PT89662B - Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
A presente inyenção diz respeito a glicosidos antraciclínicos com acção anti-tumoral, ã sua preparação, ãs composições que os contêm e ã sua utilização.
A dauno-rubicina (a daunomicina) , a 4-desmetoxidauno-rubicina e os derivados de cadeia lateral hidroxilada são glicosidos bem conhecidos com acção anti-tumoral e quer a sua preparação quer a sua utilização encontram-se amplamente descritas em trabalhos cièntificos jã publicados. A daunomicinona e a 4-desmetoxidaunomicinona que são aglíconas utilizadas como compostos iniciais são também compostos bem conhecidos.
Um dos objectivos da presente invenção consiste em forne·-; cer uma nova classe de glicosidos antraciclínicos de fórmula geral
na qual
NH^m significa que o grupo NR^ pode encontrar-se em posição axial ou plana, e os ti co são :
Ia:
Ib:
R.| representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, e
R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêjj Entre estes sais prefere-se o cloridrato.
Mais especialmente os novos glicosidos antraciclTnicos
4-desmetoxi-3,-desamino^4l ->desoxi -4 1 - ami noda uno--rubi ci na
31-desaroí no-41-desoxi-4'-aminodauno-rubi cina
| I c: | 4-desmetoxi-3'-desamino-4,-desoxi-4,-aminodoxo-rubicina |
| Id: | 3'-desamino-4,-desoxi-4,-aminodoxo-rubicina |
| Ie : | 4-des metoxi- 3'-desamino->4'-desoxi-4'-epi-amino-d auno-rubici na |
| I f : | 3'-desamino-4,-desoxi-4'-epi-aminodauno-rubicina |
| Ig: | 4-desmetoxi-3l-desamino-4'-desoxi-4,-epi-aminodoxo-rubicina |
| Ih: | 3,-desamino-4'-desoxi-4'-epi-aminodoxo-rubicina |
Os compostos citados antes e os seus sais acei távei s sob o ponto de vista farmacêutico preparam-se utilizando um processo que consiste:
(i) em condensar a daunomicinona ou a 4-desmetoxi-daunomicinona com um composto de formula geral
II
X representa um átomo de hidrogénio e Y representa um gr£ po NHCOCFg (fórmula III e); ou
X representa um grupo NHCOCFg e Y representa um átomo de ^4hidrogênio (fórmula III f) .
para se obter um N-trif1uoro-aceti 1 glicosido de fórmula geral
coch3
OH (i Ve, f)
R2 = H ou 0CH3 e : X = Η Y = NHCOCF3 f : X = NHC0CF3 Y = H na qual
R2 representa um atomo de hidrogénio ou um grupo 0CH3,
X representa um atomo de hidrogénio e Y representa um gru po NHC0CF3 (IVe); ou
X representa um grupo NHCOCFg e Y representa unTÓtomo de hidroaênio (IVf) e em eliminar o grupo N-trif1uoro-aceti1 o para se obter um glicosido antraci cl ini co de fórmula geral I na qual R-j representa um atomo de hidrogénio e R2 tem o significado definido antes;
(i ί) em converter, eventualmente, um glicosido antraciclínico de
I .
fórmula geral I, citada antes, num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;
(iii) em fazer reagir com bromo, eventualmente, um glicosido antraci cl íni co , citado antes, de formula geral I ou um seu sal acei tável sob o ponto de vista farmacêutico e em hidrolisaro derivado 14-bromo resultante para se obter um glicosido antraciclínico co_r respondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi; e (iv) em converter, eventualmente, um glicosido citado antes de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os novos amino-açucares de fórmula geral III, citada antes, podem preparar^se;
(a) fazendo reagir a metil-2,3,6-tridesoxiA>~L-glicero-hexopiranosido-4-ulose de fórmula
OCH3
com hidroxi1amina ou com um seu sal de adição de acido para obter uma mistura de õximas sin. e anti de formula
VII (b) hidrogenando a mistura referida anteriormente, prot£ gendo com um grupo trif1uoro-aceti1 o o grupo amino resultante e separando os epímeros 4-N-trif1uoroaceti1ados individuais resultantes de fórmulas
VIII
VlIIf (c) convertendo cada epímero no derivado 1-hidroxi1ado correspondente de fórmula
Ixf
IXe
(d) convertendo cada derivado 1-hidroxi, referido ante- riormente, no derivado 1-cloro correspondente de formula
Ille
111 f
No Esquema I pode observar-se a preparação dos amino-açucares de fórmula III, referida anteriormente
ESQUEMA I
V
NH2OH.HC1
TEA
1) Níquel de Raney/f^
2) (CF3C0)2O
-
3) separação cromatografíca
VHIe
VZIIf
AcOH 20-;,ií0°C v
IXe
IXf
1) (CF3C0)20
2) HC1 gasoso
Cl
Illf
-9Na fase (a) o tratamento da meti 1-2,3,6-tri desoxi-Qí-L-glicero-hexopiranosido-4-ulose de formula V (consultar: J. S.
Brimacombe et al. J. C. S. Perkin I, 1980, 273) pode realizar-se com cloridrato de hidroxi1amina no seio de trietilamina (TEA) para se obter as oximas s i n e anti de fórmula VII.
A redução destas na fase (b) pode realizar-se mediante hi drogenação no seio de metanol anidro e na presença de níquel de Raney, por exemplo ã pressão de 10 atmosferas durante 3 horas.
A mistura hidrogenada pode fazer-se reagir com anidrido trif1uoro-acetico para se obter uma mistura de derivados N-trif 1 uoroaceti1ados que depois de uma separação cromatogrãfica utilj zando uma coluna de gel de sílica, fornece separadamente os derivados de trif1uoro-acetamido correspondentes de fórmula VIII e ou VlIIf. Como agente de eluição pode utilizar-^se uma mistura de cio reto de metileno/acetona (95:5) em volume.
Na fase (c) para converter cada epímero no derivado 1 -hidroxi correspondente, cada um destes compostos de fórmula VIII e ou VlIIf pode ser aquecido com ácido acético. Este aquecimento po de realizar-se a temperatura de 100°C durante 1 hora com ácido acético a 20%. A fase (d) pode realizar-se mediante tratamento com anidrido trif1uoro-acético e ácido clorídrico, Por exemplo, um epímero 1-hidroxi pode, inicialmente, tratar-se durante toda a noite ã temperatura de 0°C com anidrido trifluoro-acético e depois dissolver-se em éter etílico e fazer-se reagir durante toda a noite com ãcido clorídrico gasoso para se obter o cloreto de
-102,3,4,6-tetradesoxi-3-trif1uoro-acetamido~L-treo-hexopiranosilo (111 e) e o cloreto de 2,3,4,6-tetradesoxi-3-trifluoro-acetamido-L-eritro-hexopiranosi 1 o (Illf),
Esquema II ilustra a preparação de derivados de dauno-rubicina e de doxo-rubicina de fórmula geral I citada antes.
| ESQUEMA II | ||||
| 0 | OH | |||
| coch3 | ||||
| CP | r | Xm | ||
| IVe, f | ||||
| T R2 | γ | τ OH | T * OH AgS02CF3 | |
| R2 = | H | (4-desmetoxidaunomicinona | ||
| R2 = | och3 | (daunomicinona) | ||
| 0, 2N | NaOH | U, b; I e 7 -------> | I c,d; I g,h |
No Esquema reaccional II condensasse a 4-desmetoxidaunomicinona (R2 representa um átomo de hidrogénio) ou a daunomicinona (R^ representa um grupo OCHg) com um composto de fórmula III e ou Illf na presença de trif1uorometano-sulfonato de prata para se obter um N-trifluoro-aceti1glicoai do de formula geral IV e ou IVf, citadas antes, a partir dos quais se obtêm compostos de fórmulas gerais Ia, b ou Ie, f mediante eliminação do grupo protector do radical amino por hidrólise alcalina moderada.
As condições sob as quais se pode realizar a reacção de condensação são as descritas no pedido de patente de invenção nor te-ame ri cana N 9 41 1 2074. Os compostos de formulas gerais Ia, b e ou Ie, f podem converter-se respectivamente nos compostos Ic, d e ou Ig, h (R^ representa um grupo hidroxi) mediante a introdução de um'ãtomo de bromo na posição 14 e hidrólise do derivado 14-bro mo com formato de sódio. As condições de hidrólise e da reacção com bromo são característicamente as descritas no pedido de pateji te de invenção norte-ameri cana N<? 4122076 e no pedido de patente de invenção inglesa N9 1217133.
De acordo com um dos aspectos deste processo faz-se reagir a 4-desmetoxi-daunomicinona dissolvida em cloreto de me ti leno e à temperatura ambiente, durante 1 hora com 1-cloro-2,3,4,6-tetra desoxi-4-(N-trif1uoroacetamideo)-L-treo-hexopira nos ido de fórmula Ille, na presença de peneiros moleculares e de tri f 1 uorometa^ no-sulfonato de prata para se obter um glicosido N-protegido de fórmula geral IV e na qual e X representam um átomo de hidrogénio e Y representa um grupo NHCOCF^, que dissolvido em acetona se submete, durante 1 hora e 5 temperatura de 0°C, a uma hidrólise alcalina moderada com uma solução aquosa 0,2N de hidróxido sódio para se obter um composto de fórmula geral Ia sob a forma de base livre que, mediante tratamento com uma solução metanõlica de ãcido clorídrico, se separa sob a forma de cloridrato.
Eventualmente, faz-se reagir um composto de formula geral Ia com bromo no seio de clorofórmio para se obter o seu derivado bromado em posição 14 a partir do qual, mediante hidrólise ã temperatura ambiente e durante 48 horas sob atmosfera de azoto com uma solução aquosa de formato de sódio, se obtém um composto de
fórmula geral Ic sob a forma de base livre que por tratamento com uma solução anidra de acido clorídrico metanólico se separa sob a forma de cloridrato.
Os compostos de fórmula geral Ie e Ig podem obter-se de um modo similar a partir de 1-cloro-2,3,4,6-tetradesoxi-4-(N-trif1uoro-acetamido)-L-eritro-hexapiranosido de fórmula Illf. A oartir da daunomicinona podem obter-se, por sua yez, compostos ' de fórmulas gerais lb, Id, If e Ih.
A presente invenção fornece também composiçõesfarmacêuticas contendo como ingrediente activo um golcosido antraciclínico de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um diluente ou veículo aceitáveis em farmácia. Associa-se uma quantidade eficaz sob o ponto de vij> ta terapêutico de um composto de acordo com a presente invenção com um veículo inerte. Pode utilizar-se veículos convencionais p£ dendo as composições apresentar-se sob formas galénicas também coji venci onai s.
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis sob o ponto de vista terapêutico nos métodos de tratamento do homem ou de outros animais. Os compostos de acordo com a presente invenção são particularmente úteis como agentes anti-tumorais mediante administração a um doente de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um deles.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
Exemplo 1
Preparação de meti 1 ^2,3 ,4,6--tetradesoxi ^4--tri f Tuoroacetami do-C<-L-treo-hexapi ranos i do (VlIIe) e de meti 1^2,3,4,6-tetradesoxi-4-trifluoro-acetami do-o<-L-eri tro-^hexapiranos1 do (VIIIf),
A uma solução de 2,4 g de cloridrato de hidroxi!amina em ml de metanol e 4,8 ml de trietilamina a d i c i o nou^-se 1 g (6,94 mmoles) de me ti 1 - 2,3,6-triedoxi- -L-glicero-hexapiranosido. A tem peratura ambiente agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, depois do que se diluiu com 150 ml de dicloreto de metileno e 100 ml de ãíjua. Separou-se a fase orgânica por evaporação, lavou-se com água e concentrou-se no vãcuo obtendo-se uma mistura de õximas s i n e anti de fórmula VII sob a forma de um xarope.
Dissolveu-se o xarope em 100 ml de metanol anidro e hidro genou-se na presença de níquel de Raney, S pressão de 10 atmosferas, durante 3 horas.
Evaporou-se a solução filtrada sob pressão reduzida e tr£ tou-se o resíduo com 6 ml de anidrido trif1uoro-acético em 50 ml de dicloreto de metileno obtendo-se, após separação cromatografica utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de dicloreto de metileno e 5% de acetona, 0,63 g (rendimento 42%) do composto de formula VlIIe e 0,57 g (rendimento 38%) do composto VlIIf.
Deterroinou-se a estrutura destes compostos com base nos
-14·» /
estudos do espectro de RMP (200 MHz, CDcl^.í),
Espectro de RMP do composto de fórmula VlIIe:
1,18 (d,J=6,5 Hz, 3H, ÇH_3-5) ; 1,7-1,9 (m,4H, CH2~2, ÇH2~3) 3,42 (s, OCH3); 4,05 (m,lH, H-4) ; 4,35 (dq, 0 = 1,0, 6,5 Hz, 1H, H-5);
5,08 (m, 1H, H-l) ; 6,65 (bd, J = 9,0 Hz, 1H, NH-CO) .
Espectro de RMP do composto de fórmula VIIIf:
1,20 (d, J=6,0 Hz, 3H, ÇHyS); 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-2, CH2~3) 3,38 (s, ΡΟΗ,) ; 4,07 (m, 2H, H-4, H-5); 4,89 (m, 1H, H-l); 7,26 (bd, 0 = 8,0 Hz, 1H, NH-CO) .
Exemplo 2
Preparação de cloreto de 2,3,4,6-tetradesoxi-3-trifluoro-acetamido-L-treo-hexopiranosilo (111e) .
Dissolveu-se uma solução de 0,46 g (2 mmoles) do composto de fórmula VlIIe, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1, em 40 ml de ácido acético e 160 ml de ãgua, e aqueceu-se durante 1 hora á temperatura de 100°C.
Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida obtendo-se a 2,3,4,6-tetradesoxi-4-«-tri f 1 uoro-ace tami do-L-treo-hexose (IXe) sob a forma de um xarope que se dissolveu em 20 ml de dicloreto de metileno e se tratou ã temperatura de 0°C com 4 ml de anidrido trif1uoro-acetico,
-15Conservou-se uma noite 3 temperatura de 0°C, depois ’ do que se evaporou a mistura reaccional e se saturou o resíduo dissolvido em 20 ml de eter etílico anidro e ã temperatura de 0°C com ácido clorídrico.
Conservou-se durante toda a noite 3 temperatura de 0°C depois do que se evaporou a mistura reaccional no vácuo obtendo-se o composto apropriado em epígrafe para se utilizar tal e qual numa reacção de acoplamento.
Exemplo 3
Preparação de cloreto de 2,3,4 ,6-tetradesoxi-4-trif 1 uoro-acetamido-L-eritro-hexo-piranosilo (IIΓf)
A partir de me t i 1-2,3,4,6-te trades ox i-4-trif 1 uoro-a ce tamj_ do-*¥-L-eri tro-hexopi ranosi do (yillf) , preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1, preparou-se o composto em epígrafe utilizando a técnica descrita no Exemplo 2,
Exemplo 4
Preparação de 4-desmetoxi ->3 1 -desani no-4 ' -desoxi-4 1 -ami nodauno-rubicina (Ia)
A condensação de 0,48 g (1 mmole) de 4-desmetoxi daunomi cj_ nona dissolvida em 70 ml de cloreto de’ metileno anidro com 0,37 g (1,5 mmoles) de cloréto de 2,3,4,6-tetradesoxi-3-trif1uoro-aceta...Λ mido-L-treo-hexo-piranosi1 o, na presença de peneiros moleculares
4A, realizou-se utilizando 0,38 g de trifluorometano-sulfonato de prata, como catalizador, em 10 ml de éter etílico.
Decorridos 30 minutos cora agitação enérgica, 3 temperatu ra ambiente, tratou-se a mistura reaccional com nma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e separou-se a fase orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida obtendo-se, depois de uma purificação por cromatografia 0,42 g (rendimento 70%) da 4-des metoxi- 3' -de saro ino-4'-desoxi- 4'-trifluoro^a cetam ido-· dauno-rubicina de formula IVe na qual R^ representa nm ãtomo de hidrogénio. P.F. 178°-180°C (com decomposição).
RMP (200 MHz, CDclg, inter alia6)
1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH 3 - 5 1 ) ; 1,7-1,9 (m, 4H , CH2-2‘, 0^-.31 ) ;
2,14 (dd, J=4,0, 15,0 Hz, 1H, H-Bax): 2,32 (m, 1H, H-8eq); 2,42 (s, 3H, COCH3) ; 2,98 (d, J = 19,0 Hz, 1H, H-lOax); 3,24 (dd, J = l,0, 19,0 Hz, 1H, H-lOe); 4,05 (m, 1H, H-4'); 4,35 (dq, 0=1,0, 6,5 Hz, 1H, H-5'); 4,63 (s, 1H, 0H-9)j 5,28 (m, IH; H-7)j 5,44 (m, 1H, H-l'); 6,65 (bd, J=9,0 Hz, 1H, NHCO); 7,83 (m, 2H, H-l, H-4);
13,28 (s, 1H, OH-11): 13,58 (s, 1H, OH-6}.
Em 70 ml de solução aquosa 0,2N de hidroxido de sõdio dissolveu-se 0,4 g do derivado N-trif1uoro-aceti1 o e agitou-se ã temperatura ambiente. Uma hora depois acidificou-se a mistura reaccional até pH3 com uma solução aquosa de acido clorídrico e extraiu-se com dicloreto de metileno, Ajustou-se o pH da fase aquosa até 8,1, extraiu-se com dicloreto de metileno e lavou-se o
extraòto com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se até um pequeno volume.
Adicionou-se acido clorídrico e éter etílico para se obter o composto do título (Ia) sob a forma de cloridrato, 'P. F. 155o-156°C (com decomposição).
Exemplo 5
Preparação de 31-desamino-41-desoxi-41-aminodauno-rubicina (Ib)
A partir de daunomicinona e de cloreto de 2,3,4,6-tetra-desoxi-3-trifluoro-acetamido-L-treo-hexopiranosilo (111 e) , preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 2, preparou-se o composto do título seguindo a técnica descrita no Exemplo 4; P. F. 156°-157°C (com decomposição).
Apresenta-se a RMP do deriyado trif1uoro-acetamido corre^ pondente.
RMP 200 MHz, CDcl^, inter alia
1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3-51); 1,5-2,0 (m, 4H,'CH2-21, CH2-3’);
2,13 (dd, J-4,0, 15,0 Hz, 1H, H-8ax).j 2,20 (ddd, J=2,0, 2,0, 15,0 Hz, H-8e); 2,41 (s, 3H, COCH3) ; 2,96 (d, J=19,0 Hz, 1H, H-10ax);
3,24 (dd, J=2,0, 19,0 Hz, 1H, H-lOe) ; 4,07 (m, 1Η ,-H-4')r 4,08 (s, 3H, 0CH3).; 4,34 (dq, J-1,0, 6,5 Hz, 1Η, H-5 1 } ; 4,62 Qs , 1H, /
-18--
OH-9); 5,31 (m, 1H, H-7); 5,46 (m, 1H, H-l ‘ ) ; 6,63 (bd, J=9,5 Hz, 1H, NJHCO) ; 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3) ; 7,78 (t, J-8,5 Hz, 1H, H-2); 8,03 (q, J=8,5 Hz, 1H, H-l); 13,29 (s , 1H, 0H-11) ; 14,01 (s , 1H, 0H-6).
Exemplo 6
Preparação de 4-desmetoxi -3 1 -desami no-4 1 -desoxi-4 1 -ami nodoxo-rubicina (Ic)
Numa mistura de metanol anidro e dioxano dissolveu-se 0,2 g de 4-desmetoxi-31 -desamino-41-desoxi-4'-aminodauno-rubicina (Ia) que se adicionou a uma solução de 1 g de bromo em 10 ml de dicloreto de metileno, de acordo com a técnica descrita na patente de invenção norte-americana N04122.076, para se obter o derivado 14-bromo que se precipitou mediante adição de éter etílico. Dissolveu-se o produto bruto num pouco de acetona e tratou-se com 0,3 g de formato de sédio dissolvido em 1 ml de agua. Agitou-se a mistura reaccional, 3 temperatura ambiente, durante 30 horas depois de que se adicionou agua e se extraiu com dicloreto de metileno. Adicionou-se 3 fase aquosa 5 ml de uma solução aquosa a 8% de carbonato de acido de sõdio e extraiu-se repetidamente com dicloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sodio anidro, separaram-se por filtração e evaporaram-se, até um pequeno volume, no vãcuo. Ajustou-se o pH da solução verme lha resultante ate 3,5 com uma solução metanôlica de ácido clorídrico depois do que se adicionou um excesso de éter etílico para se obter 0,16 g (rendimento 77%) do composto do título sob a for-
roa de cloridrato. P. F. 158°-159°C (com decomposição).
CCF sobre placas de gel de sílica (Merck F254^ i zan<3° como agente de eluição uma mistura de cloreto de meti leno/metanol/ ácido acgtico/ água (80:20:7:3) em volume. Rf-0,52,
Exemplo 7
Preparação de 3'-desamino-4'-desoxi^4‘^aminodoxo-rubicina (Id)
A transformação química da 3 '-desami no-4 1-desoxi-4 '-ami njo dauno-rubicina (Ib) no composto do título conseguiu-se realizando a técnica descrita no Exemplo 6. P.F. 148°-149°C (com decomposição) .
CCF sobre placas de gel de^sílica (Merck F254) utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de meti 1eno/metanol/ ácido acético/água (80:20:7:3) em volume. Rf-0,48.
Exemplo 8
Preparação dê 4-desmetoxi-3'-desamino-41-desoxi-41-epi-aminodauno-rubicina (Ie)
A reacção de acoplamento da 4-.de s me toxi daunomi ci nona com o cloreto de 2,3,4,6-te tradesoxi-3^tri f 1 uoroace tami do-L-eri tro-» -hexopiranosi1 o (Illf) realizou-se seguindo a técnica descrita no Exemplo 4.
Apresenta-se o espectro de RMP do derivado trif1uoro-acetamido protegido:
RMP 200 MHz, CDcl^, inter alia é
1.20 (d, J=6,0 Hz, 3H, CH3-5')j 1,5-2,0 (m, 4H, ÇH2^2','ÇH -3');
2,10 (dd, J=4,5, 15,0 Hz, 1H, H-8ax) ; 2,42 (s, 3H, C0CH3) ; 2,66 (ddd, J=2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, H-8eq); 3,0 (d, J=19,0 Hz, 1H, H-lOax); 3,25 (dd, J = 2,0, 19,0 Hz, 1H, H-lOeq); 4,07 (m, 2H, H-4', H-5 ' ) ; 4,09 (s, 1H , OH-9) ;
5.20 (dd, J=4,5, 2,0 Hz, 1H, H-7) ; 5,25 (d, J = 3,5 Hz, 1Η. Η-.Γ) ;
7,26 (bd, J=8,0 Hz, 1H, NHCO); 7,85 (m, 2H, H-2,'H-3)j 8,36 (m, 2H, H-l, H-4).
Exemplo 9
Preparação de 3'^desaroino-4'-desoxi-4'-epi-amino-daunorub i c i n a (I f) .
Mediante uma reacção de acoplamento da daunomicinona com o cloreto de 2,3,4,6-tetradesoxi - 3-tri fl uoro-acetami do-L-eri tro-.hexopiranosilo (IIIf) seguindo a técnica descrita no Exemplo 4, obteve-se o composto do título sob a forma de cloridrato? P. F. 183°-184°C (com decomposição), CCF sobre placas de gel de sílica (Merck F^g^) -e utilizando como agente de eluição uma mistura de dicloreto de meti 1eno/metanol/acido acético? ãgua (8Q:2Q;7;3), em volume. Rf.=0,67.
-21—ζ /
Exemplo 10
Preparação de 4-desmetoxi-3 ' ->desamí no--4 1 ^desoxi -4 ' -epi -aminodoxo-rubicina (Ig).
A transformação química do composto de formula Ie, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 8, realizou-se introduzindo um átomo de bromo na posição 14 e submetendo depois a hidrólise de acordo com a técnica descrita no Exemplo 6.
CCF sobre placas de gel de sílica (Merck ^54) utilizando como agente de eluição uma mistura de dicloreto de metanol/metanol/ãcido acêtico/ãgua (80:20:7:3) em volume, Rf,=0,53.
Exemplo 11
Preparação de 3'-desamino-41-desoxi-4'^epi-aminodoxo-rufo i c i n a (I h).
composto do título obteve-se a partir de um composto de formula If seguindo a técnica descrita no Exemplo 6.
CCF sobre placas de gel de sílica (Merck ^254^- e do como agente de eluição uma mistura de cloreto de meti 1eno/meta nol/ãcido acético/ãgua (80:20:7:3) em volume, Rf,=0,50.
ί (
Acçao biológica dos compostos de fórmulas Ia. Ib, Id, Te,
La
Tendo como termo de comparação a doxo-rubicina (DXR) e a dauno-rubi ci na (DNR) avaliou-se a acçao anti-leucómica de compostos de fórmula Ta e Ie em situações de leucemia de Gross e leucómi a P388 mu ri na .
Relativamente a leucemia P388 ambos os derivados exibiram uma acçao anti-tumoral similar em comparação com a DXR e com a DNR.
Verificou-se que sobre a leucemia de Gross todos os compostos ensaiados eram activos, tal como a DXR e a DNR, aumentando o tempo de sobrevivência dos morganhos; os compostos de fórmulas Ie e Ig foram os mais potentes.
Os compostos de fórmulas Ia e Ie também se avaliaram face a diferentes tumores sólidos e humanos; nos Quadros 4 a 8 estão reunidos os resultados. 0 composto de fórmula Ie demonstrou ser mais activo e potente do que o composto de fórmula Ia face a to'· dos os tumores sólidos utilizados nos ensaios. Face a um tumor re sistente ã DXR (LoVo/DXR, MTV/DXR e A549) o composto de fórmula Ie exibiu uma acção ánti-tumora1 similar ã da DXR.
No tratamento de tumores LoVo o composto de fórmula Ie exibiu a mesma acção que em casos LoVo/DXR, enquanto o composto de formula Ia se mostrou completamente inactivo.
Num tumor pulmonar experimental de Lewis, sensível ã DXR, o compos to de fórmula Ie mostrou-se tão activo como a DXR relativamente ã inibição do crescimento tumoral e menos activo relativamente ao tempo de sobrevivência dos morganhos; relativamente a ambos os parâmetros o composto de fórmula Ia mostrou-se inactivo.
Estes compostos ensaiaram-se dissolvendo-os em agua sob a forma de cloridratos.
No Quadro I pode observar-se a citotoxicidade in vitro.
Actividade citotóxica
Compos tos
DNR
DXR
Ib
Ia
Ie
Id ig
Quadro 1 de compostos.
DI50
LoVo__LoVo/DXR
| 50,3 | 1805 |
| 54,7 | 2105 |
| 117,5 | 330 |
| 31 ,5 | 43,5 |
| 10,3 | 9,5 |
| 50,3 | 346 |
,5
8,2
-24Quadro 2
| Composto | Acção sobre a leucemia ascTtica P388a | ||
| dose óptima^ mg/Kg | T/C%c | Morte por T oxi ci da de | |
| DNR | 22,5 | 222 | 0/10 |
| DXR | 16,9 | 225 | 0/10 |
| Ia | 19,5 | 200 | 0/10 |
| Ie | 4 | 225 | 0/10 |
Estes ensaios realizaram-se em murganhos cDF-j inoculando-os por via endovenosa com 10θ células de leucemia.
& Dose única administrada por via endovenosa no primeiro dia depois da inoculação turooral.
Tempo de sobrevivência medio dos murganhos tratados/tempo de sobrevivência médio dos murganhos do controlo xlOO.
d Avaliada com base nas observações feitas durante a autopsia.
Quadro 3
| Composto | Acção sobre a leucémia de Gross nos ratos3 | ||
| dose óptima^ mg/Kg | T/C%c | Morte por Toxicidade^ | |
| DNR | 15 | 200 | 0/10 |
| DXR | 13-16,9 | 200-250 | 0/10 |
| Ib | 65 | 240 | 0/10 |
| Ia | 12,5 | 240 | 0/10 |
| Ie | 4 | 160 | 0/10 |
| Id | 6,7 | 200 | 0/10 |
| ig | 1 | 217 | 0/10 |
a Estes ensaios realizaram-se em murganhos C3H/He, inoculados por via endovenosa com 2xl05 células de leucémia, & Dose única administrada por via endovenosa no primeiro dia depois da inoculação tumoral .
Tempo de sobreyivenci a médio dos murganhos tratados/tempo de sobreviyência médio do controlo xlOO.
Ayaliada com base nas observações feitas durante a autópsia,
QUADRO 4
| Acção contra carcinoma no colon humano (LoVo/DXR)3 | |||
| Composto | dose õptimab mg/Kg | inibição Ί. | do tumorc |
| DXR | 6 | 30 | |
| Ia | 7,5 | 13 | |
| Ie | 4 | 41 |
Estes ensaios rea1izaram-se em murganhos sem pêlo, provenientes da Suíça, nos quais se transplantou por via sub-cutãnea fragmentos de tumor.
Tratamento endovenoso realizado 1 yez por semana durante 3 s£ manas a partir do momento em que o tumor se tornou palpável.
A inibição do crescimento tumoral calculou-se, em percentagem, 1 semana depois do último tratamento.
-27Quadro 5
Acção contra carcinoma mamário murino (MTV/DXR)a
| Compos to | dose Õptimab mg/Kg | T/Cc 1. | inibição tumoral % |
| DXR | 6 | 84 | 52 |
| Ie | 5 | 146 | 44 |
a Este ensaio realizou-se em murganhosC3H/He nos quais se transplantaram por via sub-cutãnea fragmentos tumurais tratamento endovenoso realizou-se 1 vez por semana durante semanas a partir do momento em que o tumor se tornou palpãve 1 c —
A inibição do crescimento tumoral calculou-se, em percentagem, uma semana depois do ultimo tratamento.
Quadro 6
| Acção contra adenocarcinoma do colon humano (LoVo)a | ||
| Compos to | dose óptima^1 mg/Kg | inibição tumoralc % |
| DNR | 8 tox | 54 |
| DXR | 6 | 62 |
| Ia | 7,5 | 11 |
| Ie | 4-5 | 54-5 6 |
a λ
Este ensaio realizou-se em murganhos sem pelo, provenientes da Suíça, nos quais se transplantararo por via subcutânea fragmentos tumorais.
b tratamento por via endovenosa realizou^se 1 vez por semana, durante 3 semanas, a partir do momento em que o tumor se to£ nou pa1pãve1.
A inibição do crescimento tumoral calculou-se, em percenta^ gem, relativamente ao grupo testemunha 1 semana depois do último tratamento.
QUADRO 7
| Acçao contra adenocarcinoma de pulmão humano (A549) | ||
| Composto | dose óptima b mg/Kg | inibição tumoralc 1, |
| DXR | 6 | 44 |
| Ia | 9 | 13 |
| le | 5 | 49 |
Estes ensaios real i zaram-se em ronrganh.os com pelo, provenien^ tes da Suíça, nos quais se transp1antaram por via sub^cutânea fragmentos tumorais.
-29b tratamento por via endovenosa realizou-se 1 vez por semana, durante 3 semanas, a partir do momento em que o tumor se tor nou palpãvel , c
A inibição do crescimento tumoral calculou-se, em percentagem, relativamente ao controlo 1 semana depois do ultimo trji tame nto.
QUADRO 8
Acção contra carcinoma pulmonar de Lewis
| Composto | dose óptima^* mg/Kg | inibição tumoral0 % | T/Cd % |
| DXR | 6-7,5 | 85-95 | 148-169 |
| DNR | 8 | 47 | 135 |
| Ia | 7,5 | 7 | 104 |
| Ie | 4 | 84 | 122 |
a
Estes ensaios rea1izaram-se em murganhos C57 81/6 nos quais se inoculou por via endoyenosa 10 de células tumorais, b
tratamento endovenoso realizou-se 1 yez por semana durante semanas a partir do primeiro dia depois do transplante tumoral.
c
A inibição do crescimento tumoral calculou-se, em percentagem, relativamente ao controlo 1 semana depois do ultrmo tratamento.
d
Tempo de sobrevivência médio dos murganhos tratados/Tempo de sobrevivenci a médio do controlo X100,
Claims (4)
1*+.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-desmetoxi-3’-desamino-4’-desoxi-4'-epi-aminodoxorubicina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini.ciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3’-desamino-4'-desoxi-4'-epi-aminodoxorubicina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16, - Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
4 4 4 na qual um dos símbolos X ou Y representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo trifluoroacetilamino, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir uma metil-2,3,6-tridesoxi-^<í.-glicerohexopiranosido-4-ulose de formula com hidroxilamina ou com um seu sal de adição de ácido para se obter uma mistura de óximas syn e anti de formula (b) de se hidrogenar a mistura citada antes de se proteger o grupo amino resultante com um grupo trifluoroacetilo e de se se-38parar os epímeros individuais 4-N-trifluoroacetilados obtidos de formulas (c) de se converter cada epímero no derivado l~hidroxilado correspondente de fórmulas
Xe e
(d) de se converter cada um dos derivados 1-hidroxilados, citados antes, no derivado 1-clorado correspondente de fórmulas
17,/-39-
17.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de tumores no homem ou em outros ani mais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de formula geral I, preparado pelo proces so de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia, oa, 09 de Fevereiro de 1989 Agente Oficial da Propriedade Industria)
More s υ μ ο
Processo para a preparação de novos glicosidos antraciclínicos e de composições farmacêuticas que os contêm
ou dos seus sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste (i) em condensar uma daunomicinona ou uma 4-desmetoxi-daunomicinona de fórmula geral
1 a 6, caracterizado pelo facto de na fase (iv) se isolar o glicosido de fórmula geral I, na qual Rj representa um grupo hidroxi, sob a forma do seu cloridrato.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção da 4-desmetoxi-3’-desamino-4’-desoxi-4’-aminodaunorubicina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção da 3'-desamino-M·’-desoxi-4 ’-aminodaunorubicina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-desmetoxi-3’-desamino-U'-desoxi-4 '-aminodoxorubicina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inicias correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 31-desamino-U’-desoxi-4’-aminodoxorubicina ou do seu cio ridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
« 4 A
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-desmetoxi-3’-desamino-4'-desoxi-4’-epi-aminodaunorubicina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3'-desamino-4’-desoxi-U'-epi-aminodaunorubicina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
1 a 5, caracterizado pelo facto de se realizar na fase (iii) uma hidrólise com formato de sódio.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 4, caracterizado pelo facto de na fase (ii) se isolar o glicosido de fórmula geral I, na qual R representa um átomo de hidrogénio, sob a forma do seu cloridrato.
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 3, caracterizado pelo facto de se eliminar o grupo N-trifluoro acetilo por hidrólise alcalina suave.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge- ral na qual
NH^m significa ção axial ou plana,
-32representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (i) de se condensar uma daunomicinona ou uma 4-desmetoxi-daunomi cinona de fórmula geral na qual
R2 representa um átomo de hidrogénio (correspondente ao composto 4-desmetoxi-daunomicinona) ou um grupo metoxi (correspondente ao composto daunomicinona), com um composto de formula geral cz na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo trifluoroacetilamino, para se obter um glicosido protegido N-trifluoroacetílico de fórmu-33la geral na qual , X e Y têm o significado definido antes, e de se eliminar o grupo N-trifluoroacetilo para se obter um glicosido antraciclínico de formula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e R^ tem o significado definido antes;
(ii) de se converter, eventualmente, o glicosido de fórmula geral
I, citado antes, em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;
(iii) de se fazer reagir com bromo, eventualmente, o glicosido de fórmula geral I citado antes ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e de se hidrolisar o derivado lU-bromado resultante para se obter o glicosido correspondente de fórmula geral I na qual, R^ representa um grupo hidroxi;
e (iv) de se converter, eventualmente, o glicosido citado antes, de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a fase (i) na presença de trifluorometa nossulfonato de prata.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se dissolver a daunomicinona ou a 4-desmetoxidaunomi cinona em cloreto de metileno anidro e de se realizar a reacção de condensação na presença de um peneiro molecular como agente desidratante.
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
4 « <
com um composto de fórmula geral para se obter um glicosido protegido
N-trifluoroacetílico de fórmula geral e em eliminar o grupo N-trifluoroacetilo para se obter um glicosi. do antraciclínico de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio;
(ii) em converter, eventualmente,, o glicosido de fórmula geral I, citado antes, em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma-42- cêutico;
(iii) em fazer reagir com bromo, eventualmenfe, o glicosido de fórmula geral I citado antes ou um seu sal acaitável sob o ponto de vista farmacêutico e em hidrolisar o derivado 14-bromado resultante para se obter o glicosido correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi;
e (iv) em converter, eventualmente, o glicosido citado antes, de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos assim obtidos são utilizáveis como agentes anti-tumor.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19930809 |