JP3367105B2 - 新規用途 - Google Patents
新規用途Info
- Publication number
- JP3367105B2 JP3367105B2 JP54454999A JP54454999A JP3367105B2 JP 3367105 B2 JP3367105 B2 JP 3367105B2 JP 54454999 A JP54454999 A JP 54454999A JP 54454999 A JP54454999 A JP 54454999A JP 3367105 B2 JP3367105 B2 JP 3367105B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- groups
- hydroxy
- alkyl
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、肺疾患に対するマクロライド化合物の新
規な用途に関するものである。より詳しくは、この発明
は、成人呼吸促進症候群（以下ARDS）の予防または治療
のためのマクロライド化合物の新規な用途に関するもの
である。 背景技術 ARDSは、全身性炎症反応症候群（SIRS）または多臓器
機能不全症候群（MODS）の一部として認識されてきた。
それは、重篤な急性低酸素血、呼吸窮迫および肺水腫に
よって特徴付けられる生命を脅かす炎症性の肺の状態で
ある。ベンチレータ療法および循環療法の進歩にもかか
わらず、ARDS患者の死亡率が依然高く、50％を超えてい
ると報告されている。 近来、ARDSに対して利用できる選択的薬物療法はな
い。現在のところ、臨床使用において、きわめて強力な
免疫抑制剤であるグルココルチコイド系抗炎症性ステロ
イドは有益であるとは証明されていない（TiPS,14:436
−441,1993）。ARDSが発現する危険のある患者の高用量
グルココルチコイド療法でさえ、臨床転帰を改善するこ
とも、ARDSの病勢悪化を逆転させることもなかった（Ch
est,103:932−943,1993）。 発明の開示 この発明の発明者らは、驚くべきことに、下記のマク
ロライド化合物がARDSの予防または治療に有用であるこ
とを見出した。 従って、この発明は、ARDSの予防または治療のための
該マクロライド化合物の新規な用途を提供する。 さらに、この発明は、該マクロライド化合物を含有し
てなるARDS予防または治療剤を提供する。 さらにまた、この発明は、該マクロライド化合物を哺
乳動物に投与することからなるARDS予防または治療方法
を提供する。 マクロライド化合物の特別な例として、下記の式
（Ｉ）のトリシクロ化合物またはその医薬として許容し
うる塩を例示することができる。 （式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接す
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはR2は
アルキル基であってもよく、または ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でも
うひとつの結合を形成してもよく； R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはR1と
共になってオキソ基を表わしてもよく； R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
はオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基
を； Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−O
R13で表わされる基を； R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を； R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は独立して水素原子またはアルキル基を； R24は、所望により置換されていてもよい、１以上の
複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、R10およびR23はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−CH2Se（C
6H5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基に
よって置換されていてもよい）。 好ましいR24としては、シクロ（C5-7）アルキル基を
挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示する
ことが出来る。 （ａ）3,4−ジオキソ−シクロヘキシル基； （ｂ）３−R20−４−R21−シクロヘキシル基、 その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキ
ソ、または−OCH2OCH2CH2OCH3、および R21はヒドロキシ、−OCN,アルキルオキシ、適当な置
換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−OCH2
OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−
トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはR25R26CHCO
O−（式中、R25は所望により保護されていてもよいヒド
ロキシ基、または保護されたアミノ基、およびR26は水
素原子またはメチル、またはR20とR21は一緒になって、
エポキシド環の酸素原子を形成する）；または （ｃ） シクロペンチル基であって、そのシクロペンチ
ル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロ
キシメチル、アシルオキシメチル（その中において、ア
シル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチ
ルアミノ基またはエステル化されていてもよいカルボキ
シ基）、１個またはそれ以上の保護されていてもよいア
ミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザ
リルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、２
−ホルミル−シクロペンチル基である。 一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびそ
の具体例、並びにその好ましい実施態様を以下に詳細に
説明する。 「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を有する基を意味するものとする。 「アルキル基」および「アルキルオキシ基」のアルキ
ル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪
族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げ
られる。 「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重
結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基
が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、
ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル
等の低級アルケニル基が挙げられる。 「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、ト
リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙
げられる。 「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミ
ノ」における好ましい保護基としては、例えばメチルチ
オメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イ
ソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチル
チオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオ
メチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）ア
ルキル基、さらに好ましいものとしてC1〜C4アルキルチ
オメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル
基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブ
チルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三
級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例え
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基およびC1〜C4アルキルジ
フェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチ
ル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニル
シリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導
される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基
で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙
げられる。 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボ
キシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブ
チリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのよ
うな適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アル
カノイル基； 例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオ
キシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メ
ンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、
メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイ
ル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルの
ような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ
（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基； カンファースルホニル基； 例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチ
ルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カ
ルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカル
バモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボ
キシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばト
リメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル
バモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピ
ルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシ
カルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプ
ロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低
級）アルキルシリル（低級）アルキルオキシカルボニル
（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもし
くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個
以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよ
うな適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基； 例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシ
レンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベン
ゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベ
ンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハ
ロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアレーンスルホニル基等が挙げられる。 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル
−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級ア
ルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような
適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）
アルカノイル基等が挙げられる。 上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、
カルボキシを有してもよいC1〜C4アルカノイル基、シク
ロアルキル部分に（C1〜C4）アルキルを２個有するシク
ロ（C5〜C6）アルキルオキシ（C1〜C4）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、カルボキシ（C1〜C4）ア
ルキルカルバモイル基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル
（C1〜C4）アルキルオキシカルボニル（C1〜C4）アルキ
ルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有してい
てもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスル
ホニル基、C1〜C4アルキルオキシとトリハロ（C1〜C4）
アルキルを有するフェニル（C1〜C4）アルカノイル基が
挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、
アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシア
セチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホ
ニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチルが挙げられる。 「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる
窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有す
る複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テト
ラヒドロフリル基等が挙げられる。 本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）ま
たは医薬として許容されるその塩は、優れた免疫抑制作
用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その
為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片
対宿主反応、自己免疫疾患、および感染症等の治療およ
び予防に有用であることが、例えば、EP−Ａ−184162、
EP−Ａ−323042、EP−Ａ−423714、EP−Ａ−427680、EP
−Ａ−465426、EP−Ａ−480623、EP−Ａ−532088、EP−
Ａ−532089、EP−Ａ−569337、EP−Ａ−626385、WO89/0
5303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/194
95、WO93/5059等に記載されており、また、それらの化
合物の製造法も開示されている。それらの開示を引用し
て明細書記載の一部とする。 特に、FR900506（＝FK506、タクロリムス）、FR90052
0（アスコマイシン）、FR900523およびFR900525と呼称
される化合物は、ストレプトミセス（Streptomyces）
属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Strept
omyces tsukubaensis）No.9993（寄託機関：日本国茨
城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生
命工学技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生
物工業技術研究所）、寄託日:1984年10月５日、受託番
号：微工研条寄第927号）もしくは、ストレプトミセス
・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエン
シス（Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushima
ensis）No.7238（寄託機関：日本国茨城県つくば市町東
１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術
研究所、寄託日:1985年１月12日、受託番号：微工研条
寄第928号）（EP−Ａ−0184162）により産生される物質
であり、特に下記構造式で示されるFK506（一般名：タ
クロリムス）は、代表的な化合物である。 化学名:17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.04,9］ オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいもの
は、R3およびR4、R5およびR6の隣接するそれぞれの対
が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの
間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 R8とR23は独立して水素原子、 R9はヒドロキシ基、 R10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 R14、R15、R16、R17、R18、R19とR22はそれぞれメチル
基、 R24は、３−R20−４−R21−シクロヘキシル基、 その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキ
ソ、または −OCH2OCH2CH2OCH3、および R21はヒドロキシ、−OCN,アルキルオキシ、適当な置
換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−OCH2
OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−
トリルオキシチオカルボニルオキシ、 またはR25R26CHCOO−（式中、R25は所望により保護さ
れていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ
基、およびR26は水素原子またはメチル）、または R20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を
形成し、そして ｎは１または２で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、タク
ロリムスの他に、EP−Ａ−427、680の実施例66aに記載
の33−エピークロロ−33−デスオキシアスコマイシンな
どのハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘導体が挙げ
られる。 他の好ましいマクロライド系化合物としては、メルク
インデックス（MERCK INDEX）（12版）No.8288に記載
のラパマイシンやその誘導体を挙げることが出来る。好
ましい例としては、WO95/16691の１頁の式Ａの40位のヒ
ドロキシが−OR1（ここで、R1はヒドロキシアルキル、
ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキル
およびアミノアルキル）で置換されているＯ−置換誘導
体、例えば、40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパ
マイシン、40−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパ
マイシン、40−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキ
シ］エチル−ラパマイシンおよび40−Ｏ−（２−アセト
アミノエチル）−ラパマイシンで挙げられる。これらの
Ｏ−置換誘導体は、好適な反応条件下でのラパマイシン
（またはジヒドロまたはデオキソラパマイシン）と脱離
基（例えば、RX（ここで、Ｒは、アルキル、アリルまた
はベンジル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機
ラジカルおよびＸはCCl3C（NH）ＯまたはCF3SO3のよう
な脱離基））に結合した有機ラジカルとの反応により、
製造し得る。条件は、ＸがCCl3C（NH）Ｏである場合、
酸性または中性条件、例えば、トリフルオロメタンスル
ホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリ
ジニウム塩の存在下、またはＸがCF3SO3である場合、ピ
リジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンま
たはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下であ
り得る。最も好ましいラパマイシン誘導体は、WO94/090
10に記載のような40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル
ラパマイシンであり、前記文献の開示を引用して明細書
記載の一部とする。 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびそ
の誘導体は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマク
ロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性
（例えば、免疫抑制作用）を有する。 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびそ
の誘導体の医薬として許容される塩としては、無毒の、
医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有
機塩基との塩が挙げられる。 本発明のマクロライド系化合物においては、コンホー
マーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光
学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性
体が存在することがあり、そのようなコンホーマーある
いは異性体もこの発明のマクロライド系化合物の範囲に
包含される。また、マクロライド系化合物は溶媒和物を
形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に
含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエ
タノレートが挙げられる。 本発明で使用しうるマクロライド化合物は、純粋な化
合物として、またはそれらの化合物の混合物として、あ
るいは、好ましくは医薬用ベヒクルまたは担体に混合し
て、投与することができる。 この発明の医薬組成物は、外用（局所）、経腸、静脈
内、筋肉内または非経口適用に適した有機または無機の
担体または賦形剤との混合物の形で本発明のマクロライ
ド化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形態で、
たとえば固体、半固体または液体の形態で、使用でるこ
とができる。該活性成分を、たとえば、錠剤、ペレット
剤、カプセル剤、点眼剤、坐剤、液剤（たとえば食塩水
中の）、乳剤、懸濁剤（たとえばオリーブ油中の）、軟
膏剤、その他の使用に適した任意の形態のための通常の
無毒性で医薬として許容しうる担体とともに配合すれば
よい。使用できる担体は、水、グルコ−ス、ラクト−
ス、アラビアゴム、ゼラチン、マンニト−ル、デンプン
ペ−スト、三珪酸マグネシウム、タルク、コ−ンスタ−
チ、ケラチン、コロイドシリカ、バレイショデンプン、
尿素および製剤製造に際して使用に適した固体、半固体
または液体形態のその他の担体であり、さらに、佐剤、
安定剤、増粘剤、着色剤および香料を使用できる。該活
性目的化合物は、該医薬組成物中に、疾患の経過または
状態に所望の効果をもたらすのに十分な有効量を含有さ
せる。 本発明の方法を用いて処置しうる哺乳動物としては、
ウシ、ウマなどの家畜哺乳動物、イヌ、ネコ、ラットな
どの家畜およびヒトが挙げられる。 該マクロライド化合物の治療有効量は、処置すべき各
個の患者の年齢および状態により異なり、またそれらに
依存するが、通常は、活性成分として約0.0001−1000m
g、好ましくは0.001−500mg、より好ましくは0.01−100
mgの１日量が諸疾患の治療のために投与され、平均１回
量約0.001−0.01mg、0.2−0.5mg、1mg、5mg、10mg、50m
g、100mg、250mgおよび500mgが通常投与される。ヒトで
の長期投与のための１日量は、約0.1−0.3mg/kg/日の範
囲内である。該マクロライド化合物を静脈内投与のため
の適切な形で静脈内投与することがとくに好ましい。 以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであ
るが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するもので
はないことを了解されたい。 実施例１ FK506物質 1g ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス2910（TC−5R） 1g ラクト−ス 2g クロスカルメロ−ス ナトリウム（Ac−Di−Sol） 1g FK506物質（1g）をエタノ−ル（10mL）に溶解させ、
これにヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス2910（TC−
5R）（1g）を添加して、懸濁液を調製した。この懸濁液
にジクロロメタン（5mL）を添加して、均質な溶液を調
製した。この溶液に、ラクト−ス（2g）およびクロスカ
ルメロ−スナトリウム（商標:Ac−Di−Sol、旭化成製）
を均一に懸濁させたのち、有機溶媒を蒸発させて除去し
た。残留物を真空乾燥器により減圧下に10時間乾燥した
のち、コ−ヒ−ミルで２分間粉砕し、ふるい（32メッシ
ュ）を通過させて、FK506物質の固体分散組成物（5g）
を得た。この組成物を常法によりカプセルに充填して、
１カプセル当たり1mgまたは5mgのFK506物質を含有する
カプセル剤を製造した。 実施例２ FK506物質 10mg HCO−60（ポリオキシエチレン水素化ひまし油60） 400mg エタノ−ル 1mlとするのに十分な量 常法によりFK506物質およびHCO−60をエタノ−ルに溶
解させて、上記の成分からなる溶液を調製する。これ
は、適量の生理食塩水で希釈して、静脈内注入により投
与できる。 実施例３ ARDSモデルに対するFK506物質の効果を、下記の方法
に従って評価した。 方法： 体重10.0−15.0kgのイヌ15頭を、ペントバルビタ−ル
ナトリウム50mg/kgの静脈内投与により麻酔した。麻酔
後、気管を暴露させ、切開したのち、カニュ−レを挿入
して、30％O2−70％N2混合物による人口呼吸を行い（一
回換気量:180mL/呼吸；呼吸数:15−20回／分）、気道内
圧を測定した。計装には、両側中心静脈および大動脈へ
のポリエチレンカテ−テル挿入および7F SwanGanzカテ
−テルの主肺ラインへの導入を含めた。平均動脈圧、脈
拍数、中心静脈圧、肺圧を連続的にモニタ−して、記録
した。熱希釈法を用いて、拍出量を２回ずつ測定した。
大動脈ラインから得られた試料を、動脈血O2圧（Pa
O2）、ヘモグロビン酸素飽和（sO2）、シャント％など
の種々の肺機能について分析した。外科的準備完了後、
実験開始に先立ち、動物を放置して安定化させた（35−
45mmHgの動脈二酸化炭素圧PaCO2および7.35−7.45のpH
を確保するために）。加熱パッドを用いて、低体温を回
避した。連続実験の終わりに、動物を放血屠殺し、左肺
を用いて、肺乾湿比を求めた。0.5mg/kgのリポ多糖（LP
S）および30μg/kgのホルボ−ルミリスチン酸酢酸エス
テル（PMA）の静脈内投与を受けたすべての動物を３群
に分割した。LPSおよびPMAを受けた５頭からなる第一群
では、実験中終始食塩水を注入した。５頭からなる第二
群では、LPS/PMA注射後速やかにメチルプレドニソロン
（MP）を注入剤として30分間静脈内投与した（30mg/k
g）。第三群では、LPS/PMA注射30分前からFK506物質を
注入剤として静脈内投与しはじめ（0.25mg/kg/時）、実
験期間中（LPS/PMA注射から６時間後まで）投与を続け
た。LPS/PMAの注射から１時間おきに、各液動態パラメ
−タの測定および動脈血および静脈血の分析を行った。
左下葉からの各肺試料を容器に入れ、摘出直後に秤量
し、オ−ブン（三洋、TSE）中105℃で24時間乾燥した。
つぎに、乾燥組織重量を測定した。W/D比を算出して、
肺水腫の程度を評価した。W/D比は、つぎのようにして
求めた： W/D比＝肺の正味湿重量／肺の正味乾重量。 すべてのデ−タは、平均±標準誤差（S.E.）として提示
する。群間の差の有意性を評価するために、ANOVAおよ
びダネットの多重比較検定およびスチュ−デントｔ検定
を適用した。危険率ｐ＜0.05で群間に有意差があるとし
た。 結果： 各血行力学パラメ−タの変化の差は、全３群間で認め
ることができなかった。肺機能に関係する各パラメ−タ
に関して、対照群およびMP群において同様の変化があっ
たが、FK506物質群では、PaO2、sO2およびシャント％の
顕著な改善が見られた。さらに、FK506物質群では、肺
湿／乾比が、対照群（6.46±0.85）およびMP群（7.84±
0.75）と比較して、低下する傾向にあった（5.22±0.2
3）。FK506物質処置は、上記の比を用量依存的に逆行さ
せた。 上記の結果は、FK506物質などのマクロライド化合物
はARDSおよび／または急性肺損傷に対して治療効果を有
することを示している。
規な用途に関するものである。より詳しくは、この発明
は、成人呼吸促進症候群（以下ARDS）の予防または治療
のためのマクロライド化合物の新規な用途に関するもの
である。 背景技術 ARDSは、全身性炎症反応症候群（SIRS）または多臓器
機能不全症候群（MODS）の一部として認識されてきた。
それは、重篤な急性低酸素血、呼吸窮迫および肺水腫に
よって特徴付けられる生命を脅かす炎症性の肺の状態で
ある。ベンチレータ療法および循環療法の進歩にもかか
わらず、ARDS患者の死亡率が依然高く、50％を超えてい
ると報告されている。 近来、ARDSに対して利用できる選択的薬物療法はな
い。現在のところ、臨床使用において、きわめて強力な
免疫抑制剤であるグルココルチコイド系抗炎症性ステロ
イドは有益であるとは証明されていない（TiPS,14:436
−441,1993）。ARDSが発現する危険のある患者の高用量
グルココルチコイド療法でさえ、臨床転帰を改善するこ
とも、ARDSの病勢悪化を逆転させることもなかった（Ch
est,103:932−943,1993）。 発明の開示 この発明の発明者らは、驚くべきことに、下記のマク
ロライド化合物がARDSの予防または治療に有用であるこ
とを見出した。 従って、この発明は、ARDSの予防または治療のための
該マクロライド化合物の新規な用途を提供する。 さらに、この発明は、該マクロライド化合物を含有し
てなるARDS予防または治療剤を提供する。 さらにまた、この発明は、該マクロライド化合物を哺
乳動物に投与することからなるARDS予防または治療方法
を提供する。 マクロライド化合物の特別な例として、下記の式
（Ｉ）のトリシクロ化合物またはその医薬として許容し
うる塩を例示することができる。 （式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接す
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはR2は
アルキル基であってもよく、または ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でも
うひとつの結合を形成してもよく； R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはR1と
共になってオキソ基を表わしてもよく； R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
はオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基
を； Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−O
R13で表わされる基を； R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を； R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は独立して水素原子またはアルキル基を； R24は、所望により置換されていてもよい、１以上の
複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、R10およびR23はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−CH2Se（C
6H5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基に
よって置換されていてもよい）。 好ましいR24としては、シクロ（C5-7）アルキル基を
挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示する
ことが出来る。 （ａ）3,4−ジオキソ−シクロヘキシル基； （ｂ）３−R20−４−R21−シクロヘキシル基、 その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキ
ソ、または−OCH2OCH2CH2OCH3、および R21はヒドロキシ、−OCN,アルキルオキシ、適当な置
換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−OCH2
OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−
トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはR25R26CHCO
O−（式中、R25は所望により保護されていてもよいヒド
ロキシ基、または保護されたアミノ基、およびR26は水
素原子またはメチル、またはR20とR21は一緒になって、
エポキシド環の酸素原子を形成する）；または （ｃ） シクロペンチル基であって、そのシクロペンチ
ル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロ
キシメチル、アシルオキシメチル（その中において、ア
シル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチ
ルアミノ基またはエステル化されていてもよいカルボキ
シ基）、１個またはそれ以上の保護されていてもよいア
ミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザ
リルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、２
−ホルミル−シクロペンチル基である。 一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびそ
の具体例、並びにその好ましい実施態様を以下に詳細に
説明する。 「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を有する基を意味するものとする。 「アルキル基」および「アルキルオキシ基」のアルキ
ル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪
族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げ
られる。 「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重
結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基
が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、
ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル
等の低級アルケニル基が挙げられる。 「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、ト
リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙
げられる。 「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミ
ノ」における好ましい保護基としては、例えばメチルチ
オメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イ
ソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチル
チオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオ
メチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）ア
ルキル基、さらに好ましいものとしてC1〜C4アルキルチ
オメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル
基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブ
チルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三
級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例え
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基およびC1〜C4アルキルジ
フェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチ
ル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニル
シリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導
される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基
で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙
げられる。 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボ
キシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブ
チリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのよ
うな適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アル
カノイル基； 例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオ
キシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メ
ンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、
メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイ
ル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルの
ような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ
（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基； カンファースルホニル基； 例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチ
ルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カ
ルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカル
バモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボ
キシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばト
リメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル
バモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピ
ルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシ
カルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプ
ロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低
級）アルキルシリル（低級）アルキルオキシカルボニル
（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもし
くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個
以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよ
うな適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基； 例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシ
レンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベン
ゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベ
ンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハ
ロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアレーンスルホニル基等が挙げられる。 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル
−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級ア
ルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような
適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）
アルカノイル基等が挙げられる。 上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、
カルボキシを有してもよいC1〜C4アルカノイル基、シク
ロアルキル部分に（C1〜C4）アルキルを２個有するシク
ロ（C5〜C6）アルキルオキシ（C1〜C4）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、カルボキシ（C1〜C4）ア
ルキルカルバモイル基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル
（C1〜C4）アルキルオキシカルボニル（C1〜C4）アルキ
ルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有してい
てもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスル
ホニル基、C1〜C4アルキルオキシとトリハロ（C1〜C4）
アルキルを有するフェニル（C1〜C4）アルカノイル基が
挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、
アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシア
セチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホ
ニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチルが挙げられる。 「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる
窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有す
る複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テト
ラヒドロフリル基等が挙げられる。 本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）ま
たは医薬として許容されるその塩は、優れた免疫抑制作
用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その
為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片
対宿主反応、自己免疫疾患、および感染症等の治療およ
び予防に有用であることが、例えば、EP−Ａ−184162、
EP−Ａ−323042、EP−Ａ−423714、EP−Ａ−427680、EP
−Ａ−465426、EP−Ａ−480623、EP−Ａ−532088、EP−
Ａ−532089、EP−Ａ−569337、EP−Ａ−626385、WO89/0
5303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/194
95、WO93/5059等に記載されており、また、それらの化
合物の製造法も開示されている。それらの開示を引用し
て明細書記載の一部とする。 特に、FR900506（＝FK506、タクロリムス）、FR90052
0（アスコマイシン）、FR900523およびFR900525と呼称
される化合物は、ストレプトミセス（Streptomyces）
属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Strept
omyces tsukubaensis）No.9993（寄託機関：日本国茨
城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生
命工学技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生
物工業技術研究所）、寄託日:1984年10月５日、受託番
号：微工研条寄第927号）もしくは、ストレプトミセス
・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエン
シス（Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushima
ensis）No.7238（寄託機関：日本国茨城県つくば市町東
１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術
研究所、寄託日:1985年１月12日、受託番号：微工研条
寄第928号）（EP−Ａ−0184162）により産生される物質
であり、特に下記構造式で示されるFK506（一般名：タ
クロリムス）は、代表的な化合物である。 化学名:17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［22.3.1.04,9］ オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいもの
は、R3およびR4、R5およびR6の隣接するそれぞれの対
が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの
間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 R8とR23は独立して水素原子、 R9はヒドロキシ基、 R10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 R14、R15、R16、R17、R18、R19とR22はそれぞれメチル
基、 R24は、３−R20−４−R21−シクロヘキシル基、 その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキ
ソ、または −OCH2OCH2CH2OCH3、および R21はヒドロキシ、−OCN,アルキルオキシ、適当な置
換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−OCH2
OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−
トリルオキシチオカルボニルオキシ、 またはR25R26CHCOO−（式中、R25は所望により保護さ
れていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ
基、およびR26は水素原子またはメチル）、または R20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を
形成し、そして ｎは１または２で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、タク
ロリムスの他に、EP−Ａ−427、680の実施例66aに記載
の33−エピークロロ−33−デスオキシアスコマイシンな
どのハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘導体が挙げ
られる。 他の好ましいマクロライド系化合物としては、メルク
インデックス（MERCK INDEX）（12版）No.8288に記載
のラパマイシンやその誘導体を挙げることが出来る。好
ましい例としては、WO95/16691の１頁の式Ａの40位のヒ
ドロキシが−OR1（ここで、R1はヒドロキシアルキル、
ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキル
およびアミノアルキル）で置換されているＯ−置換誘導
体、例えば、40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパ
マイシン、40−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパ
マイシン、40−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキ
シ］エチル−ラパマイシンおよび40−Ｏ−（２−アセト
アミノエチル）−ラパマイシンで挙げられる。これらの
Ｏ−置換誘導体は、好適な反応条件下でのラパマイシン
（またはジヒドロまたはデオキソラパマイシン）と脱離
基（例えば、RX（ここで、Ｒは、アルキル、アリルまた
はベンジル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機
ラジカルおよびＸはCCl3C（NH）ＯまたはCF3SO3のよう
な脱離基））に結合した有機ラジカルとの反応により、
製造し得る。条件は、ＸがCCl3C（NH）Ｏである場合、
酸性または中性条件、例えば、トリフルオロメタンスル
ホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリ
ジニウム塩の存在下、またはＸがCF3SO3である場合、ピ
リジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンま
たはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下であ
り得る。最も好ましいラパマイシン誘導体は、WO94/090
10に記載のような40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル
ラパマイシンであり、前記文献の開示を引用して明細書
記載の一部とする。 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびそ
の誘導体は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマク
ロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性
（例えば、免疫抑制作用）を有する。 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびそ
の誘導体の医薬として許容される塩としては、無毒の、
医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有
機塩基との塩が挙げられる。 本発明のマクロライド系化合物においては、コンホー
マーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光
学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性
体が存在することがあり、そのようなコンホーマーある
いは異性体もこの発明のマクロライド系化合物の範囲に
包含される。また、マクロライド系化合物は溶媒和物を
形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に
含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエ
タノレートが挙げられる。 本発明で使用しうるマクロライド化合物は、純粋な化
合物として、またはそれらの化合物の混合物として、あ
るいは、好ましくは医薬用ベヒクルまたは担体に混合し
て、投与することができる。 この発明の医薬組成物は、外用（局所）、経腸、静脈
内、筋肉内または非経口適用に適した有機または無機の
担体または賦形剤との混合物の形で本発明のマクロライ
ド化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形態で、
たとえば固体、半固体または液体の形態で、使用でるこ
とができる。該活性成分を、たとえば、錠剤、ペレット
剤、カプセル剤、点眼剤、坐剤、液剤（たとえば食塩水
中の）、乳剤、懸濁剤（たとえばオリーブ油中の）、軟
膏剤、その他の使用に適した任意の形態のための通常の
無毒性で医薬として許容しうる担体とともに配合すれば
よい。使用できる担体は、水、グルコ−ス、ラクト−
ス、アラビアゴム、ゼラチン、マンニト−ル、デンプン
ペ−スト、三珪酸マグネシウム、タルク、コ−ンスタ−
チ、ケラチン、コロイドシリカ、バレイショデンプン、
尿素および製剤製造に際して使用に適した固体、半固体
または液体形態のその他の担体であり、さらに、佐剤、
安定剤、増粘剤、着色剤および香料を使用できる。該活
性目的化合物は、該医薬組成物中に、疾患の経過または
状態に所望の効果をもたらすのに十分な有効量を含有さ
せる。 本発明の方法を用いて処置しうる哺乳動物としては、
ウシ、ウマなどの家畜哺乳動物、イヌ、ネコ、ラットな
どの家畜およびヒトが挙げられる。 該マクロライド化合物の治療有効量は、処置すべき各
個の患者の年齢および状態により異なり、またそれらに
依存するが、通常は、活性成分として約0.0001−1000m
g、好ましくは0.001−500mg、より好ましくは0.01−100
mgの１日量が諸疾患の治療のために投与され、平均１回
量約0.001−0.01mg、0.2−0.5mg、1mg、5mg、10mg、50m
g、100mg、250mgおよび500mgが通常投与される。ヒトで
の長期投与のための１日量は、約0.1−0.3mg/kg/日の範
囲内である。該マクロライド化合物を静脈内投与のため
の適切な形で静脈内投与することがとくに好ましい。 以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであ
るが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するもので
はないことを了解されたい。 実施例１ FK506物質 1g ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス2910（TC−5R） 1g ラクト−ス 2g クロスカルメロ−ス ナトリウム（Ac−Di−Sol） 1g FK506物質（1g）をエタノ−ル（10mL）に溶解させ、
これにヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス2910（TC−
5R）（1g）を添加して、懸濁液を調製した。この懸濁液
にジクロロメタン（5mL）を添加して、均質な溶液を調
製した。この溶液に、ラクト−ス（2g）およびクロスカ
ルメロ−スナトリウム（商標:Ac−Di−Sol、旭化成製）
を均一に懸濁させたのち、有機溶媒を蒸発させて除去し
た。残留物を真空乾燥器により減圧下に10時間乾燥した
のち、コ−ヒ−ミルで２分間粉砕し、ふるい（32メッシ
ュ）を通過させて、FK506物質の固体分散組成物（5g）
を得た。この組成物を常法によりカプセルに充填して、
１カプセル当たり1mgまたは5mgのFK506物質を含有する
カプセル剤を製造した。 実施例２ FK506物質 10mg HCO−60（ポリオキシエチレン水素化ひまし油60） 400mg エタノ−ル 1mlとするのに十分な量 常法によりFK506物質およびHCO−60をエタノ−ルに溶
解させて、上記の成分からなる溶液を調製する。これ
は、適量の生理食塩水で希釈して、静脈内注入により投
与できる。 実施例３ ARDSモデルに対するFK506物質の効果を、下記の方法
に従って評価した。 方法： 体重10.0−15.0kgのイヌ15頭を、ペントバルビタ−ル
ナトリウム50mg/kgの静脈内投与により麻酔した。麻酔
後、気管を暴露させ、切開したのち、カニュ−レを挿入
して、30％O2−70％N2混合物による人口呼吸を行い（一
回換気量:180mL/呼吸；呼吸数:15−20回／分）、気道内
圧を測定した。計装には、両側中心静脈および大動脈へ
のポリエチレンカテ−テル挿入および7F SwanGanzカテ
−テルの主肺ラインへの導入を含めた。平均動脈圧、脈
拍数、中心静脈圧、肺圧を連続的にモニタ−して、記録
した。熱希釈法を用いて、拍出量を２回ずつ測定した。
大動脈ラインから得られた試料を、動脈血O2圧（Pa
O2）、ヘモグロビン酸素飽和（sO2）、シャント％など
の種々の肺機能について分析した。外科的準備完了後、
実験開始に先立ち、動物を放置して安定化させた（35−
45mmHgの動脈二酸化炭素圧PaCO2および7.35−7.45のpH
を確保するために）。加熱パッドを用いて、低体温を回
避した。連続実験の終わりに、動物を放血屠殺し、左肺
を用いて、肺乾湿比を求めた。0.5mg/kgのリポ多糖（LP
S）および30μg/kgのホルボ−ルミリスチン酸酢酸エス
テル（PMA）の静脈内投与を受けたすべての動物を３群
に分割した。LPSおよびPMAを受けた５頭からなる第一群
では、実験中終始食塩水を注入した。５頭からなる第二
群では、LPS/PMA注射後速やかにメチルプレドニソロン
（MP）を注入剤として30分間静脈内投与した（30mg/k
g）。第三群では、LPS/PMA注射30分前からFK506物質を
注入剤として静脈内投与しはじめ（0.25mg/kg/時）、実
験期間中（LPS/PMA注射から６時間後まで）投与を続け
た。LPS/PMAの注射から１時間おきに、各液動態パラメ
−タの測定および動脈血および静脈血の分析を行った。
左下葉からの各肺試料を容器に入れ、摘出直後に秤量
し、オ−ブン（三洋、TSE）中105℃で24時間乾燥した。
つぎに、乾燥組織重量を測定した。W/D比を算出して、
肺水腫の程度を評価した。W/D比は、つぎのようにして
求めた： W/D比＝肺の正味湿重量／肺の正味乾重量。 すべてのデ−タは、平均±標準誤差（S.E.）として提示
する。群間の差の有意性を評価するために、ANOVAおよ
びダネットの多重比較検定およびスチュ−デントｔ検定
を適用した。危険率ｐ＜0.05で群間に有意差があるとし
た。 結果： 各血行力学パラメ−タの変化の差は、全３群間で認め
ることができなかった。肺機能に関係する各パラメ−タ
に関して、対照群およびMP群において同様の変化があっ
たが、FK506物質群では、PaO2、sO2およびシャント％の
顕著な改善が見られた。さらに、FK506物質群では、肺
湿／乾比が、対照群（6.46±0.85）およびMP群（7.84±
0.75）と比較して、低下する傾向にあった（5.22±0.2
3）。FK506物質処置は、上記の比を用量依存的に逆行さ
せた。 上記の結果は、FK506物質などのマクロライド化合物
はARDSおよび／または急性肺損傷に対して治療効果を有
することを示している。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特表 平６−504790（ＪＰ，Ａ)
国際公開92／8474（ＷＯ，Ａ１)
松岡など，臨床血液，日本臨床血液学
会，1998年２月28日，第39巻，第２号,
ｐ．139−145
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/436
C07D 498/18
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】FK506物質を有効成分として含有する肺水
腫の治療剤または予防剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2231 | 1998-03-06 | ||
| AUPP2231A AUPP223198A0 (en) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | New use |
| PCT/JP1999/001064 WO1999044597A2 (en) | 1998-03-06 | 1999-03-04 | Use of macrolide compounds for the treatment of ards |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001520682A JP2001520682A (ja) | 2001-10-30 |
| JP3367105B2 true JP3367105B2 (ja) | 2003-01-14 |
Family
ID=3806495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54454999A Expired - Fee Related JP3367105B2 (ja) | 1998-03-06 | 1999-03-04 | 新規用途 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333334B1 (ja) |
| EP (1) | EP1059921B1 (ja) |
| JP (1) | JP3367105B2 (ja) |
| KR (1) | KR100395571B1 (ja) |
| CN (1) | CN1133429C (ja) |
| AT (1) | ATE244008T1 (ja) |
| AU (1) | AUPP223198A0 (ja) |
| BR (1) | BR9908796A (ja) |
| CA (1) | CA2322027C (ja) |
| DE (1) | DE69909257T2 (ja) |
| DK (1) | DK1059921T3 (ja) |
| ES (1) | ES2196840T3 (ja) |
| HK (1) | HK1036406A1 (ja) |
| PT (1) | PT1059921E (ja) |
| WO (1) | WO1999044597A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| MX2009003197A (es) * | 2006-09-29 | 2009-05-08 | Infa Sa | Sistema de embalaje para composiciones farmaceuticas y equipo para administracion intravenosa. |
| BRPI0722054A2 (pt) * | 2006-12-28 | 2014-04-01 | Limerick Biopharma Inc | Composição, kit, e métodos para diminuir um efeito colateral de tratamento com um inibidor da calcineurina, para aumentar um efeito terapêutico de um inibidor da calcineurina e para mudar a concentração de tacrolimus ou um análogo de tacrolimus em um compartimento fisiológico. |
| WO2008127746A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-10-23 | Board Of Regents The University Of Texas System | Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery |
| CN101011414B (zh) * | 2007-01-29 | 2010-07-21 | 褚福明 | 一种肺脑合剂药物 |
| CA2693338A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Limerick Biopharma, Inc. | Phosphorylated pyrone analogs and methods |
| CN101810633B (zh) * | 2010-03-31 | 2011-12-14 | 湖北丝宝药业有限公司 | 地红霉素在制备治疗慢性非感染性呼吸道疾病药物的用途 |
| GB201212773D0 (en) * | 2012-07-18 | 2012-08-29 | Ucl Business Plc | Vascular remodelling |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| GB2248184A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases |
| IE65341B1 (en) * | 1990-11-08 | 1995-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Suspensions containing tricyclic compounds |
| AU8910891A (en) * | 1990-11-20 | 1992-06-11 | National Heart & Lung Institute, The | Treatment of lung diseases |
| US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
| GB9218027D0 (en) * | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
| US5290689A (en) * | 1992-09-28 | 1994-03-01 | Merck & Co., Inc. | New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent |
-
1998
- 1998-03-06 AU AUPP2231A patent/AUPP223198A0/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-03-04 DE DE69909257T patent/DE69909257T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 BR BR9908796-0A patent/BR9908796A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-04 US US09/623,595 patent/US6333334B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 DK DK99937870T patent/DK1059921T3/da active
- 1999-03-04 EP EP99937870A patent/EP1059921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AT AT99937870T patent/ATE244008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 WO PCT/JP1999/001064 patent/WO1999044597A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-04 CN CNB998036676A patent/CN1133429C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 ES ES99937870T patent/ES2196840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 KR KR10-2000-7009080A patent/KR100395571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 JP JP54454999A patent/JP3367105B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 PT PT99937870T patent/PT1059921E/pt unknown
- 1999-03-04 CA CA002322027A patent/CA2322027C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-17 HK HK01107256A patent/HK1036406A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 松岡など，臨床血液，日本臨床血液学会，１９９８年２月２８日，第３９巻，第２号，ｐ．１３９−１４５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100395571B1 (ko) | 2003-08-21 |
| AUPP223198A0 (en) | 1998-04-02 |
| WO1999044597A3 (en) | 1999-12-29 |
| HK1036406A1 (en) | 2002-01-04 |
| JP2001520682A (ja) | 2001-10-30 |
| BR9908796A (pt) | 2000-10-31 |
| KR20010041046A (ko) | 2001-05-15 |
| PT1059921E (pt) | 2003-11-28 |
| US6333334B1 (en) | 2001-12-25 |
| EP1059921B1 (en) | 2003-07-02 |
| CA2322027A1 (en) | 1999-09-10 |
| CN1292695A (zh) | 2001-04-25 |
| DE69909257D1 (de) | 2003-08-07 |
| DK1059921T3 (da) | 2003-10-27 |
| ES2196840T3 (es) | 2003-12-16 |
| ATE244008T1 (de) | 2003-07-15 |
| DE69909257T2 (de) | 2004-02-19 |
| WO1999044597A2 (en) | 1999-09-10 |
| CA2322027C (en) | 2009-05-12 |
| CN1133429C (zh) | 2004-01-07 |
| EP1059921A2 (en) | 2000-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1056454B1 (en) | Use of macrolide compounds for treating glaucoma | |
| US6864232B1 (en) | Agent for treating visual cell function disorder | |
| JP2011012071A (ja) | アレルギー性疾患を処置する為のｆｋ５０６誘導体を含む医薬組成物及びその使用 | |
| JP5036934B2 (ja) | ドライアイ処置の為のマクロライド化合物の使用 | |
| JP2002519378A (ja) | 疼痛の治療剤または予防剤を製造するためのｆｋ５０６およびその類縁体の使用 | |
| JP3367105B2 (ja) | 新規用途 | |
| AU781049B2 (en) | Agent for treating visual cell function disorder | |
| US20050070468A1 (en) | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases | |
| US5648351A (en) | Use of macrolides for the treatment of cerebral ischemia | |
| WO1991017754A1 (en) | Methods for treating and preventing inflammation of mucosa and blood vessels using fk 506 and related compounds | |
| US6489340B1 (en) | Macrolide compounds for inducing chondrogenic differentiation | |
| GB2279006A (en) | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
| ES et al. | VERWENDUNG VON MAKROLIDEN ZUR BEHANDLUNG VON AKUTEN LUNGENVERLETZUNGEN UTILISATION DE MACROLIDES POUR LE TRAITEMENT DES LESIONS DES POUMONS | |
| KR20040002980A (ko) | 트리사이클릭 화합물을 포함하는 피부 질환의 예방 또는치료용 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071108 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081108 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091108 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091108 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101108 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |