JP2943325B2 - ５−０−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗生物質エリスロマイシンの新規な誘導体に
関するものであり、更に詳しくは、５−Ｏ−デソサミニ
ルエリスロノライドＡの新規誘導体、その医薬上許容さ
れる酸付加塩及びこれらの製造中間体に関する。

背景技術 エリスロマイシンはグラム陽性菌、ある種のグラム陰
性菌、マイコプラズマ等により生ずる感染症の治療剤と
して臨床上広く用いられている抗生物質であり、エリス
ロマイシンの多くの誘導体がその生物学的及び／または
薬学的特性を改良するために製造されてきた。５−Ｏ−
デソサミニルエリスロノライドＡの３位ケトン体につい
てはAntimicrobial Agents and Chemotherapy Vol.
6,No.4,P479（1974）及びJournal of Medicinal Che
mistry Vol.17,No.9,P953（1974）に記載されている
が、一般にこれらの抗菌活性は極めて弱かった。本発明
の目的は、強い抗菌力を有する新たな抗生物質を提供す
ることである。

発明の開示 本発明者らは、５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライ
ドＡ誘導体の３位ケトン体の抗菌力について種々検討し
た結果、６位をメトキシ基に置換した三環性のサイクリ
ックカーバメート体が強い抗菌活性を有することを見い
だし、本発明を完成した。

本発明は式 ［式中、 は −Ｎ（R³）− （式中、R³は水素原子または炭素原
子数１〜３のアルキル基を示す。）または −Ｎ＝ で
表される基を示す。R¹及びR²は水素原子または炭素原子
数１〜３のアルキル基を示す。］で表される５−Ｏ−デ
ソサミニルエリスロノライドＡ誘導体及びその医薬上許
容される酸付加塩であり、また式 （式中、R⁴はアセチル基またはプロピオニル基を示
す。）で表される２′位と４″位か共通のアシル基で保
護された10,11−アンヒドロ−12−Ｏ−イミダゾリルカ
ルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは５−Ｏ
−デソサミニルエリスロノライドＡ誘導体の３位ケトン
体を製造するための有用な中間体である。

本発明において炭素数１〜３のアルキル基としては直
鎖状または分枝鎖状のものを意味する。医薬上許容され
る酸付加塩としては、たとえば酢酸塩、プロピオン酸
塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸
塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸
塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホ
ン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システィン塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸
塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクチン酸塩、チオシ
アン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カ
ルボキシビニルポリマー塩などを挙げることができる。

本発明の化合物は、たとえば次のようにして製造する
ことができる。

［製造方法１］６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを出
発原料とする方法 工程（１）;6−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡをま
ず、不活性溶媒中、式 R⁴ ₂O （式中、R⁴は前記と同じ
である。）で表される酸無水物、あるいは式 R⁴X
（式中、R⁴は前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表される酸ハライドと塩基を０℃〜30℃で反応
させ２′,4″位の水酸基を同時に保護して、式（ａ） （式中、R⁴は前記と同である。）で表される化合物を得
る。ここで、適当な不活性溶媒としては、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、アセトン、テトラヒドロフランな
どが用いられる。酸無水物あるいは酸ハライドとして
は、酢酸、プロピオン酸の無水物及びハライドなどが用
いられる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどが用いられる。

工程（２）；次に、化合物（Ａ）を適当な溶媒中、室
温で1,1′−カルボニルジイミダゾール及び塩基と反応
させて、式（ｂ） （式中、R⁴は前記と同じである。）で表される本発明の
化合物を得ることができる。ここで、適当な溶媒として
は、N,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはそれ
らの混合溶媒などが用いられる。塩基としては、水素化
ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムビス−トリメ
チルシリルアミドなどが用いられる。

工程（３）；次に、化合物（ｂ）を不活性溶媒中、 式 H₂N−Ｃ（R¹）（R²）−CH₂−NH₂ （式中、R¹及びR
²は前記と同じである。）で表される基を加えて室温で
撹拌し反応させて、式（ｃ） （式中、R¹、R²及びR⁴は前記と同じである。）で表され
る化合物を得る。ここで、不活性溶媒としては、工程
（１）で用いられるものと同じである。次に、化合物
（ｃ）を酸の存在下で閉環し、式（ｄ） （式中、R¹、R²及びR⁴は前記と同じである。）で表され
る化合物を得る。ここで酸としては、酢酸、蟻酸などを
意味し、溶媒としてはメタノール、エタノール、トルエ
ンなどが好ましく、反応を促進させるために加熱しても
良い。

工程（４）；次に、化合物（ｄ）を酸と反応させて、
式（ｅ） （式中、R¹、R²及びR⁴は前記と同じである。）で表され
る化合物を得る。ここで酸としては、塩酸、臭酸、硫酸
などを意味し、好ましくは0.5〜２規定の塩酸であり、
場合によってはメタノール、エタノールなどの低級アル
コールとの混液も用いられる。

工程（５）；次に、化合物（ｅ）を不活性溶媒中、ク
ロム酸、クロム酸−ピリジン、ピリジニウムクロロクロ
メート、ピリジニウムジクロメート、活性化されたジメ
チルスルホキシドなどを用い−78℃〜30℃で酸化させて
３位ケトン体を得る。続いて低級アルコールあるいは含
水低級アルコール中、ここで、炭酸水素ナトリウムなど
の塩基を加えてもよく０℃〜100℃、好ましくは室温〜8
0℃で反応させて２′位の保護基を除去し、式（ｆ） （式中、R¹及びR²は前記と同じである。）で表される本
発明の化合物を製造することができる。ここで、適当な
不活性溶媒としては工程（１）で用いられるものと同じ
である。ジメチルスルホキシドの活性化剤としては、無
水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化オキザリル、五酸
化リン、ピリジンスルホン酸、ピリジントリフルオロ酢
酸、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩などが用いられる。ここで、低級アルコールと
してはメタノール、エタノール、プロピルアルコールな
どが用いられる。

［製造方法２］５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡを出発原料とする方法 工程（６）;5−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノライドＡをまず、不活性溶媒中、式 R⁴ ₂O
（式中、R⁴は前記と同じである。）で表される酸無水物
と、場合によっては炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在
下で反応させて２′位の水酸基のみを保護して、式
（ｇ） （式中、R⁴は前記と同である。）で表される化合物を得
る。ここで不活性溶媒としては、工程（１）で用いられ
るものと同じである。

工程（７）；次に、化合物（ｇ）を不活性溶媒中、氷
冷下、ホスゲンダイマーあるいはホスゲントリマーなど
の試薬と塩基を用い反応させた後、反応液に過剰のベン
ジルアルコールを加え室温にもどし、撹拌することによ
り11,12−サイクリックカーボネート化と３位のベンジ
ルオキシカルボニル化を同一容器内で行い、式（ｈ） （式中、R⁴は前記と同じである。）で表される化合物を
得る。ここで、不活性溶媒としては工程（１）で用いら
れるものと同である。塩基としてはピリジン、コリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリンなどが用いられる。
次に、この化合物を適当な溶媒中、室温で1,1′−カル
ボニルジイミダゾール及び塩基と反応させて、式（ｉ） （式中、R⁴は前記と同じである。）で表される化合物を
得る。ここで、適当な溶媒及び塩基としては工程（２）
で用いられるものと同じである。次に、この化合物を不
活性溶媒中、式 H₂N−Ｃ（R¹）（R²）−CH₂−NH₂
（式中、R¹及びR²は前記と同じである。）で表される基
を加えて室温で撹拌し反応させて、式（ｊ） （式中、R¹、R²及びR⁴は前記と同じである。）で表され
る化合物を得る。ここで、不活性溶媒としては工程
（１）で用いられるものと同じである。

工程（８）；続いて、化合物（ｊ）を低級アルコール
中、加熱することにより２′位の保護基を除去し、酸の
存在下で閉環する。さらに、10％Pb−Ｃ、ギ酸アンモニ
ウムを加えて撹拌し、３位のベンジルオキシカルボニル
基を除去し、式（ｋ） （式中、R¹及びR²は前記と同じである。）で表される化
合物を得る。ここで、低級アルコールとしては工程
（５）で用いられるものと同じであり、酸としては工程
（３）で用いられるものと同じである。

工程（９）；次に、化合物（ｋ）を工程（６）と同様
な方法で反応させて２′位の水酸基を保護する。つい
で、工程（５）と同様な方法で反応させて、式（ｌ） （式中、R¹及びR²は前記と同じである。）で表される本
発明の化合物を製造することができる。

本発明の化合物は経口または非経口的に投与すること
ができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、粉剤、ト
ローチ剤、軟膏、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、そ
れらは慣用の製剤技術によって製造することができる。
投与量は1mg/kg〜50mg/kgであり、これを１日１〜３回
に分けて投与する。

産業上の利用可能性 本発明の化合物は、エルスロマイシン感受性菌及び一
部の耐性菌に対し強い抗菌活性を有し、体内吸収性が良
く、組織移行性に優れている。従って本発明の化合物は
ヒト及び動物（農園動物を含む）における細菌感染症の
治療のための抗菌剤として有用である。

本発明を実施するための最良の形態 以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例１ 11−アミノ−９−N,11−Ｎ−サイクリックエチレン−９
−デオキソ−3,11−ジデオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９
−イミン 11−N,12−Ｏ−サイクリックカーバメートの
製造 製造法（Ｉ） （１） ５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドA11.78g（0.02モル）をアセトン100mlに溶解
し、氷冷下、無水酢酸2.27ml（0.024モル）を加え、室
温で６時間撹拌した。減圧下、アセトンを留去し、残渣
をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下、溶媒を留去
した。残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶するこ
とにより２′−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドA12.17gを白色粉末と
して得た。

mp:158〜160℃ Mass（FAB） m/z:632［MH］^{＋ 1}H−NMR（200MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 2.07（3H,s）,2.26（6H,s）,2.95（3H,s）， 3.26（1H,s）,3.96（1H,s） IR（KBr,cm^-1）:3469,1750,1733,1693 （２） 上記の化合物42.5g（67.3ミリモル）をジクロ
ルメタン230mlに溶解し、氷冷下、ピリジン81.4ml（1.0
1モル）を加えた。同温度でトリクロロメチルクロロホ
ルメート20.2ml（168ミリモル）をジクロルメタン溶液2
0mlに溶解した溶液を滴下した。３時間撹拌後、ベンジ
ルアルコール72.7ml（673ミリモル）を30分かけて滴下
した。室温で16時間撹拌後、氷片を少量ずつ加え、水酸
化ナトリウム溶液でpH10にした。減圧下、ジクロルメタ
ンを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下、溶媒を300mlまで濃縮した。析出した結
晶をろ取し、２′−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネ
ート38.7gを得た。

Mass（FAB） m/z:792［MH］^{＋ 1}H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 1.49（3H,s）,2.07（3H,s）,2.25（6H,s）， 2.99（3H,s）,4.70（1H,s）,5.21（2H,s）， 7.35〜7.46（5H,m） IR（KBr,cm^-1）:1821,1746,1715,1267,1241 （３） 次に、上記（２）で得た化合物10g（12.6ミリ
モル）をN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフ
ラン（1:1）100mlを溶解し、1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール8.18g（50.4ミリモル）及び60％水素化ナトリ
ウム1.11g（27.8ミリモル）を加え、室温で0.5時間撹拌
した。減圧下、テトラヒドロフランを留去し、残渣に水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて飽
和食塩水で洗浄後、無水酢酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を留去し、白色泡状物質の２′−Ｏ−アセチル
−10,11−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジルオキシカルボ
ニル−12−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−５−Ｏ−デソ
サミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドA11.5gを得
た。

（４） 次に、上記（３）で得た化合物5g（5.9ミリモ
ル）をアセトニトリル50mlに溶解し、エチレンジアミン
4.0ml（59.8ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌し
た。減圧下、溶媒を留去後、上記（３）と同様の方法で
後処理し、２′−Ｏ−アセチル−11−（２−アミノエチ
ル）アミノ−３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−11−
デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11−N,12−Ｏ−サイクリックカーバメ
ート5.4gを得た。

（５） 次に、上記（４）で得た化合物5.4g（6.5ミリ
モル）をエタノール50mlに溶解し、１時間加熱還流後、
減圧下、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノ
ール:25％アンモニア水＝10:1:0.1）により精製し、
２′位が脱アセチル化された化合物4.4gを得た。さらに
この化合物4.4g（5.6ミリモル）をエタノール40mlに溶
解し、酢酸0.64ml（11.2ミリモル）を加え、室温で１夜
撹拌を行った。減圧下、溶媒を留去し、残渣に２規定水
酸化ナトリウム溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧
下、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール:25％アン
モニア水＝10:1:0.1）により精製し、11−アミノ−３−
Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−９−N,11−Ｎ−サイク
リックエチレン−９−デオキソ−11−デオキシ−５−Ｏ
−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
９−イミン 11−N,12−Ｏ−サイクリックカーバメート
3.66gを得た。

（６） 次に、上記（５）で得た3.61g（4.7ミリモル）
をメタノール30mlに溶解し、10％Pd−Ｃ 0.72g（20％
重量比）及びギ酸アンモニウム2.94g（46.7ミリモル）
を加え、室温で45分間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を
濃縮後、残渣に２規定水酸化ナトリウム溶液と水を加
え、クロロホルムにより抽出した。上記（３）と同様の
方法で後処理することにより、11−アミノ−９−N,11−
Ｎ−サイクリックエチレン−９−デオキソ−11−デオキ
シ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ ９−イミン 11−N,12−Ｏ−サイクリックカ
ーバメート3.26gを得た。

（７） 次に、上記（６）で得た化合物1.9g（4.9ミリ
モル）をアセトン20mlに溶解し、無水酢酸0.46ml（4.9
ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下、ア
セトンを留去し、上記（３）と同様に後処理した。減圧
下、溶媒を留去し、２′−Ｏ−アセチル−11−アミノ９
−N,11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デオキソ−11
−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノライドＡ ９−イミン 11−N,12−Ｏ−サイク
リックカーバメート1.64gを得た。

（８） 次に、上記（７）で得た化合物1.64g（2.34ミ
リモル）をジクロルメタン16mlに溶解し、ジメチルスル
ホキシド1.7ml（23.4ミリモル）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩1.
4g（7.30ミリモル）、及びピリジニウムトリフルオロア
セテート1.4g（7.25ミリモル）を加え、室温で1.5時間
撹拌した。反応液に２規定水酸化ナトリウム溶液及び水
を加え、ジクロルメタンで抽出した。上記（３）と同様
の方法で後処理し、溶媒を留去後得られた残渣にメタノ
ール10mlを加え２時間加熱還流を行った。メタノールを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール:25％アンモニ
ウム水＝20:1:0.1）により精製し、さらに酢酸エチル−
ジクロルメタンの混合溶媒より結晶化することにより97
0mgの標題化合物を得た。

mp:243〜245℃ Mass（FAB） m/z:638［MH］^{＋ 1}H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 1.48（3H,s）,2.26（6H,s）,2.73（3H,s） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.3［３′−Ｎ（CH₃）_２］,42.4,49.6（NCH₂CH
₂N）， 49.1（６−OCH₃）,156.1（11−NCOO−12）， 204.2（Ｃ−３） IR（KBr,cm^-1）:3411,2938,2778,1759,1737,1712,165
0 製造法（II） （１） 上記製造法（Ｉ）の（１）で得た化合物53.56g
（84.8ミリモル）をジクロルメタン500mlに溶解し、ピ
リジン102.6ml（1.27モル）を加えた。氷冷下で撹拌
し、トリクロロメチルクロロホルメート25.4ml（212ミ
リモル）をジクロルメタン40mlに溶解した液を５〜10℃
で加えた。氷冷下で１時間撹拌し、次いで室温で３時間
撹拌した。反応液に氷片50gをゆっくり加えた。飽和重
曹水で反応液のpHを８とし、ジクロルメタンで抽出し
た。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；アセトン;n−ヘキサン：トリ
エチルアミン＝６〜10:10:0.2）で精製することにより
２′−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−
メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカー
ボネート41.93gを白色泡状物質として得た。

¹H−NMR（200MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 2.05（3H,s）,2.26（6H,s）,2.92（3H,s）， 4.57（1H,d,J＝9Hz）,4.74（1H,s）， 4.75（1H,dd,J＝10Hz,9Hz）， 5.13（1H,dd,J＝12Hz,2Hz） （２） 次に、上記（１）で得た化合物6.04g（9.19ミ
リモル）をジクロルメタン80mlに溶解し、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩5.285g（27.57ミリモル）とジメチルスルホキシド
7.5ml（91.9ミリモル）を加えた。氷冷下、ピリジニウ
ムトリフルオロアセテート5.326g（27.57ミリモル）を
少量ずつ加え室温で20時間撹拌した。更に、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
・塩酸塩1.495g（7.80ミリモル）とジメチルスルホキシ
ド1.81ml（26.00ミリモル）を加えた。氷冷下、ピリジ
ニウムトリフルオロアセテート1.506g（7.80ミリモル）
を少量ずつ加え、室温で22時間撹拌した。反応液をアン
モニア水で塩基性にしジクロルメタンで抽出した。ジク
ロルメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；アセトン:n−ヘキサン：ト
リエチルアミン＝4:10:0.1）で精製することにより３位
ケトン体1.62gを白色泡状物質として得た。得られた化
合物770mg（1.18ミリモル）をメタノール15ml、水10ml
の混液に溶解し、21時間加熱還流した。メタノールを減
圧下、留去し残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下、溶
媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール:25％
アンモニア水＝20:1:0.1）で精製することにより10,11
−アンヒドロ−３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドA350mgを
白色泡状物質として得た。

Mass（FAB） m/z:570［MH］^{＋ 1}H−NMR（200MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 2.02（3H,s）,2.40（6H,s）,2.92（3H,s）， 4.22（1H,d,J＝8Hz）,4.28（1H,d,J＝7Hz）， 5.02（1H,dd,J＝12Hz,3Hz）,6.64（1H,s） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.2［３′−Ｎ（CH₃）_２］,50.4（６−OCH₃）， 138.3（Ｃ−10）,142.9（Ｃ−11）， 169.7（Ｃ−１）,204.2（Ｃ−３）,206.8（Ｃ−
９） IR（KBr,cm^-1）:3436,1747,1712,1669,1458,1380 上記の化合物の２′位の水酸基をアセチル基で保護し
た後、順次上記の製造法（Ｉ）の（３）、（４）、
（５）と同様の方法で反応させることにより標題化合物
を得た。

製造法（III） （１）６−Ｏ−メチルエリスロマイシンA10g（13.37ミ
リモル）をジクロルメタン30mlに溶解し、プロピオン酸
無水物6.00ml（46.8ミリモル）と４−ジメチルアミノピ
リジン0.65g（5.35ミリモル）を加え、室温で１日撹拌
した。溶媒を留去し、得た残渣を酢酸エチルに溶解し
た。飽和食塩水で洗浄、次いで飽和重曹水と飽和食塩水
の混液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を留去して得た結晶性粉末を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、無色結晶の２′,4″−ジ−Ｏ−プロピオニル
−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンA8.73gを得た。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 1.36（3H,s）,2.27（6H,s）,3.01（3H,s）， 3.35（3H,s）,4.99（1H,d,J＝5Hz）， 5.07（1H,dd,J₁＝11Hz,J₂＝2Hz） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.8［３′−Ｎ（CH₃）_２］,49.3（３″−OCH₃）， 50,5（６−OCH₃）,173.2（−OCOEt）， 173.9（−OCOEt）,175.5（Ｃ−１）， 221.1（Ｃ−９） （２） 上記（１）で得た化合物8.35g（9.71ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン25mlとジメチルホルムアミド
15mlの混液に溶解し、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル4.72g（29.1ミリモル）を加えた。氷冷下、60％水素
化ナトリウム0.58g（14.6ミリモル）を加えて、５時間
撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、無色泡状の10.11−アンヒドロ
−２′,4″−ジ−Ｏ−プロピオニル−12−Ｏ−イミダゾ
リルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンA9.1
3gを得た。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 1.78（3H,s）,1.85（3H,s）,2.27（6H,s）， 3.15（3H,s）,3.34（3H,s）， 5.83（1H,dd,J₁＝10Hz,J₂＝3Hz）， 6.66（1H,s）,7.07（1H,m）,7.36（1H,m）， 8.08（1H,m） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.3［３′−Ｎ（CH₃）_２］,49.5（３″−OCH₃）， 50.8（６−OCH₃）， 130.9,137.0,137.9（イミダゾール環）， 138.8（Ｃ−10）,204.7（Ｃ−９） （３） 上記（２）で得た化合物とエチレンジアミンを
用い、実施例１の製造法（Ｉ）の（４）、（５）と同様
に順次反応させることにより、標題化合物を得た。

実施例２ 11−アミノ−９−N,11−Ｎ−サイクリック（1,1−ジメ
チル）エチレン−９−デオキソ−3,11−ジデオキシ−３
−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ ９−イミン 11−N,12−Ｏ−サイクリ
ックカーバメートの製造 （１） 実施例１の製造法（Ｉ）の（３）で得た化合物
6.45g（7.7ミリモル）をアセトニトリル60mlに溶解し、
1,2−ジアミノ−２−メチルプロパン8.0ml（76.3ミリモ
ル）を加え、50℃で２時間撹拌し、続いて室温で１夜撹
拌を行った。実施例１の製造法（Ｉ）の（４）と同様の
方法で後処理し、白色泡状の２′−Ｏ−アセチル−11−
［（２−アミノ−２−メチル）プロピル］アミノ−３−
Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−11−デオキシ−５−Ｏ
−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
11−N,12−Ｏ−サイクリックカーバメート6.8gを得た。

（２） 次に、上記（１）で得た化合物6.8g（7.9ミリ
モル）をメタノール60mlに溶解し、実施例１の製造法
（Ｉ）の（５）と同様の方法で反応させ、２′位を脱ア
セチル化した化合物6.4gを得た。さらにこの化合物6.4g
（7.8ミリモル）をエタノール60mlに溶解し、酢酸0.89m
l（15.5ミリモル）を加え、50時間加熱還流を行った。
反応後、実施例１の（５）と同様の方法で後処理し、11
−アミノ−３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−９−N,
11−Ｎ−サイクリック（1,1−ジメチル）エチレン−９
−デオキソ−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−イミン 11−N,
12−Ｏ−サイクリックカーバメート3.3gを得た。

（３） 次に、上記（２）で得た化合物3.3g（4.1ミリ
モル）をメタノール30mlに溶解し、10％Pd−C660mg（20
％重量比）及びギ酸アンモニウム2.7g（42.9ミリモル）
を加え、実施例１の製造法（Ｉ）の（６）と同様に反応
させることにより、11−アミノ−９−N,11−Ｎ−サイク
リック（1,1−ジメチル）エチレン−９−デオキソ−11
−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノライドＡ ９−イミン 11−N,12−Ｏ−サイク
リックカーバメート2.7gを得た。

（４） 次に、上記（３）で得た化合物2.7g（4.0ミリ
モル）をアセトン30mlに溶解し、無水酢酸0.66ml（7.0
ミリモル）を加え、実施例１の製造法（Ｉ）の（７）と
同様の方法で反応させ、２′−Ｏ−アセチル−11−アミ
ノ−９−N,11−Ｎ−サイクリック（1,1−ジメチル）エ
チレン−９−デオキソ−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサ
ミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−イミ
ン 11−N,12−Ｏ−サイクリックカーバメート2.5gを得
た。

（５） 次に、上記（４）で得た化合物1.0g（1.4ミリ
モル）をジクロルメタン10mlに溶解し、ジメチルスルホ
キシド1ml（14ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩0.81g
（4.23ミリモル）、ピリジニウムトリフルオロアセテー
ト0.82g（4.25ミリモル）を用い実施例１の製造法
（Ｉ）の（８）と同様の方法で反応させることにより、
標題化合物0.69gを白色泡状物質として得た。

Mass（FAB） m/z:666［MH］^{＋ 1}H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 1.29（3H,s）,1.48（3H,s）,2.27（6H,s）， 2.70（3H,s） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.3［３′−Ｎ（CH₃）_２］,49.3（６−OCH₃）， 53,4［ＮＣH₂C（CH₃）₂N］,156.6（11−NCOO−1
2）， 204.0（Ｃ−３） IR（KBr,cm^-1）:3436,2971,2938,1762,1651 実施例３ 11−アミノ−９−N,11−Ｎサイクリック（１−メチル）
エチレン−９−デオキソ−3,11−ジデオキシ−３−オシ
ソ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ ９−イミン 11−N,12−Ｏ−サイクリックカ
ーバメートの製造 （１） ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンA500g（0.668
モル）をジクロルメタン1Lに溶解し無水酢酸220.8ml
（2.34モル）と４−ジメチルアミノピリジン32.67g（0.
267モル）を加え室温で２日間撹拌した。反応液を希水
酸化ナトリウム溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得た粗結晶を酢酸エチルから結
晶化して２′,4″−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンA485.2を得た。

（２） 上記（１）で得た化合物149.77g（0.18モル）
をN,N−ジメチルホルムアミド225mlとテトラヒドロフラ
ン375mlの混合液に溶解し1,1′−カルボニルジイミダゾ
ール73.08g（0.45モル）を加えた。氷冷下、60％水素化
ナトリウム9.37g（0.23モル）を５〜７℃で加え１時間
撹拌した。室温に戻し、2.5時間反応した。酢酸エチル
で抽出し無色泡状の10,11−アンハイドロ−２′,4″−
ジ−Ｏ−アセチル−12−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを200.79gを得た。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 2.06（3H,s）,2.12（3H,s）,2.33（6H,s）， 3.14（3H,s）,3.34（3H,s）,7.07（1H,m）， 7.36（1H,m）,8.07（1H,m） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.6［３′−Ｎ（CH₃）_２］,49.5（３″−OCH₃）， 50.8（６−OCH₃）， 130.9,137.0,137.8（イミダゾール環）， 138.9（Ｃ−10）,204.6（Ｃ−９） （３） 上記（２）で得た化合物6g（6.61ミリモル）を
アセトニトリル50mlに溶解し、1,2−ジアミノプロパン
2.82ml（33.1ミリモル）を加え、室温で１夜撹拌した。
実施例１の製造法（Ｉ）の（４）と同様の方法で後処理
し、白色泡状の11−（２−アミノプロピル）アミノ−
２′,4″−ジ−Ｏ−アセチル−11−デオキシ−６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡ 11−N,12−Ｏ−サイクリッ
クカーバメート6.5gを得た。

（４） 次に、上記（３）で得た化合物6.5gをメタノー
ル50mlに溶解し、実施例１の製造法（Ｉ）の（５）と同
様の方法で反応させ、２′位の保護基を除去した化合物
5.7gを得た。

（５） 次に、上記（４）で得た化合物5.7g（6.54ミリ
モル）をエタノール40mlに溶解し、その溶液に２規定塩
酸20mlを加え、60℃で４時間撹拌した。減圧下、溶液を
濃縮し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性を
アルカリ性（pH＝９）とし、酢酸エチルにより抽出を行
った。有機層を水、続いて飽和食塩水により洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。減圧下、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール:25％アンモニア水＝20:1:0.
1）により精製し、11−（２−アミノプロピル）アミノ
−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ 11−N,12−Ｏ−サイクリックカ
ーバメート3.9gを得た。

（６） 上記（５）で得た化合物3.9g（5.81ミリモル）
をトルエン40mlに溶解し、酢酸0.66ml（11.5ミリモル）
を加え、100℃で３時間撹拌を行った。実施例１の製造
法（Ｉ）の（５）と同様に後処理を行った後、無水酢酸
0.84ml（8.98ミリモル）を用い、実施例１の製造法
（Ｉ）の（７）と同様の方法で２′位をアセチル基で保
護し、２′−Ｏ−アセチル−11−アミノ−９−N,11−Ｎ
−サイクリック（１−メチル）エチレン−９−デオキソ
−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ ９−イミン 11−N,12−Ｏ−サ
イクリックカーバメート3.0gを得た。

（７） 上記（６）で得た化合物3.0g（4.31ミリモル）
をジクロロメタン30mlに溶解し、ジメチルスルホキシド
6.2ml（87.4ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩3.16g（16.
5ミリモル）及びピリジニウムトリフルオロアセテート
5.0g（25.9ミリモル）を用い、実施例１の製造法（Ｉ）
の（８）と同様の方法で反応させ、標題化合物のサイク
リックエチレン部分に関する２つのエピマーの混合物を
得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール:25％アンモニア水＝20:
1:0.1）により分離精製し、極性の低いエピマーA1.20g
と極性の高いエピマーB0.76gを得た。

エピマーＡ Mass（FAB） m/z:652［MH］^{＋ 1}H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 1.47（3H,s）,2.29（6H,s）,2.71（3H,s） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.3［３′−Ｎ（CH₃）_２］,49.0（６−OCH₃）， 156.1（12−OCON−）,169.5（Ｃ−１）， 178.1（Ｃ−９）,204.2（Ｃ−３） エピマーＢ ¹H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 1.46（3H,s）,2.28（6H,s）,2.68（3H,s） 実施例４ 11−アミノ−９−N,11−Ｎ−サイクリックエチレン−９
−デオキソ−3,11−ジデオシシ−３−オキソ−５−Ｏ−
デソサミニルエリスロノライドＡ ９−アミノ 11−N,
12−Ｏ−サイクリックカーバメートの製造 実施例１で得た化合物0.76g（1.19ミリモル）をエタ
ノール10mlに溶解し、酢酸0.136ml（2.38ミリモル）と
シアノ水素化ホウ素ナトリウム300mg（4.77ミリモル）
を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を
加え、中性とした後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル
で抽出し、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、結晶性粉末0.
68gを得た。酢酸エチルから再結晶し、標題化合物の無
色結晶0.374gを得た。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 2.27（6H,s）,2.90（3H,s）,3.72（1H,s）， 3.85（1H,q,J＝7Hz）， 4.96（1H,dd,J₁＝11Hz,J₂＝2Hz） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃） δ（ppm）： 40.3［３′−Ｎ（CH₃）_２］,49.0（６−OCH₃）， 156.3（11−NCOO−12）,169.9（Ｃ−１）， 204.0（Ｃ−３） 実施例５ 11−アミノ−９−N,11−Ｎ−サイクリックエチレン−９
−デオキソ−3,11−ジデオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−
デソサミニルエリスロノライドＡ ９−（Ｎ−メチル）
アミン 11−N,12−Ｏ−サイクリックカーバメートの製
造 実施例４で得た化合物0.40g（0.625ミリモル）をエタ
ノール10mlに溶解し、35％ホルムアルデヒド溶液0.11ml
（1.25ミリモル）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム157m
g（2.50ミリモル）と酢酸0.107ml（1.88ミリモル）を加
え、室温で15時間撹拌した。飽和重曹水を加えて溶媒を
留去した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒;4％メタノールを含むクロロホルム）で精製し、無色
泡状の標題化合物0.37gを得た。

Mass（FAB） m/z:654［MH］^＋ 試験例（試験管内抗菌活性） 感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明
化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学
療法学会MIC測定法に準じて測定した。比較薬剤として
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを用いた。その結果
をMIC値（微生物生育最小阻止濃度 mcg/ml）で表し、
表１に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森本 繁夫 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭62−292795（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07H 17/00 - 17/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、 は −Ｎ（R³）− （式中、R³は水素原子または炭素原
   子数１〜３のアルキル基を示す。）または −Ｎ＝ で
   表される基を示す。R¹及びR²は水素原子または炭素原子
   数１〜３のアルキル基を示す。］で表される５−Ｏ−デ
   ソサミニルエリスロノライドＡ誘導体及びその医薬上許
   容される酸付加塩。