JP2779652B2 - 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 - Google Patents
生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する
予防治療に有効な生理活性物質TAN−1120,その還元体，
それらの製造法および用途、ならびに微生物に関する。
予防治療に有効な生理活性物質TAN−1120,その還元体，
それらの製造法および用途、ならびに微生物に関する。
従来の技術 血管新生は、胚発生，女性性周期による排卵または胎
盤形成など、ヒト又は動物の通常の生理的状態，創傷治
癒，炎症などの修復過程および毛細血管が急激に増殖，
増大して組織に対して重篤な損傷をもたらす多くの病的
状態などに起ることが知られている。このような毛細血
管の病的増加による疾患としては、眼科領域における糖
尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血
管新生、緑内症、眼腫瘍およびトラコーマなどが、皮膚
科領域における乾せん及び化膿性肉芽腫などが、小児科
領域における血管腫及び線維性血管腫などが、外科領域
における肥大性はん痕及び肉芽などが、内科領域におけ
るリューマチ性関節炎及び浮腫性硬化症などが、心臓疾
患におけるアテローム性動脈硬化症及び各種腫瘍などが
知られている。
盤形成など、ヒト又は動物の通常の生理的状態，創傷治
癒，炎症などの修復過程および毛細血管が急激に増殖，
増大して組織に対して重篤な損傷をもたらす多くの病的
状態などに起ることが知られている。このような毛細血
管の病的増加による疾患としては、眼科領域における糖
尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血
管新生、緑内症、眼腫瘍およびトラコーマなどが、皮膚
科領域における乾せん及び化膿性肉芽腫などが、小児科
領域における血管腫及び線維性血管腫などが、外科領域
における肥大性はん痕及び肉芽などが、内科領域におけ
るリューマチ性関節炎及び浮腫性硬化症などが、心臓疾
患におけるアテローム性動脈硬化症及び各種腫瘍などが
知られている。
特に、糖尿病性網膜症およびトラコーマにおける異常
な血管新生の増加は多くの人々を失明に追いやり、又リ
ューマチ性関節炎においては関節における異常な血管新
生が関節中の軟骨の破壊を起こし多くの人を悩ましてい
る。したがって、このような血管新生の異常増殖を伴う
疾患の治療，予防薬として有用な化合物の開発が望まれ
ている。
な血管新生の増加は多くの人々を失明に追いやり、又リ
ューマチ性関節炎においては関節における異常な血管新
生が関節中の軟骨の破壊を起こし多くの人を悩ましてい
る。したがって、このような血管新生の異常増殖を伴う
疾患の治療，予防薬として有用な化合物の開発が望まれ
ている。
また、腫瘍の急速な増殖進展は、腫瘍細胞の産生する
血管新生因子により誘導される新生血管形成によると考
えられており、血管新生阻害剤は各種腫瘍に対する新し
い治療薬になると期待され、血管新生阻害剤の探索研究
が開始されている〔ジュ・フォルクマン（J.Folkma
n）；アドバンシス・イン・キャンサー・リサーチ（Adv
ance in Cancer Reseach）43 175,1985,ジョージ・ク
ライン（George Klein）およびシドニー・ワインハウス
（Sidney Weinhouse）編集〕。
血管新生因子により誘導される新生血管形成によると考
えられており、血管新生阻害剤は各種腫瘍に対する新し
い治療薬になると期待され、血管新生阻害剤の探索研究
が開始されている〔ジュ・フォルクマン（J.Folkma
n）；アドバンシス・イン・キャンサー・リサーチ（Adv
ance in Cancer Reseach）43 175,1985,ジョージ・ク
ライン（George Klein）およびシドニー・ワインハウス
（Sidney Weinhouse）編集〕。
すでにヘパリンまたはヘパリンフラグメントとコーチ
ゾンをはじめとするいわゆる血管新生阻害ステロイド
（angiostatic steroid）との併用によって血管新生が
阻害されることが知られている〔ジェ・フォルクマン・
エト アル（J.Folkman et.al.）；サイエンス（Scienc
e）221 719（1983），ジェ・フォルクマン エト ア
ル（J.Folkman et.al.）；エナルズ・オブ・サージエリ
ー（Annals of Surgery）206 374（1987）〕。
ゾンをはじめとするいわゆる血管新生阻害ステロイド
（angiostatic steroid）との併用によって血管新生が
阻害されることが知られている〔ジェ・フォルクマン・
エト アル（J.Folkman et.al.）；サイエンス（Scienc
e）221 719（1983），ジェ・フォルクマン エト ア
ル（J.Folkman et.al.）；エナルズ・オブ・サージエリ
ー（Annals of Surgery）206 374（1987）〕。
さらに、アゼチジンカルボン酸（Ｌ−azetidine−２
−carboxylic acid）やシス−ハイドロキシプロリン（c
is−hydroxyproline）などのコラーゲン合成阻害剤，お
よびコラーゲン・プロリン・ハイドロキシラーゼ（coll
agen proline hydrxylase）の阻害剤やコラーゲン架橋
形成阻害剤とβ−サイクロデキストリン・テトラデカサ
ルフェート（β−cyclodextrin−tetradecasulfate）又
はヘパリンとの併用によって血管新生阻害作用を示すこ
とが報告されている〔デ・イングバーおよびジェ・フォ
ルクマン（D.Ingber and J.Folkman）；ラボラトリー・
インベスティゲーション（Laboratory Investigation）
59 44（1988）〕。
−carboxylic acid）やシス−ハイドロキシプロリン（c
is−hydroxyproline）などのコラーゲン合成阻害剤，お
よびコラーゲン・プロリン・ハイドロキシラーゼ（coll
agen proline hydrxylase）の阻害剤やコラーゲン架橋
形成阻害剤とβ−サイクロデキストリン・テトラデカサ
ルフェート（β−cyclodextrin−tetradecasulfate）又
はヘパリンとの併用によって血管新生阻害作用を示すこ
とが報告されている〔デ・イングバーおよびジェ・フォ
ルクマン（D.Ingber and J.Folkman）；ラボラトリー・
インベスティゲーション（Laboratory Investigation）
59 44（1988）〕。
また基底膜及び基底膜中のコラーゲン合成が血管新生
において重要な役割をはたすことが指摘されている〔エ
ム・イー・マラゴウダキス，エム・サーモニカおよびエ
ム・パノウトサコポラス（M.E.Maragoudakis,M.Sarmoni
ka and M.Panoutsacopoulous）;J.Pharmacol.Exp.Ther.
244 729（1988），ディー・イー・イングバー，ジェ・
エ・マドリーおよびジェ・フォルクマン（D.E.Ingber,
J.A.Madri and J.Folkman）；エンドクリノロジイー（E
ndocrinoiogy）119 1768（1986）〕。
において重要な役割をはたすことが指摘されている〔エ
ム・イー・マラゴウダキス，エム・サーモニカおよびエ
ム・パノウトサコポラス（M.E.Maragoudakis,M.Sarmoni
ka and M.Panoutsacopoulous）;J.Pharmacol.Exp.Ther.
244 729（1988），ディー・イー・イングバー，ジェ・
エ・マドリーおよびジェ・フォルクマン（D.E.Ingber,
J.A.Madri and J.Folkman）；エンドクリノロジイー（E
ndocrinoiogy）119 1768（1986）〕。
アスペルギウス・フミガタス（Aspergillus fumigat
us）が産生し、従来、抗菌剤及び抗原虫剤として知られ
ているフマギリン（fumagillin）が強力な血管新生阻害
作用を示し、且つヘパリンまたはβ−サイクロデキスト
リンテトラデカ硫酸塩との併用によって一層効果的に血
管新生阻害作用を示すことが認められている〔ジェ・フ
ォルクマンおよびティ・カナマル（J.FolkmanおよびT.K
anamaru）ら，アメリカ特許出願第173305号,1988年３月
25日出願〕。
us）が産生し、従来、抗菌剤及び抗原虫剤として知られ
ているフマギリン（fumagillin）が強力な血管新生阻害
作用を示し、且つヘパリンまたはβ−サイクロデキスト
リンテトラデカ硫酸塩との併用によって一層効果的に血
管新生阻害作用を示すことが認められている〔ジェ・フ
ォルクマンおよびティ・カナマル（J.FolkmanおよびT.K
anamaru）ら，アメリカ特許出願第173305号,1988年３月
25日出願〕。
その他、合計黄体ホルモンとして開発されたステロイ
ドホルモン剤メドロキシプロゲステロン・アセテート
（medroxyprogesterone acetate）がウサギ角膜を用い
た血管新生評価系で各種腫瘍によって誘発される血管新
生を阻害することが報告されている〔Proceedings of t
he National Academy of Science,U.S.A.78 1176（198
1）〕。また、インドメタシン（Indomethacin），ジク
ロフェナック・ソジウム（diclofenac sodium），アス
ピリン（aspirin）などのプロスタグランジン合成阻害
剤〔Anticancer Research,６ 251（1986）〕やマイト
キサントロン（mitoxantrone），ビサントレン（bisant
rene）などのアンスラセン系の抗ガン剤〔Biochemical
＆ Biophysical Research Communication,140 901（19
86）〕にも血管新生阻害活性が認められている。
ドホルモン剤メドロキシプロゲステロン・アセテート
（medroxyprogesterone acetate）がウサギ角膜を用い
た血管新生評価系で各種腫瘍によって誘発される血管新
生を阻害することが報告されている〔Proceedings of t
he National Academy of Science,U.S.A.78 1176（198
1）〕。また、インドメタシン（Indomethacin），ジク
ロフェナック・ソジウム（diclofenac sodium），アス
ピリン（aspirin）などのプロスタグランジン合成阻害
剤〔Anticancer Research,６ 251（1986）〕やマイト
キサントロン（mitoxantrone），ビサントレン（bisant
rene）などのアンスラセン系の抗ガン剤〔Biochemical
＆ Biophysical Research Communication,140 901（19
86）〕にも血管新生阻害活性が認められている。
また、最近になり、ゴールド・ソジウム・チオマレイ
ト（gold sodium thiomalate），オーラノフィン（aura
nofin）などの金を含有する抗リューマチ薬が血管新生
阻害活性を示すことが明らかにされ、これらの化合物の
抗リューマチ作用の少なくとも一部は血管新生阻害活性
が関与していることが示唆された〔Journal of Clinica
l Investigetion,79 1440（1987）,Biochemical ＆ Bi
ophysical Research Communication,154 205（198
8）〕。
ト（gold sodium thiomalate），オーラノフィン（aura
nofin）などの金を含有する抗リューマチ薬が血管新生
阻害活性を示すことが明らかにされ、これらの化合物の
抗リューマチ作用の少なくとも一部は血管新生阻害活性
が関与していることが示唆された〔Journal of Clinica
l Investigetion,79 1440（1987）,Biochemical ＆ Bi
ophysical Research Communication,154 205（198
8）〕。
以上の非タンパク性の血管新生阻害剤の他に、タンパ
ク性の血管新生阻害剤についても幾つかの報告、例えば
軟骨由来の因子〔Science,193 70（1976）〕、プロタ
ミン（protamine）〔Nature,297 307（1982）〕、ヒト
網膜色素上皮細胞由来因子〔Arch.Ophthalmol.103 187
0（1985）〕、インターフェロン〔Cancer Research,47
5155（1987）〕などが知られているが、医薬としての
実用性には乏しいと考えられる。
ク性の血管新生阻害剤についても幾つかの報告、例えば
軟骨由来の因子〔Science,193 70（1976）〕、プロタ
ミン（protamine）〔Nature,297 307（1982）〕、ヒト
網膜色素上皮細胞由来因子〔Arch.Ophthalmol.103 187
0（1985）〕、インターフェロン〔Cancer Research,47
5155（1987）〕などが知られているが、医薬としての
実用性には乏しいと考えられる。
発明が解決しようとする課題 血管新生阻害作用を示す化合物については、上述した
ようないくつかの報告があるが、末だその阻害活性は臨
床応用に供するには不充分であると考えられる。したが
って、臨床的に使用しうる、低分子の強い血管新生阻害
剤の取得が強く望まれている。
ようないくつかの報告があるが、末だその阻害活性は臨
床応用に供するには不充分であると考えられる。したが
って、臨床的に使用しうる、低分子の強い血管新生阻害
剤の取得が強く望まれている。
課題を解決するための手段 このような背景をもとに、本発明者らは阻害活性がよ
り強力で副作用の少ない新規な血管新生阻害剤を目的と
して多数の微生物を分離探索したところ、ある種の微生
物が新規な血管新生阻害剤を産生することを見い出し
た。該微生物がストレプトミセス続に属する新菌種であ
ること、該微生物を適宜の培地に培養することによって
血管新生を強く抑制する活性物質を培地中および菌体中
に蓄積しうること、さらに該活性物質を還元反応に付す
と安定な誘導体が得られることなどを認めた。これら活
性物質を単離し、その物理化学的および生物学的物質か
ら、当該活性物質がいずれも新規物質であることを確
め、これらの知見に基づいて、さらに研究を続けた結
果、本発明を完成するにいたった。
り強力で副作用の少ない新規な血管新生阻害剤を目的と
して多数の微生物を分離探索したところ、ある種の微生
物が新規な血管新生阻害剤を産生することを見い出し
た。該微生物がストレプトミセス続に属する新菌種であ
ること、該微生物を適宜の培地に培養することによって
血管新生を強く抑制する活性物質を培地中および菌体中
に蓄積しうること、さらに該活性物質を還元反応に付す
と安定な誘導体が得られることなどを認めた。これら活
性物質を単離し、その物理化学的および生物学的物質か
ら、当該活性物質がいずれも新規物質であることを確
め、これらの知見に基づいて、さらに研究を続けた結
果、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明は一般式 ［式中、Ｘは水酸基（TAN−1120）または水素原子（TAN
−1120還元体）を示す］で表わされる化合物またはその
塩、ストレプトミセス属に属し、化合物（I;但し、Ｘは
水酸基である）を生産する能力を有する微生物を培地に
培養し、培養物中に該化合物を生成，蓄積せしめ、これ
を採取し、所望によりさらに還元反応に付すことを特徴
とする請求項（１）記載の化合物の製造法、請求項
（１）記載の化合物を含有してなる抗腫瘍剤、ならびに
ストレプトミセス・トリアンギュラータス・サブスペイ
シズ・アンジオスタチカスに関するものである。
−1120還元体）を示す］で表わされる化合物またはその
塩、ストレプトミセス属に属し、化合物（I;但し、Ｘは
水酸基である）を生産する能力を有する微生物を培地に
培養し、培養物中に該化合物を生成，蓄積せしめ、これ
を採取し、所望によりさらに還元反応に付すことを特徴
とする請求項（１）記載の化合物の製造法、請求項
（１）記載の化合物を含有してなる抗腫瘍剤、ならびに
ストレプトミセス・トリアンギュラータス・サブスペイ
シズ・アンジオスタチカスに関するものである。
本発明の生理活性物質TAN−1120（以下、単にTAN−11
20と略称することがある）を生産する菌としてはストレ
プトミセス（Streptomyces）属に属し、TAN−1120を産
生する能力を有する微生物であればいずれのものでもよ
い。その例としては、たとえば大分県国東半島で採集さ
れた土壌から分離されたストレプトミセス・トリアンギ
ュラータス・サブスペシイズ・アンジオスタテクスＳ−
14519株（以下「Ｓ−14519株」と略称することもあ
る。）が具体的に使用しうる例として挙げられ、本菌は
以下の菌学的性質を有する。
20と略称することがある）を生産する菌としてはストレ
プトミセス（Streptomyces）属に属し、TAN−1120を産
生する能力を有する微生物であればいずれのものでもよ
い。その例としては、たとえば大分県国東半島で採集さ
れた土壌から分離されたストレプトミセス・トリアンギ
ュラータス・サブスペシイズ・アンジオスタテクスＳ−
14519株（以下「Ｓ−14519株」と略称することもあ
る。）が具体的に使用しうる例として挙げられ、本菌は
以下の菌学的性質を有する。
Ｓ−14519株について、インターナショナル・ジャー
ナル・オブ・システィマティック・バクテリオロジ〔In
ternational Journal of Systematic Bacteriology）16
（３）,313−340（1960）〕記載の方法に準じて検討し
た性状は下記のとおりである。なお、培地上の所見は、
特に記載のないかぎり、28℃において14日間培養し、観
察したものである。
ナル・オブ・システィマティック・バクテリオロジ〔In
ternational Journal of Systematic Bacteriology）16
（３）,313−340（1960）〕記載の方法に準じて検討し
た性状は下記のとおりである。なお、培地上の所見は、
特に記載のないかぎり、28℃において14日間培養し、観
察したものである。
（１）形態的特徴 本菌株の気菌糸はよく伸長分枝した基生菌糸から単純
分枝状に伸長しており、その先端には三角型あるいはＴ
字型胞子を基点としてジグザグ状の胞子の連鎖（通常10
個以上）が認められるが、輪生糸は形成されない。胞子
は１）楕円形で大きさは0.5×0.8〜0.7×1.0μｍ、２）
三角形で一辺が0.8〜1.1μｍ、３）Ｔ字型あるいはＹ字
型、の三種類が観察され、その表面はいずれも平滑であ
る。
分枝状に伸長しており、その先端には三角型あるいはＴ
字型胞子を基点としてジグザグ状の胞子の連鎖（通常10
個以上）が認められるが、輪生糸は形成されない。胞子
は１）楕円形で大きさは0.5×0.8〜0.7×1.0μｍ、２）
三角形で一辺が0.8〜1.1μｍ、３）Ｔ字型あるいはＹ字
型、の三種類が観察され、その表面はいずれも平滑であ
る。
（２）各種培地上の生育状態 各種培地における生育の程度、気菌糸の色調、裏面の
色調、可溶性色素の色調およびその生成の有無などにつ
いては第１表に示すとおりである。なお、色の記載につ
いて（ ）で示す標準色調名はコンテイナー・コーポレ
ーション・オブ・アメリカ（Container Corporation of
America）のカラー・ハーモニー・マニュアル第４版,1
958年によった。
色調、可溶性色素の色調およびその生成の有無などにつ
いては第１表に示すとおりである。なお、色の記載につ
いて（ ）で示す標準色調名はコンテイナー・コーポレ
ーション・オブ・アメリカ（Container Corporation of
America）のカラー・ハーモニー・マニュアル第４版,1
958年によった。
（３）生理的性質 ア）生育温度範囲（酵母エキス・麦芽エキス寒天培地、
１週間観察）:15〜33℃ イ）ゼラチンの液化 ：陰性 ウ）澱粉の加水分解 ：陽性（40mm） エ）脱脂乳の凝固 ：陰性 脱脂乳のペプトン化：陰性 オ）メラニン様色素の生成 チロシン寒天：陰性 ペプトン・酵母エキス鉄寒天：陰性 （４）炭素源の同化性（ブリードハム・ゴットリーブ寒
天培地） 各種炭素源に対する同化性は次表に示すとおりであ
る。
１週間観察）:15〜33℃ イ）ゼラチンの液化 ：陰性 ウ）澱粉の加水分解 ：陽性（40mm） エ）脱脂乳の凝固 ：陰性 脱脂乳のペプトン化：陰性 オ）メラニン様色素の生成 チロシン寒天：陰性 ペプトン・酵母エキス鉄寒天：陰性 （４）炭素源の同化性（ブリードハム・ゴットリーブ寒
天培地） 各種炭素源に対する同化性は次表に示すとおりであ
る。
（５）細胞壁組成 全細胞加水分解物中の2,6−ジアミノピメリン酸はエ
ルエル型で（LL type）ある。
ルエル型で（LL type）ある。
以上の性状を要約すると、種々の合成および天然培地
で無色ないし象牙色の生育をし、白色ないし青灰色の菌
気糸を着生する。胞子の形状は三角形（又はＹ字形）、
Ｔ字形または楕円形で、ジグザグ状の胞子連鎖が認めら
れる。その表面はいずれも平滑である。チロジン寒天培
地、ペプトン・酵母エキス鉄寒天培地でうすい暗褐色の
可溶性色素が生成されるが、メラニン様色素の生成は認
められない。又、細胞内にLL体のジアミノピメリン酸を
含む。
で無色ないし象牙色の生育をし、白色ないし青灰色の菌
気糸を着生する。胞子の形状は三角形（又はＹ字形）、
Ｔ字形または楕円形で、ジグザグ状の胞子連鎖が認めら
れる。その表面はいずれも平滑である。チロジン寒天培
地、ペプトン・酵母エキス鉄寒天培地でうすい暗褐色の
可溶性色素が生成されるが、メラニン様色素の生成は認
められない。又、細胞内にLL体のジアミノピメリン酸を
含む。
以上の性状が示すように、Ｓ−14519株は明らかにス
トレプトミセス属に属している。
トレプトミセス属に属している。
本菌の分類上の位置については「インターナショナル
・ジャーナル・オブ・システマティク・バクテリオロジ
ー」第18巻（1968年）、同誌第19巻（1969年）、同誌第
22巻（1972年）、エス・エー・ワックスマンの「ジ・ア
クチノミセテス」第２巻（1961年）、アール・ヒュッタ
ーの「システマティク・デル・ストレプトミセテン」
（1967年）およびバージェイス・マニュアル・オブ・デ
ータミネイテブ・バクテリオロジー」第８巻（1974年）
およびその他に記載の菌種を参照した。
・ジャーナル・オブ・システマティク・バクテリオロジ
ー」第18巻（1968年）、同誌第19巻（1969年）、同誌第
22巻（1972年）、エス・エー・ワックスマンの「ジ・ア
クチノミセテス」第２巻（1961年）、アール・ヒュッタ
ーの「システマティク・デル・ストレプトミセテン」
（1967年）およびバージェイス・マニュアル・オブ・デ
ータミネイテブ・バクテリオロジー」第８巻（1974年）
およびその他に記載の菌種を参照した。
その結果、ストレプトミセス・トリアンギュラータス
（明治製菓研究年報、第13巻、72〜79 1973年）が本菌
と最も近縁な菌種として挙げられる。Ｓ−14519株とス
トレプトミセス・トリアンギュラータスの標準菌株IFO
13799株とを同一条件下で培養し、両者の比較を行っ
た結果、第２表に示すようにグリセリン・アスパラギン
寒天培地およびチロジン寒天培養で相違点が認められた
が、その他の点ではストレプトミセス・トリアンギュラ
ータスと多くの共通点を有する。
（明治製菓研究年報、第13巻、72〜79 1973年）が本菌
と最も近縁な菌種として挙げられる。Ｓ−14519株とス
トレプトミセス・トリアンギュラータスの標準菌株IFO
13799株とを同一条件下で培養し、両者の比較を行っ
た結果、第２表に示すようにグリセリン・アスパラギン
寒天培地およびチロジン寒天培養で相違点が認められた
が、その他の点ではストレプトミセス・トリアンギュラ
ータスと多くの共通点を有する。
さらに両菌株を、同一培地を用いて28℃,4日間振盪培
養し培養液中のTAN−1120の生産性を比較したところ、
Ｓ−14519株に顕著な生産性が認められたが、IFO 1379
9株においては生産性を検出することができなかった。
したがって、本菌はストレプトミセス・トリアンギュラ
ータスの一亜種とみなしストレプトミセス・トリアンギ
ュラータス・サブスペシイズ・アンジオスタチカス（St
reptomyces triangulatus subsp・angiostaticus）と
命名した。
養し培養液中のTAN−1120の生産性を比較したところ、
Ｓ−14519株に顕著な生産性が認められたが、IFO 1379
9株においては生産性を検出することができなかった。
したがって、本菌はストレプトミセス・トリアンギュラ
ータスの一亜種とみなしストレプトミセス・トリアンギ
ュラータス・サブスペシイズ・アンジオスタチカス（St
reptomyces triangulatus subsp・angiostaticus）と
命名した。
上記ストレプトミセス・トリアンギュラータス・サブ
スペシイズ・・アンジオスタチカスＳ−14519株は財団
法人発酵研究所に昭和63年12月８日から寄託番号IFO 1
4801として寄託されており、又本微生物は、日本国通商
産業省工業技術院微生物工業技術研究所（FRI,日本国茨
木県つくば市東１丁目１番３号）に昭和63年12月21日か
らブタペスト条約に基づく寄託により寄託番号FERM BP
−2199として寄託されている。
スペシイズ・・アンジオスタチカスＳ−14519株は財団
法人発酵研究所に昭和63年12月８日から寄託番号IFO 1
4801として寄託されており、又本微生物は、日本国通商
産業省工業技術院微生物工業技術研究所（FRI,日本国茨
木県つくば市東１丁目１番３号）に昭和63年12月21日か
らブタペスト条約に基づく寄託により寄託番号FERM BP
−2199として寄託されている。
本発明方法に用いられるストレプトミセス属放線菌
は、一般にその性状が変化しやすく、たとえば紫外線,X
線，化学薬品（例、ニトロソグアニジン，エチルメタン
スルホン酸）などを用いる人工変異手段で容易に変異し
うるものであるが、どの様な変異株であっても、本発明
の対象とするTAN−1120の生産能を有するものはすべて
本発明方法に使用することができる。
は、一般にその性状が変化しやすく、たとえば紫外線,X
線，化学薬品（例、ニトロソグアニジン，エチルメタン
スルホン酸）などを用いる人工変異手段で容易に変異し
うるものであるが、どの様な変異株であっても、本発明
の対象とするTAN−1120の生産能を有するものはすべて
本発明方法に使用することができる。
TAN−1120を生産する菌の培養に際しては、炭素源と
しては、たとえばグルコース，麦芽糖，乳糖，廃糖蜜，
油脂類（例、大豆油，オリーブ油など），有機酸類
（例、クエン酸，コハク酸，グルコン酸など）など菌が
資化しうるものが適宜用いられる。窒素源としては、た
とえば大豆粉，綿実粉，コーン・スティープ・リカー，
乾燥酵母，酵母エキス，肉エキス，ペプトン，尿素，硫
酸アンモニウム，硝酸アンモニウム，塩化アンモニウ
ム，リン酸アンモニウムなどの有機窒素化合物や無機窒
素化合物が利用できる。また、無機塩としては、たとえ
ば塩化ナトリウム，塩化カリウム，炭酸カルシウム，硫
酸マグネシウム，リン酸一カリウム，リン酸二ナトリウ
ムなどの通常放線菌の培養に必要な無機塩類が単独もし
くは適宜、組合せて使用される。また、TAN−1120を生
産する菌の資化しうる硫黄化合物、たとえば硫酸塩
（例、硫酸アンモニウムなど），チオ硫酸塩（例、チオ
硫酸アンモニウムなど）、亜硫酸塩（例、亜硫酸塩アン
モニウム）などの無機硫黄化合物，含硫アミノ酸（例、
シスチン，システィン,L−チアゾリジン−４−カルボン
酸），ヒポタウリン，含硫ペプチド（例、グルタチオ
ン）などの有機硫黄化合物または、これらの混合物を培
地に添加すると目的物の生成量が増大する場合がある。
しては、たとえばグルコース，麦芽糖，乳糖，廃糖蜜，
油脂類（例、大豆油，オリーブ油など），有機酸類
（例、クエン酸，コハク酸，グルコン酸など）など菌が
資化しうるものが適宜用いられる。窒素源としては、た
とえば大豆粉，綿実粉，コーン・スティープ・リカー，
乾燥酵母，酵母エキス，肉エキス，ペプトン，尿素，硫
酸アンモニウム，硝酸アンモニウム，塩化アンモニウ
ム，リン酸アンモニウムなどの有機窒素化合物や無機窒
素化合物が利用できる。また、無機塩としては、たとえ
ば塩化ナトリウム，塩化カリウム，炭酸カルシウム，硫
酸マグネシウム，リン酸一カリウム，リン酸二ナトリウ
ムなどの通常放線菌の培養に必要な無機塩類が単独もし
くは適宜、組合せて使用される。また、TAN−1120を生
産する菌の資化しうる硫黄化合物、たとえば硫酸塩
（例、硫酸アンモニウムなど），チオ硫酸塩（例、チオ
硫酸アンモニウムなど）、亜硫酸塩（例、亜硫酸塩アン
モニウム）などの無機硫黄化合物，含硫アミノ酸（例、
シスチン，システィン,L−チアゾリジン−４−カルボン
酸），ヒポタウリン，含硫ペプチド（例、グルタチオ
ン）などの有機硫黄化合物または、これらの混合物を培
地に添加すると目的物の生成量が増大する場合がある。
また、硫酸第１鉄，硫酸銅などの重金属類，ビタミン
B1,ビオチンなどのビタミン類なども必要に応じて添加
される。さらにシリコーンオイルやポリアルキレングリ
コールエーテルなどの消泡剤や界面活性剤を培地に添加
してもよい。その他菌の発育を助け、TAN−1120の生産
を促進するような有機物や無機物を適宜に添加してもよ
い。
B1,ビオチンなどのビタミン類なども必要に応じて添加
される。さらにシリコーンオイルやポリアルキレングリ
コールエーテルなどの消泡剤や界面活性剤を培地に添加
してもよい。その他菌の発育を助け、TAN−1120の生産
を促進するような有機物や無機物を適宜に添加してもよ
い。
培養方法としては、一般の抗生物質の生産方法と同様
に行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよい。液体
培養の場合は静置培養，撹拌培養，振盪培養，通気培養
などいずれを実施してもよいが、とくに通気撹拌培養が
好ましい。又培養温度は約15℃ないし35℃の範囲が好ま
しく、さらに好ましくは約24℃ないし28℃であり、培地
のpHは約４ないし８の範囲、さらに好ましくは約６ない
し７の範囲であり、約８時間ないし168時間、好ましく
は約24時間ないし144時間培養する。
に行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよい。液体
培養の場合は静置培養，撹拌培養，振盪培養，通気培養
などいずれを実施してもよいが、とくに通気撹拌培養が
好ましい。又培養温度は約15℃ないし35℃の範囲が好ま
しく、さらに好ましくは約24℃ないし28℃であり、培地
のpHは約４ないし８の範囲、さらに好ましくは約６ない
し７の範囲であり、約８時間ないし168時間、好ましく
は約24時間ないし144時間培養する。
生成したTAN−1120は、培養液および菌体中に存在
するので、培養物を遠心分離、或いは過などによって
上清液と菌体とに分離し、その上清液及び菌体からそれ
ぞれ精製することもできるが、培養物に直接、メタノー
ル，アセトン，ブタノールなどの有機溶媒を添加して得
られる抽出液から精製する方がより有利である場合もあ
る。
するので、培養物を遠心分離、或いは過などによって
上清液と菌体とに分離し、その上清液及び菌体からそれ
ぞれ精製することもできるが、培養物に直接、メタノー
ル，アセトン，ブタノールなどの有機溶媒を添加して得
られる抽出液から精製する方がより有利である場合もあ
る。
TAN−1120を培養液から採取するには、当該物質が両
性脂溶性物質であるので、そのような微生物代謝産物を
採取する為に通常用いられる分離・精製の手段が適宜利
用される。例えば、夾雑物との溶解度の差を利用する方
法，活性炭，非イオン性ハイポーラス樹脂，シリカゲ
ル，アルミナ，デキストランゲル等の各種担体を用いる
クロマトグラフィーなどがそれぞれ単独または組合わせ
て利用される。
性脂溶性物質であるので、そのような微生物代謝産物を
採取する為に通常用いられる分離・精製の手段が適宜利
用される。例えば、夾雑物との溶解度の差を利用する方
法，活性炭，非イオン性ハイポーラス樹脂，シリカゲ
ル，アルミナ，デキストランゲル等の各種担体を用いる
クロマトグラフィーなどがそれぞれ単独または組合わせ
て利用される。
培養物中に生産されるTAN−1120を採取する方法を具
体的に説明すると、まず培養液にメタノールのような当
該化合物を溶解し得る有機溶媒を加えて撹拌，抽出した
後、ハイフロスーパーセルなどの過助剤を用いて過
する。
体的に説明すると、まず培養液にメタノールのような当
該化合物を溶解し得る有機溶媒を加えて撹拌，抽出した
後、ハイフロスーパーセルなどの過助剤を用いて過
する。
得られた抽出液は、濃縮してメタノールを留去した
後、弱酸性として酢酸エチルで抽出し、残る水層を中性
としてイソブタノール，或はｎ−ブタノールで抽出す
る。ブタノール層を希重ソウ水及び水で洗浄後、濃縮，
乾固し、残渣をエーテル等で洗浄すると、油状の粗物質
が得られる。
後、弱酸性として酢酸エチルで抽出し、残る水層を中性
としてイソブタノール，或はｎ−ブタノールで抽出す
る。ブタノール層を希重ソウ水及び水で洗浄後、濃縮，
乾固し、残渣をエーテル等で洗浄すると、油状の粗物質
が得られる。
この粗物質をクロロホルムなどで繰返し抽出し、抽出
液を濃縮、乾固すると、オイル状の残渣が得られ、これ
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付す。展開
に用いる溶媒としては、例えばクロロホルム−メタノー
ルの混合溶媒、好ましくは酢酸を少量添加したものが用
いられ、順次展開溶媒中のメタノール含量を増すことに
より、他の夾雑物と分離して溶出することができる。
液を濃縮、乾固すると、オイル状の残渣が得られ、これ
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付す。展開
に用いる溶媒としては、例えばクロロホルム−メタノー
ルの混合溶媒、好ましくは酢酸を少量添加したものが用
いられ、順次展開溶媒中のメタノール含量を増すことに
より、他の夾雑物と分離して溶出することができる。
このようにして得られたTAN−1120を含む画分は、更
に高速液体クロマトグラフィーに付すことにより、TAN
−1120の精製物質が得られる。
に高速液体クロマトグラフィーに付すことにより、TAN
−1120の精製物質が得られる。
ここで用いられる高速液体クロマトグラフィーの担体
としては、例えば逆相系のYMC−PackSH−343 ODS（山
村化学，日本）が、溶媒系としてはアセトニトリル−酸
性緩衝液の混液が用いられる。
としては、例えば逆相系のYMC−PackSH−343 ODS（山
村化学，日本）が、溶媒系としてはアセトニトリル−酸
性緩衝液の混液が用いられる。
このようにして後述の実施例で得られるTAN−1120
（遊離体）の物理化学的性質は次に示す通りである。
（遊離体）の物理化学的性質は次に示す通りである。
１）形状：赤色ないし暗赤色の粉末 ２）分子量:671（質量分析による） ３）分子式:C34H41NO13 ４）元素分析値：（C34H41NO13・H2Oとして） 実測値:C,58.91;H,6.08;N,2.31 計算値:C,59.21;H,6.28:N,2.03 ５）紫外線吸収スペクトル： ６）赤外線吸収スペクトル（KBr錠法によるピーク,c
m-1）： 3460〜3480,2990,2950,1720,1625,1585, 1450,1415,1385,1360,1290,1240,1210, 1120,1070,1035,1010,820,795,770 ７）1H NMRスペクトル（300MHz,重クロロホルム−重メ
タノール（2:1）中でのケミカルシフト，δppm） 1.21（3H,d）,1.23（3H,d）,1.27（3H,d）,1.75（2H,
m）1.89（2H,m）,2.13（1H,dd）,2.36（1H,br.d）,2.42
（3H,s）,3.00（1H,d）,3.15（1H,m）,3.20（1H,d）,3,
53（1H,dq）,3.59（1H,br.s）,3.76（1H,d）,4.03（1H,
m）,4.09（3H,s）,4.14（1H,br.q）,4.72（1H,t）,5.25
（1H,br.s）,5.49（1H,br.s）,7.47（1H,br.d）,7.83
（1H,br.t）,8.03（1H,br.d） 但し、s:singlet,d:doublet,t:triplet,q:quartet,m:mu
ltiplet,br:broadを示す。
m-1）： 3460〜3480,2990,2950,1720,1625,1585, 1450,1415,1385,1360,1290,1240,1210, 1120,1070,1035,1010,820,795,770 ７）1H NMRスペクトル（300MHz,重クロロホルム−重メ
タノール（2:1）中でのケミカルシフト，δppm） 1.21（3H,d）,1.23（3H,d）,1.27（3H,d）,1.75（2H,
m）1.89（2H,m）,2.13（1H,dd）,2.36（1H,br.d）,2.42
（3H,s）,3.00（1H,d）,3.15（1H,m）,3.20（1H,d）,3,
53（1H,dq）,3.59（1H,br.s）,3.76（1H,d）,4.03（1H,
m）,4.09（3H,s）,4.14（1H,br.q）,4.72（1H,t）,5.25
（1H,br.s）,5.49（1H,br.s）,7.47（1H,br.d）,7.83
（1H,br.t）,8.03（1H,br.d） 但し、s:singlet,d:doublet,t:triplet,q:quartet,m:mu
ltiplet,br:broadを示す。
８）13C核磁気共鳴スペクトル（75MHz,重メタノール−
重クロロホルム（1:2）中、δppm）： 212.9（ｓ）,187.2（ｓ）,186.9（ｓ）,161.3（ｓ）， 156.4（ｓ）,155.6（ｓ）,136.2（ｄ）,135.6（ｓ）， 134.5（ｓ）,134.5（ｓ）,120.9（ｓ）,120.0（ｄ）， 119.0（ｄ）,111.7（ｓ）,111.5（ｓ）,107.4（ｄ）， 101.6（ｄ）,94.3（ｄ）,80.1（ｄ）,79.0（ｄ）,77.0
（ｓ）,70.4（ｄ）,65.8（ｄ）,64.7（ｄ）,56.8
（ｑ）， 44.5（ｔ）,44.3（ｄ）,35.3（ｔ）,33.2（ｔ）,32.3
（ｔ）,24.8（ｑ）,23.5（ｑ）,21.1（ｑ）,17.0（ｑ） ９）比旋光度：▲［α］23 D▼＋230゜±15゜ （ｃ＝0.01,MeOH） 10）溶解性： 可溶：メタノール，クロロホルム，ジメチルスル
ホキシド 難溶：水,n−ヘキサン 11）薄膜クロマトグラフィー（担体，シリカゲルガラス
プレート60F254,0.25mm,西独メルク社製）： 展開溶媒 :Rf クロロホルム−メタノール−ギ酸−水:0.45 （60:10:1:1） 12）高速液体クロマトグラフィー： 担 体:Cica−Merck LiChrophere 100RP−18（ｅ） ５μｍ （４×125mm） 溶媒系 :40％アセトニトリル−0.02Mリン酸緩衝液
（pH3.0） 流 速:1ml/分 保持時間（tR）:4.03分 TAN−1120は紫外線吸収スペクトルその他の物理化学
的データから、アンスラサイクリン系に属する化合物
（I;但しＸは水酸基である）と同定され、また、TAN−1
120は部分構造として、カルビノールアミン 構造を有し、容易にイミン（−CH＝Ｎ−）型又はアルデ
ヒド−アミン型へ変化し、相互変換可能な平衡混合物と
して存在し得るが、本願発明の範囲にはこれらの互変異
性体も含まれる。
重クロロホルム（1:2）中、δppm）： 212.9（ｓ）,187.2（ｓ）,186.9（ｓ）,161.3（ｓ）， 156.4（ｓ）,155.6（ｓ）,136.2（ｄ）,135.6（ｓ）， 134.5（ｓ）,134.5（ｓ）,120.9（ｓ）,120.0（ｄ）， 119.0（ｄ）,111.7（ｓ）,111.5（ｓ）,107.4（ｄ）， 101.6（ｄ）,94.3（ｄ）,80.1（ｄ）,79.0（ｄ）,77.0
（ｓ）,70.4（ｄ）,65.8（ｄ）,64.7（ｄ）,56.8
（ｑ）， 44.5（ｔ）,44.3（ｄ）,35.3（ｔ）,33.2（ｔ）,32.3
（ｔ）,24.8（ｑ）,23.5（ｑ）,21.1（ｑ）,17.0（ｑ） ９）比旋光度：▲［α］23 D▼＋230゜±15゜ （ｃ＝0.01,MeOH） 10）溶解性： 可溶：メタノール，クロロホルム，ジメチルスル
ホキシド 難溶：水,n−ヘキサン 11）薄膜クロマトグラフィー（担体，シリカゲルガラス
プレート60F254,0.25mm,西独メルク社製）： 展開溶媒 :Rf クロロホルム−メタノール−ギ酸−水:0.45 （60:10:1:1） 12）高速液体クロマトグラフィー： 担 体:Cica−Merck LiChrophere 100RP−18（ｅ） ５μｍ （４×125mm） 溶媒系 :40％アセトニトリル−0.02Mリン酸緩衝液
（pH3.0） 流 速:1ml/分 保持時間（tR）:4.03分 TAN−1120は紫外線吸収スペクトルその他の物理化学
的データから、アンスラサイクリン系に属する化合物
（I;但しＸは水酸基である）と同定され、また、TAN−1
120は部分構造として、カルビノールアミン 構造を有し、容易にイミン（−CH＝Ｎ−）型又はアルデ
ヒド−アミン型へ変化し、相互変換可能な平衡混合物と
して存在し得るが、本願発明の範囲にはこれらの互変異
性体も含まれる。
すなわち、TAN−1120は、そのカルビノールアミン部
分がイミン型又はその開環型（アルデヒド−アミン型）
と考えられる化合物などに相互変化して不安定である
が、一定条件下では、カルビノール−アミン型として単
離することができる。但し、通常は、カルビノールアミ
ン型，イミン型，及び開環型（アルデヒド−アミン型）
と思われる化合物などの平衡混合物として存在する。
分がイミン型又はその開環型（アルデヒド−アミン型）
と考えられる化合物などに相互変化して不安定である
が、一定条件下では、カルビノール−アミン型として単
離することができる。但し、通常は、カルビノールアミ
ン型，イミン型，及び開環型（アルデヒド−アミン型）
と思われる化合物などの平衡混合物として存在する。
生理活性物質TAN−1120還元体は、上記TAN−1120を還
元反応に付すことにより製造することができる。該還元
剤としては、水素化ホウ素金属類，例えばシアノ水素化
ホウ素ナトリウムがあげられる。反応は、アセトニトリ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ン，メタノール，エタノール，塩化メチレン，クロロホ
ルム，水などの溶媒中で行われるが、還元剤によって
は、酸性条件下で反応を行うことが好ましい。
元反応に付すことにより製造することができる。該還元
剤としては、水素化ホウ素金属類，例えばシアノ水素化
ホウ素ナトリウムがあげられる。反応は、アセトニトリ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ン，メタノール，エタノール，塩化メチレン，クロロホ
ルム，水などの溶媒中で行われるが、還元剤によって
は、酸性条件下で反応を行うことが好ましい。
反応は一般に−80℃ないし＋80℃の温度で行われ、反
応時間も１分ないし48時間の範囲で、還元剤，溶媒等の
条件に合わせて、反応の進行状況を薄層クロマトグラフ
ィーなどで調べながら、調節することができる。
応時間も１分ないし48時間の範囲で、還元剤，溶媒等の
条件に合わせて、反応の進行状況を薄層クロマトグラフ
ィーなどで調べながら、調節することができる。
反応は一般に混合物を与えるが、当該化合物を単離す
るには、アンスラサイクリン系化合物の調製において利
用される精製方法が用いられる。
るには、アンスラサイクリン系化合物の調製において利
用される精製方法が用いられる。
例えば、シリカゲル，吸着性合成樹脂，デキストラン
ゲル等を用いる各種クロマトグラフィー，有機溶媒に対
する溶解度の差を利用する方法等を単独または組合わせ
て用いることができる。
ゲル等を用いる各種クロマトグラフィー，有機溶媒に対
する溶解度の差を利用する方法等を単独または組合わせ
て用いることができる。
かくして得られるTAN−1120還元体（遊離体）の物理
化学的性質は次の通りである。
化学的性質は次の通りである。
１）形状：赤色ないし暗赤色の粉末 ２）分子量:655（質量分析による） ３）分子式:C34H41NO12 ４）比旋光度：▲［α］22 D▼＋184゜ （ｃ＝0.08,CHCl3） ５）紫外線吸収スペクトル： ６）赤外線吸収スペクトル（KBr錠法によるピーク,c
m-1）： 3450,2980,2940,1720,1620,1580,1410, 1375,1350,1290,1235,1210,1115,1030, 1000,820,790,765 ７）1HNMRスペクトル（300MHz,重クロロホルム中でのケ
ミカルシフト，δppm）： 1.10（3H,d）,1.24（3H,d）,1.28（3H,d）,1.60（1H,
m）,1.78（1H,m）,1.94（2H,m）,2.09（1H,dd）,2.32
（1H,br.d）,2.41（3H,s）,2.66（1H,dd）,2.77（1H,d
d）,2.84（1H,m）,2.97（1H,d）,3.24（1H,dd）,3.54
（1H,br.s）,3.80（1H,m）,4,08（3H,s）,4.12（2H,
m）,4,67（1H,t）,4.76（1H,br.）,5.30（1H,br.s）,5.
49（1H,br.d）,7.39（1H,dd）,7.78（1H,dd）,8.03（1
H,dd）,13,31（1H,br）,13.95（1H,br.s） 但し、s,d,t,q,m,brは前記と同意義を示す。
m-1）： 3450,2980,2940,1720,1620,1580,1410, 1375,1350,1290,1235,1210,1115,1030, 1000,820,790,765 ７）1HNMRスペクトル（300MHz,重クロロホルム中でのケ
ミカルシフト，δppm）： 1.10（3H,d）,1.24（3H,d）,1.28（3H,d）,1.60（1H,
m）,1.78（1H,m）,1.94（2H,m）,2.09（1H,dd）,2.32
（1H,br.d）,2.41（3H,s）,2.66（1H,dd）,2.77（1H,d
d）,2.84（1H,m）,2.97（1H,d）,3.24（1H,dd）,3.54
（1H,br.s）,3.80（1H,m）,4,08（3H,s）,4.12（2H,
m）,4,67（1H,t）,4.76（1H,br.）,5.30（1H,br.s）,5.
49（1H,br.d）,7.39（1H,dd）,7.78（1H,dd）,8.03（1
H,dd）,13,31（1H,br）,13.95（1H,br.s） 但し、s,d,t,q,m,brは前記と同意義を示す。
８）13CNMRスペクトル75MHz,重クロロホルム中でのケミ
カルシフト，δppm）： 211.6（ｓ）,187.0（ｓ）,186.8（ｓ）,161.1（ｓ）， 156.4（ｓ）,155.8（ｓ）,135.6（ｄ）,135.6（ｓ）， 134.3（ｓ）,134.2（ｓ）,121.0（ｓ）,119.8（ｄ）， 118.4（ｄ）,111.4（ｓ）,111.3（ｓ）,107.2（ｄ）， 101.2（ｄ）,79.6（ｄ）,77.6（ｄ）,76.9（ｓ）,69.5
（ｄ）,65.7（ｄ）,64.6（ｄ）,56.7（ｑ）,52.8
（ｔ）， 51.6（ｄ）,44.0（ｔ）,34.9（ｔ）,33.5（ｔ）,32.5
（ｔ）,24.7（ｑ）,23.4（ｑ）,22.0（ｑ）,17.0（ｑ） 還元反応により得られる当該化合物は、原料である生
理活性物質TAN−1120でみとめられたカルビノールアミ
ン←→イミン←→アルデヒド−アミンのように相互に変
換し得る官能基を喪失している。
カルシフト，δppm）： 211.6（ｓ）,187.0（ｓ）,186.8（ｓ）,161.1（ｓ）， 156.4（ｓ）,155.8（ｓ）,135.6（ｄ）,135.6（ｓ）， 134.3（ｓ）,134.2（ｓ）,121.0（ｓ）,119.8（ｄ）， 118.4（ｄ）,111.4（ｓ）,111.3（ｓ）,107.2（ｄ）， 101.2（ｄ）,79.6（ｄ）,77.6（ｄ）,76.9（ｓ）,69.5
（ｄ）,65.7（ｄ）,64.6（ｄ）,56.7（ｑ）,52.8
（ｔ）， 51.6（ｄ）,44.0（ｔ）,34.9（ｔ）,33.5（ｔ）,32.5
（ｔ）,24.7（ｑ）,23.4（ｑ）,22.0（ｑ）,17.0（ｑ） 還元反応により得られる当該化合物は、原料である生
理活性物質TAN−1120でみとめられたカルビノールアミ
ン←→イミン←→アルデヒド−アミンのように相互に変
換し得る官能基を喪失している。
即ち、イミン（−CH＝Ｎ−）の二重結合が飽和されて
−CH2−NH−となって安定化されているが、その他の部
分の構造は、TAN−1120と変っていない。
−CH2−NH−となって安定化されているが、その他の部
分の構造は、TAN−1120と変っていない。
化合物（Ｉ）はそれ自体公知の方法により酸付加塩を
形成することができる。例えば、塩酸，硫酸，リン酸な
どの無機酸との塩，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，マレイ
ン酸，クエン酸，コハク酸，酒石酸などの有機酸との塩
など、生理学的に許容される塩が挙げられる。
形成することができる。例えば、塩酸，硫酸，リン酸な
どの無機酸との塩，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，マレイ
ン酸，クエン酸，コハク酸，酒石酸などの有機酸との塩
など、生理学的に許容される塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は強力な血管新生阻害活性を示し、先に
述べた血管新生の異常増殖に基く多くの疾患の予防治療
薬として極めて有用である。又強い血管新生阻害作用に
基く抗腫瘍活性も期待しうる。
述べた血管新生の異常増殖に基く多くの疾患の予防治療
薬として極めて有用である。又強い血管新生阻害作用に
基く抗腫瘍活性も期待しうる。
該化合物は経口的または非経口的に哺乳動物（例え
ば、ラット，うさぎ，さる及びヒト）に錠剤，顆粒剤，
カプセル剤，シロツプ剤，散剤，注射剤，局所投与のク
リームまたは点眼薬などの形態に調剤されて投与され
る。形剤により活性物質と共に用いられる制約組成物に
は、慣用されている適当な添加剤（製剤原料），例えば
賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味剤，安
定化剤などが含まれていてもよい。また組成物は徐放性
ポリマーなどを用いたSustained releaseの手法を用い
て投与をされてもよい。例えば組成物をethylene vinyl
acetate copolymer pelletに取り込ませて、このペレ
ットを治療すべき組織中に外科的に移植することができ
る。
ば、ラット，うさぎ，さる及びヒト）に錠剤，顆粒剤，
カプセル剤，シロツプ剤，散剤，注射剤，局所投与のク
リームまたは点眼薬などの形態に調剤されて投与され
る。形剤により活性物質と共に用いられる制約組成物に
は、慣用されている適当な添加剤（製剤原料），例えば
賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味剤，安
定化剤などが含まれていてもよい。また組成物は徐放性
ポリマーなどを用いたSustained releaseの手法を用い
て投与をされてもよい。例えば組成物をethylene vinyl
acetate copolymer pelletに取り込ませて、このペレ
ットを治療すべき組織中に外科的に移植することができ
る。
例えば、腫瘍や糖尿病性網膜症の治療に用いる場合、
薬理学的に許容されるキャリャーを含有する組成物を経
口的または静脈内注射で投与される。さらに具体的に
は、患者の状態，疾患の程度によるが、たとえば１日10
μｇ〜10mgを２〜３回に分けて経口的又は非経口的に投
与するのが望ましい。化合物（Ｉ）はこのような投与量
において重篤な毒性は認められない。上記網膜症及びト
ラコーマの治療には点眼薬としても用いられ、患者の状
態により日に１〜４回の頻度で眼に滴下作用することが
できる。
薬理学的に許容されるキャリャーを含有する組成物を経
口的または静脈内注射で投与される。さらに具体的に
は、患者の状態，疾患の程度によるが、たとえば１日10
μｇ〜10mgを２〜３回に分けて経口的又は非経口的に投
与するのが望ましい。化合物（Ｉ）はこのような投与量
において重篤な毒性は認められない。上記網膜症及びト
ラコーマの治療には点眼薬としても用いられ、患者の状
態により日に１〜４回の頻度で眼に滴下作用することが
できる。
作 用 本発明化合物の血管新生阻害活性を、無殻鶏胚漿尿膜
（Shell−less chorioallantoic membrane,CAM）を用
い、J.Folkmanらの方法〔R.Crum et.al;Science 230 1
375（1985）〕を若干改変した方法によって測定した。
すなわち、３日間培養した鶏受精卵の卵殻を割って、得
られた鶏胚をプラスチック製カップ内でポリ塩化ビニリ
デンを用いてハンモック状につるし無菌的にさらに５日
間培養を続けた。
（Shell−less chorioallantoic membrane,CAM）を用
い、J.Folkmanらの方法〔R.Crum et.al;Science 230 1
375（1985）〕を若干改変した方法によって測定した。
すなわち、３日間培養した鶏受精卵の卵殻を割って、得
られた鶏胚をプラスチック製カップ内でポリ塩化ビニリ
デンを用いてハンモック状につるし無菌的にさらに５日
間培養を続けた。
検定試料の調製は以下の通りに行った。すなわち無菌
的に調製した本発明化合物のメタノール溶液と１％メチ
ルセルロース水溶液を等容にまぜ合せ、その混合溶液10
μをテフロンプレート上に静かに滴下して、これを無
菌的に風乾すると、試料を含有する直径約4mmのメチル
セルロース・ディスク得られる。卵割後培養５日目の鶏
胚上に、上記の方法で調製したメチルセルロース・ディ
スクを静かにのせて、さらに鶏胚の培養を無菌的に続け
24時間後及び48時間後に、ディスクの周辺に形成された
血管新生阻止ゾーンを顕微鏡下（X20,SMZ−10,Nikon）
に観察した。
的に調製した本発明化合物のメタノール溶液と１％メチ
ルセルロース水溶液を等容にまぜ合せ、その混合溶液10
μをテフロンプレート上に静かに滴下して、これを無
菌的に風乾すると、試料を含有する直径約4mmのメチル
セルロース・ディスク得られる。卵割後培養５日目の鶏
胚上に、上記の方法で調製したメチルセルロース・ディ
スクを静かにのせて、さらに鶏胚の培養を無菌的に続け
24時間後及び48時間後に、ディスクの周辺に形成された
血管新生阻止ゾーンを顕微鏡下（X20,SMZ−10,Nikon）
に観察した。
血管新生阻害活性（％）は、試験に用いた全ディスク
の数当り、血管新生阻害ゾーンが認められたディスクの
比で算出した。
の数当り、血管新生阻害ゾーンが認められたディスクの
比で算出した。
本発明化合物の血管新生阻害活性を先にのべた無殻鶏
胚漿尿膜（CAM）法により測定したところ、表３の通
り、極めて強い血管新生阻害作用を有することが明らか
にされた。
胚漿尿膜（CAM）法により測定したところ、表３の通
り、極めて強い血管新生阻害作用を有することが明らか
にされた。
実施例 以下に、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明
する。
する。
実施例１ グルコース２％，可溶性澱粉３％，コーン・スチープ
・リカー１％，生大豆粉１％，ペプトン0.5％，塩化ナ
トリウム0.3％，沈降性炭酸カルシウム0.5％，（pH7.
0）からなる種培養培地500mlを２容坂口フラスコに分
注し、120℃で20分間滅菌したのち、ストレプトミセス
・トリアンギュラータス・サブスペシイズ・アンジオス
タチカスＳ−14519株（IFO 14801,FERM BP−2199）を
接種し、28℃で40時間往復振盪機上で培養した。かくし
て得られた種培養物500mlを上記と同一組成の種培養培
地30を含む50容タンクに移植し、28℃で48時間通気
撹拌培養〔通気量100％（30／分），撹拌：毎分280回
転〕した。
・リカー１％，生大豆粉１％，ペプトン0.5％，塩化ナ
トリウム0.3％，沈降性炭酸カルシウム0.5％，（pH7.
0）からなる種培養培地500mlを２容坂口フラスコに分
注し、120℃で20分間滅菌したのち、ストレプトミセス
・トリアンギュラータス・サブスペシイズ・アンジオス
タチカスＳ−14519株（IFO 14801,FERM BP−2199）を
接種し、28℃で40時間往復振盪機上で培養した。かくし
て得られた種培養物500mlを上記と同一組成の種培養培
地30を含む50容タンクに移植し、28℃で48時間通気
撹拌培養〔通気量100％（30／分），撹拌：毎分280回
転〕した。
かくして得られた種培養物５をグルコース5.5％，
コーン・グルテン・ミール3.5％，沈降性炭酸カルシウ
ム0.7％（pH7.0）からなる主培養培地100を含む200
容タンクに移植し、28℃で90時間通気撹拌培養〔通気量
100％（100／分），撹拌：毎分150回転〕し、培養物9
5を得た。
コーン・グルテン・ミール3.5％，沈降性炭酸カルシウ
ム0.7％（pH7.0）からなる主培養培地100を含む200
容タンクに移植し、28℃で90時間通気撹拌培養〔通気量
100％（100／分），撹拌：毎分150回転〕し、培養物9
5を得た。
実施例２ 実施例１で得られた培養液（90）をpH6.6とし、こ
れにメタノール180を加えて30分間撹拌した後、ハイ
フロスーパーセル（Johns−Manville社，米国）を過
助剤として用いて過した。
れにメタノール180を加えて30分間撹拌した後、ハイ
フロスーパーセル（Johns−Manville社，米国）を過
助剤として用いて過した。
この液（244）を減圧下に濃縮して、メタノール
を留去した後、pH5.0として酢酸エチル20で２回洗浄
し、残る水層をpH7.0としてｉ−ブタノール7.5で２回
抽出した。
を留去した後、pH5.0として酢酸エチル20で２回洗浄
し、残る水層をpH7.0としてｉ−ブタノール7.5で２回
抽出した。
ｉ−ブタノール層（13）を２％NaHCO3水（３）で
２回，水（６）で２回、順次洗浄した後、減圧下に濃
縮、乾固し、残る油状の残渣をジエチルエーテル（500m
l）で洗浄した。エーテルに不溶の残渣にクロロホルム
（500ml）を加えて３回抽出を繰返した後、クロロホル
ム抽出液を合わせて濃縮すると、油状の残渣2.3gが得ら
れた。
２回，水（６）で２回、順次洗浄した後、減圧下に濃
縮、乾固し、残る油状の残渣をジエチルエーテル（500m
l）で洗浄した。エーテルに不溶の残渣にクロロホルム
（500ml）を加えて３回抽出を繰返した後、クロロホル
ム抽出液を合わせて濃縮すると、油状の残渣2.3gが得ら
れた。
この残渣をクロロホルムにとかして、シリカゲル（メ
ルク社，西独）のカラムに吸着させ、１％酢酸含有のク
ロロホルム（１）,1％酢酸,1％メタノール含有のクロ
ロホルム（１）,1％酢酸,2％メタノール含有のクロロ
ホルム（３）,1％酢酸,5％メタノール含有のクロロホ
ルム（１）で順次展開した。
ルク社，西独）のカラムに吸着させ、１％酢酸含有のク
ロロホルム（１）,1％酢酸,1％メタノール含有のクロ
ロホルム（１）,1％酢酸,2％メタノール含有のクロロ
ホルム（３）,1％酢酸,5％メタノール含有のクロロホ
ルム（１）で順次展開した。
活性画分を集めて、２％NaHCO3水で洗浄した後濃縮す
ると、粉末状の残渣（430mg）が得られた。その内、150
mgを３回に分けて高速液体クロマトグラフィーに付して
精製した。カラムは、YMC−pack SH−343 ODS（山村
化学，日本），移動相は40％アセトニトリル−0.05M・
リン酸緩衝液（pH3.0），流速は10ml/分で10mlづつ分画
し、それぞれフラクションNo.12,13（計60ml）を集めて
濃縮した。濃縮液（25ml）のpHを7.2に調整し、クロロ
ホルム（15ml）で２回抽出し、クロロホルム層を合わせ
て水洗（15ml）した後、メタノールを加えて濃縮する
と、TAN−1120（14.5mg）が暗赤色の粉末として得られ
た。
ると、粉末状の残渣（430mg）が得られた。その内、150
mgを３回に分けて高速液体クロマトグラフィーに付して
精製した。カラムは、YMC−pack SH−343 ODS（山村
化学，日本），移動相は40％アセトニトリル−0.05M・
リン酸緩衝液（pH3.0），流速は10ml/分で10mlづつ分画
し、それぞれフラクションNo.12,13（計60ml）を集めて
濃縮した。濃縮液（25ml）のpHを7.2に調整し、クロロ
ホルム（15ml）で２回抽出し、クロロホルム層を合わせ
て水洗（15ml）した後、メタノールを加えて濃縮する
と、TAN−1120（14.5mg）が暗赤色の粉末として得られ
た。
実施例３ 実施例２で得られた生理活性物質TAN−1120（20mg）
をアセトニトリル−0.05Mリン酸緩衝液（pH3.0）の混液
（2:1,5ml）に溶解し、氷冷，撹拌しつゝシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（5mg）を加えた。
をアセトニトリル−0.05Mリン酸緩衝液（pH3.0）の混液
（2:1,5ml）に溶解し、氷冷，撹拌しつゝシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（5mg）を加えた。
氷冷下、更に15分間撹拌後、反応混合物に水（10ml）
を加え、pH9.5として、クロロホルム（25ml）で抽出し
た。クロロホルム層を水洗後、濃縮して得られた残渣を
シリカゲルの薄層クロマトグラフィー（Merck社,PLCプ
レート，シリカゲル60F254,厚さ2mm）に付し、クロロホ
ルム−メタノール混液（9:1）にて展開した。
を加え、pH9.5として、クロロホルム（25ml）で抽出し
た。クロロホルム層を水洗後、濃縮して得られた残渣を
シリカゲルの薄層クロマトグラフィー（Merck社,PLCプ
レート，シリカゲル60F254,厚さ2mm）に付し、クロロホ
ルム−メタノール混液（9:1）にて展開した。
Rf0.65のバンドをかき取り、クロロホルム−メタノー
ル混液（2:1）で溶出して濃縮すると、当該誘導体（9.5
mg）が、赤色粉末として得られた。
ル混液（2:1）で溶出して濃縮すると、当該誘導体（9.5
mg）が、赤色粉末として得られた。
発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は血管新生阻害作用を有してお
り、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患、とりわけ腫瘍
の予防・治療に有用である。
り、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患、とりわけ腫瘍
の予防・治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 19/56 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ｘは水酸基または水素原子を示す］で表される
化合物またはその塩。 - 【請求項２】ストレプトミセス属に属し、請求項（１）
記載の化合物（但し、Ｘは水酸基である）を生産する能
力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に該化合物
を生成、蓄積せしめ、これを採取し、所望によりさらに
還元反応に付すことを特徴とする請求項（１）記載の化
合物の製造法。 - 【請求項３】請求項（１）記載の化合物を含有してなる
抗腫瘍剤。 - 【請求項４】グリセリン・アスパラギン寒天培地におい
て、中程度の生育を示し、気菌糸を形成し、可溶性色素
を産生しないストレプトミセス・トリアンギュラータス
・サブスペシイズ・アンジオスタチカス。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1178634A JP2779652B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-07-10 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
| US07/447,519 US5147860A (en) | 1988-12-27 | 1989-12-07 | Tan-1120, its derivatives, production and use thereof |
| CA002005159A CA2005159A1 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-11 | Tan-1120 and its derivatives, production and use thereof |
| EP19890123719 EP0376177A3 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-22 | Tan-1120, its derivatives, production and use thereof |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33219588 | 1988-12-27 | ||
| JP63-332195 | 1988-12-27 | ||
| JP1-41033 | 1989-02-20 | ||
| JP4103389 | 1989-02-20 | ||
| JP1178634A JP2779652B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-07-10 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288892A JPH02288892A (ja) | 1990-11-28 |
| JP2779652B2 true JP2779652B2 (ja) | 1998-07-23 |
Family
ID=27290685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1178634A Expired - Fee Related JP2779652B2 (ja) | 1988-12-27 | 1989-07-10 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5147860A (ja) |
| EP (1) | EP0376177A3 (ja) |
| JP (1) | JP2779652B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005159A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4240085A1 (de) * | 1992-11-28 | 1994-06-01 | Roehm Gmbh | Katalytische Oxidation von Isobutan zu Methacrylsäure und Methacrolein |
| CN1059678C (zh) * | 1994-07-14 | 2000-12-20 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | It－62－b物质 |
| GB2315067B (en) * | 1996-07-11 | 2000-02-16 | Pharmacia Spa | Morpholinyl anthracycline derivatives |
| CN106554375B (zh) * | 2016-06-08 | 2019-10-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种蒽环类化合物、其制备方法及其用途 |
| IL268400B2 (en) | 2017-02-03 | 2024-08-01 | Univ Rutgers | New peptide-linked ester prodrugs activated by prostate-specific antigen |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1065134B (de) * | 1958-09-01 | 1959-09-10 | Bayer Ag | Herstellung und Gewinnung des Antibiotikums Pyrromycin |
| NL7602342A (nl) * | 1975-03-13 | 1976-09-15 | Rhone Poulenc Ind | Naftaceenderivaat met antibiotische activiteit. |
| JPS52148064A (en) * | 1976-05-31 | 1977-12-08 | Microbial Chem Res Found | Antitumors |
| US4133877A (en) * | 1976-07-08 | 1979-01-09 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and use therefor |
| GB1555401A (en) * | 1977-02-01 | 1979-11-07 | Farmaceutici Italia | Carminomycin derivatives |
| JPS5648893A (en) * | 1979-09-07 | 1981-05-02 | Sanraku Inc | Preparation of anthracycline glycoside |
| JPS5643293A (en) * | 1979-09-14 | 1981-04-21 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | Novel antibiotics fa-1180 a, b, c, or their salts, and their preparation |
| US4552895A (en) * | 1983-03-14 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Furo[3,2-b]furan-2-(3H)-ones |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| JPS6150992A (ja) * | 1984-08-21 | 1986-03-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | アンスラサイクリン誘導体とその製法 |
| JPS6297A (ja) * | 1985-06-24 | 1987-01-06 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物 |
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| GB8606204D0 (en) * | 1986-03-13 | 1986-04-16 | Erba Farmitalia | Biosynthetic anthracyclines |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
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