíka, (c-3)cykloalkyl, ktorý má od troch do dvanástich atómov uhlíka, (c-4)aryl, (c-5)substituovaný aryl, (c-ó)heteroaryl a (c-7)substituovaný heteroaryl. Substituenty R¹·' a R¹⁴ sú každé nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: (a) vodíka, (b) nesubstituovaného Ci-Ci2-alkylu, (c) Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylom a (d) C1-C12alkylu substituovaného arylom alebo substituenty R^1-’ a R¹⁴ sú spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol C3-C|2cykloalkylový kruh) Obzvlášť výhodná chrániaca skupina pre karbonylovú skupinu substituenta V je O-( 1-izopropoxycyklohexyl)oxím.

Skupinám 2'-hydroxy a 4-hydroxy zlúčeniny (2) je potom zavedená chrániaca skupina reakciou s vhodným chrániacim činidlom pre hydroxy skupinu takým ako tými, ktoré sú opísané v knihe T. W. Greene and P. G. M. Wuts,

Protective Groups in Organic Synthesis, 2^d edition, John Wiley & Son, Inc., (1991), ktorá sa tu uvádza ako odkaz, napríklad anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny benzoovej, benzylchlórformiát, hexametyldisilazán alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle Príklady aprotických rozpúšťadiel zahrnujú dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), Nmetylpyrolidinón, dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid, triamid hexametylfosforečný a ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom apod. Aprotické rozpúšťadlá priaznivo ovplyvňujú reakciu a sú výhodne dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidinón alebo ich zmesi. Chránenie 2'-hydroxy a 4hydroxy skupín zlúčeniny (2) môže byť docielené postupne alebo spoločne na získanie zlúčeniny (3), v ktorej substituent R^p je chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu. Výhodná chrániaca skupina substituenta R^p je trimetylsilyl.

Skupina 6-hydroxy zlúčeniny (3) je potom alkylovaná reakciou s alkylačným činidlom v prítomnosti bázy na získanie zlúčeniny (4). Alkylačné činidla zahrnujú alkylchloridy, bromidy, jodidy alebo alkylsulfonáty. Špecifické príklady alkylačných činidiel zahrnujú metyljodid, alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4metoxybenzylbromid, α-bróm-p-tolunitril, kinamylbromid, metyl-4brómkrotonát, krotylbromid, I-bróm-2-pentén, 3-bróm-l-propenylfenylsulfón,

3-bróm-l-trimetyIsilyI-I-propín, 3-bróm-2-oktín, l-bróm-2-butín, 2pikolyIchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikoIylchlorid, 4-brómmetylchinolín, bróma¹ I

I , I i cetonitril, epichlórhydrin, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-bľómacetofenón, l-bróm-2-butanón, bróm-chlórmetán, brómmetylfenylsulfón, 1,3-dibróm-l-propén, apod. Príklady alkylsulfonátov zahrnujú: alyl-O-p-toluénsulfonát, 3-fenyIpropyl-Otrifluórmetánsulfonát, n-butyl-O-metánsulfonát apod. Príklady používaných aprotických rozpúšťadiel sú dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, Ν,Νdimetylformamid, N,N-dimetylacetamid. N-metyl-2-pyralidón, triamid hexametylfosforečný, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom. etylacetátom, acetó36 nom apod. Príklady báz, ktoré môžu byť používané zahrnujú hydroxid draselný, hydroxid cézny, hydroxid tetraalkylamónny, hydrid sodný, hydrid draselný, izopropoxid draselný, ZerZ-butoxid draselný, izobutoxid draselný, apod.

Odobratie chrániacej skupiny 2-hydroxyl a 4'-hydroxyl skupiny na získanie zlúčeniny (5) je potom uskutočnené podľa spôsobov opísaných v literatúre, napríklad T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Son, Inc. (1991), ktorá sa tu uvádza ako odkaz. Podmienky používané pri odobratí chrániacej skupiny 2'hydroxyl a 4-hydroxyl skupiny majú obvykle za následok konverziu substituenta X na =N-OH. Napríklad pri používaní kyseliny octovej v acetonitrile a vode má za výsledok odobratie chrániacej skupiny pre 2'-hydroxyl a 4-hydroxyI skupiny a konverziu X z =N-O-R¹² alebo =N-O-C(R¹³)(R^I4)-O-R¹², v ktorom substituenty R¹², R¹³ a R¹⁴ sú skôr definované, na =N-OH. Pokiaľ toto nie je vyžadované, je konverzia uskutočnená v jednotlivých krokoch.

Deoximačná reakcia môže byť uskutočnená podľa spôsobov opísaných v literatúre napríklad T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Son, Inc. (1991), ktoré sa tu uvádza ako odkaz, a ďalšími. Príklady deoximačných činidiel zahrnujú anorganické zlúčeniny oxidu sírnatého tiež ako hydrogensiričitan sodný, disíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, disiričitan sodný, ditionan sodný, tiosíran draselný, disiričitan draselný, apod. Príklady používaných protických rozpúšťadiel zahrnujú vodu, metanol, etanol, propanol, * 1 izopropanol, trimetylsilanol alebo zmes jedného alebo viacerých vyššie uvedených rozpúšťadiel apod. Deoximačná reakcia je ľahšie uskutočniteľná v prítomnosti organickej kyseliny tiež ako kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluoroctová. Množstvo použitej kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentov množstva použitej zlúčeniny (5). V rámci výhodného uskutočnenia je deoximácia uskutočňovaná použitím organickej kyseliny tiež ako kyselina mravčia v etanole a vode na získanie požadovaného produktu (6).

Schéma 2

JLQ “» Q

.)O

V schéme 2 sú opísané postupy pomocou ktorých môže byť východisková látka derivát 6-substituovanélio erytromycínu konvertovaná na 3-keto derivát (10). Spôsoby sú tiež aplikovateľné na 6-deoxy erytromycin (dostupný u Abbot Laboratories) substitúciou 6-deoxy erytromycínu za zlúčeninu (6), čím sa získa deoxy analóg zlúčeniny (10), ktorý je medziproduktom ku zlúčeninám vzorcov (l)-(Xl), v ktorých je substituent R¹ atóm vodíka. Časť kladinózy makrolidu (6) môže byť odstránená buď bydrolýzou pomocou-slabej vodnej kyseliny a alebo enzymatickou hydrolýzou na získanie zlúčeniny deskladinózy (7).

i

Typické kyseliny zahrnujú zriedenú kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovú, kyselinu chloristú, kyselinu chloroctovú, kyselinu dichloroctovú alebo trifluoroctovú. Vhodné rozpúšťadla pre reakciu zahrnujú metanol, etanol, izopropanol, butanol, apod. Časy reakcií sú typicky od 0.5 do 24 hodín. Teplota reakcie je výhodne od -10°C do 35°C.

Skupine 2'-hydroxy zlúčeniny (7) je potom kvôli získaniu zlúčeniny (8) zavedená chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu pomocou takého vhodného činidla ako anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny benzoovej, benzylchlórformiát alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle, ako je vyššie uvedené, výhodne dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), Nmetylpyrolidinón alebo ich zmesi. Zvlášť výhodná chrániaca skupina pre substituent R¹’je benzoát.

Skupina 3-hydroxy zlúčeniny (8) môže byť oxidovaná na ketón (9) pomocou modifikovaného postupu Swernovej oxidácie. Vhodné oxidačné prostriedky sú N-chlórsukcínimid-dimetylsulfid alebo karbodiimid-dimetylsulfoxid. V typickom príklade je zlúčenina (8) pridaná do predbežne formovaného komplexu N-chlórsukcínimidu a dimetylsulfidu v chloračnom rozpúšťadle takom ako metylénchlorid pri teplote od -10°C do 25°C. Po asi 0.5 až 4 hodinovom miešaní je pridaný terciárny amín taký ako trietylamín alebo Hunigova báza, aby bol získaný odpovedajúci ketón.

Zlúčenina (9) môže byť dehydratovaná na pozícii 11-hydroxy skupiny » , ’ v pomocou reakcie napríklad refluxujúceho etylénkarbonátu v trietylamíne alebo etylénkarbonátu v DMF v prítomnosti anorganickej bázy tiež ako K2CO3, čím vznikne zlúčenina (10) majúca dvojnásobnú väzbu medzi Cio-Cn. iným spôsobom môže byť zlúčenina (9) konvertovaná na svoj odpovedajúci 11-0metánsulfonát reakciou anhydridu kyseliny metánsulfónovej v pyridíne a metánsulfonát je potom konvertovaný na zlúčeninu (10) reakciou s bázou amínu takého ako 1,8-diazobi-cyklo[5.5.0]undek-7-én (DBU) v acetóne alebo acetonitrilu.

Iným spôsobom sa môže uskutočniť dehydratačná reakcia pomocou postupu opísaného v Baker et al., ./. Oľf'. Chem., 1988, 53, 2340, ktorý sa tu uvádza ako odkaz. Predovšetkým derivát zlúčeniny ketolidu (9) chráneného na pozícii 2' je konvertovaný na medziprodukt, cyklický karbonát (nie je ukázaný), reakciou s karbonyldiimidazolom a hexametyldisilazidom sodným. Cyklické karbonáty môžu byť tiež pripravené zo zlúčeniny (9) reakciou s hydridom sodným alebo hydridom lítnym a fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom za bezvodých podmienok nasledované vodným spracovaním. Cyklický karbonát potom môže byť dehydratovaný reakciou s bázou amínu takou ako DBU v rozpúšťadle takom ako benzén alebo acetonitril.

Ako je tiež ukázané v schéme 2 je možné pripraviť zlúčeninu (8) pomocou iného postupu a to tak, že najskôr zavedieme chrániacu skupinu pre 2'hydroxy a 4”-hydroxy pozíciu zlúčeniny (6) pomocou postupov opísaných vyššie na získanie zlúčeniny (6A). Zlúčenina (6A) potom môže byť konvertovaná na požadovanú zlúčeninu (8) pomocou hydrolytického odstránenia chránenej časti kladinózy reakciou s vyššie opísanou kyselinou.

Schéma 3

Schéma 3 ilustruje konverziu úplne chránenej zlúčeniny (6A) na Cm-Cn nenasýtený makrolid (11). Táto konverzia môže byť docielená postupmi uvedenými pre schému 2 na konvertovanie zlúčeniny (9) na zlúčeninu (10). Reakcia je tiež aplikovateľná na 6-deoxy analóg zlúčeniny (6A).

Zlúčenina (8), ako je ukázané v schéme 4, môže byť chránená na pozícii

3-hydroxy zavedením skupiny chrániacej hydroxy pozíciu pomocou vhodného činidla, ako je uvedené vyššie, na získanie zlúčeniny (12). Zlúčenina (12) potom môže byť konvertovaná na zlúčeninu (13) pomocou postupov, vyššie opísaných v schéme 2, na konvertovanie zlúčeniny (9) na zlúčeninu (10).

Tiež zlúčenina (8) môže byť konvertovaná na deoxy zlúčeninu (14) reakciou s nadbytkom NaH v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od asi 0 °C do -30 C v podmienkach inertnej atmosféry, nasledovanej reakciou medziproduktu aniónu (nie je ukázaný) s CS2 a CH₃I pri teplote od asi -5°C do 10°C na získanie zlúčeniny 3-O-xantylu. Tento xantátový medziprodukt (nie je ukázaný) sa potom nechá reagovať s asi 1.1 až 1.3 ekvivalentami Bu₃SnH v podmienkach inertnej atmosféry a v prítomnosti katalytického množstva AIBN alebo iného vhodného radikálového iniciátora na získanie požadovanej zlúčeniny (14). Táto reakcia je uskutočnená v rozpúšťadle vhodnom pre voľnú radikálovú reakciu, takom ako napríklad benzén alebo toluén, pri refluxných podmienkach. ZlúčeI nina (14) potom môže byť konvertovaná na zlúčeninu (15) pomocou postupov, vyššie opísaných v schéme 2, na konvertovanie zlúčeniny (9) na zlúčeninu (10). Reakcia je tiež aplikovateľná na prípravu 6-deoxy analógu zlúčeniny (15).

Schéma 4

O

Schéma 5

E

O (20)

Schéma 5 opisuje postupy, pomocou ktorých zlúčeniny (10), (1 1) alebo (15) alebo ich 6-deoxy analóg, môžu byť konvertované na požadované zlúčeniny vynálezu. Aj keď je schéma 5 ilustrovaná príslušnou 1,2-disubstituovanou zlúčeninou benzénu ako činidla, čím sa formuje zlúčenina vzorca (I), v ktorom A, B, D a E sú vodík, môže byť táto reakcia uskutočnená s akýmkoľvek vhodne substituovaným prekurzorom zlúčenín heteroarylu, ktoré môžu byť požadované, aby vznikli zlúčeniny majúce štruktúru vzorcov (II)-(XI), v ktorých A, B, D a E sú vyššie definované pre tieto zlúčeniny. Tieto vhodne substituované zlúčeniny heteroarylu musia mať nitro skupinu susediacu buď s amino skupinou a alebo so skupinou izokyanáto. Príklady takých zlúčenín zahrnujú, ale nie sú limitované, 2-nitroaniIin, 2-amino-3-nitropyridín, 4-metyl-2nitrofenylizokyanát, 4-metoxy-2-nitroanilín, 4-amino-3-nitrobenzonitril, 2nitrofenylizokyanát, 2-amino-3-nitropyridin, 3-amino-4-nitropyridín, 4-amino3-nitropyridín, 3-amino-2-nitro-pyridín, 2-amino-3-nitropyrazín, 4-amino-5nitropyrimidín, 5-amino-4-nitropyrimidín, 3-amino-4-nitropyridazín, 4-amino5-nitropyridazín, 4-amino-3-nitropyridazín, 2-izokyanáto-3-nitropyridín, 3I ’ izokyanáto-4-nitropyridín, 4-izokyanáto-3-nitropyridín, 3-izokyanáto-2nitropyridín, 2-izokyanáto-3-nitropyrazin, 4-izokyanáto-5-nitropyrimidín, 5izokyanáto-4-nitropyrimidín, 3-izokyanáto-4-nitropyridazín, 4-izokyanáto-5nitropyridazín a 4-izokyanáto-3-nitropyridazín.

Zlúčeniny (10), (11) alebo (15) sú vhodné východiskové látky na prípravu zlúčenín (1) - (XI). Pokiaľ východisková látka je zlúčenina (11), je výhodné zaviesť chrániacu skupinu na pozíciu 4-hydroxy pred reakciou ako je opísané nižšie. Vhodné chrániace skupiny pre hydroxy pozíciu môžu byť vybrané tak, ako je opísané v schéme 2 a pripadne ako posledný krok odstránenie podľa postupov opísaných nižšie.

Zlúčeniny (10), (11) alebo (15) sa najskôr nechajú reagovať s bázou ako NaH, LiH, DMAP alebo podobnými, nasledované reakciou s ktorýmkoľvek z dvoch činidiel na získanie zlúčenín (16), v ktorých substituenty R¹, R², Y a Z sú vyššie opísané. Jedno činidlo pozostáva z 2-nitro substituovaného arylizokyanátu. Pokiaľ je používaná hydridová báza, je reakcia výhodne uskutočňo45 vaná pri teplote od asi 0 °C do izbovej teploty a v prítomnosti Cul; pokiaľ je používaný DMAP, môže byť reakčná teplota od izbovej teploty do teploty refluxu. Iné činidlá pozostávajú z 2-nitro substituovaného arylamínu v kombinácii s karbonyldiimidazolom, ktorý reaguje tak, že vzniká in situ medziprodukt izokyanát, ktorý potom reaguje so zlúčeninami (10), (1 1) alebo (15). Reakcia môže byť uskutočňovaná v rozmedzí teplôt od izbovej do teploty refluxu. Reakcia na získanie zlúčenín (16) je uskutočňovaná v bezvodých podmienkach v aprotickom rozpúšťadle, ktoré nepriaznivo neovplyvňuje reakciu, ako napríklad dichlórmetán, chloroform, xylény, DMF, tetrahydrofurán (THF), Nmetylpyrolidinón alebo ich zmesi.

Zlúčeninám (16) je najskôr zavedená chrániaca skupina na pozícii 2'hydroxy skupiny pomocou miešania s metanolom po čase asi od 1 do 4 dní. Nitro skupina zlúčenín, ktorým bola odobratá chrániaca skupina (nie sú ukázané), je potom redukovaná na amino skupinu v prítomnosti slabej kyseliny ako napríklad octová kyselina a Pd/C v metanole alebo Ζη/HCl v metanole. Amino medziprodukty sú potom cyklizované na získanie tricyklických zlúčenín (17), ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) vynálezu. Cyklizácia môže nastávať za redukčných podmienok, ale izolácia a reakcia amínu so slabou kyselinou a zahrievanie, takom ako octová kyselina v refluxujúcom etanole, môžu byť tiež nevyhnutné. Zlúčeniny (17) môžu byť redukované na imínovej pozícii pomocou redukčného činidla tetrahydroboritanu takého ako kyanotetrahydroboritan sodný na získanie zlúčenín (18), ktoré sú tiež zlúčeniny vynálezu. Zlúčeniny (17) sa môžu nechať reagovať s oxidačným činidlom na získanie zlúčenín N-oxidu ^{1 1} ' (19). Zlúčeniny (18) sa môžu nechať reagovať s oxidačným činidlom na získanie zlúčenín (20), v ktorých je substituent R^-' kyslík. Iným spôsobom sa môžu zlúčeniny (18) nechať reagovať s Ci-Cc-alkylačným činidlom, v ktorom alkylová skupina je prípadne substituovaná halogénom, arylom alebo heteroarylom. Vhodné alkylačné činidlá zahrnujú, ale nie sú limitované, metyljodid, etylbromid, propylchlorid, butylbromid, pentyljodid, hexylbromid, benzylbromid, trifluórmetyljodid a 2-(4-pyridyl)etylbromid. Dodatočne môže byť používaná redukčná alkylácia v prítomnosti redukčného činidla tetrahydroboritanu a alkylaldehydom.

Aj keď zlúčenina (13) môže byť konvertovaná na požadovanú zlúčeninu (17), v ktorej substituent Y je atóm vodíka a substituent Zje hydroxy skupina pomocou postupu opísaného v schéme 5, výhodný spôsob prípravy týchto zlúčenín je taký, že sa najskôr pripraví zlúčenina (17), v ktorej substituent Y je atóm vodíka a substituent Zje kladinóza, a potom sa hydrolyticky odstráni časť kladinózy pomocou reakcie s kyselinou ako bolo opísané skôr.

Požadované zlúčeniny vynálezu môžu byť pripravené priamo, ako je opísané vyššie v schéme 1 - 5, alebo získané z chemických modifikácii počiatočné pripravenej 6-O-substituovanej zlúčeniny. Reprezentatívne príklady ďalšieho podrobného spracovania na pozícii 6-O-substituenta sú ukázané v schéme 6. Napríklad zlúčenina (17), v ktorej substituent R je 6-O-CH2CH=C.H2 a M¹ znázorňuje kruhový systém makrolidu, môže byť ďalej derivatizovaná. Dvojnásobná väzba zlúčeniny alylu môže (a) byť redukovaná na získanie zlúčeniny 6-0propylu (27); (b) sa nechá reagovať s oxidom osmičelým na získanie zlúčeniny

2,3-dihydroxypropylu (3 1), ktorá môže byť funkcionalizovaná na primárne hydroxylovú skupinu na získanie zlúčeniny (32), v ktorej substituent R je C1-C3alkyl alebo Ci-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkyl; (c) byť oxidovaná mchlórperoxybenzoovou kyselinou na získanie zlúčeniny epoxymetylu (29), ktorá sa môže otvoriť nukleofilnými zlúčeninami, napríklad aminmi alebo heteroarylovými zlúčeninami majúce väzbu N-substituent na získanie zlúčenín s postranným reťazcom majúcim väzbu N-substituent (30); (d) byť oxidovaná za Wackerových podmienok ako je opísané v Henry in „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing ¢0., Dordrecht, Holland (1980), na získanie zlúčenín typu 6-O-CH₂-C(O)-CH₃ (28); a (e) byť ozonizovaná na získanie aldehydu (21), ktorý môže byť (a) konvertovaný na oxímy (22) a (24) pomocou reakcie s H₂NOR⁵ alebo H2N0H alebo (b) redukčné aminovaný na získanie amínu (23). Reakciu oxímu (24) s diizopropylkarbodiimidom v prítomnosti CuCl poskytne nitril (25). Reakcia (17) s arylhalogenidom za Hečkových podmienok (Pd²* alebo Pd°, fosfin a amín alebo anorganická báza, k nahliadnutiu Organic Reaclions, 1982, 27, 345-390) poskytne zlúčeninu (26). Redukcia dvojnásobnej väzby zlúčeniny (26) napríklad použitím H2 a paládia na aktívnom uhlí poskytne zlúčeninu (33).

OR

Schéma 6

M'—O OH 32

M¹

OH

3L

3Q

M’

O

//

Ar

M’—o

Sloučeniny vzorcu (I)-(XI)

O //

N—O

R⁵ t

M¹—o

M¹—o

C=N

NHR⁶

M¹—O

2á

Predchádzajúce procedúry a vysvetlenia budú lepšie pochopené pomocou odkazov k nasledujúcim príkladom, ktoré sú tu ukázané na ilustráciu a nemajú nijako limitovať rozsah možnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vyššie opísané postupy na prípravu zlúčenín predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu, a ktoré nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný formuláciou patentových nárokov. Verejnej odbornosti budú zrejmé rôzne zmeny a modifikácie na uvedenom uskutočnení predloženého vynálezu. Tiež zmeny a modifikácie zahrnujúce chemické štruktúry, substituenty, deriváty, medziprodukty, syntézy, formulácie a/alebo spôsoby použitia vynálezu, ktoré nie sú obmedzené, môžu byť použité bez odchýlenia sa od ich zmyslu a rozsahu.

NMR údaje pre hlavnú časť vybraných zlúčenín doložených príkladom sú k dispozícii v tabuľke 2, ktorá nasleduje v dokumente za príkladom 20.

Príklad I

Príprava východiskovej látky:

Zlúčenina (10) zo schémy 2; substituent R je metyl; substituent R^p je benzoyl

Krok la. Zlúčenina (7) v schéme 2, substituent R je metyl

Vzorka klaritromycínu (zlúčenina (6) v schéme 2, substituent R je metyl (Abbott Labs, 900 g, 1.2 mol) sa suspenduje vo vode (10.8 L) a etanole (4.0 L) a výsledná suspenzia (riedka) sa mieša za izbovej teploty do toho času než je homogénna (asi 20 minút). Po dobu 15 minút sa pridáva HCI (1.00 M, 2.16 L) a reakčná zmes sa mieša po dobu 20 hodín. V priebehu 30 minút sa pridáva roztok NaOH (2.00 M, 1.20 L) dokiaľ nie je pH 10.5-1 1 0 a reakčná zmes sa mieša po ďalšie 2 hodiny. Zrazenina sa ochladí a premyje studenou vodou, ktorá bola sušená vo vákuu pri teplote 50°C, na získanie 601 g požadovanej zlúčeniny. MS m/z (M+H)⁺: 590.

Krok lb. Zlúčenina (8) v schéme 2, substituent R. je metyl, substituent R¹’ je benzoyl.

K roztoku zlúčeniny z kroku la (600 g, 1.01 mol) v metylénchloride (2 0 L) sa pridá 90% technický anhydrid kyseliny benzoovej (380 g, 1.59 mol) Po dobu 10 minút sa pridáva trietylamín (222 mL, 1.59 mol) a koncentrovaný roztok sa mieša po dobu 48 hodín. Pridá sa hydrogénuhličitan sodný (10%, 1.5 L) a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Vrstvy sa separujú a organická frakcia sa premyje vodou (3 x 600 mL) a soľankou (600 mL). Organická vrstva sa suší (Na₂SO4), filtruje a prchavé látky sa odstránia na rotačnej odparke, pričom vznikne sirup. Triturácia teplým roztokom hexánu (2.0 L) a etylacetátu (100 ml) konvertuje produkt na biele kryštály. Produkt sa filtruje, premyje hexánom a suší vo vákuovej sušiarni cez noc za izbovej teploty na získanie požadovanej zlúčeniny (691 g).

MS m/z (M+H)⁺: 694.

Krok lc. Zlúčenina (9) v schéme 2, substituent R je metyl, substituent R^p je benzoyl.

Vzorka N-chlórsukcínimidu (57.0 g, 0.42 mol) sa suspenduje v bezvodom metylénchloride (600 ml) a po kvapkách sa pridáva v priebehu 30 minút dimetylsulfid (36.0 ml, 0.49 mol). Vzorka zlúčeniny z kroku lb (200 0 g, 0.29 mol) sa rozpustí v metylénchloride (1.20 L) a tento roztok sa pridá v priebehu 45 minút do reakčnej zmesi. Po 30 minútovom miešaní sa roztok trietylamínu (40.0 ml) v metylénchloride ' (200 ml) po kvapkách pridáva v priebehu 30 minút pri teplote 0°C pod dusíkom. Výsledný roztok sa premyje hydrogénuhličitanom sodným (10%, 3 x 600 ml) a soľankou (600 ml). Organická frakcia sa suší (Na₂SO₄), filtruje a prchavé látky sa odstránia na rotačnej odparke na získanie koncentrovaného sirupu, ktorý staním prejde na tuhú látku. Tuhá látka sa rozmelní a suší cez noc za izbovej teploty vo vákuovej sušiarni na získanie požadovanej zlúčeniny (196 g). MS m/z (M+H)⁺: 692.

Krok ld. Deriváty 1 l-O-metánsulfonylu zlúčeniny (9) v schéme 2, substituent R je metyl, substituent R^p je benzoyl.

K roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny z kroku lc (20.00 g, 28.9 mmol) v pyridíne (40 ml) ochladeného na teplotu 0°C a udržiavaného pod dusíkom sa pridá anhydrid kyseliny metánsulfónovej (14.6 g, 83.81 mmol) a reakcia sa mohla miešať za izbovej teploty po dobu 17 hodín. Pyridin sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v EtOAc (400 ml). Tento roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCOj, H₂O a soľankou. suší sa (MgSO₄), odfarbí aktívnym uhlím a filtruje cez filtračnú pomôcku z diatómovej zeminy. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa surový produkt (24.46 g). Táto látka sa použije priamo bez ďalšej purifikácie na ďalší krok.

Krok le. Zlúčenina (10) v schéme 2, substituent R je metyl, substituent R^p je benzoyl.

Metánsulfonát z vyššie uvedeného kroku ld sa rozpustí v acetóne (70 ml) a pridá sa DBU (5.22 ml, 34.9 mmol). Po 22 hodinovom miešaní za izbovej teploty sa acetón odstráni vo vákuu, pridá sa EtOAc (250 ml) a organické vrstvy sa premyjú 100 ml časťami nasýteného vodného NaHCOs, H₂O a soľankou. Roztok sa suší (MgSO₄), odfarbuje aktívnym uhlím a filtruje cez filtračnú pomôcku diatómovej zeminy. Roztok sa odstráni vo vákuu na získanie surového produktu (18.54 g). Táto látka sa purifikuje chromatografiou na silikagély (40% etylacetát/hexán.obsahujúci 0.25 % koncentrovaného. NH₄0H). Príslušné frakcie sa spoja a koncentrujú na získanie produktu.

MS m/z (M+H)⁺: 674.

Príklad 2

Zlúčenina vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodik, substituent R'’ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Krok 2a. Zlúčenina (16) v schéme 5, substituent R je metyl, substituent R¹’ je benzoyl, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina

NaH (392 mg, 9,80 mmol, 60 % disperzia v hexánoch) sa umiestni do reakčnej nádoby a premyje sa (3x) hexánmi. K premytému NaH sa pridá THF a roztok sa ochladí na teplotu 0°C pod dusíkom. K tomuto roztoku sa pridá v dvoch podieloch vzorka vyššie uvedenej zlúčeniny z príkladu 1 (3.00 g, 4.45 mmol). Roztok sa mieša po dobu 10 minút, potom sa pridajú 2nitrofenylizokyanát (1.46 g, 8.90 mmol, Aldrich) a CuCl (146 mg, 1.47 mmol). Reakčná zmes sa mieša za izbovej teploty po dobu 16 hodín, potom sa rýchle ochladí pridaním 10 % hydroxidu amónneho v nasýtenom roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje éterom a organické vrstvy sa premyjú vodou, soľankou a sušia sa nad Na2SO·!. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa purifikuje pomocou rýchlej chromatografie („flash chromatography“) na silikagély (30% acetón/hexán) na získanie 1,58 g požadovanej zlúčeniny.

MS m/z (M+H)⁺: 838.

Krok 2b. Zlúčenina (16) v schéme 5, substituent R je metyl, substituent R^p je vodík; substituenty A, B, D a E sú vodík

Látka z kroku 2a sa rozpusti v metanole (50 ml) a mieša sa po dobu 48 hodín za izbovej teploty pod dusíkom. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa purifikuje pomocou rýchlej chromatografie na silikagély elučnou sústavou ' I v pomere 4:95:1-5:94:1 metanoI/dichlórmetán/NHiiOH na získanie 0,94 g požadovanej zlúčeniny.

MS m/z (M+H)⁺: 734.

Krok 2c. Zlúčenina vzorca (I). substituent R¹ je metoxy skupina; substituent

R² je vodík, substituent R'’ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

K vzorke (530 mg) zlúčeniny z kroku 2b v roztoku 10 1 metanol/octová kyselina (16.5 ml) sa pridá 10% Pd/C (250 mg) a zmes sa mieša po dobu 23 hodín za I atm. vodíka. Katalyzátor sa odstráni a zmes sa rozdelí medzi IN NaOH a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodou, soľankou a suší sa na Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou na silikagély elučnou sústavou v pomere 5:94:1 metanol/dichlórmetán/NH₄OH na získanie 391 mg požadovanej zlúčeniny.

MS m/z: 686 (M+H)⁺. Analyticky vypočítané pre C37H55N3O9: C, 64.80; H, 8.08; N, 6.13; Zistené: C, 64.41; H, 8.06; N, 6.09.

Príklad 3

Zlúčenina vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ je vodík, dvojitá väzba nie je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Vzorka zlúčeniny z príkladu 2 (229 mg) sa mieša v metanole (7 ml) a pridá sa hydrogenuhličitan sodný (87 mg) a zelený indikátor brómkrezolu. K tejto zmesi sa po kvapkách pridáva kyselina octová dokiaľ nebude indikátor bledo zelený. Potom sa zmes mieša 6.5 hodiny, rýchlo sa ochladí naliatím do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou, soľankou a suší nad * I

Na2SO₄. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou na silikagély elučnou sústavou v pomere 5:94:1 metanol/dichlórmetán/NH₄OH na získanie 222 mg požadovanej zlúčeniny.

MS m/z: 688 (M+H)⁺. Analyticky vypočítané pre C37H57N3O9: C, 64.60; H, 8.35; N, 6.1 1; Zistené: C, 64 68; H, 8.49; N, 5.90.

Príklad 4

Zlúčenina vzorca (1): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík, D je metyl a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina

Krok 4a. Zlúčenina (16) v schéme 5, substituent R je metyl; substituent R^p je benzoyl; substituenty A, B a E sú vodík, D je metyl

Ku vzorke zlúčeniny z príkladu I (1.02 g, 1 52 mmol) sa pridá DMAP (182 mg, 1 49 mmol), 4-metyl-2-nitrofenylizokyanát a toluén (10 ml). Reakčná zmes sa mieša za refluxu po dobu 17 hodín, pridá sa ďalšie izokyanátové činidlo (100 mg) a zmes sa mieša za refluxu po dobu 26 hodín. Reakcia sa ochladí a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou a suší sa nad Na2SO₄. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou na silikagély elučnou sústavou v pomere 30 % acetón/hexán na získanie 900 mg požadovanej zlúčeniny.

i

Krok 4b Zlúčenina vzorca (1): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R'’ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík, D je metyl a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov z príkladu 2, kroky b a c .

MS m/z: 700 (M+H)⁺. Analyticky vypočítané pre C3SH57N3O9: C, 65.21; H, 8.21; N, 6.00; Zistené: C, 65.00; H, 8.42; N, 5.96.

Príklad 5

Zlúčenina vzorca (1): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík, D je metoxy a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Krok 5a. Zlúčenina (16) v schéme 5, substituent R je metyl; substituent R¹' je benzoyl; substituenty A, B a E sú vodík, D je metoxy skupina

Vzorka karbonyldiimidazolu (724 mg, 4.47 mmol) a DMAP (544 mg, 4.46 mmol) sa suspenduje v suchých xylénoch (30 ml) a pridá sa 4-metoxy-2nitroanilín (749 mg, 4.46 mmol). Zmes sa mieša pod dusíkom pri refluxe po dobu 2 hodín, potom sa ochladí na 50 °C. K tomuto roztoku sa pridá vzorka zlúčeniny z príkladu 1 (1.00 g, 1.49 mmol) a zmes sa zahrieva na 125 C cez noc. Zmes sa ochladí a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou a suší sa nad Na₂SO4. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou na silikagély elučnou sústavou v pomere 30% acetón/hexán na získanie 580 mg požadovanej zlúčeniny.

MS m/z: 764 (M+H)⁺.

Krok 5b. Zlúčenina vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, “substituenty A, B a E sú vodík, D je metoxy a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zo vzorky zlúčeniny kroku 5a bola pripravená podľa postupov príkladu 2, kroky b a c, požadovaná zlúčenina (311 mg).

MS m/z: 716 (M+H)\ Analyticky vypočítané pre C3SH57N3O10: C, 63.76; H, 8.03; N, 5.87; Zistené: C, 63.61; H, 7.81; N,.5.77.

I

Príklady 6

Zlúčenina vzorca (I)· substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodik, D je kyano skupina a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina

Podľa postupu z príkladu 5 krok a, bez substituovania 4-kyano-2nitroanilínu za 4-metoxy-2-nitroanilin, potom reakciou s metanolom podľa postupu z príkladu 2 krok b, odobratím chrániacej skupiny zo zlúčeniny pomocou Zn a kyseliny chlorovodíkovej v metanole za izbovej teploty po dobu 19 hodín a purifikáciou produktu rýchlou chromatografiou na silikagély elučnou sústavou v pomere 95:5:0.1 dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny bola pripravená požadovaná zlúčenina (225 mg).

MS m/z: 711 (M+H)⁺. Analyticky vypočítané pre C38H54N4O9: C, 64.21; H, 7.66; N, 7.88; Zistené: C, 64.04; H, 7.78; N, 7.75.

Príklad 7

Zlúčenina vzorca (II): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Požadovaná zlúčenina (200 mg) bola pripravená podľa postupov z príkladu 5, bez substituovania 2-amino-3-nitropyridínu za 4-metoxy-2nitroanilín.

MS m/z: 687 (M+H)⁺.

Príklad 8

I

I

Zlúčenina vzorca (I): substituent R¹ je alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčenina vzorca (10) zo schémy 2 (10 g), v ktorom substituent R je allyl, sa nechá reagovať podľa postupov z kroku Id a le z príkladu 1 na poskytnutie zlúčeniny vzorca (1 1) zo schémy 3 Táto zlúčenina (1.04 g) sa nechá reagovať s 2-nitroaniIínom podľa postupu z kroku 5a príkladu 5 a vý57 slednej zlúčenine (0.62 g) sa najskôr vykoná odobratie chrániacej skupiny na pozícii 2' pomocou metanolu podľa spôsobu z príkladu 2 krok b, potom sa nechá reagovať so Zn a HCI v metanole po dobu 20 hodín za izbovej teploty. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodou, soľankou a suší sa nad Na₂SO4. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa purifikuje pomocou rýchlej chromatografie na silikagély elučnou sústavou v pomere 95:5:0 I dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny, čím sa získa požadovaná zlúčenina (166 mg).

MS m/z: 712 (M+H) ⁺ . Analyticky vypočítané pre C39HJ7N3O9: C, 65.80, H, 8.07; N, 5.90; Zistené: C, 65.46; H, 8.07; N, 5.76.

Východisková látka (zlúčenina vzorca (10) zo schémy 3, v ktorom substituent R je alyl) sa pripraví nasledovne:

Krok 8a. 6-0-alyl-2',4-ó/j-0-trimetylsilylerytromycín A 9-[O-(lizopropoxycyklohexyl)oxim (Zlúčenina (4) zo schémy 1, substituent R je alyl, substituent R^p je trimetyIsilyl, substituentV je N-O-(l-izopropoxycyklohexyl)

K roztoku 2',4'-ó/.s-O-trimetylsilylerytromycín A 9-[O-(lizopropoxycyklohexyl)oxímu (1.032 g, 1.00 mmol), pripraveného podľa spôsobu z patentovej prihlášky U.S. číslo 4,990,602) v 5 ml DMSO a 5 ml THF, ochladenému na 0°C sa pridá čerstvo destilovaný alylbromid (0.73 ml, 2 00 mmol). Približne po 5 minútach sa pridáva po kvapkách v priebehu 4 hodín /erZ-butoxid draselný (1 M 2.0 ml, 2.0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakčná t I · zmes sä vychytá v etylacetáte a premyje vodou a soľankou. Organická fáza sa koncentruje vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny (1.062 g) ako bielej peny.

Krok 8b. 6-O-alyl-erytromycin A 9-oxím (Zlúčenina (5) zo schémy 1, substituent R je alyl)

Za izbovej teploty sa k roztoku zlúčeniny získanej z kroku 8a (1.7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8.5 ml vody pridá 9 ml octovej kyseliny. Po niekoľkých hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi 200 ml toluénu a koncentruje vo vákuu. U získaného zvyšku bolo zistené, že obsahuje nezreagovanú východiskovú látku, preto sa pridá ďalší acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách sa pridá 1 ml podielu HOAc. Približne po ďalších troch hodinách sa reakčná zmes umiestni cez noc do mraziaceho boxu. Reakčnú zmes je potom možné zahriať na izbovú teplotu, zriediť 200 ml toluénu a koncentrovať v vákuu. Zvyšok sa dvakrát vytrepe s toluénom a suší na konštantnú váhu (1.524 g).

Krok 8c. 6-O-alyl-erytromycín A (Zlúčenina (6) zo schémy 1, substituent R je alyl)

Zlúčenina získaná z kroku 8b (1.225g) v 16 ml roztoku 1:1 etanol-voda sa nechá reagovať s NaHSO₃ (700 mg) a mravčou kyselinou (141 μΐ) a zahrieva sa na 86°C po dobu 2.5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa s 5-6 ml vody, bazifikuje sa pomocou 1 N NaOH na pH 9-10 a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 2x soľankou, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú a koncentrujú sa vo vákuu. Surová látka sa purifikuje na chromatografickom stĺpci, elujúcom v pomere 1% MeOH v metylénchloridu obsahujúcom 1% hydroxid amónny, na získanie 686 mg (57%) požadovanej zlúčeniny.

^lľ’C NMR (CDClj) Ô 219.3 (C-9), 174.8 (C-l), 135.5 (C-17), 116.3 (C-18), 101.9 (C-ľ), 95.9 (C-ľ'), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72 4 (C-3), 70.6 (C-l 1 ), 68.1 (C-5¹), 65.5 (C-16), 65.1 (C-2¹), 49.0 (C-3 O-CHj), 45 0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe2). 37 9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2), 28.4 (C-4¹), 21.0, 20.6 (C-3 CH3, C-6' CH₃), 20.8 (C-14), 18.3 (C6), 18.1 (C-8 CH₃), 15.7, 15.6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11 9 (C-10 CH₃), 10.1 (C-15), 8.9 (C-4 CHj). MS (FAB)* m/e 774 (M+H)*, 812 (M+K)*.

Krok 8d. 6-O-alyl-3-O-deskladinóza erytromycín A (Zlúčenina (7) zo schémy 2, substituent R je alyl)

K suspenzii zlúčeniny pripravenej v kroku 8c (7.73 g, 10.0 mmol) v etanole (25 ml) a vody (75 ml) sa v priebehu 10 minút pridáva vodná 1 M HCI (18 ml). Reakčná zmes sa mieša po dobu 9 hodín za izbovej teploty a potom sa nechá stáť cez noc v mraziacom boxe. Pridaním vodného 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol) má za výsledok tvorbu bieleho precipitatu. Zmes sa zriedi vodou a filtruje sa. Pevná látka sa premyje vodou a suší vo vákuu na získanie zlúčeniny deskladinozylu 7 (3.11 g).

Krok 8e: 6-O-aIyl-2'-benzoyl-3-O-deskladinóza erytromycín A (Zlúčenina (8) v schéme 2, substituent R je alyl, substituent R^pje benzoyl).

K roztoku produktu z kroku Sd (2.49 g, 4.05 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá anhydrid kyseliny benzoovej (98 %, 1.46 g, 6.48 mmol) a trietylamín (0.90 ml, 6.48 mmol), biela suspenzia sa mieša po dobu 26 hodín za izbovej teploty. Pridá sa vodný 5% uhličitan sodný a zmes sa mieša ďalších 20 minút, potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodným 5% hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentruje vo vákuu na získanie bielej peny. Chromatografia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 30% acetón-hexány, poskytne požadovanú zlúčeninu (2.46 g) ako bielu pevnú látku.

Krok 8f: 6-0-alyl-2'-benzoyl-3-oxo-(3-0-deskladinóza erytromycín A) (Zlúčenina (9) zo schémy 3, substituent R je alyl, substituent R^p je benzoyl).

I ' »

K roztoku N-chlórsukcinimidu (0.68 g, 5.07 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) za teploty -10 °C pod dusíkom sa pridáva v priebehu 5 minút dimetylsulfid (0.43 ml, 5.92 mmol). Výsledná biela suspenzia(riedka) sa mieša po dobu 20 minút za teploty -10°C a potom sa pridá roztok zlúčeniny získaný z kroku Se (2.43 g, 3.38 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút v rozmedzí teplôt od -10 do -5°C. V priebehu 5 minút sa pridáva po kvapkách trietylamín (0.47 ml, 3 38 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa 2 x premyje vo vodnom 5% hydrogenuhličitane sodnom a jedenkrát so60 ľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentruje vo vákuu na získanie bielej peny Chromatografia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 30% acetón-hexány poskytne požadovanú zlúčeninu (2.27 g) ako bielu penu.

Krok 8g: 6-O-alyl-(2'-benzoyl-(3-oxo-(3-O-deskladinóza erytromycín A))) (Zlúčenina (10) zo schémy 3, substituent R je alyl, substituent R¹’je benzoyl).

K roztoku zlúčeniny pripravenej podľa kroku 8f (10.0 g, 13.9 mmol) v pyridíne (20 ml) majúcej teplotu 0°C sa pridá metánsulfonylanhydrid (4.82 g,

27.7 mmol) a zmes sa mieša za izbovej teploty po dobu 4.5 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a zháša 5% KH₂PO₄. Zmes sa premyje vodou, soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (50 ml) a pridá sa DBU (2.3 ml). Zmes sa mieša pod dusíkom nasledujúcich 64 hodín a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentruje vo vákuu. Chromatografia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 30% acetón-hexány, * I poskytne požadovanú zlúčeninu (8.1 g). MS m/e 700 (M+H)⁺.

Príklad 9

Zlúčenina vzorca (1): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyI)alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou zlúčeniny z príkladu 8 s octanom paladnatým, tri-o-tolylfosfínom a 3-brómchinolínom v acetonitrile v podmienkach Hečkovej reakcie.

Príklad 10

Zlúčenina vzorca (I): substituent R¹ je alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú kladinóza.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou zlúčeniny z príkladu 8 krok c (6-O-alylerytromycín A, Zlúčenina (6) zo schémy 1, substituent R je alyl) s anhydridom kyseliny benzoovej, čím vznikne zlúčenina 2',4”-di-O-benzoylu, potom sa nechá táto zlúčenina, ktorej bola zavedená chrániaca skupina, reagovať podľa postupov z príkladu 1, kroky d a e, nasleduje reakcia výslednej zlúčeniny s 2-nitroanilinom podľa postupu z príkladu 5 krok a, následne odobratie chrániacej skupiny metanolom a konečne výsledná zlúčenina sa nechá reagovať s H₂ a Pd/C v roztoku 10% octovej kyseliny/etanol.

Príklad 11

I

Zlúčenina vzorca (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituent Y je vodík a substituent Z je kladinóza.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou nasledujúceho postupu: reakciou zlúčeniny príkladu, 8 krok 8c (6-O-alylerytromycín A, zlúčenina (6) zo schémy 1, substituent R je alyl) s anhydridom kyseliny benzoovej sa získa zlúčenina 2', 4-di-O-benzoylu, tejto zlúčenine sa zavedie chrániaca skupina a nechá sa reagovať s octanom paladnatým, tri-o-tolylfosfinom a 3brómchinolínom v acetonitrile v podmienkach Hečkovej reakcie. Produkt predchádzajúcej reakcie sa nechá reagovať podľa postupov z príkladu 1, kroky d a e, a výsledná zlúčenina sa nechá reagovať s 2-nitroanilínom podľa postupu z príkladu 5 krok a, vykoná sa odobratie chrániacej skupiny metanolom a výsledná zlúčenina sa nechá reagovať s H₂ a Pd/C v 10% octovej kyseline/etanol.

Príklady 12-20

Podľa postupov z príkladu 5, bez substituovania zlúčenín východiskovej látky uvedených pre 4-metoxy-2-nitroanilin v príklade 5, sa pripravia zlúčeniny príkladov 12-20 ako je uvedené v tabuľke I.

Tabuľka 1 Príklady 12-20

Č.p r.	Východisková látka	Produkt
12	3-amino-4- nitropyridín	Zlúčenina vzorca (III): substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent R3 nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, a- by vznikla oxo skupina.
13	4-amino-3- nitropyridín	Zlúčenina vzorca (IV): substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent RJ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, a- by vznikla oxo skupina.
14	3-amino-2- nitropyridin	Zlúčenina vzorca (V): substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent R nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A, B a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, a- by vznikla oxo skupina.
15	2-amino-3- nitropyrazin	Zlúčenina vzorca (VI): substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent R'' nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty B a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina
16	4-amino-5- nitropyrimidín	Zlúčenina vzorca (Vil) substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent R-' nie je prítomný, dvojitá vazba je prítomná, substituenty B a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené do- hromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.
17	5-amino-4- nitropyrimidín	Zlúčenina vzorca (VIII). substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent R-’ nie

		je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.
18	3-amino-4- nitropyridazin	Zlúčenina vzorca (IX): substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent R'’ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.
19	4-amino-5- nitropyridazm	Zlúčenina vzorca (X): substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent RJ nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.
20	4-amino-3- nitropyridazin	Zlúčenina vzorca (XI): substituent R1 je metoxy skupina; substituent R2 je vodík, substituent R3 nie je prítomný, dvojitá väzba je prítomná, substituenty A a B sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

ι

Tabuľka 2

NMR údaje pre príklady benzodiazepinu

	Chémie	cý posun
	Príklad 2	Príklad 3	Príklad 4	Pri	dad 5
Číslo atómu	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR	1 3CNMR	IH-NMR
1	169,9		169,3		168,9		169,0
2	51,1	3,78	51,0	3,73	51,2	3,79	51,2	3,79
2-Me	16,7	1,35	13,1	1,27	16,8	1,35	16,7	1,35
3	203,4		202,8		203,5		203,5
4	48,5	3,04	45,9	3,08	48,5	3,04	48,5	3,04
4-Me	14,1	1,25	14,6	1,28	14,2	1,23	14,2	1,25
5	80,8	4,12	85,7	4,14	80,8	4,12	80,8	4,12
6	78,4		78,0		78,4		78,4
6-Me	19,5	1,46	21,9	1,34	19,5	1,46	19,5	1,45
O-Me	49,0	2,24	50,9	2,66	49,1	2,26	49,1	2,26
7	39,4	1,81 1,48	36,3	1,48 1,27	39,5	1,81 1,48	39,6	1,81 1,48
8	42,4	2,97	27,7	1,66	42,5	2,96	42,6	2,96
8-Me	19,4	1,23	20,5	1,06	19,4	1,22	19,4	1,23
9	176,0		64,6	2,56	176,0		176,8
10	37,7	3,18	33,8	2,53	37,6	3,16	37,7	3,16
10-Me	11,6	0,87	13,7	1,26	11,6	0,85	11,7	0,87
11	57,7	3,50	60,4	3,76	57,8	3,49	57,6	3,48
12	80,9		81,9		80,8		80,9
12-Me	14,0	1,60	13,7	1,63	14,1	1,59	14,1	1,59
13	77,0	5,03	77,7	5,16	77,1	5,03	77,0	5,03
14	22,4	2,03 1,63	22,9	2,08 1,63	22,5	2,03 1,63	22,5	2,03 1,63
15	10,3	0,91	10,8	0,98	10,4	0,91	10,4	0,91
1'	104,1	4,26	104,4	4,24	104,1	4,26	104,1	4,26
2'	70,3	3,22	70,1	3,19	70,4	3,21	70,4	3,22
* J	65,8	2,55	65,7	2,46	65,9	2,44	66,0	2,47
NMe2 .	40,2	2,28	40; 1	2,28	40^2	2,27	40,3	2,29
4'	28,1	1,67 1,24	28,0	1,69 1,25	28,1	1,66 1,22	28,3	1,68 1,24
5'	69,5	3,52	69,4	3,52	69,5	3,51	69,5	3,51
6'	21,1	1,26	21,0	1,23	21,1	1,25	21,1	1,23
C=O	155,1		155,7		155,2		155,3
	135,1	8,02	141,6	7,30	134,8	7,90	156,4	7,91
	134,6	7,55	127,7	7,07	134,7	7,36	136,3	7,06
	129,3	7,24	127,5	6,90	134,4	7,06	124,2	6,85
	126,6	7,16	126,7	6,70	127,6	2,32	122,8	3,82
	124,8		121,2	4,01	126,8		1 17,9
	123,1		120,6		122,9		1 13,6
					20,4		55,5

Tabuľka 2 - pokračovanie

NMR dáta pre príklady benzodiazepinu

	Chemický posun
	Príklad 6	Príklad 7	Príklad 8
Číslo atómu	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR	13C- NMR	1H- NMR
1	168,9		168,8		168,8
2	51,0	3,76	51,2	3,79	51,1	3,89
2-Me	16,5	1,30	16,5	1,35	14,8	1,32
3	203,1		203,6		204,8
4	48,3	2,98	48,4	3,04	37,4	3,22
4-Me	14,0	1,22	14,2	1,26	14,6	1,35
5	80,5	4,08	80,6	4,13	78,1	4,24
6	78,4		78,5		79,0
6-Me	19,3	1,40	19,5	1,44	20,2	1,45
O-Me	48,9	2,20	49,2	2,24	39,0	1,67 1,58
7	39,4	1,80 1,44	39,6	1,83 1,51	47,1	3,01
8	42,3	2,93	42,7	2,98	20,0	1,24
8-Me	19,2	1,18	19,4	1,24	175,8
9	179,3		178,7		42,6	3,25
10	38,0	3; 19	37,8	3,23	11,7	0,85
10-Me	11,5	0,79	12,1	0,91	57,5	3,72
11	57,8	3,46	57,0	3,50	81,1
12	81,4		80,9		14,4	1,63
12-Me	13,9	1,58	14,2	1,62	77,8	4,91
13	76,7	4,95	77,2	5,15	23,0	2,06 1,65
14	22,3	1,96 1,60	22,4	2,03 1,62	10,8	0,98
15	10,2	0,86	10,2	0,89	103,4	4,29
ľ	104,0	4,21	104,1	4,26	70,3	3,20
2' .	70,2.	3,16	70,4	3,22 .	65,9	2,45
3'	65,7	2,40	66,0	2,47	40,2	2,27
NMe2	40,1	2,22	40,3	2,29	28,2	1,66 1,23
4'	28,0	1,63 1,19	28,3	1,68 1,24	69,4	3,55
5'	69,4	3,48	69,5	3,51	21,1	1,23
6'	21,0	1,19	21,1	1,25	155,3
C=O	154,5		153,6		135,6	7,95
	138,7	8,13	146,2	8,43	134,8	7,52
	135,3	7,85	142,8	7,90	134,6	7,22
	133,4	7,44	141,7	7,19	129,7	7,16
	129,0		130,7		126,3	5,05

	123,9		120,8		124,7	4,26
	118,2				123,3	4,20
					117,3	3,31
	108,1				64,6	3,25

Biologické údaje

Príklad 21

Stanovenie antibakteriálnej aktivity in vitro

Reprezentatívne zlúčeniny predloženého vynálezu boli testované in vitro na antibakteriálnu aktivitu nasledovne: Bolo pripravených dvanásť Petriho misiek obsahujúcich čiastkové testované zlúčeniny zriedené vodou a zmiešané s 10 ml sterilizovaného BHI („Brain Heart infusion“) agaru (Difco 0418-01-5). Každá platňa bola inokulovaná zriedením 1:100 (alebo 1:10 pre pomaly rastúce kmene tiež ako Micrococcus a Streptococcus) postačujúcim na 32 rozdielnych mikroorganizmov použitím Steerovho replikátorového bloku. Inokulované platňa boli inkubované pri teplote 35-37 °C po dobu 20 až 40 hodín. Navyše kontrolná platňa s BHI agarom bez testovacej zlúčeniny, bola pripravená a inkubovaná na začiatku a konci každého testu.

Ďalšie platne obsahujúce zlúčeninu majúce známe susceptibilitné vzory pre organizmy, ktoré sú testované a prináležia ku rovnakej antibiotickej skupine ako testovacia zlúčenina, boli tiež pripravené a inkubované ako ďalšia konI * i trola, ako aj na poskytnutie porovnania medzi'testami. Na tento účel bol používaný erytromycín A.

Po inkubácii bola každá platňa vizuálne preskúmaná. Bola definovaná minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) ako najnižšia koncentrácia lieku, u ktorého nie je rast, nepatrný zákal alebo rozptýlené izolované kolonie na škvrnách inokula v porovnaní pri kontrole rastu. Výsledky tohto stanovenia s vybranými zlúčeninami sú uvedené v tabuľke 3 nižšie a demonštrujú antibakteriálnu aktivitu zlúčenín predloženého vynálezu.

C

S

oo

oo

oo

oo

oo

SO

oo

o*

o*

»S

rt

r*

r*

r*

r*

r*

v>

r—

rn

m

Ň

d

d

8

d

d

d

8

d

d

d

d

8

Λ

Λ

Λ

rt

r*

3

c

Os

OS

Os

Os

Os

Os

sn

so

so

£

rn

cn

rn

rn

rn

cn

o

O

o

S3

d

d

8

d

d

d

8

d

d

d

d

d

8

OO OO Ό r- r* *n d ô — o wn o\ m o m d d d •n —i g SÍ g g Λ Λ Λ r-ζ ο

CA m

Os Os Os m rn <η ο ο d ô ο

«η — ο\ *η ο\

CM Ο Ο Ο Ο rn p <η d d d ô d ο d σ d σ ο ο λ λ rt .£ 3

N £ οο οο r· γο d

00 00 r* r· d d d g

Os m —· oo r* ·-· o o o dddddgdod o

*n

Tabuľka 3

Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčeniu « * .= 3 Ξ Ό 5 <s

5

L*

N crt ΓΊ .£ 3 s« 33 N ώ <5 « .5 3

C « v 22 <N a<J2 >» ^u U «<*#

00 r- r* d d oo r* d d o cm — oj <M m m CM CM

SO vn vn «-· —*

0 o O o o cm —«mm *ί m vn o tn ~i •n m v-ι q q o CM cm o o o

Os Os m cn d d

CM —« d c*í

0m oo m

*n

O

U

H <

Os Os Λ rn m m

Os m cm — —

O\ —I f-M

OOOQOOOOOOOOOO — o o o

Os	Ο»	Os
m	m	m
d	d	O

<

cm oo S s

Os

O

U

C4 - O O S g o o o ó o Λ

Os Os en rn cň d d o d vn m

m vn

v,	» 1
<	<	U	Z	U
to	CO	to	to	to

<	<	<	<	<	<		tu
tO	to	to	to	to	to	to	to
3	Z>	□	□	□	□	3	O
U	U	U	U	U	U	U	U
U	u	y	U	U	U	y	y
O	o	o	O	O	O	o	o
u	u	y	υ	y	U	u	u
o	o	ó	o	o	O	o	o
J		j	rJ		J	μ	-I
>-		>	5-	>-	>-	5-	>
x o.	X	x °3	X A	x 0,	X	X o.	x
Π-	5 H	2 Π-	H	-2 H	< Γ-	< Γ-	H
ιο	to	ιο	to	to	ιο	ιο	to

m m *o co

P 5

y

CO Q »M

J —I u tO tO tO CZ) K)

_]	-J	O	O	o
to	to	u	U	a
3	3	<	<	<
U U	U u	Ξ	s	2
O o	o o	y ed	y 5	u 2
o 0£	o x	S	e	S
u	u Σ	u to IU	a CO U)	u to Ul

CANDIDA ALB1CANS CCH 442 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

MYCOBACTERIUM SMEGMAT1S ATCC 114 1.56 3.1 ' 50 100 1.56 0.1 3.

N. ASTEROIDES ATCC 9970 . 0.1 0.39 6.2 0.1 0.2 0.39 0.

PťMOl'W

Claims (2)

1. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

(VII), o

(Xi), ο

pričom každý substituent A, B, D a E je nezávisle skupina majúca všeobecný vzorec -(CH₂)_m-M-(CH₂)_n-X, v ktorom m je 0, 1,2 alebo 3;

n je 0, 1,2 alebo 3;

M nie je prítomné alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

(>) -O-;

(ii) -NH-;

(iii) -NR⁴-, v ktorom substituent R⁴ je Cj-Ce-alkyl prípadne substituovaný halogénom, arylom alebo heteroarylom;

(iv) —S(O)q-, v ktorom q je 0, 1 alebo 2;

(v) -C(O)-;

(vi) -C(O)-NH-;

(vii) -NH-C(O)-;

(viii) -C(O)-O-;

(ix) -O-C(O)-;

(x) -CH=CH-;

(xi) -C^C-; a substituent X je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(«) H;

(ii) CN;

(iii) halogénu;

(iv) NO₂;

(v) arylu;

(vi) substituovaného-arylu;

(vii) heteroarylu;

(viii) substituovaného-heteroarylu, (ix) heterocykloalkylu; a (x) C3-C₇-cykloalkylu;

(xi) Ci-Cc-alkylu;

(xii) Ci-Ce-acylu;

alebo z jedného páru substituentov A, B, D a E, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z A&B, B&D a D&E, ktorý môže byť, pokiaľ sú možné tiež kombinácie, dodatočne kombinovaný s atómami, ktoré sú k nemu pripojené, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, pyridínu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, pyrazolu, imidazolu, triazolu, pyrolu, furánu, tiofénu, oxazolu, l,3-dioxocyklopent-2-énu a 1,4dioxocyklohex-2-énu;

substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) vodíka;

(b) hydroxy skupiny;

(c) chránenej hydroxy skupiny;

(d) O-R, v ktorom substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(1) metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozos- távajúcej z; (a) CN; (b) F; (c) -CO₂R⁵, v ktorom substituent R⁵ je Ci-C3-alkyl alebo aryl substituovaný Ci-C3-alkylom alebo heteroaryl substituovaný Ci-C₃-alkylom, (d) S(O)„R⁵, kde n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁵ je vyššie definovaný, (e) C(O)NHR⁵, kde substituent R⁵ je vyššie definovaný, (0 C(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané z vodíka a Ci-C3-alkylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, a G) substituovaného heteroarylu (2) C₂-C io-alkylu,

(3) C₂-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-Cj-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (0 -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO2-(substituovaný Ci-Ce-alkyl) (i) -NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) vodíku, (ii) Ci-Cn-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Ci₂-alkylu, (iv) Ci-Cn-alkenylu, (v) substituovaného Ci-Ci₂-alkenylu, (vi) Ci-Cn-alkynylu, (vii) substituovaného Ci-Ci₂-alkynylu, (viii) arylu, (ix) C3-Cg-cykloalkylu, (x) substituovaného C3-Cg-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, ‘ I t ' ¹ (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) Ci-Cj₂-alkylu substituovaného arylom, (xv) Ci-Ci₂-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) Ci-Ci₂-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii)Ci-Ci2-alkylu substituovaného C3-C8cykloalkylom, (xix) C i-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným C3-Cg-cykloalkylom, (xx) heteroarylu, >

(xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) Cj-Ci₂-alkylu substituovaného heteroarylom, a (xxiii)Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo substituenty R⁸ a R⁹ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol troj až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) halogénu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C₃-alkylu, (vii) halogén-Ci-C3-alkylu a (vii) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu, (j) -COíR⁵, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, (k) -C(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú vyššie * 1 , definované, (l) =N-O-R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, (m) -CssN, (n) O-S(O)„R⁵, v ktorom n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁵ je vyššie definovaný (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-Cg-cykloalkyIu, (t) substituovaného Cj-Cg-cykloalkylu, (u) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) NHC(O)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, (y) NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (z) =N-NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr definované, (aa) =N-Rⁿ, v ktorom substituent R¹¹ je definovaný skôr (bb) =N-NHC(O)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, a (cc) =N-NHC(O)NR^fiR⁷, v ktorom substituenty Ŕ⁶ a R⁷ sú skôr definované;

(4) C3-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁵, v ktorom substituent R³ je vyššie definovaný, (d) -C(O)-R^h, v ktorom substituent R¹¹ je vyššie definovaný, , · ' ‘ , (e) -C(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (0 -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) Cs-Cv-cykloalkylu a (Ο Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C4-Cio-alkenylu;

(6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) halogénu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) -CO2R⁵, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, (f) -C(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (g) -NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr definované, (h) =N-0-R^J, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, (i) -CsN, (j) O-S(O)„R⁵, kde n je O, 1 alebo 2 a substituent R⁵ je vyššie definovaný, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) NHC(0)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný a (r) NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (s) =N-NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr definované, (t) =N-R^U, v ktorom substituent R¹¹ je skôr definovaný, (u) =N-NHC(0)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný a (v) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované;

(7) C₃-Cio-alkynylu; a (8) C₃-C io-alkynylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu;

substituent R² je vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu; čiarkovaná väzba reprezentuje prípadnú dvojitú väzbu; substituent R³ nie je prítomný alebo je kyslík, pokiaľ je prítomná prípadná dvojnásobná väzba;

substituent R³ je vodík, hydroxy skupina, Ci-Ce-acyl alebo Ci-Ce-alkyl

I ' prípadne substituovaný halogénom, arylom alebo heteroärylom, pokiaľ nie je prítomná prípadná dvojnásobná väzba; a obidva substituenty Y a Z sú vodík alebo jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy alebo substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (I) (D

CHa

3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo:

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík; substituent R³ je vodík, dvojnásobná väzba nie je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina; Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík; substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík, substituent D je metyl a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina;

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík, substituent D je metoxy skupina a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina;

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodik, substituent D je kyano skupina a substi79 tuenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina;

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R* je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ je vodík, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty B, D a E sú vodík a substituent Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina;

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ je vodík, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina;

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je 3-(3-chinolinyl)alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina;

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinóza; a

Zlúčeniny vzorca (I): substituent R¹ je 3-(3-chinoIinyl)alyloxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B, D a E sú vodík, substituent Y je vodík a substituent Z je kladinóza.

Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (II) (II), ch₃

Zlúčenina podľa nároku 5, kde je:

Zlúčenina vzorca (II): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty B, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (III) (Ul), ch₃

Zlúčenina podľa nároku 7, kde je:

Zlúčenina vzorca (III): substituent R* je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

9.

1, ktorá má vzorec (IV)

Zlúčenina podľa nároku

10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde je:

Zlúčenina vzorca (IV): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (V):

o (V),

12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde je:

Zlúčenina vzorca (V): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A, B a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (VI)

14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde je:

Zlúčenina vzorca (VI): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty B a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

15. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (VII)

16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde je:

Zlúčenina vzorca (VII): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty B a E sú vodík a substituent Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde je:

Zlúčenina vzorca (VIII): substituent R* je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A a D sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

19. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (IX)

20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde je:

Zlúčenina vzorca (IX): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty D a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

I i

21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (X) o

(X),

22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde je:

Zlúčenina vzorca (X): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A a E sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

23. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (XI)

24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde je:

Zlúčenina vzorca (XI): substituent R¹ je metoxy skupina; substituent R² je vodík, substituent R³ nie je prítomný, dvojnásobná väzba je prítomná, substituenty A a B sú vodík a substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla,oxo skupina.

25. Spôsob prípravy zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že má vzorec vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(U), (Ul), (Xi), ο

pričom každý substituent A, B, D a E je nezávisle skupina majúca všeobecný vzorec -(CH₂)_m-M-(CH₂)_n-X, v ktorom m je 0, 1,2 alebo 3;

n je 0, 1,2 alebo 3;

M nie je prítomné alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) -O-;

(ii) -NH-;

(iii) -NR⁴-, v ktorom substituent R⁴ je Ci-Ce-alkyl pripadne sub stituovaný halogénom, arylom alebo heteroarylom;

(iv) -S(O)q-, v ktorom q je 0, 1 alebo 2;

(v) -C(O)-;

(vi) -C(O)-NH-;

(vii) -NH-C(O)-;

(viii) -C(O)-O-;

(ix) -O-C(O)-;

(x) -CH=CH-;

(xi) -C=C-; a substituent X je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) H;

(ii) CN;

(iii) halogénu;

(iv) NO₂;

(v) arylu;

(vi) substituovaného-arylu;

(vii) heteroarylu;

(viii) substituovaného-heteroarylu;

(ix) heterocykloalkylu; a (x) C₃-C₇-cykloalkylu;

(xi) Ci-Ce-alkylu;

(xii) Ci-Cí-acylu;

alebo z jedného páru substituentov A, B, D a E, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z A&B, B&D a D&E, ktorý môže byť, pokiaľ sú možné tiež kombinácie, dodatočne kombinovaný s atómami, ktoré sú k nemu pripojené, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, pyridínu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, pyrazolu, imidazolu, triazolu, pyrolu, furánu, tiofénu, oxazolu, l,3-dioxocyklopent-2-énu a 1,4dioxocyklohex-2-énu;

substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) vodíku;

(b) hydroxy skupiny;

(c) chránenej hydroxy skupiny;

(d) O-R, v ktorom substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

(1) metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) CN;

(b) F;

(c) -CO2R⁵, v ktorom substituent R⁵ je Ci-C3-alkyl alebo aryl substituovaný Ci-C3-alkylom alebo heteroaryl substituovaný Ci-C3-alkylom, (d) S(O)_nR⁵, kde n je 0, 1 alebo 2 a substituent R⁵ je vyššie definovaný, (e) NHC(O)R⁵, kde substituent R⁵ je vyššie definovaný, (f) NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané z vodíku a Ci-C3-alkylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, a (j) substituovaného heteroarylu (2) C2-Cio-alkylu, (3) C2-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C₃-alkoxy skupiny, (d) Ci-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) O-SO2-(substituovaný Ci-Ce-alkyl) (i) -NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) vodíku, (ii) Ci-Cn-alkylu, (iii) substituovaného Ci-Cn-alkylu, (iv) Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného Ci-Cn-alkenylu, (vi) Ci-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného Ci-Ci2-alkynylu, (viii) arylu, (ix) C₃-Cg-cykloalkylu, (x) substituovaného C₃-Cg-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu,

I (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylom, (xv) Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) Ci-Cn-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii)Ci-Ci2-alkylu substituovaného C₃-C₈cykloalkylom, (xix) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným C₃-C₈-cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, a (xxiii)Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo substituenty R⁸ a R⁹ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol troj až desaťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(i) halogénu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C₃-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C₃-alkylu, (vii) halogén-Ci-C₃-alkylu a (vii) Ci-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkylu, (j) -CO2R⁵, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, (k) -C(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú vyššie definované, ' (l) =N-0-R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, (m) -C=N, (n) O-S(O)_nR^s, v ktorom n je O, 1 alebo 2 a substituent R⁵ je vyššie definovaný (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C₃-C₈-cykloalkylu, (t) substituovaného C₃-C₈-cykIoalkylu, (u) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) NHC(O)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, (y) NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (z) =N-NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr definované, (aa) =N-Rⁿ, v ktorom substituent R¹¹ je definovaný skôr (bb) =N-NHC(O)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, a (cc) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované;

(4) C₃-alkenylu substituovaného časťou vybranú zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R⁵, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, (d) -C(O)-Rⁿ, v ktorom substituent R¹¹ je vyššie definovaný, (e) -C(O)NR^eR⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (0 -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C₃-C7-cykloalkylu a (I) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C₄-Cio-alkenylu;

(6) C₄-Cio-aIkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) halogénu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) -CO2R⁵, v ktorom substituent R⁵ je vyššie definovaný, (f) -C(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (g) -NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr definované, (h) =N-0-R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný, (i) -CsN,

G) O-S(O)„R^s, kde n je O, 1 alebo 2 a substituent R^s je _f I vyššie definovaný, ¹ (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) NHC(0)R⁵, v ktorom substituent R^s je skôr definovaI ný a (r) NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované, (s) =N-NR⁸R⁹, v ktorom substituenty R⁸ a R⁹ sú skôr definované, (t) =N-Rⁿ, v ktorom substituent R¹¹ je skôr definovaný, (u) =N-NHC(0)R⁵, v ktorom substituent R⁵ je skôr definovaný a (v) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, v ktorom substituenty R⁶ a R⁷ sú skôr definované;

(7) C3-Cio-aIkynylu;

a (8) C₃-Cio-alkynylu substituovaného jedným alebo viacerými

Ί , substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:

(a) (b) trialkylsilylu, arylu, » (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a . * (e) substituovaného heteroarylu;

substituent R² je vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu; čiarkovaná väzba reprezentuje prípadnú dvojnásobnú väzbu; substituent R³ nie je prítomný alebo je kyslík, pokiaľ je prítomná prípadná dvojnásobná väzba;

substituent R³ je vodík, hydroxy skupina, Ci-Ce-acyl alebo Ci-Ce-alkyl

I , prípadne substituovaný halogénom, arylom alebo heteroarylom; pokiaľ nie je prítomná prípadná dvojnásobná väzba; a obidva substituenty Y a Z sú vodík alebo jeden zo substituentov Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, chránenej hydroxy skupiny a kladinózy alebo substituenty Y a Z sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla oxo skupina.

spôsob zahrnujúci (a) reagujúcu zlúčeninu v aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti bázy majúcej všeobecný vzorec o

v ktorom substituent R² je vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxy pozíciu, a substituent R¹, substituenty Y a Z sú skôr definované v nároku 1; s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej zo:

(1) zlúčeniny izokyanátu majúcej všeobecný vzorec nitroaryl-N=C=O, v ktorom nitroarylová časť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

pričom A, B, D a E sú skôr definované, a

(2) zlúčeniny amínu majúcej všeobecný vzorec nitroaryl-NHí, v ktorom nitroarylová časť je skôr definovaná, v kombinácii s karbonyldiimidazolom;

na získanie zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec .· (b) prípadné odobratie obrániacej skupiny;

(c) redukovanie nitro skupiny nitroarylovej časti zlúčeniny z kroku (b) na získanie zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec (d) cyklizovanie zlúčeniny z kroku (c) reakciou so zriedenou kyselinou na získanie zlúčeniny vzorca (I) - (XI), v ktorom je prítomná prípadná dvojnásobná väzba a substituent R³ nie je prítomný;

(e) prípadne oxidáciu iminového dusíka; prípadne redukciu i mínu, prípadne oxidáciu redukovaného iminového dusíka; prípadne derivatizáciu redukovaného iminového dusíku; prípadne odobratie chrániacej skupiny; extrahovanie a izolovanie požadovanej zlúčeniny.

26. Spôsob prípravy podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že činidlo z kroku (a) je zlúčenina izokyanátu majúca všeobecný vzorec aryl-N=C=O.

27. Spôsob prípravy podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že činidlo z kroku (a) je zlúčenina aminu majúca všeobecný vzorec aryl-NH₂ v kombinácii s karbonyldiimidazolom.

28. Farmaceutické prípravky na ošetrenie bakteriálnych infekcií obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

29. Spôsob ošetrenia bakteriálnych infekcií, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, pri potrebe takéhoto ošetrenia, farmaceutického prípravku cicavcovi obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru.