JP2003512448A - 芳香族ジケト誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 - Google Patents
芳香族ジケト誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は新規な芳香族ジケト誘導体およびその医薬上許容しうる塩、エステル、エーテルおよび他の自明な化学的等価物に関する。その誘導体は、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ阻害剤であって、真性糖尿病の治療に使用することができる。本発明は、さらに誘導体の製造方法、誘導体およびその医薬上許容しうる塩、エステル、エーテルおよび他の自明な化学的等価物の医薬としての使用、特に真性糖尿病の治療におけるその使用、並びに誘導体、医薬上許容しうる塩、エステル、エーテルまたはその他の自明な化学的等価物を含む医薬組成物に関する。
Description
【０００１】
本発明は、新規な芳香族ジケト誘導体、およびその医薬上許容しうる塩、エス
テル、エーテル並びに他の自明な化学的等価物に関する。誘導体は、グルコース
−６−リン酸トランスロカーゼ阻害剤であって、真性糖尿病の治療において使用
することができる。さらに、本発明は、誘導体の製造方法、誘導体およびその医
薬上許容しうる塩、エステル、エーテル、および他の自明な化学的等価物の医薬
としての使用、特に真性糖尿病の治療におけるその使用、並びに誘導体、医薬上
許容しうる塩、エステル、エーテルまたは他の自明な化学的等価物からなる医薬
組成物に関する。
テル、エーテル並びに他の自明な化学的等価物に関する。誘導体は、グルコース
−６−リン酸トランスロカーゼ阻害剤であって、真性糖尿病の治療において使用
することができる。さらに、本発明は、誘導体の製造方法、誘導体およびその医
薬上許容しうる塩、エステル、エーテル、および他の自明な化学的等価物の医薬
としての使用、特に真性糖尿病の治療におけるその使用、並びに誘導体、医薬上
許容しうる塩、エステル、エーテルまたは他の自明な化学的等価物からなる医薬
組成物に関する。
【０００２】
肝グルコース排出量の速度の増加は、真性糖尿病の一般的な特徴である。特に
、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）における絶食時のプラズマグルコー
スレベルと肝グルコース排出量との間には強い相関関係がある。グルコースが肝
臓で生じる２つの経路は、糖新生およびグリコーゲン分解である。両経路の最終
段階は、血中グルコースレベルの恒常的な調節における鍵酵素である、ミクロソ
ームのグルコース−６−ホスファターゼによって触媒作用を及ぼされる。また、
この酵素のレベルは、糖尿病の実験的および病理学的状態において上昇すること
が知られている。したがって、この酵素系を妨害すると肝グルコース産生を減ら
すことになるはずである。
、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）における絶食時のプラズマグルコー
スレベルと肝グルコース排出量との間には強い相関関係がある。グルコースが肝
臓で生じる２つの経路は、糖新生およびグリコーゲン分解である。両経路の最終
段階は、血中グルコースレベルの恒常的な調節における鍵酵素である、ミクロソ
ームのグルコース−６−ホスファターゼによって触媒作用を及ぼされる。また、
この酵素のレベルは、糖尿病の実験的および病理学的状態において上昇すること
が知られている。したがって、この酵素系を妨害すると肝グルコース産生を減ら
すことになるはずである。
【０００３】
肝グルコース−６−ホスファターゼは、少なくとも３つの機能的活性：グルコ
ース−６−リン酸トランスロカーゼ（Ｔ１）、グルコース−６−リン酸ホスホヒ
ドロラーゼおよびリン酸／ピロリン酸トランスロカーゼ（Ｔ２）からなる多成分
系である。グルコース−６−リン酸トランスロカーゼは、グルコース−６−リン
酸を小胞体（ＥＲ）内腔へ運搬するのを容易にする。小胞体の内腔表面に位置す
る活性サイトを有するホスホヒドロラーゼは、グルコース−６−リン酸を加水分
解してグルコースおよびリン酸を内腔中へ放出する。リン酸の流出はリン酸／ピ
ロリン酸トランスロカーゼによって促進されるが、グルコース流出の正確なメカ
ニズムは、まだ明らかでない。
ース−６−リン酸トランスロカーゼ（Ｔ１）、グルコース−６−リン酸ホスホヒ
ドロラーゼおよびリン酸／ピロリン酸トランスロカーゼ（Ｔ２）からなる多成分
系である。グルコース−６−リン酸トランスロカーゼは、グルコース−６−リン
酸を小胞体（ＥＲ）内腔へ運搬するのを容易にする。小胞体の内腔表面に位置す
る活性サイトを有するホスホヒドロラーゼは、グルコース−６−リン酸を加水分
解してグルコースおよびリン酸を内腔中へ放出する。リン酸の流出はリン酸／ピ
ロリン酸トランスロカーゼによって促進されるが、グルコース流出の正確なメカ
ニズムは、まだ明らかでない。
【０００４】
グルコース−６−リン酸トランスロカーゼの基質特異性の程度が高いため、こ
れが、真性糖尿病の治療における薬理学的介入の潜在的な標的となっている。従
って、生理的に生じる糖リン酸の中では、グルコース−６−リン酸だけがトラン
スロカーゼによって運搬される。これに対して、ホスファターゼは非特異的であ
り、様々な有機リン酸エステルを加水分解することが知られている。
れが、真性糖尿病の治療における薬理学的介入の潜在的な標的となっている。従
って、生理的に生じる糖リン酸の中では、グルコース−６−リン酸だけがトラン
スロカーゼによって運搬される。これに対して、ホスファターゼは非特異的であ
り、様々な有機リン酸エステルを加水分解することが知られている。
【０００５】
グルコース−６−ホスファターゼの非特異的阻害剤の系は、文献、例えば、フ
ロルヒジン（J. Biol. Chem. 242，1955-1960 (1967))、５,５′−ジチオ−ビス
−２−ニトロ安息香酸（Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699 (1972))
、２,２′−ジイソチオシアナトスチルベンおよび２−イソチオシアナト−２′
−アセトキシスチルベン（J. Biol. Chem. 255, 1113-1119 (1980)）に記載され
ている。グルコース−６−ホスファターゼ系の治療上使用しうる第１の阻害剤は
、EP-A-587 087およびEP-A-587 088に提案されている。PCT／EP 98／02247に記
載されているコダイスタチンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、微生物供給源からの第１の
グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ阻害剤である。
ロルヒジン（J. Biol. Chem. 242，1955-1960 (1967))、５,５′−ジチオ−ビス
−２−ニトロ安息香酸（Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699 (1972))
、２,２′−ジイソチオシアナトスチルベンおよび２−イソチオシアナト−２′
−アセトキシスチルベン（J. Biol. Chem. 255, 1113-1119 (1980)）に記載され
ている。グルコース−６−ホスファターゼ系の治療上使用しうる第１の阻害剤は
、EP-A-587 087およびEP-A-587 088に提案されている。PCT／EP 98／02247に記
載されているコダイスタチンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、微生物供給源からの第１の
グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ阻害剤である。
【０００６】
本発明の芳香族ジケト誘導体は、ムンバイスタインと称する化合物から誘導す
ることができる。ムンバイスタインは、PCT／EP 99／04127に記載されている。
それは、微生物Streptomyces litmocidiniの培養によって入手できる天然生成物
であり、この試料は、１９９７年７月４日に、受け入れ番号DSM 11641でGerman
Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ）に寄託されている。
ムンバイスタチンの構造式は、現在確定されており、以下：
ることができる。ムンバイスタインは、PCT／EP 99／04127に記載されている。
それは、微生物Streptomyces litmocidiniの培養によって入手できる天然生成物
であり、この試料は、１９９７年７月４日に、受け入れ番号DSM 11641でGerman
Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ）に寄託されている。
ムンバイスタチンの構造式は、現在確定されており、以下：
【化１６】
に記載した通りである。
【０００７】
ムンバイスタチンの特定の誘導体は活性が向上しており、哺乳動物の身体中で
は、ムンバイスタチン自体よりもより良好に許容されることがわかった。また、
ムンバイスタチンの分離されたジアステレオマーは、ムンバイスタチンのジアス
テレオマー混合物よりも有益である。
は、ムンバイスタチン自体よりもより良好に許容されることがわかった。また、
ムンバイスタチンの分離されたジアステレオマーは、ムンバイスタチンのジアス
テレオマー混合物よりも有益である。
【０００８】
従って、本発明は、一般式
【化１７】
〔式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、場合により
置換されたアルキル、アリールもしくはアシル、Ｘ−アルキルまたはＸ−アリー
ル（ここで、ＸはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＳである）であり、
置換されたアルキル、アリールもしくはアシル、Ｘ−アルキルまたはＸ−アリー
ル（ここで、ＸはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＳである）であり、
【０００９】
Ｋは、下の式IIまたはIII：
【化１８】
の基であり、
【００１０】
Ｌは、下の式IVまたはＶ：
【化１９】
の基であるか、またはＫおよびＬは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子
と共に、下の式VI、VIIまたはVIII：
と共に、下の式VI、VIIまたはVIII：
【００１１】
【化２０】
（式中、Ｒ1およびＲ3は、独立してカチオン、Ｈ、アルキルまたはアリールであ
り、
り、
【００１２】
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、独立してＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキ
ルまたはＳであり、そして環状部分の環は、ｃおよびｄの印のついたＣ原子と一
緒になって、場合により置換された飽和した、部分的に不飽和の、または芳香族
、炭素環式もしくは複素環式の、単純なまたは縮合された環系である）の基であ
る〕の化合物〔但し、Ｋが式IIの基であり、Ｌが式IV（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、Ｏであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は
、ＯＨであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｈであり、そして環状部分が３,８,ジヒ
ドロキシアントラキノンである）の基である化合物と、ＫおよびＬが一緒になっ
て式VI（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、Ｏであり、Ｒ1は
、ＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は、ＯＨであり、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7は、Ｈであり、そして環状部分は、３,８,ジヒドロキシアントラキノンあ
る）の基を形成する化合物は除く〕およびその医薬上許容しうる塩、エステルお
よびエーテル、並びに他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体形
態および互変異性体形態、および任意の比率におけるそれらの混合物を提供する
。
ルまたはＳであり、そして環状部分の環は、ｃおよびｄの印のついたＣ原子と一
緒になって、場合により置換された飽和した、部分的に不飽和の、または芳香族
、炭素環式もしくは複素環式の、単純なまたは縮合された環系である）の基であ
る〕の化合物〔但し、Ｋが式IIの基であり、Ｌが式IV（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、Ｏであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は
、ＯＨであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、Ｈであり、そして環状部分が３,８,ジヒ
ドロキシアントラキノンである）の基である化合物と、ＫおよびＬが一緒になっ
て式VI（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、Ｏであり、Ｒ1は
、ＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は、ＯＨであり、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7は、Ｈであり、そして環状部分は、３,８,ジヒドロキシアントラキノンあ
る）の基を形成する化合物は除く〕およびその医薬上許容しうる塩、エステルお
よびエーテル、並びに他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体形
態および互変異性体形態、および任意の比率におけるそれらの混合物を提供する
。
【００１３】
さらに、本発明は、一般式IX
【化２１】
〔式中、Ｍは、式Ｘ
【化２２】
の基であり、そしてＮは、式XI
−Ｘ5Ｒ3 XI
の基であるか、または、ＭおよびＮは、それらが結合しているＣ原子と共にｅの
印のついたＣ原子を通して結合された式XII
印のついたＣ原子を通して結合された式XII
【化２３】
の残基を形成し、Ｏは、式XIII
【化２４】
の基であり、そしてＰは、式XIV
−Ｘ5Ｒ2 XIV
の基であるか、または、ＯおよびＰは、それらが結合しているＣ原子と共に、ｆ
の印の付いたＣ原子を通して結合された式XV
の印の付いたＣ原子を通して結合された式XV
【化２５】
（ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１において定
義された通りである）の残基を形成する〕 の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル、並びに他
の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性体形態およ
び任意の比率におけるそれらの混合物が含まれる。
義された通りである）の残基を形成する〕 の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル、並びに他
の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性体形態およ
び任意の比率におけるそれらの混合物が含まれる。
【００１４】
本願明細書において使用する「アルキル」の用語は、例えば直鎖状または分枝
状の場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、例
えば：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｉ−
ブチル、直鎖状または分枝状の場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、好ま
しくはＣ2〜Ｃ4アルケニル、例えばアリル、直鎖状または分枝状の場合により置
換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはＣ2〜Ｃ4アルキニル、例えばアリレン
を表す。
状の場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、例
えば：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｉ−
ブチル、直鎖状または分枝状の場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、好ま
しくはＣ2〜Ｃ4アルケニル、例えばアリル、直鎖状または分枝状の場合により置
換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはＣ2〜Ｃ4アルキニル、例えばアリレン
を表す。
【００１５】
本願明細書において使用する「アリール」の用語は、場合により置換されたベ
ンジルまたはフェニルを表す。 本願明細書において使用する「アシル」の用語は、場合により置換された脂肪
族、芳香族または複素環式アシル、例えばＣ1〜Ｃ4脂肪族アシル、例えばアセチ
ルまたはプロピオニル、芳香族アシル、例えばベンゾイルまたはトルイル、およ
び１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員環から誘導された複素環式アシル
、例えば、ニコチノイル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリルおよびオキ
サゾリルを表す。
ンジルまたはフェニルを表す。 本願明細書において使用する「アシル」の用語は、場合により置換された脂肪
族、芳香族または複素環式アシル、例えばＣ1〜Ｃ4脂肪族アシル、例えばアセチ
ルまたはプロピオニル、芳香族アシル、例えばベンゾイルまたはトルイル、およ
び１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員環から誘導された複素環式アシル
、例えば、ニコチノイル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリルおよびオキ
サゾリルを表す。
【００１６】
本願明細書において使用する「場合により置換された」とは、当該基が、ヒド
ロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキ
シル、トリフロロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、
ジＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアミノおよび
ハロゲンから選ばれた一つまたはそれ以上、好ましくは１、２、３または４個の
同一または異なる置換基によって場合により置換されていることを意味する。
ロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキ
シル、トリフロロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、
ジＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ、アミジノ、アリールオキシ、アリールアミノおよび
ハロゲンから選ばれた一つまたはそれ以上、好ましくは１、２、３または４個の
同一または異なる置換基によって場合により置換されていることを意味する。
【００１７】
ハロゲンは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、好ましくはＣｌまたはＢｒを表す。
「カチオン」の用語は、無機金属イオンまたは有機アンモニウムイオンを表す
。記載できる例としては、特に薬理学的に許容しうるアルカリ金属イオンまたは
アルカリ土類金属イオン、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウムまた
はマグネシウムイオン、アンモニウムイオン、そして有機アンモニウムイオンか
ら、特に場合により置換されたアルキル化アンモニウムイオン、例えばトリエチ
ルアンモニウムまたはジエタノールアンモニウムイオン、並びにモルホリン、ベ
ンジルアンモニウムおよびプロカイン、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンイオン
である。
。記載できる例としては、特に薬理学的に許容しうるアルカリ金属イオンまたは
アルカリ土類金属イオン、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウムまた
はマグネシウムイオン、アンモニウムイオン、そして有機アンモニウムイオンか
ら、特に場合により置換されたアルキル化アンモニウムイオン、例えばトリエチ
ルアンモニウムまたはジエタノールアンモニウムイオン、並びにモルホリン、ベ
ンジルアンモニウムおよびプロカイン、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンイオン
である。
【００１８】
式中に使用した「ｃ」および「ｄ」の印の付いた炭素原子を含む環状部分の環
は、場合により置換された、飽和した、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環
式または複素環式の単純なまたは縮合された環系を表している。単純な環系は、
３〜６個の環原子を含有する単環式環のことであり、そして縮合環系は、６〜１
４個の原子を含有する縮合された二環式または三環式環のことである。
は、場合により置換された、飽和した、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環
式または複素環式の単純なまたは縮合された環系を表している。単純な環系は、
３〜６個の環原子を含有する単環式環のことであり、そして縮合環系は、６〜１
４個の原子を含有する縮合された二環式または三環式環のことである。
【００１９】
飽和炭素環式環系は、３〜１４員の環系、好ましくは単純な３〜８員環、例え
ばシクロ−Ｃ3〜Ｃ8アルキル、より好ましくはシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
している。また、二環式または三環式縮合環系、例えばビシクロ［３.３.１］ノ
ナンおよびテトラデカヒドロフェナントレンを表すこともできる。
ばシクロ−Ｃ3〜Ｃ8アルキル、より好ましくはシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
している。また、二環式または三環式縮合環系、例えばビシクロ［３.３.１］ノ
ナンおよびテトラデカヒドロフェナントレンを表すこともできる。
【００２０】
部分的に不飽和の炭素環式環系は、１つまたは２つの二重または三重結合を有
する点で飽和炭素環式環系とは異なる。したがって、それは３〜１４員環系、好
ましくは３〜８員環、例えばシクロ−Ｃ3〜Ｃ8アルケン、例えばシクロペンタジ
エンまたはシクロオクタテトラエン、より好ましくはシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルケン
またはシクロ−Ｃ5〜Ｃ8アルキンを表している。
する点で飽和炭素環式環系とは異なる。したがって、それは３〜１４員環系、好
ましくは３〜８員環、例えばシクロ−Ｃ3〜Ｃ8アルケン、例えばシクロペンタジ
エンまたはシクロオクタテトラエン、より好ましくはシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルケン
またはシクロ−Ｃ5〜Ｃ8アルキンを表している。
【００２１】
単純な芳香族炭素環式または縮合環系は、５〜１４員の単環式、二環式または
三環式環構造、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレンまたはアントラキノ
ンを表している。
三環式環構造、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレンまたはアントラキノ
ンを表している。
【００２２】
複素環式環系は、飽和、部分的に不飽和または芳香族であってもよく、上記定
義されたような単純または縮合環系であってもよい。複素環式環系は、１、２、
３または４個のＣ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれた同一または異なるヘテロ原
子で置換された上記定義されたような炭素環式環系を表す。例えば、それは、環
原子としてＯ、ＳおよびＮから選ばれた１〜４個のヘテロ原子、特にＮを、場合
によりＳまたはＯと共に有する５または６員環を表している。複素環式環系のい
くつかの例は、ヘテロアルキル、例えばピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロ
フラン、オキサゾリジンおよびチアゾリジン、並びにヘテロアリール残基、例え
ばピリジル、ピリミジル、フラニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾフラニルおよび
インドリルである。
義されたような単純または縮合環系であってもよい。複素環式環系は、１、２、
３または４個のＣ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれた同一または異なるヘテロ原
子で置換された上記定義されたような炭素環式環系を表す。例えば、それは、環
原子としてＯ、ＳおよびＮから選ばれた１〜４個のヘテロ原子、特にＮを、場合
によりＳまたはＯと共に有する５または６員環を表している。複素環式環系のい
くつかの例は、ヘテロアルキル、例えばピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロ
フラン、オキサゾリジンおよびチアゾリジン、並びにヘテロアリール残基、例え
ばピリジル、ピリミジル、フラニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾフラニルおよび
インドリルである。
【００２３】
好ましくは、環状部分の環は、式XVI
【化２６】
（式中、Ｒ8は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり、
Ｒ9は、カチオン、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立してＨ、アルキル、−Ｘ10Ｈもしくは−
Ｘ10Ｒであるか、またはＲ10およびＲ11並びに／またはＲ12およびＲ13は、一緒
になって＝Ｘ10であり、 Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は、独立してＯ、ＮＨもしくはＮ−アルキルまたはＳであ
り、 Ｒは、アルキル、アリールまたはアシルであり、 「---」は、任意の結合であり、そして 環状部分は、「ｃ」および「ｄ」の印の付いたＣ原子によって結合している）
の基である。
Ｘ10Ｒであるか、またはＲ10およびＲ11並びに／またはＲ12およびＲ13は、一緒
になって＝Ｘ10であり、 Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は、独立してＯ、ＮＨもしくはＮ−アルキルまたはＳであ
り、 Ｒは、アルキル、アリールまたはアシルであり、 「---」は、任意の結合であり、そして 環状部分は、「ｃ」および「ｄ」の印の付いたＣ原子によって結合している）
の基である。
【００２４】
より好ましくは、環状部分の環は、式XVIＡ
【化２７】
（式中、Ｘ8およびＸ9は、独立してＨまたはＯであり、Ｒ8およびＲ9は、独立し
てＨまたはアルキルであり、 Ｒ10〜Ｒ13は、Ｈであり、 Ｒ10およびＲ13は一緒になっておよび／または、Ｒ12およびＲ13は、一緒にな
って＝Ｏであり、そして 環状部分は「ｃ」および「ｄ」の印が付いたＣ原子によって結合されている）
の残基である。
てＨまたはアルキルであり、 Ｒ10〜Ｒ13は、Ｈであり、 Ｒ10およびＲ13は一緒になっておよび／または、Ｒ12およびＲ13は、一緒にな
って＝Ｏであり、そして 環状部分は「ｃ」および「ｄ」の印が付いたＣ原子によって結合されている）
の残基である。
【００２５】
構造の環状部分のところは、様々な異なる環構造のいずれか一つでもあること
ができる。しかし、環状部分に、置換基、好ましくはヒドロキシルまたはアルコ
キシルを有することは好都合である。環状部分は、好ましくは下の式XVIＢ
ができる。しかし、環状部分に、置換基、好ましくはヒドロキシルまたはアルコ
キシルを有することは好都合である。環状部分は、好ましくは下の式XVIＢ
【化２８】
（式中、Ｒ9は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そしてＸ9は、Ｏである）の
芳香族環構造である。
芳香族環構造である。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、下の一般式XVIII：
【化２９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1、Ｘ7、環状部分並びにｃおよびｄは、上記定義された通
りであるが、但し、Ｘ1〜Ｘ7が、Ｏであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、Ｈであり、
Ｒ4が、ＯＨであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、Ｈであり、そして環状部分が、３,
８,ジヒドロキシアントラキノンである化合物は除く）を有し、そしてその医薬
上許容しうる塩、エステルおよびエーテル並びにその他の自明な等価物のすべて
の立体異性体および互変異性体の形態および任意の比率におけるそれらの混合物
である。 好ましくは、アスタリスクの印をつけた炭素は、Ｓ配位を有し、この場合、上
記の排除は適用されない。
りであるが、但し、Ｘ1〜Ｘ7が、Ｏであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、Ｈであり、
Ｒ4が、ＯＨであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、Ｈであり、そして環状部分が、３,
８,ジヒドロキシアントラキノンである化合物は除く）を有し、そしてその医薬
上許容しうる塩、エステルおよびエーテル並びにその他の自明な等価物のすべて
の立体異性体および互変異性体の形態および任意の比率におけるそれらの混合物
である。 好ましくは、アスタリスクの印をつけた炭素は、Ｓ配位を有し、この場合、上
記の排除は適用されない。
【００２７】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、例
えばメチルであることが適切である。 Ｘ1〜Ｘ7のいずれか一つまたはそれ以上が、Ｏであることが都合がよい。
えばメチルであることが適切である。 Ｘ1〜Ｘ7のいずれか一つまたはそれ以上が、Ｏであることが都合がよい。
【００２８】
上の式XVIIIの化合物の例を、下に示す：
【化３０】
【００２９】
上の式XVIIIＢの化合物のさらなる例を下に示す：
【化３１】
【００３０】
式XVIIIＡおよび式XVIIIＢのアルキル化されたムンバイスタチン誘導体は、ム
ンバイスタチンを、好ましくは有機溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノー
ルに溶解し、アルキル化剤、例えばジアゾアルカン、例えばジアゾメタン、ジア
ゾエタンまたはジアリールメチルジアゾメタン、例えばジフェニルジアゾメタン
と反応させることによって得られる。式XVIIIＡおよび式XVIIIIＢの上記化合物
のアルキル置換基は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｃ1〜Ｃ4アルキルが
、例えばメチルである場合、メチル化されたムンバイスタチン誘導体は、溶液中
のムンバイスタチンを、ジアゾメタンのようなメチル化剤と反応させることによ
って得ることができる。
ンバイスタチンを、好ましくは有機溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノー
ルに溶解し、アルキル化剤、例えばジアゾアルカン、例えばジアゾメタン、ジア
ゾエタンまたはジアリールメチルジアゾメタン、例えばジフェニルジアゾメタン
と反応させることによって得られる。式XVIIIＡおよび式XVIIIIＢの上記化合物
のアルキル置換基は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｃ1〜Ｃ4アルキルが
、例えばメチルである場合、メチル化されたムンバイスタチン誘導体は、溶液中
のムンバイスタチンを、ジアゾメタンのようなメチル化剤と反応させることによ
って得ることができる。
【００３１】
ムンバイスタチンは、理想的には予め酸、好ましくは低分子量の有機酸、例え
ばギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸で処理されている。反応生成物はその後、
好ましくはクロマトグラフィによって単離される。 反応媒体からの本発明化合物の単離は、それ自体知られている方法によって実
施することができ、それは得られた化合物の溶解性に左右される。
ばギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸で処理されている。反応生成物はその後、
好ましくはクロマトグラフィによって単離される。 反応媒体からの本発明化合物の単離は、それ自体知られている方法によって実
施することができ、それは得られた化合物の溶解性に左右される。
【００３２】
式XVIIIの化合物のさらなる例は、以下：
【化３２】
（式中、アスタリスクで印をつけたＣ原子は、Ｓ配位を有する）に示したジアス
テレオマーである。
テレオマーである。
【００３３】
本発明の式XVIIIＤのジアステレオマーは、以下：
【化３３】
（式中、半ケタールまたはケタールの形態中の「a」および「ｂ」の印の付いた
炭素原子は、独立してＳまたはＲ配位を有する）に示した通りである。
炭素原子は、独立してＳまたはＲ配位を有する）に示した通りである。
【００３４】
式XVIIIの化合物のさらなる例を以下：
【化３４】
に示す。
上記の式Ｉのいくつかの好ましい化合物は、ヒドロキシ−ジケトジカルボン酸
誘導体として一般化することができる。
誘導体として一般化することができる。
【００３５】
本発明は、さらに以下の一般式XIX：
【化３５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、並びにｃおよびｄが、上記定義された
通りである）の化合物（但し、Ｒ1がメチルであり、Ｒ4が−ＯＨであり、Ｘ1〜
Ｘ7が、Ｏであり、そして環状部分が３,８,ジヒドロキシアントラキノンである
化合物は除く）およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル並びに
他の自明の化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性体の形態
および任意の比率のそれらの混合物に関する。 好ましくは、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである。Ｒ4は、適切には
ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシである。
通りである）の化合物（但し、Ｒ1がメチルであり、Ｒ4が−ＯＨであり、Ｘ1〜
Ｘ7が、Ｏであり、そして環状部分が３,８,ジヒドロキシアントラキノンである
化合物は除く）およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル並びに
他の自明の化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性体の形態
および任意の比率のそれらの混合物に関する。 好ましくは、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである。Ｒ4は、適切には
ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシである。
【００３６】
式XIXの化合物の例は、以下：
【化３６】
に示した通りである。
式XIXの化合物のさらなる例は、以下：
【化３７】
に示した通りである。
【００３７】
式XIXの化合物のさらに他の例は、以下：
【化３８】
に示した通りである。
【００３８】
式XIXの化合物の他の例は、以下：
【化３９】
（式中、アスタリスク＊で印を付けたＣ原子は、「Ｓ」配位を有し、それぞれ「
ａ」および「ｂ」の印を付けたＣ原子は、ＳまたはＲのいずれかの配置を有する
）のジアステレオマーである。
ａ」および「ｂ」の印を付けたＣ原子は、ＳまたはＲのいずれかの配置を有する
）のジアステレオマーである。
【００３９】
式XIXＡ、XIXＢまたはXIXIＣの化合物の製造方法の一つは、ムンバイスタチン
を、溶媒、好ましくは有機溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノールに溶解
して、メチル化剤、例えばジアゾメタンと反応させることからなる。ムンバイス
タチンは、理想的にはトリフルオロ酢酸のような酸によってあらかじめ処理して
おく。反応生成物は、好ましくはクロマトグラフィによって単離する。
を、溶媒、好ましくは有機溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノールに溶解
して、メチル化剤、例えばジアゾメタンと反応させることからなる。ムンバイス
タチンは、理想的にはトリフルオロ酢酸のような酸によってあらかじめ処理して
おく。反応生成物は、好ましくはクロマトグラフィによって単離する。
【００４０】
ムンバイスタチンの溶液中の安定性は、約６〜９のｐＨで限定されている。酸
性のｐＨでは、ムンバイスタチンは、例えば上記の式XIXＤの化合物へ急速に複
合的な変換を受ける。ムンバイスタチンの酸性形態は、ジアゾメタンと反応して
上記の式XVIIIＡ、XVIIIＢ、XIXＡ、XIXＢおよびXIXＣのメチル化された化合物
を生じるため、本来の定義されたメチル化生成物を確実に得るには特別に注意を
払う必要がある。必要なメチル化生成物は、冷条件下、例えば−１℃〜３℃、好
ましくは０℃の温度で、および／または反応時間を延長することなく方法を実施
する時に得られることがわかった。驚くべきことに、水およびアセトニトリルの
混合物を用いてメチル化生成物のうちの少なくとも１つを結晶化させることが可
能であった。これによってＸ線照射分光分析による化合物の構造の決定が可能と
なった。
性のｐＨでは、ムンバイスタチンは、例えば上記の式XIXＤの化合物へ急速に複
合的な変換を受ける。ムンバイスタチンの酸性形態は、ジアゾメタンと反応して
上記の式XVIIIＡ、XVIIIＢ、XIXＡ、XIXＢおよびXIXＣのメチル化された化合物
を生じるため、本来の定義されたメチル化生成物を確実に得るには特別に注意を
払う必要がある。必要なメチル化生成物は、冷条件下、例えば−１℃〜３℃、好
ましくは０℃の温度で、および／または反応時間を延長することなく方法を実施
する時に得られることがわかった。驚くべきことに、水およびアセトニトリルの
混合物を用いてメチル化生成物のうちの少なくとも１つを結晶化させることが可
能であった。これによってＸ線照射分光分析による化合物の構造の決定が可能と
なった。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
２セットのシグナルが観察された（比約１.１：１.０）場合、それらは、２つ
のジアステレオマー形態と一致した。両方の値は、その場合、コンマで区切られ
ており、ジアステレオマーは、異なる化学シフト（第１の値は、主成分に相当す
る）を示す。
のジアステレオマー形態と一致した。両方の値は、その場合、コンマで区切られ
ており、ジアステレオマーは、異なる化学シフト（第１の値は、主成分に相当す
る）を示す。
【００４６】
また、本発明は、式XX
【化４０】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ならびにｃおよびｄは上記定義された
通りである）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ル並びに他の化学的等価物、それらのすべて立体異性体および互変異性体形態お
よび任意の比率におけるそれらの混合物に関する。 好ましくは、１つまたはそれ以上のＸ1〜Ｘ7がＯである。
通りである）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ル並びに他の化学的等価物、それらのすべて立体異性体および互変異性体形態お
よび任意の比率におけるそれらの混合物に関する。 好ましくは、１つまたはそれ以上のＸ1〜Ｘ7がＯである。
【００４７】
本発明は、さらに、一般式XXI：
【化４１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、並びにｃおよびｄは、上記定義された
通りである）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ル並びにその他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変
異性体および任意の比率におけるそれらの混合物に関する。 好ましくは、１つまたはそれ以上のＸ1〜Ｘ7はＯである。
通りである）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ル並びにその他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変
異性体および任意の比率におけるそれらの混合物に関する。 好ましくは、１つまたはそれ以上のＸ1〜Ｘ7はＯである。
【００４８】
さらに、本発明は、一般式XXII
【化４２】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、並びにｃおよびｄは、上記定義された
通りである）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ル並びにその他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変
異性体および任意の比率におけるそれらの混合物に関する。好ましくは、１つま
たはそれ以上のＸ1〜Ｘ7はＯである。
通りである）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ル並びにその他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変
異性体および任意の比率におけるそれらの混合物に関する。好ましくは、１つま
たはそれ以上のＸ1〜Ｘ7はＯである。
【００４９】
式XXIIの化合物の例を、以下：
【化４３】
に示す。
【００５０】
式XXIIＡの化合物の製造方法は、ムンバイスタチンを、溶媒、好ましくは有機
溶媒、例えばアルカノール中に溶解し、アンモニア水のようなアミド供給源と反
応させることからなる。方法は、冷条件下、好ましくは−１℃〜３℃温度で、よ
り好ましくは０℃で実施される。反応生成物を、その後で単離する。
溶媒、例えばアルカノール中に溶解し、アンモニア水のようなアミド供給源と反
応させることからなる。方法は、冷条件下、好ましくは−１℃〜３℃温度で、よ
り好ましくは０℃で実施される。反応生成物を、その後で単離する。
【００５１】
さらに、本発明は、一般式XXIV
【化４４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、並びにｃおよびｄは、上記定義された
通りである）の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ルおよび他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性
体および任意の比率におけるそれらの混合物に関する。 好ましくは、１つまたはそれ以上のＸ1〜Ｘ7はＯである。
通りである）の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテ
ルおよび他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性
体および任意の比率におけるそれらの混合物に関する。 好ましくは、１つまたはそれ以上のＸ1〜Ｘ7はＯである。
【００５２】
本発明の化合物は、平衡中に開放形態と閉鎖形態が存在する互変異性体である
。 上記の式XIX〜XXIＶの閉鎖構造は、適切な塩基との反応によって式XVIIIの開
放構造に変えることができる。反応に使用できる適切な塩基は、無機または有機
塩基である。したがって、第三級アミンおよびアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ムを使用することができる。
。 上記の式XIX〜XXIＶの閉鎖構造は、適切な塩基との反応によって式XVIIIの開
放構造に変えることができる。反応に使用できる適切な塩基は、無機または有機
塩基である。したがって、第三級アミンおよびアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ムを使用することができる。
【００５３】
平衡中の本発明の互変異性体の例は、以下：
【化４５】
に示す式XXIIIＡおよびXVIIIＦの化合物である。
【００５４】
発明の化合物は、医薬上許容しうる塩およびエステルやエーテルのような自明
な化学的等価物に変換することができ、これらはすべて本発明によって包含され
ている。また、本発明は、それ自体医薬としての用途に適していないが、医薬上
許容しうる塩および誘導体の製造の中間体として使用することができる本化合物
の全ての塩および自明な化学的等価物を包含する。本発明は、本芳香族ジケト誘
導体およびその塩、エステル、エーテル並びに他の自明な化学的等価物のそれら
の全ての立体異性体形態および互変異性体形態を包含する。誘導体の塩（例えば
Ｎａ、Ｋ、アンモニウム塩）は、当業者に知られている標準方法によって製造す
ることができる。ナトリウム塩やカリウム塩のような塩は、例えば本化合物を適
切なナトリウムまたはカリウム塩基で処理することによって製造することができ
る。
な化学的等価物に変換することができ、これらはすべて本発明によって包含され
ている。また、本発明は、それ自体医薬としての用途に適していないが、医薬上
許容しうる塩および誘導体の製造の中間体として使用することができる本化合物
の全ての塩および自明な化学的等価物を包含する。本発明は、本芳香族ジケト誘
導体およびその塩、エステル、エーテル並びに他の自明な化学的等価物のそれら
の全ての立体異性体形態および互変異性体形態を包含する。誘導体の塩（例えば
Ｎａ、Ｋ、アンモニウム塩）は、当業者に知られている標準方法によって製造す
ることができる。ナトリウム塩やカリウム塩のような塩は、例えば本化合物を適
切なナトリウムまたはカリウム塩基で処理することによって製造することができ
る。
【００５５】
例えば、エステルは、本化合物を、試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）の存在下でカルボン酸と反応させるか、または、化合物を酸クロ
リドのようなアシル化剤を用いて処理することによって製造することができる。
エステルの別の製造方法は、文献、例えば J. March, Advanced Organic Synthe
sis, 第4版, John Wiley & Sons, 1992に記載されている。
ミド（ＤＣＣ）の存在下でカルボン酸と反応させるか、または、化合物を酸クロ
リドのようなアシル化剤を用いて処理することによって製造することができる。
エステルの別の製造方法は、文献、例えば J. March, Advanced Organic Synthe
sis, 第4版, John Wiley & Sons, 1992に記載されている。
【００５６】
例えば、エーテルは塩基性条件下でアルキル化剤との反応によりムンバイスタ
チンから製造することができる。エーテルの別の製造方法は、文献、例えばAdva
nced Organic Synthesis, 第4版, J. March, John Wiley & Sons, 1992に記載さ
れている。
チンから製造することができる。エーテルの別の製造方法は、文献、例えばAdva
nced Organic Synthesis, 第4版, J. March, John Wiley & Sons, 1992に記載さ
れている。
【００５７】
他の自明な化学的等価物には、還元または酸化生成物および付加生成物、例え
ば水和物が含まれる。例えば、ムンバイスタチンのアントラキノン基は、還元剤
によってヒドロキノンに還元することができる。反応生成物は、ＩＣ50＝〜５nM
を有するグルコース−６−リン酸トランスロカーゼの有効な阻害剤である。
ば水和物が含まれる。例えば、ムンバイスタチンのアントラキノン基は、還元剤
によってヒドロキノンに還元することができる。反応生成物は、ＩＣ50＝〜５nM
を有するグルコース−６−リン酸トランスロカーゼの有効な阻害剤である。
【００５８】
グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ活性は、ムンバイスタチンについて
のいくつかの生化学検査系で示された。Streptomyces litmocidiniの培養濾過液
からのムンバイスタチンの収率は、極めて低いが、これによって化合物のさらな
る生長が妨げられている。さらに、これまでのところ、化合物を結晶化できない
ことや溶液中の不安定さを含めた多数の因子のため、ムンバイスタチンの構造式
を確認することができなかった。
のいくつかの生化学検査系で示された。Streptomyces litmocidiniの培養濾過液
からのムンバイスタチンの収率は、極めて低いが、これによって化合物のさらな
る生長が妨げられている。さらに、これまでのところ、化合物を結晶化できない
ことや溶液中の不安定さを含めた多数の因子のため、ムンバイスタチンの構造式
を確認することができなかった。
【００５９】
しかし、比較的高い収率の抽出物から、ムンバイスタチンの単離が可能な方法
が見出された。したがって、本発明は、ムンバイスタチンを含有する培養濾液を
、ｐＨ５〜８、好ましくは６または７でイオン交換クロマトグラフィによって抽
出することからなる、ムンバイスタチンの単離方法を提供する。イオン交換の使
用は、一般にPCT／EP99／04127に記載されているが、収率を向上させる目的のた
めのイオン交換の使用が認識されていなかったことは明らかである。これは、上
記の特許出願PCT／EP99／04127の例からわかり、イオン交換体は、ムンバイスタ
チンの単離に使用されず、７３０リットルの培養濾液から７０mgの純粋なムンバ
イスタチンだけが得られている。本発明の方法は、イオン交換法によってムンバ
イスタチンおよびムンバイスタチン関連の化合物の単離および濃厚化することが
でき、それによって少なくとも５０％を超える収率、さらに通常＞７０％の収率
が得られる。本方法によって得られるムンバイスタチンは、PCT／EP99／04127で
得られるムンバイスタチンと比較して＝〜５nMの改善されたＩＣ50を有する。
が見出された。したがって、本発明は、ムンバイスタチンを含有する培養濾液を
、ｐＨ５〜８、好ましくは６または７でイオン交換クロマトグラフィによって抽
出することからなる、ムンバイスタチンの単離方法を提供する。イオン交換の使
用は、一般にPCT／EP99／04127に記載されているが、収率を向上させる目的のた
めのイオン交換の使用が認識されていなかったことは明らかである。これは、上
記の特許出願PCT／EP99／04127の例からわかり、イオン交換体は、ムンバイスタ
チンの単離に使用されず、７３０リットルの培養濾液から７０mgの純粋なムンバ
イスタチンだけが得られている。本発明の方法は、イオン交換法によってムンバ
イスタチンおよびムンバイスタチン関連の化合物の単離および濃厚化することが
でき、それによって少なくとも５０％を超える収率、さらに通常＞７０％の収率
が得られる。本方法によって得られるムンバイスタチンは、PCT／EP99／04127で
得られるムンバイスタチンと比較して＝〜５nMの改善されたＩＣ50を有する。
【００６０】
本発明のムンバイスタチンの単離方法において、さまざまなイオン交換体を使
用することができる。例としては、ＱＡＥ−、ＤＥＡＥ−およびＴＨＡＥ−陰イ
オン交換体である。好ましくは、置換されたまたは非置換のアミノ基を選ばれた
基質に担持する。より好ましくは、ＤＥＡＥ−陰イオン交換体、例えばDEAE-Sep
harose Fast FlowまたはFractogel EMD DEAEを使用する。陰イオン交換体は、知
られている方法で使用することができる。緩衝系中５〜８５％の有機溶媒含量を
、使用することができる。しかし、使用する有機溶媒が緩衝系中で高含量を占め
ることが好ましいので、水性緩衝液中１０〜４０％の有機溶媒含量を使用するの
が好ましい。適切な有機溶媒の例は、水溶性有機溶媒、例えば低級アルコール、
アセトン、アセトニトリル、グリコール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、
ホルムアミドなどである。好ましい溶媒は、メタノール、エチルアルコール、イ
ソプロパノールおよびアセトンである。
用することができる。例としては、ＱＡＥ−、ＤＥＡＥ−およびＴＨＡＥ−陰イ
オン交換体である。好ましくは、置換されたまたは非置換のアミノ基を選ばれた
基質に担持する。より好ましくは、ＤＥＡＥ−陰イオン交換体、例えばDEAE-Sep
harose Fast FlowまたはFractogel EMD DEAEを使用する。陰イオン交換体は、知
られている方法で使用することができる。緩衝系中５〜８５％の有機溶媒含量を
、使用することができる。しかし、使用する有機溶媒が緩衝系中で高含量を占め
ることが好ましいので、水性緩衝液中１０〜４０％の有機溶媒含量を使用するの
が好ましい。適切な有機溶媒の例は、水溶性有機溶媒、例えば低級アルコール、
アセトン、アセトニトリル、グリコール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、
ホルムアミドなどである。好ましい溶媒は、メタノール、エチルアルコール、イ
ソプロパノールおよびアセトンである。
【００６１】
記載された方法を用いると、＞９９％純粋なムンバイスタチンを得られること
ができ、７０％を超える収率で化合物を濃厚化することができる。得られた濃厚
化されたムンバイスタチンは、単純な方法、例えばモレキュラーシーブおよび／
または逆相クロマトグラフィによって精製することができる。
ができ、７０％を超える収率で化合物を濃厚化することができる。得られた濃厚
化されたムンバイスタチンは、単純な方法、例えばモレキュラーシーブおよび／
または逆相クロマトグラフィによって精製することができる。
【００６２】
発明の化合物は、ラット肝臓ミクロソームのグルコース−６−リン酸トランス
ロカーゼを阻害する。したがって、化合物は、特に真性糖尿病の治療においてそ
して、より一般的には、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼの高められた
活性によって生じるか、もしくはそれに関連した状態、またはグルコース−６−
リン酸トランスロカーゼ活性を減らすことを目的とする状態の治療または予防に
おいて医薬活性成分として有効である。本発明の化合物、並びにその医薬上許容
しうる塩、エステル、エーテルおよび他の自明な化学的等価物は、医薬としてそ
れ自体で、相互の混合物で、そして経腸または非経口投与を可能にする医薬組成
物の形で、動物、好ましくは哺乳類、そして特にヒトに投与することができる。
ロカーゼを阻害する。したがって、化合物は、特に真性糖尿病の治療においてそ
して、より一般的には、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼの高められた
活性によって生じるか、もしくはそれに関連した状態、またはグルコース−６−
リン酸トランスロカーゼ活性を減らすことを目的とする状態の治療または予防に
おいて医薬活性成分として有効である。本発明の化合物、並びにその医薬上許容
しうる塩、エステル、エーテルおよび他の自明な化学的等価物は、医薬としてそ
れ自体で、相互の混合物で、そして経腸または非経口投与を可能にする医薬組成
物の形で、動物、好ましくは哺乳類、そして特にヒトに投与することができる。
【００６３】
したがって、また、本発明は、医薬として使用するための芳香族ジケト誘導体
、およびその医薬上許容しうる塩、エステル、エーテル、および他の自明な化学
的等価物、並びに、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ活性を低減する医
薬の製造のための、特に真性糖尿病の治療の医薬製造のための誘導体およびその
医薬上許容しうる塩、エステル、エーテルおよび他の自明な化学的等価物の使用
に関する。さらに、本発明は、誘導体および／または一つもしくはそれ以上の医
薬上許容しうる塩、エステル、エーテルおよび／またはその自明な化学的等価物
の有効な量を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物に関する。
、およびその医薬上許容しうる塩、エステル、エーテル、および他の自明な化学
的等価物、並びに、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ活性を低減する医
薬の製造のための、特に真性糖尿病の治療の医薬製造のための誘導体およびその
医薬上許容しうる塩、エステル、エーテルおよび他の自明な化学的等価物の使用
に関する。さらに、本発明は、誘導体および／または一つもしくはそれ以上の医
薬上許容しうる塩、エステル、エーテルおよび／またはその自明な化学的等価物
の有効な量を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００６４】
発明の化合物は、経口的に、筋内に、静脈内に、または他の投与モードによっ
て投与することができる。本化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは自明
な化学的等価物を単独でまたは組合せて含む医薬組成物は、標準技術に従って、
化合物を、一つまたはそれ以上の薬理学的に許容しうる賦形剤および／または添
加剤、例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤、マスキングフレーバ、着色剤または緩衝
物質と混合し、混合物を、適切な剤型、例えば錠剤、コーチング錠、カプセル剤
または腸内もしくは非経口投与に適した懸濁剤もしくは液剤に変換することによ
って製造することができる。
て投与することができる。本化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは自明
な化学的等価物を単独でまたは組合せて含む医薬組成物は、標準技術に従って、
化合物を、一つまたはそれ以上の薬理学的に許容しうる賦形剤および／または添
加剤、例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤、マスキングフレーバ、着色剤または緩衝
物質と混合し、混合物を、適切な剤型、例えば錠剤、コーチング錠、カプセル剤
または腸内もしくは非経口投与に適した懸濁剤もしくは液剤に変換することによ
って製造することができる。
【００６５】
記載しうる助剤および／または賦形剤の例は、デンプン、トラガカンタ、ラク
トース、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび水である。非経口投
与については、水中の懸濁剤または液剤が適切であり、好ましい。また、適切な
形態、例えばカプセル剤で、ビヒクルまたは希釈液なしでこのような活性物質を
投与することも可能である。また、一つまたはそれ以上の本化合物または医薬上
許容しうる塩もしくは自明な化学的等価物を含む医薬組成物は、他の医薬上活性
成分を含むことができる。
トース、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび水である。非経口投
与については、水中の懸濁剤または液剤が適切であり、好ましい。また、適切な
形態、例えばカプセル剤で、ビヒクルまたは希釈液なしでこのような活性物質を
投与することも可能である。また、一つまたはそれ以上の本化合物または医薬上
許容しうる塩もしくは自明な化学的等価物を含む医薬組成物は、他の医薬上活性
成分を含むことができる。
【００６６】
慣用的には、医薬処方物および投与方法、並びに特定の場合に適切な投与量範
囲は、治療する種類、およびそれぞれの容態または疾患の状態に左右され、当分
野で知られている方法を使用して最適化することができる。平均的には、体重約
７５kgの患者における本発明の化合物の日用量は、少なくとも０.００１mg〜多
くとも１００mg、好ましくは多くとも１０.０mgである。
囲は、治療する種類、およびそれぞれの容態または疾患の状態に左右され、当分
野で知られている方法を使用して最適化することができる。平均的には、体重約
７５kgの患者における本発明の化合物の日用量は、少なくとも０.００１mg〜多
くとも１００mg、好ましくは多くとも１０.０mgである。
【００６７】
医薬上活性成分として、および誘導体の製造の中間体としての使用とは別に、
本化合物およびその塩並びに自明な化学的等価物は、また、診断目的のため、例
えばインビトロ診断で、そしてグルコース−６−リン酸トランスロカーゼの阻害
が要求される生化学検査における研究目的のため、助剤として使用することがで
きる。
本化合物およびその塩並びに自明な化学的等価物は、また、診断目的のため、例
えばインビトロ診断で、そしてグルコース−６−リン酸トランスロカーゼの阻害
が要求される生化学検査における研究目的のため、助剤として使用することがで
きる。
【００６８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を制限するも
のではない。 略記号：ＭｅＯＨメタノール；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド；ＴＦＡトリフ
ルオロ酢酸
のではない。 略記号：ＭｅＯＨメタノール；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド；ＴＦＡトリフ
ルオロ酢酸
【００６９】
実施例１
培養株Streptomyces litmocidini、DSM 11641の維持
培養株DSM 11641を以下の培地に維持した：
麦芽エキス ：１０.０ｇ
酵母エキス ：４.０ｇ
グルコース ：４.０ｇ
寒天粉末 ：１３.０ｇ
脱塩水 ：１.０リットル
ｐＨ ：７.０
【００７０】
上記成分を加熱して完全に溶解した後、試験管に分配し、それから１２１℃で
２０分間殺菌した。次いで、試験管を冷やし、傾斜位置で固まらせた。培養株St
reptomyces litmocidini、DSM 11641の成長に伴って寒天斜面にワイヤーループ
で筋をつけ、良好な成長が観察されるまで２８℃（±１℃）で培養した。よく成
長した培養株を８℃で冷凍庫に貯蔵した。
２０分間殺菌した。次いで、試験管を冷やし、傾斜位置で固まらせた。培養株St
reptomyces litmocidini、DSM 11641の成長に伴って寒天斜面にワイヤーループ
で筋をつけ、良好な成長が観察されるまで２８℃（±１℃）で培養した。よく成
長した培養株を８℃で冷凍庫に貯蔵した。
【００７１】
実施例２
発酵槽中での培養株Streptomyces litmocidini, DSM 11641の発酵
工程１：
振とうフラスコ中での種培養液の調製
種培地の組成物：
グルコース ：１５.０ｇ
大豆粉 ：１５.０ｇ
コーンスティープリカー ：５.０ｇ
ＮａＣｌ ：５.０ｇ
ＣａＣＯ3 ：２.０ｇ
脱塩水 ：１.０リットル
ｐＨ ：７.０ｇ
【００７２】
上記の種培地を１Ｌのエルレンマイヤーフラスコ中に１６０mlの量で分配し、
そして１２１℃で２０分間をオートクレーブ処理した。フラスコを室温に冷やし
てから、上記実施例１のよく成長した培養株１ループ分を各々のフラスコに接種
し、２７℃（±１℃）で２４０rpm／分で７２時間の回転振盪機上で振とうして
種培養液を得た。
そして１２１℃で２０分間をオートクレーブ処理した。フラスコを室温に冷やし
てから、上記実施例１のよく成長した培養株１ループ分を各々のフラスコに接種
し、２７℃（±１℃）で２４０rpm／分で７２時間の回転振盪機上で振とうして
種培養液を得た。
【００７３】
調製培地の組成物
グルコース ：２０.０ｇ
大豆粉 ：１０.０ｇ
ＣａＣＯ3 ：０.２ｇ
塩化コバルト ：０.００１ｇ
脱塩水 ：１.０リットル
ｐＨ ：７.０ｇ
【００７４】
工程２：
発酵槽中での種培養液の調製
１００リットルのMarubishi発酵槽中の上記種培地８０リットルを、１２１℃
で４５分間その場で殺菌し、２７℃±１℃に冷やし、上記種培養液４.５リット
ルで接種した。 発酵は、以下のパラメータで実施した： 温度 ２７℃（±０.５℃） 撹拌 ８０rpm 通気 ５０lpm 回収時間 ２４時間
で４５分間その場で殺菌し、２７℃±１℃に冷やし、上記種培養液４.５リット
ルで接種した。 発酵は、以下のパラメータで実施した： 温度 ２７℃（±０.５℃） 撹拌 ８０rpm 通気 ５０lpm 回収時間 ２４時間
【００７５】
工程３：
大規模発酵
１０００リットルのMarubishi発酵槽中、上記の調製培地７００リットルを消
泡剤として１５０mlの(R)Desmophen（ポリプロピレンオキシド）と共に１２１℃
で４５分間、その場で殺菌し、２７℃±１℃に冷やし、工程２の種培養液７５リ
ットルを接種した。 発酵は、以下のパラメータで実施した： 温度 ２７℃（±０.５℃） 撹拌 ５０rpm 通気 ４５０lpm 回収時間 ４０〜４４時間
泡剤として１５０mlの(R)Desmophen（ポリプロピレンオキシド）と共に１２１℃
で４５分間、その場で殺菌し、２７℃±１℃に冷やし、工程２の種培養液７５リ
ットルを接種した。 発酵は、以下のパラメータで実施した： 温度 ２７℃（±０.５℃） 撹拌 ５０rpm 通気 ４５０lpm 回収時間 ４０〜４４時間
【００７６】
化合物の生成は、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼの阻害を測定する
ことによって監視した。発酵をやめたとき、培養液のｐＨは、６.０〜７.０であ
った。培養液を収穫後、遠心分離し、そして以下の実施例３に記載したように培
養濾液からグルコース−６−リン酸トランスロカーゼ阻害剤ムンバイスタチンを
分離した。
ことによって監視した。発酵をやめたとき、培養液のｐＨは、６.０〜７.０であ
った。培養液を収穫後、遠心分離し、そして以下の実施例３に記載したように培
養濾液からグルコース−６−リン酸トランスロカーゼ阻害剤ムンバイスタチンを
分離した。
【００７７】
実施例３
陰イオン交換によるムンバイスタチンの単離
約２００リットルの培養液を収穫し、遠心分離によって菌糸体（１２kg）から
分離した。所望の化合物ムンバイスタチンが、主に培養濾液にあることがわかっ
た。吸着樹脂(R)MCI GEL CHP20Pを充填したカラム（直径２０cm×高さ４５cm、
容積１４リットル）に培養濾液（１２０mgのムンバイスタチンを含有する１８０
リットル）を通過させた。０.１％リン酸緩衝液（ｐＨ６.３）１２０リットルか
ら水中４５％イソプロパノール１２０リットルへ勾配をかける方法でカラムを溶
出した。カラムを通過する流れは、１８リットル／時であった。ムンバイスタチ
ン（１２リットル中の１０２mg）の最大量は、水中２５〜２８％イソプロパノー
ルの勾配段階で溶出した無塩画分中に存在した。得られた活性溶出液を、リン酸
緩衝液でｐＨ７.０に平衡化されたDEAE−(R)Sepharose Fast Flowを充填したカ
ラム（３リットル）に通過させた。ムンバイスタチンは、Ａ緩衝液として０.１
％ナトリウムリン酸緩衝液（ｐＨ７.０）中の２０％イソプロパノールそしてＢ
緩衝液として０.１％リン酸緩衝液中の２０％イソプロパノールおよび０.２５％
ＮａＣｌを用いる勾配方法で溶出した。５０ml／分の流量を用いて、１００個の
画分を集め、このうちの画分７２〜７４が、非常に濃厚なムンバイスタチン８１
mgを含んでおり、画分７５は、さらに１８mgを含んでいたがこれはあまり純粋で
なかった。画分を貯めて、真空下で濃縮した。(R)Nucleosil 100−10C18ABカラ
ム（２.１cm×２５cm）に通過させ、０.０５％酢酸アンモニウム緩衝液中で５〜
３５％アセトニトリルを段階的に勾配をかけてｐＨ６.３で溶出することによっ
て物質をさらに精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、合計８６mg（７３＋１
３mg）の純粋なムンバイスタチンアンモニウム塩が得られた。
分離した。所望の化合物ムンバイスタチンが、主に培養濾液にあることがわかっ
た。吸着樹脂(R)MCI GEL CHP20Pを充填したカラム（直径２０cm×高さ４５cm、
容積１４リットル）に培養濾液（１２０mgのムンバイスタチンを含有する１８０
リットル）を通過させた。０.１％リン酸緩衝液（ｐＨ６.３）１２０リットルか
ら水中４５％イソプロパノール１２０リットルへ勾配をかける方法でカラムを溶
出した。カラムを通過する流れは、１８リットル／時であった。ムンバイスタチ
ン（１２リットル中の１０２mg）の最大量は、水中２５〜２８％イソプロパノー
ルの勾配段階で溶出した無塩画分中に存在した。得られた活性溶出液を、リン酸
緩衝液でｐＨ７.０に平衡化されたDEAE−(R)Sepharose Fast Flowを充填したカ
ラム（３リットル）に通過させた。ムンバイスタチンは、Ａ緩衝液として０.１
％ナトリウムリン酸緩衝液（ｐＨ７.０）中の２０％イソプロパノールそしてＢ
緩衝液として０.１％リン酸緩衝液中の２０％イソプロパノールおよび０.２５％
ＮａＣｌを用いる勾配方法で溶出した。５０ml／分の流量を用いて、１００個の
画分を集め、このうちの画分７２〜７４が、非常に濃厚なムンバイスタチン８１
mgを含んでおり、画分７５は、さらに１８mgを含んでいたがこれはあまり純粋で
なかった。画分を貯めて、真空下で濃縮した。(R)Nucleosil 100−10C18ABカラ
ム（２.１cm×２５cm）に通過させ、０.０５％酢酸アンモニウム緩衝液中で５〜
３５％アセトニトリルを段階的に勾配をかけてｐＨ６.３で溶出することによっ
て物質をさらに精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、合計８６mg（７３＋１
３mg）の純粋なムンバイスタチンアンモニウム塩が得られた。
【００７８】
ムンバイスタチンのナトリウム塩は、１０mlの水にアンモニウム塩４０mgを溶
解し（ｐＨ６.４）、塩化ナトリウムを有する溶液の流れを１２mS／cm2に高める
ことによって製造した。次に、得られた水溶液を(R)MCl GEL CHP20Pカラム（幅
１cm×高さ９cm）に通過させた。水／水中４０％アセトニトリルの勾配で溶出し
、カラム流れは毎分５mlであり、画分サイズは１０mlであった。画分１６〜１９
では、ナトリウム塩が見出され、精製された溶液は、８.５のｐＨを有した。こ
れらの画分から、凍結乾燥後、９９％の純度（ＨＰＬＣにより測定）を有するム
ンバイスタチンナトリウム塩３２mgを得た。ＵＶ最大値（メタノールに溶解）: ２１９nm、ε＝３３０００； ２５７nm、ε＝１９５００； ２８５nm、ε＝１９０００； ４１４nm、ε＝５１００。
解し（ｐＨ６.４）、塩化ナトリウムを有する溶液の流れを１２mS／cm2に高める
ことによって製造した。次に、得られた水溶液を(R)MCl GEL CHP20Pカラム（幅
１cm×高さ９cm）に通過させた。水／水中４０％アセトニトリルの勾配で溶出し
、カラム流れは毎分５mlであり、画分サイズは１０mlであった。画分１６〜１９
では、ナトリウム塩が見出され、精製された溶液は、８.５のｐＨを有した。こ
れらの画分から、凍結乾燥後、９９％の純度（ＨＰＬＣにより測定）を有するム
ンバイスタチンナトリウム塩３２mgを得た。ＵＶ最大値（メタノールに溶解）: ２１９nm、ε＝３３０００； ２５７nm、ε＝１９５００； ２８５nm、ε＝１９０００； ４１４nm、ε＝５１００。
【００７９】
ラット肝ミクロソームからのグルコース−６−リン酸トランスロカーゼの阻害
は、ＩＣ50＝５nMであった。１０μM溶液中のミクロソームグルコース−６−ホ
スファターゼの阻害：活性は、明らかでなかった。
は、ＩＣ50＝５nMであった。１０μM溶液中のミクロソームグルコース−６−ホ
スファターゼの阻害：活性は、明らかでなかった。
【００８０】
実施例４
ムンバイスタチンメチル化生成物
実施例３によって得られた１８mgのムンバイスタチンを５０mlの水に溶解し、
０℃に冷やし、冷トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてｐＨ２.８に維持した。
その後、直接、得られた混合物を(R)MCI GEL, CHP20P（７５〜１５０μm）６.２
mlを充填したカラム（１cm×８cm）に通過させ、０.０１％ＴＦＡから０.０１％
ＴＦＡ中の３０％アセトニトリルへ勾配をかけて溶出した。流量は、２.５ml／
分であった。溶出液を冷やし、ムンバイスタチンを含有する画分を、直接−４０
℃に冷凍して凍結乾燥した。
０℃に冷やし、冷トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてｐＨ２.８に維持した。
その後、直接、得られた混合物を(R)MCI GEL, CHP20P（７５〜１５０μm）６.２
mlを充填したカラム（１cm×８cm）に通過させ、０.０１％ＴＦＡから０.０１％
ＴＦＡ中の３０％アセトニトリルへ勾配をかけて溶出した。流量は、２.５ml／
分であった。溶出液を冷やし、ムンバイスタチンを含有する画分を、直接−４０
℃に冷凍して凍結乾燥した。
【００８１】
冷凍乾燥した生成物（１５mg）を、メタノールに溶解し、ジアゾメタンでメチ
ル化した。反応混合物を真空下で濃縮した後、１０を超えるメチル化生成物の混
合物を１cm×２５cm（幅×長さ）の寸法を有する(R)LiChrosorb RP18、１０μの
カラムを通過させて分離した。水中のアセトニトリル５〜５５％を溶液として使
用した。画分を貯めて冷やし、さらに処理する間、冷条件下に維持した。画分を
真空下で濃縮した。画分１９は、分子量５９０を有する式XVIIIＡに相当するム
ンバイスタチン−モノ−メチルエーテル−ジメチルエステルであった。化合物に
ついての特性ＮＭＲデータは、上記の表３に示した。３μM溶液によるグルコー
ス−６−トランスロカーゼの阻害：４２％。
ル化した。反応混合物を真空下で濃縮した後、１０を超えるメチル化生成物の混
合物を１cm×２５cm（幅×長さ）の寸法を有する(R)LiChrosorb RP18、１０μの
カラムを通過させて分離した。水中のアセトニトリル５〜５５％を溶液として使
用した。画分を貯めて冷やし、さらに処理する間、冷条件下に維持した。画分を
真空下で濃縮した。画分１９は、分子量５９０を有する式XVIIIＡに相当するム
ンバイスタチン−モノ−メチルエーテル−ジメチルエステルであった。化合物に
ついての特性ＮＭＲデータは、上記の表３に示した。３μM溶液によるグルコー
ス−６−トランスロカーゼの阻害：４２％。
【００８２】
式XIXＢに相当する化合物は、冷条件下、真空下で濃縮した後、画分３４から
得た。化合物についての結晶学的データは、上記の表１に示した。上記の化合物
については、ジアステレオマーＳ,Ｒ,ＲおよびＳ,Ｓ,Ｓが存在した。グルコース
−６−リン酸トランスロカーゼの阻害：ＩＣ50＝＞１００μM。
得た。化合物についての結晶学的データは、上記の表１に示した。上記の化合物
については、ジアステレオマーＳ,Ｒ,ＲおよびＳ,Ｓ,Ｓが存在した。グルコース
−６−リン酸トランスロカーゼの阻害：ＩＣ50＝＞１００μM。
【００８３】
画分２６に含まれていた化合物は、貯蔵後、式XIXＣに相当するムンバイスタ
チンテトラメチル誘導体であった。この化合物にの関連した1Ｈおよび13Ｃ−Ｎ
ＭＲデータは、上記の表２に示した。
チンテトラメチル誘導体であった。この化合物にの関連した1Ｈおよび13Ｃ−Ｎ
ＭＲデータは、上記の表２に示した。
【００８４】
実施例５
ムンバイスタチンヘミケタール−アミド（式XXIIIＡ）
濃アンモニア水溶液１mlをアルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながらメタノール
１ml中ムンバイスタチン１０mlの溶液に滴加した。混合物をこの温度で２時間撹
拌し、その後、溶液を真空下で除去した。１０mgのムンバイスタチン−アミドが
、ベージュ粉末の形で得られた。電子スプレー質量分析によって化学式Ｃ28Ｈ21 ＮＯ11に相当する分子量（５４８、Ｍ＋Ｈ+）が確定された。1H-NMR (500 MHz,
DMSO-d6)：δ=7.8 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85
(t, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.2-2.35 (m), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m
, 1H), 1.2-1.4 (m) ppm。 式XXIIIＡのムンバイスタチンアミドは、ＩＣ50＝〜１μmでグルコース−６−
リン酸トランスロカーゼを阻害した。
１ml中ムンバイスタチン１０mlの溶液に滴加した。混合物をこの温度で２時間撹
拌し、その後、溶液を真空下で除去した。１０mgのムンバイスタチン−アミドが
、ベージュ粉末の形で得られた。電子スプレー質量分析によって化学式Ｃ28Ｈ21 ＮＯ11に相当する分子量（５４８、Ｍ＋Ｈ+）が確定された。1H-NMR (500 MHz,
DMSO-d6)：δ=7.8 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85
(t, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.2-2.35 (m), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m
, 1H), 1.2-1.4 (m) ppm。 式XXIIIＡのムンバイスタチンアミドは、ＩＣ50＝〜１μmでグルコース−６−
リン酸トランスロカーゼを阻害した。
【００８５】
実施例６
ムンバイスタチンラクトンジケタールモノ−メチル−エステルの製造
実施例３から得た１０mgのムンバイスタチンを１mlの無水メタノールに溶解し
、０.１％濃度の水性ＴＦＡと反応させ、室温で５時間放置した。反応生成物を
、実施例３で説明したように、分取クロマトグラフィによって精製し、凍結乾燥
後、活性画分には、７mgのムンバイスタチンラクトンモノメチルエステル（式XI
XＡ）が含まれていた。化合物の分子量は、５４４Ｄａ（ＥＳＩ−ＭＳ）であっ
た。
、０.１％濃度の水性ＴＦＡと反応させ、室温で５時間放置した。反応生成物を
、実施例３で説明したように、分取クロマトグラフィによって精製し、凍結乾燥
後、活性画分には、７mgのムンバイスタチンラクトンモノメチルエステル（式XI
XＡ）が含まれていた。化合物の分子量は、５４４Ｄａ（ＥＳＩ−ＭＳ）であっ
た。
【００８６】
【表５】
【００８７】
【表６】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｃ 51/367 Ｃ０７Ｃ 51/367
66/02 66/02
67/08 67/08
69/95 69/95
231/02 231/02
235/84 235/84
Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20
493/20 493/20
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 エーリヒ・パウルス
ドイツ連邦共和国65817エプシュタイン．
リンデンヴェーク26
Ｆターム(参考） 4C037 DA05
4C071 AA04 AA07 BB02 BB08 CC13
DD40 EE05 FF15 GG06 HH05
HH08 HH09 KK14 LL01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03
CA01 MA01 MA04 MA09 NA14
ZC20 ZC35
4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DB20
DB43 MA01 MA04 MA13 NA14
ZC20 ZC35
4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 AC43
AC48 AC53 BJ50 BN10 BN30
BP30 BR30 BR80 BS10 BS30
BV71 KA06
Claims (25)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、場合により
置換されたアルキル、アリールもしくはアシル、Ｘ−アルキルまたはＸ−アリー
ル（ここで、ＸはＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＳである）であり、 Ｋは、下の式IIまたはIII： 【化２】 の基であり、 Ｌは、下の式IVまたはＶ： 【化３】 の基であるか、またはＫおよびＬは、それらが結合しているそれぞれの炭素原子
と共に、下の式VI、VIIまたはVIII： 【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ3は、独立してカチオン、Ｈ、アルキルまたはアリールであ
り、 Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、独立してＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキ
ルまたはＳであり、そして環状部分の環は、ｃおよびｄの印のついたＣ原子と一
緒になって、場合により置換された飽和した、部分的に不飽和の、または芳香族
、炭素環式もしくは複素環式の、単純なまたは縮合された環系である）の基であ
る〕の化合物〔但し、Ｋが式IIの基であり、Ｌが式IV（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7はＯであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はＨであり、Ｒ4はＯＨ
であり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はＨであり、そして環状部分が３,８−ジヒドロキシ
アントラキノンである）の基である化合物と、ＫおよびＬが一緒になって式VI（
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7はＯであり、Ｒ1はＣＨ3であ
り、Ｒ2およびＲ3はＨであり、Ｒ4はＯＨであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はＨであり
、そして環状部分は３,８−ジヒドロキシアントラキノンである）の基を形成す
る化合物は除く〕およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル、並
びに他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体形態および互変異性
体形態および任意の比率におけるそれらの混合物。 - 【請求項２】 一般式IX 【化５】 〔式中、Ｍは、式Ｘ 【化６】 の基であり、そしてＮは、式XI −Ｘ5Ｒ3 XI の基であるか、または、ＭおよびＮは、それらが結合しているＣ原子と共にｅの
印のついたＣ原子を通して結合された式XII 【化７】 の残基を形成し、Ｏは、式XIII 【化８】 の基であり、そしてＰは、式XIV −Ｘ5Ｒ2 XIV の基であるか、または、ＯおよびＰは、それらが結合しているＣ原子と共に、ｆ
の印の付いたＣ原子を通して結合された式XV 【化９】 （ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１に記載の通
りである）の残基を形成する〕 の請求項１記載の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエー
テル、並びにその他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および
互変異性体形態、および任意の比率におけるそれらの混合物。 - 【請求項３】 式XVIII： 【化１０】 （式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１記載の通りで
ある）の請求項１記載の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよ
びエーテル、並びに他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体およ
び互変異性体形態および任意の比率におけるそれらの混合物。 - 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、アルキルである請求項１記載の式Ｉ
の、または請求項３記載の式XVIIIの化合物。 - 【請求項５】 式XVIII（式中、Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3はＨである）の
化合物をアルキル化剤と反応させて、反応生成物を単離することからなる請求項
４記載の式XVIIIの化合物の製造方法。 - 【請求項６】 式XIX： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ4〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１に記載
の通りである）の請求項１または請求項２記載の化合物、およびその医薬上許容
しうる塩、エステルおよびエーテル、並びに他の自明な化学的等価物、それらの
すべての立体異性体および互変異性体形態および任意の比率におけるそれらの混
合物。 - 【請求項７】 請求項６記載の式XIX（式中、Ｒ1はアルキルであり、そして
Ｒ4はＯＨまたはアルコキシである）の化合物。 - 【請求項８】 式XIX（式中、Ｒ1はＨであり、そしてＲ4はＯＨである）の
化合物の溶液をアルキル化剤と反応させて反応生成物を単離することからなる請
求項６記載の化合物の製造方法。 - 【請求項９】 式XIX（式中、Ｒ1はＨであり、そしてＲ4はアルキルアルコ
ール中のＯＨである）の化合物の溶液を酸と反応させて、反応生成物を単離する
ことからなる請求項７記載の化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 請求項１または請求項２記載の以下の式XX 【化１２】 （式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１に記載の通り
である）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル、
並びに他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性体
形態および任意の比率におけるそれらの混合物。 - 【請求項１１】 請求項１記載の以下の式XXI 【化１３】 （式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１に記載の通り
である）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル、
および他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性体
形態および任意の比率におけるそれらの混合物。 - 【請求項１２】 式XXII 【化１４】 （式中、Ｘ1〜Ｘ7、Ｒ1〜Ｒ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１に記載の通り
である）の請求項１記載の化合物、およびその医薬上許容しうる塩、エステルお
よびエーテル、並びに他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体お
よび互変異性体形態および任意の比率におけるそれらの混合物。 - 【請求項１３】 Ｒ1〜Ｒ7がＨであり、Ｘ3がＮＨであり、Ｒ4がＯＨである
請求項１２記載の式XXIIの化合物。 - 【請求項１４】 請求項１または請求項２記載の式XXIV 【化１５】 （式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1〜Ｘ7、環状部分、ｃおよびｄは、請求項１に記載の通り
である）の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、エステルおよびエーテル、
並びに他の自明な化学的等価物、それらのすべての立体異性体および互変異性体
形態および任意の比率におけるそれらの混合物。 - 【請求項１５】 式XVIII、XXIIまたはXXIV（式中、Ｘ3Ｒ3は、ＯＨである
）の化合物をアミド供給源と反応させることからなる、請求項３、１２または１
４記載のそれぞれの式XVIII、XXIIまたはXXIV（式中、−Ｘ3Ｒ3は−ＮＨ2である
）の化合物の製造方法。 - 【請求項１６】 式XVIIIの化合物がムンバイスタチンである請求項１５記
載の方法。 - 【請求項１７】 Ｘ1〜Ｘ7のいずれか一つまたはそれ以上がＯである、請求
項１〜４、６、７および１０〜１４のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項１８】 アスタリスクの印が付いた炭素が、Ｓ配位を有し、そして
請求項１の排除が適用されない、請求項３、４、６、７、１０〜１４、１７のい
ずれか一項記載の化合物。 - 【請求項１９】 環状部分が、場合により置換されたフェニル、ベンジル、
ナフチル、フェナントレンまたはアントラキノンから選ばれる基である請求項１
〜１８のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項２０】 環状部分が、場合によりＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＣ 1 〜Ｃ3−アルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
カルボキシおよびシアノの一つまたはそれ以上によって置換される請求項１９記
載の化合物。 - 【請求項２１】 環状部分が３,８−ジヒドロキシアントラキノンである請
求項１９または２０記載の化合物。 - 【請求項２２】 医薬として使用するための請求項１〜２１のいずれか一項
記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項２３】 請求項１〜４、６、７、１０〜１４、１７〜２２のいずれ
か一項記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩の有効量および医薬上許容し
うる担体からなる医薬組成物。 - 【請求項２４】 グルコース−６−リン酸トランスロカーゼの阻害剤として
使用するための請求項１〜４、６、７、１０〜１４、１７〜２２のいずれか一項
記載の化合物または医薬上許容しうる塩。 - 【請求項２５】 真性糖尿病の治療に使用するための、請求項１〜４、６、
７、１０〜１４、１７〜２２のいずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容
しうる塩。
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