JPH02184699A - “8−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体 - Google Patents
“8−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体Info
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- JPH02184699A JPH02184699A JP63315185A JP31518588A JPH02184699A JP H02184699 A JPH02184699 A JP H02184699A JP 63315185 A JP63315185 A JP 63315185A JP 31518588 A JP31518588 A JP 31518588A JP H02184699 A JPH02184699 A JP H02184699A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
免疫調整異常は″゛自己免疫″の広範囲な変化及び慢性
炎症疾患の中にみられ、全身性エリテマトーデス、慢性
リウマチ関節炎、タイプ■糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁
性肝硬変、ブドウ膜炎、多発硬化症及びその他限局性回
腸炎、潰瘍性大腸炎、水庖性類天痕癒、類肉腫症、乾癖
、魚鱗癖、及び重症な眼障害などの様な疾患を含んでい
る。これらの状態のそれぞれについての潜在的な病因論
は、かなり異なってはいるが、−殻内にそれらは自己抗
体の変化及び自己反応リンパ球の出現をもたらす。この
自己反応性は、1つには正常免疫系を調整している生体
恒常性制御の欠損にある。
炎症疾患の中にみられ、全身性エリテマトーデス、慢性
リウマチ関節炎、タイプ■糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁
性肝硬変、ブドウ膜炎、多発硬化症及びその他限局性回
腸炎、潰瘍性大腸炎、水庖性類天痕癒、類肉腫症、乾癖
、魚鱗癖、及び重症な眼障害などの様な疾患を含んでい
る。これらの状態のそれぞれについての潜在的な病因論
は、かなり異なってはいるが、−殻内にそれらは自己抗
体の変化及び自己反応リンパ球の出現をもたらす。この
自己反応性は、1つには正常免疫系を調整している生体
恒常性制御の欠損にある。
同様に、骨髄あるいは臓器移植後、宿主リンパ球は外来
性組織抗原を認識し拒絶現象を引き起こす抗体の産生を
始める。
性組織抗原を認識し拒絶現象を引き起こす抗体の産生を
始める。
自己免疫あるいは拒絶反応の結果として、炎症細胞及び
それらの遊出する媒介物質による組織の破壊を引きおこ
す。N5AID及びコルチコステロイドなどの様な抗炎
症因子は、これら媒介物質による影響や分泌を阻止する
事を主として行ない、疾患の免疫学的基礎的緩和に対し
てはなんの作用をも示さない。
それらの遊出する媒介物質による組織の破壊を引きおこ
す。N5AID及びコルチコステロイドなどの様な抗炎
症因子は、これら媒介物質による影響や分泌を阻止する
事を主として行ない、疾患の免疫学的基礎的緩和に対し
てはなんの作用をも示さない。
一方、シクロホスフォアミドの様な細胞障害因子は、正
常及び自己免疫応答の両者をシャットオフさせる非特異
的様式で作用する。
常及び自己免疫応答の両者をシャットオフさせる非特異
的様式で作用する。
さらに、この様な非特異的免疫抑制剤で治療を受けた患
者は、彼らの自己免疫疾患によって引き起こされた感染
症に負けてしまうであろう。
者は、彼らの自己免疫疾患によって引き起こされた感染
症に負けてしまうであろう。
シクロスポリンは、トリボフラジラム インフラタム(
Tolypocladiu+++ inflatum)
及びシリンドロカルポンルチダム(Cylindroc
arponlucidum)を含む色々な真菌種の発酵
培地中より単離された免疫抑制化合物の一員である。
Tolypocladiu+++ inflatum)
及びシリンドロカルポンルチダム(Cylindroc
arponlucidum)を含む色々な真菌種の発酵
培地中より単離された免疫抑制化合物の一員である。
シクロスポリン類の一般的構造は、11個のアミノ酸を
含んでいる環状ペプチドとして確立されている。
含んでいる環状ペプチドとして確立されている。
例えば、シクロスポリンAの確立された構造は環状ペプ
チドであり、幾つかのメチル化されたアミノ酸を含み、
8位でのこのアミノ酸はシクロスポリンの生物学活性に
重要であると考えられているD−アラニンより成ってい
る。
チドであり、幾つかのメチル化されたアミノ酸を含み、
8位でのこのアミノ酸はシクロスポリンの生物学活性に
重要であると考えられているD−アラニンより成ってい
る。
MeLeu −MeVal −Meant −A
bu −Sar9 MeLeu Bmt =(4R)−4−[(E)−2−ブテニル]
−4−メチル−し一スレオ ニン Me=メチル Abu=α−アミノブチル酸 Val=バリン Ala=lミニア ラニンeu=N−メチルロイシン M e V a l =メチルバリン 5ar=ザルコシン 概してシクロスポリンAの様なシクロスポリンには、細
胞毒性あるいは骨髄毒性はない。
bu −Sar9 MeLeu Bmt =(4R)−4−[(E)−2−ブテニル]
−4−メチル−し一スレオ ニン Me=メチル Abu=α−アミノブチル酸 Val=バリン Ala=lミニア ラニンeu=N−メチルロイシン M e V a l =メチルバリン 5ar=ザルコシン 概してシクロスポリンAの様なシクロスポリンには、細
胞毒性あるいは骨髄毒性はない。
また、これは単核球の遊走を阻止するものでもなければ
、果粒球及びマクロファージの機能も阻害しない。この
作用は特異的なものであり、主な確立された免疫応答に
は、なんの悪影響も及ぼさない。しかしながら、これは
腎細胞毒性を持ち、以下の好ましくない副作用を誘起す
ることが知られている。
、果粒球及びマクロファージの機能も阻害しない。この
作用は特異的なものであり、主な確立された免疫応答に
は、なんの悪影響も及ぼさない。しかしながら、これは
腎細胞毒性を持ち、以下の好ましくない副作用を誘起す
ることが知られている。
(1) 肝機能異常
(2) 多毛症
(3) 歯肉肥大
(4) 振せん
(5) 神経毒
(6) 知覚過敏症及び
(7) 消化器系不快感。
従がって、本発明の目的は(1)抗炎症因子よりも早期
に作用することによって免疫系のヘルプ及びサプレッシ
ョンメカニズムのバランスを修復し、かつまた、(2)
からだの感染症に対する罹病性を増大させる事なく、サ
プレッサー細胞サーキットによる特異的長期間に及ぶ移
植トレランスを誘発する、より腎細胞毒性の低い、新規
シクロスポリン誘導体を提供することにある。
に作用することによって免疫系のヘルプ及びサプレッシ
ョンメカニズムのバランスを修復し、かつまた、(2)
からだの感染症に対する罹病性を増大させる事なく、サ
プレッサー細胞サーキットによる特異的長期間に及ぶ移
植トレランスを誘発する、より腎細胞毒性の低い、新規
シクロスポリン誘導体を提供することにある。
本発明の他の目的は、治療を必要としている患者に本発
明の活性免疫抑制剤を投与する為の薬剤的構成物を提供
することにある。
明の活性免疫抑制剤を投与する為の薬剤的構成物を提供
することにある。
本発明の更に他の目的は、新規免疫抑制剤をその様な治
療を必要としている哺乳動物種に対して十分量投与する
事によって、拒絶現象、自己免疫及び慢性炎症疾患を制
御する方法を提供することにある。
療を必要としている哺乳動物種に対して十分量投与する
事によって、拒絶現象、自己免疫及び慢性炎症疾患を制
御する方法を提供することにある。
最後に、本発明の目的は、この活性化合物の生合成及び
単離1こ関する方法を提供することでもある。
単離1こ関する方法を提供することでもある。
2Nニ一2訓B髪粒訓−
本発明は8位が3−フルオロ−アラニンであるシクロス
ポリン誘導体に関するものであり 式中Rは3−フルオロ−D−アラニンあるいは2−ジュ
ーテロ−3−フルオロ−D−アラニンである。3−フル
オロ−アラニン誘導体はシクロスポリンAと同様の免疫
抑制特性を示しかつまたその腎細胞毒性はシクロスポリ
ンAより低い。
ポリン誘導体に関するものであり 式中Rは3−フルオロ−D−アラニンあるいは2−ジュ
ーテロ−3−フルオロ−D−アラニンである。3−フル
オロ−アラニン誘導体はシクロスポリンAと同様の免疫
抑制特性を示しかつまたその腎細胞毒性はシクロスポリ
ンAより低い。
B、生合成方法論
本発明における改良シクロスポリンは以下の発酵方法に
従って調製される。
従って調製される。
培養:トリポフラジラムインフラタムMF5080、N
RRL−8044 培地:斜面培地A g/Qモルトエキス
20.0 イーストエキス 4.0 寒 天 20.0シード培地B モルトエキス 70.0 グルコース 50.0 培養培地C グルコース 40.0 カゼインペプトン 10.0 Mg5O4−7H200,5 KH,PO42,0 NaN0. 3.O KCQ O,5 FeS04・7H200,01 凍結乾燥菌の入ったチューブを無菌的に開け、シード培
地B(3ケ所にバッフルの付いf= 250 m Q用
のエーレンマイヤーフラスコ中に20mQ)を用いて4
日間、27℃、回転振どう(220rpm)で発育させ
る。
RRL−8044 培地:斜面培地A g/Qモルトエキス
20.0 イーストエキス 4.0 寒 天 20.0シード培地B モルトエキス 70.0 グルコース 50.0 培養培地C グルコース 40.0 カゼインペプトン 10.0 Mg5O4−7H200,5 KH,PO42,0 NaN0. 3.O KCQ O,5 FeS04・7H200,01 凍結乾燥菌の入ったチューブを無菌的に開け、シード培
地B(3ケ所にバッフルの付いf= 250 m Q用
のエーレンマイヤーフラスコ中に20mQ)を用いて4
日間、27℃、回転振どう(220rpm)で発育させ
る。
このシード菌を、より詳しい解析の為に斜面寒天(培地
A)に植菌する。斜面培地で14日間、27℃で培養し
、その後、使用時まで4℃に保存しておく。
A)に植菌する。斜面培地で14日間、27℃で培養し
、その後、使用時まで4℃に保存しておく。
胞子を 5 m nの培地Cで全斜面寒天培地より洗い
流して取り出し、プレ培養フラスコ(50mQの培地C
の入った2 5 Om Q用の工−レンマイヤーフラス
コ)中で培養する。このプレ培養は5日間、27℃で行
なう。
流して取り出し、プレ培養フラスコ(50mQの培地C
の入った2 5 Om Q用の工−レンマイヤーフラス
コ)中で培養する。このプレ培養は5日間、27℃で行
なう。
プレ培養菌の5mΩをプロダクション培地(25OmQ
用のエーレンマイヤーフラスコに50mQの培地C及び
5 m g / m Qの2−ジューテロ−3−フルオ
ロ−D−アラニンを含む)中に植菌する。ミ濾過滅菌2
−ジューテロー3−フルオロ−D−アラニンを、その培
養に先立って滅菌した後に加える(最終濃度、5 m
g / m Q )。全量2.2リツターのプロダクシ
ョン培地からなる44本のフラスコ中で14から21日
間、27℃、撹拌(22Orpm)しながら培養する。
用のエーレンマイヤーフラスコに50mQの培地C及び
5 m g / m Qの2−ジューテロ−3−フルオ
ロ−D−アラニンを含む)中に植菌する。ミ濾過滅菌2
−ジューテロー3−フルオロ−D−アラニンを、その培
養に先立って滅菌した後に加える(最終濃度、5 m
g / m Q )。全量2.2リツターのプロダクシ
ョン培地からなる44本のフラスコ中で14から21日
間、27℃、撹拌(22Orpm)しながら培養する。
培養後、発酵培地より、以下の項目C記載の方法で抽出
する。
する。
スm又
8−(3−フルオロ−アラニン)シクロスポリンの調製
プレ培養を、2−ジューテロ−3−フルオロ−アラニン
の代わりに5 m g / m(1の3−フルオロ−ア
ラニンを含む全量400mQのプロダクション培地で行
なう以外は、実質的には実施例1記載と同様の方法で行
なった後、以下の項目C記載の方法で抽出が行なわれる
発酵培地が得られる。
の代わりに5 m g / m(1の3−フルオロ−ア
ラニンを含む全量400mQのプロダクション培地で行
なう以外は、実質的には実施例1記載と同様の方法で行
なった後、以下の項目C記載の方法で抽出が行なわれる
発酵培地が得られる。
−qよ−迫隅ブハ友筐
a、培地から、遠心により細胞を除去する。
b、各25 m Qのメチレンクロライドで3回、清浄
化された培地を抽出する。
化された培地を抽出する。
C0各25mQのアセトンで3回、細胞を抽出する。
d、メチレンクロライド及びアセトン抽出物を集め、減
圧下で乾燥させる。
圧下で乾燥させる。
e、残留物を メタノールに溶解し、無水Na、So、
で乾燥させ、ミ濾過後、減圧下で乾燥する。
で乾燥させ、ミ濾過後、減圧下で乾燥する。
f、試料をHPLC分析にかけ、シクロスポリン誘導体
を決定し単離する。
を決定し単離する。
オローアラニン)シクロスポリンA
粗抽出物を、次のクロマトグラフ系を用いてHPLC分
析を行なう。
析を行なう。
流速 0.6mQ/分
シクロスポリンAの保持時間と92%の等価を示す保持
時間を持っている期待されたシクロスポリンAの2−ジ
ューテロ−3−フルオロ−D−アラニン類似体の濃度は
、a度既知のシクロスポリンAの外来的標準物より得ら
れるシクロスポリンAの領域カウント/mcgで測定領
域カウントを割り算する事によって、計算される。
時間を持っている期待されたシクロスポリンAの2−ジ
ューテロ−3−フルオロ−D−アラニン類似体の濃度は
、a度既知のシクロスポリンAの外来的標準物より得ら
れるシクロスポリンAの領域カウント/mcgで測定領
域カウントを割り算する事によって、計算される。
2.2Q培地の内から、4本の発酵産生物から得た抽出
残留物を75rnQのメタノール中に集め、HPLCク
ロマトグラフィーによりアッセイする。43 、1 m
g の粗8−(2−ゾユーテロ−3−フルオロ−D−
アラニン)−シクロスポリンAを含むこの試料をAとし
て標示する。試料Aをわずかに油状を示す残留物として
濃縮する。この残留物を6mQの1:1 v:vなる
メチレンクロライド:メタノール中に溶解する。あらか
じめメタノールで平衡しておいたファルマシア(Pha
rmacia)LH−20からなる200mQカラムに
、この溶液をのせ、クロマトグラフィーを行なう。
残留物を75rnQのメタノール中に集め、HPLCク
ロマトグラフィーによりアッセイする。43 、1 m
g の粗8−(2−ゾユーテロ−3−フルオロ−D−
アラニン)−シクロスポリンAを含むこの試料をAとし
て標示する。試料Aをわずかに油状を示す残留物として
濃縮する。この残留物を6mQの1:1 v:vなる
メチレンクロライド:メタノール中に溶解する。あらか
じめメタノールで平衡しておいたファルマシア(Pha
rmacia)LH−20からなる200mQカラムに
、この溶液をのせ、クロマトグラフィーを行なう。
クロマトグラフィーを、流速5mQ/分のメタノールに
よって行ない1本8mQの分画後、40本、各5mQの
分画をする。フラクション22から26までを集めBと
して標示する。
よって行ない1本8mQの分画後、40本、各5mQの
分画をする。フラクション22から26までを集めBと
して標示する。
容量は25mQである。
試料BはHPLC分析により33.7mgの8−(2−
ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニン)−シクロス
ポリン−Aを含むものであった。
ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニン)−シクロス
ポリン−Aを含むものであった。
試料Bを濃縮し乾燥後、この残留物を 1mQのメタノ
ール中で溶解する。この溶液を、80/20v:v の
アセトニトリル:水の溶媒系、流速10mQ/分、60
℃からなるデュポンゾルパックスODSカラム2.1×
25cmを用いた調製用HPLCクロマトグラフィーに
かける。溶出の動向を、 0.05mm光路長セル、0
.32 AUFS設定した、ギルソン(Gilson
)モデル116U、V、検出装置を用いた、波長210
nmにおいて追跡する。U、V、シグナルはスペクトラ
ーフィジクス5P4100コンピユーテイングインチグ
レーターでモニターされ、この紫外線トレースに基づい
て15の分画を得た。フラクション9をCとして標示し
、フラクション10は濃縮し乾燥した。残留物をDとし
て標示した。
ール中で溶解する。この溶液を、80/20v:v の
アセトニトリル:水の溶媒系、流速10mQ/分、60
℃からなるデュポンゾルパックスODSカラム2.1×
25cmを用いた調製用HPLCクロマトグラフィーに
かける。溶出の動向を、 0.05mm光路長セル、0
.32 AUFS設定した、ギルソン(Gilson
)モデル116U、V、検出装置を用いた、波長210
nmにおいて追跡する。U、V、シグナルはスペクトラ
ーフィジクス5P4100コンピユーテイングインチグ
レーターでモニターされ、この紫外線トレースに基づい
て15の分画を得た。フラクション9をCとして標示し
、フラクション10は濃縮し乾燥した。残留物をDとし
て標示した。
試料りを 0.5mAのメタノール中で溶解する。この
溶液を、80/20v:v のアセトニトリル:水の溶
媒系、流速10mρ/分、60℃からなるデュポンゾル
パックスODSカラム2.lX25cmを用いた調製用
HPLCクロマトグラフィーにかける。溶出の動向を1
m■光路長セル、0.32 AUFS設定した、LDC
スペクトロモニター■装置を用いた波長226nmにお
いて追跡する。
溶液を、80/20v:v のアセトニトリル:水の溶
媒系、流速10mρ/分、60℃からなるデュポンゾル
パックスODSカラム2.lX25cmを用いた調製用
HPLCクロマトグラフィーにかける。溶出の動向を1
m■光路長セル、0.32 AUFS設定した、LDC
スペクトロモニター■装置を用いた波長226nmにお
いて追跡する。
U、V、シグナルはスペクトラーフィジクス5P410
0コンピユーテイングインチグレーターでモニターされ
、この紫外線トレースに基づいて10の分画を得た。フ
ラクション4及び5を取り出し、試料Cと混ぜて、容量
35 m Qとした。これをEとして標示した。
0コンピユーテイングインチグレーターでモニターされ
、この紫外線トレースに基づいて10の分画を得た。フ
ラクション4及び5を取り出し、試料Cと混ぜて、容量
35 m Qとした。これをEとして標示した。
この試料はHPLC分析により、226nmにおける紫
外線純度で99%以上を示す。
外線純度で99%以上を示す。
20.1mg の8−(2−ジューテロ−3−フルオロ
−D−アラニン)−シクロスポリンAを含むものであっ
た。試料Eを高減圧下で濃縮乾燥を行ない、2Q、2m
gの8−(2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニ
ン)−シクロスポリンAを獲得した。
−D−アラニン)−シクロスポリンAを含むものであっ
た。試料Eを高減圧下で濃縮乾燥を行ない、2Q、2m
gの8−(2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニ
ン)−シクロスポリンAを獲得した。
例2の8−3−フルオロ−D−アラ
1本400mQの発酵産生物より抽出された残留物をI
IIQのメチレンクロライド中に溶解し、この溶液を、
あらかじめメタノールで平衡しておいたファルマシアL
H−20からなる40mQカラムにのせ、クロマトグラ
フィーを行なう。クロマトグラフィーを、流速2mQ/
分のメタノールによって行ない、1本10mQの分画後
、30本、各1mgの分画をする。フラクション16か
ら27をHPLC分析の結果に基づいて取り出し、一つ
にまとめ合わせる。この混合分画物を濃縮乾燥した。こ
の残留物をFとして標示した。
IIQのメチレンクロライド中に溶解し、この溶液を、
あらかじめメタノールで平衡しておいたファルマシアL
H−20からなる40mQカラムにのせ、クロマトグラ
フィーを行なう。クロマトグラフィーを、流速2mQ/
分のメタノールによって行ない、1本10mQの分画後
、30本、各1mgの分画をする。フラクション16か
ら27をHPLC分析の結果に基づいて取り出し、一つ
にまとめ合わせる。この混合分画物を濃縮乾燥した。こ
の残留物をFとして標示した。
試料Fを、250mQのメタノール中に溶解し、デュポ
ンゾルパックスODSカラム0.94X25cm、60
℃で維持される調製用HPLCクロマトグラフィーにか
ける。
ンゾルパックスODSカラム0.94X25cm、60
℃で維持される調製用HPLCクロマトグラフィーにか
ける。
クロマトグラフィーは、流速2mA/分、80: 20
v : vのアセトニトリル:水の溶媒系を用いて行な
う、溶出の動向を1 m m光路長セル、1.28 A
UFS設定した、LDSスペクトルモニター■装置を用
いた波長220nmにおいて追跡する。紫外線シグナル
はスペクトラーフィジクス5P4100コンピユーテイ
ングインチグレーターでモニターされ、この紫外線トレ
ースに基づいて11の分画を得た。フラクション7はH
PLC分析により、210nmにおける紫外線純度で9
9%以上を示す、3 、25 m gの8−(3−フル
オロ−D−アラニン)−シクロスポリンAを含むもので
あった。フラクション7を高減圧下で濃縮乾燥を行ない
、3 、3 m gの8−(3−フルオロ−D−アラニ
ン)−シクロスポリンAを獲得した。
v : vのアセトニトリル:水の溶媒系を用いて行な
う、溶出の動向を1 m m光路長セル、1.28 A
UFS設定した、LDSスペクトルモニター■装置を用
いた波長220nmにおいて追跡する。紫外線シグナル
はスペクトラーフィジクス5P4100コンピユーテイ
ングインチグレーターでモニターされ、この紫外線トレ
ースに基づいて11の分画を得た。フラクション7はH
PLC分析により、210nmにおける紫外線純度で9
9%以上を示す、3 、25 m gの8−(3−フル
オロ−D−アラニン)−シクロスポリンAを含むもので
あった。フラクション7を高減圧下で濃縮乾燥を行ない
、3 、3 m gの8−(3−フルオロ−D−アラニ
ン)−シクロスポリンAを獲得した。
理的特性
質量スペクトル:数値(1202)より19マスユニッ
ト多い(M + H)”、m/2 1221がシクロス
ポリンAに対して検出され、これは、シクロスポリンA
のアラニン残基が2−ジューテロ−3−フルオロ−D−
アラニンにより置換されている事と一致するものである
。
ト多い(M + H)”、m/2 1221がシクロス
ポリンAに対して検出され、これは、シクロスポリンA
のアラニン残基が2−ジューテロ−3−フルオロ−D−
アラニンにより置換されている事と一致するものである
。
’HNMRスペクトル:’HNMRデーターは8位にお
ける2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニンの取
り込みを確定するものである。
ける2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニンの取
り込みを確定するものである。
”CNMRスペクトル: スペクトルは恒室温中で、C
DCQ3使用100 M Hzのパリアン(Varia
n) X L −400スペクトルメーターにより記録
される。対照として 77.0ppmの溶媒ピークを用
いて、Oppm におけるTMSに対する相関として化
学シフトを示した。 10.0. 16.1. 17.
0゜18.1. 18.5. 18.8. 20.0゜
20.5. 21.2. 21.8. 22.0゜23
.6(2X)、 23.9(2X)、24.0゜24
.2. 24.5. 24,9. 25.0゜25.6
,29.3,29.88,29.94゜29.96.
31.2. 31.4. 35.8゜36.0.
36.2. 37.5. 39.2゜39.6
. 40.6. 48.75 (2x)。
DCQ3使用100 M Hzのパリアン(Varia
n) X L −400スペクトルメーターにより記録
される。対照として 77.0ppmの溶媒ピークを用
いて、Oppm におけるTMSに対する相関として化
学シフトを示した。 10.0. 16.1. 17.
0゜18.1. 18.5. 18.8. 20.0゜
20.5. 21.2. 21.8. 22.0゜23
.6(2X)、 23.9(2X)、24.0゜24
.2. 24.5. 24,9. 25.0゜25.6
,29.3,29.88,29.94゜29.96.
31.2. 31.4. 35.8゜36.0.
36.2. 37.5. 39.2゜39.6
. 40.6. 48.75 (2x)。
48.83. 50.4,55.3..55.45゜5
5.49. 57.6. 57.9,59.0゜7
4.8. 81.9d、(J=177.2Hz)京。
5.49. 57.6. 57.9,59.0゜7
4.8. 81.9d、(J=177.2Hz)京。
126.2,129.5,169.8,169.9(2
X)、170.9 d本、170.1. 171.1゜
171.53. 171.56. 173.4゜1
73.59. 173.61ppm。
X)、170.9 d本、170.1. 171.1゜
171.53. 171.56. 173.4゜1
73.59. 173.61ppm。
*3−フルオロ−2−ジューテロ−D−アラニン残基の
これら共鳴は、19F核種とカップリングするために重
複して測定される。61個の炭素に対する13CNMR
データーは、重水素原子を保有している3−フルオロ−
2−ジューテロ−D−アラニン残基のα−炭素はwt察
されないという仮定のもとに、分子構造式C5□H0゜
9 D N l lot□F と一致するものである。
これら共鳴は、19F核種とカップリングするために重
複して測定される。61個の炭素に対する13CNMR
データーは、重水素原子を保有している3−フルオロ−
2−ジューテロ−D−アラニン残基のα−炭素はwt察
されないという仮定のもとに、分子構造式C5□H0゜
9 D N l lot□F と一致するものである。
F、 の範囲に基づく本化合物の有用性本発明は移植
後の拒絶現象、自己免疫あるいは慢性炎症疾患にかかっ
ている患者に対して、活性成分として構造式(I)なる
化合物の投与を含む治療についての方法にも同様に関す
るものである。
後の拒絶現象、自己免疫あるいは慢性炎症疾患にかかっ
ている患者に対して、活性成分として構造式(I)なる
化合物の投与を含む治療についての方法にも同様に関す
るものである。
これらの状態及び疾患の治療に対して、構造式(I)な
る化合物は、−殻内な非毒性薬学的に許容されるキャリ
アー、アジュバント及び賦形剤を含む適用量ユニットな
る調剤を、経口、局所、非経口、吸入噴霧、あるいは経
直腸的に投与するものである0本明細書中で使用されて
いる非経口なる用語は、皮下注射、静脈、筋向、腹板内
(intrasternal)注射あるいは点滴による
方法を含む。温血動物、例えば馬、畜牛、羊、犬、猫な
どに対する治療に加えて9本発明の化合物は人体に対す
る治療しこおいても効果的である。
る化合物は、−殻内な非毒性薬学的に許容されるキャリ
アー、アジュバント及び賦形剤を含む適用量ユニットな
る調剤を、経口、局所、非経口、吸入噴霧、あるいは経
直腸的に投与するものである0本明細書中で使用されて
いる非経口なる用語は、皮下注射、静脈、筋向、腹板内
(intrasternal)注射あるいは点滴による
方法を含む。温血動物、例えば馬、畜牛、羊、犬、猫な
どに対する治療に加えて9本発明の化合物は人体に対す
る治療しこおいても効果的である。
活性成分を含む薬剤組成物は、経口投与に際して適切な
形態をとる0例えば錠剤、トローチ、飴、水性あるいは
油性懸濁液1分散しやすい粉末あるいは顆粒、乳剤、ハ
ードあるいはソフトカプセル、あるいはシロップまたは
エリキシルなどである。経口使用の為の組成物は、薬剤
組成物製造に対する公知の技術に従い、かつ薬剤的洗練
され、口にあった調剤にする為に、これら組成物は甘味
剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などのグループより幾つ
か選んで、それを含む組成物として調整されるものであ
る。非毒性薬学的に許容される賦形剤との混合剤中に活
性成分を含む錠剤も同様に公知の方法で製造されるもの
である。
形態をとる0例えば錠剤、トローチ、飴、水性あるいは
油性懸濁液1分散しやすい粉末あるいは顆粒、乳剤、ハ
ードあるいはソフトカプセル、あるいはシロップまたは
エリキシルなどである。経口使用の為の組成物は、薬剤
組成物製造に対する公知の技術に従い、かつ薬剤的洗練
され、口にあった調剤にする為に、これら組成物は甘味
剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などのグループより幾つ
か選んで、それを含む組成物として調整されるものであ
る。非毒性薬学的に許容される賦形剤との混合剤中に活
性成分を含む錠剤も同様に公知の方法で製造されるもの
である。
使用しうる賦形剤とは1例えば(1)炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムあるい
はリン酸ナトリウムなどの様な不活性希釈液、(2)コ
ーンスターチ、あるいはアルギン酸などの様な顆粒形成
剤及び崩壊剤、(3)スターチ、ゲラチンあるいはアラ
ビアゴムなどの様な結合剤、及び(4)ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸あるいは滑石などの様な潤滑
形成剤である。錠剤にはコート操作は不要であるが、消
化器系での錠剤の崩壊、及び吸収作用を遅らせ、それに
よって、長期に及ぶ作用の持続をもたらすコート操作を
公知の技術によって行なってもよい0例えば、モノステ
アリン酸グリセリルあるいはジステアリン酸グリセリル
などが時間遅延物質として使用される。またこれら錠剤
を、この解離を制御する為に浸透性治療用錠剤として形
成する、U、S、特許4.256,108: 4,16
0,452;及び4,265,874に記載の技術によ
ってコートしてもよい。
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムあるい
はリン酸ナトリウムなどの様な不活性希釈液、(2)コ
ーンスターチ、あるいはアルギン酸などの様な顆粒形成
剤及び崩壊剤、(3)スターチ、ゲラチンあるいはアラ
ビアゴムなどの様な結合剤、及び(4)ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸あるいは滑石などの様な潤滑
形成剤である。錠剤にはコート操作は不要であるが、消
化器系での錠剤の崩壊、及び吸収作用を遅らせ、それに
よって、長期に及ぶ作用の持続をもたらすコート操作を
公知の技術によって行なってもよい0例えば、モノステ
アリン酸グリセリルあるいはジステアリン酸グリセリル
などが時間遅延物質として使用される。またこれら錠剤
を、この解離を制御する為に浸透性治療用錠剤として形
成する、U、S、特許4.256,108: 4,16
0,452;及び4,265,874に記載の技術によ
ってコートしてもよい。
場合によっては、経口使用の為の調剤は、活性成分が不
活性固形希釈剤と伴に混合されている、ハードゲラチン
カプセルとしての形態をとることもある0例えば、炭酸
カルシウム、リン酸カルシウムあるいはカオリンなどの
不活性固形希釈剤である。また、同様に、活性成分が水
または油状メディウム、例えばビーナツツ油、液状パラ
フィン、あるいはオリーブ油などと伴に混合されている
ソフトゲラチンカプセルとしての形態をとることもある
。
活性固形希釈剤と伴に混合されている、ハードゲラチン
カプセルとしての形態をとることもある0例えば、炭酸
カルシウム、リン酸カルシウムあるいはカオリンなどの
不活性固形希釈剤である。また、同様に、活性成分が水
または油状メディウム、例えばビーナツツ油、液状パラ
フィン、あるいはオリーブ油などと伴に混合されている
ソフトゲラチンカプセルとしての形態をとることもある
。
水性懸濁液は普通、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と
の混合において活性物質を含むものである。その様な賦
形剤を以下に示す。
の混合において活性物質を含むものである。その様な賦
形剤を以下に示す。
(1)懸濁形成性、例えばナトリウムカルボキシメチル
セルロース、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ ビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴ
ム。
セルロース、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ ビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴ
ム。
(2)分散あるいは湿潤剤、
(a)自然に存在している燐脂質、例
えばレシチン。
(b)脂肪酸とのアルキレンオキサイ
ド縮合反応産物、例えばステア
リン酸ポリオキシエチレン、
(c)長鎖脂肪族アルコールとのエチ
レンオキサイド縮合反応産物。
例えば、ヘプタデ力エチレンオ
キシセタノール、
(d)脂肪酸及びヘキシトール由来の
部分的エステルとのエチレンオ
キサイド縮合反応産物、例えば
ポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオリエート、あるいは
(e)脂肪酸及びヘキシトール無水物
由来の部分的エステルとのエチ
レンオキサイド縮合反応産物、
例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノオリエート。
水性懸濁液は同様に幾つかの防腐剤をも含み得る1例え
ば、エチルあるいはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾ
エート、幾つかの着色剤、幾つかの香味剤、及び幾つか
の甘味剤、例えばシュクロースあるいはサッカリンなど
である。
ば、エチルあるいはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾ
エート、幾つかの着色剤、幾つかの香味剤、及び幾つか
の甘味剤、例えばシュクロースあるいはサッカリンなど
である。
油性懸濁液は活性成分を植物油の中に懸濁することによ
って形成させるものである0例えば、アラキス油、オリ
ーブ油、ゴマ油、あるいはココナツツ油1.あるいは液
状パラフィンなどの鉱油である。また油性懸濁液は、例
えばビーズワックス、ハードパラフィンあるいはセチル
アルコールの様な濃化剤をも含む。
って形成させるものである0例えば、アラキス油、オリ
ーブ油、ゴマ油、あるいはココナツツ油1.あるいは液
状パラフィンなどの鉱油である。また油性懸濁液は、例
えばビーズワックス、ハードパラフィンあるいはセチル
アルコールの様な濃化剤をも含む。
甘味剤及び香味剤なども含まれ、口にあった経口調剤と
なる。これら組成物はアスコルビン酸の様な酸化防止剤
の添加により保存される。
なる。これら組成物はアスコルビン酸の様な酸化防止剤
の添加により保存される。
分散しやすい粉末あるいは顆粒は、水性懸濁液の調製に
適している。それらは、活性成分を分散あるいは湿潤剤
、!!!濁形成形成剤幾つかの防腐剤との混合剤として
提供するものである。適切な分散あるいは湿潤剤、及び
懸濁形成剤はすでに上記において例示されている。添加
剤としての賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤
なども、上記に示されている。
適している。それらは、活性成分を分散あるいは湿潤剤
、!!!濁形成形成剤幾つかの防腐剤との混合剤として
提供するものである。適切な分散あるいは湿潤剤、及び
懸濁形成剤はすでに上記において例示されている。添加
剤としての賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤
なども、上記に示されている。
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤としての形態もとり
うる。油相は、オリーブ油あるいはアラキス油などの植
物油、あるいは液状パラフィンの様な鉱油、または、そ
れらの混合により形成されている。適切な乳化形成剤と
は(1)アラビアゴム及びトラガヵントゴムの様に自然
に存在しているゴム、(2)大豆及びレシチンなどの様
に自然に存在している燐脂質、(3)ソルビタンモノオ
レエートの様な脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエ
ステルあるいは部分的エステル、(4)ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエートの様なエチレンオキサイ
ドとの当該部分エステルの縮合反応産物、などである、
また、乳剤にも同様に甘味剤及び香味剤が含まれている
。
うる。油相は、オリーブ油あるいはアラキス油などの植
物油、あるいは液状パラフィンの様な鉱油、または、そ
れらの混合により形成されている。適切な乳化形成剤と
は(1)アラビアゴム及びトラガヵントゴムの様に自然
に存在しているゴム、(2)大豆及びレシチンなどの様
に自然に存在している燐脂質、(3)ソルビタンモノオ
レエートの様な脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエ
ステルあるいは部分的エステル、(4)ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエートの様なエチレンオキサイ
ドとの当該部分エステルの縮合反応産物、などである、
また、乳剤にも同様に甘味剤及び香味剤が含まれている
。
シロップ及びエリキシルも、グリセロール。
プロピレングリコール、ソルビトールあるいはシュクロ
ースなどの甘味剤と、伴に形成される。その様な調剤に
も同様に粘滑剤、防腐剤及び香味及び着色剤などが含ま
れる。
ースなどの甘味剤と、伴に形成される。その様な調剤に
も同様に粘滑剤、防腐剤及び香味及び着色剤などが含ま
れる。
薬剤組成物は無菌的注射可能な水性あるいは油性懸濁液
としての形態をとることもある。
としての形態をとることもある。
この懸濁液は上記記載の適切な分散あるいは湿潤剤及び
懸濁形成剤を用いて、公知の技術によって形成されるも
のである。無菌的注射可能な調剤とは、1,3−ブタン
ジオール溶液の様な毒性のない非経口使用に許容されて
いる希釈液あるいは溶媒中に存在している無菌的注射可
能な溶液あるいは懸濁液のことである。使用されうる適
切なる賦形剤及び溶媒として水、リンゲル溶液及び等張
塩化ナトリウム溶液などがある。更に、無菌的固定油も
、溶媒あるいは懸濁形成メディウムとして、−般に使用
されている。この目的の為に、刺激の少ない固定油例え
ば合成モノ−あるいはジグリセライド、などが用いられ
ている。また、更にオレイン酸の様な脂肪酸の使用も、
注射可能調剤中にみられる。
懸濁形成剤を用いて、公知の技術によって形成されるも
のである。無菌的注射可能な調剤とは、1,3−ブタン
ジオール溶液の様な毒性のない非経口使用に許容されて
いる希釈液あるいは溶媒中に存在している無菌的注射可
能な溶液あるいは懸濁液のことである。使用されうる適
切なる賦形剤及び溶媒として水、リンゲル溶液及び等張
塩化ナトリウム溶液などがある。更に、無菌的固定油も
、溶媒あるいは懸濁形成メディウムとして、−般に使用
されている。この目的の為に、刺激の少ない固定油例え
ば合成モノ−あるいはジグリセライド、などが用いられ
ている。また、更にオレイン酸の様な脂肪酸の使用も、
注射可能調剤中にみられる。
(I)の化合物は、薬の経直腸使用に際して生薬として
の形態で投与される時もある。これらの組成物は、適切
な非刺激性の賦形剤と、本薬剤を混合するごとによって
調製され、この賦形剤は通常の温度においては固形であ
るが、直腸内温度に際しては液状となるもので、それに
より直腸内で融解して薬を遊離するものである。その様
な材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコ
ールがある。
の形態で投与される時もある。これらの組成物は、適切
な非刺激性の賦形剤と、本薬剤を混合するごとによって
調製され、この賦形剤は通常の温度においては固形であ
るが、直腸内温度に際しては液状となるもので、それに
より直腸内で融解して薬を遊離するものである。その様
な材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコ
ールがある。
局所的使用に際しては、本免疫調整剤を含んだ、クリー
ム、軟膏、ゼリー、溶液あるいは懸濁液1等が用いられ
る。−回投与量として調製される、担体材料との混合に
おける活性成分の容量は、治療を受ける側と、及び個々
の投与形態に非常に左右されるものである。
ム、軟膏、ゼリー、溶液あるいは懸濁液1等が用いられ
る。−回投与量として調製される、担体材料との混合に
おける活性成分の容量は、治療を受ける側と、及び個々
の投与形態に非常に左右されるものである。
例えば、人体経口投与用の調剤は、総組成物量に対して
約5から約95%の間で変動しうる適切かつ一般的な量
の担体材料との混合における、治療上十分である活性成
分の容量を含むものである。
約5から約95%の間で変動しうる適切かつ一般的な量
の担体材料との混合における、治療上十分である活性成
分の容量を含むものである。
特定患者に対する特異的投与量レベルは、使用しうる特
異的化合物の活性、患者の年齢、体重、健康状態、性、
食事内容、投与時間、投与経路1体外排出速度、他の薬
との併用、治療中の特定疾患の度合い、などの種々の因
子に依存している。
異的化合物の活性、患者の年齢、体重、健康状態、性、
食事内容、投与時間、投与経路1体外排出速度、他の薬
との併用、治療中の特定疾患の度合い、などの種々の因
子に依存している。
G0本発明の範囲における、本化合物の有用性を支持す
る生物学的証拠 構造式(I)なる化合物は免疫抑制活性を持ち、それに
より種々の“自己免疫″及び慢性炎症疾患の治療におい
て有効である事が知られている。また、それら化合物は
、移植手術を受けた時の移植片拒絶あるいは、′ドナー
″臓器に対する拒絶反応の阻止という面においても有効
である。以下の表は、本発明の化合物の有用性を説明し
、かつ支持するものである。
る生物学的証拠 構造式(I)なる化合物は免疫抑制活性を持ち、それに
より種々の“自己免疫″及び慢性炎症疾患の治療におい
て有効である事が知られている。また、それら化合物は
、移植手術を受けた時の移植片拒絶あるいは、′ドナー
″臓器に対する拒絶反応の阻止という面においても有効
である。以下の表は、本発明の化合物の有用性を説明し
、かつ支持するものである。
インビトロでのこの腎細胞毒性アッセイにおいて、8−
(2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニン)−シ
クロスポリンAは、実験結果を解析しうる比較的限定さ
れた投与量範囲にわたって、シクロスポリンAよりも、
その毒性が少なかった。
(2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニン)−シ
クロスポリンAは、実験結果を解析しうる比較的限定さ
れた投与量範囲にわたって、シクロスポリンAよりも、
その毒性が少なかった。
インビトロ アッセイ
標的組織としてラビット由来の新鮮調達した近位的細管
を利用し、毒性のパラメータとする3H−ロイシンの取
り込み量の変化を測定するインビトロ腎細胞毒性アッセ
イを用いて、試料2−ジューテロ−3−フルオロ−D−
アラニンを評価した。このアッセイの目的はシクロスポ
リンAに対する試験試料の毒性を測定することにある。
を利用し、毒性のパラメータとする3H−ロイシンの取
り込み量の変化を測定するインビトロ腎細胞毒性アッセ
イを用いて、試料2−ジューテロ−3−フルオロ−D−
アラニンを評価した。このアッセイの目的はシクロスポ
リンAに対する試験試料の毒性を測定することにある。
セファロスポリン抗生物質を用いて、以前に行なったア
ッセイの確認により、このアッセイが細胞レベルにおけ
る。相関、本来の毒性潜在能力に対して正確な予測が出
来る事を示している。加えるべき唯一の仮定条件は、薬
物速度/薬剤の分布パラメーターは実質上、異なっては
いないという事である1本方法論の有用性は、更にツニ
カマイシン類似体のインビボ及びインビトロにおけるデ
ーターの比較により立証されており、対照化合物に対す
る。インビボの腎細胞毒性の予測を少なくとも90%の
正確さで示すのが、このインビトロアッセイである。
ッセイの確認により、このアッセイが細胞レベルにおけ
る。相関、本来の毒性潜在能力に対して正確な予測が出
来る事を示している。加えるべき唯一の仮定条件は、薬
物速度/薬剤の分布パラメーターは実質上、異なっては
いないという事である1本方法論の有用性は、更にツニ
カマイシン類似体のインビボ及びインビトロにおけるデ
ーターの比較により立証されており、対照化合物に対す
る。インビボの腎細胞毒性の予測を少なくとも90%の
正確さで示すのが、このインビトロアッセイである。
細管懸濁液と適切な濃度を持った試験化合物を混合し合
計で23時間反応させ、最後の3時間において、パスル
を与える3H−ロイシンを加える。ロイシンの取り込み
量を1μ区タンパクに対する数値として測定し、各試験
ポイントにおける比活性を、コントロール比活性に対す
るパーセントとしてグラフ化する。
計で23時間反応させ、最後の3時間において、パスル
を与える3H−ロイシンを加える。ロイシンの取り込み
量を1μ区タンパクに対する数値として測定し、各試験
ポイントにおける比活性を、コントロール比活性に対す
るパーセントとしてグラフ化する。
本実験において、溶液中に遊離されてくる最高可能容量
(23時間の反応中に溶解し、平衡化されうる化合物を
与える)の薬剤レベルの量を決定した。以下の表に見ら
れる様に。
(23時間の反応中に溶解し、平衡化されうる化合物を
与える)の薬剤レベルの量を決定した。以下の表に見ら
れる様に。
化合物8−(2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラ
ニン)シクロスポリンAは、投与量30μg / m
Qにおいて、シクロスポリンAよりも低い毒性を示した
。
ニン)シクロスポリンAは、投与量30μg / m
Qにおいて、シクロスポリンAよりも低い毒性を示した
。
化 合 物 容 量 の平均値(
士標準誤差) シクロスポリンA 30μg/醜fi
75.1 (10: 1)限定された、試験範囲で
のデーター及び薬物速度因子は等価であるという仮定に
より、動物中において、8−(2−ジューテロ−3−フ
ルオロ−D−アラニン)−シクロスポリンAは、シクロ
スポリンAよりも腎細胞毒性が低いと期待されるもので
ある。
士標準誤差) シクロスポリンA 30μg/醜fi
75.1 (10: 1)限定された、試験範囲で
のデーター及び薬物速度因子は等価であるという仮定に
より、動物中において、8−(2−ジューテロ−3−フ
ルオロ−D−アラニン)−シクロスポリンAは、シクロ
スポリンAよりも腎細胞毒性が低いと期待されるもので
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の構造式なる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rは3−フルオロ−D−アラニン、あるいは2−
ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニン) 2、Rが2−ジューテロ−3−フルオロ −D−アラニンである請求項1記載の化合物。 3、薬剤的キャリアー及び以下の構造式 ( I )なる化合物を治療上効果的な量で含んでいる、
免疫調整異常あるいは疾患を予防、制御あるいは治療す
る為の薬剤的構成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rは3−フルオロ−D−アラニン、あるいは2−
ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニン) 4、Rが2−ジューテロ−3−フルオロ −D−アラニンである請求項3記載の化合物。 5、免疫調整異常あるいは疾患を予防、 制御あるいは治療方法でその様な治療を必要としている
哺乳動物種に以下の構造式( I )なる化合物の効果的
な量を投与する事より成る方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rは3−フルオロ−D−アラニン、あるいは2−
ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニン) 6、Rが2−ジューテロ−3−フルオロ −D−アラニンである請求項5記載の化合物。 7、(a)培養液中でトリポクラジウムイ ンフラタムMF5080を3−フルオロ−D−アラニン
、あるいは2−ジューテロ−3−フルオロ−D−アラニ
ンと伴にインキュベーションし、 (b)ステップ(a)で得られる発酵培 地中より生産物を抽出及び単離する事より成る請求項1
記載の構造式( I )の化合物の調製方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63315185A JPH0717677B2 (ja) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | “8−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63315185A JPH0717677B2 (ja) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | “8−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02184699A true JPH02184699A (ja) | 1990-07-19 |
JPH0717677B2 JPH0717677B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=18062442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63315185A Expired - Lifetime JPH0717677B2 (ja) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | “8−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0717677B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH037237A (ja) * | 1989-03-14 | 1991-01-14 | Sandoz Ag | シクロスポリン類投与の新規用途および治療手段 |
-
1988
- 1988-12-15 JP JP63315185A patent/JPH0717677B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH037237A (ja) * | 1989-03-14 | 1991-01-14 | Sandoz Ag | シクロスポリン類投与の新規用途および治療手段 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0717677B2 (ja) | 1995-03-01 |
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