BG62289B1 - Антрациклинови дизахариди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави на тяхна основа - Google Patents
Антрациклинови дизахариди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави на тяхна основа Download PDFInfo
- Publication number
- BG62289B1 BG62289B1 BG100466A BG10046696A BG62289B1 BG 62289 B1 BG62289 B1 BG 62289B1 BG 100466 A BG100466 A BG 100466A BG 10046696 A BG10046696 A BG 10046696A BG 62289 B1 BG62289 B1 BG 62289B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- exopyranosyl
- group
- lyxo
- dideoxy
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- -1 acetyl- Chemical group 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 claims description 2
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 2
- MWROBUNHUAIFQH-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-6,7,9,11-tetrahydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)CO)(O)CC1=C2O MWROBUNHUAIFQH-YBTHPKLGSA-N 0.000 claims 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZEEFAMMONYSJFP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ZEEFAMMONYSJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Inorganic materials [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Изобретението се отнася до съединения с обща формула I и II
където R е Н или ОН, или OR, група, в която R, = СНО или СОСН3, или ацилен радикал (група) на карбоксилна киселина, съдържаща до 6 въглеродни атома;
R( е Н или ОН, или ОСН3;
R2 е Н или F;
R3 е Н или ОН;
R4 и R3 са еднакви или различни и всеки един е Н или ОН, или NHj; връзката, символизирана с лъкатушна линия (-) означава, че заместителите R3 R4 и R5 могат да бъдат или в аксиална (по оста) или в екваториална (перпендикулярна на оста) позиция.
Изобретението се отнася също и до фармацевтично приемливи соли на съединенията с обща формула I и II, които притежават противоракови свойства.
Както може да се види от горните формули, съединенията I и II се отличават само в пространственото разположение на гликозидните групи и следователно те могат да бъдат представени с формула А
където символът (-) означава, че вторият въглехидратен остатък (радикал) може да бъде свързан с въглеродния атом 4' на първия захарид или в аксиална (по оста), или в екваториална (перпендикулярно на оста) позиция.
Изобретението също се отнася и до метод за получаване на посочените съединения, на техните фармацевтично приемливи соли и до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Daunorubicin и Doxorubicin са известни антибиотици, които се използват обикновено в клиничната практика за лечение на различни твърди тумори и левкемия (F.Arcamone “Doxorubicin; Anticancer Antibiotics”, A.C. Sartorelli, Ed., Academic Press, N.Y., 1981).
В EP A 0457215, WO 80/00305 и WO 90/ 07519 са описани съединения, чиято структура е подобна на тази на съединенията, за които се претендира в настоящото изобретение, но с това различие, че те имат само една гликозидна група. Съединения с две или повече гликозидни групи, в които гликозидът директно е свързан с агликоновия остатък, но който съдържа заместени аминогрупи, са описани в
J.of Antibiotics р. 1720-1730, Nov. 93; Tetrahedron Vol.37, No 24,4219-4228 (1981); DE 2751395; Carbohydrate Research, 228, 171-90,(1992) и DE 3641833.
Съединения c три гликозидни остатъка са описани във WO 92/07862. За тях няма и не са съобщени данни за активността им.
Известни са тежките последици, предизвикани от противотуморните средства, използвани понастоящем. Това налага ограничаването на употребата им при голям брой пациенти, които при други обстоятелства биха се възползвали от лечението. Освен това е необходим значителен прогрес при лечението на някои основни твърди тумори, например при белодробните тумори и при тумори на яйчниците, които не реагират адекватно на нито едно известно третиране.
Следователно, налице е спешна нужда на пазара от да се появят лекарства с висока селективност по отношение на инхибиторна активност срещу размножаването на болните клетки в сравнение с това на нормалните клетки.
Техническа същност на изобретението
Изобретението има за обект създаването на нови противоракови вещества и по-специално антрациклинови производни, в които въглехидратната част е съставена от един дизахариден остатък (радикал).
Установено е, че антрациклиновите дизахариди, съгласно изобретението, в които захаридът директно е свързан с агликон, който обаче не съдържа аминогрупи, притежават повисока противоракова активност и селективност, отколкото известните антрациклини. Това е точно обратното на познатите антрациклини с подобна структура, които съдържат два въглехидратни остатъка и захаридът е свързан с агликон, който винаги съдържа свободни или заместени аминогрупи.
Съединенията съгласно изобретението са с обща формула I и II, дадени по-горе, техните фармацевтично приемливи соли, където заместителите R, Rp R2, R3,R4 и R5 също са описани по-горе.
Изобретението се отнася също и до фармацевтичните композиции, съдържащи тези съединения или солите им с фармацевтично приемливи киселини, за предпочитане солна киселина.
Специално предпочитани са следните съединения:
а) 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-1.ликсо-ексопиранозил ] донорубицинон хлорхидрат;
б) 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьарабино-ексопиранозил ] донорубицинон хлорхидрат;
в) 7-0- [2,6-дидеокси-4-О-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьликсо-ексопиранозил] доксорубицинон хлорхидрат;
г) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ь-арабино-ексопиранозил}-доксорубицинон хлорхидрат;
д) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0- (2,3,6-тридеокси-З-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил) -a-Lарабино-ексопиранозил]-4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат;
е) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-к-ликсо-ексопиранозил)-а-Ь ликсо-ексопиранозил]-4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат;
ж) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-к-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьликсо-ексопиранозил] -4-деметокси-доксорубицинон хлорхидрат;
з) 7-0- [2,6-дидеокси-4-О- (2,3,6-трцдеоксиЗ-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил) -a-L-арабиноексопиранозил]-4-деметокси-доксорубицинон хлорхидрат;
и) 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,4,6-тетрадеокси-4-амино-а-Ь-еритро-ексопиранозил)-аL-ликсо-ексопиранозил] -донорубицинон хлорхидрат;
й) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0- (2,3,4,6-тетрадеокси-4-амино-а-Ь-еритро-ексопиранозил)-аL-ликсо-ексопиранозил] -4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат;
к) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,4,6-тетрадеокси-4-амино-а-Ь-еритро-ексопиранозил)-аL-ликсо-ексопиранозил] доксорубицинон хлорхидрат;
л) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,4,6-тетрадеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил) -аЬ-ликсо-ексопиранозил]-4-деметокси-доксорубицинон хлорхидрат;
м) 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-1,ликсо-ексопиранозил] -4-деметокси-8-флуордонорубицинон хлорхидрат;
н) 7-0-[2,6-диеритроедокси-4-0-(2,3,6тридеокси-З-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)а-Ь-ликсо-ексопиранозил]-4-деметокси-8-флуор-доксорубицинон хлорхидрат.
Съединенията с обща формула I и II могат да бъдат получени чрез метод, който се състои от следните етапи:
а) кондензация на едно съединение с
| формула III | ||
| 0 | ОН | Ο |
| R, О | OH | OH |
(III) където R( и R2 са дефинирани по-горе в описанието, а R6 е Н или групата OR7, където R, е защитна група с алкохолна функция, за предпочитане избрана сред ацетилната, диметилтербутилсилилната или р-метоксифенилдифенилметилната група с друго съединение с формула IV или V
където R, е Н или защитна -ОН група, за предпочитане р-нитробензоат;
R, и R10, еднакви или различни, са или Н или защитна ОН група, за предпочитане рнитробензоат, или защитна NH2 група, за предпочитане трилуорацетамид или алкилкарбоксиамид;
X е група, способна да образува, в зависимост от условията на кондензация, устойчив (траен) карбо-катион, който може да се свърже с една хидроксилна група в позиция С-7 на съединението с формула III; посочената група X е подходящо подбрана сред групите, използвани в гликозидни реакции, например халогенната, която е хлор или бром, за предпочитане хлор, или р-нитробензоилокси групата. По този начин се получават съединенията с формула VI или VII:
където Rp R2, R6, Rg, R9, R]0 и символът (-) са дефинирани по-горе;
б) една или повече реакции за отстраняване на защитните групи на ОН и/или NH2 функциите от съединенията с формула VI и VII, за да се получат съединенията с формула I и II, където R, Rp R2, R3, R4, Rs и символът (~) са дефинирани по-горе:
в) или превръщане на всеки един от посочените по-горе гликозиди с формула I и II във фармацевтично приемливите им соли, за предпочитане хлорхидрати.
Реакционните условия на гликозидиране на съединение с формула III със съединение с формула IV или V, за да се получи съединение с формула VI или VII, могат да варират в зависимост от заместителите, присъстващи в съединенията с формула IV или V.
Гликозидирането се извършва в инертен органичен разтворител в присъствието на кондензиращо средство.
Използват се кондензиращи средства като сребърен трифлуорметан сулфонат, сребърен перхлорат, смес от живачен окис и живачен бромид, борни халогениди, титанов или калаен тетрахлорид или йонообменни смоли от типа на Amberlite®, сребърен трифлат, триметилсилилтрифлат, р-толуенсулфонова киселина, трифлуороцетна киселина.
Гликозидирането се извършва за предпочитане при моларно съотношение от 1:1 до|
1:3 в инертен органичен разтворител като[ бензен, толуен, етил етер, тетрахидрофуран,I диоксан, хлороформ, метилен хлорид или дихлоретан, както и в техни смеси.
Реакционната температура може да бъде в граници от -40°С до 40°С, за предпочитане от -20° до 20°С, като реакционното време е от 15 min до 3 h.
Реакционната смес може да съдържа и дехидрираща субстанция като активирано молекулярно сито.
В процеса на взаимодействието или към края му, към реакционната смес може да бъде{ добавена органична база, например: пиридин, колидин, Ν,Ν-диметиламинопиридин, триетиламин или 1,8-бис(диметиламино)-нафтален.
Съгласно изобретението отстраняването на защитните групи за ОН и/или NH2 функ-| циите от съединенията с формула VI и VII, за' да се получат съединенията с формула I и II, може да бъде извършено при различни условия, които зависят от използваната защитна| група.
Когато R, и/или R10, еднакви или раз-!
лични, всеки един от тях е защитна NH2 гру-j па като трифлуорацетамид или е защитна ОН група, например р-нитробензоат; и/или Rg е защитна ОН група, например р-нитробензоат; и/или R6 е защитна ОН група като ацетат, то реакцията за отстраняване на защитните групи се извършва в полярен разтворител като вода, метанол, етанол, пиридин, диметил4 формамид, или в тяхна смес и в присъствието на неорганична база от типа на натрий, калий, литий, бариев хидроокис или карбонат в стехиометрично количество или в излишък.
Реакционнта температура може да се изменя от 0°С до 50°С, а реакционното време е съответно от 3 до 48 h.
Когато R, и/или R10 са защитна NH2 група като алилкарбоксиамид, отделянето на защитната група се извършва в инертен разтворител и в присъствието на метален комплекс, например тетракис (трифенилфосфин) паладий, описано в Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989) или тетракарбонил никел, описано в J. Org. Chem., 38, 3233 (1973).
Когато R6 е защитна ОН група като диметилтербутилсилитетер, отделянето се извършва в инертен разтворител и в присъствието на тетрабутиламониев флуорид, описано в J. of Antibiot., 37, 853 (1984).
Когато R6 е защитна ОН група като рметоксифенилдифенилметилетер, отделянето се извършва в кисела среда, например водна оцетна киселина, описано в J. Org. Chem., 42,3653 (1977).
Съединенията с формула Ш са или известни, или могат да се приготвят по познатите в органичната химия методи и процеси, както е разкрито в Gazz. Chem. I tai., 114, 517 (1984), в Bull. Chem. Soc.Jpn„ 59, 423 (1986) и в споменатите източници, цитирани в състоянието на техниката.
Съединенията с формула IV и V са или известни, или могат да бъдат приготвени съгласно методите и процесите за синтезиране на дизахариди, познати в органична химия [J.Carbohydr. Chem., 10, 833 (1991); Carbohydr. Res., 74, 199 (1979); Carbohydr. Res., 208, 111 (1980); Tetrahedron, 46, 103 (1990)].
Алтернативно, при желание, антрациклиновите гликозиди с формула I и II, където R,, R2, R3, R4, R5 са както са определени погоре, a R е ОН група, могат да се получат гликозиди с формула I и II или от фармацевтично приемливи техни соли, където R,, R2, R3,R4, Rj и символът (~) са дефинирани погоре, a R е Н, чрез бромиране на въглерода в позиция 14 с бром в хлороформ, последвано от хидролиза при стайна температура за време 48 h на получаващите се 14-бромопроизводни с натриев формиат.
При желание гликозидите с формула I и И могат да се превърнат в техните фармацев тично приемливи соли, например в хлорхидрати, като се третират със солна киселина в метилов алкохол.
Изобретението също се отнася и до фармацевтични композиции, които съдържат като активен компонент съединение с формула I или II, или фармацевтично приемлива негова сол, комбинирано с фармацевтично приемлив разтворител или носител.
Съгласно изобретението терапевтично ефективното количество на съединение с формула I или II се определя в комбинация с инертен носител. Композицията може да бъде определена по познат начин, като се използват известни носители.
Съединенията, за които се претендира, са особено полезни при лечението на човешки и друг подобен рак на гърдата (mammals). В частност, тези съединения са добри антиканцереогенни средства, когато лечението се провежда с терапевтично ефективни дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението по-подробно.
Пример 1. 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6тридеокси-3-амино-а- L-ликсо-ексопиранозил) a-L-ликсо-ексопиранозил] -4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат (съединение с формула II, R=R=R1=H.R=RJ=OH,R=NH2).
Смесват се 4-деметоксидонорубицинон (съединение с формула III, R1=R2=R6=H) (300 mg, 0.81 mmol) и 2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-4-0-р-нитробензоил-3-трифлуорацетамидоа-Е-ликсо-ексопиранозил)-3-0-р-нитробензоил-а-Е-ликсо-ексопиранозил-р-нитробензоат (съединение с формула IV, R3=RJ=p-HHTpo6eHзоилокси-, к4=трифлуорацетамидо-, Х-р-нитробензоилокси- (600 mg, 0.72 mmol) в метилов хлорид (72 ml) и етилов етер (24 ml) в присъствието на молекулно сито (А4) при -20°С и се третират с триметилсилилтрифлат (266 ml; 1.44 mmol). Реакционната смес се разбърква 1 h, след това се разтваря с метиленов хлорид, измива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се изпарява до сухо. Полученият продукт се сепарира хроматографски върху силикагел (елуент CH2Cl2-EtOH, 99/1). Добивът е 360 mg от 7-О- [2,6-дидеокси-4-О-(2,3,6)-тридеокси-4-О-р-нитробензоил-З-флурацетамидо-аЕ-ликсо-ексопиранозил)-3-0-р-нитробензоил α- L-ликсо-ексопиранозил] -4-деметоксидонорубицинон (съединение с формула VII, R^R^R^H, Rg=R10=p-HHTpo6eH3OfuiokcH-, R9=τpиφлyopaцeтамидо-).
Един защитен дигликозид на съединение сформула VII (R=R3=R6=H,Rg=R10=p-HHTpo6eHзилокси-, Р9=грифлуорацетамидо-) (120 mg; 0.117 mmol) се суспендира в 17.6 ml от 0.1 М разтвор на Ва(ОН2) във вода при съотношение Н2О/МеОН 1/1 и се разбърква при стайна температура за време 3 h.Реакционната смес се неутрализира с 0.2 М калиев бисулфат в разтвор и се екстрахира с хлороформ; органичните екстракти се събират заедно и се сушат над анхидратен натриев сулфат, след което се сушат до сухо и се разтварят в 0.002 М разтвор на НС1. Киселият разтвор се измива с хлороформ и се изсушава чрез сублимиране, като се получават 62 mg от желания продукт (съединение с формула II, R=R=R=H, R =R3=OH,R =NH2). Добивът е 39%.
Получените от NMR (ядрено-магнитен резонанс) показатели са следните:
’H-NMR(DMSO-d6),5 1.05 (d,3H), 1.15 (d,3H),1.5-1.95 (m,4H), 2.1 (m,2H), 2.25 (s,3H),2.95 (dd,2H), 3.55 (s,2H),3.8 (m,lH),
3.95 (m,lH), 4.15 (q,lH), 4.35(q,lH), 4.6 (d,lH),4.9 (bs,2H), 5.25 (bs,lH),5.35 (d,lH),5,5 (s,lH),7.95 (bs,2H),8.25(bs,2H).
По аналогичен начин се получават и следните съединения с формула I и II:
Пример 2. 7-0-[2,6-дидеокси-4-О-(2,3,6тридеокси-3-амино-а-L-ликсо-ексопиранозил)а-L-ликсо-ексопиранозил] донорубицинон хлорхидрат (съединение с формула II;
R=R=H, R,=OCH3, R =R =OH,R=NH2).
Ή-NMR (DMSO-d6),6 1.05 (d,3H), 1.15 (d,3H), 1.35-2.15 (m,6H), 2.25 (s,3H), 2.95 (dd,2H), 3.55 (bs,2H), 3.8 (m,lH), 3.95 (s,3H),4.05-4.20 (m+q,2H),4.35 (q,lH),4.9 (bs,2H),5.25 (d,lH),7.65 (m,lH),7.9 (d,2H).
Пример 3.7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-ос- L-ликсо-ексопиранозил) -a- Lарабино-ексопиранозил] -донорубицинон хлорхидрат (съединение с формула I; R=R2=H,R1=OCH3, R3=R5=OH,R=NH2).
Ή-NMR (DMSO-d6),δ 1.13 (d,3H), 1.15 (d,3H), 1.45-1.85 (m,4H), 2.05 (m,2H), 2.15(s,3H),2.87(dd,2H),2.98 (m,lH), 3.5(m,lH), 3.6(m,lH),3.85 (q,lH),3.9(q,lH),3.9 (s,3H),4.84 (m,2H) ,5.13 (bs, 1H) ,5.28(s, 1H) ,5.32(d, 1H) ,5.55 (s,lH),7.55(m,lH),7.8 (m,2H).
Пример 4. 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6тридеокси-З-амино-а-1-ликсо-ексопиранозил)a-L-арабино-ексопиранозил] -4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат (съединение с формула I; R=R =R=H,R3=Rj=OH,R4=NH2).
Ή-NMR (DMSO-d6), δ 1.1 (d,3H),1.2 (d,3H),1.5-1.95 (m,4H), 2.05-2.20 (m,2H),2.25 (s.3H),2.95 (dd,2H), 3.1(t,lH), 3.4(m,lH), 3.6(bs,lH),3.65 (m,lH), 3.85-4.00 (q+q,2H),3.9 (m,lH), 4.95 (d,lH),5.2(d,lH), 5.4(bs,2H),5.7 (s,lH),7.95(m,2H),8.25 (m,2H).
Claims (20)
- Патентни претенции1. Антрациклинови дизахариди с обща формула I и II където: R е Н или ОН, или OR7 група, в която 1% = СНО или СОСН3, или ацилен радикал на карбоксилна киселина, съдържаща до 6 въглеродни атома; Rt е Н или ОН, или ОСН3; Rj е Н или F; 1% е Н или OH; R4 и R3, еднакви или различни, всеки поотделно е Н или ОН, или ΝΗ2; връзката, символизирана с (~) означава, че заместителите R3,R4 и R3 са в аксиална или екваториална позиция; както и техните фармацевтично приемливи соли.
- 2. Съединения с обща формула I и II съгласно претенция 1, принадлежащи по-специално към групата, състояща се от:а) 7-0-[2,6-дидеокси-4-О-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Е-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьликсо-ексопиранозил] донорубицинон хлорхидрат;б) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-З-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил) -a-Lарабино-ексопиранозил ] донорубицинон хлор хидрат;в) 7-0-[2,6-дидеокси-4-О-)2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьликсо-ексопиранозил] доксорубицинон хлорхидрат;г) 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Еарабино-ексопиранозил] доксорубицинон хлорхидрат;д) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Еарабино-ексопиранозил] -4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат;е) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьликсо-ексопиранозил]-4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат;ж) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьликсо-ексопиранозил]-4-деметокси-доксорубицинон хлорхидрат;з) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьарабино-ексопиранозил]-4-деметокси-доксорубицинон хлорхидрат;и) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,4,6-тетрадеокси-4-амино-а-Ь-еритро-ексопиранозил)-а L-ликсо-ексопиранозил] -донорубицинон хлорхидрат;й) 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,4,6-тетрадеокси-4-амино-а-Ь-еритро-ексопиранозил)-аL-ликсо-ексопиранозил] -4-деметокси-донорубицинон хлорхидрат;к) 7-0-[2,6-дидеокси-4-0-(2,3,4,6-тетрадеокси-4-амино-а-Ь-еритро-ексопиранозил)-аL-ликсо-ексопиранозил ] доксорубицинон хлорхидрат;л) 7-0- [2,6-дидеокси—4-0-(2,3,6-тетрадеокси-4-амино-а-Е-еритро-ексопиранозил)-аЬ-ликсо-ексопиранозил]4-деметокси-доксорубицинон хлорхидрат;м) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0- (2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Ьликсо-ексопиранозил] -4-деметокси-8-флуордонорубицинон хлорхидрат;н) 7-0- [2,6-дидеокси-4-0-(2,3,6-тридеокси-3-амино-а-Ь-ликсо-ексопиранозил)-а-Еликсо-ексопиранозил]-4-деметокси-8-флуордоксорубицинон хлорхидрат.
- 3. Метод за получаване на съединения с обща формула I и II където: R е Н или ОН, или OR7 група, в която R7 = СНО или СОСН3 или ацилен радикал на карбоксилна киселина, съдържаща до 6 въглеродни атома;R1 е Н или ОН, или ОСН3;Rj е Н или F;Rj е Н или ОН;R4 и Rj; еднакви или различни, всеки поотделно е Н или ОН, или NH2; връзката, символизирана с (-) определя, че заместителите R3,R4 и Rs са в аксиална или екваториална позиция, както и на техните фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че обхваща следните етапи:а) кондензация на съединение с формула III където Rt и Rj са дадени по-горе, a R6 е Н или ORy група, в която R, е защитна група на алкохолната функция, избрана сред ацетил-, диметилтербутилсилил- или р-метоксифенилдифенилметил- групите със съединение с формула IV или V:където Rs е Н или една защитна -ОН група; R, и R10, еднакви или различни, всяка поотделно е Н или защитна -ОН група, или защитна -NH2 група; X е група, избрана между халоген, или р-нитробензоилокси група, за да се получат съединения с формула VI или VII:(VI) където RpRj, R6,Rg, R,,R10 и символът (~) са определени по-горе;б) една или повече реакции на отделяне на защитните групи на ОН и/или NH2 функциите от съединенията с формула VI и VII, при което се получават съединения с формула I и II, където R, Rp R2, R3,R4,R3 и символът (-) са определени по-горе;в) превръщане на всяко едно от съединенията с формула I или II в неговата фармацевтично приемлива сол.
- 4. Метод за получаване на съединенията с формула I и II съгласно претенция 1, където Rp Rp Rp R4, Rg са определени по-горе, a R е OH група, или на техните фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:а) бромиране на въглерода в позиция 14 на съединенията с формула I или II, или на техни фармацевтично приемливи соли, където RpRpRpRpRj и символът (~) са определени по-горе, a R е Н;б) хидролиза на бромопроизводните до получаване на съединения с формула I и II, където Rp Rp R3, R4, R3 са същите, определени по-горе, a R е ОН група.
- 5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че в съединенията с формула IV или V при етап а) кондензацията Rg е Н или защитна ОН група от типа на рнитробензоат, R9 и R(0, еднакви или различни, всеки поотделно е Н или защитна ОН група от типа на р-нитробензоил- или NH2 група, защитена чрез трифлуорацетил- или алилоксикарбонил- група.
- 6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че кондензацията се извършва в присъствието на кондензиращи средства, избрани от групата, състояща се от сребърен перхлорат, сребърен трифлат, смес от живачен окис и живачен бромид, триметилсилилтрифлат, р-толуенсулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, борни халогениди, калаен тетрахлорид, титанов тетрахлорид или йонообменни смоли от типа на Amberlite*.
- 7. Метод съгласно претенции 1 и 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула III се разтваря в един инертен органичен разтворител, а кондензацията се извършва в присъствието на молекулярно сито като дехидрираща субстанция.
- 8. Метод съгласно претенции 6 и 7, характеризиращ се с това, че в процеса на кондензация към реакционната смес се добавя органична база, избрана от групата, състояща се от пиридин, солидин, Ν,Ν-диметиламинопиридин, триетиламин или 1,8-бис-(диметиламино) -нафтален.
- 9. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че халогенът при етап а)- кондензация е хлор и бром.
- 10. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че в етапа б) на отделяне (отстраняване) на трифлуорацетилната група, която защитава NHj-функцията, и/или рнитробензоилната, и/или ацетилната групи, които защитават ОН-функцията, те се отстраняват чрез въздействието на неорганична база, избрана от групата, състояща се от натрий, калий, литий, или бариев хидроокис или карбонат.
- 11. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че в етап б) отделянето на алилоксикарбонилната група, която защитава NHj-функцията, става чрез въздействието на никелов или паладиев органичен комплекс.
- 12. Метод съгласно претенция 3, харак- теризиращ се с това, че в етап б) отделянето на метоксифенилдифенилметиловата група, която защитава ОН-функцията, се извършва чрез въздействието на органична киселина. 5
- 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че органичната киселина е оцетна киселина.
- 14. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че в етап б) отделянето на диметилтербутилсилиловата група, която защитава ОН-функцията, се извършва в присъствието на тетрабутиламониев флуорид.
- 15. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че в етап в) съединенията с формула I и II се превръщат във фармацевтично приемливите им соли.
- 16. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че в етап а) на бромирането, то се извършва с бром в хлороформ.
- 17. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че етап б) хидролизата се извършва с натриев формиат.
- 18. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент най-малко едно съединение съгласно претенции 1 и 2, или неговата фармацевтично приемлива сол, в комбинация с фармацевтично приемлив носител или разтворител.
- 19. Приложение на съединенията съгласно претенции 1 и 2 и техните фармацевтично приемливи соли като антиканцерогенни средства.
- 20. Приложение на фармацевтични състави, съдържащи като активен компонент наймалко едно съединение съгласно претенции 1 и 2, или неговата фармацевтично приемлива сол, в комбинация с фармацевтично приемлив носител или разтворител като антиканцерогенно средство.
Експерт: Р.Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: Р.Георгиева Пор. № 39630 Тираж: 40 MB
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI930187A IT1262565B (it) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| PCT/EP1994/003201 WO1995009173A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-26 | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100466A BG100466A (bg) | 1996-11-29 |
| BG62289B1 true BG62289B1 (bg) | 1999-07-30 |
Family
ID=11350615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100466A Expired - Lifetime BG62289B1 (bg) | 1993-09-30 | 1996-03-29 | Антрациклинови дизахариди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави на тяхна основа |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801152A (bg) |
| EP (1) | EP0721456B1 (bg) |
| JP (1) | JP3836503B2 (bg) |
| KR (1) | KR100341166B1 (bg) |
| CN (1) | CN1042032C (bg) |
| AT (1) | ATE178901T1 (bg) |
| AU (1) | AU688374B2 (bg) |
| BG (1) | BG62289B1 (bg) |
| BR (2) | BR9407679A (bg) |
| CZ (1) | CZ288462B6 (bg) |
| DE (1) | DE69417907T2 (bg) |
| DK (1) | DK0721456T3 (bg) |
| ES (1) | ES2132429T3 (bg) |
| FI (1) | FI113541B (bg) |
| GE (1) | GEP20002095B (bg) |
| GR (1) | GR3030731T3 (bg) |
| HU (1) | HU227309B1 (bg) |
| IT (1) | IT1262565B (bg) |
| NO (1) | NO305400B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ273624A (bg) |
| PL (1) | PL179399B1 (bg) |
| RO (1) | RO115525B1 (bg) |
| RU (1) | RU2144540C1 (bg) |
| SK (1) | SK281797B6 (bg) |
| TW (1) | TW404950B (bg) |
| UA (1) | UA41951C2 (bg) |
| WO (1) | WO1995009173A1 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271689B (it) * | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Menarini Farma Ind | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1307846B1 (it) * | 1999-03-09 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | L-arabino disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione ecomposizioni farmaceutiche che li contengono. |
| CN112010913B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-06-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 4-脱氧柔红霉素的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561507A (en) * | 1976-11-17 | 1980-02-20 | Farmaceutici Italia | Snthracycline disaccharides |
| US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US4918172A (en) * | 1987-10-06 | 1990-04-17 | Sanraku Incorporated | Anthracycline antibiotics |
| AU4752190A (en) * | 1988-12-28 | 1990-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 3'-deamino analogs of esorubicin and methods for their use |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| WO1992007862A1 (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Yale University | Antibiotics improved by conjugation with stereospecific carbohydrtes and methods for carbohydrate stereoselectivity |
-
1993
- 1993-09-30 IT ITFI930187A patent/IT1262565B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-09-26 HU HU9600812A patent/HU227309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 CN CN94194276A patent/CN1042032C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 BR BR9407679A patent/BR9407679A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-26 DK DK94927649T patent/DK0721456T3/da active
- 1994-09-26 RO RO96-00687A patent/RO115525B1/ro unknown
- 1994-09-26 DE DE69417907T patent/DE69417907T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 RU RU96110287A patent/RU2144540C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 GE GEAP19943110A patent/GEP20002095B/en unknown
- 1994-09-26 UA UA96031231A patent/UA41951C2/uk unknown
- 1994-09-26 AT AT94927649T patent/ATE178901T1/de active
- 1994-09-26 EP EP94927649A patent/EP0721456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 PL PL94313708A patent/PL179399B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 SK SK396-96A patent/SK281797B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 ES ES94927649T patent/ES2132429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 NZ NZ273624A patent/NZ273624A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 AU AU76986/94A patent/AU688374B2/en not_active Ceased
- 1994-09-26 KR KR1019960701668A patent/KR100341166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 CZ CZ1996904A patent/CZ288462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 WO PCT/EP1994/003201 patent/WO1995009173A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-26 JP JP51010695A patent/JP3836503B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-28 TW TW084103178A patent/TW404950B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-15 NO NO961061A patent/NO305400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 US US08/644,602 patent/US5801152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 FI FI961423A patent/FI113541B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 BG BG100466A patent/BG62289B1/bg not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100550-5A patent/BR1100550A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-09 GR GR990401810T patent/GR3030731T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6260395B2 (bg) | ||
| US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
| JPS6328077B2 (bg) | ||
| KR940004075B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 항종양제 및 이들의 제조법 | |
| BG62289B1 (bg) | Антрациклинови дизахариди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави на тяхна основа | |
| IE61308B1 (en) | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing same and their use as medicaments | |
| EP0521458A1 (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| CH676985A5 (bg) | ||
| GB2144744A (en) | 4'-halo-anthracycline glycosides | |
| JP4615712B2 (ja) | ５−イミノ−１３−デオキシアントラサイクリン誘導体、その使用、及び、その調製方法 | |
| CA2173158C (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HRP950436A2 (en) | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HRP950092A2 (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2843695B2 (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| US6653289B1 (en) | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN117486955A (zh) | 一种非经典c-糖苷及其立体专一性合成方法和应用 | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| WO1995016693A2 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| JPH05310773A (ja) | ２−デオキシストレプタミン類の新保護法と、新規な二環性アミノ糖誘導体 |