JP3502655B2

JP3502655B2 - 制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシン及びその製造法

Info

Publication number: JP3502655B2
Application number: JP5659694A
Authority: JP
Inventors: 富雄竹内; 誠堀; 雅濱田; 博長縄; 寛信飯沼; 信夫細川
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1994-03-02
Filing date: 1994-03-02
Publication date: 2004-03-02
Anticipated expiration: 2019-03-02
Also published as: JPH07242673A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒトの癌細胞に対する
制癌活性を有し、特に子宮頸癌細胞、大腸癌及び胃癌細
胞に対する制癌作用を有し、殊にヒト子宮頸癌由来細胞
株のHeLa細胞及びC33A細胞の増殖を強く阻害する制癌活
性を有する新規な抗生物質であるチアジノトリエノマイ
シンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥに関する。また、本発明は、
その新規な制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシン
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの製造法にも関する。

【０００２】

【従来の技術】微生物が生産する抗生物質であって制癌
活性を有するものは数多く知られている。また、本発明
のチアジノトリエノマイシン群に近似する化学構造を有
して且つ微生物の生産する既知の抗生物質には、これま
でにトリエノマイシン［I. UMEZAWA, ザ・ジャーナル・
オブ・アンチビオティクス，第38巻、699-705 頁（198
5）］とマイコトリエニン［M. SUGITA ，ザ・ジャーナ
ル・オブ・アンチビオティクス，第35巻、1460-1479 頁
（1982）］が報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】癌は、複数の癌遺伝子
及び（又は）癌抑制遺伝子の変異が組み合わせて生じた
ことに原因して起ると考えられることから、一つの制癌
性物質で全ての種類の癌に有効な制癌剤はあり得ないと
考えられる。そこで新規な制癌剤物質は常に要望されて
いる。

【０００４】本発明者らは、ある種の癌細胞に対して選
択的に細胞毒性を示し且つ制癌活性を有すると認められ
る新規な抗生物質を得る目的で、微生物の生産する新規
な抗生物質について研究を行っている。その結果、土壌
より分離された放線菌でMJ 672-m3 の菌株番号を付した
菌株を培養し、得られた培養液中に制癌活性の物質複数
が産生されていることを見出し、それら物質を単離して
それらの化学構造を決定することに成功した。今回単離
された物質は５種であり、それぞれ新規な化合物である
と認め、チアジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄまた
はＥと命名した。これら物質はチアジノトリエノマイシ
ンと総称でき、後記の一般式〔Ｉ〕で表記できる。更
に、この一群のチアジノトリエノマイシン類は、ヒトの
ある種の癌由来細胞株に選択的に細胞毒性を示す物質で
あり、たとえば、ヒト子宮頸部癌C33A及びHeLa細胞、な
らびにヒト大腸癌及びヒト胃癌細胞に細胞毒性を有する
と認められた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従って、第１の本発明に
よれば、新規な制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシ
ンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、あるいはそれらの酸付加塩
が提供される。これらチアジノトリエノマイシン群は下
記の一般式〔Ｉ〕で表される。〔式中、Ｒはシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基あ
るいはイソブチル基を示し、さらにＸは水素原子を示し
且つＹとＺは一緒になって式の基をなし、あるいはＸとＹは一緒になって式の基をなし且つＺは水素原子を示す〕。

【０００６】本発明のチアジノトリエノマイシンは、そ
の分子中に存在するチアジノ環の位置の差によって下記
の２群（Ａ）および（Ｂ）に区分けできる。（Ａ）次の一般式（Ia）：〔式中、Ｒはシクロヘキシル基またはシクロヘキセニル
基である〕で表されるチアジノトリエノマイシンＡまた
はＢ。

【０００７】（Ｂ）次の一般式（Ib）：〔式中、Ｒはシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基あ
るいはイソブチル基である〕で表されるチアジノトリエ
ノマイシンＣ、ＤまたはＥ。

【０００８】本発明のチアジノトリエノマイシンＡ〜Ｅ
の何れも弱酸性の物質であり、薬学的に許容できる無機
酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸等、あるいは薬学的に許
容できる有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸と反応させると、酸付加
塩にすることができる。

【０００９】本明細書において、以下、単にチアジノト
リエノマイシンと記載するときは、但し書きがない限
り、チアジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ
の何れか一つ、あるいは、それらの２種またはそれ以上
の混合物を指す。

【００１０】次に、本発明のチアジノトリエノマイシン
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの化学構造と物理化学的性質を
記載する。

【００１１】１．チアジノトリエノマイシンＡ（１）構造式：

【００１２】（２）性状：白色粉末（３）分子式：Ｃ₃₈Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓ（４）分子量：707 （５）比旋光度：［α］_D ²² +61 °(c 0.1, MeOH）（６）質量分析，FAB-MS(m/z）：708(M+H)⁺, 706(M-H)
^- （７）溶解性：クロロホルム、メタノール、アセトン、
ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶、水に難溶（８）酸性、中性、塩基性の区別：弱酸性物質

【００１３】（９）TLC のRf値：（ｉ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；クロロホルム−メタノール，10：１で展
開）：0.71 （ii）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；トルエン−アセトン，３：２で展開）：0.46 （iii)シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；ベンゼン−クロロホルム−メタノール，３：
７：３で展開）：0.82 （10）HPLC（高速液体カラムクロマトグラフィー）保持
時間：6.5 分カラム：μ-Bondasphare 5μＣ₁₈-100オングストロー
ム，3.9mm ×15cm 流液：65％メタノール流速：１ml／分検出波長：260 nm カラム温度：40℃

【００１４】（11）紫外部吸収スペクトルのピーク（波長，nm），（ε）：（ｉ）メタノール中： 205 (25000 ） 215(sh)(24000 ） 250 (22000 ） 258 (21000 ） 270 (15000 ） 282 (12000 ） 315 ( 3200 ）（ii）メタノール-0.01N NaOH 中： 250 (21000 ） 255 (21000 ） 270 (14000 ） 282 (12000 ） 315 ( 4200 ）（iii)メタノール-0.01N HCl中： 210 (23000 ） 250 (22000 ） 258 (21000 ） 270 (15000 ） 282 (12000 ） 315 ( 3200 ）

【００１５】（12）赤外部吸収スペクトル(KBr錠）：添
付図面の図１に示す。ピーク波数（cm^-1）：3400, 2930, 2850, 1730, 1660,
1530, 1460,1390, 1305, 1240, 1220, 1160, 1100, 100
0 （13）プロトン核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン
中）：添付図面の図６に示す。（14）¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン中）：添
付図面の図１１に示す。

【００１６】２．チアジノトリエノマイシンＢ（１）構造式：

【００１７】（２）性状：微黄色粉末（３）分子式：Ｃ₃₈Ｈ₅₁Ｎ₃Ｏ₈Ｓ（４）分子量：709 （５）比旋光度：［α］_D ²² +121°(c 0.1, MeOH）（６）質量分析，FAB-MS(m/z）：710(M+H)⁺, 708(M-H)
^- （７）溶解性：クロロホルム、メタノール、アセトン、
ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶、水に難溶（８）酸性、中性、塩基性の区別：弱酸性物質

【００１８】（９）TLC のRf値：（ｉ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；クロロホルム−メタノール，10：１で展
開）：0.62 （ii）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；トルエン−アセトン，３：２で展開）：0.48 （iii)シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；ベンゼン−クロロホルム−メタノール，３：
７：３で展開）：0.80 （10）HPLC（高速液体カラムクロマトグラフィー）保持
時間：7.5 分カラム：μ-Bondasphare 5μＣ₁₈-100オングストロー
ム，3.9mm ×15cm 流液：65％メタノール流速：１ml／分検出波長：260 nm カラム温度：40℃

【００１９】（11）紫外部吸収スペクトルのピーク（波長，nm），（ε）：（ｉ）メタノール中： 205 (29000 ） 215(sh)(24000 ） 250 (30000 ） 258 (30000 ） 270 (24000 ） 282 (19000 ） 315 ( 3200 ）（ii）メタノール−0.01N NaOH中： 250 (23000 ） 255 (29000 ） 270 (25000 ） 282 (19000 ） 315 ( 4200 ）（iii)メタノール−0.01N HCl 中： 210 (23000 ） 250 (29000 ） 258 (29000 ） 270 (23000 ） 282 (18000 ） 315 ( 3200 ）

【００２０】（12）赤外部吸収スペクトル（KBr 錠）：
添付図面の図２に示す。ピーク波数（cm^-1）：3400, 2940, 2850, 1740, 1735,
1670, 1540,1480, 1470, 1380, 1300, 1220, 1160, 110
0,1000, 970 （13）プロトン核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン
中）：添付図面の図７に示す。（14）¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン中）：添
付図面の図１２に示す。

【００２１】３．チアジノトリエノマイシンＣ（１）構造式：

【００２２】（２）性状：微黄色粉末（３）分子式：Ｃ₃₆Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓ（４）分子量：683 （５）比旋光度：［α］_D ²² +101°(c 0.1, MeOH）（６）質量分析，FAB-MS(m/z）：682(M-H)^- （７）溶解性：クロロホルム、メタノール、アセトン、
ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶、水に難溶（８）酸性、中性、塩基性の区別：弱酸性物質

【００２３】（９）TLC のRf値：（ｉ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；クロロホルム−メタノール，10：１で展
開）：0.39 （ii）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；トルエン−アセトン，３：２で展開）：0.25 （iii)シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；ベンゼン−クロロホルム−メタノール，３：
７：３で展開）：0.76 （10）HPLC（高速液体カラムクロマトグラフィー）保持
時間：6.6 分カラム：μ-Bondasphare 5μＣ₁₈-100オングストロー
ム，3.9mm ×15cm 流液：65％メタノール流速：１ml／分検出波長：260 nm カラム温度：40℃

【００２４】（11）紫外部吸収スペクトルのピーク（波長，nm），（ε）：（ｉ）メタノール中： 225 (13000 ） 250(sh)(17000 ） 260 (27000 ） 270 (23000 ） 282 (16000 ） 315 ( 2700 ）（ii）メタノール−0.01N NaOH中： 225 (13000 ） 260 (26000 ） 270 (27000 ） 282 (17000 ） 340 ( 5000 ）（iii)メタノール−0.01N HCl 中： 210 (12000 ） 225 (13000 ） 250(sh)(17000 ） 260 (27000 ） 270 (23000 ） 282 (16000 ） 320 ( 2700 ）

【００２５】（12）赤外部吸収スペクトル（KBr 錠）：
添付図面の図３に示す。ピーク波数（cm^-1）：3400, 2950, 2920, 1740, 1660,
1600, 1540,1460, 1380, 1200, 1150, 1140, 1100, 100
0,860 （13）プロトン核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン
中）：添付図面の図８に示す。（14）¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン中）：添
付図面の図１３に示す。

【００２６】４．チアジノトリエノマイシンＤ（１）構造式：

【００２７】（２）性状：微黄色粉末（３）分子式：Ｃ₃₈Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓ（４）分子量：707 （５）比旋光度：［α］_D ²² +122°(c 0.1, MeOH）（６）質量分析，FAB-MS(m/z）：708(M+H)⁺, 706(M-H)
^- （７）溶解性：クロロホルム、メタノール、アセトン、
ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶、水に難溶（８）酸性、中性、塩基性の区別：弱酸性物質

【００２８】（９）TLC のRf値：（ｉ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；クロロホルム−メタノール，10：１で展
開）：0.39 （ii）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；トルエン−アセトン，３：２で展開）：0.29 （iii)シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；ベンゼン−クロロホルム−メタノール，３：
７：３で展開）：0.77 （10）HPLC（高速液体カラムクロマトグラフィー）保持
時間：8.0 分カラム：μ-Bondasphare 5μＣ₁₈-100オングストロー
ム，3.9mm ×15cm 流液：65％メタノール流速：１ml／分検出波長：260 nm カラム温度：40℃

【００２９】（11）紫外部吸収スペクトルのピーク（波長，nm），（ε）：（ｉ）メタノール中： 225(sh)(20000 ） 250(sh)(29000 ） 260 (33000 ） 270 (28000 ） 282 (20000 ） 320 ( 2700 ）（ii）メタノール−0.01N NaOH中： 225 (20000 ） 260 (28000 ） 270 (29000 ） 282 (21000 ） 340 ( 5000 ）（iii)メタノール−0.01N HCl 中： 210 (19000 ） 225(sh)(18000 ） 250(sh)(29000 ） 260 (33000 ） 270 (28000 ） 282 (21000 ） 320 ( 2700 ）

【００３０】（12）赤外部吸収スペクトル（KBr 錠）：
添付図面の図４に示す。ピーク波数（cm^-1）：3450, 2950, 1740, 1670, 1540,
1470, 1400,1230, 1180, 1100, 1010 （13）プロトン核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン
中）：添付図面の図９に示す。（14）¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン中）：添
付図面の図14に示す。

【００３１】５．チアジノトリエノマイシンＥ（１）構造式：

【００３２】（２）性状：白色粉末（３）分子式：Ｃ₃₈Ｈ₅₁Ｎ₃Ｏ₈Ｓ（４）分子量：709 （５）比旋光度：［α］_D ²² +189°(c 0.1, MeOH）（６）質量分析，FAB-MS(m/z）：710(M+H)⁺, 708(M-H)
^- （７）溶解性：クロロホルム、メタノール、アセトン、
ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶、水に難溶（８）酸性、中性、塩基性の区別：弱酸性物質

【００３３】（９）TLC のRf値：（ｉ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；クロロホルム−メタノール，10：１で展
開）：0.43 （ii）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；トルエン−アセトン，３：２で展開）：0.27 （iii)シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社 A
rt 5715 ；ベンゼン−クロロホルム−メタノール，３：
７：３で展開）：0.78 （10）HPLC（高速液体カラムクロマトグラフィー）保持
時間：9.4 分カラム：μ-Bondasphare 5μＣ₁₈-100オングストロー
ム，3.9mm ×15cm 流液：65％メタノール流速：１ml／分検出波長：260 nm カラム温度：40℃

【００３４】（11）紫外部吸収スペクトルのピーク（波長，nm），（ε）：（ｉ）メタノール中： 225(sh)(20000 ） 250(sh)(33000 ） 260 (43000 ） 270 (37000 ） 282 (20000 ） 320 ( 4300 ）（ii）メタノール−0.01N NaOH中： 225 (19000 ） 260(sh)(42000 ） 270 (43000 ） 282 (28000 ） 340 ( 6500 ）（iii)メタノール−0.01N HCl 中： 225 (20000 ） 250(sh)(33000 ） 260 (43000 ） 270 (37000 ） 282 (27000 ） 320 ( 4300 ）

【００３５】（12）赤外部吸収スペクトル（KBr 錠）：
添付図面の図５に示す。ピーク波数（cm^-1）：3350, 2950, 2860, 2120, 1740,
1670, 1600,1540, 1480, 1470, 1390, 1220, 1100, 100
0,760 （13）プロトン核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン
中）：添付図面の図１０に示す。（14）¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重ピリジン中）：添
付図面の図１５に示す。

【００３６】第１の本発明による一般式（Ｉ）のチアジ
ノトリエノマイシンはヒト癌に対して制癌活性を示すも
のであり、この制癌活性を評定するために、ヒト子宮頸
癌細胞株であるHeLa細胞とC33A細胞に対する細胞毒性を
下記の試験法で測定した。

【００３７】試験法 24穴のプレート（ファルコン社製3047）中に供試癌細胞
を、２％の子牛胎児の血清（FBS, Lot. 1728ネスコバイ
オ社製）を含むpH 7.2の MEM培地（ギブコ社製）１ml当
たりに１万個撒く。翌日、メタノール溶液とした供試化
合物を加え、さらに２日間、37℃，５％炭酸ガスインキ
ュベータの中で癌細胞を培養する。培地を捨て、20％メ
タノールに溶かした 0.1％(w/v）クリスタルバイオレト
（和光純薬社製）0.5 mlを入れて癌細胞を10分間染色
後、染色液を捨てる。水道水で癌細胞がプレート壁から
剥がれない程度リンスし、その後に60℃の乾燥器を用い
て、このプレートを乾燥する。次に、染色された癌細胞
に１mM塩酸を含む30％エタノール水溶液１mlを加えて抽
出することにより癌細胞から色素を溶出させる。溶出さ
れた色素を含む抽出液について、吸光光度計（U-1100ス
ペクトロフォトメータ、日立社製）を用いて 570nmにお
ける吸光度を測定する。測定された吸光度の値は、培養
された癌細胞の個数に比例するから、比色定量値から癌
細胞数を推測できる。

【００３８】下記の計算式により、癌細胞の増殖阻害率
（％）を算定する。計算式：〔(C-D₁)-(D₃-D₁)]÷(C-D₁) ×100 ＝増殖
阻害率（％）（但しＣは供試化合物の非存在下に３日培養後の吸光度
値；Ｄ₁は供試化合物の非存在下に１日培養後の吸光度
値；Ｄ₃は供試化合物の存在下に３日培養後の吸光度値
を示す）。

【００３９】上記のように算定した癌細胞増殖率（％）
は供試化合物の癌細胞に対する細胞毒性を表わし得る。
上記の試験法で測定すると、純粋なチアジノトリエノマ
イシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのHeLa細胞に対する50%
増殖阻害率 (IC₅₀）は、それぞれ5.0ng/ml, 1.5ng/ml,
200ng/ml, 25ng/ml および13ng/ml であった。

【００４０】またC33A細胞に対するIC₅₀値は、それぞれ
2.2ng/ml, 0.6ng/ml, 100ng/ml, 20ng/ml および23ng/m
l であった。ヒト胃癌細胞株MKN28 に対するIC₅₀値は、
それぞれ300ng/ml, 200ng/ml, 1800ng/ml, 700ng/ml お
よび 460ng/ml であった。

【００４１】また、チアジノトリエノマイシンＡ〜Ｅの
ヒト大腸癌細胞株Colo201 に対するIC₅₀値は、それぞれ
40ng/ml, 30ng/ml, 1200ng/ml, 250ng/ml および200ng/
mlであった。なお、供試化合物は全てメタノールに溶解
させた溶液として用い、希釈も全てメタノールで行っ
た。なお、供試癌細胞に対するメタノールの細胞毒性は
１％(v/v）まで認められなかった。

【００４２】本発明によるチアジノトリエノマイシンは
ヒトのある種の癌由来細胞株に選択的に毒性を示す物質
である。たとえば、チアジノトリエノマイシンＢのIC₅₀
値は、ヒト子宮頸部癌細胞C33Aには0.6ng/mlであり、He
La細胞には1.5ng/mlであり、ヒト大腸癌細胞株Colo201
には30ng/ml であり、またヒト胃癌細胞株MKN28 には20
0ng/mlであった。この様にチアジノトリエノマイシンＢ
のIC₅₀はC33A株とMKN28 の間に約 100倍の差が認められ
たから、チアジノトリエノマイシンはヒト癌細胞の種類
に応じて選択性のある細胞毒性を示しうるものと認めら
れる。

【００４３】また、チアジノトリエノマイシンはヒト癌
細胞に対して上記の如くin vitroでのIC₅₀値が相当に高
いにかかわらず哺乳類にはin vivo で低い急性毒性の物
質である。例えばマウスに対する急性毒性を試験する
と、チアジノトリエノマイシンＥは腹腔内投与135mg/kg
でもマウスに死亡例がなかった。

【００４４】更に、既知のアンサマイシン系トリエン
は、ピリキラリア・オリザエ、カンジダ・アルビカン
ス、サッカロミセス・セレビシエ、スタフィロコカス・
アウレウス等の真菌、細菌に強い抗菌活性を有するが、
本発明のチアジノトリエノマイシンの上記の菌に対する
最小有効阻止濃度は寒天希釈法で測定すると、いずれの
菌に対しても100 μg/ml では、抗菌活性が認められな
かった。従って、本発明のチアジノトリエノマイシンは
抗菌活性が極めて弱いか又は全くないという特色があ
る。

【００４５】更に、第２の本発明によると、ストレプト
ミセス属に属するチアジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ又はＥの生産菌を培養し、その培養物から制癌性
抗生物質チアジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又は
Ｅを採取することを特徴とする、前出の一般式〔Ｉ〕で
表される制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシンＡ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥの製造法が提供される。

【００４６】第２の本発明の方法で用いうるチアジノト
リエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥの生産菌の一例に
は、平成３年10月、微生物化学研究所において、太田区
中馬込の土壌より分離された放線菌で、MJ672-m3の菌株
番号が付された菌がある。

【００４７】次に、MJ672-m3株の菌学的性状を記載す
る。１．形態 MJ672-m3株は、分枝した基生菌糸よりらせん状の気菌糸
を伸長する。輪生枝及び胞子のうは認められない。成熟
した胞子鎖には10〜50個の円筒形の胞子の連鎖を認め、
胞子の大きさは約 0.5〜0.7 ×0.8 〜1.1 ミクロンであ
った。なお、胞子の表面はとげ状である。

【００４８】２．各種培地における生育状態色の記載について〔〕内に示す標準は、コンティナー
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Container Corporation ofAmerica
のColor harmony manual）を用いた。

【００４９】（１）シュクロース・硝酸塩寒天培地（27
℃培養）発育は黄色〔1ga, Lt Lemon Yellow〜lic, Chartreuse
Yellow〕で、気菌糸は着生せず、溶解性色素は黄色味を
帯びる。（２）グルコース・アスパラギン寒天培地（27℃培養) 黄色〔1 la, Lemon Yellow〕〜うす黄茶〔2ic, Honey G
old 〜2pe, Mustard Gold 〕の発育上に、白の気菌糸を
わずかにうっすらと着生し、溶解性色素は茶色味を帯び
る。（３）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ISP-培地
５、27℃培養) うす黄茶〔2ic, Honey Gold 〕〜明るい茶灰〔2ie, Lt
Mustard Tan 〕の発育上に、白の気菌糸を着生する。溶
解性色素は茶色味を帯びる。（４）スターチ・無機塩寒天培地（ISP-培地４、27℃培
養) うす黄茶〔1 1/2ic, Lt Antique Gold〜1 1/2 ne, Anti
que Gold〕の発育上に、白〜黄味灰〔1ea, Canary Yell
ow〕の気菌糸を着生する。溶解性色素は茶色味を帯び
る。

【００５０】（５）チロシン寒天培地（ISP-培地７、27
℃培養) 明るい茶灰〔2ie, Lt Mustard Tan 〜2ig, Slate Tan〕
の発育上に、白〜黄色〔1ga, Lt Lemon Yellow〕の気菌
糸を着生する。溶解性色素は暗い茶を呈する。（６）栄養寒天培地（27℃培養) 発育は明るい茶灰〔2gc, Bamboo 〜3gc, Lt Tan 〕で、
気菌糸は着生せず、溶解性色素は茶色味を帯びる。（７）イースト・麦芽寒天培地（ISP-培地２、27℃培
養) うす黄茶〔2lg, Mustard Tan〕の発育上に、白の気菌糸
をうっすらと着生し、溶解性色素は茶色を呈する。（８）オートミール寒天培地（ISP-培地３、27℃培養) 黄色〔1 1/2la, Brite Yellow 〕〜うす黄茶〔2ec, Bis
cuit〜1 1/2ne, Antique Gold 〕の発育上に、白の気菌
糸を着生する。溶解性色素は黄色味を帯びる。（９）グリセリン・硝酸塩寒天培地（27℃培養) 発育は黄色〔1 la, Lemon Yellow〕〜うす黄茶〔1 1/2n
e, Antique Gold 〜2ng, Dull Gold〕で、気菌糸は着生
せず、溶解性色素は茶色味を帯びる。

【００５１】（10）スターチ寒天培地（27℃培養) 黄色〔1ga, Lt Lemon Yellow〜1ic, Chartreuse Yello
w〕の発育上に、白の気菌糸をごくわずかに着生し、溶
解性色素は黄色味を帯びる。（11）リンゴ酸石灰寒天培地（27℃培養) 発育は黄色〔1 la, Lemon Yellow〕〜うす黄茶〔1 1/2i
a, Sunlight Yellow〜1 1/2 lc, Gold〕で、気菌糸は着
生せず、溶解性色素は黄色味を帯びる。（12）セルロース（ろ紙片添加合成後、27℃培養） 35日間の培養では生育しなかった。

【００５２】（13）ゼラチンの穿刺培養 15％単純ゼラチン培地（20℃培養）では、うす黄の発育
上に、白の気菌糸を着生し、溶解性色素は茶色味を帯び
る。グルコース・ペプトン・ゼラチン培地（27℃培養）
の場合、茶灰の発育上に、白の気菌糸をわずかにうっす
らと着生し、溶解性色素は暗い茶を呈する。（14）脱脂牛乳（37℃培養）うす黄〜うす黄茶の発育上に、白の気菌糸をわずかにう
っすらと着生し、溶解性色素は暗い茶を呈する。

【００５３】３．生理的性質（１）生育温度範囲イースト・スターチ寒天培地（溶性デンプン 1.0％、イ
ースト・エキス 0.2％、ひも寒天 3.0％、pH 7.0）を用
い、10℃、20℃、24℃、27℃、30℃、37℃、50℃の各温
度で試験した結果、10℃および50℃を除き、そのいずれ
の温度でも生育する。生育至適温度は27℃〜30℃付近と
思われる。

【００５４】（２）ゼラチンの液化（15％単純ゼラチン
培地、20℃培養：グルコース・ペプトン・ゼラチン培
地、27℃培養）単純ゼラチン培地においては21日間の培養で液化が認め
られなかった。グルコース・ペプトン・ゼラチン培地に
おいては培養後17日目頃より液化が認められ、５週間を
経過しても完了しなかった。その作用は弱い方である。

【００５５】（３）スターチの加水分解（スターチ・無
機塩寒天培地、ISP-培地４及びスターチ寒天培地、いず
れも27℃培養）いずれの培地においても培養後６日目頃より水解性が認
められ、その作用は中等度〜強い方である。（４）脱脂牛乳の凝固・ペプトン化（脱脂牛乳、37℃培
養）培養後７日目頃より凝固なしに、ペプトン化が始まり、
培養３週間で完了した。その作用は中等度〜強い方であ
る。（５）メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・
ブロス、ISP-培地１：ペプトン・イースト・鉄寒天培
地、ISP-培地６：チロシン寒天培地、ISP-培地７：いず
れも27℃培養）いずれの培地においても陽性である。

【００５６】（６）炭素源の利用性（プリドハム・ゴト
リーブ寒天培地、ISP-培地９、27℃培養）Ｄ−グルコース、Ｌ−アラビノース、ラクトース、Ｄ−
フラクトース、シュクロース、イノシトール、ラフィノ
ース及びＤ−マンニトールを利用して発育し、ラムノー
スは利用しない。Ｄ−キシロースの利用の存否は判然と
しない。（７）硝酸塩の還元反応(0.1％硝酸カリウム含有ペプト
ン水、ISP-培地８、27℃培養）陰性である。（８）セルロースの分解（ろ紙片添加合成後、27℃培
養） 35日間の観察で分解は認められない。

【００５７】以上の性状を要約すると、MJ672-m3株は、
その形態上、基生菌糸よりらせん状の気菌糸を伸長し、
輪生枝及び胞子のうは認められない。成熟した胞子鎖は
10〜50個の円筒形の胞子を連鎖し、その表面はとげ状で
ある。種々の培地で、発育は黄色〜うす黄茶、気菌糸は
白を呈し、溶解性色素は黄色味〜茶色味を帯びる。生育
至適温度は27〜30℃付近である。メラニン様色素の生成
は陽性、蛋白分解力は中等度、スターチの水解性は中等
度〜強い方である。なお、細胞壁に含まれる2,6-ジアミ
ノピメリン酸はLL−型であった。

【００５８】これらの性状より、MJ672-m3株は、ストレ
プトミセス（Streptomyces）属に属すると考えられる。
近縁の既知菌種を検索するとストレプトミセス・ハワイ
エンシス（Streptomyces hawaiiensis)[文献１, Shirli
ng, E. B. およびD. Gottlieb, International Journal
of Systematic Bacteriology 、18巻, 316 頁、1968
年、文献2, Skerman, V. B. D., V. Mcgowan, およびP.
H. A. Sneath, International Journal of Systematic
Bacteriology 、30巻、387 頁、1980年〕、ストレプト
ミセス・ロンギスポルス（Streptomyces longisporus)
[文献１, Shirling, E. B. およびD. Gottlieb, Intern
ational Journal of Systematic Bacteriology 、18巻,
342 頁、1968年、文献３, Skerman, V. B. D., V. Mcg
owan, およびP. H. A. Sneath, International Journa
l of Systematic Bacteriology 、30巻、391 頁、1980
年〕があげられる。

【００５９】MJ672-m3株がこれらの２種のストレプトミ
セスと異なるところは、両者が共にラムノースを利用す
る点である。その他では気菌糸の色調等に些少の相違点
を認めるが、実地にこれら２菌種との比較実験にまたね
ばならない。そこで現時点では、MJ672-m3株をストレプ
トミセス・エスピー（Streptomyces sp.）MJ672-m3とす
る。なお、MJ672-m3株は工業技術院生命工学工業技術研
究所に寄託申請し、平成６年１月10日、FERM P-14047と
して受託された。

【００６０】チアジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ
又はＥの生産菌は、以下では単にチアジノトリエノマイ
シン生産菌という。

【００６１】上記の抗生物質チアジノトリエノマイシン
はチアジノトリエノマイシン生産菌を本抗生物質の生産
に適した培地に接種し培養することにより生産される。
培地としては、通常の放線菌の培養に用いられる栄養源
含有培地でよい。その栄養源としては、例えば市販され
ているペプトン、肉エキス、コーン・スティープ・リカ
ー、綿実粉、落花生粉、大豆粉、酵母エキス、MZ−アミ
ン、カゼイン水解物、硝酸ソーダ、硝酸アンモニウム、
硫酸アンモニウムなどの窒素源、及び市販されているグ
リセリン、しょ糖、でん粉、グルコース、ガラクトー
ス、マンノース、糖蜜などの炭水化物、あるいは脂肪な
どの炭素源、及び食塩、リン酸塩、炭酸カルシウム、硫
酸マグネシウムなどの無機塩を使用できる。その他必要
に応じて微量の金属塩、消泡剤としての動・植・鉱物油
などを添加することもできる。これらのものは生産菌が
利用し抗生物質チアジノトリエノマイシンの生産に役立
つものであればよく、放線菌の公知の培養材料はすべて
用いることができる。

【００６２】チアジノトリエノマイシンの大量生産には
液体培養が好ましく、培養温度はチアジノトリエノマイ
シンを生産できる範囲に適用できる。培養は以上述べた
条件を適用しチアジノトリエノマイシン生産菌の性質に
応じて適宜選択して行うことができる。

【００６３】好ましい培養方法として、チアジノトリエ
ノマイシン生産菌を栄養源含有培地に接種して好気的に
発育させるが、このことにより、チアジノトリエノマイ
シンを含む培養物が得られる。下記の組成をもつ培地が
好適である。すなわち、ポリペプトン（日本製薬）0.4
％、トーストソーヤ（日清製油）1.0 ％、イーストエキ
ス（日本製薬）0.1 ％、肉エキス（極東製薬）0.4 ％、
グルコース（和光純薬）5.0 ％、塩化ナトリウム（和光
純薬）0.25％、炭酸カルシウム（小宗化学薬品）0.5 ％
を含み且つpHを1N塩酸で 7.0に調整した培地が好適に使
用できる。本抗生物質の生産はワッフル付き 500mlのエ
ルレンマイヤーフラスコ90本に上記培地を１本当たり 1
10mlずつ加え、種母を加え、さらに５日間、27℃でロー
タリーシェーカーで振盪培養して行うのが好ましい。な
お、通常は、培養４日目と５日目での培養物中のチアジ
ノトリエノマイシンの力価は同じであった。

【００６４】チアジノトリエノマイシンは、培養濾液及
び菌体の両方に存在する。培養濾液からはpH 4.0以下で
酢酸エチル、n-ブタノール等、水不混和性の有機溶剤で
抽出することができる。菌体よりメタノール、含水アセ
トン等の有機溶剤で抽出後、抽出液を減圧濃縮し、培養
濾液と同様の方法で更に溶剤抽出することができる。

【００６５】上述の抽出法に加え、脂溶性物質の採取に
用いられる公知の方法、例えば吸着クロマトグラフィ
ー、ゲル濾過クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー等を適宜組み合わせ、あるいは繰り返すことに
より純粋な形でチアジノトリエノマイシンを採取するこ
とができる。

【００６６】培養工程並びに精製工程中でチアジノトリ
エノマイシンの追跡は前記の試験法により、ヒト子宮頚
癌細胞株としてのHeLa細胞またはC33A細胞に対する細胞
毒性を測定することで行った。

【００６７】第３の本発明によると、前記の一般式
〔Ｉ〕で表わされるチアジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ又はＥ又はその塩を有効成分として含有すること
を特徴とする制癌剤が提供される。

【００６８】本発明のチアジノトリエノマイシンを医薬
として用いる場合には、一般に経口的にまたは非経口的
に投与できる。チアジノトリエノマイシンまたはその製
薬学的に許容できる塩は、賦形剤あるいは担体と混合し
て注射剤、経口剤または坐剤などの製剤の形で投与され
る。賦形剤および担体としては製薬学上許容されるもの
が選ばれ、その種類および組成は投与経路や投与方法に
よって決まる。例えば、液状担体として水、アルコール
もしくは大豆油、ゴマ油、ミネラル油などの動植物油、
または合成油などが用いられる。固体担体としてマルト
ース、シュクロースなどの糖類、リジンなどのアミノ酸
類、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘
導体、シクロデキストリンなどの多糖類、ステアリン酸
マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。

【００６９】注射剤として製剤する場合には、液状担体
は一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシ
トール、マンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、などのグリコール類で
あることができる。また、イノシトール、マンニトー
ル、グルコース、マンノース、マルトース、シュクロー
スなどの糖類、フェニルアラニンなどのアミノ酸類など
の賦形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射
用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖
液、電解質溶液、アミノ酸などの静脈投与用液体に溶解
して使用できる。

【００７０】製剤された組成物中におけるチアジノトリ
エノマイシンの含量は製剤型により種々異なるが、通常
は 0.1〜99重量％、好ましくは１〜90重量％である。例
えば注射液の場合には、通常、0.1 〜５重量％の含量で
チアジノトリエノマイシンを含むようにすることがよ
い。経口投与の場合には、前記固体担体もしくは液状担
体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシロ
ップ剤、液剤、シロップ剤などの形態で用いられる。カ
プセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般にチアジノトリ
エノマイシンの含量は３〜100 重量％、好ましくは５〜
90重量％であり、残部は担体である。

【００７１】本発明によるチアジノトリエノマイシンま
たはその塩の投与量は、患者の年令、体重、症状、治療
目的などにより決定される。しかし、その投与量は動物
試験の結果など種々の状況を勘案して総投与量が一定量
を越えない範囲で、連続的または間けつ的に投与でき
る。一定の条件下における投与の適量と投与回数は、専
門医の決定による。

【００７２】

【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、チアジノト
リエノマイシンの性状が本発明によって明らかにされた
ので、それらの性状にもとずきチアジノトリエノマイシ
ンの製造法を種々考案することができる。従って本発明
は実施例に限定されるものではない。なお、実施例中で
％は重量％である。また、力価（ｕ）とは、HeLa細胞の
増殖を50％阻害する被検定物質の量を１ｕと定義する。

【００７３】実施例１寒天斜面培地で培養したストレプトミセスMJ672-m3株
（微工研菌寄第FERM P-14047号）をグルコース 5.0％、
ポリペプトン 0.4％、イーストエキス 0.4％、肉エキス
0.4％、塩化ナトリウム0.25％、トーストソーヤ 1.1
％、炭酸カルシウム0.5％の組成からなる液体培地（pH
7.0）をワッフル付きの 500mlエルレンマイヤーフラス
コに 110ml入れた三角フラスコ３本に１白金耳ずつ接種
し、27℃で２日間振盪培養した。

【００７４】それを種培養として上記と同じ培地を110m
l ずつ分注した上記三角フラスコ90本に２mlずつ接種
し、27℃で５日間振盪培養した。５日間培養後培地のpH
は 8.4であり、フラスコ90本の全力価は2500万 uであっ
た。培地を濾過し、菌体約900g（湿重量）を得た。菌体
900gの力価は1800万 uであった。

【００７５】以下菌体からの目的のチアジノトリエノマ
イシンの採取と精製法を詳細に説明する。菌体 900ｇを
メタノール３Ｌで抽出後、さらに66％アセトン３Ｌで２
回抽出後、抽出液を合わせ減圧濃縮乾固した。次に酢酸
エチル２Ｌと等量の水を加え、pH 3.0で攪拌し、酢酸エ
チル層に転溶させた（1500万 u) 。さらに、減圧濃縮
し、混合溶媒ヘキサン−メタノール−水（10：９：１）
の３Ｌで２回攪拌抽出し、抽出液の下層を減圧濃縮乾固
した。1.7 ｇの黄色油状物質(1400 万 u) が得られた。

【００７６】シリカゲル(Merck Art. 7734）85ｇを５cm
×20cmのカラムにクロロホルム 170mlに懸濁して詰めて
おき、上記の 1.7ｇの黄色油状物質を20mlのクロロホル
ムに懸濁したものを、チャージした。その後このカラム
を 500mlのクロロホルムで洗った。次にクロロホルム−
メタノール（50：１）の混液 500mlを流し、その回収液
を減圧濃縮、乾固すると、飴状物質(I) 130mg (200万
u) を得た。更に、クロロホルム−メタノール（10：1)
の混液を 500ml流し減圧濃縮乾固すると、飴状物質(II)
400mg(750万 u) を得た。前者の飴状物質(I) (200万
u) を約５mlのメタノールに溶解し、セファデックスLH2
0（ファルマシア社製）をメタノールに懸濁して詰めた
カラム(3cm×50cm）350 mlにかけ、メタノールで溶出さ
せ３mlずつ分画した。

【００７７】活性分画No.125〜196 を集めて減圧乾固
し、51.2mg (180 万 u) の白色粉末物質を得た。さら
に、C18 低圧分取カラム（クロマトレックス、センシュ
ー科学社製、3.5cm ×30cm）にかけ、65％メタノールで
溶出させ、10mlずつ分画した。活性分画No.60 〜80を集
めて減圧乾固すると、15.9mg（180 万 u) の微黄色粉末
物質を得た。

【００７８】さらにこの粉末を高速液体クロマトグラフ
ィー（マイクロボンダスフェアウォーターズ社製サイズ
19mm×150mm)にかけ、65％メタノールを9.9ml/min の流
速で流し、活性ピークを分取した。カラムの温度は、40
℃で、１回のチャージ量は２mgとした。同じ操作を８回
繰り返し、保持時間25分と30分のピークを分取し、減圧
乾固したところ、白色粉末としてチアジノトリエノマイ
シンＡの4.3mg(40万 u) と微黄色粉末としてチアジノト
リエノマイシンＢの8.3mg(80万 u) がそれぞれ得られ
た。

【００７９】また、前記のクロロホルム−メタノール
（10：1)の溶出画分から得られた飴状物質(II) 400mg(7
50万 u) を、約５mlのメタノールに可溶化させた。得ら
れた溶液をセファデックスLH20カラム(3cm×50cm）350m
l にかけメタノールで溶出させ３mlずつ分画した。活性
分画No.90 〜119(Ｉ）と No.120 〜170 （II）をそれぞ
れ集めて減圧乾固すると粉末（Ｉ）160mg (100万 u) ,
粉末（II）300mg (500万u) をそれぞれ得られた。

【００８０】粉末（Ｉ）を上記と同様に、 C18低圧分取
クロマトグラフィーにかけ活性分画No. 60〜75を回収
し、減圧乾固すると、白色粉末のチアジノトリエノマイ
シンＥが14.3mg (70万 u) 得られた。活性分画No. 45〜
55を回収し減圧乾固したところ、6.0mg の微黄色粉末が
得られた。この微黄色粉末を上記と同様に高速液体クロ
マトグラフィーにかけ、これにより保持時間26分のピー
クを分取し減圧乾固した。微黄色粉末としてチアジノト
リエノマイシンＣが3.5mg (3.5万 u) 得られた。

【００８１】上記の粉末（II）を上記と同様に、C18 低
圧分取クロマトグラフィーにかけ、活性分画No. 71〜10
0 を回収し、減圧乾固した。白色粉末のチアジノトリエ
ノマイシンＥが5.3mg(26万 u) 得られた。また活性分画
No.43 〜70を回収し減圧乾固したところ粉末80mgが得ら
れた。この粉末を上記と同様に、高速液体クロマトグラ
フィーにかけ、これにより同じ操作を40回繰り返し分取
した。保持時間35分と40分のピークを分取し、減圧乾固
したところ、微黄色粉末としてチアジノトリエノマイシ
ンＤが9.2mg(50万 u) 得られ、また白色粉末としてチア
ジノトリエノマイシンＥが29.5mg（150 万 u) 得られ
た。

【００８２】

【発明の効果】以上詳細に説明した通り、本発明により
新規制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシン群が提供
された。チアジノトリエノマイシンは、ヒトの胃癌株MK
N28 よりも子宮頚癌株C33A HeLa に約 100倍強い活性を
有することから、ヒトの癌組織に選択的に作用する物質
と考えられる。さらに、チアジノトリエノマイシンに対
する急性毒性値が低く且つ抗菌活性を示さない。このこ
とからチアジノトリエノマイシンは抗菌活性のある抗生
物質に通常有りがちな抗生物質投与による菌交代症の問
題をクリアーできる新規制癌性抗生物質と考えられる。

【図面の簡単な説明】

【図１】KBr 錠法で測定したチアジノトリエノマイシン
Ａの赤外部吸収スペクトルを表す。

【図２】KBr 錠法で測定したチアジノトリエノマイシン
Ｂの赤外部吸収スペクトルを表す。

【図３】KBr 錠法で測定したチアジノトリエノマイシン
Ｃの赤外部吸収スペクトルを表す。

【図４】KBr 錠法で測定したチアジノトリエノマイシン
Ｄの赤外部吸収スペクトルを表す。

【図５】KBr 錠法で測定したチアジノトリエノマイシン
Ｅの赤外部吸収スペクトルを表す。

【図６】重ピリジン中で500MHzで測定したチアジノトリ
エノマイシンＡの¹H-NMR スペクトルを表す（内部標準
はテトラメチルシラン）。

【図７】重ピリジン中で500MHzで測定したチアジノトリ
エノマイシンＢの¹H-NMR スペクトルを表す（内部標準
はテトラメチルシラン）。

【図８】重ピリジン中で500MHzで測定したチアジノトリ
エノマイシンＣの¹H-NMR スペクトルを表す（内部標準
はテトラメチルシラン）。

【図９】重ピリジン中で500MHzで測定したチアジノトリ
エノマイシンＤの¹H-NMR スペクトルを表す（内部標準
はテトラメチルシラン）。

【図１０】重ピリジン中で500MHzで測定したチアジノト
リエノマイシンＥの¹H-NMR スペクトルを表す（内部標
準はテトラメチルシラン）。

【図１１】重ピリジン中で125MHzで測定したチアジノト
リエノマイシンＡの¹³C-NMR スペクトルを表す（内部標
準はテトラメチルシラン）。

【図１２】重ピリジン中で125MHzで測定したチアジノト
リエノマイシンＢの¹³C-NMR スペクトルを表す（内部標
準はテトラメチルシラン）。

【図１３】重ピリジン中で125MHzで測定したチアジノト
リエノマイシンＣの¹³C-NMR スペクトルを表す（内部標
準はテトラメチルシラン）。

【図１４】重ピリジン中で125MHzで測定したチアジノト
リエノマイシンＤの¹³C-NMR スペクトルを表す（内部標
準はテトラメチルシラン）。

【図１５】重ピリジン中で125MHzで測定したチアジノト
リエノマイシンＥの¹³C-NMR スペクトルを表す（内部標
準はテトラメチルシラン）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ１２Ｒ 1:465）Ｃ１２Ｒ 1:465 (72)発明者飯沼寛信神奈川県横浜市緑区白山４丁目61番17号 (72)発明者細川信夫東京都調布市小島町２丁目15番19号 (56)参考文献Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌ. 38，Ｎｏ．６（1985），ｐ．699−705 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌ. 35，Ｎｏ．11（1982），ｐ．1460−1466 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌ. 35，Ｎｏ．11（1982），ｐ．1467−1473 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌ. 35，Ｎｏ．11（1982），ｐ．1474−1479 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌ. 48，Ｎｏ．６（1995），ｐ．471−478 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C12P 17/00 - 17/18 C07D 513/08 ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＯＩＳ) ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式〔式中、Ｒはシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基あ
るいはイソブチル基を示し、さらにＸは水素原子を示し
且つＹとＺは一緒になって式の基をなし、あるいはＸとＹは一緒になって式の基をなし且つＺは水素原子を示す〕で表される化合物
である制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシンＡ、
Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥあるいはその酸付加塩。
【請求項２】次の一般式〔式中、Ｒはシクロヘキシル基またはシクロヘキセニル
基である〕で表される化合物である請求項１に記載の制
癌性抗生物質チアジノトリエノマイシンＡまたはＢある
いはその酸付加塩。
【請求項３】次の一般式〔式中、Ｒはシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基あ
るいはイソブチル基である〕で表される化合物である請
求項１に記載の制癌性抗生物質チアジノトリエノマイシ
ンＣ、ＤまたはＥあるいはその酸付加塩。
【請求項４】ストレプトミセス属に属するチアジノト
リエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥの生産菌を培養
し、その培養物から制癌性抗生物質チアジノトリエノマ
イシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥを採取することを特徴とす
る、請求項１に記載の一般式〔Ｉ〕の制癌性抗生物質チ
アジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの製造
法。
【請求項５】請求項１に示された一般式〔Ｉ〕で表わ
されるチアジノトリエノマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ
又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする
制癌剤。