SE448386B - Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem - Google Patents
Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande demInfo
- Publication number
- SE448386B SE448386B SE7908350A SE7908350A SE448386B SE 448386 B SE448386 B SE 448386B SE 7908350 A SE7908350 A SE 7908350A SE 7908350 A SE7908350 A SE 7908350A SE 448386 B SE448386 B SE 448386B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- cyclosporin
- chj
- formula
- denotes
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
- C12R2001/885—Trichoderma
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
is ” - Research) and Development Division), Peoria, Ill., 'USA under kulturnumret i 20 i44slsà6 i 2f eller °“=\ec/" a i H/ 'Cu _ °\CH/,,.,¿\C7H3 (nedan betecknat som isocyklo- * i sporin G) .I förfaranden förfframställning därav och farmaceutiska beredningar, som innehål- ler föreningarna med formeln I. _ Enligt uppfinningen framställer man cyklosporin G, dihydrocyklosporin G- och isocyklosporin G genom att man I a) får cyklosporin G genom att man odlar stammen NRRL 8044' i närvaro V av ett näringsmedium och isolerar çyklosporin G, eller genom att man " b) fâr dihydrocyklosporin 5G genomatt man hydrerar cyklosporin G, eller genom att man . fc), får isocyklosporin G genom att man behandlar cyklosporin G med en syra. i Odlingen enligt förfarande a) kan utföras enligt ii och för sig kända metoder för odling av analoga stammar, t.ex. såsom beskrivs i exempelrl.
En kultur av stammen NRRL 8044 avsvarnparten Tolypocladíum inflatum i Gams har deponerats vid United States *Department of Agriculture (Northern NRRL 8044 och står till allmänhetens förfogande-En annan kultur därav har deponerats vid Fermentation Research Institute, lnage, Chiba City, Japan, under r kulturnumreta FRL FERKM-'P- nr. 2796. Denna stam har tidigare tillordnats svamparten Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) och finns beskriven Lex. i den engelska patentskriften l,49l,509. f ' ' .Cyklosporin G kanaäven isoleras på i och för sig känt sätt, Lex. såsom I emo-v., .mV-w . . . _. >.-l-»..
»QS :N 'Fx \.| “in 10 "15 20 25 30 448 336 3 beskrivs i exempel l. Härvid kancyklosporin G separeras från samtidigt närvarande naturprodukter, t.ex. det mindre polära cyklosporin D, det något* polärare cykloj- sporin A (även känt som S 748l/l7-l), detpolärare cyklosporin B (även känt som S ^ 748l/É-2) och det ännu polärare cyklosporin C. _ Förfarandet b) -Ienligt uppfinningen kan utföras enligt i och för sigkända metoder, t.ex. genomkatalytisR hydrerinig. i ' i ' Som lösningsmedel kommer företrädesvis etylacetat eller* lägre alifatiska - alkoholer, som 't.ex. metanol, etanol och isopropanol, i fråga. Hydreringen sker lämpligtvis i det neutrala omrâdet vid temperaturer mellan 20 och 30°C ochivid atmosfärstryck' eller något förhöjt tryck. Som katalysator kommer platina, företrädesvistpalladium, t.ex._palladium på kol, i fråga. i Syrabehandlingen 'enligt förfarande c) kan utföras enligt i och för' sig käindazmetoder", exempelvismed starka organiskasyror, t.ex. med trífluorättík- syra, företrädesvis metansulfonsymra eller p-toluensulfonsyra. iMängden av den. starka syra som används för isomeriseringen ligger" företrädesvis mellan I och 4 mol per mol cyklosporin G.
*Som lösningsmedel kommer lägre alkoholer, t.ex. metanol, halogenerade _ - kolväten, t.ex. kloroform eller eter, t.ex. dioxan, i fråga.
Reaktionstemperaturen,*kan variera mellan 20 och 65°C, företrädesvis från usfiil5=5°c. i k k i _ i i Cyklosporin. G,_dihydrocyklosporin G och isocyklosporin G utmärks av intressanta kemoterapeïutiska och Kfarmakologiska egenskaper och kan därför användas *som läkemedel. m I l synnerhet utmärks cyklosporin G, dihydrocyklosporin G och isocyklo-m sporineG av en immunosuppressiv och inflammationshämmande verkan.
.Cyklosporin G- utmärks av en utmärkt verkan vid Freund-adjuvans-artrit. iVid etablerad artrit överträffar föreningen till sin verkningsstyrka den i svenska patentskriften 423 720 beskrivna föreningen .S 4781/ F-l, cyklosporin A liksom den ii den svenska patentansökan nr 7805055-6 beskrivna cyklosporin D' (EDjo =- _l4 mg/kg p.o.). 'Dessutom utmärks cyklosporin G av en kraftig immunosuppressiv ._verkan,_ som vid lymfocytstimulationstestet- enligt Jánossy och Greaves (Clin. _ exp. lmmunol. 2,, 483 (1971) och lg, 525 (1972)) överträffar verkan av cyklosporin _ *Dihydrocyklosporin G utmärks av en god antiartritišk verkan. Av särskilt intresse är' emellertid' den' relativt svaga, immunosuppressiva 'verkan av denna förening. I' I I ' i io 15' 20 25k 30* 443385 i f* lsocyklosporin G är till sin antiartritiska och immunosuppressiva verkan' -- _' jâimfrörbart med cyklosporin G. __ i I ' _ F ör de I Helv. Chem. Acta vid sidan av cyklosporin D beskrivna cyklo- _ sporinerna B, "C och E hänvisas inte. till 'någon immunosuppressiv eller antiartritisk verkan. I I i ' ' I eSom läkemedelakan cyklosporin G, dihydrocyklosporin G och isocyklosporin __ G tillföras separat elleri lämplig läkemedelsform. medtarmakologiskt indifferenta hiälpsubstanser. i i r i' Uppfinningen belysesunärmare med hjälp av följande speciella utíörings; exempel, där alla temperaturer är angivna i celsiusgrader.
Exempel _ -V Cyklosporin/Gy i i? 500 liter¿_avf en närlösning, som per .liter innehåller 00 g glukos, 2¶,0"g natriumkaseinat, 2l,5g .ammoniumíosíaß 5g MgSOuJHzO, Zg KHzPOwaêg NablOa, 0,5 g KCI, 0,01 g -FeßOß och avmineraliserat vatten, ympas med 50 liter av - "en íörkultur av stammen NRRL 80144 och inkuberas v13 dagar vid 27° ilen, stâlíermentor under omrörning (170 varv/min) och luftning (l liter luft/mini/liter inäfiösning) (se Dos 2352:59). i Kulturbuljongenrrörs, ut med samma mängd n-butylacetat, och efter separation av den organiska fasen koncentreras denna i vakuum och råextraktet avíettas genom 3-stegsfördelning mellan metanol-vatten (9:1) och petroleumeter., Metanolíasen separeras, koncentreras 'i vakuum och råprodukten utíälls genom _ tillsats av vattenfDet efter filtrering utvunna materialet kromatograferas på 5-7- faldiga mängden _Sephade@.H-20,med metanol som elueringsmedel. Spetsíraktio- ' nerna kromatograferas sedan på _'!K'ieselgel 60", kornstorlek 0,063 - 0,2 mm (Merck) med hexan-aceton (2:l), :varvid de* först eluerade fraktionerna övervägande innehåller cyklosporin A och cyklosporin D, och de senare eluerade andelarna "övervägande cyklosporin' C. För ytterligare rening kristalliseras de cyklosporin A- Woch D-haltiga fraktionernarg ur 2- *till 2,5-ialdiga mängden aceton vid -150 och » separeras sedan- ytterligare genom kromatografi på "Kieselgel 60", kornstorlek i 07,063 - »0,2 mm (Merck) tvyâ~ gånger, varvid de med hexan-aceton (Zzllförst eluerade fraktionerna innehåller cyklosporin D i. kraftigt anrikad form. Dessa löses i dubbla mängden aceton och får kristallisera vid -l5°. Det därvid erhållna råkristallisatet består av mycket kraftigt anrikatf cyklosporin D, och moderluten innehåller förutom cyklosporin' D ytterligare 'komponenten däribland cyklosporin G. För utvinning av cyklosporin G kromatograferassden till torrhet indunstade moderluten på "Kieselgel 60",_kornstorlek 0,063 - 0,2 mm (Merck) med gvattenmättat etylacetat, varvid *de 4G; (u 10. 105 V20 25 30 rä; “KT s Bruttoformel: C j44s 385 5__ .först 'elueradegfraktionerna innehåller cyklosporin D; och de senare' eluerade fraktionerna cyklosporin G i.b_landning_ vid sidan av ytterligare komponenter. För ytterligare anrikning kromatograferas blandningen först på "Kieselgel 60", korn- - storlek 0,063 - 0,2 mm (Merck), med kloroform-metanol (98:'2) och därefter för * uppseparation* medahexan-aceton _(2:l)_. Därvid innehåller (de _senare eluerade fraktioner-na cyklosporin G i mycket kraftigt anrikad form. För renuitvinning kristalliseras cyklosporin. G-andelarna två gånger ur eter-petroleumeter (lzl) vid' rumstemperatur, vilket-ger tunnskiktskromatografiskt enhetligt, rent (renhetsgrad - 7>95%) cyklosporin G-som färglösa polyedrar med smp. 193 - 1900 (efter torkning - av kristallerna i hlögvakuum vid 800- under 2 timmar). [a] âo -=: _2056 (c =“l,00i kloroform) ' a -1-91° (c = 1,04 1 metanol) ' .Lill-spektrum i metanol: Ändabsorbtion- lR-spektrum i metylenklorid: se fig.l _ _ - lH-NMR-spektrum i CDCIB, 90 MHz, tetrametylsilan som inre standard: se fig.2.' 63-"1135111012 i Exempel- 2: Dihydrocyklosporin G .700 ring. palladium-kol (1096 palladium) förhydreras i 20 ml etanol under 30 ' minuter. Till denna suspension avïpalladíumkatalysatorn sätts en lösning av 14,55 g cyklosporin G i 60 ml etanol, varefter "man vid 210 och ett tryck av 742 mm kvicksilverpelare hydrerar, tills väteupptagningen upphört. Därefter frånfiltrerar manrskata-lysatorn och indunstar .filtratet i vakuum- vid 20 till 400 till torrhet.
I Återstoden» består av tunnskiktskromatografiskt enhetligt dihydrocyklosporin G i form av ett vitt amorft pulver med 'smp. 150 - 1530 (efter torkning i högvakuum 'under li timmar", vid 80%.
Bruttoformel: CGBHI UNI 1012 _ »IOLJÉO =a _z32° (c = 9,61: G1 kiomform) (UV-spektrum i metanol: Ändabsorbtion I ' lR-spektrum i metylenklorid: se fig. 3 I lH-NMR-spektrum iICDCl3, 90 MHz, tetrametylsilan som inre standard: se fig. Ål.
Exempel 3:_ Isocyklosporin G ' Till en lösning av 6,08 g çyklosporin G i 40 ml absolut dioxan sätter man i i “ ” a _ .. . o en lösning av' l,20 gmetansulfonsyra i 20 ml dioxan och håller blandningen vid 50 ' under uteslutning av fuktighet. -Reaktionsförloppet följsi tunnskiktskromatograrn i 443385? 10 v15 f Bruttoformel: C 311? =1}-19e° rg: oflzi kmfoform) i i 6 _ ßfPolyrgrzíam SILflG"-íolier, kloroíiorm-mefiánoi-isättika (90:6:4)r, jodånga för visuali- ' i_ seringenj. Efter 16 timmar kyler man till. rumstemperatur. Genom tillsats av 1,l3 g vaftenfritt' natriumacetef neutralriseras syran, och efter omrörning i 45 minuter avsgigs det utsk-ilda saltet och filtratet indunstas i vakuum vid 450. Återstoden på >8,l g kírsomatogràferas på 7500 g kiselgel, Merckßfkornstorlek 0,063 -0,2 mm, varvid man för eluering”använder”kloroform-metanol (98:2). De fraktioner som praktiskt taget består av *rent isocyklosporin G slås samman, indunstasuí vakuum vid 50° och återstoden krístallíseras ur eter vid +70, 'varvid man får isocyklosporin G med smp. 1431- 1462 í “ e_ i ea"11sNu°12_ -1280- (c ='0,'7É i metanol) _ UV-spektrum i metanol: Ändahsorption IR-spektrum i metylenklorid: se fig. 5; _ lH-NMRfspektrum 'i CDC13,*9O MHZ, tetrametylsilan som' inre' standard: se íig. 6. 4: (Jo (lm
Claims (2)
1. i Nya cyklosporín-derivat med formeln! “' ' W -cu í _cu;\c¶H/cr4: ÉH: I çH¿,\ _/cH; '| 2 CH; Cu, <|:Hf tlïhlz CH: cua-N-clzfi-Pco-rh CH Å C0-N-C'*-C-'N-CH2 ' L |_ I n. ll I H 0 _ co CN: ï cc I CH-CH-z-CH L en; - - » N-ci-a, 1 c _ u, N i H 9 o H ,o - L | L II 1 |- \ Oc-cH---Nf-co-cH-N-cof-cH-N-c-ÉH-N-CO-ïH CH3 _ H CHj CHgy CH; /Ci ïH2 - - CH; CH: CH GQ çu/3 \(:H; CH; CH: fdäruA befecknar' Cliaš /H c å! u' \cg2 7 _ . ¶| (cyklosporm G) Ho ch' , I: CH/""\.CH | -fllï-N CH_. 0 'L eller °'."?\¶ EH: CH: _ , \_ïH; (dlhydrocyklosporin G) HO '/CH fpu W \cn; CH: _ I | f eller -cf-N CH- 443 ass 4431386 8 en, H \ X C , , / . ' H _ 1 >. . ;\ï"2 (ßocyklosporm G) O ' ca '- f Sea "I"\cn -c HN-ècu- || | L - CHa
2. , Förfarande_ för frakmstâfining av cyklos§oríh G med formeln I, - CH3\ /CH3_ -V ' , '_ , V ' ICH3 c" ¶ í í en CHJ\ /CHQ i I 2 GHz, "CHå ïfl _ _ _ CH; CH; CHj-N-CH-Co-N ca . A co-¥~-c.~«_-c-~-cu¿ z L l- , I L ll _ Å ' H o ¶ co ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ CH; i V' _ i i CO cH-cuz-cn u. - 1 ” j ~ ' 7 I °“3' ,.> 1 ' ' ' - N-ca, CHQf-N ' _ ' » H o ' H _ ' O _ I. ' .L- I. I L -V oc-CH-N-co-cu-N-co-ïn-N-fc-cu-N-co-cn ' . | CH H ca cH en cH cm' a _: i I 2 J / \ I 2 en CH” C83 en / ' '~ /'\ CH; \CH: ' CH; CH: I där A betecknaf °"=\ /" \ C "å "/ \ï"2 1 Ho ~c+k \ X flmcH (Û)\c“} °.~= I -_ ...-... th. 10 448 ss6 9 dihydrocyklosporin Gmed formeln I, där A betecknar i ll Li o _och isdcyklosporin G med formeln I, där Å betecknar CH, i u \ / c, å i 7"/ ,\Tfl2 CH i / ' aæcn ""\cu;, v-C HNf-»Cybh- ,|| _| L °_ ica; ik ä n n_ e f: .e c k n a t .air att man odlar stammen NRRL 8044 av svamparten Tolypocladium inflatum rGamsd i närvaro av ett näringsmedium, isclerar det erhållna cyklosporin G ur kulturhqljongen och, för framställning av dihydrocyklo- sporiniG hydrerar (eller, för framställning av isocyklosporin G", behandlar med en syra. 3; Läkemedelsferms för immunosuppressiv och inflammationshämmande be- handling, _ k ä n n e t e c k n a d av) att den som aktiv substans innehåller cyklosporin G med formeln I, É44s?ss6 LO cu¶ >7 ' °\ /°"”_ - en |' C543 V CH; ' ïHQ CH: , 'CH *CHJ-N-CH-Co-N < fcH Å L L , cb u CH; cn-ca,-en Lif CH3 ' CHS-*N _' - . H L CHJ Ü i Cfl; ' ' CH: 'V CH; CH I \ CH; CH; I där' A betecknar' .o __ 0 f . L , || L, OC-VCl-(íN-CVQ- C|.|_..,N._CQV__CH_:>.N__C_-CH ._.~_CO.....CH CH; CH; CO-Né-CH-c-'N-cr-n, CO N-cu, L / CH; CH; I C CH3' 7.4 :D f. 2 fÜf % íe f eeíe 448 386 ' ~1 1. eller isocykulošporin G rhed formeln I, där A betecknar tillsemmans-med ferzrfiakqlpgiskt,indifjerepta hjälpSubstanser.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1077678A CH637124A5 (en) | 1978-10-18 | 1978-10-18 | Antibiotic, its preparation and use |
CH269679A CH639961A5 (en) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | Dihydocyclosporin G, its preparation and use as a medicine |
CH748079A CH642954A5 (en) | 1979-08-15 | 1979-08-15 | Isocyclosporin G, its preparation and medicaments containing it |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7908350L SE7908350L (sv) | 1980-04-19 |
SE448386B true SE448386B (sv) | 1987-02-16 |
Family
ID=27173855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7908350A SE448386B (sv) | 1978-10-18 | 1979-10-09 | Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4288431A (sv) |
AU (1) | AU530379B2 (sv) |
CA (1) | CA1129359A (sv) |
CY (1) | CY1286A (sv) |
DE (1) | DE2941080A1 (sv) |
DK (1) | DK148752C (sv) |
ES (1) | ES485104A1 (sv) |
FI (1) | FI60032C (sv) |
FR (1) | FR2439182A1 (sv) |
GB (1) | GB2033398B (sv) |
HK (1) | HK48685A (sv) |
IE (1) | IE49084B1 (sv) |
IL (1) | IL58465A (sv) |
IT (1) | IT1164109B (sv) |
KE (1) | KE3517A (sv) |
MY (1) | MY8500618A (sv) |
NL (1) | NL7907609A (sv) |
NZ (1) | NZ191865A (sv) |
PH (1) | PH14086A (sv) |
PT (1) | PT70324A (sv) |
SE (1) | SE448386B (sv) |
SG (1) | SG14685G (sv) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4396542A (en) * | 1980-02-14 | 1983-08-02 | Sandoz Ltd. | Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production |
DE3167014D1 (en) * | 1980-02-14 | 1984-12-13 | Sandoz Ag | A method for the total synthesis of cyclosporins and novel cyclosporins |
DE3260468D1 (en) * | 1981-01-09 | 1984-09-06 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
DE3580717D1 (de) * | 1984-08-02 | 1991-01-10 | Sandoz Ag | Pharmazeutische anwendung von (nva)2-cyclosporine. |
GB8422253D0 (en) * | 1984-09-04 | 1984-10-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US4727035A (en) * | 1984-11-14 | 1988-02-23 | Mahoney Walter C | Immunoassay for cyclosporin |
US4814323A (en) * | 1986-03-25 | 1989-03-21 | Andrieu J M | Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus |
US5427960A (en) * | 1987-03-27 | 1995-06-27 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies |
US5239057A (en) * | 1987-03-27 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
DE3888357T2 (de) * | 1987-06-22 | 1994-09-15 | Merck & Co Inc | Cyclosporin-Derivate, die eine modifizierte Aminosäure auf Stellung 8 tragen. |
GB8717300D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Nat Res Dev | Cyclosporins |
US5227467A (en) * | 1987-08-03 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs |
KR920003601B1 (ko) * | 1987-09-03 | 1992-05-04 | 유니버시티 어브 죠지아 리서취 화운데이션 인코포레이티드 | 점안 싸이클로스포린(cyclosporin)의 조성물 |
US4839342A (en) * | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
US4914188A (en) * | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
US5236899A (en) * | 1987-11-16 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance |
HU201577B (en) * | 1988-12-20 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing cyclosporin antibiotics |
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
FR2649120B1 (fr) * | 1989-06-30 | 1994-01-28 | Cayla | Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede |
GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5122511A (en) * | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
EP0507968B1 (de) * | 1991-04-06 | 1995-09-06 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Verfahren zur fermentativen Herstellung und Isolierung von Cyclosporin A sowie neue Cyclosporin- bildende Stämme |
JPH06510750A (ja) * | 1991-05-03 | 1994-12-01 | セラジェン インク | 炎症性関節炎治療を目的としてインタ−ロイキン受容体を標的にした分子 |
GB9203886D0 (en) * | 1992-02-24 | 1992-04-08 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
ES2065273B1 (es) * | 1993-05-25 | 1995-09-16 | Biogal Gyogyszergyar | Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a. |
DE19611094C2 (de) | 1996-03-21 | 1999-06-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens |
US5747330A (en) * | 1996-06-05 | 1998-05-05 | Poli Industria Chimica | Antibiotic producing microbe |
US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
ATE314388T1 (de) | 1997-10-08 | 2006-01-15 | Isotechnika Inc | Deuterierte und undeuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agentien |
EP1091975B1 (fr) | 1998-07-01 | 2005-12-14 | Debiopharm S.A. | Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore |
US7176001B1 (en) * | 2000-02-29 | 2007-02-13 | Biocon Limited | Manufacture and purification of cyclosporin A |
CN1259049C (zh) | 2001-07-06 | 2006-06-14 | 苏坎波公司 | 包含白介素-2抑制剂和抗菌剂的局部给药组合物 |
ES2326040T3 (es) | 2001-10-19 | 2009-09-29 | Isotechnika Inc. | Sintesis de analogos de ciclosporina. |
EP1458405A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-09-22 | Sucampo AG | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
WO2004082629A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
WO2006039164A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
US7378391B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
WO2006041631A2 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
WO2008036244A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | The Burham Institute For Medical Research | Use of cyclosporin a to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
WO2010088573A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection |
US8481483B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US8367053B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US8349312B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
US8685917B2 (en) * | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US8623814B2 (en) * | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
RU2630690C9 (ru) | 2010-12-15 | 2017-12-28 | КонтраВир Фармасьютикалз, Инк. | МОЛЕКУЛЫ АНАЛОГОВ ЦИКЛОСПОРИНА, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ПО 1 и 3 АМИНОКИСЛОТЕ |
WO2012145427A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2014085623A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues |
JP2016538317A (ja) | 2013-08-26 | 2016-12-08 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | C型肝炎を防止または治療するための新規シクロスポリン類似体 |
WO2016073480A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection |
TW201639873A (zh) * | 2015-01-08 | 2016-11-16 | 歐樂根公司 | Mebmt側鏈已環化之環孢菌素衍生物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2463138C2 (de) * | 1973-12-06 | 1984-07-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung |
CH614931A5 (sv) * | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
US4117118A (en) * | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
-
1979
- 1979-10-09 SE SE7908350A patent/SE448386B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-10 DE DE19792941080 patent/DE2941080A1/de active Granted
- 1979-10-10 DK DK428179A patent/DK148752C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-10 FI FI793142A patent/FI60032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-12 US US06/084,100 patent/US4288431A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-15 NL NL7907609A patent/NL7907609A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-15 GB GB7935689A patent/GB2033398B/en not_active Expired
- 1979-10-15 CY CY1286A patent/CY1286A/xx unknown
- 1979-10-16 IE IE1967/79A patent/IE49084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 NZ NZ191865A patent/NZ191865A/en unknown
- 1979-10-16 PT PT70324A patent/PT70324A/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 IT IT7950577A patent/IT1164109B/it active
- 1979-10-16 IL IL7958465A patent/IL58465A/xx unknown
- 1979-10-17 CA CA337,826A patent/CA1129359A/en not_active Expired
- 1979-10-17 PH PH23188A patent/PH14086A/en unknown
- 1979-10-17 FR FR7925780A patent/FR2439182A1/fr active Granted
- 1979-10-17 ES ES485104A patent/ES485104A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 AU AU51911/79A patent/AU530379B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-02-27 SG SG146/85A patent/SG14685G/en unknown
- 1985-03-22 KE KE3517A patent/KE3517A/xx unknown
- 1985-06-20 HK HK486/85A patent/HK48685A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 MY MY618/85A patent/MY8500618A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK48685A (en) | 1985-06-28 |
FI60032B (fi) | 1981-07-31 |
AU5191179A (en) | 1980-04-24 |
CY1286A (en) | 1985-07-05 |
NL7907609A (nl) | 1980-04-22 |
IL58465A (en) | 1982-04-30 |
KE3517A (en) | 1985-04-19 |
FI793142A (fi) | 1980-04-19 |
DK428179A (da) | 1980-04-19 |
FR2439182B1 (sv) | 1984-02-10 |
ES485104A1 (es) | 1980-05-16 |
MY8500618A (en) | 1985-12-31 |
PH14086A (en) | 1981-02-10 |
IT7950577A0 (it) | 1979-10-16 |
IT1164109B (it) | 1987-04-08 |
CA1129359A (en) | 1982-08-10 |
FR2439182A1 (fr) | 1980-05-16 |
US4288431A (en) | 1981-09-08 |
DK148752B (da) | 1985-09-16 |
DE2941080C2 (sv) | 1990-03-29 |
GB2033398B (en) | 1982-09-08 |
NZ191865A (en) | 1984-05-31 |
SE7908350L (sv) | 1980-04-19 |
IL58465A0 (en) | 1980-01-31 |
AU530379B2 (en) | 1983-07-14 |
DK148752C (da) | 1986-02-10 |
GB2033398A (en) | 1980-05-21 |
PT70324A (fr) | 1979-11-01 |
DE2941080A1 (de) | 1980-05-08 |
FI60032C (fi) | 1981-11-10 |
IE49084B1 (en) | 1985-07-24 |
SG14685G (en) | 1985-08-16 |
IE791967L (en) | 1980-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE448386B (sv) | Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem | |
US4289851A (en) | Process for producing cyclosporin derivatives | |
US4950649A (en) | Didemnins and nordidemnins | |
EP0056782B1 (en) | Novel cyclosporins | |
IE44750B1 (en) | Cyclosporin c | |
SE461334B (sv) | Cyklosporinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda derivat | |
EP0393883A1 (en) | Novel cytotoxic cyclic depsipeptides from the tunicate trididemnum solidum | |
US4868208A (en) | Antifungal agent and method | |
SE464524B (sv) | Antibiotisk antitumoerfoerening | |
US4226856A (en) | Preparation and use of bouvardin and deoxybouvardin | |
FI65082C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibiotiskt aktiva foereningar | |
US4755529A (en) | Guaiazulene derivatives and their methods of use | |
Martin et al. | Isolation, purification and properties of the hexaene macrolides candihexin I and candihexin II | |
US4772595A (en) | Synthetic virginiamycin M1 analogs | |
US3651007A (en) | Epoxides | |
US5122521A (en) | Sterol compound | |
FI60718B (fi) | En ny ringpeptid cyklosporin c anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av dihydrocyklosporin c och ett foerfarande foer dess framstaellning | |
JPH02138187A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
FI63743C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart iscyklosporin g | |
US3577530A (en) | Janiemycin | |
Bod et al. | Microbial transformation of griseofulvin by Cephalosporium curtipes | |
US5006466A (en) | Fermentation analogs of virginiamycin M1 | |
US4894370A (en) | Compositions having fermentation analogs of virginiamycin M1 as active ingredient | |
KR820001032B1 (ko) | 세스키테르펜 유도체의 제조방법 | |
Weinheimer et al. | Structure of (13αH, 14βH)-jeunicin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7908350-7 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7908350-7 Format of ref document f/p: F |