KR20010099928A - 시세포 기능 질환 치료제 - Google Patents

시세포 기능 질환 치료제 Download PDF

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KR20010099928A
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Abstract

본 발명은 매크로리드 화합물, 특히 FK506과 같은 인터류킨 억제제를 함유하는 시세포 기능 질환 치료용 제제를 제공한다.

Description

시세포 기능 질환 치료제{Agent for treating visual cell function disorder}
눈의 구조에서, 망막은 안저에 존재하고, 망막 시세포층의 존재에 의해 물체의 존재 또는 부재 및 형상을 인식하는 눈의 기능을 조절한다. 최근에, 눈 질병을 앓고 있는 환자는 망막 전위도(electroretinogram, 이하 때때로 단지 ERG라고 언급됨)의 결정에 의해 망막 기능의 객관적(objective) 시험을 받고, 이 결정은 증상의 진단에 이용된다. ERG는 a-파, b-파, c-파등으로 구성되고, a-파는 주로 시세포의 기능을 반영하고, b-파는 이극성 세포층(주로 Mueller 세포)의 기능을 반영하며, c-파는 망막 색소 상피의 기능을 반영하는 것이라고 여겨진다. 망막 기능이 일부 이유로 손상되었을 때, 이는 각 파의 피크 잠복기(peak latency) 및 증폭에서의 변화로서 나타난다. 예를들어, 당뇨병성 망막증의 경우에, 이는 각 파의 피크 잠복기가 초기 단계로 부터 연장되고, 증폭은 감쇠되는 것으로 알려졌고; 모든 파는 감쇠되고 색소 망막 퇴화와 같은 망막의 퇴화 질병에서 나타나며, 각 파는 중심 망막 동맥 폐색, 중심 망막 정맥 혈전증, 고혈압 안저, 망막 분리등과 같은 맥락망막(retinochoroidal) 질환에서 질병의 단계에 따라 감쇠되는 것으로 알려졌다. a-파가 기원하는 시세포보다 망막의 중심 쪽으로 보다 더 위치하는 공급원으로 부터 b-파등이 기원되는 동안, 빛이 망막에 도달할 때, 시세포가 먼저 여기하고, 여기가 중심쪽의 망막 세포에 전달될 때, b-파등이 먼저 발생한다. 그러므로, 기원의 공급원이 시세포이외인 때조차, 파는 시세포 기능의 강한 영향하에 있다. 달리말하면, 시세포의 기능이 손상되었을 때, b-파등의 기원의 공급원이 정상인 때 조차 ERG 성분은 비정상적이 된다. 그러므로, ERG에서, a-파가 가장 중요한 성분이고, 시세포의 손상된 기능에 의해 야기되는 피크 잠복기 및 파의 증폭에서의 변화가 억제되거나 회복된다면, 시세포 기능 질환이 효과적으로 치료되는 것으로 예상된다.
본 발명은 시세포 기능 질환 치료제에 관한 것이다.
본 발명인들은 집중적인 연구를 수행하였고, 놀랍게도, 인터류킨 2(이하 간단히 IL-2라고 때때로 언급된다) 억제제가 시세포 기능 질환에 우수한 개선 효과를 갖고, 시세포 기능 질환과 관련된 질병에 우수한 치료 효과를 나타낸다는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.
(1) 활성 성분으로서 인터류킨 2 억제제를 포함하는 시세포 기능 질환 치료제.
(2) 인터류킨 2 억제제가 매크로리드 화합물 또는 사이클로스포린인 (1)항의 제제.
(3) 매크로리드 화합물이 하기 화학식의 트리사이클로 화합물(I) 또는 그의약제학적으로 허용되는 염인 (2)항의 제제
상기 식에서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접한 쌍은 각각 독립적으로
a) 두개의 인접한 수소 원자(여기에서, R2는 임의로 알킬이다)로 구성되거나,
b) 상기 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내고;
R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이며;
X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이고;
Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자) 또는 화학식 N-NR11R12또는 N-OR13의 그룹이며;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실이고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이며;
R24는 하나이상의 헤테로원자(들)를 함유할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
n은 1 또는 2이며,
상기 언급된 의미 이외에, Y, R10및 R23은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낼 수 있고, 헤테로사이클릭 그룹은 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 그룹, 및 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로부터 선택된 하나이상의 그룹(들)에 의해 임의로 치환된다.
(4) 매크로리드 화합물이 FK506인 (2) 항 또는 (3)항의 제제.
(5) 망막증의 치료를 위해 사용되는 (1) 항 내지 (4) 항중 어느 한 항의 제제.
(6) 망막증이 허혈성 망막증인 (5)항의 제제.
(7) 허혈성 망막증이 당뇨병성 망막증인 (6)항의 제제.
(8) 눈에 대한 국소 투여용 제제 형태의 (1)항 내지 (7)항중 어느 한 항의 제제.
(9) 시세포 기능 질환의 치료를 필요로하는 환자에게 유효량의 인터류킨 2 억제제를 투여하는 것을 포함하는 시세포 기능 질환을 치료하는 방법.
(10) 시세포 기능 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 인터류킨 2 억제제의 용도.
본 발명에서 사용하려는 IL-2 억제제는 특별하게 제한되지 않고, IL-2 억제 활성을 갖는 한 어느 것일 수 있다. 그의 한 예는 IL-2 생성 억제제이다. 다른 예는 IL-2 신호 트랜스덕션(transduction) 억제제이다. 그의 바람직한 예는 FK506, 아스코마이신 유도체, 라파마이신 유도체등 및 사이클로스포린등과 같은 매크로리드 화합물을 포함한다.
매크로리드 화합물의 특정한 예는 하기 화학식의 트리사이클로 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 식에서,
R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접한 쌍은 각각 독립적으로
a) 두개의 인접한 수소 원자(여기에서, R2는 임의로 알킬이다)로 구성되거나,
b) 상기 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내고;
R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이며;
X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이고;
Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 화학식 N-NR11R12또는 N-OR13의 그룹이며;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실이고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이며;
R24는 하나이상의 헤테로원자(들)를 함유할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 언급된 의미 이외에, Y, R10및 R23은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낼 수 있고, 여기에서, 헤테로사이클릭 그룹은 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 그룹, 및 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로부터 선택된 하나이상의 그룹(들)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 R24는 예를들어 다음과 같은 적절한 치환체를 임의로 갖는사이클로(C5-C7)알킬이다.
(a) 3,4-디옥소사이클로헥실;
(b) 3-R20-4-R21-사이클로헥실,
(여기에서, R20은 하이드록시, 알킬옥시 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3이고,
R21은 하이드록시, -OCN, 알킬옥시, 적절한 치환체를 갖는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH2OCH3, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지드, p-톨릴옥시티오카보닐옥시, 또는 R25R26CHCOO-(여기에서, R25는 원하는데로 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고, R26은 수소 원자 또는 메틸이다)이거나,
R20및 R21은 조합하여 에폭사이드 환의 산소 원자를 형성한다); 또는
(c) 사이클로펜틸이 메톡시메틸, 원하는 경우 임의로 보호된 하이드록시메틸, 아실옥시메틸(여기에서, 아실 부위는 임의로 4급화된 디메틸아미노 또는 임의로 에스테르화된 카복시이다), 하나이상의 임의로 보호된 아미노 및/또는 하이드록시, 또는 아미노옥살릴옥시메틸에 의해 치환된 사이클로펜틸. 바람직한 예는 2-포르밀-사이클로펜틸을 포함한다.
화학식(I), 그의 특정한 실시예 및 바람직한 그의 구체예에서 사용된 각 심볼의 정의는 하기에서 상세히 설명된다.
"저급"은 달리 언급되지 않는 한 그룹이 1 내지 6개의 탄소원자를 가짐을 의미한다.
"알킬" 및 "알킬옥시"의 알킬 부위의 바람직한 예는 직쇄 또는 측쇄 지방 탄화수소 잔기, 예를들어 저급 알킬(예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실등)을 포함한다.
"알케닐"의 바람직한 예는 하나의 이중 결합을 갖는 선형 또는 측쇄 지방 탄화수소, 예를들어 저급 알케닐(예를들어, 비닐, 프로페닐(예를들어, 알릴등), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐등이다.
"아릴"의 바람직한 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸, 나프틸등을 포함한다.
"보호된 하이드록시" 및 "보호된 아미노"경우의 보호 그룹의 바람직한 예는 1-(저급알킬티오)(저급)알킬(예를들어 저급 알킬티오메틸(예를들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸등)이고, 보다 바람직한 것은 C1-4알킬티오메틸이며, 가장 바람직한 것은 메틸티오메틸이다);
삼치환된 실릴(예를들어, 트리(저급)알킬실릴(예를들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, t-부틸 디메틸실릴, 트리-t-부틸실릴등) 및 저급 알킬디아릴실릴(예를들어, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, t-부틸디페닐실릴등)이고, 보다 바람직한 것은 트리(C1-4)알킬실릴 및 C1-4알킬디페닐실릴이며, 가장 바람직한 것은 t-부틸-디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴이다);
아실(예를들어 카복실산, 설폰산 및 카밤산으로부터 유도된 지방 아실, 방향족 아실 및 방향족에 의해 치환된 지방 아실등)이다.
지방 아실은 1개 이상의 적절한 치환체(들)(예를들어 카복시)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일등;
1개 이상의 적절한 치환체(예를들어 저급알킬)를 임의로 갖는 사이클로(저급)알킬옥시(저급)알카노일, 예를들어 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일등, 캄포르설포닐;
카복시 또는 보호된 카복시등과 같은 1개 이상의 치환체(들)를 갖는 저급 알킬카바모일, 예를들어 카복시(저급)알킬카바모일(예를들어, 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일) 및
트리(저급)알킬실릴(저급)알킬옥시카보닐(저급)알킬카바모일(예를들어, 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, t-부틸디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리메틸실릴프로폭시카보닐부틸카바모일)에 의해 예시된다.
방향족 아실은 적절한 치환체(들)(예를들어, 니트로)를 임의로 갖는 아로일,예를들어 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일등; 및
1개 이상의 적절한 치환체(들)(예를들어, 할로겐)를 임의로 갖는 아렌설포닐, 예를들어 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐등에 의해 예시된다.
방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실은 예를들어 하나이상의 적절한 치환체(들)(예를들어, 저급알킬옥시 또는 트리할로(저급)알킬등)을 임의로 갖는 아르(저급)알카노일일 수 있고, 여기에서, 특정한 예는 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2- 트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸등이다.
상기 언급된 아실중에서, 보다 바람직한 아실은 카복시를 임의로 갖는 C1-4알카노일, 사이클로알킬 부위에 두 개의 (C1-C4)알킬을 갖는 사이클로 (C5-C6)알킬옥시(C1-C4)알카노일, 캄포르설포닐, 카복시(C1-C4)알킬카바모일, 트리(C1-C4)알킬실릴(C1-C4)알킬옥시카보닐(C1-C4)알킬카바모일, 1 내지 2개의 니트로 그룹을 임의로 갖는 벤조일, 및 할로겐을 갖는 벤젠설포닐, C1-C4알킬옥시 및 트리할로(C1-C4)알킬을 갖는 페닐(C1-C4)알카노일을 포함한다. 이들 중에서, 가장 바람직한 것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포르설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸 등을 포함한다.
"질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5 또는 6-원 환으로 구성된 헤테로사이클릭 그룹"의 바람직한 예는 피롤릴, 테트라하이드로푸릴등이다.
"적절한 치환체를 임의로 갖는 헤테로아릴옥시"의 "적절한 치환체 부위를 임의로 갖는 헤테로아릴"은 EP-A-532,088의 화학식(I)의 화합물의 R1에 대해 예시된 것이고, 바람직한 것은 1-하이드록시에틸인돌-5-일이다. 이 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명에서 사용되는 트리사이클로 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 예를들어 EP-A-184162, EP-A-323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059 등(이들 공개물은 본 명세서에 참고로 인용된다)에 제조 방법과 함께 언급된 바와 같이, 우수한 IL-2 억제 작용 및 면역억제 작용, 항박테리아 작용 및 다른 약리학적 활성을 가져, 이들은 기관 또는 조직 이식, 이식편대숙주 반응, 자가면역 질병, 감염성 질병의 예방 및 거절에 유용하다.
특히, FR900506(=FK506), FR900520(아스코마이신), FR900523 및 FR900525라고 불리는 화합물은 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis), No. 9993(기탁: 기탁일: 1984년 10월 5일, 기탁번호: FERM BP-927로 NationalInstitute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan(전에는: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, The Ministry of International Trade and Industry에 기탁) 또는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 아종 야쿠시마엔시스(Streptomyces hygroscopicus subsp. Yacushimaensis) No. 7238(기탁: 기탁일: 1985년 1월 12일, 기탁번호: FERM BP-928(EP-A-0184162)로 National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Technology, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan(전에는: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, The Ministry of International Trade and Industry에 기탁)에 의해 생산되고, 하기 화학식의 화합물, FK506(일반명: 타크로리무스)이 대표적인 화합물이다.
화학명: 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
트리사이클로 화합물(I)중, 보다 바람직한 것은 R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접한 쌍이 각각 독립적으로 상기 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
R8및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내고,
R9는 하이드록시이며;
R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고;
X는 (수소 원자, 수소 원자) 또는 옥소이며;
Y는 옥소이고;
R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R22는 각각 독립적으로 메틸을 나타내며;
R24는 3-R20-4-R21-사이클로헥실
(여기에서, R20은 하이드록시, 알킬옥시 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3이며,
R21은 하이드록시, -OCN, 알킬옥시, 적절한 치환체를 갖는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH2OCH3, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시,아지드, p-톨릴옥시티오카보닐옥시 또는 R25R26CHCOO-(여기에서, R25는 원하는 데로 임의로 보호된 하이드록시, 또는 보호된 아미노이며, R26은 수소 원자 또는 메틸이다)이거나, R20및 R21은 조합하여 에폭사이드 환의 산소 원자를 형성한다)이고;
n은 1 또는 2인 화합물이다.
특히 바람직한 트리사이클로 화합물(I)은 FK506외에 EP-A-427,680의 실시예 66a에 기술된 33-에피-클로로-33-데속시 아스코마이신의 할로겐화 유도체와 같은 아스코마이신 유도체를 포함한다.
다른 바람직한 IL-2 억제제(매크로리드 화합물)는 MERCK INDEX, 12 edition, No. 8288에 기술된 라파마이신 및 그의 유도체를 포함한다. 그의 바람직한 예는 WO95/16691의 1페이지에 기술된 O-치환된 유도체, 화학식 A(여기에서, 40th하이드록시가 -OR1(여기에서, R1은 하이드록시알킬, 하이드로알킬옥시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬이다)이다), 예를들어 40-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필 라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸 라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신을 포함한다. 이들 O-치환된 유도체는 적합한 조건하에서 라파마이신(또는 디하이드로 또는 데옥소 라파마이신)을 이탈 그룹과 결합된 유기 라디칼(예를들어, RX, 여기에서, R은 O-치환체와 같은 바람직한 유기 라디칼, 예를들어 알킬, 알릴 및 벤질 부위이고, X는 이탈 그룹, 예를들어 CCl3C(NH)O 및 CF3SO3이다)과 반응시켜 생성될 수 있다. 조건은 X가 CCl3C(NH)O일 때, 산성 또는 중성 조건, 예를들어 트리플루오로메탄설폰산, 캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 그들의 상응하는 피리디늄 또는 치환된 피리디늄염의 존재하이고, X가 CF3SO3일 때, 염기, 예를들어 피리딘, 치환된 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 펜타메틸피페리딘의 존재하이다. 가장 바람직한 라파마이신 유도체는 본 명세서에 참고로 인용되는 WO94/09010에 기술된 40-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신이다.
트리사이클로 화합물(I), 라파마이신 및 그의 유도체의 약제학적으로 허용되는 염은 비독성의 약제학적으로 허용되는 통상적인 염이고, 이는 무기 또는 유기 염기와의 염, 예를들어 알칼리 금속 염(예를들어 나트륨염, 칼륨염등), 알칼리 토금속염(예를들어 칼슘염, 마그네슘 염등), 암모늄 염, 및 아민 염(예를들어 트리에틸아민 염, N-벤질-N-메틸아민염등)에 의해 예시된다.
본 발명의 IL-2 억제제에서, 특히 매크로리드 화합물, 하나이상의 스테레오아이조머의 쌍, 예를들어 광학적 이성체 및 기하학적 이성체가 콘포머(conformer) 또는 비대칭 탄소원자 및 이중 결합에 기인하여 포함될 수 있다. 이러한 콘포머 및 이성체는 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 매크로리드 화합물은 용매화물을 형성할 수 있고, 이 경우 또한 본 발명에 포함된다. 바람직한 용매화물은 수화물 및 에탄올레이트에 의해 예시된다.
다른 IL-2 억제제는 MERCK INDEX, 12thed., No. 2821, US 특허 제 4,117,118 호, 4,215,199 호, 4,288431 호, 4,388,307 호, Helv. Chim. Acta, 60,1568(1997) 및 65,1655(1982) 및 Transplant. Proc. 17, 1362(1985) 등으로 부터 알려져 있다. 특히, 이들은 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F 및 G 및 그의 유도체와 같은 사이클로스포린이다. 특히 바람직한 것은 사이클로스포린 A이다. 이들은 본 명세서에 참고로 인용된다.
트리사이클로 화합물(I), 그의 약제학적으로 허용되는 염, 사이클로스포린 및 그의 유도체는 IL-2 의 생성을 억제하는 "IL-2 생성 억제제"라고 분류될 수 있다. 라파마이신 및 그의 유도체는 IL-2의 시그날의 전달을 억제하는 "IL-2 시그날 트랜스덕션 억제제"라고 분류될 수 있다.
본 발명에서, 시세포 기능 질환은 망막의 시세포가 특정한 이유로 기능에 있어 질환을 겪는 상태를 의미하고, 이는 정상 상태와 비교해서 ERG 에서의 a-파의 피크 잠복기 또는 증폭에서의 변화에 의해 특별히 확인될 수 있다. 시세포 기능 질환이 다양한 망막 질환, 예를들어 퇴화 망막증, 맥락망막 질환 등에 의해서 야기되는 한, 시세포 기능 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제제는 망막증을 치료하는데에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 시세포 기능 질환을 치료하기 위한 제제는 허혈성 망막증 모델에서, 후에 언급되는 실험 실시예로부터 명백한 바와 같이, 시세포 기능 질환을 개선하는데에 우수한 작용을 갖고, 허혈성 망막증의 치료에서 사용될 수 있다. 허혈성 망막증은 다양한 이유에 의해 야기된다. 예를들어 레티노바스큘라(retinovascular) 질병은 전신 질병, 예를들어 당뇨병, 고혈압 및 동맥 경화에 의해 야기되고, 당뇨병성 망막증, 고혈압안저 및 망막에서의 국부적 혈관 질환, 예를들어 중심 망막 동맥 폐색, 중심 망막 정맥 혈전증, 망막 주변 혈관 폐색,조숙 망막증(retinopathy of prematurity)등에 의해 예시된다.
본 발명의 전후관계에서의 치료는 예방, 치료, 증상의 완화, 증상의 감소, 진전의 방지등과 같은 어떤 처리도 포함한다.
본 발명에서 사용되는 인터류킨 2 억제제는 인간 및 동물을 위한 약제학적 제제로 사용될 수 있고, 경구 투여, 정맥내 투여(수혈(transfusion) 포함), 피하 투여, 직장 또는 질 투여, 눈의 국소 부위에의 투여(안연고 포함)에 의해 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 전신 영향, 효과의 상당한 발현 등을 고려하여, 눈에 국소적 투여 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
인터류킨 2 억제제의 투여량은 인간 및 동물과 같은 투여 대상자의 종류, 연령, 체중, 치료 조건, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 처리 방법, 처리 기간 등에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 투여했을 때, 투여량은 약 0.0001-1000 mg, 바람직하게는 0.001-500 mg이고, 이는 1일 단일 투여 또는 2 내지 4회 투여로 또는 지연된 방법으로 주어질 수 있다. 눈에 국소적으로 투여될 때, 0.001-10.0 w/v%, 바람직하게는 0.005-5.0 w/v%의 비율로 활성 성분을 함유하는 제제를 눈에 하루에 수회, 바람직하게는 1일 1 내지 6회 주입하거나 적용한다.
본 발명에 따르면, 활성 성분인 인터류킨 2 억제제는 단독으로 또는 다른 약리학적으로 활성인 성분과 배합하여 투여될 수 있다. 제제를 제형화후 투여할 때, 이는 통상적인 방법에 의해 제조된 제제로 투여될 수 있다. 투여 형태는 예를들어 점안제, 안연고, 분말 과립, 정제, 캡슐, 주사, 연고등일 수 있고, 특히 바람직한 것은 점안제 및 안연고이다. 이러한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 제제중, 경구 제제는 바람직하게는 EP-A-0240773의 제제와 같은 방법으로 생산된 고체 용액 제제이다. 점안제를 원하는 경우, EP-A-0406791에 기술된 바와 같은 점안제가 바람직하다. 원하는 경우, 등장화제(예를들어, 염화 나트륨), 버퍼(예를들어 붕산, 인산-소듐 하이드로겐, 소듐 디하이드로겐포스페이트등), 방부제(예를들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈토늄 클로라이드, 클로로부탄올등), 점착부여제[예를들어, 슈가(락토즈, 만니톨, 말토즈 슈가등), 히알우론산(소듐 히알우로네이트, 포타슘 히알우로네이트등), 그의 염, 뮤코폴리사카라이드(콘드로이틴 설페이트등), 소듐 폴리아크릴레이트, 비닐 카복시 중합체, 가교 결합된 폴리아크릴레이트등]와 같은 점안제에 일반적으로 사용되는 첨가제가 첨가될 수있다. 이들은 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명은 실시예에 의해 하기에 보다 상세히 설명되고, 본 발명은 이에 한정돠지 않는다.
실시예
실험 실시예 1망막 허혈을 앓고있는 래트의 ERG에서의 변화에 대한 효과
허혈 상태는 래트의 망막 혈관을 결찰시키고 재관류시켜 유도하여 래트에서 허혈성 망막증 모델을 만들고, 이를 사용하여 망막 전위에서의 변화에 대한 효과를 시험하였다.
(1) 시험 동물
롱 에반스( Long Evans) 착색된 래트(숫컷, 수령했을 때 7- 또는 8-주령:체중 200-250 g)를 8일동안 예비사육하고, 일반적인 상태, 예를들어 체중에서 비정상성이 없는 동물을 시험에 사용하였다.
(2) 시험 물질 및 투여 방법
본 발명에서 활성 성분으로서, FK506이 사용되었고, 하기 0.1% 점안제(현탁제)를 시험약제로서 사용하였다.
시험 약제
EP-A-0406791(실시예 6)에서와 같은 방법으로 제조된 하기 조성을 갖는 현탁제
FK506 1.0 mg
폴리비닐 알콜 7.0 mg
디소듐 하이드로겐포스페이트 12 수화물 0.05 mg
소듐 디하이드로겐포스페이트 2 수화물 0.76 mg
인산 적합한 양
수산화 나트륨 적합한 양
염화 나트륨 8.56 mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.1 mg
주사용수 적합한 양
총량 1 ml
대조군으로서, 활성 성분이 없는 점안제의 기초 제제를 사용하였다. 시험 약제를 눈에 1 일부터 7일까지의 시험에서 하루에 3 차례(8:00, 13:00, 18:00) 마이크로피펫을 사용하여 10㎕/눈으로 주입하였다.
(1) 허혈성 망막증 모델의 제조
시험 8 일째, 래트를 디아제핀(0.625 mg/kg), 및 펜토바비탈(20 mg/kg)을 복강내 투여하여 마취시키고, 안와골막의 일부를 측면으로부터 제거하였다. 시신경, 안 동맥 및 안 정맥으로 구성되는 육경(pedicle)을 제거하고, 전체 육경을 결찰시켜 허혈을 야기시켰다. 허혈은 45분간 계속되었고, 결찰을 해제하여 재관류시켰다.
(2) ERG 결정
장치 및 파라미터를 하기에 의해 표준화시켰다.
"임상적 망막 전위계에 대한 표준"(International Standardization Committee)
장치:
일렉트로피지오로직 퍼스날 인터페이스드 컴퓨터(Electrophysiologic Interfaced Computer)-2000(LKC Technologies Incorporated)
ERG 결정 파라미터:
증폭기
고 통과 필터: 500 Hz
저 통과 필터: 0.3 Hz
노치(notch) 필터: 오프
증폭: 50 μV/디비전(최대 1500 μV)
시간: 20 ms/디비전( 최대 2500 ms)
각막 전극
임피던스: 10 내지 20 ㏀
광학적 자극
단일 섬광: 15 ms
강도: 2.289 cd. s.m-2
간즈펠드(ganzfeld)
필터: 없음
ERG를 상기 언급된 조건하에서 허혈 전후의 지체시간과 함께 결정하였다.
(3) 결과
허혈전 ERG를 100%로 취하고, 재관류후 a-파의 피크 잠복기의 그에 대한 비를 결정하였다. 피크 잠복기는 재관류후 즉시 사라졌다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1
투여 그룹 (n) a-파 피크 잠복기(% 평균±SD)
재관류 60분후 재관류 90분후 재관류 120분후
대조군 약제 (8) 195.6±53.5 190.8±55.3 191.9±60.4
시험 약제 (8) 137.1±47.1* 141.6±44.8* 134.4±31.6*
* P<0.05(ANOVA 검출에 의한 대조군 약제에 비교)
a-파 피크 잠복기는 재관류후 즉시 사라졌으나, 피크 잠복기는 그후의 경과 시간과 함께 연장되었다. 표 1로부터 명백한 바와 같이, 시험 약물 투여 그룹은 대조군 약제 그룹에 비교해서 a-파의 피크 잠복기의 연장을 상당히 억제하였다.
이 출원은 내용이 본 명세서에 참고로 인용되는 미합중국에 출원된 출원 제 60/113,939에 기초한다.

Claims (10)

  1. 활성 성분으로서 인터류킨 2 억제제를 포함하는 시세포 기능 질환 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서, 인터류킨 2 억제제가 매크로리드 화합물 또는 사이클로스포린인 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 매크로리드 화합물이 하기 화학식의 트리사이클로 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 제제.
    상기 식에서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접한 쌍은 각각 독립적으로
    a) 두개의 인접한 수소 원자(여기에서, R2는 임의로 알킬이다)로 구성되거나,
    b) 상기 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
    R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
    R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내고;
    R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이며;
    X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이고;
    Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12또는 N-OR13의 그룹이며;
    R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실이고;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내며;
    R24는 임의로 치환되고, 하나이상의 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 환이며;
    n은 1 또는 2이고,
    여기에서, Y, R10및 R23은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 임의로 나타내고, 헤테로사이클릭 그룹은 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 그룹, 및 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로부터 선택된 하나이상의 그룹(들)에 의해 임의로 치환된다.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 매크로리드 화합물이 FK506인 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 망막증의 치료를 위해 사용되는 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 망막증이 허혈성 망막증인 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 허혈성 망막증이 당뇨병성 망막증인 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 눈에 대한 국소 투여용 제제 형태인 제제.
  9. 시세포 기능 질환의 치료를 필요로하는 환자에게 유효량의 인터류킨 2 억제제를 투여하는 것을 포함하는 시세포 기능 질환을 치료하는 방법.
  10. 시세포 기능 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 인터류킨 2 억제제의 용도.
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