CZ288462B6 - Anthracycline disaccharides, process of their preparation and pharmaceutical preparations with in which the disaccharides are comprised - Google Patents
Anthracycline disaccharides, process of their preparation and pharmaceutical preparations with in which the disaccharides are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288462B6 CZ288462B6 CZ1996904A CZ90496A CZ288462B6 CZ 288462 B6 CZ288462 B6 CZ 288462B6 CZ 1996904 A CZ1996904 A CZ 1996904A CZ 90496 A CZ90496 A CZ 90496A CZ 288462 B6 CZ288462 B6 CZ 288462B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hexopyranosyl
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims description 11
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 dimethyl tert-butylsilyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHQOFUUDYGVMD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]-diphenylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IGHQOFUUDYGVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových protirakovinných sloučenin, zejména anthracyklinových analogů, v nichž je sacharidová část tvořena disacharidickým zbytkem.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedených sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických přípravků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Daunorubicin a doxorubicin jsou známá antibiotika, běžně používaná v klinické praxi pro léčbu různých solidních nádorů a leukémie (F. Arcamone, in „Doxorubicin: Anticancer Antibiotics“, ed. A. C. Sartorelli, Academie Press, N. Y., 1981).
Sloučeniny, jejichž struktura je podobná produktům popisovaným v této přihlášce, které však mají pouze jednu glykosidickou skupinu, jsou popsány v EP A 0 457 215, WO 80/00305 a WO 90/07519. Sloučeniny mající dvě nebo více cukerných jednotek, kde cukr přímo vázaný na aglykonovou skupinu je amino-substituován, jsou popsány například v Joumal of Antibiotics, str. 1720-1730, listopad 93; Tetrahedron sv. 37, č. 24, 4219-4228 (1981); DE 27 51 395; Carbohydrate Research, 228,171-90 (1992) a DE 36 41 833.
Sloučeniny mající tři glykosidové jednotky, avšak bez uvedení dat o aktivitě, jsou popsány ve WO 92/07862.
Jak je však známo, vážné vedlejší účinky, vyvolávané v současnosti používanými protirakovinnými prostředky, kladou meze jejich použití u značného počtu pacientů, pro které by jinak léčba byla přínosem. Kromě toho existuje potřeba významnějšího pokroku v léčbě některých významných solidních nádorů, například plicních a ovariálních, které přiměřeně nereagují na žádnou současnou léčbu.
Jeví se tedy naléhavě nutným, aby na trh vstoupila léčiva s vysoce selektivním inhibičním působením vůči proliferaci nemocných buněk ve srovnání s normálními.
Podstata vynálezu
Bylo překvapivě zjištěno, že nárokované anthracyklinové disacharidy, v nichž cukr přímo vázaný k aglykonu nikdy neobsahuje aminoskupiny, mají vyšší protirakovinnou účinnost a selektivitu než dříve známé anthracykliny. Je nutno uvést, že ve známých anthracyklinech s podobnou strukturou, které obsahuji dva sacharidové zbytky, cukr vázaný k aglykonu vždy obsahuje volnou nebo substituovanou aminoskupinu.
-1 CZ 288462 B6
Předmětem vynálezu jsou anthracyklinové disacharidy obecného vzorce I, a/nebo Π
kde
R znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OR7, kde R7 je CHO nebo COCH3 nebo acyklický zbytek karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,
Ri znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OCHj,
R2 znamená vodík nebo fluor,
R3 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, každý ze symbolů R4 a R5, které jsou totožné nebo různé,znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu NH2 a symbol vazby (------) znamená, že substituenty R3, R4 a R5 mohou být buď v axiální nebo v ekvatoriální poloze, a jejich farmaceuticky přijatelných solí s protirakovinnými vlastnostmi.
Jak je patrné z uvedených vzorců I a II, liší se obě sloučeniny výlučně prostorovým uspořádáním glykosidických skupin, a mohou být tedy znázorněny vzorcem A
-2CZ 288462 B6
kde symbol (---~~~) znamená, že druhý sacharidový zbytek může být vázán k uhlíkovému atomu 4’ prvního cukru buď v axiální nebo v ekvatoriální poloze.
Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a II a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž symboly R, Rb R2, R3, R> a R5 mají výše uvedený význam.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, přednostně s kyselinou chlorovodíkovou.
Zvláštní přednost se dává těmto sloučeninám:
a) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyI)-a-L-lyxo-hexopyranosyljdaunorubicinon hydrochlorid,
b) 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabinohexopyranosyljdaunorubicinon hydrochlorid,
c) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyljdoxorubicinon hydrochlorid,
d) 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabinohexopyranosyljdoxorubicinon hydrochlorid,
e) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabinohexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,
f) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,
g) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,
h) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabino-hexopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,
-3CZ 288462 B6
i) 7-O-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erythro-hexopyranosyl)-a-L-lyxohexopyranosyljdaunorubicinon hydrochlorid,
j) 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erythro-hexopyranosyl)-a-L-lyxohexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,
k) 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erythro-hexopyranosyl)-a-L-lyxohexopyranosyl]doxorubicinon hydrochlorid,
l) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erythro-hexopyranosyl)-a-L-lyxohexopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,
m) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-8-fluordaunorubicinon hydrochlorid,
n) 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-8-fluordoxorubicinon hydrochlorid.
Sloučeniny obecného vzorce I a lije možno připravovat postupem, sestávajícím z těchto stupňů:
a) kondenzace sloučeniny vzorce III (III)
| 0 | OH | 0 II | |
| f B | |||
| ^2 / | |||
| R1 | 0 | OH OH | |
| kde R] a R2 mají výše uvedený význam | a Ré je vodík nebo skupina OR'7, kde R'7 je chránící |
skupina alkoholické funkce, přednostně vybraná ze souboru zahrnujícího acetylovou, dimethylterc.butylsilylovou a p-methoxyfenyldifenylmethylovou skupinu, se sloučeninou vzorce IV nebo
-4CZ 288462 B6 kde Rg je vodík nebo chráněná skupina -OH, přednostně p-nitrobenzoát; každý ze symbolů R? a Rio, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo chráněnou skupinu OH, přednostně pnitrobenzoát, nebo chráněnou skupinu NH2, přednostně trifluoracetamid nebo allylkarboxamid, a X je skupina schopná vytvářet za podmínek kondenzace stabilní karbokation, který se může vázat na hydroxylovou skupinu v poloze C-7 sloučeniny vzorce III, přičemž uvedená skupina X je výhodně vybrána ze skupin používaných při glykosidačních reakcích, jako je například halogen, jako je chlor nebo brom, přednostně chlor, nebo p-nitrobenzoyloxyskupina. Získají se tak sloučeniny vzorce VI nebo VII
O OH O
kde Ri, R2, Ró, R8, R9 a R10 a symbol (---~~~) mají výše uvedený význam,
b) jedna nebo více reakcí k odstranění chránících skupin ze skupin OH a/nebo NH2 ve sloučeninách vzorce VI a VII za vzniku sloučenin vzorce I a II, kde R, Rb R2, R3, R4 a R5 a symbol (-----~) mají výše uvedený význam,
c) případné převedení výše uvedených glykosidů vzorce I a II na farmaceuticky přijatelnou sůl, přednostně hydrochlorid.
-5CZ 288462 B6
Reakční podmínky glykosidace sloučeniny vzorce III sloučeninou vzorce IV nebo V za vzniku sloučeniny vzorce VI nebo VII se mohou lišit v závislosti na typu substituentů, přítomných ve sloučeninách vzorce IV nebo V.
Glykosidace se provádí v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla.
Používanými kondenzačními činidly jsou například trifluormethansulfonát stříbra, chloristan stříbrný, směsi oxidu a bromidu rtuti, halogenidy boru, chlorid titaničitý nebo cíničitý nebo ione10 xové pryskyřice, jako je Amberlite®, triflát stříbra, trimethylsilyltriflát, p-toluensulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina.
Glykosidace se přednostně provádí s molámím poměrem 1:1 až 1:3 v inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, ethylether, tetrahydrofuran, dioxán, chloroform, 15 methylenchlorid nebo dichlormethan a jejich směsi.
Reakční teplota se může pohybovat od -40 do 40 °C, přednostně od -20 do 20 °C, a doba reakce od 15 min do 3 h.
Reakční směs může zahrnovat dehydratační látku, jako je aktivované molekulární síto.
V průběhu reakce nebo po jejím skončení může být k reakční směsi přidána organická báze, jako je pyridin, kollidin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin, triethylamin nebo l,8-bis-(dimethylamino)naftalen.
Podle vynálezu může být odstraňování chránících skupin funkcí OH a/nebo NH2 ze sloučenin vzorce VI a VII za vzniku sloučenin vzorce I prováděno za různých podmínek v závislosti na typu použité chránící skupiny.
Jestliže oba symboly R9 a/nebo Rio, totožné nebo různé, představují chráněnou skupinu NH2, jako je trifluoracetamid, nebo chráněnou skupinu OH, jako je p-nitrobenzoát, a/nebo Rg je chráněná skupina OH, jako je p-nitrobenzoát, a/nebo Rý je chráněná skupina OH, jako je acetát, provádějí se reakce snímání chránících skupin v polárním rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, pyridin, dimethylformamid nebo jejich směsi, a v přítomnosti anorganické báze ve stechiometric35 kém množství nebo v přebytku vůči stechiometrickému množství, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného, lithného nebo bamatého.
Reakční teplota se může pohybovat od 0 do 50 °C a doba reakce od 3 do 48 h.
Jestliže oba symboly R9 a/nebo Rio představují chráněnou skupinu NH2, jako je allylkarboxamid, provádí se sejmutí chránících skupin v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kovového komplexu, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palládium, jak je popsáno například v Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989), nebo tetrakarbonylnikl, jak je uvedeno například v J. Org. Chem. 38,3233 (1973).
Je-li Re chráněná skupina OH, jako je dimethylterc.butylsilylether, provádí se sejmutí chránící skupiny v inertním rozpouštědle a v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu, jak je uvedeno například v J. of Antibiot., 37, 853 (1984).
Je-li Ré chráněná skupina OH, jako je p-methoxyfenyldifenylmethylether, provádí se sejmutí 50 chránící skupiny v kyselém prostředí, například ve vodné octové kyselině, jak je popsáno například v J. Org. Chem., 42, 3653 (1977).
Sloučeniny vzorce III jsou buď známé nebo mohou být připraveny metodami a postupy známými v organické chemii, jak je popsáno například v Gazz. Chim. Ital., 114, 517 (1984), v Bull. Chem.
-6CZ 288462 B6
Soc. Jpn., 59, 423 (1986), a ve výše uvedené italské patentové přihlášce přihlašovatele, kteréžto publikace jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Sloučeniny vzorce IV nebo V jsou buď známé nebo mohou být připraveny metodami a postupy syntézy disacharidů, známými v organické chemii [J. Carbohydr. Chem., 10, 833 (1991), Carbohydr. Res., 74,199 (1979), Carbohydr. Res., 208,111 (1980), Tetrahedron, 46,103 (1990)].
Alternativně mohou být anthracyklinové glykosidy vzorce I a II, kde Rb R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam a R je skupina OH, připraveny z glykosidů vzorce I nebo II nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde Rb R2, R3, R4, R5 a symbol (~-----) mají výše uvedený význam a R je vodík, bromací uhlíku v poloze 14 bromem v chloroformu s následující hydrolýzou vzniklých 14-bromderivátů mravenčanem sodným, například po dobu 48 h při teplotě místnosti.
Je-li to žádoucí, mohou být glykosidy vzorce I a II převedeny na své farmaceuticky přijatelné soli, například hydrochloridy, působením kyseliny chlorovodíkové v methylalkoholu.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Podle vynálezu se terapeuticky účinná dávka sloučeniny vzorce I nebo II kombinuje s inertním nosičem.
Přípravky mohou být formulovány běžným způsobem s použitím obvyklých nosičů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při terapeutickém ošetření člověka a dalších savců. Tyto sloučeniny jsou při podávání v terapeuticky účinných dávkách zejména dobrými protirakovinnými prostředky.
Biologická účinnost
Byla testována biologická účinnost sloučenin
Ha: 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid (Π, R = H, R] = H, R2 = H, R3eq = R5ax = OH, R4eq = NH2);
lib: 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,6-dideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4demethoxydoxorubicinon hydrochlorid (Π, R = OH, Ri = H, R2 = H, R3eq = R5ax = OH, R4eq = OH);
líc: 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid (Π, R = OH, Rj = H, R2 = H, R3eq = R5ax = OH, R4eq = NH2);
v porovnání s doxorubicinem proti různým lidským nádorům různých histotypů, zahrnujícím karcinom vaječníku, rakovinu plic, rakovinu prsu, karcinom děložního čípku a rakovinu tlustého střeva.
Aktivita in vitro
Po expozici testovanou sloučeninou bylo hodnoceno přežití buněk pomocí testu inhibice růstu s výjimkou buněčných linií malobuněčné rakoviny plic (SCLC). Byly odebírány buňky v logaritmické fázi růstu a umístěny na 6-jamkové plotny. Po 24 h od naočkování byly buňky vystaveny
-7CZ 288462 B6 po různou dobu působení testovaných sloučenin. Po náhradě médiem neobsahujícím léčivo byly buňky sklízeny a sčítány po 72 h od vystavení působení sloučeniny. V případě SCLC, MCF-7 a LOVO byl použit test MTT a po skončení inkubační doby (24 nebo 96 h) bylo provedeno kolorimetrické hodnocení přežití. Výsledky zjišťování cytotoxicity jsou vyjádřeny jako IC50 (tj. koncentrace nutná k 50% inhibici růstu buněk).
Testované sloučeniny byly rozpuštěny v destilované vodě a pak zředěny kultivačním médiem.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1. Cytotoxická aktivita (in vitro)
| buněčná linie | doba(h) expozice | DXR | IC50 (ng/ml) Ila | Db | Hc |
| LOVO (tlusté střevo) | 24 | 10 | 6,5 | 8,5 | 10 |
| MCF-7 (prs) | 55 | 10 | 10 | 15 | 5. |
| A431 (čípek) | 99 | 36 | 12 | 26 | 16 |
| A2780 (vaječník) | 99 | 30 | 1 | 10 | 5 |
| H-460 (nemalobuněčná rak. plic) | 99 | 20 | 15 | 18 | 10 |
| POVD (malobuněčná rak. plic) | 96 | 34 | 15 | 20 | 11 |
Sloučeniny Ila až líc podle vynálezu vykazují pozoruhodnou cytotoxickou aktivitu s účinky srovnatelnými nebo vyššími v porovnání s DXR.
Studie in vivo
Pro studie in vivo byly athymickým myším injekčně subkutánně do obou boků vpraveny zlomky nádorů. Růst nádorů byl sledován dvakrát týdně měřením délky a šířky posuvným měřítkem. Hmotnost nádorů byla vypočtena podle vzorce: mg = objem v mm3 = šířka2 x délka/2 (s uvažovanou hustotou =1).
Testované sloučeniny byly v optimálních dávkách a režimu podávány intravenózně myším nesoucím nádor počínaje různým okamžikem pro různé nádory (podrobněji popsáno dále v experimentech). Výsledky dosažené měřením byly vyjádřeny jako inhibice hmotnosti nádoru (TWI %) u ošetřených myší, stanovená po 7 až 10 dnech od posledního ošetření sloučeninou, oproti kontrolním myším.
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.
Tabulka 2. Účinnost proti lidskému karcinomu vaječníku A2780 (in vivo)
| sloučenina | optimální dávka mg/kg | den ošetření | inhibice nádoru % | toxicita/ůmrtí |
| DXR | 7 | 11,18,25 | 68 | 0/5 |
| Ila | 8,5 | 11, 18,25 | 75 | 0/5 |
| líc | 5 | 11, 15,18,21,25 | 99 | 0/5 |
-8CZ 288462 B6
Tabulka 3. Účinnost proti lidskému malobuněčnému karcinomu plic POVD (in vivo)
| sloučenina | optimální dávka mg/kg | den ošetření | inhibice nádoru % | toxicita/úmrtí |
| DXR | 7 | 10,17, 24 | 44 | 0/5 |
| Ha | 8,5 | 10, 17, 24 | 80 | 0/5 |
| líc | 5 | 10, 14,17,21,24 | 91 | 0/5 |
Proti karcinomu vaječníku A2780 vykazuje sloučenina Ha alespoň stejnou účinnost jako doxorubicin, zatímco sloučenina líc dosahuje protinádorové účinnosti značně vyšší než základní sloučenina a snižuje růst tumoru o 99 %.
U nádoru SCLC POVD, nereagujícího na léčbu DXR (doxorubicinem), vykazuje jak sloučenina Ha, tak líc velmi vysokou protinádorovou účinnost.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je podrobněji popsán pomocí příkladů provedení.
Příklad 1
7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-daunorubicinon hydrochlorid ((f), sloučenina vzorce II, R = R] = R2 = H, R3 = R5 OH, R4 = NH2)
Ke směsi 4-demethoxydaunorubicinonu (sloučenina vzorce ΠΙ, Ri = R2 = Ré = H) (300 mg, 0,81 mmol) a 2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-4-O-p-nitrobenzoyl-3 -trifluoracetamido-a-L-lyxohexopyranosyl)-3 -O-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxo-hexopyranosy 1-p-nitrobenzoátu (sloučenina vzorce IV, R3 = R5 = p-nitrobenzoyloxy, R4 = trifluoracetamido, X = p-nitrobenzoyloxy) (600 mg, 0,72 mmol) v methylchloridu (72 ml) a ethyletheru (24 ml) v přítomnosti molekulárních sít (A4) při -20 °C byl přidán trimethylsilyltriflát (266 μΐ, 1,44 mmol). Reakční směs byla 1 h míchána, pak byla zředěna methylenchloridem, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařena k suchu. Zbytek byl separován chromatografií na silikagelu (eluent CH2Cl2-EtOH, 99/1) a poskytl 360 mg 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-fluoracetamido-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-3-0-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinonu (sloučenina vzorce VII, R( = R2 = R^ = H, Rg = R10 = p-nitrobenzoyloxy, R9 = trifluoracetamido).
Suspenze chráněného diglykosidu sloučeniny vzorce VII (Ri = R2 = R« = H, R8 = R10 - pnitrobenzoyloxy, R9 = trifluoracetamido) (120 mg, 0,117 mmol) v 17,6 ml 0,1 M roztoku Ba(OH)2 v H2O/MeOH 1/1 byla udržována po dobu 3 h za míchání při teplotě místnosti. Reakční směs byla neutralizována 0,2 M roztokem hydrogensíranu draselného a extrahována chloroformem; organické extrakty byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, odpařeny k suchu a vyjmuty do 0,002 M roztoku HC1. Kyselý vodný roztok byl promyt chloroformem a vymrazením poskytl 62 mg požadovaného produktu (sloučenina vzorce Π, R = Rj = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = NH2). Výtěžek 39 %.
Dále jsou uvedeny získané údaje NMR.
-9CZ 288462 B6 ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,05 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (dd, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (q, 1H), 4,35 (q, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (bs, 2H), 5,25 (bs, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,95 (bs, 2H), 8,25 (bs, 2H).
Analogickým postupem byly připraveny také tyto sloučeniny vzorce I a Π:
a) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]daunorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce II, R = Ř2 = H, Rj = OCH3, R3 = R5 = OH,R4 = NH2) ’Η-NMR (DMSO-dft): δ 1,05 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,35-2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (dd, 2H), 3,55 (bs, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,2 (m+q,2H), 4,35 (q, 1H), 4,9 (bs, 2H), 5,25 (d,lH), 7,65 (m,lH), 7,9 (d,2H).
b) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabinohexopyranosyl]daunorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce I, R = R2 = H, Ri = OCH3, R3 = RS = OH,R4 = NH2) ’Η-NMR (DMSO-ds): δ 1,13 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,45-1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,87 (dd, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,9 (q, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,84 (m, 2H), 5,13 (bs, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (m, 2H).
e) 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabinohexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce I, R = Ri = R2 = H, R3 = R5 = OH,R4 = NH2) ’Η-NMR (DMSO-de): δ 1,1 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (dd, 2H), 3,1 (t, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (bs, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,00 (q+q,2H), 3,9 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (bs, 2H), 5,7 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 2H).
g) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce II, R - OH, Rj = R2 = H, R3eq - OH, Rfeq = NH2) ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,05 (d, 3H, CH3“), 1,15 (d, 3H, CH3‘), 1,5-1,9 (m, 4H, H-2‘ a H-2“), 2,1 (m, 2H, H-8 ax a H-8 eq), 3,0 (bs, 2H, H-10 ax a H-10 eq), 3,45 (m, 1H, H-3“), 3,5 (bs, 1H, H-4‘), 3,6 (bs, 1H, H-4“), 3,8 (m, 1H, H-3‘), 4,1 (q, 1H, H-5‘), 4,35 (q, 1H, H-5“), 4,55 (s, 2H, H-14), 4,6 (d, 1H, OH-3‘), 4,85 (bs, 1H, OH-14), 4,9 (m, 2H, H-7 a H-l“), 5,2 (d, 1H, H-1‘), 5,3 (d, 1H, OH-4“), 5,53 (s, 1H, OH-9), 8,0 a 8,3 (dva m, 4H, aromáty).
1) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erythro-hexopyranosyl)-a-L-lyxohexopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce II, R = OH, Ri = R2 = R4 = H, R3eq = OH, RSeq = NH2) ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,1 (d, 3H, CH3“), 1,2 (d, 3H, CH3‘), (1,5-2,3 (m, 6H, H-2‘, H-2“ a H3“), 2,1 (m, 2H, H-8 ax a H-8 eq), 3,0 (bs, 2H, H-10 ax a H-10 eq), 3,35 (m, 1H, H-4“), 3,5 (bs, 1H, H-4‘), 3,65 (bq, 1H, H-5“), 3,8 (m, 1H, H-3‘), 4,1 (q, 1H, H-5‘), 4,5 (s, 2H, H-14), 4,6 (d, 1H, OH-3‘), 4,85 (bs, 1H, OH-14), 4,9 (bt, 1H, H-7), 4,95 (d, 1H, H-l“), 5,2 (d, 1H, H-1‘), 5,53 (s, 1H, OH-9), 8,0 a 8,3 (dva m, 4H, aromáty).
-10CZ 288462 B6
Farmaceutický přípravek
Příklad 2
V přípravku byly použity tyto relativní poměry složek:
sloučenina g laktóza
10,00 mg
50,00 mg
Přesné množství (stanoveno HPLC analýzou) účinné složky sloučeniny g a laktózy USP bylo za míchání při teplotě místnosti postupně rozpuštěno ve vodě pro injekce. Roztok se odvzdušní probubláváním dusíkem a pak se přidá odvzdušněná voda pro injekce do konečné koncentrace účinné složky 5 mg/ml.
Konečný roztok se přefiltruje za sterilních podmínek filtrem 0,22 mm.
Zfiltrovaný roztok se rozplní do sterilních skleněných lahviček (objem filtrátu 2 ml). Nádobu tvoří lahvička z bezbarvého skla (typ 1, Aluglas B.V., Uithoom, Nizozemsko, o objemu 10 ml), uzavřená lyofilizačním uzávěrem (šedá butylakučuková zátka V9032, Helvoet Pharma N.V., Alken, Belgie) a utěsněná hliníkovým krytem.
Lahvičky se během 1 h zmrazí na -40 °C a na této teplotě se udržují po dobu 6,5 h. Pak se během min vytvoří vakuum 100 až 200 mtorr a zahájí se první fáze sušení. Teplota se pak zvýší během h z —40 °C na 0 °C. Lahvičky se při této teplotě udržují po dobu 25,5 h. Pak se zahájí druhá fáze sušení zvýšením teploty z 0 °C na 25 °C během 30 min. Na této teplotě se lahvičky udržují 9,5 h. Celková doba lyofílizace je 45 h. Po této době se obnoví normální tlak zavedením dusíku a lahvičky se uzavřou sterilními zátkami a utěsní hliníkovými sterilními kryty.
Při kontrole procesu se před filtrací a po ní pomocí HPLC analýzy zjišťuje obsah účinné složky v roztoku formulace. Měří se pH formulace roztoku a bylo zjištěno, že je v rozmezí 4,0 až 6,5.
Do tří lahviček jsou vloženy odporové teploměry Pt-100.
Příklad 3
Analogickým postupem byla připravena lyofilizovaná formulace sloučeniny g s obsahem 50 mg účinné složky při tomto poměru složek:
sloučenina g laktóza
50,00 mg
250,00 mg
Lyofílizace byla provedena ve sterilních lahvičkách (typ 1, Aluglas B.V., Uithoom, Nizozemsko) o objemu 50 ml.
Terapeutické působení
Byla studována protinádorová účinnost sloučeniny lig 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxy-doxorubicinon hydrochloridu (II, R = OH, Ri = R2 = H, R3eq = RSax = OH, R4eq - NH2) vůči lidskému nádoru MX-1 (karcinom prsu), allotransplantovanému nahé myši.
-11 CZ 288462 B6
Studie účinnosti: pro zjišťování reaktivity nádoru vůči sloučenině lig byla zjišťována její účinnost in vivo v dávce 6 mg/kg v režimu q3/4dx5 za účelem optimalizace protinádorové účinnosti s ohledem na závislost jejího cytotoxického účinku v pokusech s kultivací buněk in vitro na době expozice. Jako referenční látka byl použit doxorubicin (DXR) s použitím dávky (7 mg/kg) a režimu (q7dx3), které byly shledány optimálními.
Porovnávací ověřovací studie: za účelem získání komplexního porovnání byly obě látky zkoumány na nádoru MX-1 s širším spektrem dávek buď jednou nebo dvakrát týdně. Tato skupina experimentů umožnila rovněž porovnání sloučeniny Hg a DXR při jejich maximálních tolerovatelných dávkách, které se stanovují pozorováním zvířat po dobu alespoň tří měsíců od zahájení terapie.
Pro studie in vivo byly lidské nádorové linie udržovány sériovou subkutánní pasáží zlomků nádoru do obou boků dospělých athymických nahých myší. Lidský původ zlomků nádorů byl rutinně ověřován histologickým vyšetřením po obarvení hematoxylinem a eosinem a elektroforézou s použitím isoenzymů mléčné dehydrogenázy.
Athymickým myším (Charles River, Calco, Itálie) byly zlomky nádorů subkutánně vpraveny do obou (studie účinnosti) nebo jednoho boku (porovnávací ověřovací studie). Růst nádorů byl sledován měřením délky a šířky posuvným měřítkem v předem stanovených intervalech (jednou nebo dvakrát týdně). Hmotnost nádorů (TW) byla 7/8 dní po posledním ošetření látkou vypočtena podle vzorce: mg - objem v mm3 = šířka2 x délka/2 (s uvažovanou hustotou = 1). Pro každou nádorovou linii byla vypočtena doba zdvojnásobení nádoru (DT) ze semilogaritmické křivky optimální shody pro každý kontrolní nádor vynesené proti ustálené hladině (exponenciální fáze růstu). Ve studiích byly použity průměrné hodnoty DT.
Látka byla podávána myším s nádorem intravenózně v různých okamžicích podle typu nádoru. Dny první a poslední injekce byly pro obě látky ve všech experimentech stejné. V týdenním schématu byla sloučenina g podána dvakrát tentýž den v intervalu přibližně 1 h mezi oběma injekcemi. Každou experimentální skupinu tvořilo alespoň osm nádorů.
Byly hodnoceny tyto účinky ošetření testovanými látkami:
- inhibice hmotnosti nádoru % (TWI %) u ošetřených myší proti neošetřeným, stanovená 7 až 10 dní po posledním ošetření látkou,
- log usmrcení buněk (LCK) u ošetřených myší podle vzorce T-C/DT x 3,32, kde T a C jsou dny do dosažení střední hmotnosti nádoru, specifikovaném v každém experimentu, u ošetřených (T), resp. kontrolních (C) myší,
- toxická úmrtí: počet mrtvých myší nevykazujících měřitelnou nádorovou hmotu nebo myší uhynulých před prvním úmrtím v kontrolní skupině,
- dlouhodobé přežití (LTS): myši žijící s nádorem nebo bez něho po skončení experimentu (porovnávací ověřovací studie).
Výsledky
Byl testován model karcinomu prsu MX-1, získaný od neléčené pacientky, z důvodu své odolnosti vůči DXR. Proti tomuto nádoru byla ve dvou různých pokusech sloučenina g v různých dávkách velmi účinná. Získané hodnoty TWI % a LCK byly vždy významně vyšší než hodnoty dosažené po ošetření pomocí DXR (tabulka 4). Druhý experiment (tabulka 5) ukázal, že protinádorová účinnost sloučeniny g v režimu q(3/4)dx5 je lepší, pokud jde o regresi nádoru a trvání účinku.
-12CZ 288462 B6
Tabulka 4. Protinádorová účinnost sloučeniny g a doxorubicinu (DXR) na lidský karcinom prsu MX-1. Hmotnost nádoru při zahájení terapie byla v obou experimentech 50 mg.
| DXR | g | g | |
| dávka (mg/kg) | 7 | 5 | 6 |
| den ošetření | 9,16, 23 | 9,13,16,20,23 | 9,13,16,20,23 |
| TWI (%) | 56 | 81 | 96 |
| LCK(lg) | 0,44 | 1,07 | 2,24 |
| toxicita | 0/5 | 0/4 | 0/5 |
Tabulka 5. Protinádorová účinnost sloučeniny g a doxorubicinu (DXR) na lidský karcinom prsu MX-1. Hmotnost nádoru při zahájení terapie byla v obou experimentech 50 mg.
| DXR | DXR | g | g | |
| dávka (mg/kg) | 7 | 8 | 5 | 6 |
| dny ošetření | 10,17,24 | 10,17,24 | 10,17,24 | 10,13,17,20,24 |
| TWI (%) | 46 | 59 | 95 | 99 |
| LCK(lg) | 0,37 | 0,61 | 2,77 | 4,1 |
| toxicita | 1/5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 |
V porovnávacích ověřovacích studiích byla sloučenina g porovnávána s DXR v režimu jednou týdně (tabulka 6A) a dvakrát týdně (tabulka 6B).
Tabulka 6A. Jednou týdně (dny 7,14,21). Hmotnost nádoru v den 7 byla 50 mg.
| dávka | TWI% | LCK | úmrtí tox./ | LTS | |
| sloučenina | (mg/kg) | (ig) | celkem | (110 dní) | |
| DXR | 7 | 45 | 0,4 | 1/8 | 1/8 |
| DXR | 8,4 | 67 | 0,8 | 0/8 | 0/8 |
| g | 5x2 | 97 | 2,3 | 0/8 | 7/8 |
| g | 6x2 | 100 | 5,7 | 2/8 | 5/8 |
Tabulka 6B. Dvakrát týdně (dny 7,10,14,17,21). Hmotnost nádoru v den 7 byla 50 mg.
| dávka | TWI% | LCK | úmrtí tox./ | LTS | |
| sloučenina | (mg/kg) | (1 g) | celkem | (110 dní) | |
| DXR | 5,8 | 43 | 0,4 | 0/8 | 0/8 |
| DXR | 7 | 82 | 1,2 | 1/8 | 1/8 |
| g | 5 | 84 | 1,3 | 1/8 | 5/8 |
| g | 6 | 98 | 2,4 | 1/8 | 2/8 |
Výsledky těchto porovnávacích ověřovacích studií potvrzují vynikající účinnost sloučeniny g při potlačování růstu tohoto nádoru, vybraného pro svou špatnou reaktivitu na DXR.
Claims (5)
1. Anthracyklinové disacharidy obecného vzorce I, a/nebo Π
10 kde
R znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OR7, kde R7 je CHO nebo COCH3 nebo acyklický zbytek karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,
Ri znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OCH3,
15 R2 znamená vodík nebo fluor,
R3 znamená vodík nebo hydroxyskupinu, každý ze symbolů R4 a R5, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu NH2 a symbol vazby------znamená, že substituenty R3, R4 a R5 mohou být buď v axiální nebo v ekvatoriální poloze, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Anthracyklinové disacharidy vzorce I a II podle nároku 1, náležející do souboru zahrnujícího
7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyrano30 syljdaunorubicinon hydrochlorid,
7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabino-hexopyranosyljdaunorubicinon hydrochlorid,
-14CZ 288462 B6
7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-arabino-hexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,
7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,
7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,
7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erythro-hexopyranosyl)-a-L-lyxo-hexopyranosyl] -4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid.
3. Způsob přípravy anthracyklinových disacharidů obecného vzorce I, a/nebo II podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se
i) kondenzuje sloučenina vzorce ΙΠ (III) kde Ri a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a Reje vodík nebo skupina OR), kde R? je chránící skupina alkoholické funkce, vybraná ze souboru zahrnujícího acetylovou, dimethylterc.butylsilylovou a p-methoxyfenyldifenylmethylovou skupinu, se sloučeninou vzorce IV nebo V kde Rg je vodík nebo chráněná skupina -OH, každý ze symbolů R9 a Rio, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo chráněnou skupinu OH nebo chráněnou skupinu NH2 a X je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího halogen a p-nitrobenzoyloxyskupinu, za vzniku sloučenin vzorce VI nebo VII
-15CZ 288462 B6
O OH O kde R], R2, Rí, Rg, R9 a R]0 a symbol------ mají výše uvedený význam, ii) odstraní se chránící skupiny ze skupin OH a/nebo NH2 ve sloučeninách vzorce VI a VII za vzniku sloučenin vzorce I a II, kde R, Rj, R2, R3, R< a Rs a symbol------mají význam uvedený v nároku 1, iii) případně se převedou sloučeniny vzorce I a II na farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. Způsob přípravy sloučenin vzorce I a Π podle nároku 1, kde Rb R2, R3, R» a Rs mají význam uvedený v nároku 1 a R je skupina OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se
i) brómuje uhlík v poloze 14 sloučenin vzorce I a II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri, R2, R3, R4 a R5 a symbol ——~ mají význam uvedený v nároku 1 a R je vodík, ii) vzniklé 14-bromderiváty se hydrolyzují mravenčanem sodným na sloučeniny vzorce I a II, kde Rb R2, R3, Ri a R5 mají význam uvedený v nároku 1 a R je skupina OH.
- 16CZ 288462 B6
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve sloučenině vzorce IV nebo V ve fázi i) Rg znamená vodík nebo chráněnou skupinu OH, jako je p-nitrobenzoát, každý ze symbolů R9 a Ri0, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo chráněnou skupinu OH, jako je p-nitrobenzoyl, nebo skupinu NH2 chráněnou trifluoracetylovou nebo allyloxy-karbonylovou skupinou.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že fáze i) se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího triflát stříbra, chloristan stříbrný, směsi oxidu a bromidu rtuti, trimethylsilyltriflát, p-toluensulfonovou kyselinu, trifluoroctovou kyselinu, halogenidy boru, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo ionexové pryskyřice typu amberlit.
7. Způsob podle nároků 3a 6, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce ΠΙ je rozpuštěna v inertním organickém rozpouštědle a kondenzace se provádí v přítomnosti molekulárních sít jako dehydratačních látek.
8. Způsob podle nároků 6a 7, vyznačující se tím, že se v průběhu kondenzace k reakční směsi přidává organická báze vybraná ze souboru zahrnujícího pyridin, kollidin, N,Ndimethylaminopyridin, triethylamin nebo l,8-bis-(dimethylamino)naftalen.
9. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tí m, že halogenem ve fázi i) je chlor nebo brom.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve fázi ii) se trifluoracetylová skupina, která chrání funkci NH2, a/nebo p-nitrobenzoylové a/nebo acetylové skupiny, které chrání funkce OH, odstraňují působením anorganické báze vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný, lithný nebo bamatý.
11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve fázi ii) se allyloxykarbonylová skupina, která chrání funkci NH2, odstraňuje působením organických komplexů niklu nebo paladia.
12. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve fázi ii) se methoxyfenyldifenylmethylová skupina, která chrání funkci OH, odstraňuje působením organické kyseliny.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je octová kyselina.
14. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve fázi ii) se dimethylterc.butylsilylová skupina, která chrání fimkci OH, odstraňuje v inertním rozpouštědle a v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu.
15. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že ve fázi iii) se sloučeniny vzorce I a II převádějí na farmaceuticky přijatelné hydrochloridy.
16. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že bromace ve fázi i) se provádí bromem v chloroformu.
17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 17CZ 288462 B6
18. Použití anthracyklinového disacharidu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu protirakovinného léčiva.
5 19. Farmaceutické přípravky působící jako protirakovinné prostředky, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI930187A IT1262565B (it) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ90496A3 CZ90496A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ288462B6 true CZ288462B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=11350615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996904A CZ288462B6 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-26 | Anthracycline disaccharides, process of their preparation and pharmaceutical preparations with in which the disaccharides are comprised |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801152A (cs) |
| EP (1) | EP0721456B1 (cs) |
| JP (1) | JP3836503B2 (cs) |
| KR (1) | KR100341166B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042032C (cs) |
| AT (1) | ATE178901T1 (cs) |
| AU (1) | AU688374B2 (cs) |
| BG (1) | BG62289B1 (cs) |
| BR (2) | BR9407679A (cs) |
| CZ (1) | CZ288462B6 (cs) |
| DE (1) | DE69417907T2 (cs) |
| DK (1) | DK0721456T3 (cs) |
| ES (1) | ES2132429T3 (cs) |
| FI (1) | FI113541B (cs) |
| GE (1) | GEP20002095B (cs) |
| GR (1) | GR3030731T3 (cs) |
| HU (1) | HU227309B1 (cs) |
| IT (1) | IT1262565B (cs) |
| NO (1) | NO305400B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ273624A (cs) |
| PL (1) | PL179399B1 (cs) |
| RO (1) | RO115525B1 (cs) |
| RU (1) | RU2144540C1 (cs) |
| SK (1) | SK281797B6 (cs) |
| TW (1) | TW404950B (cs) |
| UA (1) | UA41951C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995009173A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271689B (it) * | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Menarini Farma Ind | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1307846B1 (it) * | 1999-03-09 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | L-arabino disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione ecomposizioni farmaceutiche che li contengono. |
| CN112010913B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-06-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 4-脱氧柔红霉素的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561507A (en) * | 1976-11-17 | 1980-02-20 | Farmaceutici Italia | Snthracycline disaccharides |
| US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US4918172A (en) * | 1987-10-06 | 1990-04-17 | Sanraku Incorporated | Anthracycline antibiotics |
| WO1990007519A1 (en) * | 1988-12-28 | 1990-07-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 3'-deamino analogs of esorubicin and methods for their use |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| WO1992007862A1 (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Yale University | Antibiotics improved by conjugation with stereospecific carbohydrtes and methods for carbohydrate stereoselectivity |
-
1993
- 1993-09-30 IT ITFI930187A patent/IT1262565B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-09-26 SK SK396-96A patent/SK281797B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 UA UA96031231A patent/UA41951C2/uk unknown
- 1994-09-26 PL PL94313708A patent/PL179399B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 DK DK94927649T patent/DK0721456T3/da active
- 1994-09-26 EP EP94927649A patent/EP0721456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 ES ES94927649T patent/ES2132429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 AT AT94927649T patent/ATE178901T1/de active
- 1994-09-26 WO PCT/EP1994/003201 patent/WO1995009173A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-26 BR BR9407679A patent/BR9407679A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-26 CZ CZ1996904A patent/CZ288462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 RU RU96110287A patent/RU2144540C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 KR KR1019960701668A patent/KR100341166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 NZ NZ273624A patent/NZ273624A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 AU AU76986/94A patent/AU688374B2/en not_active Ceased
- 1994-09-26 JP JP51010695A patent/JP3836503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-26 RO RO96-00687A patent/RO115525B1/ro unknown
- 1994-09-26 GE GEAP19943110A patent/GEP20002095B/en unknown
- 1994-09-26 HU HU9600812A patent/HU227309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 CN CN94194276A patent/CN1042032C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 DE DE69417907T patent/DE69417907T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-28 TW TW084103178A patent/TW404950B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-15 NO NO961061A patent/NO305400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 US US08/644,602 patent/US5801152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 BG BG100466A patent/BG62289B1/bg not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 FI FI961423A patent/FI113541B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100550-5A patent/BR1100550A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-09 GR GR990401810T patent/GR3030731T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60535B2 (bg) | Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина | |
| US5677286A (en) | Glycosylated analogs of camptothecin | |
| US20160256481A1 (en) | Use of water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers | |
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US20140349955A1 (en) | Use of fluorine-containing water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers | |
| EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| JP2019521079A (ja) | バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 | |
| CZ288462B6 (en) | Anthracycline disaccharides, process of their preparation and pharmaceutical preparations with in which the disaccharides are comprised | |
| US4302449A (en) | Carminomycin analogue | |
| WO2006124720A1 (en) | Multidrug resistant anticancer anthracyclines | |
| US6653289B1 (en) | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4772688A (en) | 14-acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics | |
| CZ301493B6 (cs) | Deriváty 5-imino-13-deoxyanthracyklinu, jejich použití a zpusob prípravy | |
| KR0142228B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 | |
| CS235979B2 (en) | Method of new anti-tumor analogues-daunorubicine and doxorubicine production | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| El Khadem et al. | Carminomycin analogue | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| KR20010013772A (ko) | 13-디하이드로-3' 아지리디노 안트라사이클린 | |
| EP1198467A1 (en) | 5-nitrofurfural derivatives | |
| HU195518B (en) | Process for production of derivatives of morphinildaunorubicin and morphinil-doxorubicin and their analogues | |
| HRP950092A2 (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130926 |