SE448386B - Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem - Google Patents

Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem

Info

Publication number
SE448386B
SE448386B SE7908350A SE7908350A SE448386B SE 448386 B SE448386 B SE 448386B SE 7908350 A SE7908350 A SE 7908350A SE 7908350 A SE7908350 A SE 7908350A SE 448386 B SE448386 B SE 448386B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
cyclosporin
chj
formula
denotes
preparing
Prior art date
Application number
SE7908350A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7908350L (sv
Inventor
R P Traber
H Hofmann
E Herri
M Kuhn
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1077678A external-priority patent/CH637124A5/de
Priority claimed from CH269679A external-priority patent/CH639961A5/de
Priority claimed from CH748079A external-priority patent/CH642954A5/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE7908350L publication Critical patent/SE7908350L/sv
Publication of SE448386B publication Critical patent/SE448386B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145Fungal isolates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645Cyclosporins; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645Fungi ; Processes using fungi
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/885Trichoderma
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01Peptide or protein sequence
    • Y10S930/19Antibiotic
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27Cyclic peptide or cyclic protein

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

is ” - Research) and Development Division), Peoria, Ill., 'USA under kulturnumret i 20 i44slsà6 i 2f eller °“=\ec/" a i H/ 'Cu _ °\CH/,,.,¿\C7H3 (nedan betecknat som isocyklo- * i sporin G) .I förfaranden förfframställning därav och farmaceutiska beredningar, som innehål- ler föreningarna med formeln I. _ Enligt uppfinningen framställer man cyklosporin G, dihydrocyklosporin G- och isocyklosporin G genom att man I a) får cyklosporin G genom att man odlar stammen NRRL 8044' i närvaro V av ett näringsmedium och isolerar çyklosporin G, eller genom att man " b) fâr dihydrocyklosporin 5G genomatt man hydrerar cyklosporin G, eller genom att man . fc), får isocyklosporin G genom att man behandlar cyklosporin G med en syra. i Odlingen enligt förfarande a) kan utföras enligt ii och för sig kända metoder för odling av analoga stammar, t.ex. såsom beskrivs i exempelrl.
En kultur av stammen NRRL 8044 avsvarnparten Tolypocladíum inflatum i Gams har deponerats vid United States *Department of Agriculture (Northern NRRL 8044 och står till allmänhetens förfogande-En annan kultur därav har deponerats vid Fermentation Research Institute, lnage, Chiba City, Japan, under r kulturnumreta FRL FERKM-'P- nr. 2796. Denna stam har tidigare tillordnats svamparten Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) och finns beskriven Lex. i den engelska patentskriften l,49l,509. f ' ' .Cyklosporin G kanaäven isoleras på i och för sig känt sätt, Lex. såsom I emo-v., .mV-w . . . _. >.-l-»..
»QS :N 'Fx \.| “in 10 "15 20 25 30 448 336 3 beskrivs i exempel l. Härvid kancyklosporin G separeras från samtidigt närvarande naturprodukter, t.ex. det mindre polära cyklosporin D, det något* polärare cykloj- sporin A (även känt som S 748l/l7-l), detpolärare cyklosporin B (även känt som S ^ 748l/É-2) och det ännu polärare cyklosporin C. _ Förfarandet b) -Ienligt uppfinningen kan utföras enligt i och för sigkända metoder, t.ex. genomkatalytisR hydrerinig. i ' i ' Som lösningsmedel kommer företrädesvis etylacetat eller* lägre alifatiska - alkoholer, som 't.ex. metanol, etanol och isopropanol, i fråga. Hydreringen sker lämpligtvis i det neutrala omrâdet vid temperaturer mellan 20 och 30°C ochivid atmosfärstryck' eller något förhöjt tryck. Som katalysator kommer platina, företrädesvistpalladium, t.ex._palladium på kol, i fråga. i Syrabehandlingen 'enligt förfarande c) kan utföras enligt i och för' sig käindazmetoder", exempelvismed starka organiskasyror, t.ex. med trífluorättík- syra, företrädesvis metansulfonsymra eller p-toluensulfonsyra. iMängden av den. starka syra som används för isomeriseringen ligger" företrädesvis mellan I och 4 mol per mol cyklosporin G.
*Som lösningsmedel kommer lägre alkoholer, t.ex. metanol, halogenerade _ - kolväten, t.ex. kloroform eller eter, t.ex. dioxan, i fråga.
Reaktionstemperaturen,*kan variera mellan 20 och 65°C, företrädesvis från usfiil5=5°c. i k k i _ i i Cyklosporin. G,_dihydrocyklosporin G och isocyklosporin G utmärks av intressanta kemoterapeïutiska och Kfarmakologiska egenskaper och kan därför användas *som läkemedel. m I l synnerhet utmärks cyklosporin G, dihydrocyklosporin G och isocyklo-m sporineG av en immunosuppressiv och inflammationshämmande verkan.
.Cyklosporin G- utmärks av en utmärkt verkan vid Freund-adjuvans-artrit. iVid etablerad artrit överträffar föreningen till sin verkningsstyrka den i svenska patentskriften 423 720 beskrivna föreningen .S 4781/ F-l, cyklosporin A liksom den ii den svenska patentansökan nr 7805055-6 beskrivna cyklosporin D' (EDjo =- _l4 mg/kg p.o.). 'Dessutom utmärks cyklosporin G av en kraftig immunosuppressiv ._verkan,_ som vid lymfocytstimulationstestet- enligt Jánossy och Greaves (Clin. _ exp. lmmunol. 2,, 483 (1971) och lg, 525 (1972)) överträffar verkan av cyklosporin _ *Dihydrocyklosporin G utmärks av en god antiartritišk verkan. Av särskilt intresse är' emellertid' den' relativt svaga, immunosuppressiva 'verkan av denna förening. I' I I ' i io 15' 20 25k 30* 443385 i f* lsocyklosporin G är till sin antiartritiska och immunosuppressiva verkan' -- _' jâimfrörbart med cyklosporin G. __ i I ' _ F ör de I Helv. Chem. Acta vid sidan av cyklosporin D beskrivna cyklo- _ sporinerna B, "C och E hänvisas inte. till 'någon immunosuppressiv eller antiartritisk verkan. I I i ' ' I eSom läkemedelakan cyklosporin G, dihydrocyklosporin G och isocyklosporin __ G tillföras separat elleri lämplig läkemedelsform. medtarmakologiskt indifferenta hiälpsubstanser. i i r i' Uppfinningen belysesunärmare med hjälp av följande speciella utíörings; exempel, där alla temperaturer är angivna i celsiusgrader.
Exempel _ -V Cyklosporin/Gy i i? 500 liter¿_avf en närlösning, som per .liter innehåller 00 g glukos, 2¶,0"g natriumkaseinat, 2l,5g .ammoniumíosíaß 5g MgSOuJHzO, Zg KHzPOwaêg NablOa, 0,5 g KCI, 0,01 g -FeßOß och avmineraliserat vatten, ympas med 50 liter av - "en íörkultur av stammen NRRL 80144 och inkuberas v13 dagar vid 27° ilen, stâlíermentor under omrörning (170 varv/min) och luftning (l liter luft/mini/liter inäfiösning) (se Dos 2352:59). i Kulturbuljongenrrörs, ut med samma mängd n-butylacetat, och efter separation av den organiska fasen koncentreras denna i vakuum och råextraktet avíettas genom 3-stegsfördelning mellan metanol-vatten (9:1) och petroleumeter., Metanolíasen separeras, koncentreras 'i vakuum och råprodukten utíälls genom _ tillsats av vattenfDet efter filtrering utvunna materialet kromatograferas på 5-7- faldiga mängden _Sephade@.H-20,med metanol som elueringsmedel. Spetsíraktio- ' nerna kromatograferas sedan på _'!K'ieselgel 60", kornstorlek 0,063 - 0,2 mm (Merck) med hexan-aceton (2:l), :varvid de* först eluerade fraktionerna övervägande innehåller cyklosporin A och cyklosporin D, och de senare eluerade andelarna "övervägande cyklosporin' C. För ytterligare rening kristalliseras de cyklosporin A- Woch D-haltiga fraktionernarg ur 2- *till 2,5-ialdiga mängden aceton vid -150 och » separeras sedan- ytterligare genom kromatografi på "Kieselgel 60", kornstorlek i 07,063 - »0,2 mm (Merck) tvyâ~ gånger, varvid de med hexan-aceton (Zzllförst eluerade fraktionerna innehåller cyklosporin D i. kraftigt anrikad form. Dessa löses i dubbla mängden aceton och får kristallisera vid -l5°. Det därvid erhållna råkristallisatet består av mycket kraftigt anrikatf cyklosporin D, och moderluten innehåller förutom cyklosporin' D ytterligare 'komponenten däribland cyklosporin G. För utvinning av cyklosporin G kromatograferassden till torrhet indunstade moderluten på "Kieselgel 60",_kornstorlek 0,063 - 0,2 mm (Merck) med gvattenmättat etylacetat, varvid *de 4G; (u 10. 105 V20 25 30 rä; “KT s Bruttoformel: C j44s 385 5__ .först 'elueradegfraktionerna innehåller cyklosporin D; och de senare' eluerade fraktionerna cyklosporin G i.b_landning_ vid sidan av ytterligare komponenter. För ytterligare anrikning kromatograferas blandningen först på "Kieselgel 60", korn- - storlek 0,063 - 0,2 mm (Merck), med kloroform-metanol (98:'2) och därefter för * uppseparation* medahexan-aceton _(2:l)_. Därvid innehåller (de _senare eluerade fraktioner-na cyklosporin G i mycket kraftigt anrikad form. För renuitvinning kristalliseras cyklosporin. G-andelarna två gånger ur eter-petroleumeter (lzl) vid' rumstemperatur, vilket-ger tunnskiktskromatografiskt enhetligt, rent (renhetsgrad - 7>95%) cyklosporin G-som färglösa polyedrar med smp. 193 - 1900 (efter torkning - av kristallerna i hlögvakuum vid 800- under 2 timmar). [a] âo -=: _2056 (c =“l,00i kloroform) ' a -1-91° (c = 1,04 1 metanol) ' .Lill-spektrum i metanol: Ändabsorbtion- lR-spektrum i metylenklorid: se fig.l _ _ - lH-NMR-spektrum i CDCIB, 90 MHz, tetrametylsilan som inre standard: se fig.2.' 63-"1135111012 i Exempel- 2: Dihydrocyklosporin G .700 ring. palladium-kol (1096 palladium) förhydreras i 20 ml etanol under 30 ' minuter. Till denna suspension avïpalladíumkatalysatorn sätts en lösning av 14,55 g cyklosporin G i 60 ml etanol, varefter "man vid 210 och ett tryck av 742 mm kvicksilverpelare hydrerar, tills väteupptagningen upphört. Därefter frånfiltrerar manrskata-lysatorn och indunstar .filtratet i vakuum- vid 20 till 400 till torrhet.
I Återstoden» består av tunnskiktskromatografiskt enhetligt dihydrocyklosporin G i form av ett vitt amorft pulver med 'smp. 150 - 1530 (efter torkning i högvakuum 'under li timmar", vid 80%.
Bruttoformel: CGBHI UNI 1012 _ »IOLJÉO =a _z32° (c = 9,61: G1 kiomform) (UV-spektrum i metanol: Ändabsorbtion I ' lR-spektrum i metylenklorid: se fig. 3 I lH-NMR-spektrum iICDCl3, 90 MHz, tetrametylsilan som inre standard: se fig. Ål.
Exempel 3:_ Isocyklosporin G ' Till en lösning av 6,08 g çyklosporin G i 40 ml absolut dioxan sätter man i i “ ” a _ .. . o en lösning av' l,20 gmetansulfonsyra i 20 ml dioxan och håller blandningen vid 50 ' under uteslutning av fuktighet. -Reaktionsförloppet följsi tunnskiktskromatograrn i 443385? 10 v15 f Bruttoformel: C 311? =1}-19e° rg: oflzi kmfoform) i i 6 _ ßfPolyrgrzíam SILflG"-íolier, kloroíiorm-mefiánoi-isättika (90:6:4)r, jodånga för visuali- ' i_ seringenj. Efter 16 timmar kyler man till. rumstemperatur. Genom tillsats av 1,l3 g vaftenfritt' natriumacetef neutralriseras syran, och efter omrörning i 45 minuter avsgigs det utsk-ilda saltet och filtratet indunstas i vakuum vid 450. Återstoden på >8,l g kírsomatogràferas på 7500 g kiselgel, Merckßfkornstorlek 0,063 -0,2 mm, varvid man för eluering”använder”kloroform-metanol (98:2). De fraktioner som praktiskt taget består av *rent isocyklosporin G slås samman, indunstasuí vakuum vid 50° och återstoden krístallíseras ur eter vid +70, 'varvid man får isocyklosporin G med smp. 1431- 1462 í “ e_ i ea"11sNu°12_ -1280- (c ='0,'7É i metanol) _ UV-spektrum i metanol: Ändahsorption IR-spektrum i metylenklorid: se fig. 5; _ lH-NMRfspektrum 'i CDC13,*9O MHZ, tetrametylsilan som' inre' standard: se íig. 6. 4: (Jo (lm

Claims (2)

'Av “m av 7 í RATENIKRAV
1. i Nya cyklosporín-derivat med formeln! “' ' W -cu í _cu;\c¶H/cr4: ÉH: I çH¿,\ _/cH; '| 2 CH; Cu, <|:Hf tlïhlz CH: cua-N-clzfi-Pco-rh CH Å C0-N-C'*-C-'N-CH2 ' L |_ I n. ll I H 0 _ co CN: ï cc I CH-CH-z-CH L en; - - » N-ci-a, 1 c _ u, N i H 9 o H ,o - L | L II 1 |- \ Oc-cH---Nf-co-cH-N-cof-cH-N-c-ÉH-N-CO-ïH CH3 _ H CHj CHgy CH; /Ci ïH2 - - CH; CH: CH GQ çu/3 \(:H; CH; CH: fdäruA befecknar' Cliaš /H c å! u' \cg2 7 _ . ¶| (cyklosporm G) Ho ch' , I: CH/""\.CH | -fllï-N CH_. 0 'L eller °'."?\¶ EH: CH: _ , \_ïH; (dlhydrocyklosporin G) HO '/CH fpu W \cn; CH: _ I | f eller -cf-N CH- 443 ass 4431386 8 en, H \ X C , , / . ' H _ 1 >. . ;\ï"2 (ßocyklosporm G) O ' ca '- f Sea "I"\cn -c HN-ècu- || | L - CHa
2. , Förfarande_ för frakmstâfining av cyklos§oríh G med formeln I, - CH3\ /CH3_ -V ' , '_ , V ' ICH3 c" ¶ í í en CHJ\ /CHQ i I 2 GHz, "CHå ïfl _ _ _ CH; CH; CHj-N-CH-Co-N ca . A co-¥~-c.~«_-c-~-cu¿ z L l- , I L ll _ Å ' H o ¶ co ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ CH; i V' _ i i CO cH-cuz-cn u. - 1 ” j ~ ' 7 I °“3' ,.> 1 ' ' ' - N-ca, CHQf-N ' _ ' » H o ' H _ ' O _ I. ' .L- I. I L -V oc-CH-N-co-cu-N-co-ïn-N-fc-cu-N-co-cn ' . | CH H ca cH en cH cm' a _: i I 2 J / \ I 2 en CH” C83 en / ' '~ /'\ CH; \CH: ' CH; CH: I där A betecknaf °"=\ /" \ C "å "/ \ï"2 1 Ho ~c+k \ X flmcH (Û)\c“} °.~= I -_ ...-... th. 10 448 ss6 9 dihydrocyklosporin Gmed formeln I, där A betecknar i ll Li o _och isdcyklosporin G med formeln I, där Å betecknar CH, i u \ / c, å i 7"/ ,\Tfl2 CH i / ' aæcn ""\cu;, v-C HNf-»Cybh- ,|| _| L °_ ica; ik ä n n_ e f: .e c k n a t .air att man odlar stammen NRRL 8044 av svamparten Tolypocladium inflatum rGamsd i närvaro av ett näringsmedium, isclerar det erhållna cyklosporin G ur kulturhqljongen och, för framställning av dihydrocyklo- sporiniG hydrerar (eller, för framställning av isocyklosporin G", behandlar med en syra. 3; Läkemedelsferms för immunosuppressiv och inflammationshämmande be- handling, _ k ä n n e t e c k n a d av) att den som aktiv substans innehåller cyklosporin G med formeln I, É44s?ss6 LO cu¶ >7 ' °\ /°"”_ - en |' C543 V CH; ' ïHQ CH: , 'CH *CHJ-N-CH-Co-N < fcH Å L L , cb u CH; cn-ca,-en Lif CH3 ' CHS-*N _' - . H L CHJ Ü i Cfl; ' ' CH: 'V CH; CH I \ CH; CH; I där' A betecknar' .o __ 0 f . L , || L, OC-VCl-(íN-CVQ- C|.|_..,N._CQV__CH_:>.N__C_-CH ._.~_CO.....CH CH; CH; CO-Né-CH-c-'N-cr-n, CO N-cu, L / CH; CH; I C CH3' 7.4 :D f. 2 fÜf % íe f eeíe 448 386 ' ~1 1. eller isocykulošporin G rhed formeln I, där A betecknar tillsemmans-med ferzrfiakqlpgiskt,indifjerepta hjälpSubstanser.
SE7908350A 1978-10-18 1979-10-09 Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem SE448386B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1077678A CH637124A5 (en) 1978-10-18 1978-10-18 Antibiotic, its preparation and use
CH269679A CH639961A5 (en) 1979-03-22 1979-03-22 Dihydocyclosporin G, its preparation and use as a medicine
CH748079A CH642954A5 (en) 1979-08-15 1979-08-15 Isocyclosporin G, its preparation and medicaments containing it

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7908350L SE7908350L (sv) 1980-04-19
SE448386B true SE448386B (sv) 1987-02-16

Family

ID=27173855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7908350A SE448386B (sv) 1978-10-18 1979-10-09 Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4288431A (sv)
AU (1) AU530379B2 (sv)
CA (1) CA1129359A (sv)
CY (1) CY1286A (sv)
DE (1) DE2941080A1 (sv)
DK (1) DK148752C (sv)
ES (1) ES485104A1 (sv)
FI (1) FI60032C (sv)
FR (1) FR2439182A1 (sv)
GB (1) GB2033398B (sv)
HK (1) HK48685A (sv)
IE (1) IE49084B1 (sv)
IL (1) IL58465A (sv)
IT (1) IT1164109B (sv)
KE (1) KE3517A (sv)
MY (1) MY8500618A (sv)
NL (1) NL7907609A (sv)
NZ (1) NZ191865A (sv)
PH (1) PH14086A (sv)
PT (1) PT70324A (sv)
SE (1) SE448386B (sv)
SG (1) SG14685G (sv)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396542A (en) * 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
DE3167014D1 (en) * 1980-02-14 1984-12-13 Sandoz Ag A method for the total synthesis of cyclosporins and novel cyclosporins
DE3260468D1 (en) * 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
DE3580717D1 (de) * 1984-08-02 1991-01-10 Sandoz Ag Pharmazeutische anwendung von (nva)2-cyclosporine.
GB8422253D0 (en) * 1984-09-04 1984-10-10 Sandoz Ltd Organic compounds
US4727035A (en) * 1984-11-14 1988-02-23 Mahoney Walter C Immunoassay for cyclosporin
US4814323A (en) * 1986-03-25 1989-03-21 Andrieu J M Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus
US5427960A (en) * 1987-03-27 1995-06-27 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies
US5239057A (en) * 1987-03-27 1993-08-24 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
DE3888357T2 (de) * 1987-06-22 1994-09-15 Merck & Co Inc Cyclosporin-Derivate, die eine modifizierte Aminosäure auf Stellung 8 tragen.
GB8717300D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
US5227467A (en) * 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
KR920003601B1 (ko) * 1987-09-03 1992-05-04 유니버시티 어브 죠지아 리서취 화운데이션 인코포레이티드 점안 싸이클로스포린(cyclosporin)의 조성물
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5236899A (en) * 1987-11-16 1993-08-17 Merck & Co., Inc. 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance
HU201577B (en) * 1988-12-20 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing cyclosporin antibiotics
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
FR2649120B1 (fr) * 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
EP0507968B1 (de) * 1991-04-06 1995-09-06 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Verfahren zur fermentativen Herstellung und Isolierung von Cyclosporin A sowie neue Cyclosporin- bildende Stämme
JPH06510750A (ja) * 1991-05-03 1994-12-01 セラジェン インク 炎症性関節炎治療を目的としてインタ−ロイキン受容体を標的にした分子
GB9203886D0 (en) * 1992-02-24 1992-04-08 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2065273B1 (es) * 1993-05-25 1995-09-16 Biogal Gyogyszergyar Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a.
DE19611094C2 (de) 1996-03-21 1999-06-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens
US5747330A (en) * 1996-06-05 1998-05-05 Poli Industria Chimica Antibiotic producing microbe
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
ATE314388T1 (de) 1997-10-08 2006-01-15 Isotechnika Inc Deuterierte und undeuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agentien
EP1091975B1 (fr) 1998-07-01 2005-12-14 Debiopharm S.A. Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore
US7176001B1 (en) * 2000-02-29 2007-02-13 Biocon Limited Manufacture and purification of cyclosporin A
CN1259049C (zh) 2001-07-06 2006-06-14 苏坎波公司 包含白介素-2抑制剂和抗菌剂的局部给药组合物
ES2326040T3 (es) 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
EP1458405A1 (en) * 2001-11-21 2004-09-22 Sucampo AG Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases
WO2004082629A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins
WO2006039164A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
US7378391B2 (en) * 2004-09-29 2008-05-27 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses
WO2006041631A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
US7696166B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696165B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
WO2008036244A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 The Burham Institute For Medical Research Use of cyclosporin a to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
WO2010088573A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
US8481483B2 (en) * 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) * 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) * 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) * 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
RU2630690C9 (ru) 2010-12-15 2017-12-28 КонтраВир Фармасьютикалз, Инк. МОЛЕКУЛЫ АНАЛОГОВ ЦИКЛОСПОРИНА, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ПО 1 и 3 АМИНОКИСЛОТЕ
WO2012145427A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
JP2016538317A (ja) 2013-08-26 2016-12-08 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド C型肝炎を防止または治療するための新規シクロスポリン類似体
WO2016073480A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
TW201639873A (zh) * 2015-01-08 2016-11-16 歐樂根公司 Mebmt側鏈已環化之環孢菌素衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2463138C2 (de) * 1973-12-06 1984-07-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung
CH614931A5 (sv) * 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HK48685A (en) 1985-06-28
FI60032B (fi) 1981-07-31
AU5191179A (en) 1980-04-24
CY1286A (en) 1985-07-05
NL7907609A (nl) 1980-04-22
IL58465A (en) 1982-04-30
KE3517A (en) 1985-04-19
FI793142A (fi) 1980-04-19
DK428179A (da) 1980-04-19
FR2439182B1 (sv) 1984-02-10
ES485104A1 (es) 1980-05-16
MY8500618A (en) 1985-12-31
PH14086A (en) 1981-02-10
IT7950577A0 (it) 1979-10-16
IT1164109B (it) 1987-04-08
CA1129359A (en) 1982-08-10
FR2439182A1 (fr) 1980-05-16
US4288431A (en) 1981-09-08
DK148752B (da) 1985-09-16
DE2941080C2 (sv) 1990-03-29
GB2033398B (en) 1982-09-08
NZ191865A (en) 1984-05-31
SE7908350L (sv) 1980-04-19
IL58465A0 (en) 1980-01-31
AU530379B2 (en) 1983-07-14
DK148752C (da) 1986-02-10
GB2033398A (en) 1980-05-21
PT70324A (fr) 1979-11-01
DE2941080A1 (de) 1980-05-08
FI60032C (fi) 1981-11-10
IE49084B1 (en) 1985-07-24
SG14685G (en) 1985-08-16
IE791967L (en) 1980-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE448386B (sv) Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4289851A (en) Process for producing cyclosporin derivatives
US4950649A (en) Didemnins and nordidemnins
EP0056782B1 (en) Novel cyclosporins
IE44750B1 (en) Cyclosporin c
SE461334B (sv) Cyklosporinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda derivat
EP0393883A1 (en) Novel cytotoxic cyclic depsipeptides from the tunicate trididemnum solidum
US4868208A (en) Antifungal agent and method
SE464524B (sv) Antibiotisk antitumoerfoerening
US4226856A (en) Preparation and use of bouvardin and deoxybouvardin
FI65082C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibiotiskt aktiva foereningar
US4755529A (en) Guaiazulene derivatives and their methods of use
Martin et al. Isolation, purification and properties of the hexaene macrolides candihexin I and candihexin II
US4772595A (en) Synthetic virginiamycin M1 analogs
US3651007A (en) Epoxides
US5122521A (en) Sterol compound
FI60718B (fi) En ny ringpeptid cyklosporin c anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av dihydrocyklosporin c och ett foerfarande foer dess framstaellning
JPH02138187A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
FI63743C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart iscyklosporin g
US3577530A (en) Janiemycin
Bod et al. Microbial transformation of griseofulvin by Cephalosporium curtipes
US5006466A (en) Fermentation analogs of virginiamycin M1
US4894370A (en) Compositions having fermentation analogs of virginiamycin M1 as active ingredient
KR820001032B1 (ko) 세스키테르펜 유도체의 제조방법
Weinheimer et al. Structure of (13αH, 14βH)-jeunicin

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7908350-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7908350-7

Format of ref document f/p: F