JPS6210240B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6210240B2
JPS6210240B2 JP51131314A JP13131476A JPS6210240B2 JP S6210240 B2 JPS6210240 B2 JP S6210240B2 JP 51131314 A JP51131314 A JP 51131314A JP 13131476 A JP13131476 A JP 13131476A JP S6210240 B2 JPS6210240 B2 JP S6210240B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclosporin
methanol
dihydrocyclosporin
chloroform
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP51131314A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5259180A (en
Inventor
Ryugaa Arutsuuru
Kuun Matsukusu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SANDO AG
Original Assignee
SANDO AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SANDO AG filed Critical SANDO AG
Publication of JPS5259180A publication Critical patent/JPS5259180A/ja
Publication of JPS6210240B2 publication Critical patent/JPS6210240B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/885—Trichoderma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、式 で示されるジヒドロシクロスポリンＣを提供す
る。 本発明は、また式 で示されるシクロスポリンＣの水素添加によるジ
ヒドロシクロスポリンＣの製造方法を提供する。 ジヒドロシクロスポリンＣは以下の特性をも
つ： 融点 160゜〜162℃（無定形）、僅かに吸湿性。 〔α〕２０ Ｄ＝−242゜（Ｃ＝0.5、CHCl3） ＝−174.5゜（Ｃ＝0.5、CH3OH） 紫外線スペクトル（CH3OH）−末端吸収、 赤外線スペクトル（CH2Cl2）−第１図参照、 90MHzでのNMRスペクトル（CDCl3）−第２図参
照（内部標準はテトラメチルシラン；7.23及び
7.33ppmにおけるシグナルは、それぞれCHCl2
及びC6H6の痕跡量のせいである）。 元素分析 C62H113N11O13に対する 計算値：Ｃ 61.0％、Ｈ 9.3％、
Ｎ 12.6％、Ｏ 17.0％、 実測値：Ｃ 61.1％、Ｈ 9.6％。
Ｎ 12.4％、Ｏ 17.3％、 溶解度 ジヒドロシクロスポリンＣは室温でベンゼン、
ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ア
セトン、エタノール及びメタノールに易溶性であ
り、水には難溶性である。 薄層クロマトグラフイー 〔メルク（Merck）シリカゲル60F−254〕
【表】 スポツトは通常の方法で、たとえばヨウ素によ
り検出される。 本方法はこの様な水素添加反応における通常の
方法、たとえば接触水添により行われる。 好適な溶媒には酢酸エチル又は低級脂肪族アル
コール、たとえば、メタノール、エタノール又は
イソプロパノールが含まれる。水素添加は有利に
は20及び30℃の間、常圧又は僅かに加圧下、中性
条件下で行われる。好適な触媒には白金、好まし
くはパラジウム、たとえばパラジウム炭素が含ま
れる。 生成する水素添加生成物は既知の方法で、たと
えばクロマトグラフイーにより精製される。 出発物質であるシクロスポリンＣは、トリコデ
ルマ属またはシリンドロカルポン属に属するシク
ロスポリンＣ−産生菌株、例えば真菌類の種トリ
コデルマ・ポリスポラム（リンク・エキス・ペル
ス）リフアイ〔Trichoderma Polysporum（Link
ex Pers）Rifai〕又はシリンドロカルポン・ルシ
ダム・ブース〔Cylindrocarpon Lucidum
Booht〕を培養し、生成する培養ブロンスからシ
クロスポリンＣを単離することにより得られる。 培養は、既知の方法により（たとえばドイツ特
許公報第2455859号参照）、好ましくはシリンドロ
カルポン・ルシダム・ブース微工研菌寄2795〔米
国イリノイ州ペオリア、米国農務省寄託所（ノー
ザン・リサーチ・デベロプメント・デイビジヨ
ン）NRRL5760〕又はトリコデルマ・ポリスポラ
ム（リンク・エキス・ペルス）リフアイ微工研菌
寄2796〔同上NRRL8044〕を用いて行う。（上記
菌株については特開昭50−89598号公報参照。） シクロスポリンＣはクロマトグラフイーによ
り、アスペルギラス・ニガー（Aspergillus
Niger）に対して活性であり、且つシクロスポリ
ンＡ及びＢ（上記ドイツ特許公報において
S7481／Ｆ−１及びS7481／Ｆ−２と名づけられ
た）よりも大きな極性をもつ化合物として単離さ
れる。 以下の実施例においては、全ての温度は摂氏で
示す。 実施例 エタノール40ml中の420mgのパラジウム炭素
（10％パラジウム）を75分間予備水添する。生成
する触媒懸濁液中にエタノール110ml中シクロス
ポリンC8.53ｇの溶液を添加する。混合物を20
゜、736mmHgの圧力下で水素の吸収が止む迄水素
添加する。触媒を濾別し濾液を20゜〜40゜で蒸発
乾固する。残渣を１Kgのシリカゲル「メルク」
（Merck）（粒度0.06〜0.2mm直径）のカラム上で
クロマトグラフイー処理する。クロロホルム／メ
タノール（97.5：2.5）で溶出し、純粋なフラク
シヨンを合わせて処理すると白色無定形のジヒド
ロシクロスポリンＣが得られ、これを高真空下55
゜で６時間乾燥する。水を除去するには、生成物
をベンゼン中に溶かし、真空下30゜〜50゜で濃縮
する。このプロセスを２回以上繰り返し、最終乾
燥は高度真空下55゜（２時間）次いで80゜（２時
間）で行う。 出発物質であるシクロスポリンＣは次の様にし
て得られる： (a) 菌株微工研菌寄2796（NRRL8044）のトリコ
デル・ポリスポラム（リンク・エキス・ペル
ス）リフアイ〔ドイツ特許公報第2455859号の
実施例３参照〕の通気深部培養により得られる
培養ブロス400を酢酸ｎ−ブチル400と共に
撹拌することにより抽出する。ウエストフアリ
アーセパレーターでの分離の後、有機相を真空
中で濃縮し、粗製抽出物を石油エーテル及びメ
タノール／水（９：１）の間で三段抽出するこ
とにより脂肪を除く。生成物質をクロロホルム
中に溶解し、4.5Kgのシリカゲル60「メルク」
（直径0.2〜0.5mm）上で溶離液としてメタノー
ルを増加しながらクロロホルムを用いてクロマ
トグラフ処理する。クロロホルム＋1.5％メタ
ノールでシクロスポリンＡ及びＢが溶出し、ク
ロロホルム＋３％メタノールでシクロスポリン
Ｃが溶出する。〔シクロスポリンＣは溶離液と
してクロロホルム／メタノール95：５を用いた
シリカゲルホイル「ポリグラム」（Polygram）
上での薄層クロマトグラフイーを用いて検出さ
れる。Rf値−シクロスポリンA0.44；B0.37；
C0.26〕。 シクロスポリンＣを含む溶離フラクシヨンを
一緒にして濃縮した後、クロマトグラフイーに
よる精製を繰り返す。シクロスポリンＣ含有フ
ラクシヨンを集め、20〜40゜で濃縮する。残渣
を活性炭５重量％含有のアルコール混合物10倍
重量で処理する。濾過後混合物を真空中20゜〜
40゜で濃縮し、次いで高度真空下55℃で乾燥さ
せる。 最終精製は生成残渣を５倍量のエーテルに溶
解し30倍量のヘキサンを徐々に添加することに
より行なう。振とうすると固形物質が沈澱し、
これを０゜〜５゜で混合物を冷却した後集め
る。これを冷ヘキサンで洗い、55゜高度真空下
で乾燥する。残渣は2.5倍量のアセトンから−
15゜で結晶化させ、無色針方針状結晶のシクロ
スポリンＣを生ずる。 融点＝152゜〜155゜ 〔α〕２０ Ｄ＝−255゜（Ｃ＝0.5；CHCl3） 〔α〕２０ Ｄ＝−182゜（Ｃ＝0.5；CH3OH） (b) 菌株微工研菌寄2795（NRRL5760）のシンド
ロカルポン・ルシダム・ブース〔ドイツ特許公
報第2455859号の実施例２参照〕の通気深部培
養により得られる培養ブロス400を酢酸ｎ−
ブチル400と共に撹拌することにより抽出す
る。ウエストフアリア−セパレーターでの分離
の後、有機相を真空中で濃縮し、粗製抽出物を
石油エーテル及びメタノール／水（９：１）の
間で三段抽出することにより脂肪を除く。生成
物質をクロロホルム中に溶解し、4.5Kgのシリ
カゲル60「メルク」（直径0.2〜0.5mm）上で溶
離液としてメタノールを増加しながらクロロホ
ルムを用いてクロマトグラフ処理する。クロロ
ホルム＋1.5％メタノールでシクロスポリンＡ
及びＢが溶出し、クロロホルム＋３％メタノー
ルでシクロスポリンＣが溶出する。〔シクロス
ポリンＣは溶離液としてクロロホルム／メタノ
ール95：５を用いたシリカゲルホイル「ポリグ
ラム」（Polygram）上での薄層クロマトグラフ
イーを用いて検出される。Rf値−シクロスポ
リンA0.44；B0.37；C0.26〕。 シクロスポリンＣを含む溶離フラクシヨンを
一緒にして濃縮した後、クロマトグラフイーに
よる精製を繰り返す。シクロスポリンＣ含有フ
ラクシヨンを集め、20〜40゜で濃縮する。残渣
を活性炭５重量％含有のアルコール混合物10倍
重量で処理する。濾過後混合物を真空中20゜〜
40゜で濃縮し、次いで高度真空下55℃で乾燥さ
せる。 最終精製は生成残渣を５倍量のエーテルに溶
解し30倍量のヘキサンを徐々に添加することに
より行なう。振とうすると固形物質が沈澱し、
これを０゜〜５゜で混合物を冷却した後集め
る。これを冷ヘキサンで洗い、55゜高度真空下
で乾燥する。残渣は2.5倍量のアセトンから−
15゜で結晶化させ、無色針方針状結晶のシクロ
スポリンＣを生ずる。 融点＝152゜〜155゜ 〔α〕２０ Ｄ＝−255゜（Ｃ＝0.5；CHCl3） 〔α〕２０ Ｄ＝−182゜（Ｃ＝0.5；CH3OH） ジヒドロシクロスポリンＣは、動物において薬
理作用を示すので有用である。特に、ジヒドロシ
クロスポリンＣは体液性免疫における刺激作用及
び細胞性免疫における免疫抑制剤活性を示し、こ
れらは標準テスト、たとえばジエイ・エフ・ボレ
ル〔J.F.Borel）らの「薬剤と作用（Agents and
Actions）６、468〜475（1976）」に記載されてい
る。試験方法により示される。 すなわち、 (i) ジヤーン（Jerne）テストにおいて、その物
質のゲル中に局所溶血に対する作用が観察され
る。溶血斑形成細胞、たとえば免疫グロブリン
Ｍ及びG2a抗体の顕著な刺激作用がはつかねず
みの体重１Kg当り50〜200mgの経口投与で得ら
れた。 (ii) マウスにおける赤血球凝集素生成。赤血球凝
集試験のために、洗浄した羊の赤血球懸濁液
４・108を静注して免疫したマウスから血清を
得た。注射日およびその後４日間マウスをジヒ
ドロシクロスポリンＣで処理した。血清赤血球
凝集素力価を９日目に各個体につきタカチ・ミ
クロテクニツクにより測定した。免疫抑制係数
（SI）は、処理群の平均力価（−log2）と対照の
平均力価の商である。ジヒドロシクロスポリン
C5×250mg／Kgの経口投与後に得られたSI値は
1.14であつた。 (iii) マウスにおける皮膚移植（allograft）。雄
C57BLマウスからの皮膚フイテツド・ピン
チ・グラフトを雄Balb／ｃマウスに移植し
た。移植片の生存期間を記録した。
【表】 ロ
スポリ ＋4×200 (p0.0005)
ンＣ
(iv) ねずみ（ラツト）での実験的アレルギー性脳
脊髄炎（EAE）テストにおいて、実験的に誘
起された神経組織破壊により誘起される麻痺の
頻度が50及び100mg／Kg／日の間の投与量で顕
著に減少した。 (v) 遅延型過敏症。 第０日に、マウスの腹部皮膚をオキサゾロン
で感作した。動物を、感作日から始めて５連続
日ジヒドロシクロスポリンＣで処理した。抗原
（一方の耳に塗布）を感作９日後に動物に作用
させた。その25時間後に塗布耳および非塗布耳
の厚みを測定することにより試験結果を評価し
た。耳の厚みの差を反応の評価用変数とした。
抑制係数（SI）は処理動物における耳厚の差と
対照における耳厚の差で示す。ジヒドロシクロ
スポリンC5×70mg／Kgおよび５×200mg／Kgの
経口投与に得られたSI値はそれぞれ0.63および
0.48（マウス10匹／用量）であつた。 ジヒドロシクロスポリンＣの急性毒性を、マ
ウスに静脈注射および（２％ゼラチン溶液）経
口投与して測定した。結果は次の通りである。 静脈注射 LD50＝182mg／Kg 経 口 LD50＝3974mg／Kg 従つて、ジヒドロシクロスポリンＣはリンパ
球の増殖の抑制に有用であり、また自己免疫性
疾患の治療、移植たとえば皮膚、骨髄及び腎臓
の移植の如き臓器移植の拒絶の抑制、更に感染
症後脳脊髄炎及び多発性硬化症の抑制に有用で
ある。 更に、ジヒドロシクロスポリンＣは慢性炎症
及び多発関節炎の治療剤すなわち抗炎症剤とし
て有用である。 抗炎症活性は、ラツトにおけるアジユバント
関節炎テストで測定した。この試験のために、
アジユバント関節炎をピアソンおよびウツド、
アルトリチス・アンド・リユマチズム（Arthr.
Rheum）２巻440頁（1959年）の方法で誘発し
た。この試験におけて、ジヒドロシクロスポリ
ンは関節炎の発達に対してED50＝14×６mg／
Kg（経口）の用量で有効であり、既存の関節炎
に対してED50＝７×16mg／Kg（経口）で有効
であつた。 上記の各用途（免疫抑制および抗炎症）に対し
ては、もちろん投与量は使用する化合物、投与型
式及び目的とする治療により変化する。しかし、
一般に動物の体重１Kg当り１〜約200mgの投与量
を、有利には１日に２〜４回の分割投与形で又は
持続放出形で投与する場合に満足すべき結果が得
られる。大きな哺乳動物に対しては、１日の総投
与量は約50〜約1000mgの範囲であり、経口投与に
好適な投与形は約12mg〜約500mgの化合物を含
み、固体又は液体の製薬上の担体又は希釈剤を混
合してなる。 本発明はまた、ジヒドロシクロスポリンＣを含
み製薬上の担体又は希釈剤を併用してなる薬剤を
も提供する。この様な薬剤はたとえば液剤又は錠
剤の形であり得る。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明化合物の赤外線スペクトル、第
２図は本発明化合物のNMRスペクトルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるジヒドロシクロスポリンＣ。 ２ 無定形である特許請求の範囲第１項記載のジ
    ヒドロシクロスポリンＣ。 ３ 式 のシクロスポリンＣを水素添加することよりな
    る、式 のジヒドロシクロスポリンＣの製造方法。 ４ 式 で示されるジヒドロシクロスポリンＣを有効成分
    とし製薬上の担体又は希釈剤を併用してなる免疫
    抑制用の医薬組成物。 ５ 式 で示されるジヒドロシクロスポリンＣを有効成分
    とし製薬上の担体又は希釈剤を併用してなる抗炎
    症性医薬組成物。
JP51131314A 1975-11-04 1976-11-02 Improving concerning organic compound Granted JPS5259180A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1419575A CH614931A5 (ja) 1975-11-04 1975-11-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5259180A JPS5259180A (en) 1977-05-16
JPS6210240B2 true JPS6210240B2 (ja) 1987-03-05

Family

ID=4398730

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51131314A Granted JPS5259180A (en) 1975-11-04 1976-11-02 Improving concerning organic compound
JP61215602A Granted JPS6277399A (ja) 1975-11-04 1986-09-11 シクロスポリンｃ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61215602A Granted JPS6277399A (ja) 1975-11-04 1986-09-11 シクロスポリンｃ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4108985A (ja)
JP (2) JPS5259180A (ja)
AT (1) AT359642B (ja)
AU (1) AU513538B2 (ja)
BE (1) BE847941A (ja)
CA (1) CA1087609A (ja)
CH (2) CH614931A5 (ja)
DE (2) DE2661031C2 (ja)
DK (1) DK148907C (ja)
ES (1) ES452942A1 (ja)
FI (1) FI60701C (ja)
FR (2) FR2330387A1 (ja)
GB (2) GB1567201A (ja)
IE (2) IE44750B1 (ja)
IL (1) IL50836A (ja)
NL (1) NL7612026A (ja)
NO (1) NO763667L (ja)
NZ (1) NZ182496A (ja)
PH (1) PH14725A (ja)
PT (1) PT65791B (ja)
SE (2) SE432247B (ja)
YU (1) YU270076A (ja)
ZA (1) ZA766340B (ja)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210581A (en) * 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FR2410658A1 (fr) * 1977-11-30 1979-06-29 Science Union & Cie Nouveau produit biologique d'origine fongique, son obtention et son application a la therapeutique
SE445174B (sv) * 1978-03-07 1986-06-09 Sandoz Ag Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans
SE448386B (sv) * 1978-10-18 1987-02-16 Sandoz Ag Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4201771A (en) * 1979-03-12 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Antibiotic A43F
JPS5665853A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Sankyo Co Ltd Mycoplanesin derivative and its preparation
EP0034567B1 (en) * 1980-02-14 1984-11-07 Sandoz Ag A method for the total synthesis of cyclosporins and novel cyclosporins
US4396542A (en) * 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
US4370266A (en) * 1980-04-07 1983-01-25 Sankyo Company, Limited Mycoplanecin derivatives and their preparation
US4384996A (en) * 1981-01-09 1983-05-24 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8422253D0 (en) * 1984-09-04 1984-10-10 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0198026B1 (en) 1984-10-04 1993-08-04 Sandoz Ag Monoclonal antibodies to cyclosporings
US4727035A (en) * 1984-11-14 1988-02-23 Mahoney Walter C Immunoassay for cyclosporin
US4764503A (en) * 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ATE95193T1 (de) * 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
EP0373260B1 (en) * 1987-06-22 1994-03-09 Merck & Co. Inc. Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid"
GB8717299D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Peptides
GB8717300D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
US5227467A (en) * 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
EP0391909B1 (en) * 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5236899A (en) * 1987-11-16 1993-08-17 Merck & Co., Inc. 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance
HU203564B (en) * 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
US4943560A (en) * 1988-04-06 1990-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7081445B2 (en) * 1989-02-20 2006-07-25 Novartis Ag Cyclosporin galenic forms
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
DE69222150T2 (de) * 1991-01-25 1998-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Prozess zur produktion von cyclosporin-a und/oder c
ES2065273B1 (es) * 1993-05-25 1995-09-16 Biogal Gyogyszergyar Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a.
US5709797A (en) * 1996-06-05 1998-01-20 Poli Industria Chimica S.P.A. Method of isolating cyclosporins
BR9807528A (pt) 1997-01-30 2000-03-14 Novartis Ag Composições farmacêuticas isentas de óleo contendo ciclosporina a
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
IN188719B (ja) * 1997-09-08 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
JP4261049B2 (ja) 1997-10-08 2009-04-30 アイソテクニカ インコーポレイテッド 重水素化シクロスポリンアナログおよび免疫調節剤としてのそれらの使用
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
DE69928938T2 (de) 1998-07-01 2006-08-17 Debiopharm S.A. Neues cyclosporin mit verbesserter wirkung
EP2116228A1 (en) * 2001-10-19 2009-11-11 Isotechnika Inc. Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates
PL210795B1 (pl) 2001-10-19 2012-03-30 Isotechnika Inc Sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (E), sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (Z), sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (E) ISATX247, sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (Z) ISATX247 i sposób wytwarzania mieszaniny izomerów ISATX247
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
EP1809656A4 (en) 2004-09-29 2009-03-25 Amr Technology Inc CYCLOSPORINAL KINANALOGA AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
US7361636B2 (en) 2004-10-06 2008-04-22 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
US11311477B2 (en) 2006-03-07 2022-04-26 Sgn Nanopharma Inc. Ophthalmic preparations
US10137083B2 (en) 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
US7696165B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696166B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
WO2008036244A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 The Burham Institute For Medical Research Use of cyclosporin a to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
CN102365094A (zh) * 2009-01-30 2012-02-29 英安塔制药有限公司 用于预防或者治疗肝炎感染的环孢菌素类似物
US8481483B2 (en) * 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) * 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) * 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US9217015B2 (en) 2010-07-16 2015-12-22 S&T Global Inc. Cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
US9573978B2 (en) 2010-08-12 2017-02-21 S&T Global, Inc. Cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
US9890198B2 (en) 2010-12-03 2018-02-13 S&T Global Inc. Cyclosporin derivatives and uses thereof
DK2651965T3 (en) 2010-12-15 2019-02-18 Contravir Pharmaceuticals Inc CYCLOSPORIN ANALOGUAL MODULES MODIFIED BY AMINO ACID 1 AND 3
WO2012145427A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
US8906853B2 (en) 2012-11-28 2014-12-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection
RU2016110247A (ru) 2013-08-26 2017-10-02 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения гепатита с
US9669095B2 (en) 2014-11-03 2017-06-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2463138C2 (de) * 1973-12-06 1984-07-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK148907B (da) 1985-11-11
IE44749B1 (en) 1982-03-24
ES452942A1 (es) 1978-01-16
GB1567201A (en) 1980-05-14
NL7612026A (nl) 1977-05-06
DE2661031C2 (ja) 1988-05-05
PH14725A (en) 1981-11-13
FR2338251A1 (fr) 1977-08-12
IE44750B1 (en) 1982-03-24
BE847941A (fr) 1977-05-03
JPS6277399A (ja) 1987-04-09
NZ182496A (en) 1981-12-15
FI763049A (ja) 1977-05-05
AU513538B2 (en) 1980-12-11
SE8202039L (sv) 1982-03-30
CH614931A5 (ja) 1979-12-28
IE44749L (en) 1977-05-04
AT359642B (de) 1980-11-25
NO763667L (ja) 1977-05-05
YU270076A (en) 1982-05-31
GB1567202A (en) 1980-05-14
PT65791B (fr) 1978-07-05
FI60701B (fi) 1981-11-30
IE44750L (en) 1977-05-04
FR2330387A1 (fr) 1977-06-03
PT65791A (fr) 1976-12-01
FR2330387B1 (ja) 1980-03-14
DE2648121C2 (de) 1986-05-28
DK483176A (da) 1977-05-05
ZA766340B (en) 1978-06-28
CH619735A5 (ja) 1980-10-15
ATA812276A (de) 1980-04-15
CA1087609A (en) 1980-10-14
FR2338251B1 (ja) 1984-01-13
SE7611906L (sv) 1977-05-05
DK148907C (da) 1986-04-07
DE2648121A1 (de) 1977-05-12
JPS6253520B2 (ja) 1987-11-10
AU1926276A (en) 1978-05-11
JPS5259180A (en) 1977-05-16
IL50836A0 (en) 1977-01-31
US4108985A (en) 1978-08-22
FI60701C (fi) 1982-03-10
IL50836A (en) 1979-10-31
SE432247B (sv) 1984-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6210240B2 (ja)
US4210581A (en) Organic compounds
JPS60215700A (ja) 新規シクロスポリン類
JPS6252760B2 (ja)
FI102755B (fi) Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen tai sen suo lan valmistamiseksi
DK172879B1 (da) Silibininholdigt farmaceutisk præparat
Fried et al. The hypotensive principles of Veratrum viride
WO1994026265A1 (en) 16-hydroxytriptolide composition and method for immunotherapy
Klohs et al. Alkaloids of Rauwolfia serpentina Benth. II. 1 The Isolation of Naturally Occurring Py-tetrahydroserpentine (Ajmalicine) and a Contribution Toward its Structure
JP3128823B2 (ja) 制癌化合物およびその製造法
US3361630A (en) Cardiac glycoside
US4164584A (en) Anti-leukemic trichothecene epoxides
US4560703A (en) Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds
EP0874851B1 (en) Macrocyclic compounds made from carbon suboxide units
JPH0329800B2 (ja)
JPH0559046A (ja) 免疫調節剤
EP0054570A1 (en) Novel condurango glycosides, process for their preparation, antineoplastic agent, and composition containing same
RU2178709C2 (ru) Способ получения вещества, обладающего иммуномодулирующей активностью
KR100202757B1 (ko) 당뇨병 치료제 조성물
JPS61293920A (ja) 免疫抑制剤
JPS6340200B2 (ja)
JPS58152817A (ja) 薬物吸収補助剤
CN116850178A (zh) 一种穿心莲内酯改构化合物f2或其衍生物的用途
JPH10298089A (ja) 細胞接着阻害剤
JPH02184699A (ja) “８−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体