JP2001081088A - 新規生理活性物質ｎｋ３０４２４類縁体とそれらの製造法および用途 - Google Patents
新規生理活性物質ｎｋ３０４２４類縁体とそれらの製造法および用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規な抗腫瘍活性あるいはＴＮＦα産生抑制作
用を有する化合物とそれらの製造法および用途を提供す
る。 【解決手段】抗腫瘍活性およびＴＮＦα産生抑制作用を
示す新規生理活性物質ＮＫ３０４２４類縁体を製造し、
該化合物あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含む
ことを特徴とする抗腫瘍剤あるいはＴＮＦα産生抑制剤
を見出した。
用を有する化合物とそれらの製造法および用途を提供す
る。 【解決手段】抗腫瘍活性およびＴＮＦα産生抑制作用を
示す新規生理活性物質ＮＫ３０４２４類縁体を製造し、
該化合物あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含む
ことを特徴とする抗腫瘍剤あるいはＴＮＦα産生抑制剤
を見出した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体とそれらの製造法およびそれらの
用途に関する。
ＮＫ３０４２４類縁体とそれらの製造法およびそれらの
用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、抗腫瘍剤としては、アドリアマイ
シン、マイトマイシンＣ等が知られている。しかし、こ
れらは副作用が重篤で、治療上満足すべきものではなく
癌の治療に適する化合物の発明が待たれている。
シン、マイトマイシンＣ等が知られている。しかし、こ
れらは副作用が重篤で、治療上満足すべきものではなく
癌の治療に適する化合物の発明が待たれている。
【０００３】一方、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）は、マク
ロファージ、単球のみならず、多くの細胞から産生さ
れ、多様な生物活性を示す事が知られており、各種の疾
患、例えば慢性関節リウマチ〔Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄ
ｉｓ．、第４９巻、６６９頁（１９９０）〕、川崎病
〔Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏ
ｌ．、第５６巻、２９頁（１９９０）〕、クローン病
〔Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ、第６６巻、５６１頁
（１９９１）〕、ベーチェット病〔Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔ
ｏｌ．、第１７巻、１１０７頁（１９９０）〕、気管支
喘息〔Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．、第８９巻、９５８頁（１９９２）〕、癌悪液質
〔Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．、第１１巻、１７３頁
（１９８５）〕、敗血症〔Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２９
巻、８６９頁（１９８６）〕等では、ＴＮＦαの異常な
産生が見られ、疾患の増悪因子として働いていると考え
られている。さらに腎炎、肝炎、血管炎、心不全、高脂
血症、多発性硬化症、神経障害、脊髄症、痴呆症、糖尿
病、ウイルス感染症等の疾患においてもＴＮＦαの関与
が示唆されている。したがって、ＴＮＦαの産生を抑制
する物質がこれら疾患の治療薬あるいは予防薬として期
待され、有用な新規ＴＮＦα産生抑制剤の発明が待たれ
ている。
ロファージ、単球のみならず、多くの細胞から産生さ
れ、多様な生物活性を示す事が知られており、各種の疾
患、例えば慢性関節リウマチ〔Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄ
ｉｓ．、第４９巻、６６９頁（１９９０）〕、川崎病
〔Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏ
ｌ．、第５６巻、２９頁（１９９０）〕、クローン病
〔Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ、第６６巻、５６１頁
（１９９１）〕、ベーチェット病〔Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔ
ｏｌ．、第１７巻、１１０７頁（１９９０）〕、気管支
喘息〔Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．、第８９巻、９５８頁（１９９２）〕、癌悪液質
〔Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．、第１１巻、１７３頁
（１９８５）〕、敗血症〔Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２９
巻、８６９頁（１９８６）〕等では、ＴＮＦαの異常な
産生が見られ、疾患の増悪因子として働いていると考え
られている。さらに腎炎、肝炎、血管炎、心不全、高脂
血症、多発性硬化症、神経障害、脊髄症、痴呆症、糖尿
病、ウイルス感染症等の疾患においてもＴＮＦαの関与
が示唆されている。したがって、ＴＮＦαの産生を抑制
する物質がこれら疾患の治療薬あるいは予防薬として期
待され、有用な新規ＴＮＦα産生抑制剤の発明が待たれ
ている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、癌細
胞に対する細胞増殖抑制作用、ＴＮＦα産生抑制活性を
もつ新規な生理活性物質を提供することにある。
胞に対する細胞増殖抑制作用、ＴＮＦα産生抑制活性を
もつ新規な生理活性物質を提供することにある。
【０００５】また、癌または腫瘍の治療や、慢性関節リ
ウマチ、川崎病、クローン病、ベーチェット病、気管支
喘息、癌悪液質、敗血症、腎炎、肝炎、血管炎、心不
全、高脂血症、多発性硬化症、神経障害、脊髄症、痴呆
症、糖尿病、ウイルス感染症等の疾患の治療上あるいは
予防上有用な医薬を提供することにある。
ウマチ、川崎病、クローン病、ベーチェット病、気管支
喘息、癌悪液質、敗血症、腎炎、肝炎、血管炎、心不
全、高脂血症、多発性硬化症、神経障害、脊髄症、痴呆
症、糖尿病、ウイルス感染症等の疾患の治療上あるいは
予防上有用な医薬を提供することにある。
【０００６】さらに、本発明の目的は、上記生理活性物
質の製造法を提供することにある。
質の製造法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、微生物の
代謝産物について、種々検索した結果、放線菌に属する
一菌株が、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用
およびＴＮＦα産生抑制作用を有する生理活性物質ＮＫ
３０４２４Ａ、ＮＫ３０４２４Ｂを産生する事を見出し
た（特開平１１−１２７８８２号公報）。本発明者らは
これらの知見を基に鋭意検討の結果、新規生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体、またはそれらの薬理学上許容さ
れる塩を製造し、それらが癌細胞に対する細胞増殖抑制
作用およびＴＮＦα産生抑制作用において、より優れた
活性を有することを見出し、本発明を完成した。即ち、
本発明は、
代謝産物について、種々検索した結果、放線菌に属する
一菌株が、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用
およびＴＮＦα産生抑制作用を有する生理活性物質ＮＫ
３０４２４Ａ、ＮＫ３０４２４Ｂを産生する事を見出し
た（特開平１１−１２７８８２号公報）。本発明者らは
これらの知見を基に鋭意検討の結果、新規生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体、またはそれらの薬理学上許容さ
れる塩を製造し、それらが癌細胞に対する細胞増殖抑制
作用およびＴＮＦα産生抑制作用において、より優れた
活性を有することを見出し、本発明を完成した。即ち、
本発明は、
【０００８】１）一般式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】〔式中、ＸはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ
２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２
基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−
Ｒ２基を示す。Ｒ１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコ
キシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−
（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミ
ノ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボニル基、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示す。ｎは１乃至３の整数、ｍは各々同一か異
なる整数で１または２を示す。〕で表される新規生理活
性物質ＮＫ３０４２４類縁体、あるいはそれらの薬理学
上許容される塩。 ２）一般式（２）
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ
２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２
基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−
Ｒ２基を示す。Ｒ１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコ
キシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−
（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミ
ノ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボニル基、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示す。ｎは１乃至３の整数、ｍは各々同一か異
なる整数で１または２を示す。〕で表される新規生理活
性物質ＮＫ３０４２４類縁体、あるいはそれらの薬理学
上許容される塩。 ２）一般式（２）
【００１１】
【化５】
【００１２】〔式中、ＸはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ
２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２
基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−
Ｒ２基を示す。Ｒ１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコ
キシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−
（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミ
ノ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボニル基、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示す。ｎは１乃至３の整数、ｍは各々同一か異
なる整数で１または２を示す。〕で表される新規生理活
性物質ＮＫ３０４２４類縁体、あるいはそれらの薬理学
上許容される塩。 ３）式（１）のＸが２−アミノ−２−カルボキシエチル
基である上記１）記載の新規生理活性物質ＮＫ３０４２
４類縁体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 ４）式（２）のＸが２−アミノ−２−カルボキシエチル
基である上記２）記載の新規生理活性物質ＮＫ３０４２
４類縁体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 ５）式（１）で表され、かつＸが２−アミノ−２−カル
ボキシエチル基である化合物が、下記の理化学的性質を
もつ新規生理活性物質ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３
０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、またはＮ
Ｋ３０４２４ＢＳ−２である上記１）記載のＮＫ３０４
２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 ６）上記１）乃至５）のいずれかに記載の生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容さ
れる塩、および医薬用添加剤とからなる医薬。 ７）慢性関節リウマチ、川崎病、クローン病、ベーチェ
ット病、気管支喘息、癌悪液質、敗血症、腎炎、肝炎、
血管炎、心不全、高脂血症、多発性硬化症、神経障害、
脊髄症、痴呆症、糖尿病、ウイルス感染症のいずれかの
治療あるいは予防の目的で用いられる上記６）記載の医
薬。 ８）上記１）乃至５）のいずれかに記載の生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容さ
れる塩、および医薬用添加剤とからなる抗腫瘍剤。 ９）上記１）乃至５）のいずれかに記載の生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容さ
れる塩、および医薬用添加剤とからなるＴＮＦα産生抑
制剤。 １０）一般式（３）
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ
２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２
基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−
Ｒ２基を示す。Ｒ１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコ
キシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−
（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミ
ノ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボニル基、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示す。ｎは１乃至３の整数、ｍは各々同一か異
なる整数で１または２を示す。〕で表される新規生理活
性物質ＮＫ３０４２４類縁体、あるいはそれらの薬理学
上許容される塩。 ３）式（１）のＸが２−アミノ−２−カルボキシエチル
基である上記１）記載の新規生理活性物質ＮＫ３０４２
４類縁体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 ４）式（２）のＸが２−アミノ−２−カルボキシエチル
基である上記２）記載の新規生理活性物質ＮＫ３０４２
４類縁体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 ５）式（１）で表され、かつＸが２−アミノ−２−カル
ボキシエチル基である化合物が、下記の理化学的性質を
もつ新規生理活性物質ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３
０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、またはＮ
Ｋ３０４２４ＢＳ−２である上記１）記載のＮＫ３０４
２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 ６）上記１）乃至５）のいずれかに記載の生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容さ
れる塩、および医薬用添加剤とからなる医薬。 ７）慢性関節リウマチ、川崎病、クローン病、ベーチェ
ット病、気管支喘息、癌悪液質、敗血症、腎炎、肝炎、
血管炎、心不全、高脂血症、多発性硬化症、神経障害、
脊髄症、痴呆症、糖尿病、ウイルス感染症のいずれかの
治療あるいは予防の目的で用いられる上記６）記載の医
薬。 ８）上記１）乃至５）のいずれかに記載の生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容さ
れる塩、および医薬用添加剤とからなる抗腫瘍剤。 ９）上記１）乃至５）のいずれかに記載の生理活性物質
ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容さ
れる塩、および医薬用添加剤とからなるＴＮＦα産生抑
制剤。 １０）一般式（３）
【００１３】
【化６】
【００１４】〔式中、ＸはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ
２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２
基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−
Ｒ２基を示す。Ｒ１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコ
キシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−
（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミ
ノ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボニル基、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示す。ｎは１乃至３の整数、ｍは各々同一か異
なる整数で１または２を示す。〕で表される化合物に酸
化剤を作用させることを特徴とする、上記１）乃至５）
のいずれかに記載の生理活性物質ＮＫ３０４２４類縁体
の製造法。
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ
２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２
基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−
Ｒ２基を示す。Ｒ１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコ
キシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−
（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミ
ノ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボニル基、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示す。ｎは１乃至３の整数、ｍは各々同一か異
なる整数で１または２を示す。〕で表される化合物に酸
化剤を作用させることを特徴とする、上記１）乃至５）
のいずれかに記載の生理活性物質ＮＫ３０４２４類縁体
の製造法。
【００１５】１１）式（３）のＸが２−アミノ−２−カ
ルボキシエチル基である化合物に酸化剤を作用させるこ
とを特徴とする上記３）または４）に記載のＮＫ３０４
２４類縁体の製造法。
ルボキシエチル基である化合物に酸化剤を作用させるこ
とを特徴とする上記３）または４）に記載のＮＫ３０４
２４類縁体の製造法。
【００１６】に関する。
【００１７】以下に本発明について詳細に述べる。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明のＮＫ３０４２４類縁体に
おいて、ＸにおけるＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を示し、Ｃ１〜
Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒド
ロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロ
キシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル基、または２，３−ジヒド
ロキシプロピル基等を示す。−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ
１基としては、カルボキシメチル基、２−カルボキシエ
チル基、３−カルボキシプロピル基、またはそれらから
派生するエステルもしくはアミドを示し、２−カルボキ
シエチル基あるいは、そこから派生するエステルもしく
はアミドが好ましい。−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２基と
しては、例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、
３−アミノプロピル基またはそれらから派生するアミド
を示し、２−アミノエチル基あるいは、そこから派生す
るアミドが好ましい。−（ＣＨ２） ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ
１）ＮＨ−Ｒ２基としては、例えば２−アミノ−２−カ
ルボキシエチル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピ
ル基、またはそれらから派生するエステル、アミド等を
示し、２−アミノ−２−カルボキシエチル基あるいは、
そこから派生するエステル、アミドが好ましい。
おいて、ＸにおけるＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を示し、Ｃ１〜
Ｃ４の低級ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒド
ロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロ
キシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル基、または２，３−ジヒド
ロキシプロピル基等を示す。−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ
１基としては、カルボキシメチル基、２−カルボキシエ
チル基、３−カルボキシプロピル基、またはそれらから
派生するエステルもしくはアミドを示し、２−カルボキ
シエチル基あるいは、そこから派生するエステルもしく
はアミドが好ましい。−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２基と
しては、例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、
３−アミノプロピル基またはそれらから派生するアミド
を示し、２−アミノエチル基あるいは、そこから派生す
るアミドが好ましい。−（ＣＨ２） ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ
１）ＮＨ−Ｒ２基としては、例えば２−アミノ−２−カ
ルボキシエチル基、３−アミノ−３−カルボキシプロピ
ル基、またはそれらから派生するエステル、アミド等を
示し、２−アミノ−２−カルボキシエチル基あるいは、
そこから派生するエステル、アミドが好ましい。
【００１９】本発明で、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシル
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブト
キシ基等が挙げられ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基
としては、カルボキシメトキシ基、または２−カルボキ
シエトキシ基を、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基は、ア
ミノメトキシ基、または２−アミノエトキシ基を示す。
また、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基
としては、２−アミノ−２−カルボキシエトキシ基、あ
るいは３−アミノ−３−カルボキシプロピルオキシ基を
示す。Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミノ基としては、例
えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｔ−ブチルアミ
ノ基等が挙げられ、−ＮＨ−（ＣＨ２） ｍ−ＣＯＯＨ基
は、カルボキシメチルアミノ基、または２−カルボキシ
エチルアミノ基を、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基
は、アミノメチルアミノ基、または２−アミノエチルア
ミノ基を示す。また、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＯＯＨ基は、２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルアミノ基、あるいは３−アミノ−３−カルボキシプロ
ピルアミノ基を示す。Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボ
ニル基としては、例えばアセチル基、エチルカルボニル
基、ｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられ、−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基は、カルボキシメチルカルボ
ニル基、または２−カルボキシエチルカルボニル基を、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基は、アミノメチルカル
ボニル基、または２−アミノエチルカルボニル基を示
す。また、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基は、２−アミノ−２−カルボキシエチルカルボニ
ル基、あるいは３−アミノ−３−カルボキシプロピルカ
ルボニル基を示す。置換基Ｘは、ジペプチド、トリペプ
チドの様な構造をとることも可能である。
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブト
キシ基等が挙げられ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基
としては、カルボキシメトキシ基、または２−カルボキ
シエトキシ基を、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基は、ア
ミノメトキシ基、または２−アミノエトキシ基を示す。
また、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基
としては、２−アミノ−２−カルボキシエトキシ基、あ
るいは３−アミノ−３−カルボキシプロピルオキシ基を
示す。Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミノ基としては、例
えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｔ−ブチルアミ
ノ基等が挙げられ、−ＮＨ−（ＣＨ２） ｍ−ＣＯＯＨ基
は、カルボキシメチルアミノ基、または２−カルボキシ
エチルアミノ基を、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基
は、アミノメチルアミノ基、または２−アミノエチルア
ミノ基を示す。また、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＯＯＨ基は、２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルアミノ基、あるいは３−アミノ−３−カルボキシプロ
ピルアミノ基を示す。Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルカルボ
ニル基としては、例えばアセチル基、エチルカルボニル
基、ｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられ、−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基は、カルボキシメチルカルボ
ニル基、または２−カルボキシエチルカルボニル基を、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基は、アミノメチルカル
ボニル基、または２−アミノエチルカルボニル基を示
す。また、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基は、２−アミノ−２−カルボキシエチルカルボニ
ル基、あるいは３−アミノ−３−カルボキシプロピルカ
ルボニル基を示す。置換基Ｘは、ジペプチド、トリペプ
チドの様な構造をとることも可能である。
【００２０】前記式（１）で表され、かつＸが２−アミ
ノ−２−カルボキシエチル基であるＮＫ３０４２４類縁
体であるところのＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４
２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、ＮＫ３０４２
４ＢＳ−２は、互いにジアステレオマーの関係にある。
ノ−２−カルボキシエチル基であるＮＫ３０４２４類縁
体であるところのＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４
２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、ＮＫ３０４２
４ＢＳ−２は、互いにジアステレオマーの関係にある。
【００２１】以下にＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０
４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、およびＮＫ
３０４２４ＢＳ−２の理化学的性質を示す。 ａ）ＮＫ３０４２４ＡＳ−１ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第１図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第２図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第３図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第４図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、およびＮＫ
３０４２４ＢＳ−２の理化学的性質を示す。 ａ）ＮＫ３０４２４ＡＳ−１ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第１図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第２図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第３図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第４図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
【００２２】ｂ）ＮＫ３０４２４ＡＳ−２ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第５図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第６図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第７図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第８図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第５図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第６図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第７図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第８図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
【００２３】ｃ）ＮＫ３０４２４ＢＳ−１ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第９図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第１０図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１１図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１２図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第９図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第１０図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１１図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１２図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
【００２４】ｄ）ＮＫ３０４２４ＢＳ−２ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第１３図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第１４図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１５図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１６図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第１３図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第１４図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１５図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１６図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。
【００２５】本発明の一般式（１）または（２）で表さ
れる新規ＮＫ３０４２４類縁体は、対応した上記一般式
（３）で表される化合物から化学的に合成することもで
きる。即ち、一般式（３）で表される化合物に酸化剤を
作用させ、スルフィド結合の硫黄原子を酸化し、対応す
る一般式（１）で表されるスルホキシド体或いは一般式
（２）で表されるスルホン体を合成できる。この際、用
いる酸化剤の種類、量、反応条件によって、スルホキシ
ド体とスルホン体の生成量を調節することができる。
れる新規ＮＫ３０４２４類縁体は、対応した上記一般式
（３）で表される化合物から化学的に合成することもで
きる。即ち、一般式（３）で表される化合物に酸化剤を
作用させ、スルフィド結合の硫黄原子を酸化し、対応す
る一般式（１）で表されるスルホキシド体或いは一般式
（２）で表されるスルホン体を合成できる。この際、用
いる酸化剤の種類、量、反応条件によって、スルホキシ
ド体とスルホン体の生成量を調節することができる。
【００２６】本反応に用いる酸化剤は、通常用いられる
ものであれば特に制限はないが、例えば過酸化水素水、
オキソン等が適している。反応は、一般式（３）で表さ
れる化合物をメタノール、エタノール等の低級アルコー
ルや無水酢酸等の有機溶媒、水、緩衝液あるいはそれら
の混合溶媒等に溶解させ、１当量あるいはそれ以上の酸
化剤を直接あるいは適切な溶媒に溶解あるいは懸濁して
加える。通常目的とする化合物がスルホキシド体の場
合、酸化剤を１当量以上、スルホン体の場合は２当量以
上加えることが望ましい。反応液のｐＨは通常１〜１４
でよいが、ｐＨ３〜７がより好ましい。反応は、使用す
る原料、目的とする化合物および酸化剤の種類等で異な
るが、通常氷冷下〜室温あるいは加熱によって進行す
る。また、反応の進行を促す目的で適当な触媒を添加す
ることも可能である。反応終了後、必要であれば適切な
方法、例えば亜硫酸ナトリウム水溶液を加える等して反
応を停止し、通常の分離手段を適宜組み合わせて目的化
合物を精製し得る。
ものであれば特に制限はないが、例えば過酸化水素水、
オキソン等が適している。反応は、一般式（３）で表さ
れる化合物をメタノール、エタノール等の低級アルコー
ルや無水酢酸等の有機溶媒、水、緩衝液あるいはそれら
の混合溶媒等に溶解させ、１当量あるいはそれ以上の酸
化剤を直接あるいは適切な溶媒に溶解あるいは懸濁して
加える。通常目的とする化合物がスルホキシド体の場
合、酸化剤を１当量以上、スルホン体の場合は２当量以
上加えることが望ましい。反応液のｐＨは通常１〜１４
でよいが、ｐＨ３〜７がより好ましい。反応は、使用す
る原料、目的とする化合物および酸化剤の種類等で異な
るが、通常氷冷下〜室温あるいは加熱によって進行す
る。また、反応の進行を促す目的で適当な触媒を添加す
ることも可能である。反応終了後、必要であれば適切な
方法、例えば亜硫酸ナトリウム水溶液を加える等して反
応を停止し、通常の分離手段を適宜組み合わせて目的化
合物を精製し得る。
【００２７】上記一般式（３）で表される化合物は、下
記の式（４）
記の式（４）
【００２８】
【化７】
【００２９】で表されるＮＫ３０４２４Ｃから合成する
こともできる。
こともできる。
【００３０】ＮＫ３０４２４Ｃは、例えば、その生産菌
を培養し、該化合物を生成せしめ、この培養液から採取
することにより得られる。
を培養し、該化合物を生成せしめ、この培養液から採取
することにより得られる。
【００３１】ＮＫ３０４２４Ｃの生産菌としては、例え
ば、土壌より分離したストレプトミセス・エスピー（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＮＡ ３０４２４株
が挙げられるが、該菌株は、工業技術院生命工学工業技
術研究所に、ＦＥＲＭ Ｐ−１６４２２として寄託され
ている。
ば、土壌より分離したストレプトミセス・エスピー（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＮＡ ３０４２４株
が挙げられるが、該菌株は、工業技術院生命工学工業技
術研究所に、ＦＥＲＭ Ｐ−１６４２２として寄託され
ている。
【００３２】ＮＫ３０４２４Ｃを製造するには、まず前
記菌株を放線菌が利用し得る栄養物を含有する培地で好
気的に培養する。栄養源としては、従来から放線菌の培
養に利用されている公知のものが使用でき、例えば炭素
源としては、グルコース、グリセリン、ガラクトース、
水飴、デキストリン、シュクロース、でんぷん、糖蜜、
動・植物油等を使用できる。また、窒素源としては、大
豆粉、小麦、小麦胚芽、コーンスティープ・リカー、肉
エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸アンモニウム、硝
酸ソーダ、尿素等を単独かまたは組み合わせて用いるこ
とができる。その他、必要に応じ、ナトリウム、コバル
ト、塩素、硫酸、燐酸、およびその他のイオンを生成す
ることのできる無機塩類を添加することは有効である。
また、菌の生育を助け、ＮＫ３０４２４Ｃの生産を促進
するような有機および無機物を適当に添加することがで
きる。
記菌株を放線菌が利用し得る栄養物を含有する培地で好
気的に培養する。栄養源としては、従来から放線菌の培
養に利用されている公知のものが使用でき、例えば炭素
源としては、グルコース、グリセリン、ガラクトース、
水飴、デキストリン、シュクロース、でんぷん、糖蜜、
動・植物油等を使用できる。また、窒素源としては、大
豆粉、小麦、小麦胚芽、コーンスティープ・リカー、肉
エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸アンモニウム、硝
酸ソーダ、尿素等を単独かまたは組み合わせて用いるこ
とができる。その他、必要に応じ、ナトリウム、コバル
ト、塩素、硫酸、燐酸、およびその他のイオンを生成す
ることのできる無機塩類を添加することは有効である。
また、菌の生育を助け、ＮＫ３０４２４Ｃの生産を促進
するような有機および無機物を適当に添加することがで
きる。
【００３３】培養法としては、液体培養法、特に深部攪
拌培養法が適している。培養に適当な温度は１５〜３７
℃であるが、多くの場合、２６〜３０℃付近で培養す
る。ＮＫ３０４２４Ｃの生産は、培地や培養条件により
異なるが、振盪培養、タンク培養とも通常１〜１０日の
間でその蓄積が最高に達する。培養物中のＮＫ３０４２
４Ｃの蓄積量が最高になった時に、培養を停止し、培養
液から目的物質を単離する。
拌培養法が適している。培養に適当な温度は１５〜３７
℃であるが、多くの場合、２６〜３０℃付近で培養す
る。ＮＫ３０４２４Ｃの生産は、培地や培養条件により
異なるが、振盪培養、タンク培養とも通常１〜１０日の
間でその蓄積が最高に達する。培養物中のＮＫ３０４２
４Ｃの蓄積量が最高になった時に、培養を停止し、培養
液から目的物質を単離する。
【００３４】ＮＫ３０４２４Ｃの培養液からの採取にあ
たっては、その性状を利用した通常の分離手段を適宜組
み合わせて精製することができる。即ち、培養液を遠心
分離あるいはろ過によりろ液と菌体部に分離し、ろ液か
らはそれをダイアイオンＨＰ−２０（商品名：三菱化成
製）等に吸着させ、低級アルコールやアセトン等により
溶出するか、あるいは酢酸エチル等の有機溶媒で抽出す
ることにより、また、菌体部からはそれを低級アルコー
ルやアセトン等で抽出することによりＮＫ３０４２４Ｃ
の画分を得ることができる。
たっては、その性状を利用した通常の分離手段を適宜組
み合わせて精製することができる。即ち、培養液を遠心
分離あるいはろ過によりろ液と菌体部に分離し、ろ液か
らはそれをダイアイオンＨＰ−２０（商品名：三菱化成
製）等に吸着させ、低級アルコールやアセトン等により
溶出するか、あるいは酢酸エチル等の有機溶媒で抽出す
ることにより、また、菌体部からはそれを低級アルコー
ルやアセトン等で抽出することによりＮＫ３０４２４Ｃ
の画分を得ることができる。
【００３５】上述の方法に加え、物質の採取に用いられ
る公知の方法、たとえば吸着クロマトグラフィー、ゲル
濾過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーより
のかき取り、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み
合わせ、あるいは繰り返すことによってＮＫ３０４２４
Ｃを純粋に単離することができる。
る公知の方法、たとえば吸着クロマトグラフィー、ゲル
濾過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーより
のかき取り、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み
合わせ、あるいは繰り返すことによってＮＫ３０４２４
Ｃを純粋に単離することができる。
【００３６】上記のようにして得られた生理活性物質Ｎ
Ｋ３０４２４Ｃの理化学的性質を下記に示す。 １）外観：白色粉末 ２）融点：８４〜８９℃（分解点） ３）分子式：Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ８（高分解能マススペク
トル法により測定） ４）分子量：５０５（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６） ５）水素核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、５
００ＭＨｚで測定したスペクトルを第１７図に示す。 ６）炭素核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、１
２５ＭＨｚで測定したスペクトルを第１８図に示す。 ７）溶解性：メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸
エチル、アセトン、クロロホルムに易溶。ノルマルヘキ
サン、水に不溶。 ８）呈色反応：ライドン−スミス、過マンガン酸カリウ
ム、トリジン、硫酸に陽性。 ９）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．５５ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、クロロホルム−メタノール
（１０：１）を用いた。
Ｋ３０４２４Ｃの理化学的性質を下記に示す。 １）外観：白色粉末 ２）融点：８４〜８９℃（分解点） ３）分子式：Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ８（高分解能マススペク
トル法により測定） ４）分子量：５０５（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６） ５）水素核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、５
００ＭＨｚで測定したスペクトルを第１７図に示す。 ６）炭素核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、１
２５ＭＨｚで測定したスペクトルを第１８図に示す。 ７）溶解性：メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸
エチル、アセトン、クロロホルムに易溶。ノルマルヘキ
サン、水に不溶。 ８）呈色反応：ライドン−スミス、過マンガン酸カリウ
ム、トリジン、硫酸に陽性。 ９）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．５５ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、クロロホルム−メタノール
（１０：１）を用いた。
【００３７】前記一般式（３）で表される化合物は、Ｎ
Ｋ３０４２４Ｃから合成することもできる。例えば、対
応するチオール化合物をＮＫ３０４２４Ｃのα、β不飽
和ラクトンのβ部位にマイケル付加反応させることによ
り可能である。
Ｋ３０４２４Ｃから合成することもできる。例えば、対
応するチオール化合物をＮＫ３０４２４Ｃのα、β不飽
和ラクトンのβ部位にマイケル付加反応させることによ
り可能である。
【００３８】即ち、ＮＫ３０４２４Ｃを極性溶媒に溶解
させ、塩基存在下、対応するチオール化合物を反応させ
る。反応溶媒は、低級アルコールや低級アルコールと水
の混合溶媒が好ましく、塩基としては、トリエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム等を用いることができる。反応液
のｐＨは、７〜９が望ましい。対応するチオール化合物
は特に限定されないが、例えば、エタンチオール、１−
メルカプト−２−プロパノール、３−メルカプトプロピ
オン酸、２−メルカプトエチルアミン、チオグリコール
酸メチル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン
等が挙げられる。これらの化合物は市販されているか、
あるいは市販されている化合物から公知の方法で合成す
ることができる。反応は、室温あるいは加熱によって進
行する。反応終了後、通常の分離手段を適宜組み合わせ
て目的物質を精製することができる。
させ、塩基存在下、対応するチオール化合物を反応させ
る。反応溶媒は、低級アルコールや低級アルコールと水
の混合溶媒が好ましく、塩基としては、トリエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム等を用いることができる。反応液
のｐＨは、７〜９が望ましい。対応するチオール化合物
は特に限定されないが、例えば、エタンチオール、１−
メルカプト−２−プロパノール、３−メルカプトプロピ
オン酸、２−メルカプトエチルアミン、チオグリコール
酸メチル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン
等が挙げられる。これらの化合物は市販されているか、
あるいは市販されている化合物から公知の方法で合成す
ることができる。反応は、室温あるいは加熱によって進
行する。反応終了後、通常の分離手段を適宜組み合わせ
て目的物質を精製することができる。
【００３９】ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４２４
ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、ＮＫ３０４２４Ｂ
Ｓ−２、および前記式（２）で表され、かつＸが２−ア
ミノ−２−カルボキシエチル基であるＮＫ３０４２４類
縁体は、特開平１１−１２７８８２号公報の記載に従い
生産菌を培養しこの培養液より採取するか、上述のＮＫ
３０４２４Ｃにシステインをマイケル付加反応させるこ
とによって得ることができる前記式（３）で表され、か
つＸが２−アミノ−２−カルボキシエチル基であるＮＫ
３０４２４ＡまたはＮＫ３０４２４Ｂに上述の酸化反応
を行うことにより、製造することもできる。
ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、ＮＫ３０４２４Ｂ
Ｓ−２、および前記式（２）で表され、かつＸが２−ア
ミノ−２−カルボキシエチル基であるＮＫ３０４２４類
縁体は、特開平１１−１２７８８２号公報の記載に従い
生産菌を培養しこの培養液より採取するか、上述のＮＫ
３０４２４Ｃにシステインをマイケル付加反応させるこ
とによって得ることができる前記式（３）で表され、か
つＸが２−アミノ−２−カルボキシエチル基であるＮＫ
３０４２４ＡまたはＮＫ３０４２４Ｂに上述の酸化反応
を行うことにより、製造することもできる。
【００４０】即ち、ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０
４２４ＡＳ−２は、ＮＫ３０４２４Ａを用い、これを酸
化剤にて処理することによって得られ、ＮＫ３０４２４
ＢＳ−１、ＮＫ３０４２４ＢＳ−２は、ＮＫ３０４２４
Ｂを用い、これを酸化することによって得られる。反応
液からの物質の精製は、通常の分離手段を組み合わせて
行うことができるが、例えばＮＫ３０４２４ＡＳ−１と
ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１とＮ
Ｋ３０４２４ＢＳ−２の分離にはＯＤＳカラムを使った
逆相高速液体クロマトグラフィーが有効である。
４２４ＡＳ−２は、ＮＫ３０４２４Ａを用い、これを酸
化剤にて処理することによって得られ、ＮＫ３０４２４
ＢＳ−１、ＮＫ３０４２４ＢＳ−２は、ＮＫ３０４２４
Ｂを用い、これを酸化することによって得られる。反応
液からの物質の精製は、通常の分離手段を組み合わせて
行うことができるが、例えばＮＫ３０４２４ＡＳ−１と
ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１とＮ
Ｋ３０４２４ＢＳ−２の分離にはＯＤＳカラムを使った
逆相高速液体クロマトグラフィーが有効である。
【００４１】本発明において薬理学上許容される塩と
は、通常とり得る塩であれば特に制限はないが、官能基
にカルボキシル基が有る場合、塩基との塩、即ち、ナト
リウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等が好ましい。
また、官能基にアミノ基がある場合は酸、例えば塩酸、
硫酸、燐酸等との塩が好ましい。
は、通常とり得る塩であれば特に制限はないが、官能基
にカルボキシル基が有る場合、塩基との塩、即ち、ナト
リウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等が好ましい。
また、官能基にアミノ基がある場合は酸、例えば塩酸、
硫酸、燐酸等との塩が好ましい。
【００４２】医薬品として使用する場合の製剤化および
投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、
投与方法としては注射、経口、直腸投与等が可能であ
る。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、
座剤、カプセル剤等の形態がとり得る。
投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、
投与方法としては注射、経口、直腸投与等が可能であ
る。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、
座剤、カプセル剤等の形態がとり得る。
【００４３】製剤化の際にＮＫ３０４２４類縁体に悪影
響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の補助剤、
即ち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無
痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用され得る。製剤に
おけるＮＫ３０４２４類縁体の含量は製剤形態等により
広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜
１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）
である。
響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の補助剤、
即ち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無
痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用され得る。製剤に
おけるＮＫ３０４２４類縁体の含量は製剤形態等により
広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜
１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）
である。
【００４４】ＮＫ３０４２４類縁体またはそれらの薬理
学上許容される塩の投与量は症状、投与方法等により異
なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度
である。
学上許容される塩の投与量は症状、投与方法等により異
なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度
である。
【００４５】以下に試験例を挙げて、ＮＫ３０４２４Ａ
Ｓ−１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ
−１、およびＮＫ３０４２４ＢＳ−２の哺乳動物の癌細
胞に対する細胞増殖抑制作用およびＴＮＦα産生抑制作
用について延べる。
Ｓ−１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ
−１、およびＮＫ３０４２４ＢＳ−２の哺乳動物の癌細
胞に対する細胞増殖抑制作用およびＴＮＦα産生抑制作
用について延べる。
【００４６】試験例１ 細胞増殖抑制作用 ５％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用い
て、マウス白血病由来癌細胞Ｊ７７４．１を、３７℃、
５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を、９６穴プレート
へ播種し、１日間培養した後、ＮＫ３０４２４ＡＳ−
１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−
１、およびＮＫ３０４２４ＢＳ−２をそれぞれ添加し
た。薬剤処理は、３日間行い、増殖度は、ＭＴＴ法によ
り評価した。結果は、用量−反応曲線からＩＣ５０値を
求め、その値を表２に示した。
て、マウス白血病由来癌細胞Ｊ７７４．１を、３７℃、
５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を、９６穴プレート
へ播種し、１日間培養した後、ＮＫ３０４２４ＡＳ−
１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−
１、およびＮＫ３０４２４ＢＳ−２をそれぞれ添加し
た。薬剤処理は、３日間行い、増殖度は、ＭＴＴ法によ
り評価した。結果は、用量−反応曲線からＩＣ５０値を
求め、その値を表２に示した。
【００４７】 表２ ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、 およびＮＫ３０４２４ＢＳ−２の細胞増殖抑制作用 化合物 ＩＣ５０（μＭ） ＮＫ３０４２４ＡＳ−１ ０．０７ ＮＫ３０４２４ＡＳ−２ ０．０７ ＮＫ３０４２４ＢＳ−１ ０．０６ ＮＫ３０４２４ＢＳ−２ ０．０６
【００４８】試験例２ ＴＮＦα産生抑制作用 チオグリコレートにより誘導したマウス腹腔マクロファ
ージを用いて、ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４２
４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、およびＮＫ３０
４２４ＢＳ−２のＴＮＦα産生抑制活性を測定した。上
記細胞の培養液（細胞数５０万個／ウェル）中に被験薬
を添加し、その後ＴＮＦαの誘導物質としてリポポリサ
ッカライドを最終濃度１００ｎｇ／ｍｌとなるよう加
え、さらに２０時間培養した。この培養液中のＴＮＦα
濃度をバイオアッセイにて定量した。バイオアッセイは
Ｌ−９２９（マウス結合組織由来細胞）に対する細胞障
害性試験（Ｋｉｅｎｅｒ，Ｐ．Ａ．らの方法、Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．、第１４１巻、８７０頁（１９８８）を一
部改変）により行った。結果は、容量−反応曲線からＩ
Ｃ５０値を求め、その値を表３に示した。
ージを用いて、ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４２
４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、およびＮＫ３０
４２４ＢＳ−２のＴＮＦα産生抑制活性を測定した。上
記細胞の培養液（細胞数５０万個／ウェル）中に被験薬
を添加し、その後ＴＮＦαの誘導物質としてリポポリサ
ッカライドを最終濃度１００ｎｇ／ｍｌとなるよう加
え、さらに２０時間培養した。この培養液中のＴＮＦα
濃度をバイオアッセイにて定量した。バイオアッセイは
Ｌ−９２９（マウス結合組織由来細胞）に対する細胞障
害性試験（Ｋｉｅｎｅｒ，Ｐ．Ａ．らの方法、Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．、第１４１巻、８７０頁（１９８８）を一
部改変）により行った。結果は、容量−反応曲線からＩ
Ｃ５０値を求め、その値を表３に示した。
【００４９】 表３ ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、 およびＮＫ３０４２４ＢＳ−２のＴＮＦα産生抑制活性 化合物 ＩＣ５０（μＭ） ＮＫ３０４２４ＡＳ−１ ０．７ ＮＫ３０４２４ＡＳ−２ ０．７ ＮＫ３０４２４ＢＳ−１ ０．０４ ＮＫ３０４２４ＢＳ−２ ０．０３
【００５０】試験例から明らかな様に、本発明のＮＫ３
０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０
４２４ＢＳ−１、またはＮＫ３０４２４ＢＳ−２は、哺
乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用およびＴＮＦ
α産生抑制作用を示す。
０４２４ＡＳ−１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０
４２４ＢＳ−１、またはＮＫ３０４２４ＢＳ−２は、哺
乳動物の癌細胞に対する細胞増殖抑制作用およびＴＮＦ
α産生抑制作用を示す。
【００５１】
【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、これは単な
る一例であって何等、本発明を限定するものではなく、
種々の変法が可能である。
る一例であって何等、本発明を限定するものではなく、
種々の変法が可能である。
【００５２】実施例１ ＮＫ３０４２４ＡＳ−１、ＮＫ
３０４２４ＡＳ−２の生産 ＮＫ３０４２４Ａ９ｍｇを５ｍｌ容のナスコルベンに測
り取り、１．５ｍｌの１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ５）に溶解した。氷冷下、攪拌しながら３０％過
酸化水素水を２０マイクロリットル（１２当量）加え、
その後室温にて１９時間攪拌した。
３０４２４ＡＳ−２の生産 ＮＫ３０４２４Ａ９ｍｇを５ｍｌ容のナスコルベンに測
り取り、１．５ｍｌの１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ５）に溶解した。氷冷下、攪拌しながら３０％過
酸化水素水を２０マイクロリットル（１２当量）加え、
その後室温にて１９時間攪拌した。
【００５３】次いで、この反応液から逆相高速液体クロ
マトグラフィーを用いて目的物質を精製した。即ち、逆
相カラムのＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ（１０φＸ２５０ｍ
ｍ、センシュー科学製）に反応液０．５ｍｌを注入し、
１７％のアセトニトリルを混合した１０ｍＭ燐酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ７）を用いて、流速２．５ｍｌ／分
で展開溶出した。ＮＫ３０４２４ＡＳ−１は、注入後２
４．４分に、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２は、注入後２７．
８分に溶出された。同様の操作を３回繰り返し、それぞ
れの溶出部を集め、アセトニトリルを減圧留去後、ダイ
アイオンＨＰ−２０ＳＳを充填したカラムに吸着させ、
水、２０％メタノール水でカラムを洗浄した後、８０％
メタノール水で溶出させた。この溶出部を凍結乾燥し、
純粋なＮＫ３０４２４ＡＳ−１を４．２ｍｇ、ＮＫ３０
４２４ＡＳ−２を２．４ｍｇ得た。
マトグラフィーを用いて目的物質を精製した。即ち、逆
相カラムのＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ（１０φＸ２５０ｍ
ｍ、センシュー科学製）に反応液０．５ｍｌを注入し、
１７％のアセトニトリルを混合した１０ｍＭ燐酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ７）を用いて、流速２．５ｍｌ／分
で展開溶出した。ＮＫ３０４２４ＡＳ−１は、注入後２
４．４分に、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２は、注入後２７．
８分に溶出された。同様の操作を３回繰り返し、それぞ
れの溶出部を集め、アセトニトリルを減圧留去後、ダイ
アイオンＨＰ−２０ＳＳを充填したカラムに吸着させ、
水、２０％メタノール水でカラムを洗浄した後、８０％
メタノール水で溶出させた。この溶出部を凍結乾燥し、
純粋なＮＫ３０４２４ＡＳ−１を４．２ｍｇ、ＮＫ３０
４２４ＡＳ−２を２．４ｍｇ得た。
【００５４】実施例２ ＮＫ３０４２４ＢＳ−１、ＮＫ
３０４２４ＢＳ−２の生産 ＮＫ３０４２４Ｂ４０ｍｇを１０ｍｌ容のナスコルベン
に測り取り、３．２ｍｌの１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ５）に溶解した。氷冷下、攪拌しながら３０％
過酸化水素水を１００マイクロリットル（１４当量）加
え、その後室温にて１７時間攪拌した。
３０４２４ＢＳ−２の生産 ＮＫ３０４２４Ｂ４０ｍｇを１０ｍｌ容のナスコルベン
に測り取り、３．２ｍｌの１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ５）に溶解した。氷冷下、攪拌しながら３０％
過酸化水素水を１００マイクロリットル（１４当量）加
え、その後室温にて１７時間攪拌した。
【００５５】次いで、この反応液から逆相高速液体クロ
マトグラフィーを用いて目的物質を精製した。即ち、逆
相カラムのカプセルパックＣ１８ ＵＧ１２０（２０φ
Ｘ２５０ｍｍ、資生堂製）に濃縮した反応液を注入し、
１６％のアセトニトリルを混合した１０ｍＭ燐酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ７）を用いて、流速８ｍｌ／分で展
開溶出した。ＮＫ３０４２４ＢＳ−１は、注入後４３分
に、ＮＫ３０４２４ＢＳ−２は、注入後５２分に溶出さ
れた。それぞれの溶出部を集め、アセトニトリルを減圧
留去後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳを充填したカラム
に吸着させ、水、２０％メタノール水でカラムを洗浄し
た後、８０％メタノール水で溶出させた。この溶出部を
凍結乾燥し、純粋なＮＫ３０４２４ＢＳ−１を１５ｍ
ｇ、ＮＫ３０４２４ＢＳ−２を１３ｍｇ得た。
マトグラフィーを用いて目的物質を精製した。即ち、逆
相カラムのカプセルパックＣ１８ ＵＧ１２０（２０φ
Ｘ２５０ｍｍ、資生堂製）に濃縮した反応液を注入し、
１６％のアセトニトリルを混合した１０ｍＭ燐酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ７）を用いて、流速８ｍｌ／分で展
開溶出した。ＮＫ３０４２４ＢＳ−１は、注入後４３分
に、ＮＫ３０４２４ＢＳ−２は、注入後５２分に溶出さ
れた。それぞれの溶出部を集め、アセトニトリルを減圧
留去後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳを充填したカラム
に吸着させ、水、２０％メタノール水でカラムを洗浄し
た後、８０％メタノール水で溶出させた。この溶出部を
凍結乾燥し、純粋なＮＫ３０４２４ＢＳ−１を１５ｍ
ｇ、ＮＫ３０４２４ＢＳ−２を１３ｍｇ得た。
【００５６】
【発明の効果】本発明では、癌細胞増殖抑制作用および
ＴＮＦα産生抑制作用示す生理活性物質ＮＫ３０４２４
類縁体が提供された。これらは、悪性腫瘍に対する化学
療法剤等として、あるいは、慢性関節リウマチ、川崎
病、クローン病、ベーチェット病、気管支喘息、癌悪液
質、敗血症、腎炎、肝炎、血管炎、心不全、高脂血症、
多発性硬化症、神経障害、脊髄症、痴呆症、糖尿病、ウ
イルス感染症等の疾患における、その治療薬あるいは予
防薬として利用できる。
ＴＮＦα産生抑制作用示す生理活性物質ＮＫ３０４２４
類縁体が提供された。これらは、悪性腫瘍に対する化学
療法剤等として、あるいは、慢性関節リウマチ、川崎
病、クローン病、ベーチェット病、気管支喘息、癌悪液
質、敗血症、腎炎、肝炎、血管炎、心不全、高脂血症、
多発性硬化症、神経障害、脊髄症、痴呆症、糖尿病、ウ
イルス感染症等の疾患における、その治療薬あるいは予
防薬として利用できる。
【図１】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−１水溶液の紫外線吸収
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
【図２】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−１の臭化カリウム錠内
での赤外線吸収スペクトルを示す。
での赤外線吸収スペクトルを示す。
【図３】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−１の重水中で測定した
４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図４】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−１の重水中で測定した
１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−２水溶液の紫外線吸収
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
【図６】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−２の臭化カリウム錠内
での赤外線吸収スペクトルを示す。
での赤外線吸収スペクトルを示す。
【図７】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−２の重水中で測定した
４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図８】 ＮＫ３０４２４ＡＳ−２の重水中で測定した
１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図９】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−１水溶液の紫外線吸収
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
【図１０】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−１の臭化カリウム錠
内での赤外線吸収スペクトルを示す。
内での赤外線吸収スペクトルを示す。
【図１１】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−１の重水中で測定し
た４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
た４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１２】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−１の重水中で測定し
た１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
た１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１３】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−２水溶液の紫外線吸
収スペクトルを示す。
収スペクトルを示す。
【図１４】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−２の臭化カリウム錠
内での赤外線吸収スペクトルを示す。
内での赤外線吸収スペクトルを示す。
【図１５】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−２の重水中で測定し
た４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
た４００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１６】 ＮＫ３０４２４ＢＳ−２の重水中で測定し
た１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
た１００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１７】ＮＫ３０４２４Ｃの重クロロホルム中で測定
した５００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
した５００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１８】ＮＫ３０４２４Ｃの重クロロホルム中で測定
した１２５ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
した１２５ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/06 11/06 13/12 13/12 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 31/00 31/00 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ１２Ｐ 17/16 Ｃ１２Ｐ 17/16 //(Ｃ１２Ｐ 17/16 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 山崎 忠雄 埼玉県浦和市上大久保843−７ (72)発明者 土屋 耕一 埼玉県与野市上落合６−７−17 Ｆターム(参考） 4B064 AE54 BA07 BE01 BE09 BE19 BG01 BG09 BH02 BH04 BH05 BH06 BH08 BH10 CA04 DA01 DA03 DA05 4C063 AA01 CC80 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC22 GA17 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA15 ZA36 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC33 ZC35 ZC51 ZC54
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中、ＸはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４
の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−
Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２基、または−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２基を示す。Ｒ
１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシル基、−Ｏ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ
２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミノ基、−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アル
キルカルボニル基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ
基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示す。ｎは
１乃至３の整数、ｍは各々同一か異なる整数で１または
２を示す。〕で表される新規生理活性物質ＮＫ３０４２
４類縁体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 - 【請求項２】一般式（２） 【化２】 〔式中、ＸはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４
の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−
Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２基、または−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２基を示す。Ｒ
１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシル基、−Ｏ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ
２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミノ基、−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アル
キルカルボニル基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ
基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示す。ｎは
１乃至３の整数、ｍは各々同一か異なる整数で１または
２を示す。〕で表される新規生理活性物質ＮＫ３０４２
４類縁体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 - 【請求項３】式（１）のＸが２−アミノ−２−カルボキ
シエチル基である請求項１記載のＮＫ３０４２４類縁
体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 - 【請求項４】式（２）のＸが２−アミノ−２−カルボキ
シエチル基である請求項２記載のＮＫ３０４２４類縁
体、あるいはそれらの薬理学上許容される塩。 - 【請求項５】式（１）で表され、かつＸが２−アミノ−
２−カルボキシエチル基である化合物が、下記の理化学
的性質をもつ新規生理活性物質ＮＫ３０４２４ＡＳ−
１、ＮＫ３０４２４ＡＳ−２、ＮＫ３０４２４ＢＳ−
１、またはＮＫ３０４２４ＢＳ−２である請求項１記載
のＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上許容
される塩。 ａ）ＮＫ３０４２４ＡＳ−１ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第１図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第２図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第３図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第４図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。 ｂ）ＮＫ３０４２４ＡＳ−２ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第５図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第６図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第７図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第８図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。 ｃ）ＮＫ３０４２４ＢＳ−１ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第９図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第１０図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１１図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１２図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。 ｄ）ＮＫ３０４２４ＢＳ−２ １）外観：白色粉末 ２）分子式：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ１１Ｓ（高分解能マス
スペクトル法により測定） ３）分子量：６４２（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３） ４）紫外線吸収スペクトル ：水溶液で測定したスペク
トルを第１３図に示す。 ５）赤外線吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤で測定し
たスペクトルを第１４図に示す。 ６）水素核磁気共鳴スペクトル：重水中、４００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１５図に示す。 ７）炭素核磁気共鳴スペクトル：重水中、１００ＭＨｚ
で測定したスペクトルを第１６図に示す。 ８）溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホキシドに
可溶。ノルマルヘキサン、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：以下に陽性。ライドン−スミス、ニンヒ
ドリン（オレンジ色）、硫酸、過マンガン酸カリウム １０）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．４３ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、１−ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）を用いた。 - 【請求項６】請求項１乃至５のいずれかに記載の生理活
性物質ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上
許容される塩、および医薬用添加剤とからなる医薬。 - 【請求項７】慢性関節リウマチ、川崎病、クローン病、
ベーチェット病、気管支喘息、癌悪液質、敗血症、腎
炎、肝炎、血管炎、心不全、高脂血症、多発性硬化症、
神経障害、脊髄症、痴呆症、糖尿病、ウイルス感染症の
いずれかの治療あるいは予防の目的で用いられる請求項
６記載の医薬。 - 【請求項８】請求項１乃至５のいずれかに記載の生理活
性物質ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上
許容される塩、および医薬用添加剤とからなる抗腫瘍
剤。 - 【請求項９】請求項１乃至５のいずれかに記載の生理活
性物質ＮＫ３０４２４類縁体あるいはそれらの薬理学上
許容される塩、および医薬用添加剤とからなる腫瘍壊死
因子（ＴＮＦα）産生抑制剤。 - 【請求項１０】一般式（３） 【化３】 〔式中、ＸはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４
の低級ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−
Ｒ１基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ２基、または−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ−Ｒ１）ＮＨ−Ｒ２基を示す。Ｒ
１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシル基、−Ｏ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−Ｏ−（ＣＨ ２）ｍ−ＮＨ
２基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ
基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルアミノ基、−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２
基、または−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ
ＯＨ基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アル
キルカルボニル基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ
基、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２基、または−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ基を示す。ｎは
１乃至３の整数、ｍは各々同一か異なる整数で１または
２を示す。〕で表される化合物に酸化剤を作用させるこ
とを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の生理
活性物質ＮＫ３０４２４類縁体の製造法。 - 【請求項１１】式（３）のＸが２−アミノ−２−カルボ
キシエチル基である化合物に酸化剤を作用させることを
特徴とする請求項３または４に記載のＮＫ３０４２４類
縁体の製造法。
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| JP25715199A JP2001081088A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | 新規生理活性物質ｎｋ３０４２４類縁体とそれらの製造法および用途 |
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| JP25715199A JP2001081088A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | 新規生理活性物質ｎｋ３０４２４類縁体とそれらの製造法および用途 |
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|---|---|---|---|
| JP25715199A Pending JP2001081088A (ja) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | 新規生理活性物質ｎｋ３０４２４類縁体とそれらの製造法および用途 |
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|---|---|
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003045430A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-06-05 | King's College London | Tnf-alpha inhibitors for the treatment of hepatic diseases |
| JP2005110803A (ja) * | 2003-10-03 | 2005-04-28 | Pentax Corp | 内視鏡関連品 |
| WO2006034478A3 (en) * | 2004-09-23 | 2006-11-30 | Sloan Kettering Inst Cancer | Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer |
| US7943800B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-05-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs and uses thereof |
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-
1999
- 1999-09-10 JP JP25715199A patent/JP2001081088A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003045430A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-06-05 | King's College London | Tnf-alpha inhibitors for the treatment of hepatic diseases |
| US7943800B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-05-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs and uses thereof |
| US8202911B2 (en) | 2003-03-28 | 2012-06-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Migrastatin analog compositions and uses thereof |
| US8324284B2 (en) | 2003-03-28 | 2012-12-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs and uses thereof |
| US8835693B2 (en) | 2003-03-28 | 2014-09-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs and uses thereof |
| JP2005110803A (ja) * | 2003-10-03 | 2005-04-28 | Pentax Corp | 内視鏡関連品 |
| JP4531370B2 (ja) * | 2003-10-03 | 2010-08-25 | Ｈｏｙａ株式会社 | 内視鏡用測長具 |
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| WO2006034478A3 (en) * | 2004-09-23 | 2006-11-30 | Sloan Kettering Inst Cancer | Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer |
| US8188141B2 (en) | 2004-09-23 | 2012-05-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer |
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