SK286397B6 - 2-Halogén-6-O-substituované ketolidové deriváty, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Abstract

2-Halogén-6-O-substituované ketolidové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli vykazujúce antibakteriálnu aktivitu, spôsob ich prípravy a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie bakteriálnych infekcií. Ďalej sú opísané farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo opísanej zlúčeniny v kombinácii s farmaceuticky prijateľným nosičom.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových semisyntetických makrolidov, ktoré majú antibakteriálnu aktivitu, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia. Podrobnejšie sa vynález vzťahuje na 2-halogén-6-O-substituované ketolidové deriváty, spôsoby ich prípravy, kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie bakteriálnych infekcií.

Doterajší stav techniky

Erytromycíny A až D reprezentované vzorcom (E),

(E)

Ervthromvcin	R*	Rfe
A	-OH	-CHj
B	-H	-CHj
C	-OH	-H
D	-H	-H

sú známe a silne účinné antibakteriálne agens, široko používané na liečenie a prevenciu proti bakteriálnym infekciám. Ale, ako aj v iných antibakteriálnych agens, i v týchto boli identifikované bakteriálne kmene, ktoré majú rezistenciu alebo nedostatočnú susceptibilitu k erytromycínu. Tiež erytromycín A má iba slabú účinnosť proti Gram-negatívnym baktériám. Preto je tu stála potreba identifikovať nové deriváty erytromycínu, ktoré majú zlepšenú antibakteriálnu aktivitu, nižší potenciál na vyvinutie rezistencie, požadovanú Gram-negatívnu aktivitu alebo nepredpokladanú selektivitu proti určeným mikroorganizmom. V dôsledku toho, mnoho výskumných tímov pripravilo chemické deriváty erytromycínu pri pokusoch získať analógy, ktoré majú modifikované alebo zlepšené profily antibiotickej aktivity.

Morimoto et al. publikuje prípravu 6-O-metylerytromycínu A v J. Antibiotics 37: 187 (1984). Morimoto et al. Ďalej uverejňuje deriváty 6-O-alkylerytromycínu A v J. Antibiotics, 43: 286 (1990) a patente U. S.

990 602.

Patent U. S. 5 444 051 opisuje deriváty 6-O-substituovaného-3-oxoerytromycínu A. Patentová prihláška PCT WO číslo 97/10251 zverejnená 20. 3. 1997 opisuje medziprodukty použiteľné na prípravu 6-O-metyl-3-deskladinózových derivátov erytromycínu.

Patent Ľ. S. 5 403 923 opisuje určité tricyklické deriváty 6-O-metyleiytromycínu A (Asaka, TAISHO) zodpovedajúce patentovej prihláške PCT WO 92/09614, publikovanej 11. 6. 1992, a patent U. S. 5 631 355 opisuje určité tricyklické deriváty 6-0-3-oxoerytromycínu A (Agouridas, ROUSSEL) zodpovedajúce patentovej prihláške EP 596802, publikovanej 11.5. 1994.

Patentová prihláška PCT WO 97/17356, publikovaná 15. 5. 1997, opisuje tricyklické deriváty 6-O-metylerytromycínu A. Určité medziprodukty k predloženému vynálezu sú publikované v patente číslo U. S.

866 519.

Určité 6-O-metyl-2-halogénované ketolidy sú publikované v patentovej prihláške FR 2 742 757, publikovanej 27. 6. 1997.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje nový druh 2-halogén-6-O-substituovaných ketolidových derivátov, ktoré majú antibakteriálnu aktivitu.

Predložený vynález sa v jednom aspekte týka zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných soli, ktoré majú všeobecný vzorec

O

kde

R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu;

Xje F, Cl alebo Br; a substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) -CH₂-CH=CH-Y, kde substituent Y je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) vodíka, (b) fenylu, (c) chinolylu, (d) naftyridinylu, (e) substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je pyridyl, chinolyl alebo tiofenyl substituovaný karboxamidom, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, karboxaldehydom, nitroskupinou, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂), -CH(=N-N=C(CH₃)₂), pyridylom, tiofenylom, pyrimidinylom alebo N-chránenou aminoskupinou, kde N-chrániaca skupina je f-butyloxykarbonyl;

(f) chinoxalinylu, a (g) (aryl)oylu, kde aryl je fenyl, a (2) -CH₂-C=C-Y, kde substituent Y je definovaný.

Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo definovanej zlúčeniny v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predložený vynález sa ďalej vzťahuje na použitie uvedenej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru na prípravu liečiva na liečenie bakteriálnych infekcií podaním terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru cicavcovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.

V ďalšom aspekte predloženého vynálezu sú uvedené postupy na prípravu 2-halogén-6-O-substituovaných ketolidových derivátov uvedeného vzorca (I).

Podrobný opis vynálezu

Definície

Termíny používané v opisnej časti a v priložených patentových nárokoch majú nasledujúci špecifikovaný význam:

Termín „Ci-C₃-alkyl“, „C|-C₆-alkyľ alebo „C_rCi₂-alkyľ‘, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov získaný z uhľovodíkovej časti majúci alkylovú skupinu s 1 až 3, s 1 až ó alebo s 1 až 12 uhlíkovými atómami. Príklady C_rC₃-alkylových radikálov zahrnujú metyl, etyl, propyl a izopropyl. Príklady C_rC₆-alkylových radikálov zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl. Príklady Q-Ciralkylových radikálov zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, všetky predchádzajúce príklady a napr. n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl a n-dodecyl.

Termín „alkylén“ označuje divalentnú skupinu získanú z rozvetveného alebo nerozvetveného, nasýteného uhľovodíkového reťazca odstránením dvoch atómov vodíka, napr. metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylén, 2,2-dimetyl-propylén, a podobne.

Termín „C₂-C|₂-alkenyľ‘ sa vzťahuje na monovalentnú skupinu získanú z uhľovodíkovej časti, ktorá obsahuje 2-12 atómov uhlíka a má aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, odobratím jedného atómu vodíka. Príklady alkenylovej skupiny zahrnujú napr. etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl, a podobne.

Termín „C₂-C]₂-alkenylén“ sa vzťahuje na divalentnú skupinu získanú z uhľovodíkovej časti, ktorá obsahuje 2-12 atómov uhlíka a má aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, odobratím dvoch atómov vodíka. Príklady zahrnujú napr. 1,1-etenyl, 1,2-propenyl, 1,4-butenyl, 1-metyl-but-l-en-l, 4-yl, a podobne.

Termín „C_rC₆-alkoxy skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na definovanú C_rC₆-alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm kyslíka. Príklady Cj-C₆-alkoxy skupiny zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, izo-propoxy skupinu, n-butoxy skupinu, terc-butoxy skupinu, neo-pentoxy skupinu a n-hexoxy skupinu.

Termín „C|-C3-alkylamino“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na jednu alebo dve definované C_rC₃-alkylové skupiny pripojené na východiskovú časť molekuly cez atóm dusíka. Príklady Ci-C₃-alkylamino skupiny zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, metylamino, dimetylamino, etylamino, dictylamino a propylamino skupiny.

Termín „aprotické rozpúšťadlo“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré je relatívne inertné k protónovej aktivite, menovite nespráva sa ako donor protónu. Príklady zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, uhľovodíky také ako napr. hexán a toluén, halogénované uhľovodíky, také ako napr. metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, a podobne, heteroarylová zlúčeniny, také ako napr. tetrahydrofurán a N-metylpyrolidinón a étery také ako dietyléter, bis-metoxymetyléter. Také zlúčeniny sú veľmi dobre známe kvalifikovaným v odbore a je samozrejmé, že môžu byť preferované jednotlivé rozpúšťadlá a ich zmesi pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky, ktoré závisia od takých faktorov, ako napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a preferovaných rozpätí teploty. Ďalšie informácie o aprotických rozpúšťadlách môžu byť nájdené v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napríklad: Ofganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monocyklický alebo bicyklický karbocyklický, radikálový, kruhový systém získaný z uhľovodíkovej časti obsahujúci jeden alebo dva aromatické kruhy, odstránením jedného atómu vodíka. Príklady arylových radikálov zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, a podobne.

Termín „(aryl)oyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na definovanú, arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulu cez karbonyl.

Termín „C₃-C7-cykloalkyľ označuje monovalentnú skupinu získanú z inonocyklického alebo bicyklického, nasýteného, karbocyklického kruhu odstránením jedného atómu vodíka. Príklady zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2,2, ljheptyl.

Termín „halo“ alebo „halogén“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na atóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Termín „alkylamino“ sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NHR', pričom substituent R'je definovaný alkyl. Príklady alkylamino skupiny zahrnujú metylamino skupinu, etylamino skupinu, izo-propylamino skupinu, a podobne.

Termín „dialkylamino“ sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NR R“, pričom substituenty R' a R“ sú nezávisle vybrané z definovaného alkylu. Prípadne sú substituenty R' a R“ spojené dohromady, čim vytvoria -(CII₂)k·-, pričom index k je číslo nadobúdajúce hodnoty od 2 do 6. Príklady dialkylamino skupiny zahrnujú dimetylamino skupinu, dietylaminokarbonyl, metyletylamino skupinu, piperidino skupinu, a podobne.

Termín „halogénalkyl“ označuje definovanú alkylovú skupinu majúcu jeden, dva alebo tri atómy halogénu pripojené na seba. Príklady takejto skupiny zahrnujú chlórmetyl, brómetyl, trifluórmetyl, a podobne.

Termín „alkoxykarbonyl“ označuje esterovú skupinu; menovite alkoxy skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú skupinu, takú ako metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, a podobne.

Termín „tioalkoxy“ označuje definovanú skupinu alkylu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm síry.

Termín „ karboxaldehyd“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CHO.

Termín „karboxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CO₂H.

Termín „karboxamid“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CONHR’R“, pričom substituenty R a R“ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo alkylu alebo sú substituenty R' a R“ prípadne spojené dohromady, čím vytvoria -(CH₂)k-, pričom index k nadobúda hodnoty od 2 do 6.

Termín „heteroaryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cyklický aromatický radikál majúci od 5 do 10 atómov v kruhu, z ktorých je jeden atóm kruhu vybraný z atómu síry, kyslíka a dusíka; žiadny, jeden alebo dva atómy kruhu sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z atómu síry, kyslíka a dusíka; a zostávajúce atómy kruhu sú uhlík, radikál, ktorý je spojený ku zvyšku molekuly cez akékoľvek atómy kruhu, také ako napr. pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, nafiyridinyl, a podobne. Heteroarylové skupiny tohto vynálezu môžu byť kondenzované na priľahlý arylový alebo heteroarylový kruh. Príklady takýchto typov kruhových systémov zahrnujú tieno[2,3-b]pyridyl, lH-pyrolo[2,3-b]pyridinyl, 3H-metylimidazo[4,5-b]pyridmyl, a podobne.

Termín „(heterocykl)oyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na definovanú, heterocyklickú skupinu pripojenú na východiskovú molekulu cez karbonyl.

Termín „heterocykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nearomatické, čiastočne nenasýtené alebo úplne nasýtené 3- až 10-členné kruhové systémy, ktoré obsahujú jednoduchý kruh s 3 až 8 atómami a bicyklické alebo tricyklické, kruhové systémy, ktoré môžu zahrnovať aromatické, šesťčlenné, arylové alebo hete roarylové kruhy kondenzované na nearomatický kruh. Tieto heterocykloalkylové kruhy obsahujú kruhové systémy, ktoré majú 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, v ktorých heteroatómy dusík a síra môžu byť prípadne oxidované a dusík môže byť kvartemizovaný.

Reprezentatívne heterocykly zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydroíuryl.

Termín „heteroarylalkyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na definovanú, heteroarylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez alkylénovú skupinu, pričom alkylénová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka.

Termín „skupina chrániaca hydroxy polohu“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni hydroxylovú skupinu proti nežiaducim reakciám počas syntéz, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Používanie skupín chrániacich hydroxy polohu je veľmi dobre známe v odbore, rovnako tak ako skupiny chrániace proti nežiaducim reakciám počas syntéz a veľa takých skupín možno nájsť napr. v T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Príklady skupín chrániacich hydroxy polohu zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, metyltiometyl, terc-dimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, étery, také ako metoxymetyl a estery vrátane acetylbenzoylu, a podobne.

Termín „skupina chrániaca ketón“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni ketónovú skupinu proti nežiaducim reakciám počas syntéz, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie skupín chrániacich ketón je dobre známe v odbore a ďalšie informácie možno nájsť napr. v T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady použitia skupín chrániacich ketón zahrnujú, ale nie sú na ne nijako limitované, ketály, oxímy, O-substituované oxímy napr. O-benzyloxím, O-fenyltiometyloxím, 1-izopropoxycyklohexyloxím, a podobne.

Termín „oxo“ sa vzťahuje na skupinu, kde dva atómy vodíka na jednom atóme uhlíka v definovanom alkyle sú nahradené jedným atómom kyslíka (menovite karbonyl).

Termín „N-chrániaca skupina“ alebo „N-chránená“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie skupiny, ktoré majú chrániť amino skupinu proti nežiaducim reakciám počas postupu pri syntetizovaní. N-chrániace skupiny zahrnujú karbamáty, amidy vrátane tých, ktoré obsahujú heteroarylskupiny, N-alkylderiváty, aminoacetálderiváty, N-benzylderiváty, imínderiváty, enamínde-riváty a N-heteroatómderiváty. Výhodné chrániace skupiny sú formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, fenylsulfonyl, benzyl, trifenylmetyl(trityl), t-butyloxy-karbonyl(Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), nikotinoyl, a podobne. Bežne používané N-chrániace skupiny sú publikované v knihe autorov T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), tuje uvedené ako odkaz.

Termín „chránená amino skupina“ sa vzťahuje na amino skupinu chránenú definovanou N-chrániacou skupinou zahrnujúcou napr. benzyol, acetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, metoxymetyl.

Termín „chránená hydroxy skupina“ sa vzťahuje na hydroxy skupinu chránenú definovanou chrániacou skupinou zahrnujúcou napr. formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, fenylsulfonyl, benzyl, trifenylmetyl(trityl), t-butyloxykarbonyl (Boe) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Termín „protogénne organické rozpúšťadlá“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozpúšťadlá uvoľňujúce protóny, také ako alkohol, napr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, a podobne. Také rozpúšťadlá sú veľmi dobre známe kvalifikovaným v odbore a je samozrejmé, že môžu preferovať jednotlivé rozpúšťadlá a ich zmesi pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky, ktoré závisia od takých faktorov, ako napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a preferovaných rozpätí teploty. Ďalšie informácie o protogénnych rozpúšťadlách môžu byť nájdené v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napríklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú arylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, I, OH, kyano skupinou, Ci-C₃-alkylom, C_rC₆-alkoxy skupinou, C_rC₆-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karboxylom, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkyl. Substituované arylové skupiny zahrnujú tiež tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.

Termín „substituovaný heteroaryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú heteroarylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou napr. Cl, Br, F, I, OH, -CN, Ci-C₃-alkylom, Ci-Q-alkoxy skupinou, C]-C₆-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karboxy skupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom, N

-chránenou amino skupinou, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂) a -CH(=N-N=C(CH₃)₂. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkyl.

Termín „substituovaný (aryl)oyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú (aryl)ylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou napr. Cl, Br, F, I, OH, -CN, Cj-G-alkylom, C_rC₆-alkoxy skupinou, Ci-C₆-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karboxy skupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom, N-chránenou amino skupinou, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂) a -CH(=N-N=C(CH₃)₂. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkyl.

Termín „substituovaný (heteroaryl)oyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú (heteroaryljoylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou napr. Cl, Br, F, I, OH, -CN, C|-C₃-alkyl, C_rC_f-alkoxy skupinou, C|-C₆-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karboxy skupinou, alkoxykarbonyl a karboxamid, N-chránenou amino skupinou, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂) a -CH(=N-N=C(CH₃)₂. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkyl.

V zlúčeninách predloženého vynálezu môže existovať mnoho asymetrických centier. Vyjmúc tie miesta, kde je inak poznamenané, predložený vynález predpokladá rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Teda, kedykoľvek je väzba reprezentovaná zvlnenou čiarou, má sa za to, že môže byť prítomná zmes stereo-orientovaných alebo jednotlivých izomérov určenej alebo neurčenej orientácie.

Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými tkanivami alebo tkanivami nižších zvierat bez toxického pôsobenia, iritácie, spôsobenia alergických reakcií, a podobne, a sú úmerné rozumnému pomeru prospešnosť/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú veľmi dobre známe v odbore napr. S. M. Berge, et al., podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977), tu uvedené ako odkaz. Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín vynálezu alebo samostatne reakciou voľnej bázy reagujúcej s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných solí sú soli amino skupiny formované s takými anorganickými kyselinami ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina ortofosforečná, kyselina sírová alebo kyselina chloristá alebo s organickými kyselinami takými ako kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina malcínová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina malónová alebo použitím iných spôsobov používaných v odbore, ako je výmena iónov. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cykIopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jódovodík, 2-hydroxyetánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, tiokyanát, p-toluensulfonát, undekanoát, soli valerátu, a podobne. Reprezentatívne soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín zahrnujú nasledujúce katióny sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, a podobne. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, pokiaľ sú vhodné, netoxický amónny ión, kvartémy amónny ión a katióny amínu formované použitím opačne nabitých iónov takých ako halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, nižší al-kylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceutický prijateľný ester“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na estery, ktoré sa hydrolyzujú in vivo a zahrnuje tie estery, ktoré sa ochotne odtrhnú v ľudskom tele a opustia východiskovú zlúčeninu alebo soľ tejto zlúčeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnujú napr. skupiny získané z farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánovej, alkénovej, cykloalkánovej a alkándiovej kyseliny, v ktorých každá časť alkylovej alebo alkenylovej časti má výhodne nie viac ako 6 uhlíkových atómov. Príklady jednotlivých esterov zahrnujú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.

Termín „farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie prekurzory liečiva zlúčenín predloženého vynálezu, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických reakcií, a podobne, úmerne rozumnému pomeru prospech/riziko a účinné na ich zamýšľané použitie, ako aj foriem zwitteriónu tam, kde sú možné, zlúčenín predloženého vynálezu. Termín „piekuTzor liečiva“ sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformovateľné in vivo na získanie východiskovej zlúčeniny uvedeného vzorca napr. hydrolýzou v krvi.

Úplné informácie sa dajú nájsť v T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oboje je tu uvedené ako odkaz.

Výhodné uskutočnenia

V prvom uskutočnení predloženého vynálezu je zlúčenina vzorca (I). Substituent X je F vo výhodnom uskutočnení vzorca (I).

V druhom uskutočnení predloženého vynálezu je zlúčenina vzorca (I)b

kde substituent Y a substituent R^p sú definované.

Reprezentatívne zlúčeniny vynálezu sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo: zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je atóm vodíka, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je (3-chinolyl), X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-nitro-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je fenyl, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R’ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-terc-butoxykarbonylamino-3-chmolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-amino-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 3-(l,8-naftyridinyl)-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-chinoxalinyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(dimetylammo)-3-chinolyl, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(aminokarbonyl)-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(N-metylamino)-3-chinolyl, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(formyl)-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[(hydroxyimino)metyl]-3-chinolyl, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[aminoimino(metyl)]-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[[(l-rnetyletylidén)armnoiirúno]rnetyľJ-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-C=C-Y, substituent Y je [5-(5-pyrimidinyl)-2-tienyl]-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 3-(5-kyano)pyridyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je atóm vodíka, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-¥, substituent Y je fenylkarbonyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C“C-Y, substituent Y je 3-chinolyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent Rp je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je (2,2'-bistién)-5-yl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je [5-(2-pyridyl)-2-tiofenyl]-, X je F.

Antibakteriálna aktivita

Testy in vitro

Reprezentatívne zlúčeniny predloženého vynálezu boli testované na antibakteriálnu aktivitu in vitro nasledovne: Pripravilo sa dvanásť Petriho misiek obsahujúcich po sebe idúce vodné roztoky testovaných zlúčenín zmiešané s 10 ml sterilizovaného BHI agaru (Brain Heart Infusion agar) (Difco 0418-01-5). Každá miska bola inokulovaná roztokom zriedeným na pomer 1 : 100 (alebo 1 : 10 pre pomaly rastúce kmene mikroorganizmov, také ako Mictococcus a Streptococcus) 32 rôznymi mikroorganizmami použitím Steersovho blokového replikátora. Inokulované misky sa inkubovali pri teplote 35°-37 ^CC počas od 20 do 24 hodín. Okrem toho sa pripravila referenčná miska použitím BHI agaru, ktorá neobsahovala testovaciu zlúčeninu a inkubovala sa na začiatku a konci každého testu.

Pre porovnáteľnosť medzi jednotlivými testami, ako aj na ďalšiu kontrolu boli pripravené a inkubované ďalšie misky obsahujúce zlúčeninu majúcu známu citlivosť pre mikroorganizmy, ktoré sa testovali, a ktorá patrí pod rovnakú antibiotickú skupinu ako testovacia zlúčenina.

Na tento účel sa použil Erytromycín A.

Po inkubácii sa každá miska vizuálne skúmala. Minimálna inhibičná koncentrácia („minimum inhibítory concentration“ = MIC) bola definovaná ako najnižšia koncentrácia liečiva, pri ktorej nerástli alebo vyrástli jemne zakalené alebo riedko izolované kolónie na inokulovanom mieste v porovnaní s rastovým štandardom. Výsledky týchto testov, uvedené v tabuľke IB, demonštrujú antibakteriálnu aktivitu zlúčenín predloženého vynálezu.

Tabuľka IA Skratky mikroorganizmov uvedených v tabuľke IB

Mikroorganizmus	Kód mikroorganumu
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA
Staphylococcus aureus A5177	BB
Staphylococcus aureus A-5278	CC
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE
Staphylococcus aureus CMX 553	FF
Staphylococcus aureus 1775	GG
Staphylococcus epidermidis 3519	HH
Enterococcus faecium ATCC 8043	II
Streptococcus bovis A-5169	JJ
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK
Streptococcus pyogenes EES61	LL
Streptococcus pyogenes 930	MM
Streptococcus pyogertes PIU 2548	NN
Micrococcus luteus ATCC 9341	00
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP
Escherichia coli JUHL	QQ
Escherichia coli S S	RR
Escherichia coli DC-2	ss
Qandida albicans CCH 442	TT
Mycobaclerium smegmatis ATCC 114	uu
Nocardia asteroides ATCC9970	vv
fíaemophilis influenzae DILL AMP R	ww
Streptococcus pneumoniae ATCC6303	XX
Streptococcus pneumoniae GYR 1171	YY
Streptococcus pneumoniae 5979	zz
Streptococcus pneumoniae 5649	ZZA

Tabuľka IB Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín

Kód mikroorganizmu	Príklad 1	Príklad 2	Príklad 3	Príklad 4	Ery.A Štandard
AA	OJ	25	0,39	0,78	0,2
BB	0,1	25	0,39	0,78	3.1
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	OJ	50	0.39	0,78	0,39
EE	0,2	25	0.39	0,78	0,39
FF	OJ	25	0,39	0,78	0,39
GG	> 100	> 100	> 100	>100	>100
HH	0,2	25	0,39	0,7«	0,39
II	0,05	12,5	0,1	0,2	0,05
JJ	0,01	1,56	0.2	0.2	0,02
KK	0,02	3.1	0.2	0,2	0,05
LL	0,01	3,1	0,05	0,2	0,05
MM	>100	>100	>100	>100	>|00
NN	0,2	6,2	0,39	0,39	6.2
00	0,02	3,1	0,05	0,39	0,05
PP	0,2	6,2	0,39	0.78	0.2
QQ	>50	>100	>100	>100	>J00
RR	0,2	0,78	0,39	0,78	0,78
ss	25	> 100	> 100	> 100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.2	>100	1.56	6.2	3,1
vv	0,05	50	0.39	0,39	0,1
ww	2	32	8	8	4
XX	0,03	4	0,125	0,06	0,06
YY	0.03	4	0,125	0,03	0,06
zz	>128	>128	128	>128	>128
ZZA	0.5	4	2	0,25	16

Kód mikroorganizmu	Príklad 5	Príklad 6	Príklad 7	Príklad 8	Ery.A Štandard
AA	0,05	0,05	0,05	0,39	0,2
BB	0,05	0,05	0,05	0,39	6.2
CC	>100	100	100	>100	>100
DD	0,05	0,05	0.05	0,39	0,39
EE	0,05	o.l	0,05	0,39	0,39
FF	0,05	0,05	0,05	0.39	0,39
GG	>100	100	100	>100	>100
HH	0,05	0,05	0,05	0,39	0,2
II	0,02	0,05	0,02	0,2	0,05
Π	0,005	0,01	50,005	0,05	0,05
KK	0,01	0,02	£0,005	0.05	0,05
LL	0,01	£0,005	£0,005	0,05	0,02
MM	0.2	0,39	25	12,5	>100
NN	0,05	0,05	0,05	0,39	123
00	0,01	0,01	£0,005	0.05	0,02
PP	0.1	0,05	0,02	0,39	0,39
QQ	25	25	50	>100	50
RR	0.2	0,05	0,1	6,2	0,39
SS	25	25	25	> 100	> 100
TT	12.5	100	>100	>100	>100
u u	0.2	OJ	0,05	0,78	6,2
vv	0,005	0,02	<0,005	0,78	0.05
ww		2	2	16	4
XX	0.03	£0,004	£0,004	0,06	0,125
YY	0,03	£0,004	£0.004	0,06	0,06
zz			64	16	>128
ZZA	0.25	0.125	0.25		16

Kód mikroorganizmu	Príklad 9	Príklad 10	Príklad 11	Príklad 12	Ery. A štandard
AA	0,02	0,1	0,05	0,05	0.2
BB	0,02	0,1	0,05	0,05	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,02	OJ	0,05	0,05	0,39
EE	0,05	OJ	0,05	0,05	0,39
FF	0,02	OJ	0,05	0,05	0,39
GG	>100	>100	100	>100	>100
HH	0,02	0,2	0,05	0,05	0,2
11	0,01	0,05	0,05	0,01	0,05
JJ	Í0.005	0.01	0,01	SO, 005	0,05
KK	£0,005	0,05	0,01	0,01	0,05
LL	<0,005	0.02	0,39	0,01	0,02
MM	0,2	0,39	OJ	0,2	>100
NN	OJ	OJ	0,01	0,05	12,5
ΌΟ	50,005	0.02	0,01	50,005	0,02
PP	0,02	OJ	0,05	0,05	0,39
QQ	25	100	25	12,5	50
RR	0.2	oj	0,2	OJ	0.39
SS	25	100	12,5	12,5	> 100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	OJ	0.78	0.2	6.2
vv	50,005	0,01	0,01	£0,005	0,05
ww	2	2	2		4
XX	0,015	0,015	50,004	<0,004	0,125
YY	0,015	0,015	<0,004	<0,004	0,06
zz	0,25	0,25	0,125	1	>128
ZZA	l	0.25	0.25	0,125	16

Kód mikroorganizmu	Príklad 13	Príklad 14	Príklad 15	Príklad 16	Ery.A štandard
AA	0,2	0,05	0,05	0,05	0,2
BB	0,2	0,1	0,05	0,05	6,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	OJ	0,05	0,05	0,39
EE	0,2	OJ	0,05	0,05	0,39
FF	0,2	OJ	0.05	0,05	0,39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	OJ	0,05	0,05	0.2
ll	0.1	0,1	0,05	0,02	0,05
JJ	0,02	£0,005	0,01	£0,005	0,05
KK	0,02	0,0!	0,01	0,01	0,05
LL	0,05	0,01	0,01	0,01	0.02
MM	0.78		Oj	0,39	>100
NN	0.2	0.2	oj	0,05	12,5
00	0,02	0,01	0,01	0,01	0,02
PP	0,2	0,2	0,05	0,05	0,39
22	50	50	25	50	50
RR	0,78	OJ	0,2	0,2	0,39
SS	100	100	12,5	50	> 100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	3,1	0,39	0,39	6,2
vv	0.05	OJ	0,05	0,01	0,05
ww	8	2	4	2	4
XX	0,06	£0,004	íO.004	0.03	0,125
YY	C,06	£0.004	<0,004	0,03	0,06
zz	1	2	0,5		> 128
ZZA	0.5	0,25	0.25	0,25	16

SK 286397 Β6

Kód mikroorganizmu	Príklad l 7	Príklad 18	Príklad 19	Príklad 20	Ery.A štandard
AA	0,05	0,02	0,1	0,1	0,2
BB	o.l	0,05	0,2	0,1	6.2
CC	>100	50	>100	>100	>100
PD	0,1	0,05	0.2	o.l	0,39
EE	0,2	0,05	0.2	0,2	0,39
FF	o.l	0,05	0,2	0,1	0,39
GG	> 100	50	>100	>100	>100
HH	0,1	0.05	0,2	0,2	0.2
n	0,05	0.02	0,05	0,1	0,05
JJ	0,01	£0,005	£0,005	0,01	0,05
KK	0,02	0,01	0,02	0,02	0,05
LL	0,02	£0,005	0,02	0,02	0,02
MM	0,78	0.2	1,56	1,56	>100
NN	0.2	0,02	0,2	0,2	12,5
OO	0,02	0,01	0,02	0,02	0,02
PP	0,05	0,02	0,1	o.l	0,39
QQ .	100	25	100	> 100	50
RR	0,78	0.2	0,78	0,78	0,39
ss	100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
(JU	0,39	0,78	0,78	0,78	6,2
vv	0,02	0,01	0,02	0,02	0,05
w	2	2	2	4	4
XX	0,03	0,015	0.06	0,125	0,125
YY	0.015	0,015	0,06	0,06	0,06
zz	1	0,25	I	2	>128
ZZA	0,5	0,25	0.5		16

Kód mikroorganizmu	Príklad 23	Príklad 24	Príklad 25	Príklad 26	Ery.A štandard
AA	1,56	1,56	0,39	0,05	0,2
BB	0,78	1,56	0,39	0,05	6,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	1,56	0,39	0,05	0,39
EE	1,56	1,56	0,78	...0,1	0,39
FF	0,78	1.56	0,39	0,05	0,39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
ΉΗ	1,56	1.56	0,39	0,05	0,2
II	0.78	0,39	0,2	0,02	0,05
JJ	OJ	0,2	0,1	0,0 1	0,05
KK	0,39	0,39	0, 1	0,02	0,05
LL	0,39	0,39	0,1	0,02	0,02
MM	> 100	100	6,2	0.1	> 100
NN	1.56	3.1	0,39	0,05	12.5
OO	0.2	0.2	0.2	0.02	0,02
PP	1.56	0,78	0,39	0,05	0,39
QQ	>100	100	>100	25	50
RR	3,1	3.1	3,1	0.2	0,39
SS	>100	>100	>100	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	3,1 .	3.1	0.78	0,2	6,2
vv	0,78	0,78	0.2	0,01	0,05,
ww	8	16	2	2	4
XX	0,03	0.06	£0,004	S0.004	0,125
YY	0,03	0,03	£0,004	£0,004	0,06
zz	>128	>64	0,06	16	>128
ZZA	2		0,06	0.25	16

Kód mikroorganizmu	Príklad 27	Príklad 28	Ery. A Štandard
AA	D J	0,05	0.2
BB	0.1	OJ	6,2
CC	50	>100	>100
DD	OJ	OJ	0,39
EE	OJ	0,2	0,39
FF	OJ	OJ	0,39
GG	25	>100	>100
HH	OJ	OJ	0,2
II	0,02	0,05	0,05
JJ	S 0,005	0,01	0,05
KK	0,01	0,02	0,05
LL	O2o ]	0,02	0,02
MM	0,78	0,78	>100
NN	OJ	0.2	12,5
00	<0,005	0,02	0,02
PP	OJ	0,05	0,39
QQ	100	100	50
RR	0,2	0.78	0,39
ss	> 100	100	> 100
TT	>100	>100	>100
UU	0,2	0,39	6,2
vv	0,02	0,02	0,05
ww	4	2	4
XX	0.015	£ 0,004	0,125
YY	0,015	< 0,004	0,06
zz	0,5	16	>128
ZZA	0J25	0,25	16

Tabuľka ID

Porovnanie účinku 2-H substitúcie oproti 2-F substitúcii na antibakteriálnu aktivitu (MIC) in vitro vybraných zlúčenín vzorca (I)b

Kód mikroorganizmu	Štandard A	Príklad 5	Štandard B	Príklad 7	Štandard C	Príklad 12
	(X je H)	(X je F)	(X je H)	(X je F)	(X je H)	(X je F)
LL	0,03	0,03	0,03	50,04	0,03	50,04
MM	1	0,25	M	16	t	i0£J
NN	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,125
WW	2	í	4	2	2	2
XX	0,03	0,03	0,03	<0,04	0,015	<0,004
zz	16	1	128	64	64	1
ZZA	0,25	0,25	0,25	0,25	0,5	0,125

Z tabuľky ID je vidno, že zavedenie fluoridu na 2-polohu ketolidov poskytuje prekvapujúco zlepšenú inhibičnú aktivitu v porovnaní so zodpovedajúcimi zlúčeninami, kde X je atóm vodíka (Štandard A, B, C).

Testy in vivo

Reprezentatívne zlúčeniny predloženého vynálezu boli testované in vivo na antibakteriálnu aktivitu nasledovne:

Stanovenie obranyschopnosti myší

Účinnosť tricyklických ketolidov bola vyhodnotená na myšom modeli akútnej bakteriálnej infekcie. Samičie CF-1 myši vážiace 20 - 28 g boli inokulované intraperitoneálne 24 hodinovou kultúrou S. aureus NCTC 10649 alebo S. pneumoniae AC6303 upravenou na približne 100-násobok 50 % letálnej dávky (LD₅₀). Súčasne s každým pokusom sa expozícia dávkou LD₅₀ kontrolovala s inokuláciou neošetrovaných myší s lo garitmickým zriedením bakteriálneho inokula. Rozpätie 5 logaritmických zriedení bakteriálnych expozícií bolo inokulované na 5 skupín s 10 myšami (10 myší na 1 logaritmické zriedenie). 100 % mortalita dávkou LDjo bola pozorovaná u všetkých neošetrených myší. Testované zlúčeniny boli formulované v 2 % etanole v PBS a aplikované perorálne žalúdočnou sondou alebo subkutánne v 1 a 5 hodine po infikovaní. Mortalita bola stanovovaná 7 dní a stredné účinné dávky potrebné na ochranu 50 % myší (ED50) boli vypočítané z kumulatívnej mortality upravenou logit analýzou.

Stanovenie H. influenzae pľúcnej infekcie

Účinnosť tricyklických ketolidov bola testovaná na myšom modeli H. influenzae pľúcnej infekcie. H. influenzae 1435 sa nechala cez noc kultivovať v BHI. Normálne, neimunosupresívne samičky CF-1 myší vážiace 20 - 26 g boli inokulované intranazálne 100 mikrolitrami bujónu, ktorý obsahoval približne 4,0 x 10⁶ cíú H. Influenzae. Zlúčeniny boli aplikované 1,12, 24 a 36 hodín po infikovaní perorálnou (žalúdočnou sondou) alebo subkutánnou injekciou. Bakteriálna záťaž bola určovaná 48 hodín po infikovaní zriedením výsevu pľúcneho tkaniva na čokoládový agar. Terapeutická dávka bola stanovená určením dávky, ktorá produkovala > 2 log redukcie bakteriálnej záťaže (v porovnaní s neošetrovanou) u > 70 % myší. Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke IE.

TabuľkaIF

Účinok 2-F substitúcie na antibakteriálnu aktivitu (MIC) in vivo vybraných zlúčenín vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je 6-chinolyl-

Kód mikroorganizmu	(X je H)	(X je F)
Staphylococcus aureus		<6,5
Streptococcus pneumoniae	25,9	5,5

Z tabuľky IF je vidno, že zavedenie fluoridu na 2-polohu ketolidov poskytne prekvapujúco zlepšenú inhibičnú aktivitu in vivo v porovnaní so zodpovedajúcimi zlúčeninami, kde X je atóm vodíka.

Farmaceutické kompozície

Farmaceutické kompozície predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny predloženého vynálezu formulované dovedna s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín „farmaceutický prijateľný nosič“, ako je používaný tu, znamená netoxickú, inertnú pevnú látku, polopevnú látku alebo tekuté plnivo, riediaci roztok, opuzdrenú látku alebo pomocnú formuláciu akéhokoľvek typu. Príklady látok, ktoré môžu byť podávané ako farmaceutický prijateľné nosiče, sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, také ako kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, také ako nátriumkarboxymetylcelulóza, etylcelulóza a acetát celulózy; tragant rozdrvený na prášok; slad; želatína; mastenec; excipienty také ako kakaové maslo a čapíky z vosku; oleje, také ako arašidový olej, bavlníkový olej; šafranový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly; také ako propylénglykol; estery také ako etyloleát a etyllauTát; agar; pufrujúce činidlá, také ako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; algínová kyselina; voda neobsahujúca pyrogén; izotonický, fyziologický roztok; Ringerov roztok; etylalkohol a roztoky, ktoré pufrujú fosfát, ako aj iné netoxické, zlučiteľné mazivá, také ako nátriumlaurylsulfát a stearát horečnatý, ako aj farbiace agens, rozpojovacie prostriedky, prostriedky, ktoré vytvárajú povlak, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky, ochranné prostriedky, v kompozíciách môžu byť tiež prítomné antioxidačné prípravky, podľa úsudku formulátora. Farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a zvieratám perorálne, rektálne, parenterálne, intracisterálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálne alebo nazálne spreje.

Dávky v tekutej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore napr. také ako voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory, také ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (hlavne bavlníkový, sójový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi. V porovnaní s inertnými riediacimi roztokmi môžu perorálne kompozície zahrnovať tiež adjuvans, také ako detergenty, emulgátory a suspenzačné prostriedky, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky.

Injektovateľné formulácie napr. sterilné injektovateľné vodné alebo olejnaté suspenzie môžu byť formulované, v rámci techník známych v odbore, použitím vhodných detergentov alebo dispergujúcich a suspen začných prostriedkov. Sterilné injektovateľné formulácie môžu byť tiež sterilné injektovateľné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxických, parenterálne vhodných, riediacich roztokoch alebo rozpúšťadlách ako napr. roztok v 1, 3-butándiole. Medzi vhodné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patri voda, Ringerov roztok, U. S. P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše sterilné, pevné oleje sú konvenčné používané ako rozpúšťadlá alebo suspenzačné médium. Na tento účel môže byť používaný akýkoľvek nedráždivý pevný olej vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Navyše mastné kyseliny, také ako olejová kyselina, sú používané pri príprave injektovateľných formulácií.

Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálne zadržujúci filter alebo vložením sterilizujúceho agens vo forme sterilných, pevných kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované pred použitím v sterilnej vode alebo inom, sterilnom, injektovateľnom prostriedku.

Kvôli predĺženiu účinku lieku, je často žiaduce zadržať absorpciu lieku pri podkožnej intramuskulárnej injekcii. To možno docieliť použitím tekutých suspenzií kryštalických alebo amorfných látok so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie lieku potom závisí od jeho miery rozpúšťania, ktorá môže závisieť od kryštalickej veľkosti a kryštalickej formy. Iným spôsobom je pomalšia absorpcia parenterálne aplikovanej formy lieku docielená rozpúšťaním alebo suspenzáciou lieku v olejovom vehikule. Injektovateľné, depotné formy sú vyrobené formovaním mikroopuzdrených matríc lieku v biologicky degradovateľných polyméroch, takých ako polyaktid-polyglykolid. Miera uvoľňovania lieku môže byť ovládaná v závislosti od pomeru lieku k polyméru a druhu jednotlivých používaných polymérov. Príklady ďalších biologicky degradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injektovateľné formulácie sú tiež pripravované zadržovaním lieku v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú zlučiteľné s tkanivami tela.

Kompozície na rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientami alebo nosičmi, takými ako kakaové maslo, polyetylénglykoly, alebo čapíky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté pri teplote tela, a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a tak uvoľnia aktívnu zlúčeninu.

Dávky v pevnej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú kapsuly, tabletky, pilulky, zásypy a granuly. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, takým ako citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami ako napríklad škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, takými ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a živica, c) zvlhčovacími prostriedkami, takými ako napríklad glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, takými ako napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibítormi roztokov, takými ako napríklad parafín, f) akcelerátormi absorpcie, takými ako napríklad kvartéme amóniové zlúčeniny, g) detergentami, takými ako napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentami takými ako napríklad kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami ako napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, nátriumlaurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens.

Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsulách s použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, a podobne.

Dávky v pevnej forme, také ako tabletky, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami, takými ako enterické povlaky a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácii. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a môžu tiež byť bez takých kompozícií, ktoré uvoľňujú iba alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorene. Príklady zaliatych kompozícií, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polyméme látky a vosky.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikrozapuzdrenej forme s jedným alebo viacerými uvedenými excipientmi. Dávky v pevnej forme, také ako tabletky, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami, takými ako enterické povlaky, povlakmi kontrolujúcimi uvoľňovanie a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. V takýchto dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina primiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom, takým ako škrob, laktóza alebo sacharóza. Také dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, čo je normálna prax, ďalšie látky iné ako inertné riediace roztoky, napr. tabletujúce lubrikanty a iné pomôcky na tabletovanie, také ako stearát horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens. Môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a môžu tiež byť bez takých kompozícií, ktoré uvoľňujú iba, alebo prednostne, aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, pripadne do istej miery oneskorene. Príklady kompozícií na zalievanie, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polyméme látky a vosky.

Formy dávky na miestnu alebo transdermálnu aplikáciu zlúčeniny tohto vynálezu ďalej zahrnujú masti, pasty, krémy, tekuté formy na vonkajšie použitie, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Účinná zložka je primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom alebo pufrom podľa potreby. Oftalmické formulácie, ušné kvapky, očné masti, zásypy a roztoky sú tiež zamýšľané v rozsahu predloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty, také ako zvieracie a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu ortokremičitú, mastenec, oxid zinočnatý alebo ich zmesi.

Zásypy a spreje môžu obsahovať okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty také ako laktóza, mastenec, kyselinu ortokremičitú, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať obvyklé hnacie látky také ako chlórfluóruhľovodíky.

Transdermálne náplasti majú navyše výhodu v tom, že poskytujú presné dodanie zlúčeniny do tela. Také dávkovacie formy môžu byť vytvorené rozpustením alebo dispergovaním zlúčeniny vo vhodnom médiu. Prostriedky na zvýšenie absorpcie môžu byť používané na zvýšenie prestupu zlúčeniny cez pokožku. Miera zvýšenia môže byť ovládaná buď riadením prestupu cez membránu a/alebo dispergovaním zlúčeniny v polymérnej matrici alebo v géli.

Podľa spôsobov ošetrenia v predloženom vynáleze sú bakteriálne infekcie ošetrované alebo sa im predchádza, u pacientov takých ako ľudia alebo nižšie cicavce, aplikovaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vynálezu pacientovi v takých množstvách a v takom čase, ktoré sú nevyhnutne nutné na dosiahnutie požadovaného výsledku. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu sa myslí dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie bakteriálnych infekcií v rozumnom pomere prospech/riziko použiteľné na akékoľvek lekárske ošetrenie. Ale je zrejmé, že celkové denné užívame zlúčenín a kompozícií predloženého vynálezu záleží od rozhodnutia ošetrujúceho lekára po rozumnom lekárskom úsudku. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a intenzitu tohto ochorenia; aktivitu používanej špecifickej zlúčeniny; používanie špecifickej kompozície; vek, telesnú váhu, celkové zdravie, pohlavie a životosprávu pacienta; dobu aplikácie, spôsob aplikácie a mieru exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; dobu trvania ošetrenia; lieky používané v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobné faktory dobre známe v lekárskej praxi.

Celková denná dávka zlúčenín tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo iným cicavcom v jedinej alebo delenej dávke môže byť v množstve napríklad od 0, 01 do 50 mg/kg telesnej váhy alebo lepšie od 0,1 do 25 mg/kg telesnej váhy. Jednotlivé dávky kompozícií môžu obsahovať také množstvá alebo ich zlomky na vytvorenie dennej dávky. Vo všeobecnosti zahrnujú režimy ošetrenia podľa predloženého vynálezu aplikovanie, pri potrebe takého ošetrenia, pacientovi od asi 10 mg do asi 2000 mg zlúčenín(y) predloženého vynálezu denne v jedinej alebo delených dávkach.

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde

R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu X je F, Cl alebo Br; a

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) -CH₂-CH=CH-Y, kde substituent Y je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) fenylu, (c) chinolylu, (d) naftyridinylu, (e) substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je pyridyl, chinolyl alebo tiofenyl substituovaný karboxamidom, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskuopinou, karboxaldehydom, nitroskupinou, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂), -CH(=N-N=C(CH₃)₂), pyridylom, tiofenylom, pyrimidinylom alebo N-chránenou aminoskupinou, kde N-chrániaca skupina je t-butyloxykarbonyl;

(f) chinoxylinylu, a (g) (aryl)oylu, kde arylom je fenyl, a (2) -CH₂-C=C-Y, pričom substituent Y je definovaný, ktorý zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny vzorca (II)

kde R^p a R¹ sú definované, s halogenačným činidlom a prípadné odstránenie ochrannej skupiny.

Vo výhodnom spôsobe opísaného postupuje halogenačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N-fluórbenzénsulfónimidu v prítomnosti bázy, 10 % F₂ v kyseline mravčej, 3,5-dichlór-l-fluórpyridíniumtetrafluórborátu, 3,5-dichlór-l-fluórpyridíniumtriflátu, (CF₃SO₂)₂NF, N-fluór-N-metyl-p-toluénsulfónamidu v prítomnosti bázy, N-fluórpyridíniumtriflátu, N-fluórperfluórpiperidínu v prítomnosti bázy, hexachlóretánu v prítomnosti bázy, CF₃CF₂CH₂IC12, SO₂C1₂, SOC1₂, CF₃SO₂C1 v prítomnosti bázy, Cl₂, NaOCl v prítomnosti kyseliny octovej, Br₂»pyridín»HBr, Br₂/kyselina octová, N-brómsukcínimidu v prítomnosti bázy, LDA/BrCH₂CH₂Br, LDA/CBf₄, N-jódsukcínimidu v prítomnosti bázy a I₂.

Vo výhodnom spôsobe skôr opísaného postupu má produkt vzorec (I), kde X znamená F a halogenačné činidlo je N-fluórbenzénsulfónimid v prítomnosti hydridu sodného.

V ďalšom výhodnom spôsobe skôr opísaného postupu má produkt vzorec (I), kde X znamená F a halogenačné činidlo je N-fluórbenzénsulfónimid v prítomnosti hydridu sodného. Vo výhodnejšom spôsobe postupu je produkt vzorca (I), kde X znamená F, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y a substituent Y je (3-chinolyl) a halogenačné činidlo je N-fluórbenzénsulfónimid v prítomnosti hydridu sodného.

Skratky

Skratky, ktoré boli použité v opisoch schém a v nasledujúcich príkladoch, sú: DMF pre dimetylformamid; LDA pre diizopropylamid lítny; MeOH pre metanol; THF pre tetrahydrofurán; a triflát pre trifluórmetánsulfonát.

Syntetické metódy

Zlúčeniny a postupy predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v spojitosti s nasledujúcimi schémami 1 - 4, ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými je možné pripraviť zlúčeniny predloženého vynálezu. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú pripravené opísanými, reprezentatívnymi spôsobmi. Substituenty X, R^p a R¹ sú definované skôr. Schémy 1 - 4 sú uvedené v nasledujúcom texte. Príprava zlúčenín vynálezu vzorca (I) z erytromycínu A je načrtnutá v schémach 1 - 5. Príprava chráneného erytromycinu A je opísaná v nasledujúcich patentových prihláškach Spojených štátov, US 4 990 602; US 4 331 803, US 4 680 368 a US 4 670 549, ktoré sú tu uvedené ako odkaz. Tiež európska patentová prihláška EP 260 938 je tu uvedená ako odkaz.

Ako je uvedené v schéme 1, je na C-9-karbonyl zlúčeniny 1 zavedená chrániaca skupina - oxím na získanie zlúčeniny 2, kde V znamená =N-O-R^a alebo =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a, pričom substituent R^a je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z nesubstituovaného C'rC|2-alkylu, CrC|2-alkylu substituovaného arylom, CrC12-alkylu substituovaného substituovaným arylom, C|-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, Ci-C12-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, C3-CI2-cykloalkylu, -Si-(R*)(R**)(R***), kde substituenty R* R** a R*** sú nezávisle vybrané z C|-Ci2-alkylu a -Si-(aryl)3 a substituenty R^b a R^c sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) nesubstituovaného C|-C12-alkylu, (c) C|-C_l2-alkylu substituovaného arylom a (d) Cj-C₁₂-alkylu substituovaného substituovaným arylom alebo sú substituenty R^b a R^c spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, čim vznikne C₃-Ci₂-cykloalkylový kruh. Zvlášť výhodná karbonyl chrániaca skupina V je 0-(l-izopropoxycyklohexyl)oxim.

Skupiny 2-hydroxy a 4“-hydroxy zlúčeniny 2 sú chránené reakciou s vhodným činidlom chrániacim hydroxy polohu, takým ako je opísané v T. W. Greene and P. G M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, tu je uvedené ako odkaz. Činidlá chrániace hydroxy polohu zahrnujú napr. anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny benzoovej, benzylchlórformiát, hexametyldisilazán alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle. Príklady aprotických rozpúšťadiel zahrnujú dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidinón, dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, N,N-dimetylformamid (DMF), Ν,Ν-dimetylacetamid, triamid hexametylfosforečnej kyseliny, ich zmesi alebo zmes jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom, a podobne. Aprotické rozpúšťadlá neovplyvňujú reakciu a sú výhodne dichlórmetán, chloro form, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidinón alebo ich zmesi. Chránenie 2-hydroxy a 4“-hydroxy skupín zlúčeniny 2 môže byť docielené postupne alebo súčasne na získanie zlúčeniny 3, pričom substituent R^p je skupina chrániaca hydroxy polohu. Výhodné chrániace skupiny R^p zahrnujú acetyl, benzoyl a trimetylsilyl.

6-Hydroxy skupina zlúčeniny 3 sa potom alkyluje reakciou s alkylačným činidlom za prítomnosti bázy na získanie zlúčeniny 4. Alkylačné činidlá zahrnujú alkylchloridy, alkylbromidy, alkyljodidy alebo alkylsulfonáty. Špecifické príklady alkylačných činidiel zahrnujú alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-íIuótetylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4-metoxybenzylbromid, α-bróm-p-tolunitril, cinnamylbromid, metyl-(4-brómkrotonan), krotylbromid, l-bróm-2-pentén, 3-bróm-l-propenylfenylsulfón, 3-bróm-l-triinetylsilyl-l-propín, 3-bróm-2-oktín, l-bróm-2-butín, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-brómmetylchinolín, brómacetonitril, epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, l-bróm-2-butanón, bróm-chlórmetán, brómmetylfenylsulfón, 1,3-dibróm-l-propén, a podobne.

Príklady alkylsulfonátov zahrnujú: alyl-O-tozylát, 3-fenylpropyl-O-trifluórmetánsulfonát, n-butyl-O-metánsulfonát, a podobne. Príklady používaných aprotických rozpúšťadiel zahrnujú také rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, N, N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrolidón, triamid hexametylfosforečnej kyseliny, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom, a podobne. Príklady báz, ktoré môžu byť používané, zahrnujú hydroxid draselný, hydroxid cézny, hydroxid tetraalkylamónny, hydrid sodný, hydrid draselný, izopropoxid draselný, terc-butoxid draselný, izobutoxid draselný, a podobne.

Sňatie chrániacej skupiny 2-hydroxyl a 4“-hydroxyl skupiny na získanie zlúčeniny (5) je potom uskutočnené podľa spôsobov opísaných v literatúre, napríklad T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Son, Inc. (1991), tu uvedené ako odkaz. Podmienky používané pre sňatie chrániacej skupiny 2-hydroxyl a 4“-hydroxyl skupiny majú obvykle za následok konverziu substituenta X na =N-OH. Napríklad pri používaní kyseliny octovej v acetonitrile a vode má za výsledok sňatie chrániacej skupiny pre 2-hydroxyl a 4“-hydroxyl skupiny a konverziu X z =N-O-R' alebo =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a na =N-OH, kde substituenty R“, R^b a R^c sú definované). Pokiaľ toto nie je vyžadované, je konverzia uskutočnená v oddelenom kroku.

Deoximačná reakcia môže byť uskutočnená podľa spôsobov opísaných v literatúre napríklad T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Son, Inc. (1991), tu uvedené ako odkaz, a ďalšími. Príklady deoximačných činidiel zahrnujú anorganické zlúčeniny oxidu siričitého, také ako hydrogensiričitan sodný, disíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, disiričitan sodný, ditionan sodný, tiosíran draselný, disiričitan draselný, a podobne. Príklady používaných protických rozpúšťadiel zahrnujú vodu, metanol, etanol, propanol, izo-propanol, trimetylsilanol alebo zmes jedného alebo viac uvedených rozpúšťadiel a podobne. Deoximačná reakcia je ľahšie uskutočniteľná za prítomnosti organickej kyseliny, takej ako kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluóroctová. Množstvo použitej kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentov množstva použitej zlúčeniny (5). V rámci výhodného uskutočnenia je deoximácia uskutočňovaná použitím organickej kyseliny, takej ako kyselina mravčia v etanole a vode na získanie požadovaného 6-O-substituovaného erytromycínu (6), kde substituent R¹ je definovaný. Vo výhodnom postupe tohto vynálezu je v zlúčenine 6 substituent R¹ metyl alebo alyl.

Schéma 2 ilustruje spôsoby používané na prípravu medziproduktov predloženého vynálezu. 6-O-Substituovaná zlúčenina 6 sa môže konvertovať na hydroxy-chránenú zlúčeninu 7 opísanými postupmi.

Zlúčenina 7 sa hydrolyzuje slabou, vodnou kyselinou alebo enzymaticky na odstránenie kladinózovej časti, čím sa získa zlúčenina 8. Reprezentatívne kyseliny zahrnujú zriedenú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu chloristú, kyselinu chlóroctovú, kyselinu dichlóroctovú alebo kyselinu trifluóroctovú. Vhodné rozpúšťadlá na reakciu zahrnujú metanol, etanol, izopropa-nol, butanol, acetón a podobne. Priebeh reakcií je väčšinou od 0,5 do 24 hodín. Reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od -10 do 60 °C.

Zlúčenina 8 sa môže konvertovať na zlúčeninu 9 oxidáciou 3-hydroxy skupiny na oxo skupinu buď spôsobom Corey-Kim(ovej) reakcie s N-chlórsukcinimid-dimetylsulfidom a/alebo modifikovaným postupom Swemovej oxidácie použitím karbodiimid-dimetylsulfoxidu. Vo výhodnej reakcii je zlúčenina 8 pridaná do predformovaného komplexu N-chlórsukcinimidu a dimetylsulfidu v chloračnom rozpúšťadle, takom ako metylénchlorid, pri teplote v rozmedzí od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovom miešam sa pridá terciámy amín, taký ako trietylamín alebo Huningova báza, na získanie ketónu 9.

Zlúčenina 9 sa potom nechá reagovať s prebytkom hexametyldisilazidu sodného alebo hydridovou bázou za prítomnosti karbonyldiimidazolu v aprotickom rozpúšťadle počas od asi 8 hodín do asi 24 hodín pri teplote od -30 °C do izbovej teploty na získanie zlúčeniny 10. Hydridová báza môže byť napríklad hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lítny a aprotické rozpúšťadlo môže byť jedno z definovaných. Podľa potreby je možné reakciu chladiť alebo zahrievať v rozmedzí teplôt od -20 °C do 70 °C, výhodne od asi 0 °C do asi izbovej teploty. Reakcia vyžaduje na úplné prebehnutie čas od asi 0,5 hodiny do asi 10 dní, výhodne od asi 10 hodín do 2 dní. Časti tejto reakčnej sekvencie vychádzajú z postupu opísaného v Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, tu je uvedené ako odkaz.

Iným spôsobom je možné pripraviť zlúčeninu 11 tak, že sa zlúčenina 7 nechá reagovať s bázou v prítomnosti karbonyldiimidazolu, ako je uvedené skôr. Zlúčenina 11 sa potom konvertuje na zlúčeniny 12 a 13 v schéme 3 pred odstránením kladinózy formovaním cyklického karbamátu.

Schéma 3 ilustruje niekoľko postupov prípravy zlúčenín vzorca (I). Pre odborníkov bude jednoduché sa rozhodnúť, ktorý postup je najvhodnejší na získanie požadovaného produktu.

V prvom postupe sa nechá zlúčenina 10 reagovať s etyléndiamínom v príslušnom rozpúšťadle, takom ako vodný acetonitril, DMF alebo vodný DMF, a cyklizuje reakciou medziproduktu (nie je uvedený) so zriedenou kyselinou, takou ako kyselina octová alebo HC1 v príslušnom organickom rozpúšťadle, takom ako etanol alebo propanol, na získanie zlúčeniny 12.

V inom postupe sa nechá zlúčenina 10 reagovať s vodným amoniakom, čím sa formuje cyklický karbamát 13.

Schéma 3 tiež opisuje reprezentatívne príklady ďalšieho spracovania časti na 6-polohe zlúčenín predloženého vynálezu. Požadovaná 6-O-substituovaná zlúčenina sa môže pripraviť buď priamo, ako je uvedené, a/alebo sa môže chemicky modifikovať pôvodne pripravená 6-O-substituovaná zlúčenina.

Napríklad zlúčenina 13A, kde substituent R¹ je 6-O-alyl, sa môže nechať reagovať s arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za podmienok podľa Hečka v prítomnosti (Pd²⁺ alebo Pd°, fosfínu a amínu alebo anorganickej bázy (na nahliadnutie Organic Reactions, 1982, 27, 345 - 390) na získanie zlúčeniny 14. kde Y znamená aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný hetero-aryl.

Iným spôsobom sa môže zlúčenina 13 A, kde substituent R¹ je 6-O-alyl, nechať reagovať s nenasýteným halogenidovým činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z halogén-CH=CH-arylu, halogén-CH=CH-substituovaného arylu, halogén-CH=CH-heteroarylu, halogén-CH=CH-substituovaného heteroarylu za podmienok podľa Hečka v prítomnosti (Pd²⁺ alebo P^d, fosfínu a amínu alebo anorganickej bázy na získanie zlúčeniny 14, kde substituent Y znamená aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, -CH=CH-aryl, -CH=CH-substituovaný aryl, -CH=CH-heteroaryl, -CÍI=CI [-substituovaný heteroaryl.

V ďalšom inom spôsobe sa zlúčenina, kde substituent R¹ je 6-O-CH₂-CH=CH-CH=H₂, môže pripraviť podľa schémy 1 použitím l-bróm-2,4-pentadiénu namiesto alylbromidu.

To umožňuje pripraviť zlúčeninu 14, kde substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-CH=CH₂. Vzápätí sa táto zlúčenina môže nechať reagovať s arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za podmienok podľa Hečka na získanie zlúčeniny 14, kde substituent Y je -CH=CH-aryl, -CH=CH-aryl, -CH=CH-substituovaný aryl, CH=CH-heteroaryl alebo -CH=CH-substituovaný heteroaryl.

Tiež v schéme 3 sa nechá zlúčenina 13B, kde substituent R¹ je propargyl, reagovať s arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom, substituovaným heteroaryl halogenidom alebo nenasýteným halogenidovým činidlom vybraným zo skupiny majúcej vzorec halogén-CH=CH-aryl, halogénCH=CH-substituovaný aryl, halogén-CH=CH-heteroaryl, halogén-CH=CH-substituovaný heteroaryl za prítomnosti Pd(trifenylfosfín)₂Cl₂ a Cul v prítomnosti organického amínu, takého ako trietylamín, na získanie zlúčeniny 15, kde substituent Y je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, -CH=CH₂, -CH=CH-aryl, -CH=CH-substituovaný aryl, -CH=CH-heteroaryl alebo -CH=CH-substituovaný heteroaryl. Zlúčenina 15 sa môže ďalej selektívne redukovať na korešpondujúci cis-olefín 14 katalytickou hydrogenáciou v etanole za atmosférického tlaku v prítomnosti 5 % Pd/BaSO₄ a chinolínu (Rao et al, J. Org. Chem., 1986, 51: 4158 - 4159). Tiež v schéme 3 sa môže nechať zlúčenina 13B, kde substituent R¹ je propargyl, reagovať s prípadne substituovaným halogenidom heteroarylovej kyseliny alebo prípadne substituovaným halogenidom arylovej kyseliny za uvedených podmienok na získanie zlúčeniny 15, kde substituent Y je substituovaný alebo nesubstituovaný (aryl)oyl alebo (heteroaryl)oyl.

Iným spôsobom sa môže zlúčenina 13B nechať reagovať s derivátom kyseliny boritej HB(OR^ZZ), kde substituent R^zz je H alebo C_rC₆-alkyl, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do izbovej teploty na získanie esteru kyseliny boritej (nie je uvedený), ktorý sa potom nechá reagovať s Pd(trifenylfosfmom)4 a arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroaryl halogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za podmienok Suzukiho reakcie na získanie substituovaných zlúčenín 14.

Tiež v schéme 5 sa nechá zlúčenina 13B, kde substituent R* je propargyl, reagovať s halogenidom prípadne substituovanej heteroarylovej kyseliny alebo s halogenidom prípadne substituovanej arylovej kyseliny na získanie zlúčeniny 15, kde substituent Y je substituovaný alebo nesubstituovaný (aryl)oyl alebo (heteroaryljoyl.

Schéma 1

Schéma 2

Schéma 3

Schéma 4

Schéma 4 ilustruje postup, ktorým sa môžu zlúčeniny 12, 13, 14 a 15 konvertovať na zlúčeniny vzorcov (I) a (A) reakciou s halogenačným činidlom. Toto činidlo reaguje tak, že nahradí atóm vodíka atómom halogénu na C-2 polohe makrolidu. Pre tento postup môžu byť vhodné rôzne halogenačné činidlá.

Fluoračné činidlá zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, N-fluórbenzénsulfónimid v prítomnosti bázy, 10 % F₂ v kyseline mravčej, 3,5-dichlór-l-fluórpyridíniumtetrafluórborát, 3,5-dichlór-l-fluórpyridíniumtriflát, (CFjSC^úNF, N-fluór-N-metyl-p-toluénsulfónamid v prítomnosti bázy, N-fluórpyridíniumtriflát, N-fluórperfluórpiperidín v prítomnosti bázy.

Chloračné činidlá zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, hexachlóretán v prítomnosti bázy, CF₃CF₂CH₂IC1₂, SO₂C1₂, SOC1₂, CF₃SO₂C1 v prítomnosti bázy, Cl₂, NaOCl v prítomnosti kyseliny octovej.

Bromačné činidlá zahrnujú, ale nie sú nijako limitované, Br₂»pyridin»HBr, Br₂/kysclina octová, N-brómsukcínimid v prítomnosti bázy, LDA/BrCH₂CH₂Br alebo LDA/CBr₄.

Vhodné jodačné činidlo je napr. N-jódsukcínimid v prítomnosti bázy alebo I₂.

Vhodné bázy pre halogenačné reakcie, v ktorých je nutná ich prítomnosť, sú také zlúčeniny ako napr. hydridy alkalického kovu, taký ako NaH a KH, alebo amínové bázy, také ako LDA alebo trietylamín. Ako je známe v tomto odbore, môžu odlišné činidlá vyžadovať iné typy báz.

Výhodné halogenačné činidlo je N-fluórbenzénsulfónimid v prítomnosti NaH.

Prehľad obrázkov na výkrese

Na obrázku 1 je zobrazená 3D štruktúra zlúčeniny z príkladu 4 ukazujúca stereochémiu na 2-fluórsubstituovanom atóme uhlíka.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález bude lepšie pochopený v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú spôsoby, pomocou ktorých môžu byť zlúčeniny vynálezu pripravené a nemajú nijako limitovať rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný v priložených patentových nárokoch.

Príklad 4

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je atóm vodíka, XjeF.

Krok 4a: Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je benzoyl, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je atóm vodíka.

Do roztoku zlúčeniny 14 zo schémy 4, kde substituent R^p je acetyl a substituent Y je atóm vodíka (2,00 g, 1 ekvivalent) v DMF (20 ml) pri teplote 0 °C sa pridá NaH (60 % s olejom, 235 mg, 2 ekvivalenty) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Do tohto roztoku sa pridá N-fluórbenzénsulfónimid (1,02 g, 1,1 ekvivalentu) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 hodín. Zmes sa vychytáva v izopropylacetáte a roztok sa postupne premyje vodným NaHCO₃ a soľankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Chromatografiou zvyšku na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 10 - 20 % acetón v hexánoch) sa získa požadovaná zlúčenina. MS (DCI/NH3) m/z 699 (M+H)+;

^l3C NMR(75 MHz, CDC1₃) δ 217,3, d(203,3 a 203,0), 169,7, d(165,6 a 165,3), 157,4, 135,4, 118,0, 101,5, d(99,3 a 96,6), 83,6, 79,1, 78,7, 78,5, 71,6, 69,2, 64,6, 63,2, 57,6, 44,2, 40,6, 40,5, 38,9, 37,4, 30,6, d(25,l a 24,9), 22,3,21,3, 20,9,20,7, 17,8, 14,9, 13,7, 13,3,10,6.

Krok 4b: Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je atóm vodíka

Vzorka zlúčeniny z kroku 4a (400 mg, 0,572 mmol) v metanole (10 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín na odstránenie 2-acetyl skupiny. Metanol sa odstráni vo vákuu a surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (mobilná fáza -3 % metanol v dichlórmetáne) na získanie 360 mg požadovanej zlúčeniny.

^I3C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 217,4, d(203,6 a 203,4), d(165,6 a 165,4), 157,4, 135,4, 117,9, 103,9, d(98,7 a 96,7 ), 83,6, 79,8, 79,1, 78,4, 70,3, 69,6, 65,8, 64,6, 57,5, 44,2, 40,5, 40,2, 38,7, 37,4, 28,2, d(25,3 a 25,1),

22,2,21,1,20,7, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3,10,6;

HRMS m/z vypočítané (M+Na)+ pre C₃₃H53N₂OioFNa: 679, 3576.

Zistené: 679,3572.

Príklad 5

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je (3-chinolyl), X je F.

Krok 5a: Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je benzoyl, substituent R je -CH₂-CH-CH-Y. substituent Y je (3-chinolyl), XjeF.

Do vzorky zlúčeniny 14 zo schémy 3, kde substituent R^p je benzoyl a Y je (3-chinolyl) (275 mg, 0,316 mmol, pripravenej podľa patentovej prihlášky U. S. číslo 08/888, 350) v DMF (2 ml) pri teplote 0 °C sa pridá NaH (60 % s olejom, 25 mg, 0,632 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Do tohto roztoku sa pridá N-fluórbenzénsulfónimid (119 mg, 0,379 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 hodín a pri izbovej teplote počas 3 hodín. Zmes sa vychytáva v propylacetáte a roztok sa premyje vodným, 10 % hydroxidom amónnym a soľankou, suší nad síranom sodným a koncentruje vo vákuu. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (mobilná fáza -10 - 20 % acetón v hexánoch) sa získa požadovaná zlúčenina (141 mg). MS m/z 888 (M+H)⁺.

Všeobecný experimentálny postup A: použitím Hečkovej reakcie na prípravu zlúčenín vzorca (I)b, kde substituent Y je iný ako atóm vodíka, substituent Rp je atóm vodíka, X je F.

Krok a: Zlúčenina vzorca (I)b, substituent Y je iný ako atóm vodíka, substituent R^p je -C(O)CH₃ alebo -C(O)C₆H₅ X je F.

Zmes obsahujúca zlúčeninu vzorca I(b), kde substituent Y je atóm vodíka, X je F a substituent R^p je -C(O)CH₃ alebo -C(O)C₆H₅ (1 ekvivalent), Pd(OC(O)CH₃)₂ (0,2 ekvivalenty), tri-o-tolylfosfín (0,4 ekviva lenty) v acetonitrile sa odplyňuje, vyplachuje dusíkom, nechá sa postupne reagovať s trietylamínom (2 ekvivalenty) a arylhalogenidom (2 ekvivalenty), zahrieva sa pri teplote 90 °C počas 24 hodín, zriedi etylacetátom, premyje postupne vodným NaIICO₃ a soľankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu na získanie požadovanej zlúčeniny chránenej na polohe 2.

Krok b: Zlúčenina vzorca (I)b, substituent Y je iný ako atóm vodíka, substituent R^p je atóm vodíka, X je F.

Konverzia zlúčenín vzorca I(b), kde substituent Y je iný ako atóm vodíka, substituent R^p je -C(O)CH3 alebo -C(O)C6H5 a X je F, na zlúčeniny vzorca I(b), kde substituent Y je iný ako atóm vodíka, substituent Rp je atóm vodíka a X je F, sa uskutočňuje miešaním zlúčeniny vzorca I(b), kde substituent Y je iný ako atóm vodíka, X je F a substituent R^p je -C(O)CH3 alebo -C(O)C₆H₅ pri refluxe alebo pri izbovej teplote v metanole cez noc. Chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa požadovaná zlúčenina.

Príklad 6

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-nitro-3chinolyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

¹³C NMR(100 MHz, CDC1₃) δ 218,0, d(204,4 a 204,1), d(166,0 a 165,8), 157,1, 153,0, 149,3, 145,8, 133,9,

131.4, 131,3, 131,0, 128,9, 127,0, 124,7, 122,4, 104,0, d(99,0 a 96,9), 83,4, 79,5, 79,4, 79,0, 70,3, 69,7, 65,8, 64,0, 58,0,44,1,40,8,40,2, 38,9, 37,4, 28,2, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,1, 20,8,17,6, 15,4,13,7, 13,2, 10,7; HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C₄₂H_J8N₄O|₂F: 829,4035. Zistené: 829,4044.

Príklad 7

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CII=CH-Y, substituent Y je fenyl, Xje F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

MS (DCI/NHj) m/z 733 (M+H)⁺;

^l3C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 217,7, d(204,0 a 203,8), d(165,7 a 165,5), 156,9, 136,4, 133,7, 128,7, 127,8,

126.5, 126,1, 104,0, d(98,9 a 96,8), 83,4, 79,7, 79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,8, 64,2, 58,1, 44,2, 40,6, 40,2, 38,9,

37,4, 28,1, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,8.

Príklad 8

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-terc-butoxykarbonylamino-3-chinolyl-, Xje F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

^I3C NMR(100 MHz, CDC1₃) δ 217,7, d(204,2 a 203,9), d(165,8 a 165,2), 157,1, 152,6, 148,0, 144,4, 136,7, 132,0, 130,1, 129,9, 129,8, 129,1; 128,6, 122,2, 114,1, 104,0, d(98,9 a 96,9), 83,4, 80,7, 79,6, 79,3, 78,9,

70.3, 69,6, 65,8, 64,3, 58,1, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,3, 28,2, d(25,3 a 25,1), 22,3, 21,1, 20,7, 17,6,

15.4, 13,8, 13,2, 10,6;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₄7H₆₈N₄Oi₀F'· 899,4812. Zistené: 899,4816.

Príklad 9

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-amino-3-chinolyl-, Xje F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a)) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

¹³C NMR(100 MHz, CDC1₃) δ 217,7, d(204,l a 203,9), d(165,7 a 165,5), 157,1, 145,9, 144,9, 142,7, 130,5,

130,5, 130, 129,6, 129,4 , 128,4, 121,2, 107,7, 104,0, d(98,7 a 97,1), 83,4, 79,5, 79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,7,

64,2, 58,0, 44,1, 40,7, 40,1, 38,9, 37,3, 28,2, d(25,2 a 25,0), 22,2, 21,0, 20,7, 17,5, 15,3, 13,7, 13,1, 10,6; HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₄₂H₆₀N₄Oi₀F: 799,4288. Zistené: 799,4274.

Príklad 10

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-chinolyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

ⁱ³C NMR(100 MHz, CDC1₃) δ 127,8, d(204,2, 203,9), d(165,7 a 165,5), 156,9, 149,9, 148,0, 136,1, 134,7, 132,8, 129,6, 128,4, 127,9, 127,4, 126,1, 121,2, 103,9, d(98,8 a 96,8), 83,3, 79,4, 79,1, 79,0, 70,3, 69,5, 65,7,

64,1, 58,0,44,1,40,6, 40,1, 38,9, 37,3,28,2, d(25,3 a 25,1), 22,2, 21,0, 20,7, 17,5, 15,4, 13,7,13,2,10,6;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C42H59N3O10F: 784,4184, Zistené: 784,4172,

Príklad 11

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 3-(l,8-naftyridinyl)-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

^I3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218,0, d(204,3 a 204,0), d(165,9 a 165,6), 157,2, 152,9, 137,4, 133,3, 131,5,

130,6, 130,4, 129,2, 125,4, 122,7, 122,4, 104,0, d(99,3 a 96,5), 83,5, 79,4, 79,4, 78,9, 70,3, 69,6, 65,7, 64,0, 58,0, 44,1, 40,7, 40,2, 38,9, 37,3, 28,2, d(25,4 a 25,1), 22,2, 21,1, 20,8, 17,5, 15,4, 13,7, 13,1, 10,6;

HRMS m/z vypočítané (M+H)' pre C₄iH₅₈O_l()F: 785,4132. Zistené: 785,4132.

Príklad 12

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-chinoxalinyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

¹³C NMR (125 MHz; CDC1₃) δ 217,8, d(204,l a 203,9), d(165,9 a 165,7), 156,9, 145,1 144,3, 143,4, 142,8, 138,5, 132,0, 129,9, 129,7, 127,8, 127,3, 104,1, d(98,7 a 97,0), 83,3, 79,6, 79,5, 78,9, 70,3, 69,6, 65,8, 64,0, 58,0, 44,2, 40,7, 40,1,38,9,37,4, 28,1, d(25,3 a 25,2), 22,3,21,1,20,8, 17,6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,7;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C₄₁H₅₈N₄OioF: 785,4131. Zistené: 785,4133.

Príklad 13

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(dimetylamino)-3-chinolyl, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 217,8, d(204,2 a 203,9), d(165,7 a 165,6), 157,2, 148,8, 145,6, 141,9, 130,8, 130,6,129,6,129,5,129,5,128,2,119,2,105,6,104,0, d(98,8 a 97,1 ), 83,4,79,6,79,3,79,0,70,4,69,6,65,8,

64,4, 58,1, 44,2, 40,7, 40,7,40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,3, 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7; HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₄₄H₆₄N₄OioF: 827,4601. Zistené: 827,4605.

Príklad 14

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(aminosulfonylmetyl)-3 -chinolyl, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

^I3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 217,6, d(204,3 a 204,1), d(165,8 a 165,6), 157,8, 148,7, 144,9, 135,7, 132,8,

130,7, 130,4, 130,1, 128,8, 128,6, 123,2, 116,1, 104,0, d(98,8 a 97,2), 83,8, 79,3, 79,3, 79,1, 70,4, 69,7, 65,8,

64,2, 58,4, 44,0, 40,8, 40,2, 39,2, 38,9, 37,4, 28,2, d(25,5 a 25,3), 22,4, 21,2, 20,9, 17,6, 15,4, 13,8, 13,3,

10,8;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₄₃H₆₂N₄Oi₂SF: 877,4063. Zistené: 877,4065.

Príklad 15

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(aminokarbonyl)-3-chinolyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218,2, d(204,3 a 204,1), 168,9, d(165,5 a 165,3), 157,5, 151,8, 148,8, 132,9,

131,6, 130,5, 129,6, 129,6, 129,6, 128,2, 127,7, 127,1, 104,1, d(98,7 a 97,1), 83,8, 79,5, 79,3, 79,2, 70,4,

69,7, 65,8, 63,8, 58,4, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,1, 21,0, 17,7, 15,5, 13,9,

13,2,10,6;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₄3H₆oN₄OnF: 827,4237. Zistené: 827,4236.

Príklad 16

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(N-metylamino)-3-chinolyl, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

^l3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 127,8, d(204,2 a 204,0), d( 165,8 a 165,6), 157,2, 147,4, 145,4, 142,7, 130,6,

130,6, 129,9, 129,8, 129,7,128,3,121,0, 104,1, 103,0, d(98,8 a 97,1), 83,5, 79,7, 79,3, 79,0, 70,4, 69,7, 65,9,

10,7;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C₄₃H₆₂N₄O|₀F: 813,4445. Zistené: 813,4436.

Príklad 17

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(formyl)-3-chinolyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu A.

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218,1, d(204,4 a 204,2), 191,6, d(165,9 a 165,7), 20, 157,2, 152,3, 150,1,

134,6, 134,3, 133,7, 130,7, 130,5, 130,4, 129,5, 127,6, 126,1, 104,1, d(98,8 a 97,2), 83,5, 79,5, 79,4, 79,0,

70,4, 69,7, 65,8, 64,1, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,2, 20,8, 17,6, 15,4,

13,8, 13,2, 10,7;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C₄₃H₃9N₃0nF: 812,4134. Zistené: 812,4128.

Príklad 18

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[(hydroxyimino)metyl]-3-chinolyl, X je F.

Vzorka z príkladu 17 v metanole sa nechá reagovať pri izbovej teplote s koncentrovaným hydroxyamínhydrochloridom a chromotografuje sa na stĺpci silikagélu na získanie požadovanej zlúčeniny.

^I3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218,0, d(204,4 a 204,1), d(165,9 a 165,7), 157,4, 150,0, 149,2, 148,0, 132,9,

131,3, 130,2, 129,8, 129,6, 129,6, 128,1, 128,0, 126,3, 104,0, d(98,8 a 97,2), 83,6, 79,5, 79,4, 79,1, 70,4,

69,6, 65,8, 64,2, 58,2, 44,2, 40,8, 40,2, 35, 39,0, 37,4, 28,3, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2,10,7;

HRMS m/z vypočítané (M+H) pre C₄₃H₆₀N₄OnF: 827,4237. Zistené: 827,4228.

Príklad 19

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[aminoimino(metyl)]-3-chinolyl-, X je F.

Vzorka z príkladu 17 v metanole sa nechá reagovať pri izbovej teplote s koncentrovaným hydrazínom a chromotografuje sa na stĺpci silikagélu na získanie požadovanej zlúčeniny.

^I3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 217,9, d(204,3 a 204,1), d(165,8 a 165,6), 157,2, 149,7, 147,9, 142,2, 133,8,

132,6, 130,0, 130,0, 129,6, 129,3, 128,0, 126,4, 126,2, 104,1, d(98,8, 97,2), 83,5, 79,6, 79,4, 79,0, 70,4, 69,7,

65,8, 64,3, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre Ο₄₃Η₆₁Ν₅Ο₁₀Ρ: 826,4397. Zistené: 826,4395.

Príklad 20

Zlúčenina vzorca (l)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[[(l-metyletylidén)aminoimino]metyl]-3-chinolyl-, X je F.

Vzorka z príkladu 19 v metanole sa nechá reagovať pri izbovej teplote s koncentrovaným acetónom a chromotografuje sa na stĺpci silikagélu na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (DCI/NHj) m/z 866 (M+H)⁺;

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 217,9, d(204,3 a 204,1), 167,9, d(165,9 a 165,7), 157,1, 156,8, 150,5, 148,8,

133,3, 132,9, 130,2, 129,9, 129,8, 129,7, 129,6, 127,9, 127,1, 104,0, d(98,8 a 97,2), 83,4, 79,5, 79,4, 79,0,

70,4, 69,7, 65,8, 64,3, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, 25,4, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 18,7,

17,6, 15,4, 13,8,13,2, 10,7.

Príklad 21

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 3-(5-kyano)pyridyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 4 (krok 4a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimen tálneho postupu A.

^I3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218,1, d(204,4 a 204,2), d(166,l a 165,9), 157,2, 151,2, 150,8, 135,9, 132,6,

132,1, 127,4, 116,5, 110,1, 104,0, d(98,8 a 97,2), 83,4, 79,5, 79,3, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 63,9, 58,0, 44,1,

40,9, 40,2, 38,9, 37,4, 28,1, d(25,4 a 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,8; HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₃₉H₅₆N₄O₁₀F: 759,3579. Zistené: 759,3573.

SK 286397 Β6

Príklad 22

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-OC-Y, substituent Y je atóm vodíka, X je F.

Krok 22a: Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je -C(O)CH3, substituent R¹ je -CH2-C=C-Y, substituent Y je atóm vodíka, X je F.

Zlúčenina 15 zo schémy 3, kde substituent Rp je acetyl a substituent Y je atóm vodíka, sa spracováva podľa postupu zo schémy 4a na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (DCI/NHj) m/z 697 (M+H)⁺;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216,2, d(203,6 a 203,2), 169,7, d(165,8 a 165,5), 157,4, 101,6, d(99,2 a 96,4),

83,5, 80,4, 80,2, 78,8, 78,6, 74,0, 71,6, 69,3, 63,2, 57,6, 50,3, 44,1, 40,6, 40,4, 38,1, 37,4, 30,8, 30,5, d(25,2 a 24,9), 22,2, 21,3, 20,9, 20,1, 17,8, 14,8, 13,7, 13,3, 10,6.

Krok 22b: Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je atóm vodíka, X je F.

Zlúčenina opísaná v kroku 22a sa spracováva podľa postupu z kroku 4b na získanie požadovanej zlúčeniny.

Všeobecný experimentálny postup B: použitím Sonogashirovej reakcie na prípravu zlúčenín vzorca I(c), kde substituent Y j e iný ako atóm vodíka, substituent R^p j e atóm vodíka, X j e F

Krok a: Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je -C(O)CH3, substituent R¹ je -CH2-C=C-Y, substituent Y je iný ako atóm vodíka, X je F.

Zmes zlúčeniny vzorca I(c), kde substituent Y je atóm vodíka, substituent R^p je -C(O)CH3 a X je F (1 ekvivalent) a Pd(PPh3)2Cl2 (0,02 ekvivalenty) v 5 : 1 acetonitril : trietylamíne, sa odplyňuje a vyplachuje dusíkom, nechá sa postupne reagovať s Cul (0,01 ekvivalenty) a arylhalogenidom (2 - 3 ekvivalenty), mieša sa pri izbovej teplote počas 10 minút, zahrieva pri teplote 70 °C počas 6-24 hodín, zriedi etylacetátom alebo izopropylacetátom, postupne premyje vodou a soľankou, suší (Na2SO4) a chromatografuje na stĺpci silikagélu, čím sa získa zlúčenina vzorca I(c) chránená na polohe 2', kde substituent Y je iný ako atóm vodíka H a substituent R^P-C(O)CH3.

Krok b: Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je iný ako atóm vodíka, X je F.

Konverzia zlúčenín vzorca I(c), kde substituent Y je iný ako atóm vodíka, substituent R^p je -C(O)CH3 a X je F, na zlúčeniny vzorca I(c), kde substituent Y je iný ako atóm vodíka, substituent R^p je atóm vodíka a X je F, sa uskutočňuje miešaním zlúčeniny vzorca I(c), kde substituent Y je iný ako atóm vodíka, X je F a substituent R^p je -C(O)CH3 pri refluxe alebo pri izbovej teplote v metanole cez noc. Chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa požadovaná zlúčenina.

Príklad 23

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je fenylkarbonyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 22 (krok 22a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu B.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 215,9, d(204,3, 203,9), 177,8, d(166,2, 166,9), 157,5, 136,4, 134,1, 129,9,

128,5, 104,1, d(98,9 a 96,1), 91,3, 84,1, 83,2, 80,8, 80,7, 78,9, 70,2, 69,5, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,1,

38,2, 37,7, 31,5, d(25,5 a 25,2), 22,2, 20, 21,2, 20,3, 17,7, 15,5, 14,1, 13,8, 13,3, 10,5;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₄oH₅₆N₂OiiF: 759,3868. Zistené: 759,3888.

Príklad 24

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R’ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 2-tienylkarbonyl-, x je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 22 (krok 22a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu B.

’³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 216,1, d(204,3 a 203,9), 169,5, d(166,2 a 166,9), 157,4, 144,4, 135,8, 135,4,

128.2, 104,2, d(98,9 a 96,1), 89,6, 83,5, 83,2, 80,9, 80,6, 78,9, 70,3, 69,8, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,2,

38.2, 37,7, 28,2, d(25,5 a 25,2), 22,2, 21,2, 20,3, 17,7, 15,5, 13,8, 13,3, 10,5;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C₃₈H₅₄N₂0nFS: 765,3427. Zistené: 765,3429.

Príklad 25

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je (6-chlór-3-pyndyljkarbonyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 22 (krok 22a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu B.

MS (DCI/NH3) m/z 794 (M+H)⁺;

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ parciálne 217,7, d(203,3 a 202,9), d(172,8 a 172,5), 157,4, 144,5, 132,8,

124.1, 104,8, d(92,2 a 87,6).

Príklad 26

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 3-chinolyl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 22 (krok 22a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu B.

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 216,7, d(204,l a 203,8), d(166,0 a 165,8), 157,3, 152,3, 146,9, 138,5, 129,9,

129.2, 127,8, 127,3, 127,0, 117,1, 104,1, d(98,5 a 96,8), 89,4, 83,5, 82,9, 80,3, 80,0, 78,6, 70,3, 69,7, 65,8, 58,0, 51,1, 44,2, 40,6, 40,2, 38,5, 37,4, 29,2, 28,1, d(25,2 a 25,0), 22,2, 21,1, 20,2, 17,6, 15,4, 13,7, 13,2,

10,6.

Analyticky vypočítané pre C₄₂H₅₆FN₃Oio: C, 64,52, H, 7,22, N, 5,37. Zistené: C, 64,26, H, 7,37, N, 5,04. HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C42H57N3O10FS: 782,4028. Zistené: 782,4003.

Príklad 27

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 8-sulfonylamino-3-chinolyl, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 22 (krok 22a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu B.

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 216,9, d(204,2 a 203,9), d(166,0 a 165,8), 157,4, 153,3, 141,6, 139,1, 138,6,

132,9, 129,3, 127,9, 126,2, 118,5, 104,1, d(98,5 a 96,8), 91,1, 83,6, 81,9, 80,4, 79,8, 78,6, 70,3, 69,7, 65,7, 58,0, 51,0,44,2,40,6,40,1, 38,3, 37,4,28,1, d(25,3 a 25,1), 22,2, 21,1, 20,3,17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6; HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺pre C₄₂H5₈N₄Oi₂FS: 861,3756. Zistené: 861,3751, 35.

Príklad 28

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je (2, 2'-bistién)-5-yl-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 22 (krok 22a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu B.

¹³C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 216,6, d(204,l a 203,8), d(165,8 a 165,6), 157,2, 138,9, 136,8, 133,3, 127,8, 124,7, 124,3, 123,5, 121,5, 104,1, (98,4 a 96,8), 90,8, 83,5, 80,1, 79,0, 78,8, 70,3, 69,7, 65,8, 58,1, 51,2, 44,2,

40,5,40,2, 38,4, 37,4, 28,2,10 d(25,3 a 25,2), 22,3, 21,1, 20,3, 17,7,15,4,13,8,13,3, 10;

HRMS m/z vypočítané (M+H)⁺ pre C₄iH5₆N₂OioFS₂: 819,3360. Zistené: 819,3353.

Príklad 29

Zlúčenina vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je [5-(2-pyridyl)-2-tienyl]-, X je F.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 22 (krok 22a) podľa kroku a a kroku b všeobecného experimentálneho postupu B.

^I3C NMR (125 MHz; CDC1₃) δ 216,3, d(203,9 a 203,7), d(165,8 a 165,6), 157,2, 152,0, 149,5, 145,9, 136,5,

133,3, 124,5, 124,4, 122,0, 118,9, 104,1, d(98,4 a 96,8), 91,2, 83,4, 80,1, 80,1, 79,3, 78,7, 70,3, 69,6, 65,8,

58,1, 51,1,44,1, 40,4, 40,1, 38,3, 37,4, 28,2, d(25,3 a 25,1), 22,2, 21,1, 20,2, 17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6.

Zlúčeniny príkladov 30 až 97 môžu byť pripravené podľa postupov opísaných v príkladoch 1 až 29, v schémach syntéz a opisov tu uvedených.

Príklad 30

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 31

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-pyrazinyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 32

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(4-pyridyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 33

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-pyridyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 34

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y substituent Y je 2-chinoxalinyl-, X je F.

Príklad 35

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(l-metyl-2-pyridyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 36

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(l-metyl-2-pyrazinyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 37

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-pyrazinyl)-2-furanyl-, X je F.

Príklad 38

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)-2-furanyl, X je F.

Príklad 39

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-pyridyl)-2-furanyl, X je F.

Príklad 40

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 7-[(metoxyimino)metyl]-7-chinoxalinyl-, X je F.

Príklad 41

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 42

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-pyrazinyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 43

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(4-pyridyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 44

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-[5-(aminokarbonyl)-3-pyridyl]-2-tienyl-, X je F.

Príklad 45

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-tiazoyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 46

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(5-tiazolyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 47

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-[2-(metyl)-5-tiazoyl]-2-tienyl-, X je F.

Príklad 48

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 7-[(hydroxyimino)metyl]-7-chinoxalinyl-, X je F.

Príklad 49

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(5-pyrimidinyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 50

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-pyridmidinyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 51

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-[5-(metoxykarbonyl)-3-pyridyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 52

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-tieno[2,3-b]pyridyl-, X je F.

Príklad 53

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je lH-pyrolo[2,3-b]pyridyl-, X je F.

Príklad 54

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p jc H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 3H-3-metylimidazo[4,5-b]pyridyl-, X je F.

Príklad 55

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-karboxy-3-chinolyl-, X je F.

Príklad 56

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-tienyl)-5-tiazoyl-, X je F.

Príklad 57

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 2-(2-tienyl)-5-tiazoyl-, X je F.

Príklad 58

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y substituent Y je 2-(3-pyridyl)-5-tiazoyl-, X je F.

Príklad 59

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^pje H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)-2-tiazoyl-, X je F.

Príklad 60

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-(2-pyrazinyl)-3-pyridyl-, X je F.

Príklad 61

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-[(2-pyridylamino)karbonyl]-3-pyridyl-, X je F.

Príklad 62

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-[(3-pyridylamino)karbonyl]-3-pyridyl-, X je F.

Príklad 63

Zlúčenina vzorca (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 5-[[(4-chlórfenyl)amino]karbonyl]-3-pyridyl-, X je F.

Príklad 64

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 65

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-OC-Y, substituent Y je 5-(2-pyTazinyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 66

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(4-pyridyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 67

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(2-pyridyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 68

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 2-chinoxalinyl-, X je F.

Príklad 69

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C^C-Y, substituent Y je 5-(l-metyl-2-pyridyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 70

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(l-metyl-2-pyrazinyl)-2-pyrolyl-, X je F.

Príklad 71

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CII₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(2-pyrazinyl)-2-furanyl-, X je F.

Príklad 72

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)-2-furanyl-, X je F.

Príklad 73

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(2-pyridyl)-2-furanyl-, X je F.

Príklad 74

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 7-[(metoxyimmo)metyl]-7-chmoxalinyl-, X je F.

Príklad 75

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 76

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y. substituent Y je 5-(2-pyrazinyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 77

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(4-pyridyl)-2-tienyl, X je F.

Príklad 78

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-ChC-Y, substituent Y je 5-[5-(aminokarbonyl)-3-pyridyl]-2-tienyl-, X je F.

Príklad 79

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y substituent Y je 5-(2-tiazoyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 80

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y, substituent Y je 5-(5-tiazoyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 81

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-[2-(metyl)-5-tiazoyl]-2-tienyl-, X je F.

Príklad 82

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y, substituent Y je 7-[(hydroxyimino)metyl]-7-chinoxalinyl-, X je F.

Príklad 83

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(5-pyrimidinyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 84

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y, substituent Y je 5-(2-pyrimidinyl)-2-tienyl-, X je F.

Príklad 85

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CaC-Y, substituent Y je 5-[5-(metoxykarbonyl)-3-pyridyl]-2-tienyl-, X je F.

Príklad 86

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y, substituent Y je 5-tieno[2,3-b]pyridyl-, X je F.

Príklad 87

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je lH-pyrolo[2,3-b]pyridyl-, X je F.

Príklad 88

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 3H-3-metylimidazo[4,5-b]pyridyl-, X je F.

Príklad 89

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 6-karboxy-3-chinolyl-, X je F.

Príklad 90

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CsC-Y, substituent Y je 5-(2-tienyl)-2-tiazoyl-, X je F.

Príklad 91

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-ChC-Y, substituent Y je 2-(2-tienyl)-5-tiazoyl-, X je F.

Príklad 92

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 2-(3-pyridyl)-5-tiazoyl-, X je F.

Príklad 93

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)-2-tiazoyl-, X je F.

Príklad 94

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y Y, substituent Y je 5-(2-pyrazinyI)-3-pyridyl-, X je F.

Príklad 95

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-[(2-pyridylamino)karbonyl]-3-pyridyl-, X je F.

Príklad 96

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-[(3-pyridylamino)karbonyl]-3-pyridyl-, X je F.

Príklad 97

Zlúčenina vzorca (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 5-[[(4-chlórfenyl)amino]karbonyl]-3-pyridyl-, X je F.

Claims (10)

1. Zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu; X je F, Cl alebo Br; a

R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) -CH₂-CH=CH-Y, kde substituent Y je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) vodíka, (b) fenylu, (c) chinolylu, (d) naftyridinylu, (e) substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je pyridyl, chinolyl alebo tiofenyl substituovaný karboxamidom, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, karboxalde-hydom, nitroskupinou, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂), -CH(=N-N=C(CH₃)₂), pyridylom, tiofenylom, pyrimidinylom alebo N-chránenou aminoskupinou, kde N-chrániaca skupina je t-butyloxykarbonyl;

(f) chinoxalinylu, a (g) (aryl)oylu, kde aryl je fenyl, a (3) -CH₂-C=C-Y, kde substituent Y je definovaný skôr.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo: zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je atóm vodíka, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je (3-chinolyl), X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6nitro-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je fenyl, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-tercbutoxykarbonylamino-3-chinolyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-amino-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 3-(1,8-naftyridinyl)-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R” je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-chinoxalinyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent Rp je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(dimetylamino)-3-chinolyl, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(aminokarbonyl)-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(N-metylamino)-3-chinolyl, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(formyľ)-3-chinolyl-, X je F; zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ jc -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[(hydroxyimino)metyl]-3-chinolyl, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[aminoimino(metyl)]-3-chinolyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-[[(l-metyletylidén)aminoimino]metyl]-3-chmolyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je [5-(2-pyrimidinyl)-2-tienyl]-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH2-CH=CH-Y, substituent Y je 3-(5-kyano)pyridyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je atóm vodíka, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je fenylkarbonyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CII₂-C=C-Y, substituent Y je 3-chinolyl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C^C-Y, substituent Y je (2,2'-bistién)-5-yl-, X je F;

zlúčeniny vzorca (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je [5-(2-pyridyl)-2-tiofenyl]-, X je F.

3. Farmaceutická kompozícia na liečenie bakteriálnych infekcií obsahujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

4. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru na prípravu liečiva na liečenie bakteriálnych infekcií.

5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je F.

6. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (I)b

7. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde

R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu; X je F, Cl alebo Br; a R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) -CH₂-CH=CH-Y, kde substituent Y je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) vodíka, (b) fenylu, (c) chinolylu, (d) naftyridinylu, (e) substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je pyridyl, chinolyl alebo tiofenyl substituovaný karboxamidom, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, karboxaldehydom, nitroskupinou, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂), -CH(=N-N=C(CH3)₂), pyridylom, tiofenylom, pyrimidinylom alebo N-chránenou aminoskupinou, kde N-chrániaca skupina je t-butyloxykarbonyl;

(f) chinoxalinylu, a (g) (aryl)oylu, kde arylomje fenyl, a (2) -CH₂-C=C-Y, pričom substituent Y je definovaný, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny vzorca (II) kde R^p a R¹ sú definované, s halogenačným činidlom a prípadné odstránenie ochrannej skupiny.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N-fluórbenzénsulfónimidu v prítomnosti bázy, 10 % F₂ v kyseline mravčej, 3,5-dichlór-l-fluórpyridmiumtetrafluórborátu, 3,5-dichlór-l-fluórpyridíniumtriflátu, (CF₃SO₂)₂NF, N-fluór-N-metyl-p-toluénsulfónamidu v prítomnosti bázy, N-fluórpyridiniumtriflátu, N-fluórperfluórpiperidínu v prítomnosti bázy, hexachlóretánu v prítomnosti bázy, CF₃CF₂CH₂IC1₂, SO₂C1₂, SOC1₂, CF₃SO₂C1 v prítomnosti bázy, Cl₂, NaOCl v prítomnosti kyseliny octovej, Br₂»pyridín*HBr, Br₂/kyselina octová, N-brómsukcínimidu v prítomnosti bázy, LDA/BrCH₂CH₂Br, LDA/CBr₄, N-jódsukcínimidu v prítomnosti bázy a I₂.

9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že produkt má vzorec (I), X je F a halogenačné činidlo je N-fluórbenzénsulfónimid v prítomnosti hydridu sodného.

10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y a substituent Y je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny (3-chinolyl), 6-nitro-3-chinolyl-, fenyl-, 6-terc-butoxykarbonyl-amino-3-chinolyl-, 6-amino-3-chinolyl-, 6-chinolyl-, 3-(l,8-naftyridi-nyl)-, 6-chinoxalinyl-, 6-(dimetylamino)-3-chinolyl-, 6-(aminosulfonylmetyl)-3-chinolyl-, 6-(aminokarbonyl)-3-chinolyl-, 6-(-N-metylamino)-3-chinolyl-, 6-(formyl)-3-chinolyl-, 6-[(hydroxyimino)metyl]-3-chinolyl-, 6-[aminoimino(metyl)]-3-chinolyl-, 6-[[(l-metyletylidén)aminoimino]metyl]-3-chinolyl- a 3-(5-kyano)pyridyl-.