JP2000198795A - エリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents

エリスロマイシンａ誘導体

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JP2000198795A
JP2000198795A JP8289498A JP28949896A JP2000198795A JP 2000198795 A JP2000198795 A JP 2000198795A JP 8289498 A JP8289498 A JP 8289498A JP 28949896 A JP28949896 A JP 28949896A JP 2000198795 A JP2000198795 A JP 2000198795A
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JP
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acid
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erythromycin
formula
ethanol
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JP8289498A
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English (en)
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Toshibumi Asaga
俊文 朝賀
Akiko Nomoto
亜紀子 野本
Masato Kashimura
政人 樫村
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 強い抗菌力を有する新たなマクロライド系抗
生物質を提供すること。 【解決手段】 式 【化３】 ［式中、Ｒは炭素原子数3-5の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキル基、又は炭素原子数3-5の直鎖状又は分枝鎖状の
水酸基で置換されたアルキル基を示す。］で表されるエ
リスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質エリスロ
マイシンの新規誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マ
イコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く
使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイ
シンは酸に対し不安定であるため胃酸で分解され、体内
動態が一定しないという欠点があった。これまで多くの
エリスロマイシンＡ誘導体が、このような生物学的又は
薬効学的特性の改良を目的に製造されてきた。例えば6-
O-メチルエリスロマイシンＡ誘導体（米国特許第431803
号明細書）は酸に対する安定性が改善され、経口投与時
の生体内抗菌活性がエリスロマイシンＡに比較し優れて
いることが報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
抗菌力を有する新たなマクロライド系抗生物質を提供す
ることである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、エリスロ
マイシンＡ誘導体の抗菌力について種々検討した結果、
6位にある特定の基を導入した化合物が強い抗菌活性を
有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】本発明は、式
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、Ｒは炭素原子数3-5の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基、又は炭素原子数3-5の直鎖状又
は分枝鎖状の水酸基で置換されたアルキル基を示す。］
で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許
容される塩である。
【０００８】
【発明の実施形態】本発明において、炭素原子数3-5の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基とは、たとえばプロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基などを挙げることができる。炭素原子数3-5の
直鎖状又は分枝鎖状の水酸基を有するアルキル基とは、
2,3-ジヒドロキシプロピル基、2,3-ジヒドロキシ-3-メ
チルブチル基などを挙げることができる。また、医薬上
許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防に
おいて使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マ
レイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク
酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グ
ルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、
リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン
酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シ
ュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ア
クリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸
との塩を挙げることができる。
【０００９】本発明のエリスロマイシンＡ誘導体は、経
口投与または非経口投与され、成人を治療する場合で50
〜2000mgであり、これを1日2〜3回に分けて投与する。
この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって適
宜増減することができる。
【００１０】経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑
剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤などの製剤として投与され、非経
口投与する場合は、注射剤、点滴剤などの製剤として投
与される。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使
用できる。
【００１１】
【発明の効果】本発明の化合物は、強い抗菌活性を有す
るので、抗菌剤として有用である。したがって、本発明
の化合物はヒト及び動物（農園動物を含む）における細
菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
【００１２】
【実施例】次に、実施例にて本発明を更に詳細に説明す
る。
【００１３】実施例１ 6-O-プロピルエリスロマイシン
Ａの製造 工程(1) 2',4"-O-ビス(トリメチルシリル)エリスロマ
イシンＡ 9-{O-[1-(1-メチルエトキシ)シクロヘキシル]
オキシム}(30.0g,0.027mol)をジメチルスルホキシド−
テトラヒドロフラン(1:1；300ml)に溶解し、氷冷下でア
リルブロマイド(9.85g)、水酸化カリウム(3.17g)を加
え、氷冷下で1.5時間撹拌した。反応後、50%ジメチルア
ミン水溶液(5ml)を加えて室温で30分間撹拌し、水を加
えてヘキサンで抽出した。ヘキサン層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(150ml)に溶解し、室温で9
0%ギ酸(3.47ml)、水(150ml)を加えて1時間加熱還流した
後、亜硫酸水素ナトリウム(19.8g)を加えてさらに2時間
加熱還流した。反応液を濃縮し、氷冷下2規定水酸化ナ
トリウム水溶液でpH11とした後、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒;クロロホルム:
メタノール:アンモニア水=94:6:0.6〜9:1:0.1)で精製
後、クロロホルム-イソプロピルエーテルより結晶化を
行い、6-O-アリルエリスロマイシンＡ(3.56g)を得た。 MS(FAB)m/z;774[MH]+ 1 H-NMR(CDCl3)δ;2.30(6H,s,N(CH3)2),3.33(3H,s,OC
H3),3.86,4.01(each 1H,each dd,J=7.4,11.2Hz,OCH2 CHC
H2),5.16(2H,dd,J=1.5,17.3Hz,OCH2CHCH2 ),5.90(1H,ddd
d,J=1.5,7.4,11.2,17.3Hz,OCH2CHCH2)13 C-NMR(CDCl3)δ;40.22(Q,N(CH3)2),65.97(T,OCH2CHCH
2),116.74(T,OCH2CHCH2),135.91(D,OCH2 CHCH2)。
【００１４】工程(2) 上記工程(1)で得た化合物(0.30
g,0.39mmol)、10%パラジウムカーボン(50%wet,0.12g)に
エタノール(3ml)を加え、水素気流下、室温で2日間撹拌
した。反応液をセライト濾過し、溶媒留去後、シリカゲ
ルカラム(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:アンモニ
ア水=9:1:0.1)で精製後、クロロホルム-イソプロピルエ
ーテルより結晶化し、表題化合物(0.21g)を得た。 MS(FAB)m/z;776[MH]+ 1 H-NMR(CDCl3)δ;1.80(3H,t,J=7.5Hz,OC2H4CH3 ),1.2-1.
5(4H,m,OC2 H4 CH3),2.40(6H,s,N(CH3)2),3.31(3H,s,OC
H3)。
【００１５】実施例２ 6-O-イソペンチルエリスロマイ
シンＡの製造 工程(1) 2',4"-O-ヒ゛ス(トリメチルシリル)エリスロマイ
シンＡ 9-{O-[1-(1-メチルエトキシ)シクロヘキシル]オ
キシム}(37.8g,0.037mol)と、プレニルブロマイド(16.3
6g)、水酸化カリウム(4.28g)を用いて実施例１の工程
(1)と同様に反応を行い6-O-プレニルエリスロマイシン
Ａ(10.16g)を得た。 MS(FAB)m/z;802[MH]+ 1 H-NMR(CDCl3)δ;1.64,1.72(each 3H,each s,OCH2CHC(C
H3)2 ),2.30(6H,s,N(CH3)2),3.31(3H,s,OCH3),3.9-4.0(2
H,m,OCH2 CHC(CH3)2),5.21(1H,dd,J=7.5,7.5Hz,OCH2CHC
(CH3)2)13 C-NMR(CDCl3)δ;17.95,25.64(each Q,OCH2CHC(C
H3)2 ),40.30(Q,N(CH3)2),60.87(T,OCH2CHC(CH3)2),122.
77(D,OCH2CHC(CH3)2)。
【００１６】工程(2) 上記工程(1)で得た化合物(0.30
g,0.37mmol)、10%パラジウムカーボン(50%wet,0.06g)を
用いて、実施例１の工程(2)と同様に反応を行うことに
より表題化合物(0.157g、メタノールより結晶化)を得
た。 MS(FAB)m/z;804[MH]+ 1 H-NMR(CDCl3)δ;0.90,0.91(each 3H,each d,J=7.5Hz,O
CH2CH2CH(CH3)2 ),1.4-1.6(4H,m,OCH2CH2 CH(CH3)2),2.29
(6H,s,N(CH3)2),3.06(1H,m,OCH2CH2CH(CH3)2),3.32(3H,
s,OCH3)。
【００１７】実施例３ 6-O-(2,3-ジヒドロキシプロピ
ル)エリスロマイシンAの製造 実施例１の工程(1)で得た化合物(1.0g,1.29mmol)をテト
ラヒドロフラン(5ml)に溶解し、室温でN-メチルモルホ
リン N-オキシド(0.908g)、四酸化オスミウム2%溶液(3.
64ml)を加え、窒素気流下、室温で15時間撹拌した。反
応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を加えて室温
で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エ
チルを留去して得られた残渣をシリカゲルカラム(溶出
溶媒;アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン=6:10:0.2〜
10:10:0.2)で精製し、表題化合物(0.23g)を得た。 MS(FAB)m/z;808[MH]+。
【００１８】実施例４ 6-O-(2,3-ジヒドロキシ-3-メチ
ルブチル)エリスロマイシンＡの製造 実施例２の工程(1)で得た化合物(2.0g,2.49mmol)と、四
酸化オスミウム2%溶液(6.34ml)を用い、実施例３と同様
の方法により表題化合物(1.01g)を得た。 MS(FAB)m/z;836[MH]+。
【００１９】試験例（試験管内抗菌活性） 感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の
化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学
療法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。本発明の化合
物は強い抗菌活性を示した。
フロントページの続き (72)発明者 樫村 政人 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 CC03 DD01 EE01 KK13 4C086 AA03 EA13 GA02 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB35

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒは炭素原子数3-5の直鎖状又は分枝鎖状のア
    ルキル基、又は炭素原子数3-5の直鎖状又は分枝鎖状の
    水酸基で置換されたアルキル基を示す。］で表されるエ
    リスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩。
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