DE2941080A1 - Neue metaboliten, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue metaboliten, ihre herstellung und verwendung

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DE2941080A1 DE19792941080 DE2941080A DE2941080A1 DE 2941080 A1 DE2941080 A1 DE 2941080A1 DE 19792941080 DE19792941080 DE 19792941080 DE 2941080 A DE2941080 A DE 2941080A DE 2941080 A1 DE2941080 A1 DE 2941080A1
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Description

100-5104
Neue Metaboliten, ihre Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin-Derivate der Formel I,
CH3^ ^CH3 CH
CH2
CH3-N-CH-CO-N C
CH3 CH
CO
CH3
\ I
CH-CH2-CH L
CH3-N
D
OC-CH
CH
I * CH, CH3
I I
■CO N CH C N CH2
L Il
H O
CO
I I
CH3 H N-CH,
H OH
L I L H L I
;O-CH — N CO CH N C CH N-CO CH
III I
CH3 CH2 CH3 CH CH2
CH3 CH3 I
CH CH
CH3 ^CH3 CH3 CH3
worin A
030019/0660
CH,
Il
-C N —
IR)
CH
-CH
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100-5104
(nachstehend als Cyclosporin G bezeichnet)
oder
CH3.
CH.
CH,
-CH2
HO,
CH3 -C N
-CH-
(nachstehend als Dihydrocyclosporin G bezeichnet)
oder
CH3n Ζ" C
O XH
<mCH ""^CH3
(nachstehend als Isocyclosporin G bezeichnet)
-C HN- CH-Il I L ο CH3
bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I enthalten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G, indem man
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- 6 - 100-51C·;
a) CyclOEporin G erhält, ir.dcrr. man einen Cyclosporin G produzierenden Staria, beispielsweise von Tolypocladiurt, z.B. von Tolypocladiuin inflatuir. Gc.r.is , in Gegenwart eines Nahrmediurr.s züchtet und Cyelosporin G isoliert, oder irden man
b) Dihydrocyclosporin G erhält, indem ir.an Cyclosporin G hydriert, oder indem man
c) Isocyclosporin G erhält, indem man Cyclosporin G einer Umlagerung unterwirft.
Die Züchtung nach Verfahren a) lässt sich nach an sich bekannten Methoden für die Züchtung von analogen Stämmen, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben, durchfuhren.
Ein. bevorzugter Cyclosporin G produzierender Stairm ist der Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Garns. Eine Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, 111., USA unter der Kulturnumrr.er NRRL 804 4 deponiert und steht der Oeffentlichkeit zur Verfügung. Eine andere Kultur davon wurde beim Fermentation Research Institute, Inage, Chiba City, Japan, unter der Kulturnumir.er FRI FERi-I-P No. 2796 deponiert. Dieser Stairjn wurde vormals der Piizspecies Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z.B. in der englischen Patentschrift 1,491,509 beschrieben.
Für die Herstellung von Cycloi.porin G lassen sich auch Stämme der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams verwenden, wie sie z.B. durch Selektion oder Mutation des Pilzptar.K'.es NRRL 80 4 4 unter der Ein-Wirkung von Ultravio? ett- oder Röntgenstrahlen ock;r durch Anwendung anderer .Massnc.hmen, z.B. durch Eg-handlung von Labcratoriuraskulturen reit geeigneten Chemikalien,
O ORIGINAL INSPECTED
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- 7 - loo -.sio·;
Cyclosporin G kann auch an sich bekannte Weise isoliert vorden, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei kann Cyclor;porin G abgetrennt werden von gleichzeitig vorhandenen Naturprodukten, z.B. des weniger polarere Cyclosporin D, das etwas polarere Cyclcsporin Λ (auch bekannt als S 7481/F-l), das polarere Cyclcsporin B (auch bekannt als S 7481/F-2) und das noch polarere Cyclosporin C.
Das erfindungsgernässe Verfahren b) lässt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z.B. durch katalytische Hydrierung.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Aethylacetat oder niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol, in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 30 ° und bei Atmosphärendx"uck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator komrat Platin, vorzugsweise Palladium, z.B. Palladium auf Kohle, in Frage.
Die Umlagerung nach dem Verfahren c) lässt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, vorzugsweise durch Säurebehandlung, beispielsweise mit starken organischen Säuren, z.B. mit Trifluoressigsäure, vorzugsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfcnsäure.
Die: Menge der starken Säure, die zur Isomerisierung angewendet wird, liegt vorzugsweise zwischen 1 und A Mol pro Mol Cyclor.porin G.
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ORIGINAL INSPECTED
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8 - 100-5J04
ΛΙε Lösungsmittel her. me η niedrige; Alkohole, z.B. Kothanoi, halocenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Aether, z.B. Dioxan, in Frage.
Die Reakt.ionstemperatur kann zwischen 20 und G5 ° C, vorzugsweise von 45 bis 55 ° C variieren.
Cyclosporin G, Dihydrocyclospcrin G und Isocyclosporin G zeichnen sich durch interessante chemotherapeutische und phariTiakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeichnen sich Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G durch eine immunosuppressive und entzündungshemmende Wirkung aus.
Als Heilmittel können Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G allein oder in geeigneter /*rzneiforin mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangcxben in Celsiusgraden.
030019/0660 ORIGINAL INSPECTED
loo-sir.·:
Be.·· i:: j >2S^_lj_ Cn: l£cr>_oivi n__G
500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 2,0 g Natriumcaseinat, 2,5 g Airjnoniumphosphat, 5 g i:gSO. .7H O, 2 g KH0PO , 3 g NaNO , 0,5 g KCl, 0,0.1 g FeSO, und entraineralisiertes Kasnv.i: enthält, werde; mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8C 44 angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft//> in. /Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27 inkubiert (siele DOS 2,455,859).
Die Kulturbrühc wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat ausgerüT.rt, nach Abtrennung der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 2-stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser (9 : 1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Fiiace wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefä]lt. E'as nach der Filtration gewonnene Material wird ει der 5- bis 7-fachen Menge Sephaäcx LH-20 mit Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Die Spitzenfraktionen werden anscnliessend an Kiesolgel 60, Korngrösse 0,063 - 0,2 mm (Merck) mit Ilexan-Aceton (2:1) chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin A und Cycloyporin D entlialten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Zur weiteren Reinigung werden die Cyclosporin A- und D-haltigen Fraktionen aus dor 2- bis 2,5-fachen Menge Aceton bei - 15 ° kristallisiert und anschliessend durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel 60, Korngrosso 0,063 - 0,2 mm (Merck) 'weiter aufgetrennt, wobei die
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»nit Hexan-Aceton (2 : 1) zuerst oluiorten Fraktionen Cyclosporin D in star): angereicherter Form enthalten. Diese v/erden in der doppelten Menge Aceton gelöst und bei ·- 15 ° kristallisieren lassen. Das dabei erhaltene Rohkristalliaat besteht aus sehr stark ai.■ bereichertem Cyclosporin D, die Mutterlauge enthält neben Cyelosporin D noch weitere Komponenten/ so Cyclosporin G. Zur Gewinnung von Cyclosporin G wird die zur Trockne verdampfte Mutterlauge an Kieselgel 60, Komgrösse 0,063 - 0,2 nun (Merck) mit wassergesättigtem Essigester chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D enthalten, und die später eluierten Fraktionen Cyclosporin G im Gemisch neben weiteren Komponenten. Zur weiteren Anreicherung wird das Gemisch zuerst an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063 - 0,2 mm (Merck) mit Chloroform-Methanol (98 : 2) und anschlicscend zur Auftrennung mit Ilexan-Aceton (2 : 1) chro:.iatographiert; dabei enthalten die späteren eluierten Fraktionen Cyclosporin G in sehr stark angereicherter Form. Zur Reingewinnung v/erden die Cyclosporin G-Anteile zweimal aus Aether-Petroläther (1 : 1) bei Raumtemperatur kristallisiert; sie liefern dünnschichtchromatographischeinheitliches, reines (Reinheitsgrad >■ 95%) Cyclospcrin G als
2.'3 farblose Polyeder vom Smp. 193 - 194 ° (nach Trocknen der Kristalle im Hochvakuum bei 80 ° während 2 Stunden).
Ia]* - - 24b ° (c = 1,00 in Chloroform) - 191 ° (c - 1,0'! in Methanol) UV-Spektrum in Methanol: Kndabsorption IR-Spoktruui in Methylcnchlorid: siehe Fig. 1
H-NMR-Spektrum in CDCln, 90 MHz, Tetrarnethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.
Brutto!orirvel: C. -H. . ,N1 Ί G
6 3 Hj J-1 J 6
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- 11 - 100-510 4
Pci.spiel J2j_ Dihydrocyclospcrin G
700 mg Palladium-Kohle (10 % Palladium) werden in 20 ml Aethanol während 30 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 4,55 g Cyclosporin G in 60 ml Aethanol zugegeben und darauf bei 21 ° und einem Druck von 742 ir.m Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20 bis 40 ° zur Trockene ein. Der Rückstand besteht aus dünnschichtchromatographisch einheitlichem Dihydrocyclcsporin G in Form eines weissen amorphen Pulvers vom Smp. 150 - 153 ° (nach Trocknen im Hochvakuum während 4 Stunden bei 80 °).
Bruttoforir.el: C, _H., CN, ,O1 _
_. oj lib Il LZ
[α]^υ = - 232 ° (c = 0,64 in Chloroform) UV-Spektrum in Methanol: Endabsorption IR-Spektrun in Methylenchlorid: siehe Fig. 3 1H-NMR-Spektrum in CDCl3, 90 MHz, Tetrcmethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 4.
Beispiel 3: Isocyclosporin G
Zur Lösung von 6,0 8 g Cyclosporin G in 40 ml absolutem Dioxan gibt man die Lösung von 1,20 g Methansulfonsäure in 20 ml Dioxan und hält das Gemisch bei 50 ° unter Feuchtigkeitsausschluss. Der Fortgang der Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt [Polygi-sm SIL G-FolJen, Chloroform-Methanol-Eisessig (90:6:4), Joddair.pf zur Sichtbarmachung] . Nach 16 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt. Durch Zufügen von 1,13 σ wasserfreiem Natriumacetat wird die Säure abgestumpft, nach Rühren während 45 Minuten das ausgeschiedene Salz
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- 12 - 100~5I0<i
abgenutscht und das Filtra.t im Vakuum boi 4 5 eingeöerapft. Dir. 8,1 g Rückstand werden an 500 g Kiesel gel, Merck, Korngrösse 0,06 3 - 0,2 run, chromatographicrt, wobei zur Elution Chlorofom-Mcthnncl (98 : 2) dient. Ii Die praktisch aus reinem Isocyclospcrin G bectehc.ndcn Fraktionen werden vereinigt, in Vakuum bei 50 ° eingedampft und der Rückstand aus Aether bei + 7 ° kristallisiert, wobei Isocyclosporin G vom Smp. 143 146 ° anfällt.
Bruttoforir.el: 0,-Ii1 Ί ^Nn .O1 _
?n 63 Ho 11 12
[cc]^ = - 196 ° (c = 0,72 in Chloroform)
- 128 ° (c = 0,73 in Methanol) UV-Spektruni in Methanol: End absorption IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 5 IJ-KMR-Spektrum in CDCl , 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 6.
3700/WY/ER SANDOZ-PATENT-GMBH
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L e e r s e i t e

Claims (9)

Patentansprüche:
1. Die neuen Cyclosporin-Derivate der Formel I,
CH CH-
I CH3^ ^* ΐ"2
CH2 CH3 CH CH2 CH3
II (I CH-CO-N OH A CO N-CH C N
L L I L Il
H O
CO
Ch3 I co
CH-CH2-CH L
CH3-N
N-CHo
H OH
D L I L H L I
OC-CH N CO-CH — N CO CH N C CH N-CO-CH
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH CH2
CH3 CH3 CH3
worin A
£ (nachstehend als
c^ Cyclosporin G
Ho Jh bezeichnet)
Γ I
-C N CH ,
Il L oder
CH3
-C N CH
Il O
CH2 (nachstehend als
°Ι^2 Dihydrocyclosporin G
I bezeichnet)
^CH (R( ^CH3
Il L oder
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ORDINAL INSPECTED
- 2 _-·---- 100-5104
(nachstehend als Isocyclosporin G bezeichnet)
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin G, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Cyclosporin G produzierenden Stamm in Gegenwart eines Nährmediums züchtet.
3. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin G, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Cyclosporin G produzierenden Stamm von Tolypocladium in Gegenwart eines Nährmediums züchtet.
4. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin G, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Cyclosporin G produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Garns in Gegenwart eines Nährmediums züchtet.
5. Fermentationsbrühen, die bei der Züchtung eines Cyclosporin G produzierenden Stammes gewonnen werden.
6. Fermentationsbrühen, die bei der Züchtung des Stammes NRRL 80 44 oder FRI FERM-P 2796 gewonnen
werden.
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Λ.:" ι ::: 2 9 Λ ι ο 8 ο
- 3 - 100-5104
7. Verfahren zur Herstellung von Dihydrocyclosporin G, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclosporin G hydriert.
8. Verfahren zur Herstellung von Isocyclosporin G, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclospcrin G einer Umlagerung unterwirft.
9. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens Cyclosporin G oder eines der Derivate Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G enthalten.
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