KR0142867B1 - 새로운 항생물질 n-아세틸베나노마이신 b 및 그 제조방법과 이의 용도 - Google Patents

새로운 항생물질 n-아세틸베나노마이신 b 및 그 제조방법과 이의 용도

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KR0142867B1
KR0142867B1 KR1019900000290A KR900000290A KR0142867B1 KR 0142867 B1 KR0142867 B1 KR 0142867B1 KR 1019900000290 A KR1019900000290 A KR 1019900000290A KR 900000290 A KR900000290 A KR 900000290A KR 0142867 B1 KR0142867 B1 KR 0142867B1
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수이찌 고미
히루 호시노
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이찌가와 도구찌
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Description

새로운 항생물질 N-아세틸 베나노마이신 B 및 그 제조방법과 이의 용도
본 발명은 새로운 항생물질, N-아세틸 베나노마이신 B에 관한 것으로, 이는 항균활성과 항바이러스 활성을 갖고 항균치료제 및 항바이러스제로서 유용하고 이의 염 또는 에스테르 형태로 존재한다. 또한, 본 발명은 활성성분으로서 N-아세틸 베나노마이신 B를 갖는 약학적 조성물에 관한 것이고, 더욱이 본 발명은 N-아세틸 베나노마이신 B의 제조방법에 관한 것이다.
여러 가지 항생물질이 이미 알려져 있으나 약학분야와 농업분야에서는 아직도 새로운 항생물질의 공급이 요청되고 있다. 본 발명에 의하여 새로이 제공된 항균성 및 항바이러스성 항생물질, N-아세틸 베나노마이신 B와 이들의 분자구조 특징이 유사한 화합물은 종래 본 발명자에 의하여 새로운 화합물로서 얻은 베나노마이신 A와 베나노마이신 B 및 덱실오실 베나노마이신 B가 있다.(1989. 5. 12과 1989. 10. 11자 각각 공개된 일본 특허 공개 공보번호 제121,293/83호로서, 1989. 5. 10자 공고된 유럽특허 출원 공고 제0,315,147 A2호에 해당하고 1988. 10.31자 출원된 미국특허 출원 제264,888호에 해당하는 일본특허 출원 제277,692/87호와 제327,163/87호 참조). 더욱이 KS-619-1 물질(마츄다등: 항생물질지 40, 1104-1114(1987)), G-2N 물질과 G-2A 물질(거버 등:Canada.-J.Chem. 62, 2818-2821(1984))와 프라디마이신 A, B와 C(오키 등: 항생물질지 41,1701-1704(1988); 쮸나카와 등: J.Org. Chem. 54, 2532-2536(1989); 유럽특허 출원 공보 제0 277 621호)은 이미 알려져 있다. 이들 가운데 베나노마이신 B는 이들의 구조연구에서 프라디마이신 C와 동일하다.
지금까지, 미생물에 의하여 제조된 여러 가지 항생물질이 이미 알려져 있다. 공지된 항생물질 가운데 포유동물에 대하여 유용한 항균성을 나타내면서 저독성을 가질 수 있는 항생물질은 몇몇 없었다. 따라서, 항상 사람을 포함한 동물의 여러 가지 균감염을 치료하는데 유용한 새로운 항균성 항생물질의 연구개발이 요청되었다.
또한 후천성 인체 면역 결핍증후군(때로는 간단히 에이즈라 불리운다)은 인체 혈액의 병원 바이러스에 의하여 감염되는 인체 T-세포로 인하여 일어나는 질병으로 발견되었다. 후천성 인체 면역 결핍증후군을 일으키는 바이러스는 통상 HIV로 약칭되는 후천성 인체 면역 결핍증후근으로 명명된다. 몇몇 공지 화합물이 HIV의 비활성제 또는 HIV에 대한 항바이러스제로서 유용한 것으로 보고되었다. 그러나, 이들 화합물 중 어느것도 에이즈의 유용한 치료제로서 아주 만족스럽지 못하며, 저독성을 가지고 HIV를 비활성화 하는데 높은 활성을 나타낼 수 있고 에이즈를 치료적 또는 예방적으로 치료하는데 유용한 의약제로서 기대할 수 있는 새로운 약제를 개발공급하는 것이 강하게 요청되고 있다.
본 발명자에 의하여 일찍이 이루어진 몇몇 발명에 의하여, 각기 항균활성과 HIV-비활성을 위한 활성을 갖는 두 항생물질, 베나노마이신 A와 베나노마이신 B와 악티노마이세트 균주 MH(193-16F4)(FERM BPO-2051로 기탁)의 배양에 의한 베나노마이신 A와 B의 제법이 제공되었다(상기 유럽특허 출원 공고 제0 315 147 A2호와 이에 해당하는 미국특허 출원 제264,888호 참조).
더욱이, 활성성분으로서 베나노마이신 A 또는 베나노마이신 B로 이루어지는, HIV 바이러스를 비활성화하는 약학적 조성물을 제공한다(1988. 8. 22)자 출원된 일본특허 출원 제206346/88호와 이에 해당하는 1989. 8. 21자 출원의 유럽특허 출원 제89.402315.9호와 이에 해당하는 1989. 8. 16자 출원의 미국특허 출원 제394,539호 참조). 베나노마이신 B의 화학적 구조는 다음 일반식(Ⅱ)로 표시된다.
Figure kpo00001
본 발명자는, 베나노마이신 B의 4-위치에서 아미노기를 화학적으로 아세틸화하면, 모 베나노마이신 B와 비교하여 감소된 독성을 나타내고 또한 모 베나노마이신 B와 비교하여 균의 몇몇 균주에 대하여 증가된 항균성 활성을 나타내는, 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 N-아세틸 베나노마이신 B가 생성될 수 있음을 알았다. 또한, 본 발명자는 N-아세틸 베나노마이신 B가 항균활성과 더불어 개량된 항바이러스 활성을 나타냄을 알았다.
Figure kpo00002
본 발명자는 N-아세틸 베나노마이신 B가 공지의 항생물질과 명백히 다른 새로운 물질임을 확인하기 위하여 N-아세틸 베나노마이신 B의 물리화학적 성질과 생성물학적 성질을 연구했다. 따라서, 본 발명자들은 본 발명을 완성했다.
본 발명의 목적은 항균활성과 항바이러스 활성을 갖고 저독성을 나타내는 새로운 항생물질로서 N-아세틸 베나노마이신 B와 이의 염과 에스테르를 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 N-아세틸 베나노마이신 B의 제조방법을 제공하는데 있으며, 더우기 본 발명의 목적은 다음과 같은 설명으로 명백해 질 것이다.
그러므로, 본 발명의 첫 번째 특징에 의하여, 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 새로운 항균성 및 항바이러스성 항생물질, N-아세틸 베나노마이신 B 또는 N-아세틸 베나노마이신 B의 염 또는 에스테를 제공한다.
본 발명에 따른 N-아세틸 베나노마이신 B는 다음과 같은 특성을 갖는다:-
1. N-아세틸 베나노마이신 B의 물리학적 성질은 하기와 같다.
(1) 색상과 외양: 적갈색 분말
(2) 원소 분석: 이론치(C41H44N2O192H2O에 대하여):C 54.42%, H 5.35%, N 3.10%
실측치: C 54.05%, H 5.43%, N 2.86%
(3)질량 스펙트럼(SIMS): m/z 868(M+)
(4)융점: 200℃
(5)자외선과 가시광선 흡수 스펙트럼
λ max, ㎚(E1% 1㎝):
(메탄올에서): 205(564), 229(517), 270(sh, 330),
290(403), 300(sh, 355),
400(sh,100),468(156)
(0.1N HCl-메탄올에서): 208(488),233(528),
270(sh, 325), 294(446),
400(sh, 115), 458(175)
(0.1N NaOH-메탄올에서): 215(1233), 248(540),
319(245), 496(227)
(6)적외선 흡수 스펙트럼(KBr, CM-1):
3360, 2970, 2910, 1720,
1620, 1600, 1540, 1490,
1440, 1370, 1330, 1290,
1250, 1230, 1205, 1160
1070, 1040, 1000, 970,
870, 830, 800, 740
(7)1H-NMR스펙트럼(40℃, DMSO-d6에서, 400㎒):
δ(ppm): 0.98(3H, d), 1.35(3H, d), 1.92(3H, s), 2.33(3H, s), 3.06(1H, dd), 3.08(1H, dd), 3.15(1H, dd), 3.29(1H, ddd), 3.70(1H, dd), 3.71(1H, br q), 3.74(1H, dd), 3.81(1H, br), 3.95(3H, s), 4.21(1H, br dd), 4.42(1H, d), 4.43(1H, dq), 4.56(1H, br d), 4.61(1H, br d), 4.64(1H, br d), 6.91(1H, d), 7.24(1H, br s), 7.28(1H, d), 7.61(1H, br d), 8.07(1H, s), 8.45(1H, d), 12.80(1H, br s), 13.82(1H, br)
(8)13C-NMR스펙트럼 (40℃, DMSO-d6에서, 100㎒):
δ(ppm): 187.5s, 184.9s, 173.9s, 169.9s, 166.9s, 166.0s, 164.7s, 156.8s, 151.1s, 147.8s, 137.9s, 137.3s, 134.3s, 131.3s, 127.5s, 125.6s, 118.8d, 115.5d, 115.5s, 113.7s, 110.0s, 107.6d, 106.9d, 104.9d, 104.7d, 81.8d, 80.2d, 75.8d, 73.3d, 71.7d, 70.5d, 69.9d, 69.3d, 65.4t, 56.4q, 52.0d, 47.6d, 22.5q, 19.1q, 16.9q, 16.4q
(9) 용해도: 클로로포름, 초산에틸과 아세톤에서 약간만 용해, 알카리성 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드와 디메틸 포름 아미드에 용해.
(10) 물질의 염기성, 산성과 중성 사이의 구별: 약산성 물질.
2. N-아세틸 베나노마이신 B의 항균활성을 설명하면 다음과 같다.
여러 가지 균에 대한 N-아세틸 베나노마이신 B의 최소 억제농도는 1% 글루코스를 함유하는 영양 한천 배지(pH 7.0)에서 표준 일련 희석방법에 의하여 측정하며 다음 표1에 표시했다. 비교하기 위하여, 균에 대한 베나노마이신 B의 최소 억제농도를 상기와 동일한 방법으로 측정하고 이 역시 표1에 표시했다.
Figure kpo00003
3. HIV로 감염을 억제하는 N-아세틸 베나노마이신 B의 활성을 시험한다.
따라서, B-아세틸 베나노마이신 B가 HIV, 즉 후천성 인체 면역 결핍증후군 바이러스로 인체-T세포의 감염에 대하여 억제활성을 갖는 것을 입증하기 위하여 다음 분석시험을 행한다. 이들 분석시험의 과정은 다음과 같다:-
HIV로의 인체 T-세포의 감염에 대한 N-아세틸 베나노마이신 B 억제의 효과는 Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 80, 6061-6065(1983); J. Antibiot., 40, 1077-1078(1987); J.Antibiot., 42, 344-346. (1989)에 서술된 분석방법과 유사한 방법으로 시험한다.
인산염 완충염류에서의 약 1×10 세포/㎖의 MT-4 세포(인체 T-세포선)를 0.5㎖/웰의 양으로 코스타 48-웰 판에 뿌린다. 각 웰을 50㎕의 N-아세틸 베나노마이신 B 용액(디메틸 술폭시드(DMSO)에서 10㎎/㎖의 농도로 용해시킨 다음 N-아세틸 베나노마이신 B의 농도가 변하도록 인산염 완충염류도 희석시킨다)에 가한다. 2시간 후, MT-4 세포를 각 웰에서 50㎕의 HIV(플라크 형성단위)로 감염시킨다. 판을 5% CO하에 37℃에서 4일 동안 배양한다. MT-4 세포를 슬라이드 유리에 도포하고, 건조하고 아세톤으로 고착시킨다. HIV 항원-양성 세포의 존재는 간접 면역 형광분석에 의하여 검출된다(와이, 히누마 등, Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 78, 6476-6480(1981)). 따라서, 세포도말을 첫 번째 항체로서 에이즈 환자의 혈청으로 30분 동안 37℃에서 처리한다. 인산염 완충염류로 세척한 후, 두 번째 항체로서 형광 이소티오시아네이트-콘쥬게이트 토끼 항-인체 면역 글로불린 혈청(미국 펜실바니아, 코크란빌리의 카펠 러보러토리스)으로 30분 동안 37℃에서 처리한다. 세포도말을 인산염 완충염류로 세척한 후 커버유리로 덮고, 세포를 형광 현미경 하에 시험한다. 전체 세포에서 바이러스 항원-양성 세포(즉, HIV-결합 항원을 나타내는 면역형광 세포) 수의 퍼센트를 계산한다.
더욱이, MT-4 세포에 대한 N-아세틸 베나노마이신 B의 세포독성은 첨가된 N-아세틸 베나노마이신 B의 변화한 농도에서 HIV 없이 동일한 배양방식으로 HIV로 T-세포의 감염을 억제하는 N-아세틸 베나노마이신 B의 활성을 분석하는 상기의 시험과정에서 사용된 것과 동일한 MT-4 세포의 배양조건 하에 평가한다.
HIV 감염에 대한 N-아세틸 베나노마이신 B의 억제활성을 분석하는 상기 시험과 N-아세틸 베나노마이신 B의 세포독성을 평가하는 시험의 결과는 하기 표2에 표시했다. 비교를 위하여 모 베나노마이신 B를 상기와 동일한 방법으로 시험했다.
Figure kpo00004
상기 표2의 시험결과에서 볼 수 있는 바와 같이, N-아세틸 베나노마이신 B는 30㎍/㎖의 농도에서 세포독성은 없고 바이러스 항원-양성 세포의 수를 현저하게 감소시킬 수 있음이 확인되었다. 1과 3㎍/㎖의 농도에서, N-아세틸 베나노마이신 B는 베나노마이신 B 보다 우수한 억제활성을 나타낸다. 따라서, N-아세틸 베나노마이신 B는 HIV로의 인체 T-세포의 감염을 억제하는데 더 높은 활성을 가지므로서 모 베나노마이신 B에 비하여 HIV로의 인체 T-세포의 감염을 억제하는데 개량된 활성을 나타낸다.
따라서, N-아세틸 베나노마이신 B는 HIV에 대한 항 바이러스 활성을 갖는다.
4. N-아세틸 베나노마이신 B의 급성 독성을 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 N-아세틸 베나노마이신 B의 급성 독성은 포유동물의 정맥 내에 투여하여 시험할 때, 본 발명의 새로운 항생물질은 매우 낮은 급성독성을 나타낸다. 따라서, N-아세틸 베나노마이신 B를 1CR 쥐(암컷, 나이 4주, 체중 19-21g, 그룹당 3마리)에 정맥 내에 투여하는 급성독성 시험에서, 쥐는 30㎎/㎏의 N-아세틸 베나노마이신 B 투약량에 대하여 내약성을 가지며(즉, 쥐는 N-아세틸 베나노마이신 B를 300㎎/㎏의 투약량으로 정맥내 투여하였을 때 죽는 것은 없다), 반면에 쥐는 200㎎/㎏의 베나노마이신 B의 투약량에 내약성을 갖지 않는다(즉, 베나노마이신 B는 약 150㎎/㎏으로 정맥내 투여시 LD을 나타낸다.)
본 발명의 두 번째 특징에서, 사람을 포함한 동물의 균감염을 치료하기 위한 항균성 조성물을 제공하는 것으로, 이는 활성성분으로서 전술한 항균적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 N-아세틸 베나노마이신과 약학적으로 수용할 수 있는 고체 또는 액체 담체와의 결합으로 이루어진다.
본 발명의 세 번째 특징에서, 바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 조성물을 제공하는데, 이는 활성성분으로서 항바이러스적 유효량의 N-아세틸 베나노마이신 B 또는 이의 염이나 에스테르와 활성성분용 고체 또는 액체 담체와의 결합으로 이루어진다.
본 발명의 다른 특징에 따라서, 바이러스를 비활성화 하는데 충분한 양의 N-아세틸 베나노마이신 B 또는 N-아세틸 베나노마이신 B의 염 또는 에스테르로 바이러스를 처리하는, 바이러스 감염, 특히 후천성 인체 면역 결핍증후군 바이러스를 억제하는 방법을 제공한다.
활성성분으로 N-아세틸 베나노마이신 B 또는 이의 염이나 에스테를 함유하는 약학적 항균 또는 항바이러스 조성물은 제제에 적합한 약학적으로 수용할 수 있는 고체 또는 액체 담체를 사용하여 투여용 일반적 제제, 예를 들면 경구투여용 분제, 과립제, 정제, 환제와 캡슐과 정맥내, 근육내 또는 피하에 주사할 수 있는 용액 및 좌약으로 공지방법에 의하여 만들 수 있다.
일반적으로, N-아세틸 베나노마이신 B는 항균 또는 항바이러스 조성물 형태로 실제 투여시에 경구 아니면 비경구로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 활성성분 화합물, 즉 N-아세틸 베나노마이신 B 또는 이의 염이나 에스테르 HIV에 대한 항균제나 항바이러스제로서 사용할 때, 이는 단독으로 투여할 수 있거나 함께 혼합되는 부형제 또는 담체를 함유하는 주사제, 경구제, 좌약 등의 형태로 투여할 수 있다. 약학적으로 수용할 수 있는 부형제와 담체는 본 목적에 이용할 수 있다. 사용되는 담체의 성질과 양은 투여방법과 방식에 따라 변한다. 예를 들면, 물, 에탄올, 동물유 또는 대두유, 참깨유와 같은 식물유나 광유 또는 합성유는 액체담체로서 사용될 수 있다. 적합한 고체담체는, 예를들면, 말토오스 또는 수크로오스와 같은 당분, 히드록시 프로필 셀루로오즈와 같은 셀루로오즈 유도체, 시클로덱스트린과 같은 폴리 삭카리드, 스테아르산 마그네슘과 같은 유기산의 염 등이 있다. 주사제의 경우에는, 일반적으로 주사제의 액체매체는 생리적 식염수, 완충용액, 글루코오스, 이노시톨이나 만니톨과 같은 당분의 수용액, 또는 에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜로 이루어지는 것이 바람직하다. 또한 활성성분으로서 N-아세틸 베나노마이신 B를 함유하고 부형제, 예를 들어 이노시톨, 만니톨 글루코오스, 만노오스, 말토오스 또는 수크로오스와 같은 당분 또는 페닐알라닌과 같은 아미노산과 혼합되는 얼림 건조제제를 제조하는 것이 용이하다. 투여시, 이러한 얼림 건조제제는 적합한 주사용 용제, 예를 들면, 살균수 또는 생리적 식염수와 같은 정맥내-투여 가능한 액체, 글루코오스의 수용액, 전해질의 수용액 또는 아미노산의 수용액에 용해시킬 수 있다.
제조된 조성물에 존재하는 N-아세틸 베나노마이신 B의 비율은 한 제제로부터 다른 제제까지 광범위하게 변할 수 있으나, 이는 통상 0.1-100 중량%의 범위에 있다. 주사제의 경우에, 주사가능한 용액은 통상 활성성분으로서 화합물을 0.1-20 중량%의 농도로 함유되는 것이 바람직하다. 경구투여에 있어서, 활성성분으로서 화합물은 고체담체와 조합하여 정제, 캡슐, 분제, 입제로 만들거나 액체담체와 조합하여 용액, 건조시럽 등으로 만든다. 캡슐, 정제, 입제 또는 분제에서, 이에 존재하는 활성성분으로서 N-아세틸 베나노마이신 B의 비율은 통상 약 3-100중량%이고, 바람직하기로는 10-100 중량%이고, 나머지는 담체이다.
N-아세틸 베나노마이신 B의 투약량은 혼자의 나이, 체중, 증상과 의도하는 치료 목적에 따라 적절하게 측정된다. 치료, 즉 유효 투약량의 N-아세틸 베나노마이신 B는 통상 비경구 투여에 있어서는 1-200㎎/㎏/일 이고, 경구투여에 있어서는 5-500㎎/㎏/일 이다.
이러한 투약량은 동물시험 결과와 여러 가지 환경을 보아서 결정된 명시된 수준을 전체 투약량이 초과되지 않는 한 계속적으로 또는 간헐적으로 투여할 수 있다. 또한, 비경구 투여시에 주어지는 전체 투약량은 투여방법, 치료하의 환자 또는 동물의 조건, 예를 들면 나이, 체중, 성별, 민감성, 음식 또는 사료, 투여시간, 투여방식, 동시에 투여되는 약제, 환자와 질병의 상태에 따라 적절하게 변할 수 있다. 주어진 조건하에서 N-아세틸 베나노마이신 B의 적합한 투약량과 투여회수는 최적 투약량을 측정항 시험을 통하여 상기 지침의 견지에서 전문의에 의하여 결정되어야 한다. 이들 투여 요구조건은 N-아세틸 베나노마이신 B의 경구투여에도 적용된다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 초산 또는 초산 무수물과 같은 이의 반응성 유도체로 베나노마이신 B의 4-위치에서 아미노기를 아실화하여 베나노마이신 B를 N-아세틸 베나노마이신 B로 화학적으로 변혼시켜서 하는 N-아세틸 베나노마이신 B의 제조방법을 제공한다. 출발물질 베나노마이신 B를 제조하는 방법은 전술한 유럽특허 출원 공고 제0 315 147 A2호의 명세서에 설명되어 있으며, 그러나 베나노마이신 B의 제조는 주로 참고예1 내지 3에서 예시하여 후술되어 있다.
아실화, 특히 초산 또는 이의 반응성 유도체로 베나노마이신 B의 4-아미노기의 아세틸화는 디시클로헥실카르보디이미드 방법, 혼합산 무수물 방법, 산 염화물 방법, 아지드 방법, 활성 에스테르 방법 등을 사용하여 아미드를 합성하는 공지방법에 따라 행한다.
그러나, 베나노마이신 B의 아세틸화는 메탄올과 에탄올과 같은 저급 알칸올이나 물 또는 저급 알칸올과 물의 혼합물에서 상온하에 등분자 비율 또는 초과량의 무수초산과 베나노마이신 B를 반응시켜서 행하는 것이 바람직하다. 생성된 베나노마이신 B의 아세틸화 생성물은 쉽게 단리되고 Diaion HP 10 또는 HP 20(일본 미쮸비시 키세이 회사제품)과 같은 재래 비-이온성 미세공 수지나 Amberlite XAD-1 또는 XAD-2(미국, 롬앤드 하아스 제품)이나 Sephadex LH-20(스웨덴, 파마시아 회사 제품)과 같은 분자체수지로 컬럼 크로마토그라피하여 정제된다.
상술한 반응용액에서 형성된 N-아세틸 베나노마이신 B는 유리형태로, 즉 그 자체 N-아세틸 베나노마이신 B로서 단리될 수 있다. N-아세틸 베나노마이신 B를 함유하는 용액 또는 이의 농축액은 회수와 정제의 한 단계의 조작시에 무기염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리 금속 화합물; 수산화칼슘 또는 수산화 마그네슘과 같은 알카리 토금속 화합물이나 에탄올아민, 트리에틸아민 또는 디시클로헥실아민과 같은 유기염기로 처리한다.
다음, N-아세틸 베나노마이신 B는 대응하는 염으로 변환시킬 수 있고 더욱이 염 형태로 단리시킬 수 있다.
또한, 이렇게 생성된 N-아세틸 베나노마이신 B의 염은 본 분야에서 공지된 방법으로 처리하면 유리형태, 즉, N-아세틸 베나노마이신 B 그 자체로 변환시킬 수 있다. 어불어, 유리형태로 얻은 N-아세틸 베나노마이신 B는 통상의 방법으로 상술한 염기와 반응시켜서 다시 염으로 변환된다. 더욱이, N-아세틸 베나노마이신 B를 알코올, 예를들어, 메탄올과 에탄올과 같은 저급 알칸올과 반응시키면, 이의 카르복실기에서 대응하는 에스테르가 형성된다.
특히, 일반식(Ⅰ)의 N-아세틸 베나노마이신 B의 염은 약학적으로 수용 가능한 금속, 특히 나트륨과 칼륨과 같은 약학적으로 수용가능한 알카리 금속과 칼슘과 마그네슘과 같은 약학적으로 수용가능한 알카리 토금속과 N-아세틸 베나노마이신 B의 약학적으로 수용가능한 염(카르복실레이트)과 약학적으로 수용가능한 유기염기, 예를 들어 저급(C-C) 알킬아민, 특히 트리에틸아민, 에탄올아민과 디시크로헥실아민과 아민과의 약학적으로 수용가능한 염기부가염(화합물의 카르복실기에서)이 있다.
N-아세틸 베나노마이신 B의 에스테르는 저급(C-C)알킬기, 특히 메틸 또는 에틸; 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸과 피발오일옥시메틸과 같은 저급(C-C)알칸오일옥시-저급(C-C)알킬기; 또는 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기와 같은 저급(C-C)알콕시카르보닐옥시-저급(C-C)알킬기와 같은 약학적으로 수용가능한 에스테르-형성기와의 약학적으로 수용가능한 에스테르(카르복실레이트)가 있다.
N-아세틸 베나노마이신 B를 제조하는데 출발물질로서 사용되는 베나노마이신 B 는 새로운 미생물, MH193-16F4 균주의 배양에 의하여 제조되는 항생물질이기 때문에, 이 항생물질의 발효제조는 후술할 것이다. 통상의 미생물에 의하여 이용될 수 있는 배양원을 함유하는 배지에 악티노마이세트의 MH193-16F4 균주를 접종시킨 다음, 호기성 조건하에 상기 베나노마이신-생성 균주를 배양한다. 베나노마이신 B는 베나노마이신 A와 함께 생성되고 이들은 먼저 배양액에 축적된다.
베나노마이신 A와 B는 생서된 배양물, 특히 배양액 또는 이의 여과물에서 회수된다.
사용되는 배제에서 이용할 수 있는 배양원은 악티노마이세트의 공지균주를 배양하는데 배양원으로 유용한 재래 탄소와 질소원이 있다. 예를 들면, 동화할 수 있는 질소원은 시판되고 있는 대두 분말, 펩톤, 육즙, 옥수수 침지액, 목화씨 분말, 땅콩 분말, 건조 이스트, 이스트 추출물, NZ-아민, 카제인, 질산 나트륨, 황산 암모늄과 질산 암모늄이 있다. 동화할 수 있는 탄소원은 시판하고 있는 글리세린, 수크로오스, 전분, 글루코오스, 갈랄토오스, 말토오스, 덱스트린, 락토오스, 몰라제스, 대두유, 지방과 아미노산이 있다. 또한 배지는 염화나트륨, 인산염, 탄산칼슘 황산 마그네슘, 염화 코발트와 염화망간과 같은 무기염도 함유하다. 더불어, 미량의 금속염 하나 또는 그 이상의 동물유, 식물유 또는 광유도 첨가될 수 있다.
액체 배양법은 대규모로 베나노마이신 A와 B를 제조하는데 바람직하다. 배양온도는 베나마이신-생성 미생물이 성장할 수 있고 베나노마이신 A와 B를 생성시킬 수 있는 온도내에서 선택한다. 일반적으로, 배양온도는 20-40℃이고, 바람직하기로는 25-37℃이다. 베나노마이신 A와 B를 생성시킬 수 있는 미생물의 생성된 배양물에서 베나노마이신 A와 B를 회수하기 위하여, 베나노마이신 A와 B는 배양물 또는 배양즙 여과물에서 추출한 다음 회수와 정제를 위한 종래방법, 예를 들어, 용매추출, 이온교환 수지법, 흡착 또는 분배 컬럼 크로마토그라피, 겔 여과, 투석, 침전 등을 단독으로 또는 조합으로 사용하여 정제할 수 있다. 예를 들면, 베나노마이신 A와 B는 아세톤-물 또는 메탄올-물로 추출하여 배양된 균사 케이크에서 회수될 수 있다. 한편, 배양액 또는 여과물에서 생성되고 축적되는 베나노마이신 A와 B는 미세공 비-이온성 수지 흡착제, Diaion HP-20(상품명; 일본, 미쮸비시 카세이 회사에 의하여 제조된 합성수지 흡착제)와 같은 흡착제에 흡착시킬 수 있다. 더불어, 배양액 또는 액 여과물을 물과 혼합할 수 없는 유기용매, 예를 들어, 부탄올, 초산에틸 등으로 추출하면, 베나노마이신 A와 B 물질은 유기 용매상으로 추출된다.
베나노마이신 A와 B를 제조하기 위하여는, MH193-16F4 균주를 25-37℃의 온도에서, 바람직하기로는 3-10일 동안 호기성 조건하에 배지에서 배양하여 생성된 배양액에서 베나노마이신 A와 베나노마이신 B를 생성 및 축적시키고, 배양액을 여과하고, 생성된 배양액 여과물을 흡착제의 컬럼으로 통과시켜서 베나노마이신 A와 베나노마이신 B를 흡착제에 흡착되도록 하고, 흡착된 베나노마이신 A와 B를 함유하는 흡착제의 컬럼을 크로마토그라피적으로 용리하여 베나노마이신 A와 베나노마이신 B를 분리하여 회수한다.
베나노마이신 A와 B를 단리하고 더 정제하기 위하여는, 실리카켈(WAKOGELC -300, 상품명, 워코 푸어 케미칼 인더스트리스 회사 제품)와 같은 흡착제와 알루미나 또는 겔-여과제 Sephadex LH-20(상품명, 파마시아 AB 제품) 등을 사용하여 크로마토그라피 방법으로 적당히 행할 수 있다.
상술한 배양에서 생성된 베나노마이신 A와 B는 이들의 유리형태로서와 같이 베나노마이신 A와 B로 단리시킬 수 있다.
더욱이, MH193-16F4는 1987. 8.21부터 기탁번호 FERM P-9529로 일본국 국제 상공부 산업과학 기술청 발호 연구회 일본 기탁소에 기탁되어 있다. MH193-16F4는 기탁번호 FERM BP-2051로 부다페스트 조약기구의 발호 연구회에 기탁되어 있다. 일본 기탁소는 일본국 이바라기-겐, 쮸쿠바-시에 위치한다.
다음 참고예1-3은 베나노마이신 A와 B의 발효제조를 예시한 것이다.
[참고예 1]
사면 한천배지에 배양된 적당량의 MH193-16F4 균주를, 500㎖-용량의 사카구지 플라스크에 넣은 1.0% 전분과 3.0 대두분말로 이루어진 80㎖의 액체배지(살균전 pH 7.0)에 접종시킨다. 접종된 배지를 회전 진동(135 rpm)하에 3일 동안 28℃에서 배양하여 첫 번째 종자 배양물을 공급한다. 얻은 첫 번째 종자 배양물을 상기와 동일한 조성을 갖는 80㎖-부의 액체 배지에 3㎖-부씩으로 배양하고, 이를 많은 사카구지 플라스크에 분리하여 넣는다. 접종된 배지를 상기와 동일한 배양조건 하에서 3일 동안 배양하면 두 번째 종자 배양물을 얻는다. 생성된 두 번째 종자 배양물(2리터)을 상기와 동일한 조성을 갖고 15분 동안 120℃에서 살균되고 100ℓ-용량의 탱크-발효기에 있는 배지에 접종시킨다. 이렇게 접종된 배지를 분당 50ℓ 공기의 속도의 호기성 하에서와 200rpm의 교반하에 2일 동안 28℃에서 배양한 다음 혹호기성 조건하에서 MH193-16F4 균주를 침지배양 하여 세 번째 종자 배양물을 얻는다.
생성된 세 번째 종자 배양물(12리터)을 먼저 30분 동안 125℃에서 살균되고 570ℓ-용량의 탱크-발효기에 들어 있는, 2.0% 글리세린, 1.5%의 대두분(일본, 아지노모토 회사 제품으로, 상품명 Esusan Meat로 시판되고 있다), 0.0025%의 KHPO, 0.1125%의 KHPO, 0.005%의 CoCl6HO, 0.03%의 실리콘유 KM 72(소포제, 일본 시네츄 화학 회사 제품의 상품명)와 0.01%의 계면활성제 Adekanol(상품명, 일본 아사히 덴카 코교회사 제품)로 이루어지는 생성된 배지(300리터)에 접동시킨다. 배양은 300rpm의 교반하에서와 배양 첫 24시간 동안 분당 150ℓ의 공기의 속도로 한 다음 배양 24시간 후는 분당 300ℓ의 공기의 속도로의 호기성 조건 하에 7일 동안 28℃에서 행한다. 배양이 완료된 후, 얻은 배양액을 여과조제로서 규조토와 혼합한 다음 여과하면 250ℓ의 배양액 여과물(pH 6.0)을 얻는다.
[참고예 2]
상기 참고예 1에서 얻은 배양액 여과물(250ℓ)을 15ℓ의 미세공 비-이온성 흡착수지 Diaion HP-20의 컬럼으로 통과시켜 흡착제에 활성물질이 흡착되게 한다.
흡착제 컬럼을 100ℓ의 물과 45ℓ의 50% 수성 메탄올로 세척한 후, 흡착제 컬럼을 45ℓ의 70% 수성 메탄올로 용출하고 다음 90ℓ의 건성 메탄올로 용출하여 용출액의 첫번째 유분(53ℓ), 두번째 유분(38ℓ)과 세번째 유분(27ℓ)을 분리하여 얻는다. 활성물질을 함유하는 첫번째 유분을 감압하에 3ℓ로 농축시킨 다음, 묽은 염산으로 pH 3.5로 조정하면 적색 침전물이 석출된다. 침전물을 여과하여 수집한 다음 감압하에 건조하면, 베나노마이신 A로 주로 이루어지는 152g의 조 갈색분말을 얻는다.
조분말(150g)을 600㎖의 디메틸 포름아미드에 용해시키고, 데시케이터에서 3일 동안 상온하에 수증기로 생성된 용액을 포화시키면, 결정성 침전물이 석출된다. 침전물을 여과하여 수집한 다음 감압하에 건조시키면 29g의 베나노마이신 A-디메틸 포름아미드 용매화물을 얻는다. 용출액의 두번째 유분을 첫번째 유분과 동일한 방법으로 처리하면 14g의 베나노마이신 A-디메틸 포름아미드 용매화물을 얻는다.
상기 첫번째 유분에서 얻은 1g의 베나노마이신 A-디메틸 포름아미드 용매화물을 디메틸 술폭시드(5㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 300㎖의 메탄올에 교반하면서 적가한 다음, 10분 동안 교반하면 적갈색의 침전물이 석출된다. 침전물을 여별한 다음 감압하에 건조하면, 적갈색 분말로서 정제된 935㎎의 베나노마이신 A를 얻는다.
[참고예 3]
참고예 2에서 얻은 용출액의 세번째 유분을 감압하에 1.5ℓ로 농축시킨 다음, 묽은 염산으로 pH 3.5로 조정하면, 적색 침전물을 얻는다.
침전물을 여과하여 수집한 다음 감압하에 건조하면, 베나노마이신 B를 함유하는 98g의 조 갈색분말을 얻는다. 이러한 1g의 조분말을 40℃에서 10㎖의 디메틸 포름아미드에 용해시키고 생성된 용액을, 디메틸 포름아미드에 침지된 1ℓ의 겔-여과제 Sephadex LH-20의 컬럼으로 통과시킨 다음 Sephadex 컬럼을 디메틸 포름아미드로 전재시킨다. 활성물질을 함유하는 유분번호 64-72를 수집하고, 결합시킨 다음 감압하에 농축건조 시키면, 베나노마이신 B-디메틸 포름아미드 용매화물로 이루어진 657㎎의 조 갈색분말을 얻는다. 이러한 300밀리그람의 조분말을 300㎖의 메탄올에 용해시키고, 1㎖의 IN 염산을 첨가한 후, 용액을 감압하에 농축건조 한다. 생성된 갈색의 조분말을 3㎖의 디메틸 술폭시드에 용해시킨다. 생성된 용액을 교반하면서 200㎖의 클로로포름에 적가한 다음, 20분 동안 교반하면 적갈색의 침전물이 석출된다. 침전물을 여과하여 수집한 다음, 감압하에 건조하면, 정제된 형태의 258㎎의 베나노마이신 B 염화수소산염을 얻는다.
본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같고, 이는 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 따라서 N-아세틸 베나노마이신 B의 상세한 성질은 본 발명에 의하여 명백하게되며 그러므로 본 분야의 전문가는 용이하게 N-아세틸 베나노마이신 B의 전술한 성질에 따라 취한 다른 방법으로 N-아세틸 베나노마이신 B를 제조하는 방법을 예측하고 행할 수 있다. 따라서, 본 발명은 다음 실시예의 수정을 포함할 뿐만 아니라 N-아세틸 베나노마이신 B의 성질을 이용하여 그 자체 공지방법으로 N-아세틸 베나노마이신 B를 제조하고, 농축하고, 추출하고 정제하는 모든 공정을 포함한다.
[실시예 1]
베나노마이신 B 염화수소산염(125㎎)을 10㎖의 0.1M 탄산나트륨 수용액에 용해시키고 생성된 용액에 0.1㎖의 무수초산을 가한다. 얻은 혼합물을 20분간 상온에서 교반한다. 반응 생성용액을, 1M 염산을 첨가하여 pH 4.0으로 조정한 다음, 20㎖의 비-이온성 미세공 흡착수지 Diaion HP-20(일본, 미쮸비시 카세이 회사제품)의 컬럼에 통과시켜서 수지에 베나노마이신 B의 아세틸화 생성물을 흡착시킨다. 수지컬럼을 물로 세척하고 수성 80% 아세톤으로 전개시킨다. 용출액의 적색 유분을 함께 혼합하고 농축건조 한다. 얻은 잔유물을 분자-체제, Sephadex LH-20(스웨덴, 파마시아 회사 제품)의 컬럼으로 통과시킨 다음, 메탄올로 건조시킨다. 실리카 겔상에서 박충 크로마토 그라피로 적색의 단일점을 나타내는 용출액을 농축건조 한다. N-아세틸 베나노마이신 B(118㎎)를 적갈색 분말로서 얻으며 이는 200℃ 이상의 융점을 나타낸다.
[실시예 2]
10㎖의 물과 1.1㎖의 0.1M NaOH의 혼합물에 용해시킨 N-아세틸 베나노마이신 B(89㎎)의 용액을 동결건조한다. 친액체를 3㎖의 메탄올에 용해시키고 메탄올로 전개되는 Sephadex SH-20(300㎖)의 컬럼에서 크로마토그라피 하면 적갈색 분말인 N-아세틸 베나노마이신 B 나트륨염(80㎎)을 얻는다.
[실시예 3]
500㎖의 메탄올과 1㎖의 1M HCl의 혼합물에 용해한 N-아세틸 베나노마이신(89㎎)의 용액을 15시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축건조 시킨다.
잔유물을 1㎖의 디메틸 술폭시드에 용해시키고 메탄올로 전개되는 Sephadex LH-20(500㎖)의 컬럼에서 크로마토그라피 한다. 첫번째 적색 용출액을 농축하면 적갈색 분말인 N-아세틸 베나노마이신 메틸에스테르(60㎎)을 얻는다.
본 발명을 본 발명에 따른 N-아세틸 베나노마이신 B를 함유하는 여러가지 형태의 제제 또는 조성물을 나타내는 실시예로서 예시하면 다음과 같다.
[실시예 4]
일정량의 정제수를 전체량이 1000 중량부가 되도록 10 중량부의 N-아세틸 베나노마이신 B의 나트륨염(카르복실레이트)에 가한다. 나트륨염을 물에 용해시킨 후, 여기서 얻은 용액을 상품명 Millipore Filter GS의 미세공 필터로 통과시켜 살균 여과시킨다. 얻은 5g의 살균 여과물을 각기 10㎖의 약병에 넣은 다음 동결건조 하면, 약병당 50㎎의 N-아세틸 베나노마이신 B의 나트륨염이 함유된 동결건조의 주사용 제제를 얻는다.
[실시예 5]
50 중량부의 N-아세틸 베나노마이신 B, 600 중량부의 락토오스, 330 중량부의 결정 셀루로오스와 20 중량부의 히드록시 프로필 셀루로오스를 완전하게 혼합한다. 생성된 부말상 혼합물을 로울형 압축기(상표명, Roller Compactor)로 압착한 다음 생성된 압착 고체를 분쇄한다. 얻은 분쇄된 물질을 채질한다. 16-60 메쉬 크기를 갖는 과립부분을 입제로 수집한다.
[실시예 6]
30 중량부의 N-아세틸 베나노마이신 B, 120 중량부의 결정 락토오스, 147 중량부의 결정 셀루로오스와 3 중량부의 스테아르산 마그네슘 V-형 혼합기에서 혼합한 다음 활성 성분으로서 각 정제 당 300㎎의 N-아세틸 베나노마이신 B를 함유하는 정제로 압착한다.

Claims (6)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 항균성과 항바이러스성 항생물질, N-아세틸 베나노마이신 B 또는 이의 염이나 에스테르.
    Figure kpo00005
  2. 제1항에 있어서, 알카리 금속 또는 알카리 토금속과의 염(카르복실레이트) 형태이거나, 저급 알킬기, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸과 피발오일옥시메틸과 같은 저급 알칸오일옥시-저급 알킬기 또는 1-(에톡시 카르보닐옥시) 에틸기와 같은 저급 알콕시 카르모닐옥시-저급 알킬기와의 에스티르(카르복실레이트) 형태임을 특징으로 하는 항생물질, 화합물.
  3. 활성성분으로서 제1항에 청구된 항균적 유효량의 N-아세틸 베나노마이신 B 또는 이의 염이나 에스테르와 약학적으로 수용가능한 고체 또는 액체담체와 결합하여 이루어짐을 특징으로 하는, 사람을 포함한 동물의 균 감염을 치료하기 위한 항균성 조성물.
  4. 활성성분으로서 제1항에 청구된 항바이러스적 유효량의 N-아세틸 베나노마이신 B 또는 이의 염이나 에스테르와 약학적으로 수용가능한 고체 또는 액체 담체와 결합하여 이루어짐을 특징으로 하는, 사람을 포함한 동물의 바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 조성물.
  5. 베나노마이신 B의 4-위치에서 아미노기를 초산 또는 이의 반응성 유도체로 아실화하여 베나노마이신 B를 N-아세틸 베나노마이신 B로 화학적으로 변환시킴을 특징으로 하는 N-아세틸 베나노마이신 B의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 베나노마이신 B를 저급 알칸올이나 물 또는 저급 알칸올과 물의 혼합물에서 선택한 용매에서 상온하에 무수초산과 반응시켜서 아세틸화함을 특징으로 하는 제조방법.
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