NL7907609A - Cyclosporinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents

Cyclosporinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL7907609A
NL7907609A NL7907609A NL7907609A NL7907609A NL 7907609 A NL7907609 A NL 7907609A NL 7907609 A NL7907609 A NL 7907609A NL 7907609 A NL7907609 A NL 7907609A NL 7907609 A NL7907609 A NL 7907609A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
cyclosporin
preparing
derivatives
isocyclosporin
dihydrocyclosporin
Prior art date
Application number
NL7907609A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1077678A external-priority patent/CH637124A5/de
Priority claimed from CH269679A external-priority patent/CH639961A5/de
Priority claimed from CH748079A external-priority patent/CH642954A5/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NL7907609A publication Critical patent/NL7907609A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/885—Trichoderma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/19—Antibiotic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

. ' * Λ t
Cyclosporinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
De uitvinding heeft betrekking op cyclosporinederivaten met formule 1, waarin A een groep met formule 2 (hierna als cyclosporine G aangeduid), 3,(hierna als dihydrocyclosporine G aangeduid) of 4 (hierna als isocyclosporine G aangeduid) voorstelt, 5 alsmede op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die één of een aantal van deze derivaten met formule 1 bevatten.
Men kan a) cyclosporine G verkrijgen door een cyclosporine G producerende 10 stam, bijvoorbeeld van Tolypocladium, zoals van Tolypocladium inflatum Gams, in aanwezigheid van een voedingsmedium te kweken en cyclosporine G te isoleren, of b) dihydrocyclosporine G bereiden door cyclosporine G te hydrogene-ren, of 15 c) isocyclosporine G verkrijgen door cyclosporine G aan een her- arrangering te onderwerpen.
Het kweken volgens werkwijze a) kan op een bekende wijze voor het kweken van analoge stammen, zoals bijvoorbeeld is beschreven in voorbeeld I, geschieden.
20 Een cyclosporine G producerende stam die de voorkeur heeft is stam NKRL 8044 van de schimmelsport Tolypocladium inflatum Gams. Een cultuur hiervan werd bij het Amerikaanse ministerie van landbouw (Northern Research and Development Division), Peoria, III, USA onder cultuurnummer NRRL 8044 gedeponeerd en staat 25 ter beschikking van derden. Een andere cultuur hiervan werd bij het Fermentation Research Institute, Inage, Chiba City, Japan onder cultuurnummer FRI FERM-P No. 2796 gedeponeerd. Deze stam werd vroeger onder de schimmelsoort Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) gerangschikt en is bijvoorbeeld beschreven in het 30 Engelse octrooischrift 1.491.509.
Voor het bereiden van cyclosporine G kunnen 790 76 09 % fr’ 2 eveneens stammen van de schimmelsoort Tolypocladium inflatum Gams worden toegepast, zoals die bijvoorbeeld door selectie of mutatie van de schimmelstam NKRL 8044 onder de inwerking van ultraviolette of röntgenstralen of door toepassing van andere maatregelen, bij-5 voorbeeld door behandeling van laboratoriumculturen met geschikte chemicaliën, kunnen worden gewonnen.
Cyclosporine G kan eveneens volgens een opzichzelf bekende methode worden geïsoleerd, zoals bijvoorbeeld beschreven is in Voorbeeld I. Hierbij kan cyclosporine G worden afgescheiden van 10 de tegelijkertijd aanwezige, in de natuur voorkomende, produkten, bijvoorbeeld het minder polaire cyclosporine D, het iets meer polaire cyclosporine A (eveneens bekend als S 7481/F-l), het polaire re cyclosporine B (eveneens bekend als S 7481/F-2) en het nog polairere cyclosporine C.
15 Werkwijze b) volgens de uitvinding kan op een bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering.
Als oplosmiddel komen bij voorkeur ethylacetaat of lage, alifatische alkoholen, zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, 20 isopropanol enz. in aanmerking. De hydrogenering wordt geschikt in het neutrale traject bij een temperatuur tussen 20 en 30°C en bij atmosferische of een weinig verhoogde druk uitgevoerd. Als katalysatoren komen platina, bijvoorkeur palladium, bijvoorbeeld palladium op kool, in aanmerking, 25 De herarrangering volgens werkwijze c) kan eveneens op een bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorkeur door behandeling met een zuur, bijvoorbeeld een sterk organisch zuur, zoals trifluor-azijnzuur, bijvoorkeur echter methaansulfonzuur of p-tolyleensulfon-zuur.
30 De hoeveelheid van het sterke zuur die voor het isomeriseren wordt toegepast ligt bij voorkeur tussen 1 en 4 mol per mol cyclosporine G.
Als oplosmiddel komen lage alkoholen, bijvoorbeeld methanol, gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform 35 of ethers, zoals dioxan, in aanmerking.
790 76 09 i 3 *
De reactietemperatuur kan tussen 20 en 65°C, bijvoorkeur tussen 45 en 55°C, liggen.
Cyclosporine G, dihydrocyclosporine G en isocyclo-sporine G onderscheiden zich door interessante chemotherapeutische 5 en farmacologische eigenschappen, waardoor ze in geneesmiddelen kunnen worden aangewend. Cyclosporine G, dihydrocyclosporine G en isocyclosporine G onderscheiden zich in het bijzonder door een immunosuppressieve en ontstekingremmende werking.
Als geneesmiddel kunnen cyclosporine G, dihydro-10 cyclosporine G en isocyclosporine G alleen of desgewenst met farmacologisch indifferente hulpstoffen worden toegediend.
Voorbeeld I Cyclosporine G 15
Men entte 500 liter van een voedingsoplossing, die per liter 40 g glucose, 2,0 g natriumcaseinaat, 2,5 g ammonium-fosfaat, 5 g MgSC>4,7H20, 2 g KH2PC>4, 3 g NaNCy 0,5 g KC1, 0,01 g FeSC>4 en gedemineraliseerd water bevatte, met 50 1 van een voorcul-20 tuur van stam NRBL 8044 en incubeerde in een stalen fermenteerinrich-ting en onder roeren met een snelheid van 170 omw/min en het invoeren van lucht (1 liter lucht/min./liter voedingsoplossing) 13 dagen bij 27°C (zie het Duitse Offenlegungsschrift 2.455.859),
Daarna roerde men de cultuurvloeistof met eenzelfde 25 hoeveelheid n-butylacetaat op, concentreerde deze na afscheiden van de organische fase onder verminderde druk en ontvette het ruwe extract door een in drie stappen uitgevoerde verdeling tussen een mengsel van methanol en water (9:1) en petroleumether. Vervolgens scheidde men de methanolfase af, concentreerde deze onder verminderde 30 druk en sloeg het ruwe produkt door toevoeging van water neer. Het na filtreren gewonnen materiaal werd over de 5-7-voudige hoeveelheid Sephadex LH-20 met methanol als elutiemiddel gechromatografeerd.
De belangrijkste fracties werden daarna over kiezelgel 60, korrel-grootte 0,063-0,2 mm (Merck) met een mengsel van hexaan en aceton 35 (2:1) gechromatografeerd, waarbij de eerst geelueerde fracties voor- 790 76 09 fa w 4 namelijk cyclosporine A en cyclosporine D bevatten en de later geelueerde fracties voornamelijk cyclosporine C. Ter verdere zuivering werden de cyclosporine A- en D bevattende fracties uit de 2—-2,5-voudige hoeveelheid aceton bij een temperatuur van -15 °C' 5 gekristalliseerd en daarna door tweemaal chromatograferen over kieselgel 60, korrelgrootte 0,063-0,2 mm (Merck), verder gescheiden, waardoor de met een mengsel van hexaan en aceton (2.1) eerst geelueerde fracties in sterk verrijkte vorm cyclosporine D bevatten. Men loste deze in de dubbele hoeveelheid aceton op en liet deze 10 oplossing bij -15 °C uitkristalliseren. Het aldus verkregen ruwe, kristallijne produkt bestond uit zeer sterk verrijkt cyclosporine D, waarbij de moederloog behalve cyclosporine D nog andere bestanddelen, zoals cyclosporine G,bevatte. Ter winning van cyclosporine G werd de drooggedampte moederloog over kieselgel 60, korrelgrootte 15 0,063-0,2 mm (Merck) met met water verzadigde ethylacetaat gechroma- tografeerd, waarbij de eerst geelueerde fracties cyclosporine D en de later geelueerde fracties cyclosporine G gemengd met andere bestanddelen bevatte. Ter verdere verrijking chromatografeerde men het mengsel eerst over kie elgel 60, korrelgrootte 0,063-0,2 mm 20 (Merck), met een mengsel van chloroform en methanol (98:2) en vervolgens ter scheiding met een mengsel van hexaan en aceton (2:1), waardoor de later geelueerde fracties in sterk verrijkte vorm cyclosporine G bevatten, Ter winning in zuivere toestand werden de cyclosporine G-fracties nog tweemaal uit een mengsel van gelijke 25 delen diethylether en petroleumether bij kamertemperatuur gekristalliseerd, waardoor men een volgens dunnelaagchromatografie eenduidig, zuiver, (zuiverheidsgraad >95%) cyclosporine G als kleurloze polyeders · met een smeltpunt van 193-194 °C (na drogen van de kristallen onder hoog-vacuum bij 80 °C gedurende 2 uren) verkreeg.
30 / a_/D = ~ 245° (c = 1,00 in chloroform) - 191° (c = 1,04 in methanol) UV-spectrum in methanol: eindabsorptie IR-spectrum in methyleenchloride: zie fig. 1.
^H-NMR-spectrum in CDCl^, 90 MHz, met tetramethylsilaan als interne 35 standaard: zie figuur 2.
790 76 09
P
» Μ a 5
Brutoformule: C^H^N^.
Voorbeeld II Dihydrocyclosporine G
5 Men hydrogeneerde van tevoren 700 mg palladium op kool (10% palladium) gedurende 30 min. in 20 ml ethanol. Daarna voegde men aan deze suspensie van de palladiumkatalysator een oplossing van 4,55 g cyclosporine G in 60 ml ethanol toe, waarbij men hydrogeneerde bij 21 °C en een druk van 742 mm Hg totdat geen 10 waterstof meer werd opgenomen. Vervolgens filtreerde men de katalysator af en dampte het filtraat onder verminderde druk bij 20-40 °C droog. Volgens dunnelaagchromatografie was het residu alleen dihydrocyclosporine G in de vorm van een wit amorf poeder met een smeltpunt van 150-153 °C ( na 4 uren bij 80 °C drogen onder 15 hoog-vacuum).
Brutof ormule: C__H, , _N,. 0.,,.
63 115 11 12 / α 7β = - 232 °(c = 0,64 in chloroform). üV-spectrum in methanol: eindabsorptie.
IR-spectrum in methyleenchloride: zie figuur 3.
20 *H4JMR-spectrum in CDCLj, 90 MHz, met tetramethylsilaan als interne standaard, zie figuur 4.
Voorbeeld III Isocyclosporine G 25
Men voegde aan een oplossing van 6,08 g cyclosporine G in 40 ml absolute dioxan een oplossing van 1,20 g methaansulfonzuur in 20 ml dioxan toe en hield dit mengsel onder uitsluiting van vocht bij 50 °C. Het voortschrijden van de reactie 30 werd dunnelaagchromatografisch vervolgd / Polygram SIL G-Films, een mengsel van chloroform, methanol en ijsazijn (90:6:4) en jodium-damp voor het zichtbaar maken?. Na 16 uren koelde men af tot kamertemperatuur. Door toevoegen van 1,13 g watervrije natriumacetaat werd het zuur afgestompt, na 45 min. roeren het afgescheiden zout 35 afgezogen en het filtraat onder verminderde druk bij 45 °C ingedampt.
7907609 tr ' v 6
Men chromatografeerde de 8,1 g residu over 500 g kiezelgel,
Merck, korrelgrootte 0,063-0,2 mm. waarbij men elueerde met een mengsel van chloroform en methanol (98:2). Men voegde de praktisch uit zuiver isocyclosporine G bestaande fracties samen, dampte deze 5 totale fractie onder verminderde druk bij 50 °C in en kristalliseerde het residu bij +7 °C uit diethylether, waardoor isocyclosporine G met een smeltpunt van 143-146 °C neersloeg.
SrutotonMie: C63H113N11°12· / a = ^-196° (c = 0,72 in chloroform) 10 -128° (c = 0,73 in methanol).
UV-spectrum in methanol: eindabsorptie.
IR-spectrum in methyleenchloride: zie figuur 5.
H-NMR-spectrum in CDCl^ 90 MHz, tetramethylsilaan als interne standaard: zie figuur 6.
15 790 7 6 09

Claims (11)

1- Cyclosporinederivaten met formule 1, waarin A een groep met formule 2 (hiervoor als cyclosporine G aangeduid), 3 (hiervoor als dihydrocyclosporine G aangeduid) of 4 (hiervoor 5 als isocyclosporine G aangeduid) voorstelt.
2. Werkwijze voor het bereiden van een cyclo-sporinederivaat met het kenmerk, dat men cyclosporine G bereidt door een cyclosporine G producerende stam in aanwezigheid van een voedingsmedium te kweken.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men een cyclosporine G produceerde stam van Tolypocladium in aanwezigheid van een voedingsmedium kweekt.
4. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat men een cyclosporine G producerende stam van 15 de schimmelsoort Tolypocladium inf latum Gams in aanwezigheid van een voedingsmedium kweekt.
5. Werkwijze voor het bereiden van een fermentatie vloeistof, met het kenmerk, dat men de fermentatievloeistof wint die bij het kweken van een cyclosporine G producerende stam wordt 20 verkregen.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de fermentatievloeistof wint diehij het kweken van stam NRRL 8044 of FRI FERM-P 2796 wordt gewonnen.
7. Werkwijze voor het bereiden van een cyclo- 25 sporinederivaat, met het kenmerk, dat men dihydrocyclosporine G bereidt door cyclosporine G te hydrogeneren.
8. Werkwijze voor het bereiden van een cyclosporine derivaat, met het kenmerk, dat men isocyclosporine G bereidt door cyclosporine G te herarrangeren.
9. Werkwijze voor het bereiden van een genees middel, met het kenmerk, dat men cyclosporine G, dihydrocyclosporine G en/of isocyclosporine G in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
10. Werkwijze als beschreven in de beschrijving 35 en/of voorbeelden, 790 76 09 k
11. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepassing van de werkwijze van conclusie 9 en 10. / M 7907609
NL7907609A 1978-10-18 1979-10-15 Cyclosporinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. NL7907609A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1077678 1978-10-18
CH1077678A CH637124A5 (en) 1978-10-18 1978-10-18 Antibiotic, its preparation and use
CH269679A CH639961A5 (en) 1979-03-22 1979-03-22 Dihydocyclosporin G, its preparation and use as a medicine
CH269679 1979-03-22
CH748079 1979-08-15
CH748079A CH642954A5 (en) 1979-08-15 1979-08-15 Isocyclosporin G, its preparation and medicaments containing it

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7907609A true NL7907609A (nl) 1980-04-22

Family

ID=27173855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7907609A NL7907609A (nl) 1978-10-18 1979-10-15 Cyclosporinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4288431A (nl)
AU (1) AU530379B2 (nl)
CA (1) CA1129359A (nl)
CY (1) CY1286A (nl)
DE (1) DE2941080A1 (nl)
DK (1) DK148752C (nl)
ES (1) ES485104A1 (nl)
FI (1) FI60032C (nl)
FR (1) FR2439182A1 (nl)
GB (1) GB2033398B (nl)
HK (1) HK48685A (nl)
IE (1) IE49084B1 (nl)
IL (1) IL58465A (nl)
IT (1) IT1164109B (nl)
KE (1) KE3517A (nl)
MY (1) MY8500618A (nl)
NL (1) NL7907609A (nl)
NZ (1) NZ191865A (nl)
PH (1) PH14086A (nl)
PT (1) PT70324A (nl)
SE (1) SE448386B (nl)
SG (1) SG14685G (nl)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396542A (en) * 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
AU548156B2 (en) * 1980-02-14 1985-11-28 Novartis Ag Cyclo sporin
DE3260468D1 (en) * 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
EP0365044A3 (en) * 1984-08-02 1990-08-22 Sandoz Ag Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine
GB8422253D0 (en) * 1984-09-04 1984-10-10 Sandoz Ltd Organic compounds
US4727035A (en) * 1984-11-14 1988-02-23 Mahoney Walter C Immunoassay for cyclosporin
US4814323A (en) * 1986-03-25 1989-03-21 Andrieu J M Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus
US5427960A (en) * 1987-03-27 1995-06-27 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies
US5239057A (en) * 1987-03-27 1993-08-24 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
EP0373260B1 (en) * 1987-06-22 1994-03-09 Merck & Co. Inc. Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid"
GB8717300D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
US5227467A (en) * 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
ATE109970T1 (de) * 1987-09-03 1994-09-15 Univ Georgia Res Found Cyclosporin-augenmittel.
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
US5236899A (en) * 1987-11-16 1993-08-17 Merck & Co., Inc. 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU201577B (en) * 1988-12-20 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing cyclosporin antibiotics
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
FR2649120B1 (fr) * 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
EP0507968B1 (de) * 1991-04-06 1995-09-06 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Verfahren zur fermentativen Herstellung und Isolierung von Cyclosporin A sowie neue Cyclosporin- bildende Stämme
JPH06510750A (ja) * 1991-05-03 1994-12-01 セラジェン　インク 炎症性関節炎治療を目的としてインタ−ロイキン受容体を標的にした分子
GB9203886D0 (en) * 1992-02-24 1992-04-08 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2065273B1 (es) * 1993-05-25 1995-09-16 Biogal Gyogyszergyar Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a.
DE19611094C2 (de) 1996-03-21 1999-06-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens
US5747330A (en) * 1996-06-05 1998-05-05 Poli Industria Chimica Antibiotic producing microbe
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
ATE423130T1 (de) 1997-10-08 2009-03-15 Isotechnika Inc Deuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agenzien
USRE40987E1 (en) 1998-07-01 2009-11-17 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
WO2001064935A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Biocon India Limited Manufacture and purification of cyclosporin a
EP1406700A1 (en) 2001-07-06 2004-04-14 Sucampo AG Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent
ATE425178T1 (de) * 2001-10-19 2009-03-15 Isotechnika Inc Synthese von cyclosporinanalogen
EP1458405A1 (en) * 2001-11-21 2004-09-22 Sucampo AG Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases
EP1603512A2 (en) * 2003-03-17 2005-12-14 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins
JP2008514702A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
JP2008514701A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用
US7361636B2 (en) * 2004-10-06 2008-04-22 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
US7696166B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696165B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
WO2008036244A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 The Burham Institute For Medical Research Use of cyclosporin a to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
MX2011008000A (es) * 2009-01-30 2011-09-15 Enanta Pharm Inc Analogos de ciclosporina para la prevención o tratamiento de la infeccion de hepatitis c.
US8481483B2 (en) * 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) * 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) * 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) * 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
KR102305423B1 (ko) 2010-12-15 2021-09-27 콘트라빌 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 아미노산 1 및 3에서 변형된 사이클로스포린 유사체 분자
WO2012145426A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
KR20160045136A (ko) 2013-08-26 2016-04-26 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 C형 간염을 예방 또는 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체
WO2016073480A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
US9914755B2 (en) * 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2455859C2 (de) * 1973-12-06 1983-12-15 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Das Antibiotikum Cyclosporin A (S 7481/F-1), seine Herstellung und Verwendung
CH614931A5 (nl) * 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
SE7908350L (sv) 1980-04-19
DK148752C (da) 1986-02-10
GB2033398A (en) 1980-05-21
DK428179A (da) 1980-04-19
MY8500618A (en) 1985-12-31
FR2439182B1 (nl) 1984-02-10
IE49084B1 (en) 1985-07-24
FI60032B (fi) 1981-07-31
IT7950577A0 (it) 1979-10-16
GB2033398B (en) 1982-09-08
US4288431A (en) 1981-09-08
SG14685G (en) 1985-08-16
PH14086A (en) 1981-02-10
CA1129359A (en) 1982-08-10
DK148752B (da) 1985-09-16
IE791967L (en) 1980-04-18
IL58465A (en) 1982-04-30
IL58465A0 (en) 1980-01-31
AU530379B2 (en) 1983-07-14
KE3517A (en) 1985-04-19
FI793142A (fi) 1980-04-19
NZ191865A (en) 1984-05-31
PT70324A (fr) 1979-11-01
ES485104A1 (es) 1980-05-16
DE2941080C2 (nl) 1990-03-29
CY1286A (en) 1985-07-05
SE448386B (sv) 1987-02-16
HK48685A (en) 1985-06-28
FR2439182A1 (fr) 1980-05-16
DE2941080A1 (de) 1980-05-08
AU5191179A (en) 1980-04-24
IT1164109B (it) 1987-04-08
FI60032C (fi) 1981-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL7907609A (nl) Cyclosporinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
US5502033A (en) Antimicrobial polypeptide compound a pharmaceutical composition comprising the same, and a method for treating infectious diseases
NL8500828A (nl) Cyclosporinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
CN103497238A (zh) 制备Romidepsin
JP4181632B2 (ja) 新規合成クリプトフィシン類
WO1997011092A1 (fr) Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
CA2718394C (en) Microorganism producing cyclic compound
JPH06157594A (ja) ある種のシクロヘキサペプチドのリン酸エステル化合物の製造方法
SU867318A3 (ru) Способ получени баумицина а и в
ES2464723T3 (es) Compuesto cíclico y sal del mismo
RU2261254C2 (ru) Мемнопептиды, способ их получения и их применение
OA10400A (fr) Forme purifiée de streptogramines sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JP2779652B2 (ja) 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物
EP0318254B1 (en) Tripeptide derivatives
KR820001032B1 (ko) 세스키테르펜 유도체의 제조방법
JP3913542B2 (ja) 血管新生阻害作用を有する新規物質
JPH0453867B2 (nl)
FR2642762A1 (fr) Janthinomycine
JP4833461B2 (ja) 新規血管新生阻害剤
JP3502655B2 (ja) 制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシン及びその製造法
FI63743B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart iscyklosporin
JP3875024B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）増殖を抑制する新規生理活性物質
JP2003113192A (ja) 抗生物質ｗａｐ−２６０７ｂ、その製造法及び抗菌剤
JP4870276B2 (ja) アポトーシス抑制作用を有するｒｋｂ−３３８４物質
JPH05163289A (ja) 新規な免疫抑制物質、ｍｉ７１０−５１ｆ６物質およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: NOVARTIS AG

BV The patent application has lapsed