KR0166996B1 - 5-o-데소사미닐에리쓰로노라이드a 유도체 - Google Patents

5-o-데소사미닐에리쓰로노라이드a 유도체 Download PDF

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KR0166996B1 KR1019940703541A KR19940703541A KR0166996B1 KR 0166996 B1 KR0166996 B1 KR 0166996B1 KR 1019940703541 A KR1019940703541 A KR 1019940703541A KR 19940703541 A KR19940703541 A KR 19940703541A KR 0166996 B1 KR0166996 B1 KR 0166996B1
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우에하라 아키라
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Abstract

목적:강력한 항균력을 갖는 새로운 마크로라이드계 항생물질을 제공하는 것.
구성: 5-O-데소사마니닐에리쓰로노라이드A 유도체의 3위치 케톤체의 6위치를 메톡시기로 치환한 삼환성 사이클릭카르바메이트로서 식
[식중, -A-는 -N(R3)- (식중, R3는 수소원자 또는 탄소원자수 1∼3의 알킬기를 나타낸다)또는 -N=로 표시되는 기를 나타낸다. R1및 R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1∼3의 알킬기를 나타낸다]로 표시되는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
(식중, R4는 아세틸기 또는 프로필기를 나타낸다)로 표시되는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체의 3위치 케톤체를 제조하기 위한 유용한 중간체.

Description

[발명의 명칭]
5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 항생물질 에리쓰로마이신의 신규한 유도체에 관한 것이며, 더 상세히는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A의 신규 유도체 및 그의 의약상 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
[배경기술]
에리쓰로마이신은 그램 양성균, 어떤 종의 그램 음성균, 마이코플라스마에 의해 생기는 감염증의 치료제로서 임상상 널리 사용되고 있는 항생물질이며, 에리쓰로마이신의 많은 유도체가 그의 생물학적 및/또는 약학적 특성을 개량하기 위하여 제조되어 왔다. 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A의 3위치 케톤체에 대해서는 Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 6, No. 4, P479(1974 ) 및 Journal of Medicinal Chemistry Vol. 17, No. 9, P953(1974) 에 기재되어 있으나, 일반적으로 이들 항균활성은 극히 약하다. 본 발명의 목적은 강한 항균력을 갖는 새로운 항생물질을 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체의 3위치 케톤체의 항균력에 대하여 여러 가지 검토한 바, 6위치를 메톡시기로 치환한 삼환성 사이클릭 카르바메이트체가 강한 항균활성을 가짐을 발견하고 본 발명을 완성했다.
본 발명은 식
(식중,-A==는 -N-(R3)-[식중,R3는 수소원자 또는 탄소원자수 1~3의 알킬기를 나타낸다)또는 -N=로 표시되는 기를 나타낸다. R1및 R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1~3의 알킬기를 나타낸다]로 표시되는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 또한 식
(식중, R4는 아세틸기 또는 프로피오닐기를 나타낸다)로 표시되는 2'위치와 4위치가 공통의 아실기로 보호된 10,11-언히드로-12-O-이미다졸릴카르보닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체의 3위치 케톤체를 제조하기 위한 유용한 중간체이다.
본 발명에서 탄소수 1~3의 알킬기로서는 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 의미한다. 약학상 허용되는 산부가염으로서는 예를 들면, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염,스테아린산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 아디핀산염, 시스테인산염, 옥살산염, 브롬수소산염, 인산염 , 황산염, 요드화수소산염, 니코틴산염, 염산염, 피크린산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산폴리머염, 카르복시비닐폴리머염등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 다음과 같이하여 제조할 수 있다.
[제조방법 1] 6-O-메틸에리쓰로마이신 A를 출발원료로 하는 방법.
공정 (1) ; 6-O-메틸에리쓰로마이신A를 우선 불활성 용매중, 식 R4 2O(식중,R4은 전술한 바와 같다.)로 표시되는 산무수물, 또는 식 R4X(식중, R4은 전술한 바와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다)로 표시되는 산할라이드와 염기를 0℃∼30℃에서 반응시켜 2’,4˝ 위치의 히드록시기를 보호하여 식(a)
(식중, R4은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 데트라히드로푸란등이 사용된다.
산무수물 또는 산할라이드로서는 아세트산, 프로피온산등의 무수물 및 할라이드등이 사용된다. 염기로서는 피리딘 또는 4-디메틸아미노 피리딘등이 사용된다.
공정 (2) ; 다음에 화합물(a)를 적당한 용매중, 실온에서 1,1’-카르보디이미다졸 및 염기를 반응시켜 식 (b)
(식중, R4은 전술한 바와 같다)로 표시되는 본 발명의 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합용매 등이 사용된다. 염기로서는 수소화나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨비스 트리메틸실릴아미드등이 사용될 수 있다.
공정 (3) ; 다음에 화합물(b)를 불활성 용매중, 식 H2N-C(R1)(R2)-CH2-NH2(식중, R1및 R2은 전술한 바와 같다)로 표시되는 기를 가하여 실온에서 교반하여 반응시켜 식(c)
(식중, R1, R2및 R4는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용한 것과 동일하다. 다음에 화합물 (c)를 산존재하 폐환하여 식(d)
(식중, R1, R2및 R4는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 산으로서는 아세트산, 포름산 등을 의미하며, 용매로서는 메탄올, 에탄올, 톨루엔 등이 바람직하고, 반응을 촉진시키기 위하여 가열하여도 좋다.
공정 (4) ; 다음에 화합물 (d)를 산과 반응시켜 식(e)
(식중, R1, R2및 R4는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 산으로서는 염산,브롬산, 황산 등을 의미하며, 바람직하기로는 0.5∼2규정의 염산이며, 경우에 따라서는 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올과의 혼액도 사용된다.
공정 (5) ; 다음에 화합물 (e)를 불활성 용매중, 크롬산, 크롬산-피리딘, 피리디 늄클로로클로메이트, 피리디늄디클로메이트, 활성화된 디메틸술폭시드등을 사용하여 -78℃ ∼30℃에서 산화시켜 3위치 케톤체를 얻는다. 이어서 저급 알코올 또는 함수저급 알코올 중, 여기서 탄산수소나트륨등의 염기를 가하여도 좋고, 0℃∼100℃, 바람직하기로는 실온∼80℃에서 반응시켜 2’위치의 보호기를 제거하여 식 (f)
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서, 적당한 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용되는 것과 동일하다.
디메틸술폭사이드의 활성화제로서는 무수 아세트산, 무수트리플루오로아세트산, 옥사릴클로라이드, 오산화인, 피리딘술폰산, 피리딘트리플루오로아세트산, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등이 사용된다. 여기서, 저급 알코올이란 메탄올,에탄올,프로필알코올 등이 사용된다.
[제조방법 2] 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A를 출발원료로 하는 방법
공정(b); 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A를 우선, 불활성 용매중, R4 2O(식중, R4은 전술한 바와 같다)로 표시되는 산무수물과, 경우에 따라서는 탄산수소나트륨 등의 약한 염기존재하에 반응시켜 2’위치의 히드록시기만을 보호하여 식(g)
(식중, R4은 전술한 바와같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용된 것과 동일하다.
공정 (7) ; 다음에 화합물 (g)를 불활성 용매중,빙냉하, 포스겐다이머 또는 포스겐트리머 등의 시약과 염기를 사용하여 반응시킨 후, 반응액에 과잉의 벤질알코올을 가하고, 실온으로 한후, 교반함으로써 11,12-사이클릭카르보네이트화와 3위치의 벤질옥시카르보닐화를 동일 용기내에서 행하여 식(h)
(식중, R4은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용된 것과 동일하다. 염기로서는 피리딘, 콜리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린,트리에틸아민, 디메틸아닐린 등이 사용된다. 다음에, 이 화합물을 적당한 용매중,실온에서 1,1’-카르보닐이미다졸 및 염기와 반응시켜 식(i)
(식중, R4은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서,적당한 용매 및 염기로서는 공정(2)에서 사용된 것과 동일하다. 다음에, 이 화합물을 불활성 용매중,식 H2N-C(R1)(R2)-CH2-NH2(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 기를 가하고 실온에서 교반하여 반응시켜 식(j)
(식중, R1, R2및 R4는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용한 것과 동일하다.
공정 (8) ; 이어서 화합물 (j)를 저급 알코올중 가열함으로써 2’위치의 보호기를 제거하고, 산존재하 폐환시킨다. 다시10% Pd-C, 포름산 암모늄을 가하여 교반하여 3위치의 벤질옥시카르보닐기를 제거하여 식(k)
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 저급 알콜로서는 공정(5)에서 사용한 것과 동일하며, 산으로서는 공정(3)에서 사용한 것과 동일하다.
공정 (9) ; 다음에, 화합물(k)를 공정(6)과 동일한 방법으로 반응시켜 2’위치의 히드록시기를 보호한다. 이어서 공정 (5)와 동일한 방법으로 반응시켜 식(1)
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여제형은 정제, 캡슐제, 분제,트르치제, 연고,현탁제, 좌제, 주사제 등이며, 이들은 관용의 제제기술에 의 인해제조할 수 있다. 투여량은 1mg/kg∼5m/kg이며, 이를 1일 1회∼3회로 나누어 투여한다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 화합물은 에리쓰로마이신 감수성균 및 일부의 내균성에 대하여 강한 항균할성을 가지며, 체내흡수가 좋으며 조직이행성이 우수하다. 따라서 본 발명의 화합물은 사람 및 동물(농원 동물을 포함한다)의 세균감염증의 치료를 위한 항균제로서 유용하다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
11-아미노-9-N, 11-N-사이클릭에틸렌-9-데옥시-3,11-디데옥시-3-옥시-5-0-데소사 미닐-6-0-메틸에리쓰로노라이드A 9-이민 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트의 제조
[제조법(1)]
(1)5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11.78g(0.02몰)을 아세톤100ml 에 용해하고, 빙냉하, 무수아세트산 2.27ml(0.024몰)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 감압하, 아세톤을 증류하고, 잔사를 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로 로메탄층을 포화탄산수소나트륨용액, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘상에서 건조후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 에테르-n-헥산으로 재결정함으로써 2'-O-아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 12.17g을 백색분말로서 얻었다.
[융점 158∼160℃]
(2)상기 화합물 42.5g(67.3밀리몰)을 디클로로메탄 230ml에 용해하고,빙냉하,피리딘 81.4 ml(1.01몰)을 가했다. 동온도에서 트리클로로 메틸클로로포르메이트 20.2 ml(168밀리몰)을 디클로로메탄용액 20ml에 용해한 용액을 적하했다. 3시간 교반한 후, 벤질알코올 72.7ml(673밀리몰)을 30분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 16시간교반 후, 어름조각을 소량씩 가하고 , 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 했다. 감압하, 디클로로메탄을 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 감압하,용매를 300 ml까지 농축했다. 석출한 결정을 여과하여 2’-O-아세틸-3-O-벤질옥시카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11,12-사이클릭카르보네이트 38.7g을 얻었다.
(3)다음에, 상기 (2)에서 얻은 화합물 10g(12.6밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드-테트라히드로푸란(1:1) 100ml에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이마졸 8.18g(50.4밀리몰) 및 60% 수소화나트륨 1.11g(27.8밀리몰)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다.
감압하, 테트라히드로푸란을 증류하고, 잔사에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘상에서 건조했다.
용매를 중류하여 백색거품상 물질의 2'-O-아세틸-10,11-언히드로-3-O-벤질옥시카르보닐-12-O-이미다졸릴카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11.5g을 얻었다.
(4)다음에, 상기 (3)에서 얻은 화합물 5g(5.9밀리몰)을 아세토니트릴 50ml에 용해하고, 에틸렌 디아민 4.0ml(59.8밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하, 용매를 증류후, 상기 (3)과 동일한 방법으로 후처리하여 2'-O-아세틸-11-(2-아미노에틸)아미노-3-O-벤질옥시카르보닐-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-0-사이클릭카르바메이트 5.4g을 얻었다.
(5)다음에, 상기 (4)에서 얻은 화합물 5.4g(6.5밀리몰)을 메탄올 50ml에 용해하고, 1시간 가열환류후, 감압하 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; 클로로포름:메탄올:25%암모니아수=10:1:0.1)에 의해 정제하여 2'위치가 탈아세틸된 화합물 4.4g을 얻었다. 다시, 이 화합물 4.4g(5.6밀리몰)을 에탄올 40ml에 용해하고, 아세트산 0.64ml(11.2밀리몰)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 감압하, 용매를 증류하고, 잔사에 2규정 수산화나트륨 용액 및 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조후, 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; 클로로포름:메탄올:25%암모니아수=10:1:0.1)에 의해 정제하여 11-아미노-3-0-벤질옥시카르보닐-9-N, 11-N-사이클릭에틸렌-9-데옥시-11-데옥시-5-0-데소사미닐-6-0-메틸에리쓰로노라이드A 9-이민 11-N, 12-0-사이클릭카르바메이트 3,66g을 얻었다.
(6)다음에 상기 (5)에서 얻은 3.61g(4.7밀리몰)을 메탄올 30ml에 용해하고, 10% Pd-C 0.72g(20%중량비) 및 포름산 암모늄 2.94g(46.7밀리몰)을 가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축후, 잔사에 2규정 수산화나트륨 용액과 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 상기 (3)과 동일한 방법으로 후처리하여 11-아미노-9-N, 11-N-사이클릭에틸렌-9-데옥시-11-데옥시-5-0-데소사미닐-6-0-메틸에리쓰로노라이드A 9-이민 11-N, 12-0-사이클릭카르바메이트 3.26g을 얻었다.
(7)다음에 상기 (6)에서 얻은 화합물 1.9g(3.2밀리몰)을 아세톤 20ml에 용해하고, 무수아세트산 0.46ml(4.9밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하 아세톤을 증류하고, 상기 (3)과 동일하게 후처리했다. 감압하, 용매를 증류하여 2'-O-아세틸-11-아미노-9-N,11-N-사이클릭에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 9-이민 11-N, 12-0-사이클릭카르바메이트 1.64g을 얻었다.
(8)다음에, 상기 (7)에서 얻은 화합물 1.64g(2.34밀리몰)을 디클로로메탄 16ml에 용해하고, 디메틸술폭시드 1.7ml(23.4밀리몰), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 1.4g(7.30밀리몰), 및 피리디늄트리플루오로 아세테이트 1.4g(7.25밀리몰)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 2규정 수산화나트륨 용액 및 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 상기 (3)과 동일한 방법으로 후처리 하고, 용매를 증류후, 얻어진 잔사에 메탄올 10ml를 가하고, 2시간 가열교반했다. 메탄올을 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; 클로로포름:메탄올: 25%암모니아수=20:1:0.1)로 정제하고, 다시 에틸아세테이트-디클로로메탄의 혼합용액으로 결정화함으로서 970mg의 표제화합물을 얻었다.
[제조법(II)]
(1)상기 제조법 (I)의 (1)에서 얻은 화합물 53.56g(84.8밀리몰)을 디클로로메탄 500ml에 용해하고, 피리딘 102.6ml(1.27몰)을 가했다. 빙냉하에서 교반하고, 트리클로로메틸클로로포르메이트 25.4ml(212밀리몰)을 디클로로메탄 40ml에 용해한 액을 5∼10℃에서 가했다. 빙냉하에서 1시간 교반하고, 이어서 실온에서 3시간 교반했다. 교반액에 어름 조각 50g을 천천히 가했다. 포화중조수로 반응액의 pH를 8로 맞추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 용매를 증류하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; 아세톤:n-헥산:트리에틸아민=6∼10:10:0.2)로 정제함으로써 2'-0-아세틸-5-0-데소사미닐-6-0-메틸에리쓰로노라이드A 11,12-사이클릭카르보네이트 41.93g을 백색 거품상 물질로 얻었다.
(2)이어서, 상기 (1)에서 얻은 화합물 6,04g(9.19밀리몰)을 디클로로메탄 80ml에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 5.285g(27.57밀리몰)과 디메틸술폭시드 7.5ml(91.9밀리몰)을 가했다. 빙냉하, 피리디늄트리플루오로아세테이트 5.326g(27.57밀리몰)을 소량씩 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 다시 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·염산염 1.495g(7.80밀리몰)과 디메틸술폭시드 1.81ml(26.00밀리몰)을 가했다. 빙냉하, 피리디늄트리플루오로아세테이트 1.506g(7.80밀리몰)을 소량씩 가하고, 실온에서 22시간 교반했다. 반응액을 암모니아수로 염기성으로 하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨 용액, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘상에서 건조하고 감압하, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; 아세톤:n-헥산:트리에틸아민=4:10:0.1)로 정제함으로서 3위치 케톤체 1.62g을 백색 거품상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물 770mg(1.18밀리몰)을 메탄올 15ml, 물 10ml의 혼액에 용해하고, 21시간 가열환류했다. 메탄올을 감압하, 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 포화탄산수소나트륨 용액, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘상에서 건조후, 감압하 용매를 증류했다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매;콜로로포름:메탄올 :25% 암모니아수=20:1:0.1)로 정제함으로서 10,11-언히드로-3-데옥시-3-옥소-5-0-데소사미닐-6-0-메틸에리쓰로노라이드A 350 mg을 백색 거품상으로서 얻었다.
상기 화합물의 2'위치의 히드록시기를 아세틸기를 보호한 후, 차례로 상기의 제조법(I)의 (3),(4),(5)와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 표제화합물을 얻었다.
[제조법(III)]
(1)6-0-메틸에리쓰로노마이신A 10g(13.37밀리몰)을 디클로로메탄 30ml에 용해하고, 프로피온산 무수물 6.00ml(46.8밀리몰)과 4-디메틸아미노피리딘 0.65g(5.35밀리몰)을 가하고, 실온에서 1일 교반했다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해했다. 포화식염수로 세정하고, 이어서 포화중조수와 포화식염수의 혼액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻은 결정성 분말을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색결정의 2',4-디 -0-프로피오닐-6-메틸에리쓰로마이신A 8.73g을 얻었다.
(2)상기(1)에서 얻은 화합물 8.35g(9.71밀리몰)을 테트라히드로푸란 25ml와 디메틸포름아미드 15ml의 혼액에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 4.72g(29.1밀리몰)을 가했다. 빙냉하, 60% 수소화나트륨 0.58g(14.6밀리몰)을 가하고, 5시간 교반했다. 용매를 감압증류했다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압증류하여 무색 거품상의 10.11-언히드로-2',4-디- 0-프로피오닐-12-0-이미다졸릴카르보닐-6-0- 메틸에리쓰로마이신A 9.13g을 얻었다.
(3)상기(2)에서 얻은 화합물과 에틸렌디아민을 사용하여 실시예1의 제조법(I)의 (4),(5)와 동일하게 차례로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 2]
11-아미노-9-N, 11-N-사이클릭 (1,1-디메틸)에틸렌-9-데옥소-3,11-디데옥시-3- 옥소-5-O데소사미닐-6-O메틸에리쓰로라이드A 9-이민 11-N, 12-O사이클릭카르보네이트의 제조
(1)실시예 1의 제조법 (I)의 (3)에서 얻은 화합물 6.45g(7.7밀리몰)을 아세토니트릴 60㎖에 용해하고,1,2-디아미노-2-메틸프로판 8.0㎖(76.3밀리몰)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 1의 제조법 (I)의 (4)와 동일한 방법으로 후처리하여 백색 거품상의 2'-O-아세틸-11- [(2-아미노-2-메틸)프로필]아미노- 3-O-벤질옥시카바메이트 -11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N,12-O-사이클릭카르바메이트 6.8g을 얻었다.
(2) 다음에, 상기 (1)에서 얻은 호합물 6.8g(7.9밀리몰)을 메탄올 60㎖에 용해하고, 실시예 1의 제조법 (I)의 (5)와 동일한 방법으로 반응시켜 2'위치를 탈아세틸화합물 6.4g을 얻었다. 다시 이화합물 6.4g(7.8밀리몰)을 에탄올 60㎖에 용해하고, 아세트산 0.89㎖(15.5밀리몰)가하고, 50시간 가열환류했다. 반응후, 실시예 1의 (5)와 동일한 방법으로 후처리하여 11-아미노-3-O-벤질옥시카르보닐 9-N, 11-N-사이클릭(1,1-디메틸) 에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소사니밀 -6-O-메틸에리쓰로노라이드A 9-이민 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 3.3을 얻었다.
(3) 다음에, 상기 (2)에서 얻은 화합물 3.3g(4.1밀리몰)을 메탄올 30㎖에 용해가고, 10% Pd-C 660㎎(20%중량비) 및 포름산 암모늄 2.7g(42.9 밀리몰)을 가하고 실시예 1의 제조법 (I)의 (6)과 동일하게 반응시켜 11-아미노-9-N, 11-N-사이클릭(1,1-디메틸)에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O- 메틸에리쓰로노라이드A 9-이민 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 2.7g을 얻었다.
(4) 다음에, 상기(3)에서 얻은 화합물 2.7g(4.0밀리몰)을 아세톤 30ml에 용해하고, 무수아세트산 0.66ml(7.0밀리몰)을 가하고, 실시예 1의 제조법(I)의 (7)과 동일한 방법으로 반응시켜 2'-O-아세틸-11-아미노-9-N, 11-N- 사이클릭(1,1-디메틸)에틸렌-9-데옥소-11-데옥시 -5-O-데소사미닐-6-O- 메틸에리쓰로노라이드A -9-이민 11-N, 12-O- 사이클릭카르바메이크 2.5g을 얻었다.
(5) 다음에, 상기(4)에서 얻은 화합물 1.0g(1.4밀리몰)을 디클로로메탄 10ml에 용해하고, 디메틸술폭시드 1ml(14밀리몰), 1-(3-디메탈아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.81g(4.23밀리몰), 피리디늄 트리플루오로 아세테이트 0.82g(4.25밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 제조법 (I)의 (8)과 동일한 방법으로 반응시킴으로서 표제화합물 0.69g을 백색 거품상 물질로 얻었다.
[실시예 3]
11-아미노-9-N, 11-N- 사이클릭(1-메틸)에틸렌-9-데옥소-3-,11-디데옥시-3-옥소-5-O- 데소사미닐-6-O- 메틸에리쓰로노라이드 A 9-아민 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트의 제조
(1) 6-O-메틸에리쓰로마이신A 500g(0.668밀리몰)을 디클로로메탄 1ℓ에 용해하고, 무수아세트산 220.8㎖(2.34밀리몰)과 4-디메틸아미노피리딘 32.67g(0.267몰)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응액을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세정후, 무수 황산마그네슘에서 건조했다. 용매를 증류하여 얻은 조결정을 에틸아세테이트로 결정화하여 2',4-디-O-아세틸-6-O-메틸에리쓰로마이신A 485.2g을 얻었다.
(2) 상기(1)에서 얻은 화합물 149.77g(0.18몰)을 N,N-디메틸포름이미다졸 73.08g(0.45몰)을 가했다. 빙냉하, 60% 수소화나트륨 9.37g(0.23몰)을 5∼7℃에서 가하고, 1시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 2.5시간 반응했다. 에틸아세테이트로 추출하여 무색 거품상의 10,11-언히드로 - 2',4-디-O-아세틸-12-O- 이미다졸릴카르보닐-6-O-메틸에리쓰로마이신 A을 200.79g을 얻었다.
(3)상기(2)에서 얻은 화합물 6g(6.61밀리몰)을 아세토니트릴 50㎖에 용해하고, 1,2-디아미노프로판 2.82㎖(33.1밀리몰)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실시예 1의 제조법 (I)의 (4)와 같은 방법으로 후처리하여 백색 거품상의 11-(2-아미노프로필)아미노- 2',4-디-O-아세틸-11-데옥시-6-O- 메틸에리쓰로마이신A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 6.5g을 얻었다.
(4)다음에 상기(3)에서 얻은 화합물 6.5g을 메탄올 50㎖에 용해하고. 실시예1의 제조법 (I)의 (5)와 동일한 방법으로 반응시켜 2'의 보호기를 제거한 화합물5.7g을 얻었다.
(5) 다음에, 상기 (4)에서 얻은 화합물 5.7g(6.54밀리몰)을 에탄올 40㎖에 용해하고, 그 용액에 2규정 염산 20㎖을 가하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 감압하, 용액을 농축하고, 2규정 수산화나트륨 수용액을 가하고, 액성을 알칼리성(pH=9)으로 하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하, 용매를 중류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:25%암모니아수=20:1:0.1)로 정제하여 11-(2-아미노프로필)아미노-11-데옥시-5 -O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로라이드A 11-N, 12-O- 카르바메이트 3.9g을 얻었다.
6)상기 (5)에서 얻은 화합물 3.9g(5.81밀리몰)을 톨루엔 40㎖에 용해하고, 아세트산 0.66㎖(11.5밀리몰)을 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 실시예 1의 제조법(I)의 (5)와 동일하게 후처리한 후, 무수아세트산 0.84㎖(8.89밀리몰)을 사용하고, 실시예 1의 제조법(I)의 (7)과 동일한 방법으로 2'위치를 아세틸기로 보호하여 2'-O-아세틸-11-아미노-9-N, 11-N-사이클릭(1-메틸)에틸렌-9-데옥소-11-데옥시 -5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 9-이민 11-N, 12-O-사이클릭 카르바메이트 3.0g을 얻었다.
(7) 상기(6)에서 얻은 화합물 3.0g (4.31밀리몰)을 디클로로메탄 30㎖에 용해하고, 디메틸술폭시드 6.2㎖(87.4밀리몰), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 3.16g(16.5밀리몰)및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 5.0g(25.9밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 제조법 (I)의 (8)과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물의 사이클릭에틸렌 부분에 관한 2개의 에피머의 혼합물을 얻었다. 이 혼합믈을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:25%암모니아수=20:1:0.1)로 분리정제하여 극성이 낮은 에피머A 1.20g과 극성이 높은 에피머B 0.76g을 얻었다.
[실시예 4]
11-아미노-9-N, 11-N-사이클릭에틸렌 -9-데옥소-3, 11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 9-아미노 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트의 제조
실시예 1에서 얻은 화합물 0.76g (1.19밀리몰)을 에탄올 10㎖에 용해하고, 아세트산 0.136㎖(2.38밀리몰)과 시아노수소화붕소나트륨 300㎎(4.77밀리몰)을 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 중성으로 한 후, 용매를 감압, 증류했다. 에틸아세테이트로 추출하고, 중조수, 포화식염수의 순서로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증류하고, 결정성 분말 0.68g을 얻었다. 에틸아세테이트로 재결정하여 무색결정의 표제화합물 0.374g을 얻었다.
[실시예 5]
11-아미노-9-N, 11-N-사이클릭에틸렌-9-데옥소-3, 11-디데옥소-3-옥소-5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 9-(N-메틸)아미노 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트의 제조
실시예 4에서 얻은 화합물 0.40g(0.625밀리몰)을 에탄올 10㎖에 용해하고, 35%포름 알데히드 용액 0.11㎖(1.25밀리몰)시아노수소화나트륨 157mg(2.50밀리몰)과 아세트산 0.107ml(1.88밀리몰)을 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 포화중조수를 가하고, 용매를 증류한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 용매를 증류하여 얻은 잔사를 실리카켈 컬럼크로마토그래피(용출용매; 4% 메탄올을 함유하는 클로로포름)로 정제하여 무색 거품상의 표제화합물 0.37g을 얻었다.
[시험예(시험관내 황균활성)]
감수성 디스크용배지(일본, 榮硏化學제)를 사용하여, 본 발명 화합물의 각종 시험균에 대한 시험관내 항균활성을 일본화학요법 학회 MIC 측정법으로 측정했다. 비교약제로서 6-O-메틸에리쓰로마이신A를 사용했다. 그 결과를 MIC치(미생물 생육 최소 저지농도 mcg/㎖)로 표시하여 표 1에 나타냈다.

Claims (1)

  1. [식중, -A-는 -N(R`3)- (식중,`R`3는 수소원자 또는 탄소원자수 1~3의 알킬기를 나타낸다) 또는 -N=로 표시되는 기를 나타낸다. R`1및 R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1~3의 알킬기를 나타낸다]로 표시되는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    (식중, R4는 아세틸기 또는 프로필기를 나타낸다)로 표시되는 에리쓰로마이신A 유도체.
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