MXPA01006449A - Un agente para tratar el transtorno de la funcion de las celulas visuales. - Google Patents

Abstract

Se revela un agente para el tratamiento del trastorno de la funcion de las celulas visuales que contiene un inhibidor de interleucina 2 tal como un compuesto macrolido, particularmente FK 506. Se describe ademas, el uso de dicho inhibidor para la preparacion de composiciones farmaceuticas.

Description

UN AGENTE PARA TRATAR EL TRASTORNO DE LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS VISUALES.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un agente para tratamiento de trastornos en la función de las células visuales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la estructura del ojo, la retina está presente en la base del ojo y controla la función del ojo para reconocer la presencia o ausencia y forma de un objeto por la presencia de una capa de células visuales de la retina. En los años recientes, los pacientes con una enfermedad del ojo se sometían a pruebas objetivas de la función de la retina por la determinación de e 1 e c t r o r e t i nogr ama (de aquí en adelante, será denominado a veces simplemente como ERG) y la determinación se utilizo para el diagnóstico de la condición. El ERG consta de una onda-a, una onda-b, una onda-c, y similares; se considera que una onda-a refleja principalmente la función de la capa de las células visuales, se considera que la onda-b refleja la función de la capa de células bipolares (principalmente las células de Müller) y se considera que la onda-c refleja la función del epitelio del pigmento retiniano. Cuando la función retiniana esta dañada por alguna razón, aparece como cambios en la latencia pico y la amplitud de cada onda. Por ejemplo, en el caso de retinopatía diabética, se sabe que la latencia pico de cada onda se extiende desde el estadio temprano y la amplitud está atenuada; todas las ondas se atenúan y desaparecen en la enfermedad degenerativa de la retina, como la degeneración retiniana primaria y cada onda se atenúa dependiendo de la fase de la enfermedad, en el trastorno r e t i ñoco r o i da 1 , como la oclusión de la arteria retiniana central, la trombosis de vena retiniana central, el fondo hipertónico, desprendimiento de retina y similares. Mientras que la onda-b y similares se originan a partir de la fuente localizada más hacia el lado central de la retina que en las células visuales a partir de las cuales se origina la onda-a, cuando la luz llega a la retina, la célula visual se excita primero y la onda-b y similares se generan primero cuando la excitación se transmite a las células de la retina sobre el lado central. En consecuencia, aún cuando la fuente de origen es diferente de la célula visual, las ondas están bajo una fuerte influencia de la función de la célula visual. En otras palabras, cuando la función de la célula visual está dañada, los componentes del ERG se convierten en anormales aún cuando la fuente de origen de la onda-b y similares es normal. En consecuencia, en el ERG la onda-a es el componente más importante, y si los cambios en la latencia pico y la amplitud de onda, causados por la función dañada de la célula visual, se pueden suprimir o recuperar, se espera tratar eficazmente el trastorno funcional de la célula isual .

El inventor de la presente ha realizado estudios intensivos y sorprendentemente encontró que el inhibidor de la interleucina 2 (de aquí en adelante denominada simplemente como IL-2) tiene efecto mejorador superior sobre el trastorno en la función de la células visuales y muestra un efecto terapéutico superior sobre las enfermedades asociadas con la función de la célula visual que resultó en la conclusión de la presente invención. En concordancia, la presente invención provee lo siguiente: (1) Un agente para tratar el trastorno en la función de las células visuales que comprende un inhibidor de interleucina 2 como ingrediente activo. (2) El agente de (1) , en el cual el inhibidor de la interleucina 2 es un compuesto macrólido o una ciclosporina. (3) El agente de (2) , en el cual el compuesto macrólido es un compuesto triciclo (I) de la siguiente fórmula: en la cual los pares adyacentes de R1 y R2, R3 y R4 y R y R cada uno independientemente consta de dos átomos de hidrógeno adyacentes, en los cuales R ' es opcionalmente alquilo, o b) forman otra ligadura opcionalmente entre átomos de carbono que unen los miembros de dichos pares; R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi o alquiloxi protegido o puede formar oxo con R1; R8 y R9 cada uno independientemente muestra un átomo de hidrógeno o hidroxi; R10 es un átomo de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido por uno o más hidroxis, alquenilo, alquenilo sustituido por uno o más hidroxis o alquilo sustituido por oxo; X es oxo (átomo de hidrógeno, hidroxi) , (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) , o un grupo de la fórmula - C H 2 O - ; Y es oxo, (átomo de hidrógeno, hidroxi) , (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) o un grupo de la fórmula N-NRUR12 o N-OR13; R 1x 1± y R 112" cada uno independientemente muestran un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo o tosilo; R13, R14, R15, ,R16, R17, R18, R19, R22, R23 cada uno independientemente muestra un átomo de hidrógeno o alquilo; R24 es un anillo sustituido opcionalmente que puede contener uno o más hetero átomos; y n es 1 ó 2. Además del significado observado arriba, Y, R , y R23, pueden mostrar, junto con el átomo de carbón con el que se unen, un grupo hete ocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, siendo el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo, hidroxi, alquiloxi, bencilo, y un grupo de la fórmula - CH2 S e ( C 6H5 ) , y alquilo sustituido por uno o más hidroxis, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (4) El agente de (2) o (3) , en los cuales el compuesto macrólido es FK506 (5) El agente de cualquiera de los puntos (1) a (4) , que se utiliza para el tratamiento de la retinopatía . (6) El agente del punto (5) , en el cual la retinopatía es retinopatía isquémica. (7) El agente del punto (6) en el cual la retinopatía isquémica es retinopatía diabética. (8) El agente de cualquiera de los puntos (1) a (7) , que está en la forma de una preparación para administración local al ojo. (9) Un método para tratar el trastorno en la función de las células visuales, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de la interleucina 2 a un sujeto que necesita el tratamiento del trastorno en la función de las células visuales. (10) El uso de un inhibidor de interleucina 2 para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno en la función de las células visuales DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El inhibidor de la IL-2 a utilizar en la presente invención no se limita particularmente y puede ser cualquiera, en tanto y en cuanto tenga actividad inhibidora de la IL-2. Un ejemplo de los mismos es el inhibidor de la IL-2. Otro ejemplo es el inhibidor de transducción de señal de la IL-2. Ejemplos preferidos de los mismos incluyen los compuestos macrólidos tales como FK506, derivado de ascomicina, derivado de la rapamicina y similares c i c 1 o s po r i na s y similares. Los ejemplos específicos de compuesto macrólido incluyen el compuesto triciclo (I) de la siguiente fórmula y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde los pares adyacentes de R1 y R2, R3 y R4 y R5 y R6 cada uno independientemente. a) consta de dos átomos de hidrógeno adyacentes, en donde R es opcionalmente alquilo, o b) forman otra ligadura opcionalmente entre átomos de carbono que unen los miembros de dichos 10 pares; R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi o alquiloxi protegido o puede formar oxo con R1; R y R cada uno independientemente muestre 15 un átomo de hidrógeno o hidroxi; -•-..-¿--^¿fe.'- frfii-i-iitMaa-»-*-»-!.,-.-.-. ,..«.., ... ...

R es un átomo de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido por uno o más hidroxis, alquenilo, alquenilo sustituido por uno o más hidroxis o alquilo sustituido por oxo; X es oxo (átomo de hidrógeno, hidroxi) , (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) , o un grupo de la fórmula - C H 20 - ; Y es oxo, (átomo de hidrógeno, hidroxi) , (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) o un grupo de la fórmula N-NRUR12 o N-OR13; R y R1 cada uno independientemente muestra un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo o tosilo; R13 , R14 18 r_ 19 n 22 R15 , R16, R17 , R , R R"" , R23 cada uno independientemente muestra un átomo de hidrógeno o alquilo; R 4 es un anillo sustituido opcionalmente que puede contener uno o más hetero átomos; y n e s 1 ó 2 Además del significado observado arriba, Y, R10, y R 3, pueden mostrar, junto con el átomo de carbón con el que se unen, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de sulfuro y/o un átomo de oxígeno, en el cual el grupo heterocíclico puede ser sustituido por uno o mas grupos seleccionados entre alquilo, hidroxi, alquiloxi, bencilo, y un grupo de la fórmula -CH2Se (C5H7) , y alquilo sustituido por uno o mas hidroxis. R24 de preferencia es, por ejemplo, ciclo (C5-C7) alquilo que tiene un substituyente adecuado, como el siguiente. (a) 3,4-dioxociclohexilo; (b) 3-R20-4-R21-ciclohexilo, donde R20 es hidroxi, alquiloxi o -OCH2OCH2CH2OCH3 , y R21 es hidroxi, -OCN, alquiloxi, heteroariloxi que tiene un substituyente adecuado, OCH2OCH2 CH2OCH3 , hidroxi protegido, cloro, bromo, yodo, ami n o o x a 1 i t ox i , azida, p-t ot i loxi t iocarboniloxi , o R25R26CHOO- (donde R25 es hidroxi opcionalmente protegido donde se desee o amino protegido, y R26 es un átomo de hidrógeno o metilo, o R20 y R21 en combinación forman un átomo de oxígeno de anillo epóxido) ; o (c) ciclopentilo donde el ciclopentilo es sustituido por metoximetilo, hidroximetilo opcionalmente protegido donde se desee, a c i 1 ox ime t i 1 o (donde una porción de acilo es dimetilamino opcionalmente cuaternizado o carboxi opcionalmente esterificado) , uno o mas aminos y/o hidroxis opcionalmente protegidos, o ami n o o z a 1 i 1 ox ime t i 1 o . El ejemplo preferible incluye 2-formilciclopentilo . La definición de cada símbolo usado en la fórmula (I) , los ejemplos específicos de la misma y las realizaciones preferidas de la misma se explican en detalle a continuación "Inferior" significa que un grupo tiene 1 a 6 átomos de carbono a menos que se indique lo contrario . Los ejemplos preferibles de la porción de alquilo de "alquilo" y "alquiloxi" incluyen un residuo de hidrocarburo graso ramificado o lineal, como alquilo inferior (por ejemplo, m tilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo y similares) . Los ejemplos preferibles de "alquenilo" incluyen un residuo de hidrocarburo graso ramificado o lineal que tenga un enlace doble, como alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo, propenilo, (por ejemplo, alilo y similares) , butenilo, me t i 1 p r op en i 1 o , hexenilo y similares) . Los ejemplos preferibles de "arilo" incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo y similares.

Los ejemplos preferibles del grupo protector para el "hidroxi protegido" y el "amino protegido" incluyen 1- (alquiltio inferior) (inferior) alquilo como a 1 qu i 11 i ome t i 1 o inferior (por ejemplo, me t i 11 i ome t i 1 o , e t i 11 i ome t i 1 o , p r op i 11 i ome t i 1 o , isopropiltiometilo, butiltiometilo, i s obu t i 11 i ome t i 1 o , hexi 11 i ome t i 1 o y similares) , con más preferencia hacia C__-C a 1 qui 11 i ome t i 1 o y aún más preferencia hacia el metiltiometilo; sililo tri-sustituido como tri- ( i n f e r i o r ) a 1 qu i 1 s i 1 i 1 o (por ejemplo, t r ime t i 1 s i 1 i 1 o , t r i e t i 1 s i 1 i 1 o , t r i bu t i 1 s i 1 i 1 o , ter-butil dime t i 1 s i 1 i 1 o , t r i - t e r - u t i 1 s i 1 i 1 o y similares) , y a 1 qu i 1 di a r i 1 s i 1 i 1 o inferior (por ejemplo, me t i 1 di f en i 1 s i 1 i 1 o , e t i 1 di f e n i 1 s i 1 i 1 o , p op i 1 di f e n i 1 s i 1 i 1 o y similares, con más preferencia hacia tri(C__-C4) alquilsililo C?~C a 1 qu i 1 d i f e n i 1 s i 1 i 1 o , y aún de más preferencia hacia ter-butil-dimetilsililo, ter-butildifenilsililo; acilo como acilo graso derivado de ácido carboxílico, ácido sulfónico y ácido carbámico, acilo graso sustituido por acilo aromático y aromático, y similares. El acilo graso está ejemplificado por alcanoilo inferior quo opcionalmente tiene 1 o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, carboxi) como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, c a r b ox i a c e t i 1 o , c a r b o x i p r op i on i 1 o , c a r b o x i u t i r i 1 o , carboxihexanoilo y similares; ciclo (inferior) alquiloxi (inferior) alcanoilo que opcionalmente tiene 1 o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, alquilo inferior) como ciclopropilxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, c i c 1 o h ep t i 1 ox i b u t i r i 1 o , men t i 1 ox i a ce t i 1 o , mentiloxi-propionilo, me n t i 1 ox ibu t i r i 1 o , me n t i 1 ox ip en t ano i 1 o , me n t i 1 ox i h ex a n o i 1 o y similares, camforsulfonilo; a 1 qu i 1 c a r bamoi 1 o que tiene uno o más sustituyentes adecuados como carboxi o carboxi protegido y similares, como ca r ox i ( i n f e r i o r ) a 1 qu i 1 ca r bamo i 1 o (por ejemplo, carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo, carboxipropilcarbamoilo, carboxibutilcarbamoilo, c a r box i pe n t i 1 c a rb amo i 1 o , ca r box i h ex i 1 c a r b amo i 1 o ) y tri (inferior) alquilsililo (inferior) a 1 qu i 1 x i ca r bon i 1 o ( i n f e r i o r ) a 1 qu i 1 c a r b amo i 1 o (por ej emplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoilo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, t r i e t i 1 s i 1 i 1 e t ox i c a r bon i lp r op i 1 c a r b amo i 1 o , ter-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, trimetilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo) . El acilo aromático está ejemplificado por aroilo que opcionalmente tiene el o los sustituyentes adecuados (por ejemplo, nitro) , como benzoilo, toluilo, xiloilo, naftoilo, n i t r obe n z o i 1 o , dinitrobenzoilo, nitronaftoilo y similares; y a r e n o s u 1 f on i 1 o que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo; halógeno) , como bencensulfonilo, t o 1 u en s u 1 f on i 1 o , xilensulfonilo, naftalensulfonilo, fluorobencensulfonilo, clorobencensulfonilo, b r omobe ce n s u 1 f on i 1 o , y odobe nce n s u 1 f on i 1 o y similares . El ácido alifático sustituido por grupo aromático puede ser, por ejemplo, ar (inferior) alcanoilo que opcionalmente tenga uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, alquiloxi inferior o trihalo (inferior) alquilo y similares) , donde los ejemplos específicos son fenilacetilo, f e n i 1 p r op i on i 1 o , f e ni lbu t i r i 1 o , 2 - t r i f 1 uo r ome t i 1 - 2 -metoxi-2-fenialcetilo, 2-etil-2-trif luoro etil-2-fenilacetilo, 2-trif luorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo y similares.

Del antes mencionado acilo, el acilo más preferiblemente incluye C1-C4 alcanoilo que opcionalmente tenga carboxi, ciclo (C5-C6) alquiloxi (Ci-C.) alcanoilo que tenga dos (C1-C4) alquilo en la porción de cicloalquilo, camf o r s ul f on i 1 o , carboxi (C1-C4) a 1 qu i 1 c a r b amo i 1 o , t r i ( C 1 - C 4 ) a 1 qu i 1 s i 1 i 1 o (C?~ C4) alquiloxicarbonilo ( C __ - C 4 ) a 1 qu i 1 c a r b amo i 1 o , benzoilo que opcionalmente tenga 1 ó 2 grupos de nitro, y bencensulfonilo que tenga halógeno, fenil (C?-C_) alcanoilo que tenga C?-C alquiloxi y trihalo (C1-C4) alquilo. De estos, los de mayor preferencia son acetilo, ca r boxip r op i on i 1 o , me n t i 1 ox i a c e t i 1 o , camforsulf onilo, benzoilo, n i t r ob e n z o i 1 o , d i n 11 r ob e n z o i 1 o , y odobe nc e n s u 1 f on i 1 o , 2-t r i f 1 u o r ome t i 1 - 2 -me t oxi - 2 - f e ni a 1 c e t i 1 o y similares Los ejemplos preferibles del "grupo hete ocíclico que consiste de un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que tiene un átomo de nitrógeno, un átomo de sulfuro y/o un átomo de oxígeno" son pirolilo, tetrahidrofurilo y similares El "heteroarilo que opciona-lmente tiene una porción sustituyente adecuada" del "heteroariloxi que opcionalmente tiene un sustituyente adecuado" es éste ejemplificado por R1 del compuesto de la fórmula I de E P - A- 532 , 088 , de preferencia dando a 1-h i dr ox i e t i ndo 1 - 5 - i 1 o . La revelación se incorpora a la presente como referencia. El compuesto triciclo (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que han de usarse en la presente invención inhibidora IL-2 superior y acción inmunosupresora, acción a n t i a c t e r i an a y otras actividades farmacológicas, de modo que son útiles para la profilaxis y el tratamiento de rechazos en trasplantes de órganos o tejidos, reacción de injerto versus huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas y similares, como se observó, junto con el método de producción de los mismos, en, por ejemplo, EP-A-184162, EP-A-323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, 089/05303, 093/05058, 096/31514, W091/13889, 091/19495, 093/5059 y similares, siendo todas estas publicaciones incorporadas a la presenta como referencia. En especial, los compuestos denominados FR900506 (=FK506) FR900520 ( As c omi c i n a ) , FR900523 y FR900525 son producidos por el género S t r ep t omy c e s como S t r ep t omy c e s t s u k ub a e n s i s , No 9993 (depositario: National Institute of Bioscience and H uman - T e chn o 1 ogy Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba, Ibaraki-ken Japón (anteriormente: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology Ministry of International Trade and Industry) , fecha de depósito: 5 de octubre de 1984, número de depósito: FERM BP-927 o Streptomyces hygroscopictus subsp. Ya ku s h ima en s i s , No. 7238 (depositario: National Institute of Bioscince and 10 Human - T e chno 1 ogy Agency of Industrial Science and Technology, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken Japón (anteriormente: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology Ministry of International Trade and 15 Industry) , fecha de depósito: 12 de enero de 1985, número de depósito: FERM BP-928 ( E P - A- 0184162 ) , y el compuesto de la siguiente fórmula, FK506 (nombre general: Tacrolimus) es un compuesto representati o. 'rrí?ílrí^T^',^^-'*:- Nombre químico: 17-alil-l, 4 -dih i dr ox i - 12 - [ 2 - ( 4 -hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metilvinilo] -23, 25-dimetoxi-13, 19,21, 27-tetrametil- ll,28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1. O4'9] octacos-18-ene-2, 3, 10, 16-tetraona De los compuestos triciclo (I) de mayor preferencia es un compuesto en donde los pares adyacentes de R3 y R4, y R5 y R6 cada uno independientemente forman otra ligadura opcionalmente entre átomos de carbono que se unen con los miembros de dichos pares; R8 y R23 cada uno independientemente muestra un átomo de hidrógeno R9 es hidroxi: R11 es metilo, etilo, propilo o alilo; X es (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) u oxo: Y es oxo R 14 R 15 R 16 R 17 R- R19 y R22 cada uno independientemente muestra metilo; R24 es 3-R20-4-R21 - c i c 1 ohex i 1 o , donde R20 es hidroxi, alquiloxi o OCH2OCH2CH2OCH3, y R21 es hidroxi, -OCN, alquiloxi, hete oariloxi que tiene un sustituyente adecuado, OCH2OCH2CH2OCH3 , hidroxi protegido, cloro, bromo, yodo, ami nooxa 1 i 1 ox i , azida, p-t o 1 i 1 o x i t i o ca rbon i 1 ox i R25R26CHCOO- donde R25 es hidroxi opcionalmente protegido cuando se desee, o amino protegido, y R26 es un átomo de hidrógeno o metilo, o R20 y R21 en combinación forman un átomo de oxígeno de anillo epóxido; y n es 1 ó 2. El compuesto triciclo (1) particularmente preferible incluye, además de FK506, derivados de Ascomicina tales como los derivados halogenados de 33 -epi -clor o- 33 -des oxi Ascomicina descritos en el Ejemplo ßßa de EP-A-427,680 y similares. Otros inhibidores preferibles de IL-2 (compuestos macrólidos) incluye Rapamicina descrita en el MERCK INDEX [ÍNDICE MERCK], 12a edición, No. 8288 y derivados de ella. Ejemplos preferibles de ella incluyen el derivado o sustituido descrito en la página 1 de W095/1691, fórmula A, donde el 40avo es hidroxi es -ORi (en donde Ri, es hidroxialquilo, h i dr ox i a 1 qu i 1 ox i a 1 qu i 1 o , a c i 1 ami noa 1 qu i 1 o y aminoalquilo) , tal como 40 -0 - ( 2 - h i d r ox i ) e t i 1 Rapamicina 0 -0- ( 3 -hidroxi ) propil Rapamicina, 40-0- [ 2 - ( 2 -hidr oxi ) e t oxi ] e t i 1 Rapamicina y 40-O-(2-ecetaminoetil) -Rapamicina. Estos derivados o sustituidos se pueden producir mediante la reacción, en las condiciones apropiadas, de la Rapamicina (o dihidro o desoxo Rapamicina) y un radical orgánico unido con un grupo saliente (por ejemplo, RX en donde R es un radical orgánico deseable como sustituyente de 0, tal como una parte alquilo, alilo y bencilo, y X es un grupo saliente tal como CCI3C(NII)0 y CF3SO3) ) . Las condicionas son: cuando X es CCl3C(NH)0, condiciones acidas o neutras, como en • presencia de ácido trifluorometansulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido, p - t o luí eno s u 1 f ón i co o su sal de piridinio o piridinio sustituido correspondiente, y cuando X es CF3SO3, en presencia de una base tal como piridina, piridina sustituida, diisopropiletilamina y pen t ame t i lp ipe r i di na . El derivado de Rapamicina más preferible es 4 O - O ( 2 - h i dr ox i ) e t i 1 Rapamicina revelada en 094/09010, que se incorpora en la memoria descriptiva como referencia. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto triciclo (I) , la Rapamicina y derivados de ella, son sales convencion les no tóxicas y farmacéuticamente aceptables, que son ejemplificadas por sales con una base inorgánica u orgánica tal como de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y similares) , una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio y similares) , una sal de amonio, una sal de amina (por ejemplo, sal de trietilamina, sal de N-be nc i 1 -N -me t i 1 ami na y similares) . En el inhibidor de IL-2 de la presente invención particularmente el compuesto macrólido, se pueden incluir uno o más pares de estereoisómeros, tales como isómeros ópticos e isómeros geométricos, debido a la ligadura doble del átomo de carbono conformadores e asimétrica. La presente invención abarca también tales conformadores e isómeros. Además, los compuestos macrólidos pueden formar solvatos, cuyo caso también está comprendido en la presente invención. El solvato preferible es ejemplificado por hidratos y etanolatos.

Se conocen otros inhibidores de IL-1 del MERCK INDEX, 12aed., No. 2821, de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,117,118; 4,215,199; 4,288,431; 4,388,307, Helv. Chim. Acta, 60, 1565 (1977)y 65, 1655 (1982) y Transplante Proc. 17, 1362 (1985) y similares. Específicamente, son c i c 1 o s po r i na s tales como las c i c 1 o s po r i n a s A, B, C, D, E, F y G y derivados de ellas. La ciclosporina A es particularmente preferida. Estas se incorporan en la memoria descriptiva como referencia. El compuesto triciclo (I) , una sal farmacéuticamente aceptable, de la c i c 1 o s po r i n a s y derivados de ellas se pueden clasificar como "inhibidores de la producción de IL-2" que inhiben la producción de IL-2. La Rapamicina y sus derivados se pueden clasificar como "inhibidores de la transducción de señales de IL-2" que inhiben la transmisión de la señal IL-2. En la presente invención, "trastorno de la función de las células visuales" significa el estado en el cual las células visuales de la retina están sufriendo un trastorno en su función debido a cierto motivo, que se puede confirmar específicamente mediante la variación de la latencia pico o la amplitud de la onda a en la ERG, comparadas con aquellas que están en estado normal. En vista de que el trastorno de la función de las células visuales es causado por diversos trastornos retínales tales como retinopatía degenerati a, trastornos r e t i n o c o r o i da 1 e s y similares, el agente de acuerdo con la presente invención para el tratamiento del trastorno de la función de las células visuales se puede usar para tratar la retinopatía. En particular, el agente para tratar el trastorno de la función de las células visuales de acuerdo con la presente invención tiene la acción superior de mejorar el trastorno de la función de las células visuales, como es evidente a partir del ejemplo experimental que se menciona más adelante, en modelos de retinopatía isquémica, y pueden ser usados para el tratamiento de la retinopatía isquémica. La retinopatia isquémica es causada por diversas razones. Por ejemplo, las enfermedades r e t i no va s cul a r e s son causadas por enfermedades sistémicas, tales como la diabetes, la hipertensión y la arteriosclerosis, y se ejemplifican con retinopatía diabética, fondo hipertónico, así como trastornos vasculares locales en la retina, tales como oclusión de la arteria retinal central, oclusión vascular periférica retinal, retinopatía de p r ema du r a c i ón y similares. El tratamiento en el contexto de la presente invención incluye cualquier tratamiento tal como prevención, tratamiento, alivio de síntomas, reducción de síntomas, prevención de la progresión de la enfermedad y similares. El inhibidor de interleucina 2 que se ha de usar en la presente invención se puede usar como un agente farmacéutico para humanos y animales, y se puede administrar sistemática o localmente mediante administración oral, administración intravenosa (que incluye la transfusión) , administración subcutánea, administración rectal o vaginal, administración local al del ojo (que incluye ungüentos oculares) . Considerando la influencia sistémica, la expresión significativa del efecto y similares, se usa particularmente de preferencia en la forma para administración local al ojo. La dosis del inhibidor de interleucina 2 varia según el tipo, la edad, el peso corporal del objeto de administración tal como un humano y un animal, la condición se ha de tratar, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, el método de tratamiento, el periodo de tratamiento y similares. Ge eralmente, cuando se administra sistemáticame te, la dosis es de aproximadamente 0.0001-1000 mg, preferentemente de 0.001-500 mg, el cual es dado en una sola dosis o en 2 a 4 dosis diarias o en forma sostenida. Cuando se administra localmente al ojo, se aplica una preparación que contiene el ingrediente activo en una proporción de 0.001 al 10.0% p/v, preferentemente del 0.005 a 5.0% p/v, varias veces por día a cada ojo, preferentemente se instala o aplica de 1 a 6 veces por día. De acuerdo con la presente invención, un inhibidor de interleucina 2, que es un ingrediente activo, se puede administra solo o en combinación con otros componentes f a rraco 1 óg i carne n t e activos. Cuando se administra después de formular una preparación, se puede administrar como una preparación producida mediante un método convencional. La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, gotas oculares, ungüento ocular, polvo, granulo, tableta cápsula, inyección, ungüento y similares, dándose particular preferencia a las gotas oculares y al ungüento ocular. Tal preparación se puede producir de acuerdo con un método con encional. De tales p eparaciones, una preparación oral es preferentemente una preparación de una solución sólida producida en la misma manera como en la preparación de E P - A- 0240773. Cuando se desean gotas oculares, son preferibles gotas oculares como las descritas en EP-A-04067. Cuando se desee, se pueden agregar aditivos generalmente usados para gotas oculares, tales como agente isotonizador (por ejemplo, cloruro de sodio) , intercesor (por ejemplo, ácido bórico, ácido f o s f ó r i c o - h i dr óge no de sodio, fosfato de dihidrógeno de sodio y similares) , conservadores (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, adherente [por ejemplo, azúcar (lactosa, manitol, azúcar de maltosa y similares) , ácido hialurónico (hialuronato de sodio, hialuronato de potasio y similares) , una sal de ellos, mu c op o 1 i s a c á r i do (sulfato de condroitina y similares) , poliacrilato de sodio, polímero de vinil carboxi, poliacrilato reticulado, y similares] . Estos se incorporan en la especificación para referencia. La presente invención se explica más detalladame te a continuación por medio de Ejemplos, a los cuales no se limita la presente in ención.

E j emplos Ejemplo Experimen al 1 Efecto en cambios en ERG de ratas con isquemia retinal. Se indujo un estado isquémico ligando el vaso sanguíneo retinal de una rata y una reperfusión pare crear un modelo de retinopatía isquémica en una rata, con el cual se ensayó el efecto en los cambios en el potencial retinal. (1) Animales de Ensayo Se pre-criaron ratas de color Evans largas (machos; de 7 u 8 semanas de edad cuando se les recibió: peso corporal de 200 - 250 g) durante 8 días y los animales sin anormalidades en condiciones generales, tales como el peso corporal, se usaron para el ensayo. (2) Sustancia y método de administración del ensayo FK500 se usó como el ingrediente activo en la presente invención, y las siguientes gotas oculares al 0,1% (suspensión) se usaron como la droga en ensayo.

Droga en ensayo Una suspensión que tiene la siguiente composición se preparo en la forma descripta en EP-A-0406791 (Ejemplo 6) .

FK506 1.0 mg Alcohol polivinílico 7.0 mg fosfato de hidrógeno de sodio 12 hidrato 0.05 mg Fosfato de dihidrógeno de sodio 2 hidratado 0.76 mg Acido Fosfórico cantidad apropiada Hidróxido de sodio cantidad apropiada Cloruro de sodio 8.56 mg Cloruro de benzalconio 0.1 mg Agua inyectable cantidad apropiada Cantidad total 1 ml Como el control, se usó el agente base de una gota ocular sin el ingrediente activo. La droga en ensayo se instaló en el ojo a 10 µ/ojo usando una micropipeta, 3 veces por día (a las 8:00, a las 13:00, a las 18:00) desde el día 1 al día 7 de la prueba. El agente de control se administró mediante instalación en la misma manera. (I) preparación del modelo de retinopatia isquémica El día 8 del ensayo, se anestesiaron las ratas mediante la administración intraperitoneal de diazepam (0.625 mg/kg) y de pe n t oba r b i t a 1 (20 mg/kg) y se removió una parte de la periórbita del costado.

Se removió un pedículo formado por el nervio óptico, la arteria oftálmica y la vena oftálmica y se ligo todo el pedículo completo para producir isquemia. La isquemia se continuó durante 45 minutos y se reperfundió liberando la ligadura. (2) Determinación de la ERG Se estandarizaron el aparato y el parámetro de la siguiente manera: "Estándar para Electroretinografía Clínica" (Comité Internacional de Estandarización) Aparato C omp u t a do r a Interconectada Personal E 1 e c t r o f i s i o 1 ó g i c a 2000 LKC Technologies Incorporated) Parámetro para la determinación de la ERG: amp lificador filtro de paso alto 500 Hz filtro de paso bajo 0.3 Hz filtro de muesca: apagado amplitud 50 µV/división (máximo 1500 µV) tiempo 20 mi nu t o s / di vi s i ón (máximo 2500 minutos ) electrodo de córnea impedancia 10 a 20 KO) estimulación óptica un solo rayo 15 minutos intensidad 2.289 cd. s.m" ganzfeld filtro: ninguno La ERG se determinó con el transcurso de tiempo antes y después de la isquemia en las coiciones mencionadas arriba. (3) resultados Tomando la ERG antes de la isquemia como 100%, se determinó la razón de la latencia pico de la onda-a, después de la reperfusión. Desapareció inmediatamente después de la reperfusión. Los resultados se muestran en la tabla 1- TAB 1 La latencia de la onda-a desapareció inmediatamente después de la reperfusión, pero la latencia pico se prolongó con el transcurso de tiempo posterior a ella. Como es evidente a partir de la Tabla 1, el grupo de administración de la droga en ensayo suprimió significativamente la prolongación de la latencia pico de la onda comparado con el grupo de droga de control. Esta Solicitud se basa en la Solicitud No. 60/113,939 presentada en los Estados Unidos de Norteamericana, el contenido de la cual se incorpora por referencia

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Agente para tratar el desorden de la función de las células visuales que comprende un inhibidor de interleucina 2 como ingrediente activo.

2. Agente de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de interleucina 2 es un compuesto macrólido o una ciclosporina.

3. Agente de la reivin icación 2, en donde el compuesto macrólido es un compuesto triciclo (I) con la siguiente fórmula: en donde los pares adyacentes de R1 y R2; R3 y R4; R y Rd, cada uno independientemente a) está compuesto por dos átomos de hidrógeno adyacentes en los cuales R2 es opcionalme te alquilo, o b) forma otra ligadura opcionalmente entre átomos de carbono que se unen con los miembros de dichos pares; R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquiloxi, u opcionalmente forma oxo con R1; R8 y R9, cada uno independientemente presenta un átomo de hidrogenó o hidroxi; R i o e s un átomo de hidrógeno, alquilo alquilo sustituido por uno o más hidroxi, alquenilo, alquenilo sustituido por uno o más hidroxi o alquilo sustituido por oxo; X es oxo, (átomo de hidrógeno, hidroxi) , (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) , o un grupo con la fórmula - C H 2 O - ; Y es oxo, (átomo de hidrógeno, hidroxi) , (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) , o un grupo con la fórmula N-NRUR12 o N-OR13; R 1111 y R 12 cada uno independientemente presente átomo de hidrógeno, alquilo, arilo o tosilo; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 y R23 cada uno independientemente presenta un átomo de hidrógeno o alquilo; R'4 es un anillo opcionalmente sustituido y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos; y n es 1 ó 2 , en donde Y, R10 y R23 opcionalmente presentan, junto con el átomo de carbono con el cual se unen, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene átomo de nitrógeno, átomo de azufre y/o átomo de oxígeno, el grupo ho t e r o c í c 1 i c o es opcionalmente sustituido ,por uno o mas grupo seleccionados del grupo formado por alquilo, hidroxi, alquiloxi, bencilo, un grupo con la fórmula - C H2 S é ( C ? ti s ) , y alquilo sustituido por uno o más hidroxi, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Agente de la reivindicación 2, ó 3, en donde el compuesto macrólido es FK506.

5. Agente de cualquiera de las rei indicaciones 1, a 4, la cual es usada para el tratamiento de la retinopatía.

6. Agente de la reivindicación 5, en donde la retinopatía es retinopatía isquémica.

7. Agente de la reivindicación 6, donde la retinopatía isquémica es retinopatía diabética.

8. Agente de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la cual es en la forma de una preparación para la administración local al ojo.

9. Uso del inhibidor de interleucina 2 para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de la función de las células visuales.