DE69004808T2 - Antibiotikum N-Acetylbenanomicin B, dessen Herstellung und Verwendung. - Google Patents
Antibiotikum N-Acetylbenanomicin B, dessen Herstellung und Verwendung.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Antibiotikum, N- Acetylbenanomicin B, das eine gegen Pilze und Viren gerichtete, d. h antifungale bzw. antivirale, Wirksamkeit hat und das als therapeutischer, gegen Pilze und auch gegen Viren gerichteter Wirkstoff nützlich ist und auch in der Form seiner Salze oder seiner Ester vorliegen kann. Diese Erfindung beieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die N-Acetylbenanomicin B als wirksamen Bestandteil enthalten. Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren für die Herstellung von N-Acetylbenanomicin B.
- Es sind schon viele Antibiotika bekannt, aber neue antibiotische Substanzen werden noch benötigt, um sie dem pharmazeutischen und auch dem landwirtschaftlichen Anwendungsgebiet zur Verfügung zu stellen. Verbindungen, die in ihrem Molekülstrukturmerkmal dem neuen, gegen Pilze und Viren gerichteten Antibiotikum, N-Acetylbenanomicin B, das jetzt neuerdings von den Erfindern bereitgestellt wird, ähnlich sind, sind Benanomicin A und Benanomicin B ebenso wie Dexylosylbenanomicin B, die von den Erfindern früher als neue Verbindungen erhalten wurden (siehe japanische Patentanmeldungen Nrn. 277,692/87 und 327,163/87, offengelegt als japanische Erstveröffentlichungen von Patentanmeldungen "Kokai" Nr. 121,293/83, veröffentlicht am 12. Mai 1989, bzw. Nr. 254,694/89, veröffentlicht am 11. Oktober 1989, ebenso wie ihre korrespondierende europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnr. 0 315 147 A2, veröffentlicht am 10. Mai 1989, und die korrespondierende US- Patentanmeldung Nr. 264,888, eingereicht am 31. Oktober 1988). Weiterhin sind schon bekannt die Substanz KS-619-1 [Matsuda et al: the "Journal of Antibiotics" 40, 1104-1114 (1987)], Substanz G-2N und Substanz G-2A [Gerber et al: "Canada. J. Chem." 62, 2818-2821 (1984)] wie auch Pradimicine A, B und C [Oki et al: "Journal of Antibictics" 41, 1701-1704 (1988); Tsunakawa et al: "J. Org. Chem." 54, 2532-2536 (1989); und europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnr. 0 277 621]. Unter ihnen scheint Benanomicin B gemäss ihren Strukturuntersuchungen mit Pradomicin C identisch zu sein.
- Bisher sind schon eine Vielzahl von Antibiotika bekannt, die von Mikroorganismen produziert werden. Unter diesen bekannten Antibiotika gibt es jedoch nur wenige solche Antibiotika, die eine verwertbare antifungale Wirksamkeit, aber eine niedrige Toxizität für Säugetiere zeigen. Entsprechend besteht eine beständige Forderung nach der Entdeckung und Verwertung eines neuen antifungalen Antibiotikums, das für die therapeutische Behandlung von verschiedenen Pilzinfektionen in einem Tier einschliesslich des Menschen verwendbar ist.
- Andererseits wurde für das Syndrom der erworbenen Human- Immunschwäche oder erworbenen Menschen-Immunschwäche (manchmal einfach "AIDS" genannt) gefunden, dass es sich um eine Krankheit handelt, die dadurch verursacht wird, dass menschliche T-Zellen von einem verursachenden Virus im menschlichen Blut infiziert werden. Der Virus, der das Syndrom der erworbenen Human-Immunschwäche verursacht, wird gewöhnlich als Virus des Syndroms der erworbenen Human- Immunschwäche ("acquired human immunodeficiency syndrome virus") bezeichnet, was oft als HIV abgekürzt wird. Es wurde berichtet, dass bestimmte bekannte Verbindungen als Wirkstoff zur HIV-Inaktivierung oder als antiviraler Wirkstoff gegen HIV anwendbar sind. Keine dieser Verbindungen ist jedoch notwendigerweise befriedigend als nützliches Heilmittel gegen Aids, und es besteht eine starke, unerfüllte Forderung, ein solches neues Medikament zu entwickeln und bereitzustellen, das eine niedrige Toxizität zeigt, aber eine hohe Aktivität aufweisen kann, um HIV zu inaktivieren, und von dem erwartet werden kann, dass es ein nützlicher medizinischer Wirkstoff für die therapeutische oder vorbeugende Behandlung von Aids ist.
- Entsprechend einigen Erfindungen, die früher von den Erfindern gemacht wurden, wurden zwei Antibiotika, Benanomicin A und Benanomicin B, verfügbar gemacht, die jeweils eine antifungale und eine HIV-inaktivierende Wirksamkeit haben, wie auch ein Verfahren für die Herstellung von Benanomicin A und B durch Züchtung eines Actinomycetes-Stamm MH193-16F4 (hinterlegt unter FERM BP-2051) (siehe die oben erwähnte europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnr. 0 315 147 A2, und ihre korrespondierende US-Patentanmeldung Nr. 264,888). Darüberhinaus wird ein pharmazeutischen Präparat zur Inaktiverung des HIV-Virus angegeben, das Benanomicin A oder Benanomicin B als aktiven Bestandteil enthält (siehe japanische Patentanmeldung Nr. 206346/88, eingereicht am 22. August 1988, ihre korrespondierende europäische Patentanmeldung Nr. 89.402315.9, eingereicht am 21. August 1989, und die korrespondierende US-Patentanmeldung Nr. 394,536, eingereicht am 16. August 1989). Die chemische Struktur von Benanomicin B wird von der folgenden Formel (II) gezeigt:
- Wir, die Erfinder, haben nun gefunden, dass, wenn die Aminogruppe an der 4"-Position von Benanomlcin B chemnsch acetyliert wird, N-Acetylbenanomicin B, repräsentiert von der Formel (I)
- dargestellt werden kann, dass eine verminderte Toxizität im Vergleich zu derjenigen des Vorgängers Benanomicin B aufweist, und auch eine erhöhte antifungale Wirksamkeit gegenüber einigen Stämmen von Pilzen im Vergleich zu dem Vorgänger Benanomicin B zeigt. Wir haben auch gefunden, dass N- Acetylbenanomicin B eine verbesserte antivirale Wirksamkeit zusätzlich zur antifungalen Wirksamkeit zeigt. Wir haben die physikochemischen und biologischen Eigenschaften von N- Acetylbenanomicin B untersucht, um zu bestätigen, dass N- Acetylbenanomicin B eine neue, klar von jedem bekannten Antibiotikum unterscheidbare Substanz ist. So haben wir diese Erfindung vollendet.
- Eine Aufgabe dieser Erfindung besteht darin, N-Acetylbenanomicin B und seine Salze und Ester als neues Antibiotikum bereitzustellen, das eine antifungale und antivirale Wirksamkeit, aber eine niedrige Toxizität zeigt. Eine andere Aufgabe dieser Erfindung ist, ein Verfahren für die Herstellung von N-Acetylbenanomicin B anzugeben. Weitere Aufgaben dieser Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.
- Entsprechend einem ersten Aspekt dieser Erfindung wird daher ein neues, antifungales und antivirales Antibiotikum, N-Acetylbenanomicin B mit der oben gezeigten Formel (I) oder ein Salz oder ein Ester von N-Acetylbenanomicin B vorgestellt.
- N-Acetylbenanomicin B entsprechend dieser Erfindung hat die unten erwähnten Merkmale:
- 1. Physikochemische Eigenschaften von N-Acetylbenanomicin B sind unten aufgelistet.
- (1) Farbe und Erscheinung: rötlichbraunes Pulver
- (2) Elementaranalyse:
- berechnet (für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub9; 2H&sub2;O): C 54,42 %, H 5,35 %, N 3,10 %
- gefunden: C 54,05 %, H 5,43 %, N 2,86 %
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 868 (M&spplus;)
- 4) Schmelzpunkt: > 200 ºC
- (5) Absorptionsspektrum des ultravioletten und sichtbaren Lichtes λmax, nm
- [In methanol] : 205(564) , 229(517) , 270 (sh, 330) 290(403) , 300 (sh, 355), 400(sh, 100), 468(156)
- [In 0.1 N HC1-methanol]: 208(488), 233(528), 270(sh, 325),294 (446), 400(sh, 115), 458(175)
- [In 0.1 N NaOH-methanol]: 215(1233), 248(540), 319(245) , 496(227)
- (6) Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr, cm&supmin;¹): 3360, 2970, 2910, 720, 1629, 1600, 1540, 490, 1440, 1370, 1330, 1290, 1250, 1230, 1205, 1160, 1070, 1040, 1000, 970, 870, 830, 800, 740
- (7) ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, in DMSO-d&sub6;, bei 40ºC):
- δ(ppm) : 0.98(3H, d) , 1.35(3H, d), 1.92(3H, ,s) 2.33(3H, s), 3.06(1H, dd) , 3.08(1H, dd) 3.15(1H, dd), 3.29(1H, ddd), 3.70(1H, dd), 3.71(1H, br q), 3.74(1H, dd) , 3.81(1H, br), 3.95(3H, s), 4.21(1H, br dd), 4.42(1H, d), 4.43(1H, dq), 4.56(1H, br d), 4.61(1H, br d), 4.64(1H, br d), 6.91(1H, d), 7.24(1H, br s), 7.28(1H, d), 7.61(1H, br d), 8.07;IH, s), 8.45(1H, d), 12.80(1H, br s), 13.82(1H, br)
- (8) ¹³C-NMR-Spektrum (100 MHz, in DMSO-d&sub6;, bei 40ºC):
- δ (ppm) : 187.5 s. 184.9 s, 173.9 s, 169.9 s, 166.9 s, 166.0 s, 164.7s, 156.8 s, 151.1 s, 147.8 s, 137.9 s, 137.3 s, 134.3 s, 131.3 s, 127.5 s, 125.6 s, 118.8 d, 115.5 d, 115.5 s, 113.7 s, 110.0 s, 107.6 d, 106.9 d, 104.9 d, 104.7 d, 81.8 d, 80.2 d, 75.8 d, 73.3 d, 71.7 d, 70.5 d, 69.9 d, 69.3 d, 65.4 t, 56.4 q, 52.0 d, 47.6 d, 22.5 q, 19.1 q, 16.9 q, 16.4 q
- (9) Löslichkeit: schwerlöslich in Chloroform, Ethylacetat und Aceton, und löslich in alkalischem Wasser, Methanol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
- (10) Unterscheidung zwischen den basischen, sauren und neutralen Eigenschaften der Substanz: schwach saure Substanz.
- 2. Die antifungale Wirksamkeit von N-Acetylbenanomicin B wird jetzt beschrieben.
- Die kleinste hemmende Konzentration von N-Acetylbenanomicin B gegen eine Vielzahl von Pilzen wurden durch eine Standardserienverdünnungsmethode auf einen Nähr-Agarmedium bestimmt, das 1 % Glukose (pH 7,0) enthielt, und sind in untenstehender Tabelle 1 gezeigt. Für Vergleichszwecke wurden die kleinsten Hemmkonzentrationen von Benanomicin B gegenüber den Pilzen auf die gleiche Art wie oben bestimmt und werden ebenfalls in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Minimale Inhibierungskonzentrationen (ug/ml) Getestete Mikroorganismen (Pilze) N-acetylbenanomicin B Benanomicin B (Vergleich) Candida tropicalis F-1 Candida pseudotropicalis F-2 Candida albicans 3147 Candida Yu-1200 Candida krusei F-5 Saccharomyces cerevisiae F-7 Cryptococcus neoformans F-10 Cochliobolus miyabeanus Pyricularia oryzae Pellicularia sasakii Xanthomonas citri Xanthomonas oryzae Aspergillus niger F-16 Trichophyton asteroides 429 Trichochyton mentagrophytes (883)
- Es wurden also die folgenden Probeversuche durchgeführt, um zu zeigen, dass N-Acetylbenanomicin B eine hemmende Wirkung gegenüber der Infektion von menschlichen T-Zellen mit HIV, nämlich dem Virus des Syndroms der erworbenen Human-Immunschwäche, besitzt. Das Verfahren für diese Probeversuche ist wie folgt:
- Hemmende Wirkungen von N-Acetylbenanomicin B gegenüber der Infektion von menschlichen T-Zellen durch HIV werden auf eine Art ähnlich den in "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 80, 6061-6065 (1983); "J. Antibiot.", 40, 1077-1078, (1987); und "J. Antibiot." 42, 344-346, (1989) beschriebenen Prüfungsmethoden untersucht.
- Ungefähr 1 x 10&sup5; Zellen/ml von MT-4-Zellen (menschliche T- Zellenlinie) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung wurden in Costar 48-Loch-Platten, auch genannt Costar 48-Well- Platten, in einer Menge von 0,5 ml pro Loch verteilt. Zu jedem Loch wurden 50 ul einer Lösung von N-Acetylbenanomicin B [gelöst mit einer Konzentration von 10 mg/ml in Dimethylsulfoxid (DMSO) und dann mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung auf verschiedene Konzentrationen von N- Acetylbenanomicin B verdünnt] hinzugefügt. Zwei Stunden später wurden MT-4-Zellen in jedem Loch mit 50 ul von HIV (1'000-10'000 Plaque-bildende Einheiten) infiziert. Die Platten wurden für vier Tage bei 37 ºC unter 5 % CO&sub2; inkubiert. Die MT-4-Zellen wurden auf Glasträger gestrichen, getrocknet und mit Aceton fixiert. Die Anwesenheit von HIV- Antigen-positiven Zellen wurden mit der indirekten Immun- Fluoreszenzprobe [Y. Hinuma et al., "Proc. Natl. Acad. Sci. USA" 78, 6476-6480, (1981)] nachgewiesen. Demgemäss wurden Zellabstriche bei 37ºC für 30 Minuten mit dem Serum von AIDS-Patienten als dem ersten Antikörper behandelt. Nach Waschen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung wurden die Zellen bei 37ºC für 30 Minuten mit fluoreszierendem, mit Isothiocyanat gekoppeltem Hasen-Antihuman-Immunglobulin- Serum (Cappel Laboratories, Cochranville, PA, USA) als dem zweiten Antikörper behandelt. Nachdem die Zellabstriche mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und mit einem Deckglas abgedeckt worden waren, wurden die Zellen unter einem Fluoreszenzmikroskop untersucht. Prozentangaben von der Anzahl von Virus-Antigen-positiven Zellen (nänlich immunfluoreszierende Zellen, bei denen die mit HIV assoziierten Antigene exprimiert waren) in der Gesamtzahl der Zellen wurden berechnet.
- Weiterhin wurde die Cytotoxizität von N-Acetylbenanomicin B für die MT-4-Zellen abgeschätzt, indem die MT-4-Zellen in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von N-Acetylbenanomicin B und in Abwesenheit von HIV, aber auf die gleiche Inkubationsart und unter den gleichen Inkubationsbedingungen der MT-4-Zellen wie diejenigen inkubiert wurden, die im oben erwähnten Untersuchungsverfahren zur Ueberprufung der Aktivität von N-Acetylbenanomicin B bei der Infektionshemmung von T-Zellen mit HIV angewendet wurde.
- Die Ergebnisse der obigen Untersuchungen zur Prüfung der Inhibierungsaktivität von N-Acetylbenanomicin B gegenüber der HIV Infektion wie auch die Untersuchungen zur Abschätzung der Cytotoxizität von N-Acetylbenanomicin B sind in untenstehender Tafel 2 gezeigt. Für Vergleichszwecke wurde der Vorgänger Benanomicin B auf die gleiche Art wie oben untersucht. Tabelle 2 N-acetylbenanomicin B Benanomlcin B (Vergleich) Konzenration der Testverbindung (ug/ml) Virus-Antigen-positive Zellen (%) Cytotoxizität (von DMSO)
- Wie aus den Untersuchungsergebnissen der obigen Tabelle 2 hervorgeht, wurde bestätigt, dass N-Acetylbenanomicin B bei seiner Konzentration von 30 ug/ml frei von Cytotoxizität ist und die Anzahl von Virus-Antigen-positiven Zellen deutlich vermindern kann. Bei Konzentrationen von 1 und 3 ug/ml zeigt N-Acetylbenanomicin B eine dem Benanomicin B überlegene inhibierende Aktivität. Entsprechend wurde bestätigt, dass N-Acetylbenanomicin B eine höhere Aktivität zur Inhibierung der Infektion von menschlichen T-Zellen mit HIV hat und zeigt daher eine verbesserte Aktivität, die Infektion von menschlichen T-Zellen mit HIV im Vergleich zu dem Vorgänger Benanomicin B zu inhibieren. Daher hat N-Acetylbenanomicin B in einer Hinsicht eine antivirale Aktivität gegen HIV.
- 4. Akute Toxizität von N-Acetylbenanomicin B wird als nächstes beschrieben.
- Als die akute Toxizität von N-Acetylbenanomicin B entsprechend dieser Erfindung an einem Säugetier bei intravenöser Verabreichung untersucht wurde, zeigte es sich, dass das neue Antibiotikum dieser Erfindung von sehr niedriger akuter Toxizität ist. Dementsprechend tolerierten in einer Untersuchung auf akute Toxizität, in der N-Acetylbenanomicin B auf dem intravenösen Weg ICR-Mäusen (weiblich, 4 Wochen alt, Körpergewicht von 19 - 21 g, 3 Mäuse pro Gruppe) verabreicht wurde, die Mäuse eine Dosis von 300 mg/kg N- Acetylbenanomicin B (d. h. keine der Mäuse wurde von der intravenösen Verabreichung von N-Acetylbenanomicin B in einer Dosis von 300 mg/kg getötet) während die Mäuse eine Dosis von 200 mg/kg von Benanomicin B nicht ertrugen (Benanomicin B zeigt nämlich eine LD&sub5;&sub0; von ungefähr 150 mg/kg bei intravenöser Verabreichung).
- Gemäss einem zweiten Aspekt dieser Erfindung wird eine antifungale Zusammensetzung für die therapeutische Behandlung einer Pilzinfektion an einem Tier einschliesslich des Menschen angegeben, die eine antifungal wirksame Menge an N-Acetylbenanomicin B der Formel (I) wie hierzuvor beschrieben oder ein Salz oder einen Ester davon als aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Träger enthält.
- Gemäss einem dritten Aspekt dieser Erfindung wird eine antivirale Zusammensetzung für die therapeutische Behandlung einer Virusinfektion angegeben, die eine antiviral wirkende Menge von N-Acetylbenanomicin B oder ein Salz oder ein Ester davon als aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem festen oder flüssigen Träger für den aktiven Bestandteil enthält.
- Entsprechend einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung einer Virusinfektion angegeben, insbesondere dem erworbenen Human-Immunschwächesyndrom-Virus, das die Behandlung des Virus mit N-Acetylbenanomicin B oder einem Salz oder einem Ester von N-Acetylbenanomicin B in einer ausreichenden Menge umfasst, um den Virus inaktiv zu machen.
- Die pharmazeutische, antifungale oder antivirale, N-Acetylbenanomicin B oder ein Salz oder ein Ester davon als aktives Bestandteil enthaltende Zubereitung kann unter Benutzung eines pharmazeutisch annehmbaren, festen oder flüssigen Trägers, der für die Formulierung geeignet ist, auf eine bekannte Art in eine übliche Form für die Verabreichung geformt werden, z. B. Pulver, Granulat, Tabletten, Pillen und Kapseln für die orale Verabreichung, wie auch intravenös, intramuskulär oder subcutan injizierbare Lösung und Suppositorien.
- Im allgemeinen kann N-Acetylbenanomicin B entweder oral oder parenteral bei seiner wirklichen Verabreichung in der Form einer antifungalen oder antiviralen Zubereitung verabreicht werden.
- Wenn die dieser Erfindung entsprechende, aktive Bestandteilsverbindung, namentlich N-Acetylbenanomicin B oder ein Salz oder ein Ester davon, entweder als der antifungale oder als der antivirale Wirkstoff gegen HIV gegeben wird, kann sie alleine verabreicht werden, oder sie kann in der Form einer Injektion, einer oralen Zubereitung, einem Suppositorium oder ähnlichem, das ein Bindemittel oder einen Träger zusammengemischt enthält, verabreicht werden. Jegliches pharmazeutisch annehmbares Bindemittel und jeglicher pharmazeutisch annehmbare Träger sind für diesen Zweck verfügbar. Die Art und Menge des verwendeten Trägers kann in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und und der Verabreichungsart variieren. Z. B. können Wasser, Ethanol, ein tierisches oder pflanzliches Oel wie Sojaöl, Sesamöl oder mineralisches Oel oder auch ein synthetisches Oel als flüssiger Träger verwendet werden. Geeignete feste Träger schliessen z. B. einen Zucker wie Maltose oder Sucrose, eine Aminosäure, ein Cellulosederivat wie Hydroxypiopylcellulose, ein Polysaccharid wie Cyclodextrin, ein Salz einer organischen Säure wie Magnesiumstearat oder ähnliche ein. Im Falle von Injektionen ist es im allgemeinen vorzuziehen, dass das flüssige Medium der Injektionen aus einer physiologischen Salzlösung, einer gepufferten Lösung, einer wassrigen Lösung eines Zuckers wie Glukose, Inositol oder Mannitol, oder einem Glykol wie Ethylenglykol oder Polyethylenglykol besteht. Es ist auch möglich, eine lyophilisierte Zubereitung zu formulieren, die N-Acetylbenanomicin B als den aktiven Bestandteil mit einem Bindemittel vermischt, z. B. einem Zucker wie Inositol, Mannitol, Glukose, Mannose, Maltose, Sucrose oder einer Aminosäure wie Phenylalanin, enthält. Bei der Verabreichung kann eine solche lyophilisierte Zubereitung in einem geeigneten Lösungsmittel zur Injektion gelöst werden, z. B. sterilisiertes Wasser oder eine intravenös verabreichbare Flüssigkeit wie physiologische Kochsalzlösung, wässrige Lösung von Glucose, eine wässrige Lösung von Elektrolyten oder eine wässrige Aminosäurenlösung.
- Obwohl der Anteil von in der formulierten Zusammensetzung vorhandenen N-Acetylbenanomicin B von Zubereitung zu Zubereitung stark schwanken kann, kann er im allgemeinen in einem Bereich von 0,1 - 100 Gew.-% liegen. Im Fall einer Injektion ist es z. B. im allgemeinen wünschenswert, dass die injizierbare Lösung die Verbindungen als aktiven Bestandteil in einer Konzentration von 0,1 - 20 Gew.-% enthält. Für orale Verabreichung kann die Verbindung als aktiver Bestandteil in Tabletten, Kapseln, ein Pulver, Körner in Kombination mit dem festen Träger oder sie kann in eine Lösung, einen Trockensirup oder ähnliches in Kombination mit dem flüssigen Träger formuliert werden. In Kapseln, Tabletten, Körnern oder einem Pulver kann der Anteil von N- Acetylbenanomicin B als der aktive, darin vorhandene Bestandteil im allgemeinen in einem Bereich von ungefähr 3 - 100 Gew.-%, bevorzugt 10 - 100 Gew.-% liegen, wobei der Rest ein Träger ist.
- Die Dosierung von N-Acetylbenanomicin B kann geeigneterweise unter Berücksichtigung des Alters, des Körpergewichts, der Symptome des Patienten und dem angestrebten therapeutischen Zweck bestimmt werden. Die therapeutische, d. h. wirksame Dosierung von N-Acetylbenanomicin B kann im allgemeinen in einem Bereich von 1 - 200 mg/kg/Tag für die parenterale Verabreichung und in einem Bereich von 5 - 500 mg/kg/Tag für die orale Verabreichung liegen. Diese Dosierung kann entweder kontinuierlich oder intermittierend so lange verabreicht werden, als die Gesamtdosierung nicht ein bestimmtes Mass überschreitet, das im Hinblick auf Ergebnisse von Tierversuchen und verschieden Umständen festgelegt worden ist. Aehnlich kann die gesamte, in einer parenteralen Verabreichung gegebenen Dosierung selbstverständlich auf geeignete Art variieren in Abhängigkeit vcn dem Weg der Verabreichung, dem Allgemeinzustand des zu behandelndenden Patienten oder Tieres, z. B. dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Sensibilität, Ernährung oder Futter, Verabreichungsdauer, Verabreichungsweg, gleichzeitig verabreichten Medikamenten, Zustand des Patienten und Krankheit. Die angebrachte Dosierung und Verabreichungshäufigkeit von N-Acetylbenanomicin B unter gegebenen Bedingungen müssen von einem erfahrenen Arzt durch Tests zur Bestimmung der optimalen Dosierung und im Licht der obigen Richtlinien bestimmt werden. Diese Erfordernisse zur Verabreichung sollten auch für die orale Verabreichung von N-Acetylbenanomicin B anwendbar sein.
- Gemäss einem anderen Aspekt dieser Erfindung wirc ein Verfahren für die Herstellung des antifungalen und antiviralen Antibiotikums N-Acetylbenanomicin B angegeben, das die chemische Umsetzung eines Antibiotikums, Benanomicin B, in N- Acetylbenanomicin B umfasst.
- Mit dem Ausdruck "Benanomicin B chemisch Umwandeln" ist hier die Acetylierung von Benanomicin B durch Acylierung der 4"-Aminogruppe von Benanomicin B mit Essigsäure oder deren reaktivem Derivat wie Acetanhydrid gemeint. Das Verfahren zur Darstellung des Ausgangstoffes Benanomicin B ist in der Beschreibung der vorgenannten europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnr. 0 315 147 A2, beschrieben, aber die Darstellung von Benanomicin B wird hiernach mit Bezug auf Verweisbeispiele 1 - 3 kurz veranschaulicht.
- Die Acylierung, insbesondere die Acetylierung der 4"-Aminogruppe von Benanomicin B mit Essigsäure oder deren reaktivem Derivat kann entsprechend irgendeinem der bekannten Verfahren für die Synthese von Amiden mit Benutzung der Dicyclohexylcarbodiimid-Methode, gemischten Säureanhydrid- Methode, Säurechlorid-Methode, Azid-Methode, Aktivester- Methode und ähnlichen ausgeführt werden. Es wird jedoch bevorzugt, dass die Acetylierung von Benanomicin B durch die Reaktion von Benanomicin B mit einem äquimolaren Anteil oder Ueberschuss von Acetanhydrid in einem niederen Alkanol, wie Methanol und Ethanol, oder Wasser oder einer Mischung von einem niederen Alkanol mit Wasser bei Raumtemperatur bewirkt wird. Das sich ergebende Acetylierungsprodukt von Benanomicin B kann leicht isoliert und gereinigt werden durch eine Säulenchromatographie mit einem üblichen nichtionischen, mikroporösen Harz wie "Diaion" HP 10 oder HP 20 (Produkte der Mithsubishi Kasei Co. Ltd., Japan) oder "Amberlite" XAD-1 oder XAD-2 (Produkte von Rhom & Haas Co. Ltd., USA) oder ein Molekularsiebharz wie "Sephadex" LH-20 (ein Produkt der Pharmacia Co., Schweden).
- N-Acetylbenanomicin B, wie gebildet in der Reaktionslösung wie oben beschrieben, kann in seiner freien Form isoliert werden, nämlich als N-Acetylbenanomicin B selbst. Eine N- Acetylbenanomicin B-enthaltende Lösung oder die konzentrierte Lösung davon kann mit einer anorganischen Base, z. B. einer Alkalimetallverbindung wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; einer Erdalkalimetallverbindung wie Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid; und einem Ammoniumsalz, oder einer organischen Base wie Ethanolamin, Triethylamin oder Dicyclohexylamin während der Durchführung eines Schritts der Gewinnung und Reinigung behandelt werden. Dann kann N-Acetylbenanomicin B in sein entsprechendes Salz umgewandelt und weiter in der Form des Salzes isoliert werden. In der Folge kann das so hergestellte Salz von N- Acetylbenanomicin B dann in die freie Form umgewandelt werden, nämllich N-Acetylbenanomicin B selbst, wenn es nach einem an sich in der Technik bekannten Verfahren behandelt wird. Zusätzlich kann das so erhaltene N-Acetylbenanomicin B in der freien Form wieder in ein Salz durch Reaktion mit der oben erwähnten Base auf eine übliche Art umgewandelt werden. Weiter kann, wenn man N-Acetylbenanomicin B mit einem Alkohol, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol und Ethanol, reagieren lässt, der entsprechende Ester an seiner Carboxylgruppe gebildet werden.
- Insbesondere schliessen Salze von N-Acetylbenanomicin B der Formel (I) ein pharmazeutisch annehmbares Salz (das Carboxylat) von N-Acetylbenanomicin B mit einem pharmazeutisch annehmbaren Metall, insbesondere einem pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetall wie Natrium und Kalium und einem pharmazeutisch annehmbaren Erdalkalimetall wie Caicium und Magnesium, und einem Ammonium-Kation sowie auch ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionsalz (an der Carboxylgruppe der Verbindung) mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen Base, insbesondere einem Amin wie einem niederen (C&sub1; - C&sub6;) Alkylamin, speziell Triethylamin, Ethanolamin und Dicyclohexylamin. Ester von N-Acetylbenanomicin B schliessen ein einen pharmazeutisch annehmbaren Ester (das Carboxylat) mit einem pharmazeutisch annehmbaren, esterbildenden Radikal wie einer niederen (C&sub1; - C&sub6;) Alkylgruppe, speziell Methyl- oder Ethylgruppe; einer niederes (C&sub2; - C&sub6;) Alkanoyloxyl-niederen (C&sub1; - C&sub6;) Alkylgruppe wie Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl und Pivaloyloxymethyl; oder einer niederes (C&sub1; - C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy-niederen (C&sub1; - C&sub6;) Alkylgruppe wie die 1-(Ethoxycarbonyloxy)-Ethylgruppe.
- Da Benanomicin B, das als Ausgangsmaterial für die Herstellung von N-Acetylbenanomicin B verwendet wird, ein Antibiotikum ist, das durch Züchtung eines neuen Mikroorganismus, dem MH193-16F4-Stamm hergestellt wird, wird die fermentative Herstellung dieses Antibiotikums hiernach beschrieben.
- Die Herstellung von Benanomicin B kann durch Einführen des MH193-16F4-Actinomycetes-Stamms in ein Zuchtmedium, das derartige Nahrungsquellen enthält, die von gewöhnlichen Mikroorganismen genutzt werden können, und nach folgendes Inkubieren besagten Benanomicin-herstellenden Stamms unter aeroben Bedingungen ausgeführt werden. Benanomicin B wird zusammen mit Benanomicin A hergestellt und in erster Linie in der Kulturbrühe anreichert. Benanomicin A und B können von der sich ergebenden Kultur, speziell von der Kulturbrühe oder ihrem Filtrat erhalten werden.
- Die zu benutzenden, in dem Kulturmittel vorhandenen Nahrungsquellen können jegliche der konventionellen Kohlenstoff- und Stickstoffquellen sein, die als Nahrungsquellen für die Kultivierung bekannter Stämme von Actynomycetes nützlich waren. Einschliessen können z. B. die assimilierbaren Stickstoffquellen Sojabohnenmehl, Pepton, Fleischextrakt, Saft von eingeweichtem Getreide, Baumwollsamenmehl, Erdnussmehl, Trockenhefe, Hefeextrakt, NZ-Amin, Kasein, Natriumnitrat, Ammoniumsulfat und Ammoniumnitrat, die im Handel erhältlich sind. Die assimilierbaren Kohlenstoffquellen können einschliessen Glyzerin, Sucrose, Stärke, Glucose, Galactose, Maltose, Dextrin, Lactose, Molassen, Sojabohnenöl, Fette und Aminosäuren, die im Handel erhältlich sind. Das Kulturmedium kann auch anorganische Salze enthalten wie Natriumchlorid, Phosphate, Calciumcarbonat, Magnesiumsulfat, Kobaltchlorid und Manganchlorid. Zusätzlich können noch Spuren von Metallsalz und ein oder mehrere von tierischen, pflanzlichen oder mineralischen Oelen zugesetzt werden.
- Das Flüssigkultivierungsverfahren ist bevorzugt für die Herstellung von Benanomicinen A und B in grossem Massstab. Die Kultivierungstemperatur kann innerhalb des Bereichs von Temperaturen gewählt werden, in dem die Benanomicine- herstellenden Mikroorganismen wachsen und Benanomicine A und B herstellen können. Die Kultivierungstemperatur kann im allgemeinen bei 20 - 40ºC, bevorzugt bei 25 - 37ºC liegen.
- Für die Gewinnung von Benanomicinen A und B von der sich ergebenden Kultur von zur Herstellung von Benancmicinen A und B fähigen Mikroorganismen können Benanomicine A und B aus der Kultur oder dem Filtrat der Kulturbrühe extrahiert und durch Benutzung konventioneller Methoden zur Gewinnung und Reinigung, z. B. Lösungsmittelextraktion, Ionenaustauschharzverfahren, Absorptions- oder Verteilungssäulenchromatographie, Gelfiltration, Dialyse, Ausfällung und so weiter, entweder einzeln oder in Kombination, gereinigt werden. Z. B. können Benanomicine A und B aus dem inkubierten Mycelkuchen durch Extraktion mit Aceton-Wasser oder Methanol-Wasser gewonnen werden. Andererseits können hergestellte und in der Kulturbrühe oder dem Filtrat angereicherte Benanomicine A und B an einem Adsorbens wie mikroporöse, nichtionisches Harzadsorbens, z. B. "Diaion" HP-20 (Handelsname; Synthetisches Harzabsorbens, hergestellt von Mitsubishi Kasei Corporation, Japan) adsorbiert werden. Zusätzlich werden, wenn die Kulturbrühe oder das Filtrat der Brühe mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Butanol, Ethylacetat oder ähnlichen extrahiert wird, Benanomicin A- und B-Substanzen in die organische Lösungsmittelphase extrahiert.
- Für die Herstellung von Benanomicinen A und B wird bevorzugt, dass der MH193-16F4-Stamm in einem Kulturmedium unter aeroben Bedingungen bei einer Temperatur von 25 - 37ºC bevorzugt für 3 - 10 Tage kultiviert wird, um Benanomicin A und Benanomicin B in der sich ergebenden Kulturbrühe herzustellen und anzureichern, dass die Kulturbrühe gefiltert wird und das sich ergebende Filtrat der Kulturbrühe durch eine Säule eines Adsorbens filtriert wird, um die Adsorbtion von Benanomicin A und Benanomicin B durch das Adsorbens zu bewirken und das Benanomicin A und Benanomicin B durch chromatographisches Eluieren der Säule mit dem Adsorbens, die darin adsorbiertes Benanomicine A und E enthält, getrennt gewonnen werden.
- Für die Isolation voneinander und weitere Reinigung von Benanomicinen A und B können chromatographische Methoden unter Benutzung eines Adsorbens wie Silicagel ("WAKOGEL C- 300", Handelsname, Produkt der Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und Aluminiumoxid oder einem Gelfiltrationsmittel "Sephadex LH-20" (Handelsname; Produkt von Pharmacia AB) oder ähnlichem kann auf geeignete Art durchgeführt werden.
- Benanomicine A und B wie hergestellt in der Kultur wie oben beschrieben können als Benanomicine A und B als solche in ihrer freien Form isoliert werden.
- Der MH193-16F4-Stamm wurde übrigens in einer zugelassenen japanischen Hinterlegungsstelle "Fermentation Research Institute", Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japanese Government, unter der Hinterlegungsnummer FERM P-9529 seit 21. August 1987 hinterlegt. Der MH193-16F4-Stamm ist jetzt hinterlegt in dem "Fermentation Research Institute" gemäss dem Budapester Vertrag unter der Hinterlegungsnummer "FERM BP-2051". Diese japanische Hinterlegungsstelle befindet sich in Tsukuba-city, Ibaragi-ken, Japan.
- Die folgenden Verweisbeispiele 1 - 3 veranschaulichen die fermentative Herstellung von Benanomicinen A und B.
- Eine Menge entsprechend einer Schlaufe voll des MH193-16F4- Stamms (identifiziert als FERM BP-2051), die in einem geneigten Agarmedium inkubiert worden war, wurde in 80 ml eines flüssigen Kulturmediums, das 1,0 % Stärke und 3,0 % Sojabohnenmehl (pH 7,0 vor der Sterilisierung) enthielt und in einen Sakaguchi-Kolben von 500 ml Fassungsvermögen gefüllt war, eingebracht. Das geimpfte Kulturmedium wurde bei 28ºC für 3 Tage unter drehendem Schütteln (135 UpM) inkubiert, um eine erste Brutkultur zu erhalten. Die erhaltene erste Brutkultur wurde in Portionen von 3 ml in Portionen von 80 ml des flüssigen Kulturmediums mit der selben Zusammensetzung wie oben eingebracht, die getrennt in viele Sakaguchi-Kolben eingefüllt wurden. Die geimpften Kulturmedien wurden für 3 Tage unter den selben Inkubationsbedingungen wie oben inkubiert, um die zweite Brutkultur zu ergeben. Die sich ergebende zweite Brutkultur (2 Liter) wurde dann in ein Kulturmedium (50 Liter) von der selben Zusammensetzung wie oben eingebracht, die bei 120ºC für 15 min. sterilisiert worden war und sich in einem Tankfermenter von 100 l Kapazität befand. Das derart geimpfte Kulturmedium wurde dann bei 28ºC für 2 Tage unter Belüftung mit einem Luftdurchsatz von 50 l Luft pro Minute und unter Rühren mit 200 UpM kultiviert, um die Ueberflutungskultivierung des MH193-16F4-Stamm unter aeroben Bedingungen zu bewirken und eine dritte Brutkultur zu erhalten. Die sich ergebende dritte Brutkultur (12 Liter) wurde in ein Produktionskulturmedium (300 Liter) eingebracht, das 2,0 % Glycerin, 1,5 % Sojabohnenmehl (im Handel erhältlich unter einem Handelsnamen "Esusan Meat", ein Produkt von Ajinomoto Co. Ltd., Japan), 0,0025 % K&sub2;HPO&sub4;, 0,1125 % KH&sub2;PO&sub4;, 0,005 % CoCl&sub2; 6H&sub2;O, 0,03 % eines Silikonöls "KM72" (ein Antischaummittel, Handelsname eines Produkts der Shinetsu Chemicals Co. Ltd., Japan) und 0,01 % eines Tensids "Adekanol" (ein Handelsname, Produkt der Asahi Denka Kogyo Co. Ltd., Japan) enthielt, vorangehend bei 125ºC für 30 min. sterilisiert worden war und sich in einem Tankfermenter von 570 l Kapazität befand. Die Kultivierung wurde bei 28ºC über 7 Tage unter Bewegen mit 300 UpM und unter Belüftung mit einem Durchsatz von 150 l Luft pro Minute für die ersten 24 Stunden der Kultivierung und dann mit einem Durchsatz von 300 l Luft pro Minute nach 24 Stunden Kultivierung durchgeführt. Nach der vollendeten Kultivierung wurde die erhalbene Kulturbrühe mit Diatomeenerde als Filtrationshilfe vermischt und dann filtriert, um 250 l des Kulturbrühenfiltrats (pH 6,0) zu ergeben.
- Das im obigen Verweisbeispiel 1 erhaltene Kulturbrühenfiltrat (250 Liter) wurde durch eine Säule von 15 l eines mikroporösen, nichtionischen Adsorberharzes "Diaion" HP-20 geschickt, um die Adsorption der aktiven Substanzen an das Adsorbens zu bewirken. Nachdem die Adsorbersäule mit 100 l Wasser und mit 45 l 50 %igem wässrigem Methanol gewaschen worden war, wurde die Adsorbersäule mit 45 l 70 %igem wässrigem Methanol und dann mit 90 l trockenem Methanol eluiert, so dass die erste Fraktion (53 l), die zweite Fraktion (38 l) und die dritte Fraktion (27 l) des Eluats getrennt erhalten wurden. Die erste, die aktive Substanz enthaltende Fraktion wurde auf 3 l unter verringertem Druck eingedampft, gefolgt von einer Einstellung auf pH 3,5 mit verdünnter Salzsäure, um einen Niederschlag von roter Farbe abzuscheiden. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann unter verringertem Druck getrocknet, wodurch 152 g eines rohen, braunen Pulvers erhalten wurde, das hauptsächlich Benanomicin A enthielt.
- Das Rohpulver (150 g) wurde in 600 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Sättigung der sich ergebenden Lösung mit Wasserdampf bei Raumtemperatur für 3 Tage in einem Exsiccator wurde ein kristalliner Niederschlag abgeschieden. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann unter verringertem Druck getrocknet, wodurch man 29 g Benanomicin A-Dimethylformamidsolvat erhielt. Die zweite Fraktion des Eluats wurde auf die gleiche Art wie die erste Fraktion behandelt, wodurch man 14 g eines Benanomicin A-Dimethylformamidsolvats erhielt.
- Ein Gramm des Benanomicin A-Dimethylformamidsolvats wie von der ersten Fraktion erhalten wurde in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu 300 ml Methanol zugegeben, gefolgt von Rühren für 10 min, um einen Niederschlag von rötlichbrauner Farbe abzuscheiden. Der Niederschlag wurde herausfiltriert und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 935 mg eines gereinigten Benanomicins A als rötlichbraunes Pulver zu erbringen.
- Die dritte Fraktion des Eluats wie im Verweisbeispiel 2 erhalten wurde auf 1,5 l unter verringertem Druck eingedampft, gefolgt von ihrer Einstellung auf pH 3,5 mit verdünnter Salzsäure, um einen Niederschlag von roter Farbe zu erhalten. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann unter verringertem Druck getrocknet, wodurch 98 g eines rohen, braunen, Benanomicin B enthaltenden Pulvers erhalten wurde. Ein Gramm dieses rohen Pulvers wurde in 10 ml Dimethylformamid bei 40ºC gelöst und die erhaltene Lösung wurde durch eine Säule mit 1 l eines Gelfiltrationsmittels "Sephadex" LH-20 geschickt, das mit Dimethylformamid getränkt worden war, und dann wurde die "Sephadex"- Säule mit Dimethylformamid entwickelt. Das Eluat wurde in 6 ml-Fraktionen gesammelt. Aktive Substanz enthaltende Fraktionen Nrn. 64 - 72 wurden gesammelt, vereinigt und dann zur Trockene unter verringertem Druck eingedampft, wodurch 657 mg eines Benanomicin B-Dimethylformamid-Solvat enthaltenden rohen, braunen Pulvers erhalten wurde. Dreihundert Milligramm dieses Rohpulvers wurden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 ml einer 1 N Salzsäure wurde die Lösung zur Trockene unter verringertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohpulver von brauner Farbe wurde in 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu 200 ml Chloroform unter Rühren zugegeben, gefolgt von Rühren während 20 min, um einen rötlichbraunen Niederschlag abzuscheiden. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 258 mg Benanomicin B-Hydrochlorid in gereinigter Form zu erhalten.
- Diese Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele veranschaulicht, auf die diese Erfindung auf keine Art beschränkt ist. Daher sind mit dieser Erfindung die Eigenschaften von N-Acetylbenanomicin B im einzelnen offenbar gemacht worden und es ist daher für den Fachmann machbar, das Verfahren zur Herstellung von N-Acetylbenanomäcin B auf verschiedene Arten unter Berücksichtigung der oben beschriebenen Eigenschaften von N-Acetylbenanomicin B zu überdenken und auszuführen. Entsprechend umfasst diese Erfindung nicht nur jegliche Modifikation der Verfahren der folgenden Beispiele, sondern auch alle solche Verfahren, in denen N-Acetylbenanomicin B auf eine an sich bekannte Art und Weise unter Benutzung der Eigenschaften von N-Acetylbenanomicin B hergestellt, konzentriert, extrahiert und/oder gereinigt wird.
- Benanomicin B-Hydrochlorid (125 mg) wurde in 10 ml einer wässrigen Lösung von 0,1 M Natriumkarbonat gelös und zur erhaltenen Lösung wurden 0,1 ml Acetanhydrid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur während 20 Min. gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde dann auf einen pM 4,0 eingestellt durch Zugabe von 1 M Salzsäure und nachfolgend durch eine Säule von 20 ml eines nichtionischen, mikroporösen Adsorberharzes, "Diaion" HP-20 (ein Produkt von Mitsubishi Kasei Co., Japan) geschickt, um das Acetylierungsprodukt von Benanomicin B auf dem Harz zu adsorbieren. Die Harzsäule wurde mit Wasser gewaschen und mit 80 %igem Aceton entwickelt. Die rot gefärbten Fraktionen des Eluates wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst und die methanolische Lösung wurde durch eine Säule eines Molekularsiebmittels, "Sephadex" LH-20 (ein Produkt der Pharmacia Co., Schweden), gefolgt von der Entwicklung mit Methanol, geschickt. Das Eluat, das einen einzigen Fleck von roter Farbe in einer Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte zeigte, wurde zur Trockene eingedampft. N-Acetylbenanomicin B (118 mg) wurde als ein rötlichbraun gefärbtes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von höher als 200ºC zeigte.
- Eine Lösung von N-Acetylbenanomicin B (89 mg) in einer Mischung von 10 ml Wasser und 1,1 ml von 0,1 M NaOH wurde lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde in 3 ml Metnanol gelöst und auf einer Säule von "Sephadex" LH-20 (300 ml) chromatographiert, die mit Methanol entwickelt wurde, um N- Acetylbenanomicin B-Natriumsalz (80 mg) als ein rötlichbraunes Pulver zu erhalten.
- Eine Lösung von N-Acetylbenanomicin B (89 mg) in einer Mischung von 500 ml Methanol und 1 ml 1 M HCl wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt und danach wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 ml Dimethylsulfoxid gelöst und auf einer Säule mit "Sephadex" LH-20 (500 ml) chromatographiert, die mit Methanol entwickelt wurde. Das erste, rötliche Eluat wurde eingedampft, um N-Acetylbenanomicin B-Methylester (60 mg) als ein rötlichbraunes Pulver zu erhalten.
- Diese Erfindung wird weiter veranschaulicht unter Bezug auf die folgenden Beispiele, die verschiedene Formen von Zubereitungen oder Zusammensetzungen zeigen, die N-Acetylbenanomicin B entsprechend dieser Erfindung enthalten.
- Eine Menge von gereinigtem Wasser wurde zu 10 Gewichtsteilen des Natriumsalzes (des Carboxylats) von N-Acetylbenanomicin B zugesetzt, um eine Gesamtmenge von 1'000 Gewichtsteilen zu ergeben. Nach der Lösung des Natriumsalzes in Wasser wurde die so bereitete Lösung einer sterilisierenden Filtration durch Hindurchleiten durch ein mikroporöses Filter eines Handelsnamens "Millipore Filter GS" unterworfen. Fünf Gramm des erhaltenen sterilen Filtrats wurden in jeweils eine 10 ml-Phiole gegeben und dann lyophilisiert um eine lyophilisierte Zubereitung zur Injektion zu erhalten, die 50 mg des Natriumsalzes von N-Acetylbenanomicin B pro Phiole enthielt.
- Fünfzig Gewichtsteile von N-Acetylbenanomicin B, 600 Gewichtsteile Lactose, 330 Gewichtsteile kristalline Cellulose und 20 Gewichtsteile Hydroxypropylcellulose wurden intensiv miteinander vermischt. Die resultierende, pulverförmige Mischung wurde von einer Pressmaschine vom Walzentyp (Roller Compactor, Handelsmarke) gepresst und dann wurden die erhaltenen, komprimierten Festkörper gemahlen. Das so gemahlene Material wurde gesiebt. Die Fraktion von Körnern, die Grössen zwischen 16 mesh und 60 mesh aufwiesen, wurden als eine körnige Zubereitung gesammelt.
- 30 Gewichtsteile von N-Acetylbenanomicin B, 120 Gewichtsteile kristalline Lactose, 147 Gewichtsteile kristalline Cellulose und 3 Gewichtsteile Magnesiumstearat wurden in einem V-Modell-Mischer gemischt und in Tabletten gepresst, die jeweils 300 mg N-Acetylbenanomicin B als den aktiven Bestandteil pro Tablette enthielten.
Claims (8)
1. Antifungales und antivirales Antibiotikum,
N-Acetylbenanomicin B der Formel I
oder ein Salz oder ein Ester davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form eines Salzes
(Carboxylats) davon mit einem Alkalimetall oder
Erdalkalimetall oder in Form eines Esters (Carboxylats)
davon mit einer Niederalkylgruppe, einer
Niederalkanoyloxy-niederalkylgruppe wie Acetoxymethy,
1-Acetoxyethyl und Pivaloyloxymethyl, oder einer
Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkylgruppe wie
1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe.
3. Antifungale Zusammensetzung für die therapeutische
Behandlung von Pilzinfektionen bei einem Tier
einschliesslich Menschen, enthaltend eine antifungal
wirksame Menge von N-Acetylbenanomicin B nach Anspruch 1
oder eines Salzes oder eines Esters davon als aktive
Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
festen oder flüssigen Träger.
4. Antivirale Zusammensetzung für die therapeutische
Behandlung von Pilzinfektionen bei einem Tier
einschliesslich Menschen, enthaltend eine antiviral
wirksame Menge von N-Acetylbenanomicins B nach Anspruch 1
oder eines Salzes oder eines Esters davon als aktive
Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
festen oder flüssigen Träger.
5. Verwendung von N-Acetylbenanomicin B oder eines Salzes
oder eines Esters davon für die Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung eines
Virus, insbesondere vom erworbenen
Menschen-Immunschwäche-Virus (acquired human immunodeficiency syndrom
virus) oder zur Behandlung einer Pilzinfektion.
6. Verfahren zur Herstellung von N-Acetylbenanomicin B
durch chemische Konversion von Benanomicin B in
N-Acetylbenanomicin B.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die chemische
Konversion von Benanomicin B in N-Acetylbenanomicin B durch
Acylierung der Aminogruppe in 4"-Stellung von
Benanomicin B mit Essigsäure oder deren reaktivem
Derivat erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei Benanomicin E in einem
niederen Alkanol oder Wasser oder einem Gemisch eines
niederen Alkanols mit Wasser mit Essigsäureanhydrid
umgesetzt wird.
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