JP3227871B2 - ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents
６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体Info
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- JP3227871B2 JP3227871B2 JP03590793A JP3590793A JP3227871B2 JP 3227871 B2 JP3227871 B2 JP 3227871B2 JP 03590793 A JP03590793 A JP 03590793A JP 3590793 A JP3590793 A JP 3590793A JP 3227871 B2 JP3227871 B2 JP 3227871B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は細菌感染症の化学療法に
使用するための抗生物質に関し、更に詳しくは、高い抗
菌活性を示す６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体
およびその医薬学上許容し得る塩に関する。
使用するための抗生物質に関し、更に詳しくは、高い抗
菌活性を示す６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体
およびその医薬学上許容し得る塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】マクロライド系抗生物質エリスロマイシ
ンＡは多くのグラム陽性菌、マイコプラズマなどに対し
て望ましい抗菌活性を示し、臨床的に広く使用されてい
る。しかし、エリスロマイシンＡはグラム陰性菌に対し
ては抗菌活性が弱く、充分な治療効果が期待できない。
さらにエリスロマイシンＡは酸性条件下で極めて不安定
であり、経口投与において胃内で速やかに分解され不活
性体となり、そのため血中濃度が低いという欠点があ
る。
ンＡは多くのグラム陽性菌、マイコプラズマなどに対し
て望ましい抗菌活性を示し、臨床的に広く使用されてい
る。しかし、エリスロマイシンＡはグラム陰性菌に対し
ては抗菌活性が弱く、充分な治療効果が期待できない。
さらにエリスロマイシンＡは酸性条件下で極めて不安定
であり、経口投与において胃内で速やかに分解され不活
性体となり、そのため血中濃度が低いという欠点があ
る。
【０００３】エリスロマイシンＡの多くの誘導体が、そ
の生物学的および／または薬効学的特性を改良するため
に製造されてきた。例えば、エリスロマイシンＡの６−
Ｏ−メチル体または６，１１−ジ−Ｏ−メチル体は、エ
リスロマイシンＡと比べより酸に安定で、抗菌活性、特
に経口投与時の生体内抗菌活性がより優れていることが
報告されている（米国特許第４，３３１，８０３号明細
書）。
の生物学的および／または薬効学的特性を改良するため
に製造されてきた。例えば、エリスロマイシンＡの６−
Ｏ−メチル体または６，１１−ジ−Ｏ−メチル体は、エ
リスロマイシンＡと比べより酸に安定で、抗菌活性、特
に経口投与時の生体内抗菌活性がより優れていることが
報告されている（米国特許第４，３３１，８０３号明細
書）。
【０００４】また、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
から誘導した１１，１２−環状カルバメート体（米国特
許４，７４２，０４９号明細書）、あるいは３環性アグ
リコン骨格を有する６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
誘導体（ＷＯ９２／０９６１４号明細書）などは、ある
種のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して優れた抗
菌活性を示すことが報告されている。
から誘導した１１，１２−環状カルバメート体（米国特
許４，７４２，０４９号明細書）、あるいは３環性アグ
リコン骨格を有する６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
誘導体（ＷＯ９２／０９６１４号明細書）などは、ある
種のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して優れた抗
菌活性を示すことが報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
抗菌力を有する新たな抗生物質を提供することである。
抗菌力を有する新たな抗生物質を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡにおいて、３環性のアミン構
造を有する化合物が、多くのグラム陽性菌およびある種
のグラム陰性菌に対して、強い抗菌力を示すことを見い
だし、本発明を完成した。
メチルエリスロマイシンＡにおいて、３環性のアミン構
造を有する化合物が、多くのグラム陽性菌およびある種
のグラム陰性菌に対して、強い抗菌力を示すことを見い
だし、本発明を完成した。
【０００７】本発明は式
【０００８】
【０００９】（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または炭
素原子数１〜３の低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原
子、炭素原子数１〜３の低級アルキル基またはベンジル
基を示す。）にて表される６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡ誘導体およびその医薬学上許容し得る塩である。
素原子数１〜３の低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原
子、炭素原子数１〜３の低級アルキル基またはベンジル
基を示す。）にて表される６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡ誘導体およびその医薬学上許容し得る塩である。
【００１０】本発明において医薬学上許容し得る塩と
は、健常な医療判断の範囲内で不当な毒性、刺激、アレ
ルギーなどを伴うことなく、ヒトおよびそれより下等な
動物の組織と接触して使用するのに適当であり、細菌感
染症の化学療法および予防において企図された用途につ
いて有効である塩を意味する。それらは、たとえば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マ
レイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク
酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グ
ルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫
酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピ
ン酸、システィン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チ
オシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カル
ボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることがで
きる。
は、健常な医療判断の範囲内で不当な毒性、刺激、アレ
ルギーなどを伴うことなく、ヒトおよびそれより下等な
動物の組織と接触して使用するのに適当であり、細菌感
染症の化学療法および予防において企図された用途につ
いて有効である塩を意味する。それらは、たとえば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マ
レイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク
酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グ
ルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫
酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピ
ン酸、システィン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チ
オシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カル
ボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることがで
きる。
【００１１】本発明の化合物は、次の反応式に示される
方法で、ＷＯ９２／０９６１４号明細書に記載された１
１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリックエチレン
−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシンＡ ９−イミン１１−Ｎ，１２−Ｏ−サイ
クリックカルバメート［以下化合物１と示す。］、ある
いはその閉環前の中間体である１１−（２−アミノ）エ
チルアミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡ １１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバ
メート［以下化合物２と示す。］から製造することがで
きる。 （反応式）
方法で、ＷＯ９２／０９６１４号明細書に記載された１
１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリックエチレン
−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシンＡ ９−イミン１１−Ｎ，１２−Ｏ−サイ
クリックカルバメート［以下化合物１と示す。］、ある
いはその閉環前の中間体である１１−（２−アミノ）エ
チルアミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡ １１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバ
メート［以下化合物２と示す。］から製造することがで
きる。 （反応式）
【００１２】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ
基を示す。）すなわち、化合物１を適当な溶媒中、適当
な酸の存在下、還元剤と反応させることにより、本発明
の化合物である１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイ
クリックエチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン １１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート［以下化合物
３と示す。］を得ることができる。ここで適当な溶媒と
しては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが用いられ、適
当な酸としては、酢酸、蟻酸などが用いられ、還元剤と
しては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ素化ナト
リウムなどが用いられる。
基を示す。）すなわち、化合物１を適当な溶媒中、適当
な酸の存在下、還元剤と反応させることにより、本発明
の化合物である１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイ
クリックエチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン １１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート［以下化合物
３と示す。］を得ることができる。ここで適当な溶媒と
しては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが用いられ、適
当な酸としては、酢酸、蟻酸などが用いられ、還元剤と
しては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ素化ナト
リウムなどが用いられる。
【００１４】また、化合物２を原料とし、先程と同様の
反応を行なっても、化合物３を得ることができる。
反応を行なっても、化合物３を得ることができる。
【００１５】さらに、化合物３は、適当な溶媒中、蟻酸
およびアルデヒド類との反応により本発明の化合物４へ
と導くことができる。ここでアルデヒド類としては、ホ
ルマリン、ベンズアルデヒドなどが用いられる。
およびアルデヒド類との反応により本発明の化合物４へ
と導くことができる。ここでアルデヒド類としては、ホ
ルマリン、ベンズアルデヒドなどが用いられる。
【００１６】本発明の化合物の酸付加塩は化合物３また
は化合物４を不活性の溶媒中で、少なくとも等モル量の
適当な酸で、あるいは塩酸塩の場合はピリジニウム塩酸
塩で処理することによって容易に製造される。
は化合物４を不活性の溶媒中で、少なくとも等モル量の
適当な酸で、あるいは塩酸塩の場合はピリジニウム塩酸
塩で処理することによって容易に製造される。
【００１７】本発明の化合物は経口または非経口的に投
与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤な
どであり、それらは慣用の製剤技術によって製造するこ
とができる。
与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤な
どであり、それらは慣用の製剤技術によって製造するこ
とができる。
【００１８】
【発明の効果】本発明の化合物は、エリスロマイシンＡ
感受性菌および耐性菌に対し強い抗菌活性を有する。従
って本発明の化合物はヒトおよび動物（農園動物を含
む）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有
用である。
感受性菌および耐性菌に対し強い抗菌活性を有する。従
って本発明の化合物はヒトおよび動物（農園動物を含
む）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有
用である。
【００１９】試験例（試験管内抗菌活性） 感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、実施例
１、実施例２および実施例４で得た本発明化合物の各種
試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学療法学会ＭＩ
Ｃ測定法に準じて測定した。比較薬剤として６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡを用いた。その結果をＭＩＣ値
（微生物生育最小阻止濃度 ｍｃｇ／ｍｌ）で表し、表
１に示した。
１、実施例２および実施例４で得た本発明化合物の各種
試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学療法学会ＭＩ
Ｃ測定法に準じて測定した。比較薬剤として６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡを用いた。その結果をＭＩＣ値
（微生物生育最小阻止濃度 ｍｃｇ／ｍｌ）で表し、表
１に示した。
【００２０】
【表１】
【００２１】次に実施例により本発明を詳細に説明す
る。 実施例１１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリックエチレ
ン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ ９−アミン １１−Ｎ，１２−Ｏ−
サイクリックカルバメートの合成 ［製造方法１］１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイ
クリックエチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン １１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカーバメート１２ｇ（１
５．１ｍｍｏｌ）をエタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１／１）２００ｍｌに溶解し、酢酸１．７２
ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ3ＣＮ３．７８ｇ
（６０．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。そ
の後、ＮａＢＨ3ＣＮ１．４２ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）
を追加し、さらに１．５時間加熱還流を続けた後、溶媒
を留去し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、酢
酸エチルで抽出を行った。有機層を、水ついで飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧
下、溶媒を留去後、酢酸エチル−ジクロロメタンから結
晶化を行い、標題化合物１０．９ｇを得た。
る。 実施例１１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリックエチレ
ン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ ９−アミン １１−Ｎ，１２−Ｏ−
サイクリックカルバメートの合成 ［製造方法１］１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイ
クリックエチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン １１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカーバメート１２ｇ（１
５．１ｍｍｏｌ）をエタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１／１）２００ｍｌに溶解し、酢酸１．７２
ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ3ＣＮ３．７８ｇ
（６０．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。そ
の後、ＮａＢＨ3ＣＮ１．４２ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）
を追加し、さらに１．５時間加熱還流を続けた後、溶媒
を留去し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、酢
酸エチルで抽出を行った。有機層を、水ついで飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧
下、溶媒を留去後、酢酸エチル−ジクロロメタンから結
晶化を行い、標題化合物１０．９ｇを得た。
【００２２】ｍ．ｐ． ２４７〜２４９゜Ｃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；８００［ＭＨ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２８［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．２
４（３Ｈ，６−ＯＣＨ3），３．３３（３Ｈ，３”−Ｏ
ＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４６．４（Ｎ
ＣＨ2），４７．４（ＮＣＨ2），４９．５（３”−ＯＣ
Ｈ3），４９．６（６−ＯＣＨ3），７０．７（９），１
５６．５（ＮＣＯＯ）
ｍ）；２．２８［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．２
４（３Ｈ，６−ＯＣＨ3），３．３３（３Ｈ，３”−Ｏ
ＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４６．４（Ｎ
ＣＨ2），４７．４（ＮＣＨ2），４９．５（３”−ＯＣ
Ｈ3），４９．６（６−ＯＣＨ3），７０．７（９），１
５６．５（ＮＣＯＯ）
【００２３】［製造方法２］１１−（２−アミノ）エチ
ルアミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマ
イシンＡ １１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメ
ート１ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに
溶解し、酢酸０．１４ｍｌ（２．４５ｍｍｏｌ）およ
び、ＮａＢＨ3ＣＮ３９０ｍｇ（６．２１ｍｍｏｌ）を
加え、２時間加熱攪拌を行なった。ＮａＢＨ3ＣＮ１５
６ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）を追加し、１時間加熱還流
を続けた。反応後、実施例１と同様に後処理を行なっ
た。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：
１：０．１）により精製し、標題化合物７１０ｍｇを得
た。
ルアミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマ
イシンＡ １１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメ
ート１ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに
溶解し、酢酸０．１４ｍｌ（２．４５ｍｍｏｌ）およ
び、ＮａＢＨ3ＣＮ３９０ｍｇ（６．２１ｍｍｏｌ）を
加え、２時間加熱攪拌を行なった。ＮａＢＨ3ＣＮ１５
６ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）を追加し、１時間加熱還流
を続けた。反応後、実施例１と同様に後処理を行なっ
た。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：
１：０．１）により精製し、標題化合物７１０ｍｇを得
た。
【００２４】実施例２１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１−
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート（以下、化合
物３ａと示す）の合成 １１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１−
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート（以下、化合
物１ａと示す）５３８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をエタ
ノール５ｍｌに溶解し、酢酸０．０８ｍｌ（１．４０ｍ
ｍｏｌ）とＮａＢＨ3ＣＮ１６７ｍｇ（２．６６ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間加熱還流を行なった。反応後、実施
例１と同様に後処理を行なった。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）により
精製後、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、
標題化合物５０９ｍｇを得た。
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート（以下、化合
物３ａと示す）の合成 １１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１−
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート（以下、化合
物１ａと示す）５３８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をエタ
ノール５ｍｌに溶解し、酢酸０．０８ｍｌ（１．４０ｍ
ｍｏｌ）とＮａＢＨ3ＣＮ１６７ｍｇ（２．６６ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間加熱還流を行なった。反応後、実施
例１と同様に後処理を行なった。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）により
精製後、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、
標題化合物５０９ｍｇを得た。
【００２５】ｍ．ｐ． ２４７〜２５０゜Ｃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；８１４［ＭＨ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２８［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．２
７（３Ｈ，６−ＯＣＨ3），３．３３（３Ｈ，３”−Ｏ
ＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）；３５．２（ＮＣＨ），４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ
3）2］，４９．４（６−ＯＣＨ3），４９．５（３”−
ＯＣＨ3），５２．４（ＮＣＨ2），６９．５（９），１
５６．５（ＮＣＯＯ）
ｍ）；２．２８［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．２
７（３Ｈ，６−ＯＣＨ3），３．３３（３Ｈ，３”−Ｏ
ＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）；３５．２（ＮＣＨ），４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ
3）2］，４９．４（６−ＯＣＨ3），４９．５（３”−
ＯＣＨ3），５２．４（ＮＣＨ2），６９．５（９），１
５６．５（ＮＣＯＯ）
【００２６】実施例３１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１−
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成（化合
物３ａのサイクリックエチレン部分に関するエピマー） １１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１−
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート（化合物１ａ
のサイクリックエチレン部分に関するエピマー）３２０
ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶解
し、酢酸０．０４５ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）とＮａＢ
Ｈ3ＣＮ１００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、１時
間加熱還流を行なった。実施例１と同様に後処理を行な
った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．
１）により精製した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化し、標題化合物２４６ｍｇを得た。
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成（化合
物３ａのサイクリックエチレン部分に関するエピマー） １１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１−
メチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン１１−
Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート（化合物１ａ
のサイクリックエチレン部分に関するエピマー）３２０
ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶解
し、酢酸０．０４５ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）とＮａＢ
Ｈ3ＣＮ１００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、１時
間加熱還流を行なった。実施例１と同様に後処理を行な
った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．
１）により精製した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化し、標題化合物２４６ｍｇを得た。
【００２７】ｍ．ｐ． ２５１〜２５５゜Ｃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；８１４［ＭＨ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２８［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．３
２（３Ｈ，３”−ＯＣＨ3），３．３５（３Ｈ，６−Ｏ
ＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４９．５
（３”−ＯＣＨ3），５０．７（６−ＯＣＨ3），５３．
４（ＮＣＨ2），６４．６（９），１５７．６（ＮＣＯ
Ｏ）
ｍ）；２．２８［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．３
２（３Ｈ，３”−ＯＣＨ3），３．３５（３Ｈ，６−Ｏ
ＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４９．５
（３”−ＯＣＨ3），５０．７（６−ＯＣＨ3），５３．
４（ＮＣＨ2），６４．６（９），１５７．６（ＮＣＯ
Ｏ）
【００２８】実施例４１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１，
１−ジメチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン
１１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成 １１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１，
１−ジメチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン
１１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート４０６
ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍｌに溶解
し、酢酸０．０６ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ
3ＣＮ１２３ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２日間攪拌を行なった。実施例１と同様に後処理を行な
った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．
１）により精製した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化し、標題化合物１３４ｍｇを得た。
１−ジメチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−アミン
１１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成 １１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリック（１，
１−ジメチル）エチレン−９−デオキソ−１１−デオキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−イミン
１１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカルバメート４０６
ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍｌに溶解
し、酢酸０．０６ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ
3ＣＮ１２３ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２日間攪拌を行なった。実施例１と同様に後処理を行な
った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．
１）により精製した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化し、標題化合物１３４ｍｇを得た。
【００２９】ｍ．ｐ． ２５８〜２６１゜Ｃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；８２８［ＭＨ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２９［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．２
３（６Ｈ，３”−ＯＣＨ3，６−ＯＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４９．５
（３”−ＯＣＨ3），５０．０（６−ＯＣＨ3）
ｍ）；２．２９［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．２
３（６Ｈ，３”−ＯＣＨ3，６−ＯＣＨ3）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４９．５
（３”−ＯＣＨ3），５０．０（６−ＯＣＨ3）
【００３０】実施例５１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリックエチレ
ン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ ９−メチルアミン １１−Ｎ，１２
−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成 実施例１で得た化合物 １ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）をエ
タノール５ｍｌに溶解し、３５％ホルマリン ０．４ｍ
ｌ（４．６６ｍｍｏｌ）および９０％蟻酸０．１ｍｌ
（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間加熱還流を行
なった。反応後、溶媒を留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水＝１０：１：０．１）により精製後、ジクロロメタ
ン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物７９１ｍｇ
を得た。
ン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ ９−メチルアミン １１−Ｎ，１２
−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成 実施例１で得た化合物 １ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）をエ
タノール５ｍｌに溶解し、３５％ホルマリン ０．４ｍ
ｌ（４．６６ｍｍｏｌ）および９０％蟻酸０．１ｍｌ
（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間加熱還流を行
なった。反応後、溶媒を留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水＝１０：１：０．１）により精製後、ジクロロメタ
ン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物７９１ｍｇ
を得た。
【００３１】ｍ．ｐ． ２４４〜２４７゜Ｃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；８１４［ＭＨ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；２．３２［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，２．７
１（３Ｈ，９−ＮＣＨ3），３．３１（３Ｈ，６−ＯＣ
Ｈ3），３．３２（３Ｈ，３”−ＯＣＨ3）
13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４３．１（Ｎ
ＣＨ2），４６．９（ＮＣＨ2），４９．４（３”−ＯＣ
Ｈ3），５０．９（６−ＯＣＨ3）
ｍ）；２．３２［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，２．７
１（３Ｈ，９−ＮＣＨ3），３．３１（３Ｈ，６−ＯＣ
Ｈ3），３．３２（３Ｈ，３”−ＯＣＨ3）
13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４３．１（Ｎ
ＣＨ2），４６．９（ＮＣＨ2），４９．４（３”−ＯＣ
Ｈ3），５０．９（６−ＯＣＨ3）
【００３２】実施例６１１−アミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−サイクリックエチレ
ン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ ９−ベンジルアミン １１−Ｎ，１
２−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成 実施例１で得た化合物１ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）をエタ
ノール５ｍｌに溶解し、ベンズアルデヒド０．５ｍｌ
（４．９２ｍｍｏｌ）および９０％蟻酸０．１ｍｌ
（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流を行なっ
た。その後、９０％蟻酸０．８ｍｌ（１８．８ｍｍｏ
ｌ）を４回に分けて追加し、２１時間加熱を続けた。反
応後、実施例６と同様に後処理を行ない、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
アンモニア水＝２０：１：０．１）により精製後、ジク
ロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物３
２９ｍｇを得た。
ン−９−デオキソ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ ９−ベンジルアミン １１−Ｎ，１
２−Ｏ−サイクリックカルバメートの合成 実施例１で得た化合物１ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）をエタ
ノール５ｍｌに溶解し、ベンズアルデヒド０．５ｍｌ
（４．９２ｍｍｏｌ）および９０％蟻酸０．１ｍｌ
（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流を行なっ
た。その後、９０％蟻酸０．８ｍｌ（１８．８ｍｍｏ
ｌ）を４回に分けて追加し、２１時間加熱を続けた。反
応後、実施例６と同様に後処理を行ない、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
アンモニア水＝２０：１：０．１）により精製後、ジク
ロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物３
２９ｍｇを得た。
【００３３】 ｍ．ｐ． １４１〜１４３゜Ｃ及び２１０〜２２５゜Ｃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；８９０［ＭＨ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２９［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．３
１（３Ｈ，６−ＯＣＨ3），３．３２（３Ｈ，３”−Ｏ
ＣＨ3），４．０４（２Ｈ，ＮＣＨ2），７．１８〜７．
３５（５Ｈ，Ｐｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４２．１（Ｎ
ＣＨ2），４２．８（ＮＣＨ2），４９．４（３”−ＯＣ
Ｈ3），５０．９（６−ＯＣＨ3），６２．１（９−ＮＣ
Ｈ2），１２７．０，１２８．３，１２９．０，１４
０．２（Ｐｈ）
ｍ）；２．２９［６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，３．３
１（３Ｈ，６−ＯＣＨ3），３．３２（３Ｈ，３”−Ｏ
ＣＨ3），４．０４（２Ｈ，ＮＣＨ2），７．１８〜７．
３５（５Ｈ，Ｐｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ3）2］，４２．１（Ｎ
ＣＨ2），４２．８（ＮＣＨ2），４９．４（３”−ＯＣ
Ｈ3），５０．９（６−ＯＣＨ3），６２．１（９−ＮＣ
Ｈ2），１２７．０，１２８．３，１２９．０，１４
０．２（Ｐｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 国際公開92／9614（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/00 - 17/08 A61K 31/7048 - 31/7056 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または炭素原子数１〜
３の低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、炭素原子
数１〜３の低級アルキル基またはベンジル基を示す。）
にて表される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体
およびその医薬学上許容し得る塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03590793A JP3227871B2 (ja) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03590793A JP3227871B2 (ja) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247996A JPH06247996A (ja) | 1994-09-06 |
| JP3227871B2 true JP3227871B2 (ja) | 2001-11-12 |
Family
ID=12455107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03590793A Expired - Fee Related JP3227871B2 (ja) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3227871B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6274715B1 (en) * | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
| WO2003014136A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 11a-AZALIDE COMPOUNDS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
-
1993
- 1993-02-25 JP JP03590793A patent/JP3227871B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06247996A (ja) | 1994-09-06 |
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|---|---|---|---|
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