KR20040019034A - 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용조성물 - Google Patents
인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 그의 활성 성분으로서 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용 조성물에 관한 것으로, 여기서, 상기 인터루킨 2 억제제는 일반식 (I)로 나타난 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 또한 염증 및/또는 감염의 치료가 필요한 대상에 유효량의 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제의 국소적 투여를 포함하는 염증 및/또는 감염의 치료 방법을 제공한다.
Description
인터루킨 2 억제제는 인터루킨 2 억제 활성을 갖는 물질이다. 이 같은 물질의 예로서 알려진 것은 인터루킨 2 생산 억제 물질 및 인터루킨 2 신호 전달 억제 물질이다. 인터루킨 2는 증식을 위해 T 세포의 활성화가 필요하다. 인터루킨 2 억제제는 T 세포 활성 기전통해 면역 억제 효과를 나타낸다.
최근 인터루킨 2 억제제가 다양한 염증 또는 염증을 동반하는 질환의 치료에 시도되고 있었다. 예컨대, FK506 및 사이클로스포린과 같은 마크로라이드 화합물류가 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염 및 알레르기성 비염의 치료에 유효하다고 알려져 있다(U. S. 특허 제5,514,686호, 제5,385,907호 등). 본 출원전에, 본 발명자들은 FK506와 같은 마크로라이드 화합물을 포함하는 인터루킨 2 억제제가 안구 건조증의 치료 (WO 00/66122) 및 안구 염증의 국소의 안과적 치료에 유효함을 보고하였다 (U. S. 가출원 제60/283,169, 현재 PCT/JP02/03664).
그러나, 인터루킨 2 억제제를 사용하는 다양한 염증의 국소적 치료에서, 인터루킨 2 억제제에 의해 일어나는 면역억제 효과가 감염과 같은 부작용으로 발생할 수 있다. 따라서, 인터루킨 2 억제제의 주 효과에 반대의 영향이 없이 이러한 부작용을 감소시킨 항염증제의 개발이 필요하다.
한편, 항미생물제는 안구 또는 피부 감염 및 수술후 감염의 예방에 사용된다. 이러한 감염의 치료에 있어서, 병리학적으로 변경된 위치에서 미생물의 증식 및 확산을 막는 것은 매우 중요하다. 또한, 동반하는 염증 또는 과도한 면역-염증 반응 후의 저항을 억제하는 것이 매우 중요하다. 이러한 필요를 만족시키기 위하여, 스테로이드 약물이 추가적인 항염증제로서 주로 사용된다. 그러나, 스테로이드 약물의 사용은 병리학적으로 변경된 위치에서 미생물에 의한 감염의 증강; 피부가 얇게 됨 및 모발피지샘의 비정상적인 활성화; 기도 또는 비강의 맥관 벽의 약화; 및 눈에서의 스테로이드성 녹내장과 같은 부작용이 일어나는 위험을 갖는다. 따라서, 감염 및 이들에 동반하는 염증 또는 과도한 면역염증 반응 후의 저항을 나타내는 감염의 치료를 위한 안전하고 효과적인 항미생물제의 개발이 필요하다.
본 발명은 그의 활성 성분으로서 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 염증 및/또는 감염을 치료하기 위한 그의 활성 성분으로서 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 예의 연구를 수행한 결과, 복합된 인터루킨 2 (이하, 간단하게 IL-2로 나타낼 수 있음) 억제제 및 항미생물제가 각각의 약물의 주된 효과에 반대로 작용하는 것 없이 염증 및/또는 감염을 억제하여 염증 및/또는 감염의 국소적치료를 할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
(1) 그의 활성 성분으로서 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용 조성물.
(2) 상기 인터루킨 2 억제제가 마크로라이드 화합물 또는 사이클로스포린인 (1)의 조성물.
(3) 상기 마크로라이드 화합물이 하기 일반식 (I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 (2)의 조성물:
여기서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접 쌍은 각각 독립적으로
a) 2개의 인접한 수소 원자를 나타내거나(여기서, R2는 임의로 알킬임),
b) 상기 쌍의 멤버와 결합하는 탄소원자 사이에 임의로 다른 결합을 형성하고;
R7은 수소 원자, 하이드록시, 알킬옥시 또는 보호된 하이드록시이거나, R1과 옥소를 형성할 수 있고 ;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내고;
R10은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알케닐 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;
X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 -CH2O-의 기이고;
Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12또는 N-OR13의 기이고 ;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내고 ;
R24는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
n은 1 또는 2이고;
여기서, Y, R10및 R23은 결합하는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릭기를나타낼 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭기는 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 기, 및 하나 이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(4) 상기 트리사이클로 화합물이 FK506인 (3)의 조성물.
(5) 상기 항미생물제가 퀴놀론 항미생물제인 (1) 내지 (4)중 어느 하나의 조성물.
(6) 상기 퀴놀론 항미생물제가 날리딕산, 피페마이드산, 피로마이드산, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 스파플록사신, 엔로플록사신 및 에녹사신 또는 그의 혼합물인 (5)의 조성물.
(7) 상기 퀴놀론 항미생물제는 오플록사신인 (6)의 조성물.
(8) 염증 및/또는 감염의 치료가 필요한 대상에 유효량의 인터루킨 2 억제제 및 유효량의 항미생물제를 국소 투여하는 것을 포함하는 염증 및/또는 감염의 치료 방법.
(9) 염증 및/또는 감염의 치료를 위한 국소 투여용 조성물의 제조를 위한 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제의 용도.
(10) 상기 인터루킨 2 억제제가 마크로라이드 화합물 또는 사이클로스포린인 (9)의 용도.
(11) 상기 마크로라이드 화합물이 하기 일반식 (I)의 트리사이클로 화합물또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 (10)의 용도.
(12) 상기 트리사이클로 화합물이 FK506인 (11)의 용도.
(13) 상기 항미생물제가 퀴놀론 항미생물제인 (9) 내지 (12)중 어느 하나의 용도.
(14) 상기 퀴놀론 항미생물제가 날리딕산, 피페마이드산, 피로마이드산, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 스파플록사신, 엔로플록사신 및 에녹사신 또는 그의 혼합물인 (13)의 용도.
(15) 상기 퀴놀론 항미생물제는 오플록사신인 (14)의 용도.
본 발명은 그의 활성 성분으로서 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용 조성물에 관한 것이다.
본 발명 또한 염증 및/또는 감염의 치료가 필요한 대상에 유효량의 인터루킨 2 억제제 및 유효량의 항미생물제를 국소 투여하는 것을 포함하는 염증 및/또는 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 염증 및/또는 감염의 치료를 위한 국소 투여용 조성물의 제조를 위한 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 IL-2 억제제는 이들이 IL-2 억제 활성을 갖는 한 특히 제한되는 것은 아니다. 이들 약물의 특정 예는 IL-2 생산 억제 물질이다. 이들 약물의 다른 특정 예는 IL-2 신호 전달 억제 물질이다. 이들의 바람직한 특정 예는 마크로라이드 화합물류(예 FK506, 아스코마이신 유도체 및 라파마이신 유도체) 및 사이클로스포린류이다. 단일 또는 2개 이상의 IL-2 억제제의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명은 IL-2 억제제 및 항미생물제가 단일 약제에 포함된 구체예 및 이들이 약제내에 별도로 형성되고, 동시에 국소적으로 투여되는 소위 복합 사용으로 언급되는 구체예를 포함한다.
마크로라이드 화합물의 특정 예는 하기 일반식 (I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
여기서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접 쌍은 각각 독립적으로
a) 2개의 인접한 수소 원자를 나타내거나(여기서, R2는 임의로 알킬임),
b) 상기 쌍의 멤버와 결합하는 탄소원자 사이에 임의로 다른 결합을 형성하고;
R7은 수소 원자, 하이드록시, 알킬옥시 또는 보호된 하이드록시이거나, R1과옥소를 형성할 수 있고 ;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내고;
R10은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알케닐 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;
X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 -CH2O-의 기이고;
Y는 옥소, (수소 원자,. 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12또는 N-OR13의 기이고 ;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내고 ;
R24는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 언급된 정의에 추가적으로 Y, R10및 R23은 결합하는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릭기를 나타낼 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭기는 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 기, 및 하나 이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 기일 수 있다.
일반식 (I)에서, 바람직한 R24는, 예컨대, 임의의 적합한 치환기를 갖는 사이클로(C5-C7)알킬이고, 하기와 같다.
(a) 3,4-디옥소사이클로헥실 ;
(b) 3-R20-4-R21-사이클로헥실, 여기서, R20은 하이드록시, 알킬옥시 또는 -OCH20CH2CH20CH3, 및 R21은 하이드록시, -OCN, 알킬옥시, 임의의 적합한 치환기를 갖는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH2OCH3, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지드, p-토릴옥시티오카보닐옥시, 또는 R25R26CHCOO- (여기서, R25는 목적하는 곳이 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노, 및 R26은 수소 원자 또는 메틸이거나, R20및 R21은 조합하여 에폭사이드 환의 산소 원자를 형성함); 또는 (c) 사이클로펜틸(여기서, 사이클로펜틸은 메톡시메틸에 의해 치환됨), 목적하는 곳이 임의로 보호된 하이드록시메틸, 아실옥시메틸(여기서, 아실 부분은 임의로 4급화된 디메틸아미노 또는 임의로 에스테르화된 카복시임), 하나 이상의 임의로 보호된 아미노 및/또는 하이드록시, 또는 아미노옥살릴옥시메틸이다.
바람직한 예는 2-포밀사이클로펜틸이다.
화학식 (I)에 사용된 각각의 기호의 정의, 그의 특정 예 및 그의 바람직한구체예를 하기에서 상세하게 설명한다.
"저급"은 다르게 지시하지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다.
"알킬" 및 "알킬옥시"의 알킬 부분의 바람직한 예는 선형 또는 분지형 지방족 탄화 수소 잔기, 예컨대, 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등)을 포함한다.
"알케닐"의 바람직한 예는 하나의 이증 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 지방족 탄화 수소 잔기, 예컨대, 저급 알케닐 (예, 비닐, 프로페닐(예, 알릴 등), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐 등)을 포함한다.
"아릴"의 바람직한 예는 페닐, 토릴, 자일릴, 쿠메닐, 메시틸, 나프닐 등을 포함한다.
"보호된 하이드록시" 및 "보호된 아미노"의 보호기의 바람직한 예는 1-(저급알킬티오)(저급)알킬, 예컨대, 저급 알킬티오메틸 (예, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등), 보다 바람직하게는 C1-C4알킬티오메틸, 가장 바람직하게는 메틸티오메틸; 트리-치환된 실릴, 예컨대, 트리(저급) 알킬실릴 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, tert-부틸 디메틸실릴, 트리-tert-부틸실릴 등), 및 저급 알킬디아릴실릴 (예, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, tert-부틸디페닐실릴 등), 보다 바람직하게는 트리 (C1-C4) 알킬실릴 및 C1-C4알킬디페닐실릴, 및 가장 바람직하게는 tert-부틸-디메틸실릴 및 tert-부틸디페닐실릴; 아실 예컨대, 지방족 아실, 방향족 아실 및 카복실산, 설폰산 및 카밤산으로부터 유도된 방향족기에 의해 치환된 지방족 아실 등을 포함한다.
지방족 아실은 임의로 하나 이상의 적합한 치환기 (예, 카복시)를 갖는 저급 알칸오일에 의해 예시되고, 예컨대, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일 등 ; 임의로 하나 이상의 적합한 치환기 (예, 저급 알킬)를 갖는 사이클로 (저급) 알킬옥시 (저급) 알칸오일, 예컨대, 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등; 컴포설포닐; 예컨대, 카복시 또는 보호된 카복시 등의 하나 이상의 적합한 치환기를 갖는 저급 알킬카바모일, 예컨대, 카복시 (저급) 알킬카바모일 (예, 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일) 및 트리 (저급) 알킬실릴 (저급) 알킬옥시카보닐 (저급) 알킬카바모일 (예, 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, tert-부틸 디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리메틸실릴프로폭시카보닐부틸카바모일); 등을 포함한다.
방향족 아실은 임의로 하나 이상의 적합한 치환기 (예, 니트로)를 갖는 아로일로 예시되고, 예컨대, 벤조일, 톨루오일, 자일로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등; 및 임의의 하나 이상의 적합한 치환기 (예, 할로겐)를 갖는 아렌설포닐, 예컨대, 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 자일렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐 등을 포함한다.
방향족기에 의해 치환된 지방족 아실은 예컨대, 하나 이상의 적합한 치환기 (예, 저급 알킬옥시 또는 트리할로(저급)알킬 등)를 갖는 아르(저급)알칸오일일 수 있고, 특정 예는 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등이다.
상기한 아실중에서 보다 바람직한 아실은 임의로 카복시를 갖는 C1-C4알칸오일, 사이클로알킬 부분에 2개의 (C1-C4)알킬을 갖는 사이클로(C5-C6)알킬옥시(C1-C4) 알칸오일, 컴포설포닐, 카복시(C1-C4) 알킬카바모일, 트리(C1-C4) 알킬실릴(C1-C4)알킬옥시카보닐(C1-C4)알킬카바모일, 임의로 일 또는 2개의 니트로기를 갖는 벤조일, 및 할로겐을 갖는 벤젠설포닐, C1-C4알킬옥시 및 트리할로 (C1-C4) 알킬를 포함하는 페닐(C1-C4)알칸오일이다. 물론 가장 바람직한 것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 컴포설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸 등이다.
"질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5 또는6-원환으로 구성된 헤테로사이클릭기"의 바람직한 예는 피롤릴, 테트라하이드로푸릴 등이다.
"임의로 적합한 치환기를 갖는 헤테로아릴옥시"의 "임의로 적합한 치환기를 갖는 헤테로아릴"부분은 EP-A-532,088의 화학식 I의 화합물의 R1에서 예시되고, 바람직하게는 1-하이드록시에틸인돌-5-일이다. 상기 개시는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
본 발명에서 사용된 트리사이클로 화합물 (I)은 EP-A-184162, EP-A-323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, W089/05303, W093/05058, W096/31514, W091/13889, W091/19495, W093/5059 등의 공보에 개시되어 있다, 상기 개시는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
특히 FR900506(=FK506), FR900520(아스코마이신), FR900523 및 FR900525로 불리우는 화합물은 스트렙토마이세스 속, 예컨대, 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis), No. 9993 (depository: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, International Patent Organism Depositary, Central 6, 1-1, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (formerly: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), 기탁일: October 5, 1984, 기탁번호: FERM BP-927) 또는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 서브세페시스 야쿠시멘시스(Streptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis), No. 7238 (depository: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, International Patent Organism Depositary, Central 6,1-1, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (former1y: National Institute of Bioscience 및 Human Technology Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), 기탁일: January 12,1985, 기탁번호: FERM BP-928 (EP-A0184162) )에 의해 생산되고, 하기 구조식의 화합물, FK506 (일반명: 타크로리무스)가 대표적인 화합물이다.
화학명: 17-알릴-1, 14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-l-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-tetra-메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
트리사이클로 화합물 (I)중, 보다 바람직한 것은
R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접 쌍이 각각 독립적으로 상기 쌍의 멤버와 결합하는 탄소원자 사이에 임의로 다른 결합을 형성하고,
R8및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내고;
R9는 하이드록시이고 ;
R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고;
X는 (수소 원자, 수소 원자) 또는 옥소이고 ;
Y는 옥소이고;
R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R22는 각각 독립적으로 메틸을 나타내고;
R24는 3-R20-4-R21-사이클로헥실이고(여기서, R20은 하이드록시, 알킬옥시 또는 -OCH20CH2CH20CH3이고, R21은 하이드록시, -OCN, 알킬옥시, 임의로 적합한 치환기를 갖는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH20CH3, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지드, p-토릴옥시티오카보닐옥시 또는 R25R26CHCOO- (여기서, R25는 목적대로 임의로 보호된 하이드록시, 또는 보호된 아미노이고, R26은 수소 원자 또는 메틸임), 또는 R20및 R21의 조합은 에폭시환의 산소 원자를 형성하고;
n 은 1 또는 2인 화합물이다.
특히 바람직한 트리사이클로 화합물 (I)은 FK506을 제외하고, EP-A-427,680의 실시예 66a에 기술된 33-에피-클로로-33-데속시 아스코마이신의 활로겐화 유도체와 같은 아스코마이신 유도체 등을 포함한다.
다른 바람직한 IL-2 억제제 (마크로라이드 화합물)는 MERCK INDEX, 12 edition, No. 8288에 기술된 라파마이신 및 그의 유도체를 포함한다. 이의 바람직한 예는 W095/16691, 화학식 A의 1면에 기술된 0-치환된 유도체(여기서, 40번째 하이드록시는 -OR (여기서, R1은 하이드록시알킬, 하이드로알킬옥시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬임), 예컨대, 40-0-(2-하이드록시)에틸 라파마이신, 40-0-(3-하이드록시)프로필 라파마이신, 40-0-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸 라파마이신 및 40-0-(2-에스트아미노에틸)-라파마이신이다. 이들 0-치환된 유도체는 적합한 조건하에서 라파마이신 (또는 디히드로 또는 데옥소 라파마이신) 및 이탈기가 결합된 유기 라디칼(예, RX, 여기서, R은 알킬, 알릴 및 벤질 부분과 같은 0-치환기로서 기술된 유기 라디칼이고, X는 CCl3C(NH)O 및 CF3SO3과 같은 이탈기임)을 반응시켜 생산할 수 있다. 상기 조건은 X가 CCl3C(NH)O일때, 산성 또는 중성 조건, 예컨대, 트리플루오로메탄설폰산, 컴포설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 그의 상응하는 피리듐 또는 치환된 피리듐 염의 존재하에서, 및 X가 CF3SO3일 때, 피리딘 치환된 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 펜타메틸피페리딘과 같은 염기하일 수 있다. 보다 바람직한 라파마이신 유도체는 W094/09010에 기술된 40-0-(2-하이드록시)에틸 라파마이신 이고, 본 명세세에 참조로서 삽입된다.
트리사이클로 화합물 (I), 라파마이신 및 그의 유도체의 약제학적으로 허용되는 염은 비독성이고, 약제학적으로 허용되는 통상의 염이며, 무기 또는 유기 염기, 예컨대, 알칼리 금속 염(예, 소듐 염, 포타슘 염 등), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 암모늄 염, 및 아민 염(예, 트리에틸아민 염, N-벤질-N-메틸아민 염 등)과의 염으로 예시된다.
본 발명의 IL-2 억제제 중, 특히 마크로라이드 화합물, 배좌 이성체 또는 입체이성체의 하나 이상의 쌍, 예컨대, 광학 이성체 및 기하 이성체는 부재 탄소 원자에 기인하고, 이중 결합이 존재할 수 있다. 이같은 배좌 이성체 및 이성체는 또한 본 발명에 속한다. 또한 마크로라이드 화합물은 용매화물을 형성할 수 있고, 이 경우도 또한 본 발명에 속한다. 바람직한 용매화물은 수화물 및 에탄올화물이 예시된다.
다른 IL-2 억제제는 MERCK INDEX, 12th ed., No. 2821, US 특허 제4,117, 118,4, 215,199, 4,288,431, 4,388,307, Helv. Chim. Acta, 60, 1568 (1977) 및 65, 1655 (1982) 및 Transplant. Proc. 17, 1362 (1985) 등에 개시된다. 특히 이들은 사이클로스포린류, 예컨대, 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F 및 G 및 그의 유도체이다. 특히 바람직한 것은 사이클로스포린 A이다. 이들 문헌의 개시는 본 명세서의 참조로서 삽입된다.
트리사이클로 화합물 (I), 그의 약제학적으로 허용되는 염, 사이클로스포린류 및 그의 유도체는 IL-2의 생산을 억제하는 "IL-2 생산 억제제"로서 분류될 수 있다. 라파마이신 및 그의 유도체는 IL-2 신호의 전달을 억제하는 "IL-2 신호 전달 억제제"로서 분류될 수 있다.
트리사이클로 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 비독성이고, 약제학적으로 허용되는 통상이 염이며, 무기 또는 유기 염기, 예컨대, 알칼리 금속 염(예, 소듐 염, 포타슘 염 등), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 암모늄 염, 및 아민 염(예, 트리에틸아민 염, N-벤질-N-메틸아민 염 등)과의 염으로 예시된다.
본 발명의 트리사이클로 화합물 중, 배좌 이성체 또는 입체이성체의 하나 이상의 쌍, 예컨대, 광학 이성체 및 기하 이성체는 부재 탄소 원자에 기인하고, 이중 결합이 존재할 수 있다. 이같은 배좌 이성체 및 이성체는 또한 본 발명에 속한다. 또한 트리사이클로 화합물은 용매화물을 형성할 수 있고, 이 경우도 또한 본 발명에 속한다. 바람직한 용매화물은 수화물 및 에탄올화물이 예시된다.
본 발명의 항미생물제는 IL-2 억제제의 억제 활성에 대해 반대의 작용을 하지 않는 한 특히 제한되지는 않으며, IL-2 억제 활성이 없는 항미생물제가 바람직하다. 또한 바람직한 것은 마크로라이드 화합물 (특히 화학식 (I)에 나타난 것) 및 사이클로스포린과 다른 구조를 갖는 항미생물제이다. 이들 항미생물제의 바람직한 예는 하기이다: 페니실린류 (예, 벤질페니실린, 메티실린, 옥사실린, 크록사실린, 암피실린, 헵타실린, 카페니실린, 설베니실린, 바캄피실린, 아목시실린, 티카실린, 피페라실린 및 아스폭시실린); 세팔로스포린류(예, 세팔로틴, 세파졸린, 세포티암, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 세프메톡심, 세프피라미드, 세프타지딤, 세포디짐, 세프피옴, 세페핌, 세포조프람, 세프설로딘 및 세포셀리스); 세파마이신류(예, 세폭시틴, 세프메타졸 및 세프미녹스); 옥사세펨류(예, 라타목세프 및 플루목세프) ; 모노박탐류(예, 아트트레오아즈트레오남); 카바페넴류 (예, 메로페넴); 페넴류(예, 파로페넴); 아미노글리코사이드류(예, 아마카신, 토브라마이신, 디베카신, 아베카신, 겐타마이신 및 아세파미신); 린코사이신류(예, 린코마이신 및 클린다마이신); 테트라마이신류(예, 옥시테트라마이신, 독시사이클린 및 미노사이클린); 크로르암페니콜(예, 크로르암페니콜 및 티임페니콜); 퀴놀론류(날리딕산, 피페마이드산, 피로마이드산, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 스파플록사신, 엔로플록사신 및 에녹사신); 및 글리코펩타이드류(예, 반코마이신 및 테이코플라닌)이다. 바람직한 것은 퀴놀론 항미생물제이고, 특히 바람직한 것은 오플록사신이다. 단일 또는 2개 이상의 항미생물제의 조합이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 질환의 제어, 예컨대 예방, 간호, 상태의 완화, 감쇄 및 진행의 정지의 어떤 수단이라도 포함한다.
본 발명의 조성물은 눈, 피부, 기도, 비강, 순음, 치골 및 외음부와 같은 위치에 국소적으로 투여한다.
제제의 투여의 경우에, 통상의 방법으로 제조된 제제가 투여될 수 있고, 안과 분야에서 사용되는 국소 안과적 투여를 위한 모든 제제(예, 점안제 및 안연고제) 및 피부과 및 이비인후과학의 분야의 외용을 위한 모든 제제(예, 연고, 크림, 로션 및 분무제)를 포함한다. 점안제는 활성 성분을 멸균 수용액, 예컨대, 생리 식염수, 버퍼화 용액 등에 용해하거나 분말 조성물을 사용전에 용해하기 위해 혼합함에 의해 제조할 수 있다. EP-A-0406791에 기술된 것과 같은 점안제가 바람직하다.필요하다면, 점안제에 사용되는 통상의 첨가제가 첨가될 수 있다. 상기 첨가제는 등장화제(예, 염화나트륨 등), 버퍼제(예, 붕산, 소듐 모노히드로겐 포스페이트, 소듐 디히드로겐 포스페이트, 등), 보존제(예, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 등), 농후제(예, 락토즈, 만니톨, 말토즈 등의 사카라이드; 예, 히알루론산 또는 그의 염, 예컨대, 소듐 히알루로네이트, 포타슘 히알루로네이트 등; 예, 뮤코폴리사카라이드, 예컨대, 콘트로이틴 설페이트 등; 예, 소듐 폴리아크릴레이트, 카복시비닐 폴리머, 가교결합된 폴리아크릴레이트 등)을 포함한다. 상기 문헌의 개시는 본 명세서의 참조로서 삽입된다.
연고(안연고 포함)는 상기 활성 성분과 염기를 혼합하여 제조한다. 제제는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대, 환성 성분을 연고에 사용되는 통상의 염기에 혼합하고, 통상의 방법에 따라 제제화하여 연고를 무균적으로 제조할 수 있다. 연고를 위한 염기의 예는 페트롤라튬, 셀렌 50, 플라스티베이스, 마크로골, 등을 포함하고, 이것에 제한되지는 않는다. 또한 친수성을 증가시키기 위해서, 계면활성제를 첨가할 수 있다. 연고에 관해서는, 보존제 등과 같은 상기 언급한 첨가제를 필요하다면 혼합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 보존제를 포함하지 않는 멸균된 유니트 용량 형태로서 제제화할 수 있다.
본 발명에 사용하는 활성 성분의 투여량 및 투여의 회수는 환자의 성별, 연령 및 체중, 치료될 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 다양하다. 통상은 성인에 대해 점안제로 사용할 경우, 0.0001-10.0 W/V%, 바람직하게는 0.005-5.0 W/V%의 IL-2 억제제 및 0.0001-50.0 W/V%, 바람직하게는 0.005-10.0 W/V%의 항미생물제를 포함하는 제제를 안구에 대해서, 1일 수회, 바람직하게는 1 내지 6회, 보다 바람직하게는 1 내지 4회, 시간당 수적, 바람직하게는 1 내지 4적을 투여할 수 있다. 연고, 크림, 로션 또는 스프레이로 사용할 경우, 0.0001-10.0 W/V%, 바람직하게는 0.005-5.0 W/V%의 IL-2 억제제 및 0.0001-50.0 W/V%, 바람직하게는 0.005-10.0 W/V%의 항미생물제를 포함하는 제제는 1일 수회, 바람직하게는 1 내지 6회, 보다 바람직하게는 1 내지 4회 투여할 수 있다. 각각 성분의 제제 비는 염증 또는 감염의 정도에 기초하여 적합하게 증가 또는 감소할 수 있다.
본 발명에서, 제제는 그의 활성 성분으로서 단일 IL-2 억제제 및 항미생물제 또는 2개 이상의 이들 약물의 조합을 포함할 수 있다. 복수의 활성 성분의 조합에서, 이들 각각의 함량은 그의 효과 및 안정성을 고려하여 적합하게 증가 또는 감소할 수 있다.
IL-2 억제제 및 항미생물제가 본 발명에 따라 별도로 약제를 형성하고, 동시에 국소적으로 두여될 때, 활성 성분의 용량 및 투여 빈도는 환자의 성별, 연령 및 체중, 치료될 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간을 고려하여 적합하게 결정될 수 있다.
본 제제는 또한 본 발명의 목적에 영향을 미치지 않는 한 다른 약제학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 염증 및/또는 감염은 그들이 눈, 피부, 기도, 비강, 순음, 치골, 외음부 등에 국조적으로 치료되는 질병인 한 특히 제한되지는 않는다. 이들 질병의예는 다음과 같다: 세균(예, 스태필로코코스 아우레우스, 녹농균, 연쇄 구균, 임균 및 매독) 같은 미생물 및 세균(트리초피톤, 말라쎄지아 및 캔디다))에 의한 감염; 일반적으로 알레르기성 피부염 같은 피부염(예, 아토피성 피부염 및 접촉 피부염) 및 지루성 피부염이라 일컷는 질병; 안염증(예컨대 포도막염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 각막 궤양 및 결막 궤양)를 수반하고 있는 질환; 일반적으로 알레르기성 비염 및 바소모터 비염이라고 불리는 질환; 기도 염증(예컨대, 기관지 천식, 소아 천식, 급성 기관지염 및 만성 기관지염)를 수반하는 질환. 본 발명은 또한 눈 수술(예, 백내장을 위한 수술)또는 외과적 수술을 부위에서의 염증및/또는감염을 포함한다.
본 발명은 각각의 성분의 주된 효과에 반대로 작용하는 것 없이 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제의 조합으로 국조적으로 치료함에 의해 염증 및/또는 감염을 억제할 수 있다. 본 발명은 또한 각각의 성분의 단일 사용에 비교하여 활성 성분의 용량을 줄일 수 있고, 적은 용량으로 강력한 항염증 및/또는 항미생물 활성을 갖고, 따라서 부작용이 감소된 약물을 제공한다. 따라서 본 발명의 조성물은 감염 및 이에 동반하는 염증 또는 과도한 면역염증 반응 후의 저항을 나타내는 대상의 치료에 효과적이고 안전하게 투여할 수 있다. 또한 본 조성물은 감염의 증상을 나타내는 대상의 염증 또는 IL-2 억제제 또는 IL-2 억제제 이외의 다른 경우(상해 또는 수술)에 의해 기인되는 면역억제 효화게 기인하는 감염의 전파의 치료에 유효하고 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조하여 보다 상세하게 기술하지만 본 발명이이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명의 국소치료용 약제학적 조성물을 제조하였다.
| 실시예 1 |
| FK-506 0.3 mg 0.03%오플록사신 3 mg 0.3%벤즈알코늄 클로라이드 0.1 mg 0.01%소듐 클로라이드 8.56 mg 0.856%디소듐 히드로겐 포스페이트 0.05 mg 0.005%소듐 디히드로겐 포스페이트 0.76 mg 0.076%인산 및/또는수산화 나트륨 pH를 5.0 ±0.5로 조정하기 위한 적량정제수 1 mL로 하기 위한 적량 100%를 위한 적량 |
시험예 1 (항미생물 시험)
NAC 아가 플레이트상에서 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) IID1210 (provided by Department of Ophthalmology, Yokohama City University School of Medicine, Japan)의 단일 콜로니 분리물을 2 mL의 심장주입 육즙(heart infusion broth)에 접종하고, 37℃에서 밤새 두었다. 100 마이크로리터의 상기 밤새 배양한 것을 10 mL의 심장주입 육즙에 접종하고, 흔들면서 37℃에서 약 12시간 동안 길렀다.
12마리의 일본 흰토끼(13주령 Std: JW/CSK, Japan SLC, Inc.)를 펜토바비탈 소듐 (25 mg/kg)을 정맥 주사하여 마취하고, 그 후 0.4% 옥시부프로카인 히드로클로라이드를 양 안구에 점적하여 국소 마취를 행하였다. 각막 창상은 Hatano H 등에 의해 기술된 방법(Japanese Review of Clinical Ophthalmology 79: 1153,1985)에따라 6 mm의 천공기 및 27-게이지 바능을 사용하여 상호적으로 발생시켰다. 상기에서 제조한 40 마이크로리터의 세균 현탁액을 부상당하는 각막 위에 두 번 스며들게 하였다(일중 1, 21:00). 세균 접종후에, 토끼를 4군으로 나누었다(3마리 토끼-6개의 안구/그룹). 50 마이크로리터의 각각의 시험 물질 또는 비히클을 세균 접종(일중 2, 9:00)후 12 시간에 한번 각각의 동물의 양 안구에 국소적으로 적용하였다.
시험물질로서 0.06% FK-506 (그룹 2), 0.03% 오플록사신 (그룹 3), 0.06% FK-506 및 0.03% 오플록사신을 포함하는 혼합물 (그룹 4) 및 비히클(그룹 1)을 사용하였다.
시험물질 투여 4시간 후에, 과용량의 펜토바비탈 소듐의 점액내로 투여하여 동물을 치사시키고, 안구를 적출하고, 그후 각막을 6-mm 천공기를 사용하여 절개하였다. 무게를 단 후, 각각의 각막을 1 mL의 멸균 생리식염수에 균질화하였다. 각각의 균질물의 분할량(0.1 mL)을 NAC 아가상에 플레이트하고, 37℃에서 24시간동안 배양하였다. 콜로니를 그후 계수하였다. 모든 정량 배양은 3 번 행하였고, 3 계측의 산술적인 것은 각각의 각막에 대해 결정하였다. 결과는 각막 중량의 그램으로 생물(콜로니형성단위[CFU]의 측정에 의해 결정됨)의 수로서 나타내었다.
표 1은 각각의 그룹의 콜로니형성단위를 나타낸다. FK-506의 처리는 비히클의 처리에 비하여 생육하는 슈도모나스의 수의 감소하였지만, 상당하지 않았다. 0.3% 오플록사신의 처리는 세균을 박멸하였다. 0.06% FK-506 및 0.3% 오플록사신을 포함하는 혼합물의 처리는 또한 세균을 박멸하였다. 결과는 FK-506은 오플록사신에 의한 감염의 저해에 대해 영향이 없는 것으로 나타났다.
오플록사신과같은 항미생물제의 복합된 사용은 FK-506과같은 면역억제 활성을 갖는 IL-2 억제제의 단일 투여에 관련된 세균 감염의 위험을 제거하는 것이 또한 명백하였다.
표 1
| 그룹 | 처리 | 안구수 | 각막의 그람 당 콜로니 형성단위평균±SE |
| 1 | 비히클(콘트롤) | 6 | 43382 ±16081 |
| 2 | 0.06% FK-506 | 6 | 31225 ±7204 |
| 3 | 0.3% 오플록사신 | 6 | Oa),b) |
| 4 | 0.06% FK-5060.3% 오플록사신 | 6 | Oa),b) |
a) 그룹 1과의 유의성 차 p < 0.05 (Tukey test)
b) 그룹 2와의 유의성 차 p < 0.01 (Tukey test)
실험예 2 (항염증 시험)
실험실적 슈도모나스 각막염을 12마리 일본 흰토끼(13주령: JW/CSK)에 실험예 1에 기술한 것과 같이 유도하였다. 세균 접종후에, 토끼를 4 그룹(3마리 토끼-6개의 안구/그룹). 50 마이크로리터의 각각의 시험 물질 또는 비히클을 세균 접종후 12 시간에 시작하여 4시간 간격으로 1일 수회 각각의 동물의 양 안구에 국소적으로 적용하였다. 시험물질 및 비히클은 실험예 1에서 사용된 것과 공일하였다.
토끼 안구를 슬릿 램프 생체 현미경을 사용하여 조사하였고, 세균의 접종 후의 48시간에 각막 염증 및 세균의 접종 후의 60시간에 각막 염증의 정도를 Kuriyama H 등의 방법에 기초하여 하기의 사인에 평점을 할당함에 의해 평가하였다. 각막 염증은 각막 혼탁(평점 0-8)및 각막 궤양(평점 0-3)의 평점의 합계에 의해 평가되었다. 결막 염증은 눈꺼풀 결막 염증의 발적(평점 0-4), 눈꺼풀 결막의 수종(평점 0-4), 깜박 눈꺼풀 상태(평점 0-3) 및 분비물(평점 0-3)의 평점의 합계에 의해 평가되었다.
표 2에 나타낸 것과 같이, 0.06% FK-506 또는 0.3% 오플록사신을 사용한 처리는 결막 염증을 감소하는 경향을 나타냈다. 0.06% FK506 및 0.3% 오플록사신을 포함하는 혼합물의 처리는 비히클 처리에 비하여 상당히 결막 염증을 감소시켰다.
표 2
| 그룹 | 처리 | 안구수 | 평점(결막)평균±SE |
| 1 | 비히클(콘트롤) | 6 | 7.3 ±0.6 |
| 2 | 0.06% FK-506 | 6 | 6.7 ±0.4 |
| 3 | 0.3% 오플록사신 | 6 | 6.0 ±0.5 |
| 4 | 0.06% FK-5060.3% 오플록사신 | 6 | 5.5 ±0.3a) |
a) 그룹 1과의 유의성 차 p < 0.05 (Tukey test)
표 3에 나타낸 것과 같이, 0.06% FK-506의 처리는 각막 염증의 감소의 경향을 나타내었다. 0.3% 오플록사신 또는 0.06% FK-506 및 0.3% 오플록사신을 포함하는 혼합물으 처리는 비히클 처리에 비하여 각막 염증을 상당히 감소시켰다. 0.06% FK-506 및 0.3% 오플록사신을 포함하는 혼합물은 0.06% FK-506 처리에 비하여 각막 염증을 상당히 감소시켰다.
표 3
| 그룹 | 처리 | 안구수 | 각막의 그람 당 콜로니 형성단위평균±SE |
| 1 | 비히클(콘트롤) | 6 | 7.3 ±1.0 |
| 2 | 0.06% FK-506 | 6 | 6.0 ±0.0 |
| 3 | 0.3% 오플록사신 | 6 | 2.1±O.4a) |
| 4 | 0.06% FK-5060.3% 오플록사신 | 6 | 1.6±0.3a),b) |
a) 그룹 1과의 유의성 차 p < 0.01 (Tukey test)
b) 그룹 2와의 유의성 차 p < 0.05 (Tukey test)
상기 결과는 FK-506 및 오플록사신의 조합의 국소 처리는 각각의 성분의 주된 효과에 반대로 작용하는 것 없이 염증 및/또는 감염을 억제하는 것을 나타낸다. 상기 결과는 또한 조합으로 사용할 때, 염증에 대한 부가적 효과 및/또는 상승 효과를 나타낸다.
활성 성분으로서 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용 조성물은 감염성 질환 등과 같은 부작용을 억제하면서 항염증 효과를 나타낸다. 본 발명의 국소 투여용 조성물은 염증을 억제하면서, 감염성 질환, 동반하는 염증 또는 저항에 기인한 감염정 질환에 수반되는 과도한 면역염증 반응의 예방 또는 치료를 제공한다. 따라서, 본 발명의 국소 투여용 조성물은 염증 및/또는 감염성 질환의 치료에 유용하다.
본 출원은 미국에 출원된 출원번호 제60/303,148호에 기초하는 것이고, 그 내요은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
Claims (15)
- 활성 성분으로서 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제를 포함하는 국소 투여용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인터루킨 2 억제제가 마크로라이드 화합물 또는 사이클로스포린인 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 마크로라이드 화합물이 하기 일반식 (I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물:여기서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접 쌍은 각각 독립적으로a) 2개의 인접한 수소 원자를 나타내거나(여기서, R2는 임의로 알킬임),b) 상기 쌍의 멤버와 결합하는 탄소원자 사이에 임의로 다른 결합을 형성하고;R7은 수소 원자, 하이드록시, 알킬옥시 또는 보호된 하이드록시이거나, R1과 옥소를 형성할 수 있고 ;R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내고;R10은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알케닐 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 -CH2O-의 기이고;Y는 옥소, (수소 원자,. 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12또는 N-OR13의 기이고 ;R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내고;R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내고 ;R24는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 환이고;n은 1 또는 2이고;여기서, Y, R10및 R23은 결합하는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릭기를 나타낼 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭기는 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 기, 및 하나 이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
- 제3항에 있어서, 상기 트리사이클로 화합물이 FK506인 조성물.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 항미생물제가 퀴놀론 항미생물제인 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 퀴놀론 항미생물제가 날리딕산, 피페마이드산, 피로마이드산, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 스파플록사신, 엔로플록사신 및 에녹사신 또는 그의 혼합물인 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 퀴놀론 항미생물제는 오플록사신인 조성물.
- 염증 및/또는 감염의 치료가 필요한 대상에 유효량의 인터루킨 2 억제제 및유효량의 항미생물제를 국소 투여하는 것을 포함하는 염증 및/또는 감염의 치료 방법.
- 염증 및/또는 감염의 치료를 위한 국소 투여용 조성물의 제조를 위한 인터루킨 2 억제제 및 항미생물제의 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 인터루킨 2 억제제가 마크로라이드 화합물 또는 사이클로스포린인 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 마크로라이드 화합물이 하기 일반식 (I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 용도:여기서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접 쌍은 각각 독립적으로a) 2개의 인접한 수소 원자를 나타내거나(여기서, R2는 임의로 알킬임),b) 상기 쌍의 멤버와 결합하는 탄소원자 사이에 임의로 다른 결합을 형성하고;R7은 수소 원자, 하이드록시, 알킬옥시 또는 보호된 하이드록시이거나, R1과 옥소를 형성할 수 있고 ;R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내고;R10은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 알케닐 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 -CH2O-의 기이고;Y는 옥소, (수소 원자,. 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12또는 N-OR13의 기이고 ;R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내고;R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내고 ;R24는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 환이고;n은 1 또는 2이고;여기서, Y, R10및 R23은 결합하는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릭기를 나타낼 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭기는 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 기, 및 하나 이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
- 제11항에 있어서, 상기 트리사이클로 화합물이 FK506인 용도.
- 제9항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 상기 항미생물제가 퀴놀론 항미생물제인 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 퀴놀론 항미생물제가 날리딕산, 피페마이드산, 피로마이드산, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 스파플록사신, 엔로플록사신 및 에녹사신 또는 그의 혼합물인 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 퀴놀론 항미생물제는 오플록사신인 용도.
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