DE2661031C2 - - Google Patents

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DE2661031C2
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Artur Dr. Bottmingen Ch Rueegger
Max Basel Ch Kuhn
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin C der Formel I, und ein Verfahren zu dessen Herstellung gemäß den voranstehenden Patentansprüchen.
Cyclosporin C ist verwendbar zur Herstellung von Diyhdro-cyclo­ sporin C. Letztere Verbindung zeichnet sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Arzneimittel verwendet werden.
Erfindungsgemäß gelangt man zum Cyclosporin C, indem man jeweils in an sich bekannter Weise Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai (NRRL 8044) oder Cylindrocarpon lucidum Booth (NRRL 5760) züchtet und Cyclosporin C aus der Kulturbrühe isoliert. Die Züchtung erfolgt auf an sich bekannter Weise, indem man vorzugs­ weise einen Stamm NRRL 8044 oder einen Stamm NRRL 5760 verwendet (siehe z. B. DE-OS 24 55 859). Eine Kultur dieser Stämme ist beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, Ill., USA, deponiert. Cyclosporin C kann auf chromatographischem Wege isoliert werden als ein gegen Aspergillus niger aktives Produkt mit polarerer Wirkung als Cyclosporin A und B (in der DE-OS 24 55 859 werden Cyclosporin A und B als S 7481/F-1 und S 7481/F-2 bezeichnet)-
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
Eine durch aerobe Submerszüchtung von Tolypocladium inflatum Gams, vormals Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai (NRRL 8044), oder eine durch Züchtung von Cylindrocarpon lucidum Booth (NRRL 5760) erhaltene Kulturbrühe (400 L) [siehe Beispiel 2 von DE-OS 24 55 859] wurde mit 400 L n-Butylacetat ausgeführt. Nach Auftrennung in einem Westfalia-Separator wurde die organische Phase im Vakuum konzentriert, und der Rohextrakt durch 3stufige Verteilung zwischen Petroläther und Methanol/Wasser (9 : 1) entfettet. Das anfallende Material löste in Chloroform und chromatographierte an 4,5 kg Kieselgel 60 "Merck"®, Korngröße 0,2-0,5 mm), wobei Chloroform mit steigenden Anteilen Methanol als Elutionsmittel diente. Die mit Chlorofom + 1,5% Methanol erhaltenen Fraktionen enthielten vorwiegend Cyclosporin A und B, die späteren, mit Chloroform + 3% Methanol eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Ihr Nachweis in den Eluatfraktionen erfolgt mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie, wobei sie einen wesentlich niedrigeren Rf-Wert aufweist als die beiden erstge­ nannten Substanzen, z. B. auf Silicagel-Fertigfolien "Polygram"® mit Chloroform-Methanol (95 : 5) als Fließmittel, Rf=0,26 (Rf von Cyclosporin A: 0,44, von Cyclosporin B: 0,37). Nach Ver­ einigung und Eindampfen der Eluatfraktionen, die nach der dünn­ schichtchromatographischen Prüfung ganz oder vorwiegend aus Cyclosporin C bestehen, wird die chromatographische Reinigung wiederholt. Die Eluatfraktionen werden wie oben im Dünnschicht­ chromatogramm auf ihre Zusammensetzung geprüft und diejenigen von ihnen, die ganz aus Cyclosporin C bestehen, vereinigt und im Vakuum bei 20-40° zur Trockene verdampft. Den Rückstand behandelt man nach Lösen in der 10fachen Menge Alkohol mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle, dampft nach dem Abfiltrieren der Kohle das Filtrat bei 20-40° im Vakuum ein und trocknet den Rückstand im Hochvakuum bei 55°.
Der letzte Reinigungsschritt besteht darin, daß man den Rück­ stand in der 5fachen Menge Äther löst und durch langsames Zufügen der 30fachen Menge Hexan unter Schütteln die feste Substanz ausfällt und sie nach Abkühlen des Gemisches auf 0 bis 5° abfiltriert, mit kaltem Hexan wäscht und im Hochvakuum bei 55° trocknet. Aus der 2,5fachen Menge Aceton werden bei -15° farblose, prismatische Nadeln von kristallinem Cyclosporin C erhalten.
Smp. 152 - 155°
[α] = - 255° (Chloroform, c = 0,5)
[α] = - 182° (Methanol, c = 0,5)

Claims (2)

1. Cyclosporin C der Formel I
2. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin C der Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai (NRRL 8044) oder Cylindrocarpon lucidum Booth (NRRL 5760) züchtet und Cyclosporin C aus der Kulturbrühe isoliert.
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