KR100244729B1 - 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체 - Google Patents
5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100244729B1 KR100244729B1 KR1019940703540A KR19940703540A KR100244729B1 KR 100244729 B1 KR100244729 B1 KR 100244729B1 KR 1019940703540 A KR1019940703540 A KR 1019940703540A KR 19940703540 A KR19940703540 A KR 19940703540A KR 100244729 B1 KR100244729 B1 KR 100244729B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- added
- methylerythronolide
- desosaminyl
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- -1 tartarates Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C Chemical compound [H][C@@]1(O[C@@H]2[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)OC(CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]2(C)OC)O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]1O)N(C)C QTLYNHBYTKOXTE-HLJDHPTISA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical class CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000196833 Kocuria rhizophila DC2201 Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001278 adipic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000005976 benzyloxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Abstract
목적 : 강한 항균력을 갖는 새로운 마크로라이드계 항균물질을 제공한다.
구성 : 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드A 유도체이며, 3위치가 케톤이고, 6위치의 히드록시기가 메틸화된 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 및 그의 약학상 허용되는 산부가염.
Description
[발명의 명칭]
5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A 유도체
[기술분야]
본 발명은 항생물질 에리쓰로마이신의 신규한 유도체에 관한 것이며, 더 상세히는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A의 신규 유도체 및 그의 의약상 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
[배경기술]
에리쓰로마이신은 그램 양성균, 어떤 종의 그램 음성균, 마이코플라스마에 의해 생기는 감염증의 치료제로서 임상상 널리 사용되고 있는 항생물질이며, 에리쓰로마이신의 많은 유도체가 그의 생물학적 및/또는 약학적 특성을 개량하기 위하여 제조되어 왔다. 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A의 3위치 케톤체에 대해서는 Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 6, No. 4, P479(1974) 및 Journal of Medicinal Chemistry Vol. 17, No. 9, P953(1974)에 기재되어 있었으나, 일반적으로 이들 항균활성은 극히 약하다. 본 발명의 목적은 강한 항균력을 갖는 새로운 항생물질을 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A 유도체의 3위치 케톤체의 항균력에 대하여 검토한 결과, 유럽특허 0487411호 공보 명세서 중의 구조식에는 포함되어 있으나, 구체적인 기재가 없는 5-O-데소사미닐에리쓰로노라이드 A 유도체가 특히 강력한 항균활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
본 발명은 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 및 그의 약학상 허용되는 산부가염이다.
본 발명에서 약학상 허용되는 산부가염으로서는 예를 들면 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아린산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 아디핀산염, 시스테인산염, 염산염, 브롬수소산염, 인산염, 황산염, 요드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크린산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산폴리머염, 카르복시비닐폴리머염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 다음과 같이하여 제조할 수 있다.
[제조방법 1] 6-O-메틸에리쓰로마이신 A를 출발원료로 하는 방법.
공정 (1) ; 6-O-메틸에리쓰로마이신 A를 우선 불황성 용매중, 식 R2O(식중, R은 아세틸기 또는 프로피오닐기이다)로 표시되는 산무수물, 또는 식 RX(식중, R은 전술한 바와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다)로 표시되는 산할라이드와 염기를 0℃∼30℃에서 반응시켜 2', 4″위치의 히드록시기를 보호하여 식 (a)
(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 피리딘 등이 사용된다. 산무수물 또는 산할라이드로서는 아세트산, 프로피온산 등의 무수물 및 할라이드 등이 사용된다. 염기로서는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등이 사용된다.
공정 (2) ; 다음에 화합물(a)을 적당한 용매중, 실온에서 1,1'-카르보디이미다졸 및 염기를 반응시켜 식 (b)
(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합용매 등이 사용된다. 염기로서는 수소화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨비스-트리메틸실릴아미드 등이 사용될 수 있다.
공정 (3) ; 다음에 화합물 (b)를 적당한 용매중, 암모니아와 수소화나트륨을 가하여 반응시켜 11,12-사이클릭카르바메이트 체의 식 (c)
(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 적당한 용매로서는 공정 (2)와 동일한 것이 사용될 수 있다.
공정 (4) ; 다음에 화합물 (c)를 산과 반응시켜 식 (d)
(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 산으로서는 염산, 브롬산, 황산 등을 의미하며, 바람직하기로는 0.5∼2 규정의 염산이며, 경우에 따라서는 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올과의 혼액도 사용된다.
공정 (5) ; 다음에 화합물 (d)를 불활성 용매중, 크롬산, 크롬산-피리딘, 피리디늄클로로클로메이트, 피리디늄클로메이트, 활성화된 디메틸술폭사이드 등을 사용하여 -78℃∼30℃에서 산화시켜 3위치 케톤체를 얻는다. 이어서 저급 알코올 또는 함수 저급 알코올 중, 여기서 탄산수소나트륨 등의 염기를 가하여도 좋고, 0℃∼100℃, 바람직하기로는 실온∼80℃에서 반응시켜 2'위치의 보호기를 제거하여 식 (e)
로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서, 적당한 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용되는 것과 동일하다. 디메틸술폭사이드의 활성화제로서는 무수아세트산, 무수트리플루오로아세트산, 옥사릴클로라이드, 오산화인, 피리딘술폰산, 피리딘트리플루오로아세트산, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등이 사용된다. 여기서, 저급 알코올이란 메탄올, 에탄올, 프로필알코올 등이 사용된다.
[제조방법 2] 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A를 출발원료로 하는 방법
공정 (6) ; 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A를 우선 불활성 용매중, R2O(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 산무수물과 경우에 따라서는 탄산수소나트륨 등의 약한 염기존재하에 반응시켜 2'위치의 히드록시기만을 보호한다. 다음에 불활성용매중, 빙냉하 포스겐다이머 또는 포스겐트리머 등의 시약과 염기를 반응시킨 후, 반응액에 과잉의 벤질알코올을 가하고, 실온으로 되돌리고 교반함으로써 11,12-사이클릭카르보네이트화와 3위치의 벤질옥시카르보닐화를 동일 용기내에서 행하여 식 (f)
(식중, R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매로서는 공정 (1)에서 사용된 것과 동일하다. 염기로서는 피리딘, 콜리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 등이 사용된다. 다음에, 이 화합물을 공정 (2)와 동일한 방법으로 반응시켜 식 (g)
(식중 R은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 얻는다.
공정 (7) ; 화합물 (g)을 공정 (3)과 동일한 방법으로 반응시켜 11,12-사이클릭카르보네이트체를 얻는다. 다음에 10% Pd-C, 개미산 암모늄을 가하여 교반하고, 3위치의 벤질옥시카르보닐기를 제거한다. 이어서 공정 (5)와 동일한 방법으로 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여제형은 정제, 캡슐제, 분제, 트로치제, 연고, 현탁제, 좌제, 주사제 등이며, 이들은 관용의 제제기술에 의해 제조할 수 있다. 투여량은 1mg/kg~5mg/kg이며, 이를 1일 1회∼3회로 나누어 투여한다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명의 화합물은 에리쓰로마이신 감수성균 및 일부 내성균에 대해 강한 항균활성을 가지며, 체내 흡수성이 좋다. 따라서 본 발명의 화합물은 사람 및 동물 (농원 동물을 포함한다)에서 세균감염증의 치료를 위한 항균제로서 유용하다.
[본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
(1) 6-O-메틸에리쓰로마이신 500g(0.668몰)을 디클로로메탄 1ℓ에 용해하고, 무수아세트산 220.8㎖(2.34몰)과 4-디메틸아미노피리딘 32.67g(0.267몰)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응액을 묽은 수산화나트륨용액으로 세정후, 무수 황산 마그네슘에서 건조했다. 용매를 증류하여 얻은 조(粗)결정을 에틸아세테이트로 결정화하여 2',4″-디-O-아세틸-6-O-메틸에리쓰로마이신A 485.2g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 149.77g(0.18몰)을 N,N-디메틸포름아미드 225ml와 테트라히드로푸란 375ml의 혼합액에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 73.08g(0.45몰)을 가했다. 빙냉하, 60% 수소화나트륨 9.37g(0.23몰)을 5∼7℃에서 가하고, 1시간 교반했다. 실온으로 되돌리고 2.5시간 반응했다. 에틸아세테이트로 추출하여 무색 거품상의 10,11-언하이드로-2',4″-디-O-아세틸-12-O-이미다졸릴카르보닐-6-O-에틸에리쓰로마이신A를 200.79g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 200.79g을 테트라히드로푸란 400㎖에 용해한 액을 드라이아이스 아세톤으로 냉각하 액체 암모니아 500㎖와 테트라히드로푸란 200㎖의 혼합액에 적하하고 실온에서 2시간 교반했다. 이어서 60% 수소화나트륨 2.16g(0.054몰)을 가하고, 3시간 반응시켰다. 에틸아세테이트로 추출하여 무색결정분말의 11-아민-11-데옥시-2',4″-디-O-아세틸-6-O-메틸에리쓰로마이신 A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 174.35g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 174.35g(0.20몰)을 2규정 염산 700ml와 에탄올 350ml의 혼합액에 용해하고, 실온에서 20시간 교반했다. 4규정 수산화나트륨용액 350㎖를 가하여 석출한 조결정을 여과하여 취하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 헥산 : 아세톤 : 트리에틸아민 = 100 : 50 : 0.2)로 정제하여 2'-O-아세틸-11-아미노-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 116.2g을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물 110.84g(0.16몰)을 디클로로메탄 600㎖에 용해하고, 빙냉하 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·염산염 76.68g(0.40몰)과 디메틸술폭사이드 90.8㎖(1.28몰)을 가했다. 이어서, 피리디늄트리플루오로아세테이트77.25g(0.40몰)을 가하고, 1.5시간 교반했다. 반응 종료후, 디클로로메탄을 감압증류했다. 잔사를 메탄올 300㎖에 용해하고, 3시간 가열환류했다. 메탄올을 증류하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 1.5∼8%의 메탄올을 함유하는 클로로포름 용액)로 정제한 후, 메탄올로 재결정함으로서 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드 A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 62.28g을 무색결정으로 얻었다.
융점 : 245∼247℃
Mass(FAB) m/z : 613 [MH]+
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ (ppm) :
1.32(3H, s), 1.48(3H, s), 2.29(6H, s), 2.61(3H, s)
13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ (ppm) :
40.3 [3'-N(CH3)2], 49.4(6-OCH3), 158.0(11-NCOO-12), 204.5(C-3)
[실시예 2]
(1) 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11.78g(0.02몰)을 아세톤 100㎖에 용해하고, 빙냉하 무수아세트산 2.27㎖(0.024몰)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 감압하 아세톤을 증류하고, 잔사를 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄층을 포화탄산수소나트륨 용액, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사를 에테르-n-헥산으로 재결정함으로써 2'-O-아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 12.17g을 백색분말로서 얻었다.
융점 : 158∼160℃
Mass(FAB) m/z : 632 [MH]+
1H-NMR(200MHz, CDCl3)δ (ppm) :
2.07(3H, s), 2.26(6H, s), 2.95(3H, s), 3.26(1H, s), 3.96(1H, s)
IR(KBr, cm-1) : 3469, 1750, 1733, 1693
(2) 상기 (1)과 같은 방법으로 얻은 화합물 42.5g(67.3밀리몰)을 디클로로메탄 230㎖에 용해하고, 빙냉하 피리딘 81.4㎖(0.1몰)을 가했다. 동일온도에서 트리클로로메틸크로로포르메이트 20.2㎖(168밀리몰)의 디클로로메탄 용액 20㎖를 적하하고, 3시간 교반 후 벤질알코올 72.7㎖(673밀리몰)을 30분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 얼음조각을 소량씩 가하고, 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 했다. 감압하, 디클로로메탄을 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하 용매를 300㎖까지 농축했다. 석출한 결정을 여과하여 2'-O-아세틸-3-O-벤질옥시카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11,12-사이클릭카르보네이트 38.7g을 얻었다.
Mass(FAB) m/z : 792 [MH]+
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ (ppm) :
1.49(3H, s), 2.07(3H, s), 2.25(6H, s), 2.99(3H, s), 4.70(1H, s), 5.21(2H, s)
7.35∼7.46(5H, m)
IR(KBr, cm-1) : 1821, 1746, 1715, 1267, 1241
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 10g(12.6밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드-테트라히드로푸란 (1:1) 100㎖에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 8.18g(50.4밀리몰) 및 60% 수소화나트륨 1.11g(27.8밀리몰)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압하, 테트라히드로푸란을 증류하고, 잔사에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하여 백색 거품상 물질의 2'-O-아세틸-10,11-언히드로-3-O-벤질옥시카르보닐-12-O-이미다졸릴카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11.5g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 5g(5.9밀리몰)을 아세토니트릴 50㎖-테트라히드로푸란 5㎖에 용해하고, 25% 암모니아수 3㎖를 가하고, 실온에서 4시간 교반 후, 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 클로로포름 : 아세톤 = 3 : 1)로 정제하여 1.8g의 환상 카르바메이트체를 얻었다. 이어서 메탄올중, 2시간 가열하여 2'위치의 아세틸기가 제거된 화합물 0.95g을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물 0.85g(1.14밀리몰)을 메탄올 10㎖에 용해하고, 10% Pd-C 0.17g(20%중량비) 및 포름산암모늄 358mg(5.70밀리몰)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 여과 후, 여액을 농축하고, 이어서 감압하, 메탄올을 증류하고, 잔사에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하여 3위치가 히드록시기인 화합물 0.64g을 얻었다.
(6) 이중 0.6g(0.98밀리몰)을 아세톤 6㎖에 용해하고, 무수 아세트산 0.15㎖(2.28밀리몰)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하고, 이어서 감압하 아세톤을 증류하고, 상기 (5)와 동일한 방법으로 후처리하여 0.58g의 2'-O-아세틸체를 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻은 화합물 0.29g(0.44밀리몰)을 디시클로메탄 3㎖에 용해하고, 디메틸술폭시드 0.3㎖(4.23밀리몰), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디미이드 염산염 0.254g(1.32밀리몰) 및 피리디늄트리폴로오로아세테이트 0.256g(1.33밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 2규정 수산화나트륨용액 및 물을 가하고, 디클로로메탄을 추출했다. 상기 (5)와 동일한 방법으로 후처리했다. 용매를 증류후, 얻어진 잔사에 메탄올 10㎖를 가하고, 2시간 가열 환류했다. 메탄올을 증류한 후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매 ; 클로로포름 : 메탄올 : 25% 암모니아수 = 30 : 1 : 0.1)로 정제했다. 디클로로메탄-n-헥산의 혼합용매로 결정화하여 11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트 0.16g을 얻었다.
[시험예 1] (인 비트로 항균활성)
감수성 디스크용 배지(일본,榮硏化學제)를 사용하여, 본 발명 화합물의 각종 시험균에 대한 인비트로 항균력을 일본화학요법학회 MIC 측정법에 준하여 측정했다. 비교약제로서 다음 화합물을 사용했다.
비교약제 1 : 3-데옥시-11-{2-[메틸(벤질)아미노]에틸}아미노-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르바메이트(유럽특허 0487411호에 기재).
비교약제 2 : 3-데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11,12-사이클릭카르바메이트(유럽특허 0487411호 기재).
비교약제 3 : 6-O-메틸에스리쓰로마이신A
비교약제 4 : 아지쓰로마이신
그 결과를 MIC치(미생물 생육 최소저지농도 mcg/㎖)로 표시하여 표 1에 나타냈다.
[표 1]
인비트로 항균활성 MIC치(mcg/㎖)
화합물 1 : 본 발명의 화합물
(11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-
메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이클릭카르보네이트)
[시험예 2] (인 비보 항균활성)
감염균(S. aureus Smith4)에 대한 본 발명의 화합물의 감염방어 효과를 마우스(ICR계, 수컷, 4주령, 1군 8마리)를 사용하고, 비교약제 1, 비교약제 2 및 비교약제 3(비교약제는 시험예 1에서 사용한 것과 동일함)을 사용하여 수행했다. 감염균(S. aureus Smith4)을 18시간 배양후, 5% 뮤틴함유 생리식염수, 하트인퓨전배지에서 희석한 것의 0.5㎖를 마우스 복강내에 접종했다. 균접종 1시간 후에 약제를 5% 아라비아 검에 현탁하고 경구 투여하고, 7일간 생사판정했다. 그 결과를 표2에 나타냈다.
[표 2]
생존수(n=8)
[시험예 3] (마우스의 혈청중 농도)
마우스 혈청중에서 본 발명의 화합물의 농도를 측정했다. ICR계 마우스(수컷, 4주령, 1군 10마리)를 사용하고, 비교약제 2 및 비교약제 3(비교약제는 시험예 1에서 사용한 것과 동일)을 사용하여 수행했다. 마우스에 5% 아라비아 검에 현탁한 약제를 투여하고, 경시적으로 채혈하고, 혈청을 분리했다. 혈청중의 약제농동의 측정은 검정균으로서 M. luteus ATCC9341를 사용하고, 페이퍼 디스크 법으로 수행했다. 그 결과를 표 3에 나타냈다.
[표 3]
Claims (1)
11-아미노-3,11-디데옥시-3-옥소-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리쓰로노라이드A 11-N, 12-O-사이크릭카르바메이트 및 그의 약학상 허용되는 산부가염.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10149292 | 1992-04-22 | ||
JP101492/1992 | 1992-04-22 | ||
PCT/JP1993/000516 WO1993021199A1 (en) | 1992-04-22 | 1993-04-21 | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR950700920A KR950700920A (ko) | 1995-02-20 |
KR100244729B1 true KR100244729B1 (ko) | 2000-02-15 |
Family
ID=14302174
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019940703541A KR0166996B1 (ko) | 1992-04-22 | 1993-04-21 | 5-o-데소사미닐에리쓰로노라이드a 유도체 |
KR1019940703540A KR100244729B1 (ko) | 1992-04-22 | 1993-04-21 | 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019940703541A KR0166996B1 (ko) | 1992-04-22 | 1993-04-21 | 5-o-데소사미닐에리쓰로노라이드a 유도체 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5591837A (ko) |
EP (2) | EP0638585B1 (ko) |
KR (2) | KR0166996B1 (ko) |
AT (2) | ATE145212T1 (ko) |
AU (2) | AU662420B2 (ko) |
BR (1) | BR1100235A (ko) |
CA (2) | CA2118489C (ko) |
DE (2) | DE69305987T2 (ko) |
DK (2) | DK0638585T3 (ko) |
ES (2) | ES2096915T3 (ko) |
GR (2) | GR3019787T3 (ko) |
WO (2) | WO1993021199A1 (ko) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2739620B1 (fr) * | 1995-10-09 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
USRE38426E1 (en) | 1995-10-09 | 2004-02-10 | Aventis Pharma S.A. | 5-O-deosaminyl 6-O-methyl erythronolide A derivatives, preparation method therefor and use thereof for preparing biologically active materials |
PT876388E (pt) * | 1995-11-08 | 2004-07-30 | Abbott Lab | Derivados de eritromicina triciclica |
US6274715B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
US5747466A (en) * | 1995-11-08 | 1998-05-05 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B |
US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
WO1998009978A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
CZ180799A3 (cs) * | 1996-11-27 | 1999-09-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Deriváty erythromycinu A |
FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US6165986A (en) * | 1997-03-10 | 2000-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
WO1998042720A1 (fr) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
US6162794A (en) * | 1997-05-09 | 2000-12-19 | Pfizer Inc. | Erythromycin derivatives |
IL132482A0 (en) * | 1997-05-29 | 2001-03-19 | Abbott Lab | Multicyclic erythromycin derivatives |
US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
US5780605A (en) * | 1997-09-08 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
US5780604A (en) * | 1997-09-26 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides |
HN1998000159A (es) * | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
PA8461401A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados de eritromicina triciclicos |
US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
CO4990960A1 (es) * | 1997-10-29 | 2000-12-26 | Abbott Lab | Derivados de cetolidos 2-halo-6-o sustituidos |
FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
ES2199524T3 (es) * | 1998-04-24 | 2004-02-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados 9a,11b-deshidro de 9-oxima-3-ceto-6-o-metileritromicina. |
WO1999062920A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Pfizer Products Inc. | Tricyclic 3-keto derivatives of 6-o-methylerythromycin |
FR2784682B1 (fr) * | 1998-10-15 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives 2-halogene de 5-0-desosaminylerythronolide a, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
US6355620B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-03-12 | Abbott Laboratories | C-2 modified erythromycin derivatives |
US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
US6753318B1 (en) | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
EP1509538A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-03-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11 bicyclic erythromycin derivatives |
US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
WO2005067564A2 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US7163906B2 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-16 | Chevron Phillips Chemical Company, Llp | Organochromium/metallocene combination catalysts for producing bimodal resins |
US7229972B2 (en) | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
US7419962B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-bicyclolides |
US7291602B2 (en) | 2004-12-13 | 2007-11-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11,12-lactone bicyclolides |
TW200635600A (en) | 2004-12-13 | 2006-10-16 | Enanta Pharm Inc | Tetracyclic bicyclolides |
US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
CN103193840A (zh) | 2006-05-01 | 2013-07-10 | 大正制药株式会社 | 大环内酯衍生物 |
US20070298811A1 (en) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Lockheed Martin Corporation | System for predicting bandwidth capacity |
WO2009006403A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Georgia Tech Research Corporation | Non-peptide macrocyclic histone deacetylase (hdac) inhibitors and methods of making and using thereof |
US8871728B2 (en) | 2007-06-29 | 2014-10-28 | Georgia Tech Research Corporation | Non-peptide macrocyclic histone deacetylese (HDAC) inhibitors and methods of making and using thereof |
US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
MX2010002932A (es) * | 2007-09-17 | 2010-05-27 | Enanta Pharm Inc | Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11. |
TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5175150A (en) * | 1985-08-31 | 1992-12-29 | Kitasato, Kenkyusho | Erythromycin derivative |
US4742049A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
KR0166096B1 (ko) * | 1990-11-28 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 |
US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
-
1993
- 1993-04-21 WO PCT/JP1993/000516 patent/WO1993021199A1/ja active IP Right Grant
- 1993-04-21 KR KR1019940703541A patent/KR0166996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 DK DK93909404.1T patent/DK0638585T3/da active
- 1993-04-21 EP EP93909404A patent/EP0638585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 DE DE69305987T patent/DE69305987T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 US US08/318,795 patent/US5591837A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 ES ES93909404T patent/ES2096915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 AU AU40223/93A patent/AU662420B2/en not_active Ceased
- 1993-04-21 KR KR1019940703540A patent/KR100244729B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 WO PCT/JP1993/000517 patent/WO1993021200A1/ja active IP Right Grant
- 1993-04-21 CA CA002118489A patent/CA2118489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 CA CA002118488A patent/CA2118488C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 DK DK93909403.3T patent/DK0638584T3/da active
- 1993-04-21 AT AT93909404T patent/ATE145212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 EP EP93909403A patent/EP0638584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 AU AU40222/93A patent/AU661585B2/en not_active Ceased
- 1993-04-21 ES ES93909403T patent/ES2087737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 AT AT93909403T patent/ATE135707T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 US US08/318,862 patent/US5631355A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 DE DE69301916T patent/DE69301916T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401167T patent/GR3019787T3/el unknown
- 1996-12-11 GR GR960403431T patent/GR3021992T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-07 BR BR1100235-2A patent/BR1100235A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69301916D1 (de) | 1996-04-25 |
EP0638585B1 (en) | 1996-11-13 |
AU661585B2 (en) | 1995-07-27 |
EP0638584A1 (en) | 1995-02-15 |
AU662420B2 (en) | 1995-08-31 |
EP0638584A4 (en) | 1994-12-23 |
KR950700920A (ko) | 1995-02-20 |
CA2118488C (en) | 2002-11-05 |
US5631355A (en) | 1997-05-20 |
GR3021992T3 (en) | 1997-03-31 |
WO1993021200A1 (fr) | 1993-10-28 |
CA2118489C (en) | 1999-07-13 |
WO1993021199A1 (en) | 1993-10-28 |
CA2118489A1 (en) | 1993-10-23 |
KR0166996B1 (ko) | 1999-01-15 |
EP0638585A1 (en) | 1995-02-15 |
DK0638585T3 (da) | 1996-12-02 |
DE69305987T2 (de) | 1997-03-06 |
GR3019787T3 (en) | 1996-07-31 |
KR950700921A (ko) | 1995-02-20 |
US5591837A (en) | 1997-01-07 |
AU4022393A (en) | 1993-11-18 |
DE69305987D1 (de) | 1996-12-19 |
DE69301916T2 (de) | 1996-08-08 |
ATE145212T1 (de) | 1996-11-15 |
BR1100235A (pt) | 2002-04-30 |
CA2118488A1 (en) | 1993-10-23 |
EP0638585A4 (en) | 1995-04-19 |
EP0638584B1 (en) | 1996-03-20 |
ES2087737T3 (es) | 1996-07-16 |
ATE135707T1 (de) | 1996-04-15 |
DK0638584T3 (da) | 1996-04-15 |
AU4022293A (en) | 1993-11-18 |
ES2096915T3 (es) | 1997-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100244729B1 (ko) | 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체 | |
KR100266183B1 (ko) | 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드 유도체 | |
EP0559896B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
DK2125850T3 (en) | MACROCYCLIC POLYMORPHS, COMPOSITIONS INCLUDING SUCH POLYMORPHS, PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
RU2330856C2 (ru) | Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью | |
EP0001841B1 (en) | Tylosin derivatives | |
KR20010013660A (ko) | 9-옥심 에리트로마이신 유도체 | |
US5780605A (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
KR20070085919A (ko) | 마크로론 - 아미노 치환된 퀴놀론 | |
SK5812001A3 (en) | Novel macrolide antibiotics | |
KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
US6420535B1 (en) | 6-O-carbamate ketolide derivatives | |
US5106961A (en) | Erythromycin ring-contracted derivatives | |
US6140479A (en) | Erythromycin a derivatives | |
WO1999021869A1 (en) | Erythromycin a, 11,12-carbamate derivatives | |
EP1206476B1 (en) | 9a-azalides with antibacterial activity | |
JPS6391399A (ja) | タイロシン型マクロライド類におけるマイシノースおよび3−0−デメチルマイシノースの修飾 | |
CA1306250C (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
EP1181300B1 (en) | 6-o-carbamate ketolide derivatives | |
US5925622A (en) | Synthesis of aryl glucuronide of 2-hydroxy-N- (5-nitro-2-thiazolyl) benzamide, and pharmaceutical compositions comprising same | |
JP2906663B2 (ja) | 5−0−デソサミニルエリスロノライドa誘導体 | |
JP2943325B2 (ja) | 5−0−デソサミニルエリスロノライドa誘導体 | |
JP3227871B2 (ja) | 6−o−メチルエリスロマイシンa誘導体 | |
JPS6152839B2 (ko) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20020926 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |