CN106554375B - 一种蒽环类化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

一种蒽环类化合物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新的蒽环类化合物及其制备方法和应用，所述蒽环类化合物是由链霉菌Streptomyces sp.HS‑NF‑1006经发酵培养，然后通过提取分离得到的天然化合物，该蒽环类化合物具有良好的抗癌活性。

Description

一种蒽环类化合物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，具体涉及一种新的蒽环类化合物、其制备方法及其作为癌症治疗药物的用途。
背景技术
自20世纪70年代问世以来，因疗效确切、抗肿瘤谱广，蒽环类药物(anthracyclines) 已成为临床上最有效的抗肿瘤药物之一。直至目前，蒽环类药物仍是治疗各种血液性肿瘤(淋巴瘤、白血病等)和实体瘤(乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等)的一线化疗药物。目前，临床上常用的蒽环类药物有多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)，以及米托蒽醌(mitoxantrone)等。
虽然蒽环类药物具有抗瘤谱广，临床疗效高以及对乏氧细胞有效等显著特点，但是随着使用剂量的增加，心脏毒性作用也相应增多，从而严重限制了该类药物在临床上的广泛使用。然而蒽环类药物具有多功能分子结构，有多种作用机理，其平面发色团上或发色团周围以及氨基糖部分的微小改变，均可导致其作用机制、药代动力学、毒性及抗肿瘤活性等多方面的显著差异。因此，尽管蒽环类抗肿瘤药物还存在着诸多问题，但其在肿瘤化疗中的显著效用以及衍生物开发的巨大潜力仍然是不可忽视的。
发明内容
本发明提供了一种新的蒽环类化合物，其分子结构如下：
本发明还提供了一种新的蒽环类化合物的制备方法，该方法是以链霉菌为出发菌株，发酵生产新的蒽环类化合物，然后经过提取分离得到蒽环类化合物。
进一步地，所述发酵生产所用的发酵培养基包含碳源和氮源，其具体产生菌为链霉菌 Streptomyces sp.HS-NF-1006，菌种保藏于CGMCC，保藏编号为CGMCC No.12327。
一种新的蒽环类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)利用发酵培养基，发酵培养链霉菌(Streptomyces sp.HS-NF-1006)，并收集发酵液；
(2)将步骤(1)收集得到的发酵液，分离得到菌丝体和上清液，菌丝体经过有机溶剂 A提取得到提取液；上清液经树脂吸附，然后用有机溶剂B洗脱得到洗脱液；合并提取液和洗脱液，得合并液；
(3)将步骤(2)所得合并液，依次经过浓缩、萃取、硅胶柱层析、凝胶柱层析后得到含有蒽环类化合物的流分样品；
(4)将步骤(3)中得到的流分样品进行反相柱层析得到蒽环类化合物。
其中，步骤(1)中涉及的菌株Streptomyces sp.HS-NF-1006系从内蒙古自治区呼伦贝尔市海拉尔区的某一牧场采集的土壤样品中分离得到的一株产蒽环类化合物的链霉菌。该菌株的16SrRNA在Genbank上的登记号为KU848003。该菌保藏于“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”；地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号；保藏日期：2016.03.31；保藏号为：CGMCC No.12327。
上述制备方法中，其中步骤(1)中所述发酵培养基包括链霉菌(Streptomyces sp.HS-NF-1006)可同化的碳源和氮源，其中可同化的碳源选自葡萄糖、可溶性淀粉、糊精、玉米淀粉、工业糖蜜、甘油、蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖、麦芽糖、木聚糖之一或上述两种或多种物质的组合，优选为葡萄糖与可溶性淀粉的组合、葡萄糖与玉米淀粉的组合；其中可同化的氮源选自酵母粉、酵母抽提物、黄豆饼粉、大豆粉、花生饼粉、麦芽抽提物、蛋白胨、牛肉浸膏、酵母浸膏、玉米浆干粉、麸皮、麸质粉、尿素、铵盐之一或上述两种或多种物质的组合，优选为酵母粉、麦芽抽提物或它们的组合。
上述制备方法中，其中步骤(2)中所述树脂为大孔吸附树脂，优选为HP-20大孔吸附树脂，所述有机溶剂A与有机溶剂B均可选自低级酮、C1-C3醇类、或其混合物，优选自丙酮、甲醇、乙醇或者它们中的两种或多种的组合。
上述制备方法中，其中步骤(3)所述的硅胶柱层析所使用的硅胶优选自粒径100-200目，所述硅胶层析所使用的洗脱溶剂为氯代烷烃和C1-C3醇的混合溶剂系统，所述硅胶柱层析所使用的洗脱方式优选为梯度洗脱；进一步地，所述氯代烷烃优选自氯仿、二氯甲烷或其混合物，所述C1-C3醇优选自甲醇、乙醇或其混合物。
作为进一步的优选方案，所述硅胶柱层析所使用的洗脱方式为氯仿:甲醇＝100:0-80:20 (V/V)梯度洗脱；或为二氯甲烷:甲醇＝100:0-80:20(V/V)梯度洗脱。
上述制备方法中，其中步骤(3)中所述的凝胶柱层析所使用的凝胶柱优选为凝胶LH-20，所述凝胶层析所使用的洗脱溶剂为氯代烷烃和C1-C3醇的混合溶剂系统，洗脱方式优选为等度洗脱；进一步地，所述氯代烷烃优选自氯仿或二氯甲烷或其混合物，所述C1-C3醇优选甲醇、乙醇或其混合物。
作为进一步优选方案，所述凝胶层析所使用的洗脱溶剂为氯仿:甲醇系统(90:10-10:90， V/V)或二氯甲烷:甲醇系统(90:10-10:90，V/V)；更进一步优选为氯仿:甲醇＝1:1(V/V)或者二氯甲烷:甲醇＝1:1(V/V)。
上述制备方法中，其中步骤(4)所述的反相柱层析所采用的反相层析柱优选为反相C18 柱，所述反相柱层析所使用的洗脱溶剂优选自乙腈的水溶液、甲醇的水溶液或者甲醇与乙腈的混合溶剂的水溶液；进一步地，所述乙腈的水溶液中乙腈与水的体积比＝60:40-100:0，所述甲醇的水溶液中甲醇与水的体积比＝60:40-100:0，所述甲醇与乙腈的混合溶剂的水溶液中甲醇与乙腈的混合溶剂与水的体积比＝60:40-100:0，更优选为乙腈与水的体积比＝75:25-85:15，甲醇与水的体积比＝75:25-85:15，甲醇与乙腈的混合溶剂与水的体积比＝75:25-85:15。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(Ⅰ) 所述的蒽环类化合物及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
更进一步，本发明提供通式(Ⅰ)蒽环类化合物或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途；其中所述的癌症优选自淋巴癌、白血病、肺癌、血癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌等。
本发明提供了一个新的蒽环类化合物、其制备方法及其医药用途，为开发利用微生物来源的天然活性物质提供了物质基础，同时该蒽环类具有抗肿瘤活性，对我国抗肿瘤药物的开发研究具有重要意义。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明但不限制本发明。
实施例1
菌株Streptomyces sp.HS-NF-1006的发酵培养
(1)发酵菌种：发酵菌种为链霉菌Streptomyces sp.HS-NF-1006。
(2)斜面培养：将YMS培养基(g/L)(酵母抽提物4.0，麦芽抽提物10.0，葡萄糖4.0，CoCl2·6H2O 0.005，琼脂18.0，蒸馏水配置，pH值7.0-7.2)于121℃下灭菌20min，接种后在28℃下培养6-8天。
(3)种子培养：将种子培养基组成(g/L)(葡萄糖4.0，麦芽抽提物10.0，酵母抽提物4.0，CaCO3 2.0，蒸馏水配置，pH值7.2-7.4)于121℃下灭菌20min，用1000ml的三角瓶每瓶分装250ml，然后用无菌水将斜面上的链霉菌孢子洗下并制成孢子悬浮液，使其浓度为 1×107～1×108个/ml。每瓶加2ml孢子悬浮液，置于摇床上，转速250r/min，28℃培养48 h，得种子液。
(4)发酵：将发酵培养基组成(g/L)(酵母粉4，可溶性淀粉40，葡萄糖10，麦芽抽提物10，CaCO3 2，FeSO4·7H2O 1，ZnSO4·7H2O 1，MnCl2·4H2O 1，蒸馏水配置，pH值7.2-7.4，)于121℃下灭菌20min。按5％(体积百分比)接种量，将种子液接入至50L发酵罐中(30 L装量)，28℃条件下培养，搅拌转速为200-300r/min，通气量1000L/h，培养7天。
实施例2
新蒽环类化合物的提取分离
按实施例1方法发酵得到30L发酵液，经离心机在4000rpm下离心10min，分离得到菌丝体和上清液。菌丝体用3L去离子水洗后再用10L工业甲醇浸泡过夜，过滤得甲醇提取液。上清液经过Diaion HP-20树脂吸附，用5L 95％乙醇洗脱得乙醇洗脱液。将所得甲醇提取液和乙醇洗脱液在45℃减压浓缩去除有机相至1L，然后用等体积乙酸乙酯萃取3次，将所得乙酸乙酯萃取液在45℃条件下减压浓缩去除乙酸乙酯相直至干，得到26g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100-200目)进行柱层析，用氯仿、氯仿:甲醇(98:2， 95:5，90:10，85:15和80:20，V/V)依次进行梯度洗脱并收集相关组分，通过TLC检测，得到目标组分。将目标组分通过凝胶LH-20柱层析(氯仿:甲醇＝1:1，V/V)分离后，然后使用反相柱层析进一步纯化得到目标产物。
反相柱层析色谱条件如下：
液相系统：Shimadzu LC-8A制备高压液相色谱仪
色谱柱：Shimadzu-C18(250mm*20mm)
洗脱剂：甲醇与水的体积比＝75:25-85:15(25min)
流速：20mL/min
检测波长：λ＝220nm/254nm
收集保留时间为8.2min的峰得到新蒽环类化合物(16.3mg)。
实施例3
新蒽环类化合物的结构鉴定
通过1D和2D NMR、MS等波谱分析确定新蒽环类化合物的结构如下：
新蒽环类化合物的理化性质如下：
性状：红色无定形粉末状
溶解性：易溶于甲醇，丙酮，微溶于水，不溶于石油醚
分子式：C35H40N2O12
比旋度：(c 0.03,EtOH)
高分辨质谱(HRESI-MS)：681.2643[M+H]+(calcd 681.2654 for C35H41N2O12)
紫外吸收光谱(UV absorption spectrum)λmax(EtOH)nm(logε)：201(4.22),234(4.25),252(4.12),290(3.71)
红外吸收光谱(IR absorption spectrum)Vmax cm-1：3226，2929，1660，1603，1449，1330，1280，1223，1173，1117，1008，848，802，696
新蒽环类化合物的1H和13C NMR(CDCl3)数据见表1。
表1新蒽环类化合物在CDCl3中的核磁数据(氢谱，400MHz；碳谱，100MHz)
实施例4
新蒽环类化合物对肿瘤细胞的抑制活性
采用CCK8法(Tominage H等.Anal Commun，36，第47-50页(1999).)测试新蒽环类化合物对人肺腺癌细胞A549和人肝癌细胞HepG2的IC50(μg/mL)，并采用经典蒽环类抗生素阿霉素(doxorubicin)和柔红霉素(daunorubicin)作对照，结果见下表(表2)。
表2新蒽环类化合物对2株肿瘤细胞的抑制作用

Claims (20)

1.一种新的蒽环类化合物,其特征在于，其化学结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于以链霉菌为出发菌株发酵生产得到，所述的链霉菌为Streptomyces sp.HS-NF-1006，菌种保藏于CGMCC，其保藏编号为CGMCC No.12327。
3.根据权利要求2所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于由链霉菌在包含碳源和氮源的培养基中发酵制备，其中所述的链霉菌为Streptomyces sp.HS-NF-1006，菌种保藏于CGMCC，其保藏编号为CGMCC No.12327。
4.根据权利要求2所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)利用发酵培养基，发酵培养链霉菌(Streptomyces sp.HS-NF-1006)，并收集发酵液；
(2)将步骤(1)收集得到的发酵液，分离得到菌丝体和上清液，菌丝体经过有机溶剂A提取得到提取液；上清液经树脂吸附，然后用有机溶剂B洗脱得到洗脱液；合并提取液和洗脱液,得合并液；
(3)将步骤(2)所得合并液，依次经过浓缩、萃取、硅胶柱层析、凝胶柱层析后得到含有蒽环类化合物的流分样品；
(4)将步骤(3)中得到的流分样品进行反相柱层析得到蒽环类化合物。
5.根据权利要求3所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述碳源选自葡萄糖、可溶性淀粉、糊精、玉米淀粉、工业糖蜜、甘油、蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖、麦芽糖、木聚糖之一或上述两种或多种物质的组合；所述氮源选自酵母粉、酵母抽提物、黄豆饼粉、大豆粉、花生饼粉、麦芽抽提物、蛋白胨、牛肉浸膏、酵母浸膏、玉米浆干粉、麸皮、麸质粉、尿素、铵盐之一或上述两种或多种物质的组合。
6.根据权利要求4所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述树脂为大孔吸附树脂，所述有机溶剂A与有机溶剂B均选自低级酮、C1-C3醇类、或其混合物。
7.根据权利要求4所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述硅胶柱层析所使用的硅胶粒径选自100-200目，所述硅胶柱层析所使用的洗脱溶剂为氯代烷烃和C1-C3醇的混合溶剂系统，所述硅胶柱层析所使用的洗脱方式为梯度洗脱。
8.根据权利要求7所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述硅胶柱层析所使用的洗脱方式为氯仿:甲醇＝100:0-80:20体积比梯度洗脱；或为二氯甲烷:甲醇＝100:0-80:20体积比梯度洗脱。
9.根据权利要求4所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述凝胶柱层析所使用的凝胶柱为凝胶LH-20，所述凝胶柱层析所使用的洗脱溶剂为氯代烷烃和C1-C3醇的混合溶剂系统，洗脱方式为等度洗脱。
10.根据权利要求9所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述凝胶柱层析所使用的洗脱溶剂为氯仿:甲醇系统＝90:10-10:90体积比或二氯甲烷:甲醇系统＝90:10-10:90体积比。
11.根据权利要求4所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的反相柱层析所采用的反相层析柱为反相C18柱，所述反相柱层析所使用的洗脱溶剂选自乙腈的水溶液、甲醇的水溶液、或者甲醇与乙腈的混合溶剂的水溶液。
12.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的如权利要求1所述的蒽环类化合物及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
13.根据权利要求1所述的蒽环类化合物或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自淋巴癌、白血病、肺癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌。
14.根据权利要求5所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述碳源选自葡萄糖与可溶性淀粉的组合、葡萄糖与玉米淀粉的组合；所述氮源选自酵母粉、麦芽抽提物或它们的组合。
15.根据权利要求6所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述树脂为HP-20大孔吸附树脂，所述有机溶剂A与有机溶剂B选自丙酮、甲醇、乙醇或者它们中的两种或多种的组合。
16.根据权利要求10所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述凝胶柱层析所使用的洗脱溶剂为氯仿:甲醇＝1:1体积比或者二氯甲烷:甲醇＝1:1体积比。
17.根据权利要求11所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述乙腈与水的体积比＝75:25-85:15，所述甲醇与水的体积比＝75:25-85:15，所述甲醇与乙腈的混合溶剂与水的体积比＝75:25-85:15。
18.根据权利要求7所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述氯代烷烃选自氯仿、二氯甲烷或其混合物，所述C1-C3醇选自甲醇、乙醇或其混合物。
19.根据权利要求9所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述氯代烷烃选自氯仿、二氯甲烷或其混合物，所述C1-C3醇选自甲醇、乙醇或其混合物。
20.根据权利要求11所述的蒽环类化合物的制备方法，其特征在于所述乙腈的水溶液中乙腈与水的体积比＝60:40-100:0，所述甲醇的水溶液中甲醇与水的体积比＝60:40-100:0，所述甲醇与乙腈混合溶剂的水溶液中甲醇与乙腈的混合溶剂与水的体积比＝60:40-100:0。
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