KR20160045136A

KR20160045136A - C형 간염을 예방 또는 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체

Info

Publication number: KR20160045136A
Application number: KR1020167007429A
Authority: KR
Inventors: 야트 선 오어; 궈창 왕; 지앙 롱; 인 종 킴
Original assignee: 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2013-08-26
Filing date: 2014-08-26
Publication date: 2016-04-26
Also published as: EP3038626A1; RU2016110247A; WO2015031381A1; CN105579046A; PH12016500320A1; US20150056165A1; HK1223843A1; US9616099B2; MX2016002458A; CA2921961A1; IL244137A0; JP2016538317A; AU2014311346A1; EP3038626A4; SG11201601274QA; US9221878B2; US20160136233A1

Abstract

본 발명은 HCV에 대해 항바이러스 활성을 지니며, HCV 감염의 치료에 유용한 신규한 사이클로스포린 유사체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 신규한 사이클로스포린 유사체 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법뿐만 아니라, 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

C형 간염을 예방 또는 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체{CYCLOSPORIN ANALOGUES FOR PREVENTING OR TREATING HEPATITIS C}

관련 출원

본 출원은 2013년 8월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/870,069호의 유익을 주장한다. 상기 기초 출원의 전체 교시 내용은 참고로 본 명세서에 포함된다.

기술분야

본 발명은 HCV에 대해 항바이러스 활성을 가지며 HCV 감염의 치료에 유용한 신규한 사이클로스포린 유사체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 신규한 사이클로스포린 유사체 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법뿐만 아니라, 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

HCV에 의한 감염은 전세계적으로 인간 간 질환의 주원인이다. 미국에서는, 4백 5십만명으로 추정되는 미국인들이 HCV에 만성적으로 감염되어 있다. 급성 감염의 30% 만이 증상을 나타낸다고 하더라도, 85%보다 많은 감염된 개인들이 만성적인 지속 감염으로 진행된다. HCV 감염에 대한 치료 비용은 1997년 미국에서 54억6천만 달러로 추산되었다. 전세계 2억명의 사람이 만성 감염되어 있는 것으로 추산된다. HVC 감염은 모든 만성 간 질환의 40 내지 60%에 대해 원인이 되며, 모든 간 이식의 30%에 대해 원인이 된다. 만성 HVC 감염은 미국에서 모든 경화증(cirrhosis), 말기 간질환(end-stage liver disease), 및 간암의 30%에 대해 원인이 된다. CDC는 HCV로 인한 사망자수가 2010년까지 매년 최소 38,000명씩 증가할 것으로 추정하고 있다.

바이러스의 지속, 숙주내 복제 동안 바이러스의 유전적 다양성(genetic diversity), 약물 내성 변이형으로 진행되는 바이러스의 높은 발병률, 및 HCV 복제 및 발병 경로에 대한 재현가능한 감염성 배양 시스템 및 작은 동물 모델을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌 항-HCV 치료제의 개발에 대해서는 상당한 장벽이 존재한다. 대부분의 경우, 간의 복잡한 생물학 및 약하게 감염 진행된 상태라면, 상당한 부작용이 있을 수도 있는 항바이러스성 약물이 부여되어야 한다.

바이러스 표면 항원에서의 높은 생존율, 다수 바이러스 유전자형의 존재, 및 입증된 면역 특이성으로 인해, 가까운 장래에 성공적인 백신의 개발은 가능하지 않을 것 같다. HCV 감염에 대해 단지 두 가지 승인된 치료법이 현재 이용 가능하다. 원래의 치료 요법은 일반적으로 정맥내 인터페론-α(IFN-α)의 3 내지 12개월 과정을 포함하는 한편, 새로 승인된 차세대 치료법은 IFN-α 및 리바비린과 같은 일반적인 항바이러스 뉴클레오사이드 모방체에 의한 병용 치료를 포함한다. 이러한 치료법은 둘 다 HCV 감염에 대한 낮은 효능 및 인터페론 관련 부작용을 나타낸다. 기존의 치료법의 낮은 용인성 및 실망스러운 효능으로 인해 HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 항바이러스제의 개발이 필요한 실정이다.

균류 톨리포클라듐 인즐라턴(Tolypocladium injlaturn)으로부터 단리되고, 최근 네오랄(Neoral) 및 산딤무넴(sandimmunem)(노바티스사(Novartis), 스위스의 바젤에 소재)으로서 시판되는 중성의 환식 운데카펩타이드인 사이클로스포린 A(CsA)가 기관 이식 거부를 예방하기 위해 널리 사용되어 왔다. 사이클로스포린 A 및 사이클로스포린 유사체의 면역억제 활성에 대한 분자적 기반은 사이클로스포린(Cs) 분자가 세포 내로 수동적으로 확산하기 시작한 후, 세포내 수용체인 사이클로필린 A(CypA)에 결합한다는 것이다. CypA는 시스-트랜스 펩티딜-프롤릴 이성질체화를 촉매하는 단백질의 부류, 즉, 단백질 폴딩 시 속도 제한 단계가 되는 PPI아제에 속한다. CsA 및 다른 사이클로스포린 유사체는 CypA의 활성 부위에 결합한다. 그러나, 면역억제는 CypA PPI아제 활성의 저해로 인한 것으로 여겨지지 않는다. CsA-CypA 착물의 표적은 Ca² ⁺-칼모둘린-의존성 세린-트레오닌-특이적 단백질 포스파타제인 칼시뉴린이다. 항원 제시에 반응하는 T-세포에 있어서, 세포내 Ca² ⁺의 증가는 칼시뉴린을 활성화시키고, 이는 이후 소위 활성화된 T-세포의 핵인자(nuclear factor of activated T-cell: "NFAT")라 불리는 전사 인자를 탈인산화시킨다. 탈인산화된 NFAT는 분자 변형을 일으키며, 예를 들어, 동질이합체화(homodimerization)하여 핵 내로 들어가게 하여, T-세포 활성화 유전자의 발현을 촉진한다. CsA 및 다른 면역억제 사이클로스포린 유도체는 칼시뉴린을 저해하고, 이것이 T 세포 활성화 및 증식화, 즉, 면역억제 활성을 촉진하는 사이토카인 유전자, 예를 들어, 인터류킨-2(IL-2)의 발현의 저해를 초래한다.

사이클로스포린 A 및 특정 유도체는 항-HCV 활성을 갖는 것으로 보고되었다(Watashi et al, Hepatology, 2003, Volume 38, pp 1282-1288, Nakagawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, Volume 3 13, pp 42-7, 및 Shimotohno and K. Watashi, 2004 American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation 2004, Volume 4, Issue s8, Pages 1-653) 참조). Nakagawa 등의 논문 저자들은 특정 샤페론 활성, 예컨대, 사이클로필린의 샤페론 활성이 바이러스 단백질의 처리 및 성숙화 및 바이러스 복제에 중요할 수 있음을 기술하고 있다. HCV 활성을 갖는 사이클로스포린 유도체는 국제 특허 출원 번호 WO 2005/021028, WO 2006/039668, WO 2006/038088, WO 2006/039688, WO 2007/112352, WO 2007/112357, WO 2007/112345 및 WO 2007/041631로부터 공지되어 있다.

이후 조절된 임상 실험에서는, 사이클로스포린 A와 인터페론 α2b의 조합물이 특히 높은 바이러스 부하를 갖는 환자에게서 인터페론 단일요법에 비해 더 효과적임을 나타내었다(Inoue et al., "Combined Interferon α2b nd Cyclosporin A in the Treatment of Chronic Hepatitis C: Controlled Trial," J. Gastroenterol. 38:567-572 (2003)).

최근 PCT 국제 특허 공개 번호 WO 2006/005610는 C형 간염을 치료하기 위한 사이클로스포린 A와 페길화된 인터페론 조합물의 용도를 기술하고 있다. 또한, PCT 국제 특허 공개 WO 2005/021028는 HCV 장애의 치료를 위해 비-면역억제 사이클로스포린의 용도에 관한 것이다. 또한, 최근에 Paeshuyse 등의 문헌["Potent and Selective Inhibition of Hepatitis C Virus Replication by the Non-immunosuppressive Cyclosporin Analogue DEBIO-025," Antiviral Research 65(3):A41 (2005)]에는, C형 간염 바이러스 복제의 강력하고 선택적인 저해를 나타내는 비-면역억제 사이클로스포린 유사체인 DEBIO-025에 대한 결과가 개시되어 있다. Debio-025는 사이클로필린 A에 대한 강력한 결합 친화성을 지니지 않는다.

본 발명은 하기 본 명세서에 기재된 신규한 사이클로스포린 유사체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 바이러스(특히 C형 간염 바이러스) 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 화합물로 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 주된 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다;

R₁ 및 A는 각각 독립적으로 하기 a) 내지 c)로부터 선택되고:

a) 하기 1) 내지 16)으로부터 선택되는 R₁₁:

1) 수소;

2) 중수소;

3) C₁-C₈ 알킬;

4) 치환된 C₁-C₈ 알킬;

5) C₂-C₈ 알켄일;

6) 치환된 C₂-C₈ 알켄일;

7) C₂-C₈ 알킨일;

8) 치환된 C₂-C₈ 알킨일;

9) C₃-C₁₂ 사이클로알킬;

10) 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬;

11) 아릴;

12) 치환된 아릴;

13) 헤테로사이클로알킬;

14) 치환된 헤테로사이클로알킬;

15) 헤테로아릴; 또는

16) 치환된 헤테로아릴;

b) -C(O)N(R₁₂)(R₁₃)(여기서 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 R₁₁로부터 선택되고, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₂와 R₁₃은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임)

c) R₁₄(여기서 R₁₄는 하기 1) 내지 19)로부터 선택됨:

1) -M-R₁₁(여기서 R₁₄는 하기 1) 내지 19)로부터 선택됨:

i. C₁-C₈ 알킬렌;

ii. 치환된 C₁-C₈ 알킬렌;

iii. C₂-C₈ 알켄일렌;

iv. 치환된 C₂-C₈ 알켄일렌;

v. C₂-C₈ 알킨일렌;

vi. 치환된 C₂-C₈ 알킨일렌;

vii. C₃-C₁₂ 사이클로알킬렌;

viii. 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬렌);

2) -M-NR₁₅R₁₁(여기서, R₁₅는 R₁₁이거나, 또는 R₁₅와 R₁₁은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고, M은 앞서 정의된 바와 같음);

3) -M-S(O)_mR₁₁(여기서, m =0, 1 또는 2; M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);

4) -M-OR₁₁(여기서, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);

5) -M-C(O)R₁₆(여기서, M은 앞서 정의된 바와 같고, 그리고 R₁₆은 하기 i. 내지 viii.로부터 선택됨:

i. C₁-C₈ 알킬;

ii. 치환된 C₁-C₈ 알킬;

iii. C₂-C₈ 알켄일;

iv. 치환된 C₂-C₈ 알켄일;

v. C₂-C₈ 알킨일;

vi. 치환된 C₂-C₈ 알킨일;

vii. C₃-C₁₂ 사이클로알킬; 및

viii. 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬);

6) -M-OC(O)R₁₆(여기서, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);

7) -M-OC(O)OR₁₆(여기서, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);

8) -M-NR₁₇C(O)R₁₆(여기서, R₁₇, R_11,M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);

9) -MNR₁₇C(O)OR₁₆(여기서, R₁₇, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);

10) -M-C(O)NR₁₇R₁₁(여기서, R₁₇, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);

11) -M-C(O)N(R₁₇)-OR₁₁(여기서, R₁₇, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);

12) -M-OC(O)NR₁₇R₁₁(여기서, R₁₇, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);

13) -M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁(여기서, M, R₁₁, R₁₇ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₆과 R₁₁은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임);

14) -M-C(S)SR₁₁(여기서, M 및 R₁₁ _은 앞서 정의된 바와 같음);

15) -M-OC(S)SR₁₆(여기서, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);

16) -M-NR₁₇C(O)SR₁₆(여기서, M, R₁₇ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);

17) -M-SC(O)NR₁₇R₁₁(여기서, M, R₁₁ 및 R₁₇은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₇과 R₁₁은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임);

18) -M-CH=N-OR₁₁(여기서, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);

19) -M-CH=N-NR₁₇R₁₁(여기서, M, R₁₁ 및 R₁₇은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₇과 R₁₁은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임));

단 A는

가 아니며;

R₂ _,R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택된다.

바람직한 실시형태에 있어서, R₂는 메틸이다. 다른 바람직한 실시형태에 있어서, R₃ 및 R₄ 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 조합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, RNA-함유 바이러스의 복제를 저해하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 조합물을 상기 바이러스와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 C형 간염 바이러스의 복제를 저해하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명은, RNA-함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 조합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 이후 정의되는 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 조합물의 용도를 제공한다.

일 실시형태에 있어서 본 발명은 위에서 예시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물이다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기를 포함한다:

하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물;

식 중, R₁, R₂, R₃,R₄및 A는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다;

하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물;

식 중, R₁, R₂ 및 A는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.

바람직한 실시형태에 있어서, A는 C₁-C₅-알킬-X 또는 C₂-C₅-알켄일-X이되, 여기서 X는 H, OH, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 O-아릴, 선택적으로 치환된 S-아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 S-헤테로아릴, -OC(O)NR₅R₆, -NHC(O)OR₅, C(O)OR₇, -OC(O)OR₇, -CN, -N₃, -C(O)NR₅R₆, -C(O)R₅, -OSO₂R₇, -NHC(O)R₅ 또는 -NR₅R₆이다.

R₅ 및 R₆은 독립적으로 H; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 대안적으로, R₅, R₆ 및 이들이 부착되는 질소 원자는 선택적으로 치환된 복소환(헤테로사이클)을 형성한다. R₇은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이다.

특히 바람직한 실시형태에 있어서, A는 C₁-C₄-알킬-X 또는 C₂-C₄-알켄일-X이되, 여기서 X는 H; OH; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 -O-페닐; 선택적으로 치환된 -S-페닐; 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 -O-5-원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 -S-5-원 헤테로아릴; -OC(O)NR₅R₆, -NHC(O)OR₅, C(O)OR₇, -OC(O)OR₇, -CN, -N₃, -C(O)NR₅R₆, -C(O)R₅, 선택적으로 치환된 -OSO₂-페닐, -NHC(O)R₅ 또는 -NR₅R₆이다. 본 실시형태에 있어서, 5-원 헤테로아릴은 바람직하게는, 벤조 고리 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합된, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라아졸릴이다. 이 실시형태에 있어서, A는 바람직하게는 C₃-C₄-알킬-X 또는 C₃-C₄-알켄일-X이다.

일 실시형태에 있어서, A는 이하에 표시된 군으로부터 선택된다.

.

소정의 실시형태에 있어서, R₁은 C₁-C₅-알킬-Y 또는 C₂-C₅-알켄일-Y이되, 여기서 Y는 H; 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; -OC(O)R₅; NR₅R₆; OH; -O-(CH₂)_n-W(여기서 n은 1 내지 4이고, 그리고 W는 헤테로사이클릴임); -OC(O)NR₅R₆; -C(O)H; -CH=NOZ(여기서 Z는 H, 또는 각각 선택적으로 치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임); -CH(OR₅)₂; -SC(O)R₅; -SH; -OSO₂R₅; -C(O)OH; -C(O)N(R₈)OH(여기서 R₈은 수소 또는 C₁-C₄-알킬임); N₃; -CN; 또는 할로겐, 바람직하게는 플루오린이다.

소정의 실시형태에 있어서, R₁은 이하에 기재된 군으로부터 선택된다:

소정의 실시형태에 있어서, R₁은 이하의 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시형태에 있어서, R₁은

이다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV(식 중, A는 위에서와 같이 정의됨)로 표시된다.

본 발명의 대표적인 화합물은 화학식 (IV)에 따라 표 1에 예시된 이하의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다(식 중, A는 표 1의 각 화합물을 지칭한다).

본 발명의 추가의 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 본 명세서에 기술된 둘 이상의 화합물의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 하나 이상의 항-HCV 화합물과 조합되는 본 명세서에 기술된 임의의 단일 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에서 요법 및/또는 치료에 대한 언급은 질병의 예방, 지연, 방지, 치료 및 치유를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 것으로 인지될 것이다. 또한, 본 명세서에서 HCV 감염의 치료 또는 예방에 대한 언급은 간 섬유증(fibrosis), 경변증(cirrhosis) 및 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)과 같은 HCV 관련 질병의 치료 또는 예방을 포함하는 것으로 인지될 것이다.

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미형, 부분입체이성질형, 및 광학적 활성 형으로 존재할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 나아가, 본 발명의 특정 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 상정된다.

또한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 또는 전구약물의 염이 단독의 활성 약제로서 투여되거나, C형 간염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 작용제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물과 조합하여 투여되는 그 밖의 작용제로는 직접 또는 간접적인 기전에 의해 HCV 바이러스 복제를 억제하는 HCV 감염에 의한 질병에 대한 치료제를 포함한다. 이러한 것들로는 숙주의 면역 조절제(예를 들어, 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, CpG 올리고누클레오티드 등), 또는 이노신 모노포스페이트 탈수소효소와 같은 숙주 세포의 기능을 저해하는 항바이러스 화합물(예를 들어, 리바비린 등)과 같은 작용제를 포함한다. 또한, 면역 기능을 조절하는 사이토카인이 포함된다. 또한, HCV 항원 또는 HCV에 대한 항원 애주번트 조합물을 포함하는 백신이 포함된다. 또한, 숙주 세포 성분과 상호작용하여 HCV 바이러스 복제의 내부 리보솜침입좌(internal ribosome entry site: IRES) 개시된 해독(translation) 단계를 저해함으로써 바이러스 단백질 합성을 차단하거나, 예를 들어, HCV P7과 같은 비로포린 류의 막 단백질에 대해 표적화된 작용제로 방출하는 작용제가 포함된다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 다른 작용제로는 바이러스 복제에 관여하는 바이러스 게놈 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 저해하는 임의의 작용제, 또는 작용제들의 조합물이 포함된다. 이들 작용제는 WO 01/90121(A2), 또는 US 6348587B1 또는 WO 01/60315 또는 WO 01/32153에 기술된, 예를 들어, 뉴클레오사이드 유형 폴리머라제 저해제와 같은 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 다른 저해제, 또는 EP 1 162196 Al 또는 WO 02/04425에 기술된, 예를 들어, 벤즈이미다졸 폴리머라제 저해제와 같은 비-뉴클레오사이드 저해제가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

따라서, 본 발명의 일 양상은 RNA-함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 숙주 면역 조절제 및 제2 항바이러스제, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 숙주 면역 조절제의 예는, 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 및 항원과 애주번트를 포함하는 백신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 상기 제2 항바이러스제는 바이러스 복제와 관련된 숙주 세포 기능을 저해함으로써 또는 바이러스 게놈 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 저해한다.

본 발명의 추가의 양상은 RNA-함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 간의 경변증 및 염증화를 포함하는 HCV 감염의 증상을 치료하거나 완화시키는 작용제, 또는 작용제들의 조합물을, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양상은 RNA-함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 하나 이상의 작용제를, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. B형 간염 바이러스(HBV) 감염에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 작용제는, 예를 들어, L-데옥시티미딘, 아데포비어, 라미부딘 또는 텐포비어, 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. RNA-함유 바이러스의 예는 C형 간염 바이러스(HCV)를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 양상은, RNA-함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 인간 면역결핍바이러스(HIV) 감염에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 하나 이상의 작용제, 또는 작용제들의 조합물을, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 작용제로는 리토나비어(ritonavir), 로피나비어(lopinavir), 인디나비어(indinavir), 넬프마비어(nelfmavir), 사퀴나비어(saquinavir), 암프레나비어(amprenavir), 아타자나비어(atazanavir), 티프라나비어(tipranavir), TMC-114, 포삼프레나비어(fosamprenavir), 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 다노신(danosine), 스타부딘(stavudine), 테노포비어(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비어(abacavir), 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine), 델라비어딘(delavirdine), TMC-125, L-870812, S-1360, 에푸비어타이드(efuvirtide)(T-20) 또는 T-1249, 또는 이들의 임의의 조합물이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. RNA-함유 바이러스의 예로는 C형 간염 바이러스(HVC)가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 환자의 RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물, 및 인간 면역 조절제 및 제2 항바이러스제, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제의 용도를 제공한다. 숙주 면역 조절제의 예로는 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 및 항원과 애주번트를 포함하는 백신이지만, 이들로 제한되지 않으며, 상기 제2 항바이러스제는 바이러스 복제와 관련된 숙주 세포 기능을 저해함으로써 또는 바이러스 게놈 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 저해한다.

상기 또는 다른 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물은 상기 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 작용제와 함께, 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 이러한 형태는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 또는 이들의 조합물로 존재한다. 대안적으로, 이러한 치료제의 조합물은 치료적 유효량의 대상이 되는 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 전구약물, 또는 전구약물의 염을, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 작용제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 상기 바이러스를 상기 약제학적 조성물에 접촉시킴으로써 RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)의 복제를 저해하는데 사용될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 RNA-함유 바이러스, 특히 C형 바이러스(HCV)에 의한 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.

따라서, 본 발명의 추가의 양상은 RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물 또는 그의 약제학적으로 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체, 전구약물, 전구약물의 염, 또는 이들의 조합물, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 작용제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 소정의 기간 내에 제공되는 별개의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 단위 투여형태로서 제공될 수 있다.

이러한 병용 요법에 사용하기 위해 상정되는 항바이러스제로는, 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 바이러스 기전 또는 숙주를 방해하는 작용제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌, 포유동물의 바이러스 형성 및/또는 복제를 저해하는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 이러한 작용제는 또 다른 항-바이러스제; HIV 저해제; HAV 저해제 및 HBV 저해제로부터 선택될 수 있다.

그 밖의 항-HCV제는 C형 간염 관련 증상 또는 질병의 진행을 늦추거나 방지하는데 효과적인 작용제를 포함한다. 이러한 작용제는, 리바비린, 아만타딘, 레보비린 및 비라미딘을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 저해제, HCV 폴리머라제의 다른 저해제, HCV 수명 주기에서 또 다른 표적의 저해제; 및 그 밖의 항-HCV제를 포함한다.

면역조절제는 포유 동물의 면역계 반응을 증진시키거나 강화시키는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 면역조절제는, 이노신 모노포스페이스 탈수소효소 저해제, 예컨대, VX-497(메리메포딥(merimepodib), 버텍스 파마슈티컬즈사(Vertex Pharmaceuticals)), 클래스 I 인터페론, 클래스 II 인터페론, 컨센서스(consensus) 인터페론, 아시알로(asialo)-인터페론, 페길화된 인터페론, 및 컨쥬게이트된 인터페론(예컨대, 인간 알부민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 다른 단백질로 컨쥬게이트된 인터페론을 포함하나 이것으로 제한되는 것은아님)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 클래스 I 인터페론은 천연 및 합성 둘 다에 의해 생성된 클래스 I 인터페론을 포함하는, 전부 수용체 타입 I에 결합하는 인터페론의 그룹인 한편, 클래스 II 인터페론은 전부 수용체 타입 II에 결합한다. 클래스 I 인터페론의 예는 [알파]-, [베타]-, [델타]-, [오메가]-, 및 [타우]-인터페론을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 클래스 II 인터페론의 예로는 [감마]-인터페론을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

HCV NS3 프로테아제의 저해제는 포유동물의 HCV NS3 프로테아제의 기능을 저해하는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. HCV NS3 프로테아제의 저해제는 WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 2004/030670, WO 2004/037855, WO 2004/039833, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, WO 2005/028501, WO 2005/070955, WO 2006/000085, WO 2006/007700 및 WO 2006/007708(모두 베링거 인겔하임사(Boehringer Ingelheim)의 것), WO 02/060926, WO 03/053349, WO03/099274, WO 03/099316, WO 2004/032827, WO 2004/043339, WO 2004/094452, WO 2005/046712, WO 2005/051410, WO 2005/054430(모두 BMS의 것), WO 2004/072243, WO 2004/093798, WO 2004/113365, WO 2005/010029(모두 에난타사(Enanta)의 것), WO 2005/037214(인터뮨사(Intermune)) 및 WO 2005/051980(쉐링사(Schering))에 기술된 화합물들, 및 VX-950, ITMN-191 및 SCH 503034로서 확인된 후보물질을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

HCV 폴리머라제의 저해제는 HCV 폴리머라제의 기능을 저해하는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 이러한 저해제는 HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. HCV 폴리머라제의 저해제의 예는 WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/010141, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388 및 WO 2006/007693(모두 베링거 인겔하임사의 것), WO 2005/049622(재팬 타바코사(Japan Tobacco)), WO 2005/014543(재팬 타바코사),WO 2005/012288(제네렙스사(Genelabs)), WO 2004/087714(IRBM), WO 03/101993(네오제네시스사(Neogenesis)), WO 03/026587(BMS), WO 03/000254(재팬 타바코사) 및 WO 01/47883(재팬 타바코사)에 기술된 화합물들, 및 임상적 후보물질 XTL-2125, HCV 796, R-1626 및 NM 283을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

HCV 생명 주기의 또 다른 표적의 저해제는 HCV NS3 프로테아제의 기능을 저해하기보다는 HCV의 형성 및/또는 복제를 저해하는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 이러한 작용제는 HCV의 형성 및/또는 복제에 필요한 HCV 바이러스 기전 또는 숙주를 방해하지 않을 수 있다. HCV 생명 주기의 또 다른 표적의 저해제로는 엔트리(entry) 저해제, 헬리카제(helicase), NS2/3 프로테아제 및 내부 리보좀 침입좌(IRES)로부터 선택된 표적을 저해하는 작용제 및 NS5A 단백질 및 NS4B 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 다른 바이러스 표적물의 기능을 방해하는 작용제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

환자는 C형 간염 바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV), A형 간염 바이러스(HAV) 및 B형 간염 바이러스(HBV)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 다른 바이러스에 의해 동시 감염될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 HIV 저해제, HAV 저해제 및 HBV 저해제 중 하나 이상과 함께 동시 투여함으로써 그러한 동시 감염을 치료하는 병용 요법이 또한 상정된다.

정의

아래에 기재된 것은 본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 특정의 경우에서 제한되지 않는 한, 이들 정의는 본 명세서의 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에, 개별적으로 또는 보다 큰 집합의 일부분으로서 적용된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은, 단환식 또는 다환식 탄소환계를 나타내며, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 가지며 나머지 고리원자는 탄소인 단환식 또는 다환식 방향족 라디칼을 나타내며, 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 경우에 따라 산화될 수 있다. 헤테로아릴은, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따라, 본 명세서에 기술된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족기일 수 있다. 방향족 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "C₁-C₈ 알킬" 또는 "C₁-C₁₂ 알킬"은 각각 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C₁-C₈ 알킬 라디칼의 예들은, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸, 네오펜틸 및 n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고; C₁-C₁₂ 알킬 라디칼의 예들은, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "C₂-C₈ 알켄일"은, 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소간 이중 결합을 갖는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알켄일기는, 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐일, 옥텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "C₂-C₈ 알킨일"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소간 삼중 결합을 갖는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 대표적인 알킨일기는, 에틴일, 1-프로핀일, 1-뷰틴일, 헵틴일, 옥틴일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "C₃-C₈-사이클로알킬" 또는 "C₃-C₁₂-사이클로알킬"은, 단환식 또는 다환식 포화 탄소환식 고리 화합물을 나타낸다. C₃-C₈-사이클로알킬의 예들은, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고; C₃-C₁₂-사이클로알킬의 예들은, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "C₃-C₈-사이클로알켄일" 또는 "C₃-C₁₂-사이클로알켄일"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 단환식 또는 다환식의 탄소환식 고리 화합물을 나타낸다. C₃-C₈-사이클로알켄일의 예들은, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고; C₃-C₁₂-사이클로알켄일의 예들은 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 기술된 임의의 알킬, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 부분은 또한 지방족기, 지환족기 또는 복소환기일 수 있다. "지방족기"는 탄소 원자, 수소 원자, 할로젠 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 임의의 조합을 함유하고, 경우에 따라 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중결합 및/또는 삼중결합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티이다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있으며, 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 탄소 원자, 보다 일반적으로는 약 1개 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기에 더하여, 지방족 기는, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예컨대, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족기는 더욱 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "지환족"은, 단일 수소 원자의 제거에 의해 단환식 또는 이환식 포화된 탄소환식 고리 화합물로부터 유도된 1가 기를 의미한다. 예들로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 지환족기는 더욱 치환될 수 있다.

용어 "복소환식" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 상호 호환적으로 사용될 수 있고, 그리고 비방향족 고리, 또는 이환식 또는 삼환식 융합계를 나타내며, 여기서 (i) 각각의 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리계는 포화되거나 불포화될 수 있으며, (iii) 질소 및 황 헤테로 원자는 경우에 따라 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로 원자는 경우에 따라 4차화된 형태가 될 수 있으며, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있고, 그리고 (vi) 나머지 고리 원자는 경우에 따라 옥소-치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 복소환식 기들은, 1,3-다이옥솔란, 피롤리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴녹살린일, 피리다지논일 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 복소환식 기는 더욱 치환될 수 있다.

용어 "치환된"은, 치환기에 의한 하나, 둘 또는 셋 이상의 수소 원자의 독립적인 대체에 의한 치환을 나타내며, 여기서 치환체는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 하이드록시, -NO₂, -CN, -N₃, -NH₂, 보호된 아미노, 옥소, 티오옥소, -NH-C₁-C₁₂-알킬, -NH-C₂-C₈-알켄일, -NH-C₂-C₈-알킨일, -NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -다이알킬아미노, -다이아릴아미노, -다이헤테로아릴아미노, -O-C₁-C₁₂-알킬, -O-C₂-C₈-알켄일, -O-C₂-C₈-알킨일, -O-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C₁-C₁₂-알킬, -C(O)-C₂-C₈-알켄일, -C(O)-C₂-C₈-알킨일, -C(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH₂, -CONH-C₁-C₁₂-알킬, -CONH-C₂-C₈-알켄일, -CONH-C₂-C₈-알킨일, -CONH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -OCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -OCO₂-C₂-C₈-알켄일, -OCO₂-C₂-C₈-알킨일, -OCO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로사이클로알킬, -OCONH₂, -OCONH-C₁-C₁₂-알킬, -OCONH-C₂-C₈-알켄일, -OCONH-C₂-C₈-알킨일, -OCONH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)-C₂-C₈-알켄일, -NHC(O)-C₂-C₈-알킨일, -NHC(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHCO₂-C₂-C₈-알켄일, -NHCO₂-C₂-C₈-알킨일, -NHCO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHCO₂-아릴, -NHCO₂-헤테로아릴, -NHCO₂-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)NH-C₂-C₈-알켄일, -NHC(O)NH-C₂-C₈-알킨일, -NHC(O)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(S)NH-C₂-C₈-알켄일, -NHC(S)NH-C₂-C₈-알킨일, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-알켄일, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-알킨일, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)-C₂-C₈-알켄일, -NHC(NH)-C₂-C₈-알킨일, -NHC(NH)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -C(NH)NH-C₂-C₈-알켄일, -C(NH)NH-C₂-C₈-알킨일, -C(NH)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C₁-C₁₂-알킬, -S(O)-C₂-C₈-알켄일, -S(O)-C₂-C₈-알킨일, -S(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬 -SO₂NH₂, -SO₂NH-C₁-C₁₂-알킬, -SO₂NH-C₂-C₈-알켄일, -SO₂NH-C₂-C₈-알킨일, -SO₂NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHSO₂-C₂-C₈-알켄일, -NHSO₂-C₂-C₈-알킨일, -NHSO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로사이클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C₃-C₁₂-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C₁-C₁₂-알킬, -S-C₂-C₈-알켄일, -S-C₂-C₈-알킨일, -S-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬 또는 메틸티오메틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 더욱 치환될 수 있는 것으로 이해된다.

"할로겐"이라는 용어는 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드 원자로부터 선택된 원자를 의미한다.

"하이드록시 활성화기"라는 용어는 치환 또는 제거 반응과 같은 합성 과정 동안 제거되어 하이드록실기를 활성화시키는 당업계에 공지된 분해 가능한 화학적 모이어티를 나타낸다. 하이드록실 활성화기의 예들은, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, p-나이트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "활성화된 하이드록시"는, 위에서 정의된 바와 같이, 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, p-나이트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하는 하이드록실 활성화기로 활성화된 하이드록시기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시 보호기"는, 합성 절차 동안 원치 않는 반응에 대하여 하이드록시기를 보호하도록 당해 기술 분야에 알려진 분해 가능한 화학적 모이어티를 나타낸다. 당해 합성 절차(들)가 후에는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하이드록시 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다. 일반적으로 당업계에 알려진 하이드록시 보호기들이 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 하이드록시 보호기의 예들은, 벤질옥시카보닐, 4-나이트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 다이페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐, 2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 폼일, 클로로아세틸, 트라이플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-뷰틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴 에틸, 1,1-다이메틸-2-프로펜일, 3-메틸-3-뷰텐일, 알릴, 벤질, 파라-메톡시벤질다이페닐메틸, 트라이페닐메틸(트라이틸), 테트라하이드로푸릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴 등을 포함한다. 본 발명에 대해 바람직한 하이드록실 보호기는 아세틸(Ac 또는 -C(O)CH₃), 벤조일(Bz 또는 -C(O)C₆H₅) 및 트라이메틸실릴(TMS 또는 Si(CH₃)₃)이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "보호된 하이드록시"는, 위에서 정의된 바와 같이, 하이드록시 보호기, 예컨대, 벤조일, 아세틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 메톡시메틸기에 의해 보호된 하이드록시기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시 전구약물기"는, 하이드록시기를 커버하거나 은폐함으로써 일시적 방식으로 모 약물의 물리화학적 성질을 변화시키고 이에 따라 생물학적 성질을 변화시키는 당업계에 공지된 프로모이어티(promoiety)를 나타낸다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본 명세서에 기술된 하이드록시 전구약물기는 생체내에서 하이드록시기로 다시 돌아갈 수 있어야만 한다. 당업계에 공지된 하이드록시 전구약물기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs , Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)]에 기재되어 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 동안 아미노기를 원치 않는 반응에 대하여 보호하도록 당해 기술 분야에 알려진 분해 가능한 화학적 모이어티를 나타낸다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다. 일반적으로 당업계에 알려진 아미노 보호기들이 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예로서는 t-뷰톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

용어 "이탈기"는 치환 반응, 예컨대, 친핵성 치환 반응에서 다른 작용기 또는 원자에 의해 유리될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 아이오도기; 설폰산 에스터기, 예컨대, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시기, 예컨대, 아세톡시, 트라이플루오로아세톡시 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "보호된 아미노"는 위에서 정의된 바와 같은 아미노 보호기에 의해서 보호된 아미노기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "비양성자성 용매"는, 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인 용매, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 그 예들은 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로폼 등), 복소환식 화합물(예를 들어,테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리돈), 및 에터(예를 들어, 다이에틸 에터, 비스메톡시메틸 에터)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 반응 시약의 용해도, 반응 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 단일의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 비양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에서 찾을 수 있으며, 그러한 예로는 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]이 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "양성자성 유기 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들면, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 나타낸다. 이와 같은 용매는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 반응 시약의 용해도, 반응 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 단일의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 비양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에서 찾을 수 있으며, 그러한 예로는 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]이 있다.

본 발명에서 상정되는 치환체들과 가변부들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들로만 제한된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "안정한"은 화합물의 제조가 가능할 정도로 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에 상세히 설명된 취지(예를 들면, 대상체에 대한 치료 또는 예방적 투여)에 유용하도록 화합물이 충분한 시간 동안 보전성을 유지하는 경우를 나타낸다.

합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리시킨 후에, 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해서 추가로 정제할 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 여기서 언급한 화학식들의 화합물들을 합성하는 방법들은 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 목적 화합물을 부여하기 위해 다양한 합성 단계들을 대안적인 수순 또는 순서로 수행할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을 합성하는데 유용한 합성 화학적 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속판들에 기재된 것들을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 동물을 나타낸다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는 포유동물은 인간이다. 대상체는 또한, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니픽, 어류, 조류 등을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증진시키기 위하여 적절한 작용기를 부가함으로써 개질시킬 수 있다. 이러한 개질 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 소정의 생물학적 계(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투도를 증가시키는 방법, 경구 이용률을 증가시키는 방법, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 방법, 신진 대사를 변경시키는 방법 및 배설 속도를 변경시키는 것들을 포함할 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 절대 입체화학적 관점에서, (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)-또는 (L)-로서 정의될 수 있는, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태들을 모두 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 이성질체는 이들 각각의 광학적 활성 전구물질로부터 전술한 바와 같은 방법에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분리함으로써 제조할 수 있다. 분리는 분해제의 존재 하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복적인 재결정화에 의해 또는 당업자에게 알려진 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리에 관한 보다 세부적인 내용은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates , and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 여기에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합, 기타 불포화 결합 또는 기하학적 비대칭 중심을 가질 경우에는, 특별한 언급이 없는 한, 이들 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 또는 시스 또는 트랜스 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다. 호변이성질체는 환식 또는 비환식일 수 있다. 본 명세서에서 나타내는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배치는 단지 편의상 채택된 것으로, 특별한 언급이 없는 한 특정한 배치를 나타내도록 의도되지 않으며; 따라서, 트랜스로서 여기에 임의적으로 묘사된 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 임의의 비율의 양자의 혼합 형태가 될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 유익/유해비로 균형이 잡힌 염들을 언급한 것이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 약제학적으로 허용가능한 염을 자세히 기술하고 있다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계 내에서 제조하거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예들은, 비독성 산 부가염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들은 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락토비온산, 숙신산 또는 말론산으로 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환 등의 당해 분야에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 염이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염들은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글로코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염은, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트 음이온과 같은 카운터 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 에스터"는 생체내에서 가수분해되는 에스터를 의미하며 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 남기는 에스터를 의미한다. 적절한 에스터기는, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 지방족 카복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸이산(alkanedioic acid)으로부터 유도된 것들을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알켄일 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 구체적인 에스터의 예들은 폼에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 균형 잡힌, 가능하다면, 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태뿐만 아니라 이들의 의도된 용도에 효율적인 본 발명의 화합물의 전구약물들을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 "전구약물"은 대사 수단에 의해(예를 들어, 가수분해에 의해) 생체내에서 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미하는 것이다. 예를 들어, 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 기재된 바와 같이 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 예를 들어, 수화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 투여함으로써 세균 감염증을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 둘 이상(예를 들어, 둘, 셋 또는 넷)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 결합된 아마이드 또는 에스터를 통해 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호로 통상적으로 표시되는 20개의 천연형 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 부가적인 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개요된 바와 같은 헤미석시네이트, 포스페이트 에스터, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기들을 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물이 또한 하이드록시기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터로서 포함된다. 아실기가 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나 아실기가 위에서 기술된 바와 같은 아미노산 에스터인 (아실옥시)메틸 에터 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med . Chem. 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 유리 아민은 또한 아마이드, 설폰아마이드 또는 포스폰아마이드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 전구약물 모이어티는 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기를 도입할 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 피복 물질 또는 제형화 보조제를 말한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예는, 당류, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트래거캔트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액, 그리고 기타 비독성 상용성 윤활제, 예컨대, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘일뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 방부제 및 항산화제도 조제자의 판단에 따라서 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내로, 또는 이식된 저장소를 통해서 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여되거나 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 경우에 따라서는, 제제의 pH를 약제학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정함으로써 제형화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구는, 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 체낭내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.

경구 투여용의 액체 투약 형태(즉, 액체 제형)로서는, 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 액체 투약 형태는, 활성 화합물 이외에, 당해 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(구체적으로 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비탄 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제뿐만 아니라, 경구 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 추가로 함유할 수도 있다.

주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 용액은 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있으며, 예를 들면, 1,3-부탄다이올 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거 용액(U.S.P) 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 비롯한 완하성 지방유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사 가능한 제제를 제조하는데 사용된다.

주사 제형은 예를 들면, 세균 포집 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 멸균수 또는 사용 전에 기타 멸균 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태로 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해서, 멸균시킬 수 있다.

약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 때가 많다. 이것은 난수용성의 결정질 또는 비정질 물질의 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도, 따라서 결정 크기와 결정질 형태에 좌우된다. 대안적으로, 약물을 유성 부형제에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여용 약물 형태의 흡수의 지연이 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 속성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예들은 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사 가능한 데포 제형은 약물을 체조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀전 내에 봉입(entrapping)시킴으로써 제조된다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 좌약인 것이 바람직하며, 이러한 좌약은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 존재함으로써 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약용 왁스와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투약 형태는, 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이와 같은 고체 투약 형태에 있어서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성인 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 혼합되는데, 구체적인 예로는 시트르산나트륨, 인산 이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산 나트륨, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 투약 형태는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물을 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전 물질로서 사용할 수도 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투약 형태는 장용 코팅(enteric coating) 및 기타 약제 분야에 잘 알려진 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이것은, 경우에 따라서, 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수도 있고, 또한 경우에 따라서는 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관내 특정 부위에서 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 봉입용 조성물의 예들은 중합체 물질과 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용의 투약 형태로서는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 들 수 있다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 안 점적액, 안 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 상정된다.

이와 같은 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산(silicic acid), 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제를 추가로 함유할 수 있다.

경피 패취는 체내로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이와 같은 투약 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 투과하는 화합물의 양을 증가시킬 수도 있다. 속도는, 속도 조절막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써, 조절할 수 있다.

폐 전달을 위해, 본 발명의 치료적 조성물은 호흡계통으로 직접 투여, 예를 들어 흡입에 의해 고체 또는 액체 입자 형태로 제형화되거나 환자에게 투여된다. 본 발명을 실행하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 흡입가능한 크기, 즉, 흡입 시 구강 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,767,068호(VanDevanter 등), 미국 특허 제5,508,269호(Smith 등) 및 WO 98/43650(Montgomery) 참조, 이들 모두는 참고로 본 명세서에 포함됨]. 항생제의 폐 전달의 대한 논의는 또한 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,014,969호에서 발견된다.

본 발명의 치료 방법에 따르면, 인간 또는 기타 동물과 같은 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 목적하는 결과를 얻는데 필요한 양과 시간으로 투여함으로써, 상기 환자의 세균 감염증, 병태가 치료 또는 예방된다.

본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 임의의 의학적 치료 방법에 적용 가능한 합리적인 유익/유해비에서 치료 대상체에 대한 치료적 효과를 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과는 객관적이거나(즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정 가능하거나), 주관적(즉, 대상체가 효과의 표시를 제공하거나 이를 감지하는 것)일 수 있다. 위에서 기술된 화합물의 유효량은 약 0.1 ㎎/Kg 내지 약 500 ㎎/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎎/Kg의 범위가 될 수 있다. 효과적인 용량은 또한 투여 경로뿐만 아니라, 다른 제제와의 동시 이용 가능성에 따라 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물과 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의사에 의해서 결정될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 여러 가지 인자, 예를 들면, 치료 중인 장애; 장애의 정도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 지속 기간; 사용된 특정 화합물과 병용되거나 임시로 사용되는 약물; 및 기타 의료 기술 분야에 잘 알려진 인자들에 좌우된다.

인간 또는 다른 동물에게 단일 또는 분할된 용량으로 투여되는, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은, 예컨대, 0.01 내지 50 ㎎/Kg 체중, 더욱 통상적으로는 0.1 내지 25 ㎎/Kg 체중의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 이러한 양 또는 그의 약수 분량을 함유하여 1일 용량을 채울 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 단일 또는 다회 용량으로 매일 본 발명의 화합물(들)을 약 10㎎ 내지 약 1000㎎ 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은, 예컨대, 주사, 정맥내, 동맥내, 피부내, 복강내, 근육내, 또는 피하 투여; 또는 경구, 협측, 비내, 점막경유, 국소로, 안과용 제제로 또는 흡입 투여에 의해, 약 0.1 내지 약 500 ㎎/kg 체중의 용량 범위로, 대안적으로 단일 투여당 1㎎ 내지 1000㎎의 용량 범위로 매 4 내지 120시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라서 투여할 수 있다. 본 명세에서의 방법은 목적하는 또는 정해진 효과를 달성하는데 유효한 양의 화합물 또는 조성물의 투여를 상정한다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6회 투여하거나, 연속적인 주입으로서 투여한다. 이러한 투여 방법은 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 약제학적 부형제 또는 담체와 조합되어 단일의 투약 형태를 만들 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 대표적인 제제는 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유한다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수도 있다.

위에서 설명한 것보다 더 낮거나 높은 용량이 필요할 수도 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량과 치료 요법은 여러 가지 인자, 예를 들면, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 배합, 질병, 병태 또는 증상의 중증도와 경과, 질병, 병태 또는 증상에 대한 환자의 자세, 및 치료 전문의의 판단에 따라서 달라질 것이다.

환자의 병태의 호전 시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량이 필요에 따라서 투여될 수 있다. 그 후에는, 투여 용량 또는 빈도 또는 둘 다를 증상에 대한 함수로서, 증상이 목적하는 수준으로 감소된 경우에 호전된 병태를 유지하는 수준까지 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질병의 증상의 임의의 재발 시 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수도 있다.

본 발명의 조성물이 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함하는 경우에, 본 발명의 화합물과 추가의 치료제 둘 다는 약 1 내지 100%의 용량 수준에서 존재해야 하며, 단일요법의 경우에 통상 투여되는 용량의 약 5 내지 95%인 것이 더욱 바람직하다. 추가의 치료제는, 본 발명의 화합물과는 별도로, 다회 투약 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 치료제는 단일 조성물 내에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투약 형태의 일부분일 수도 있다.

상기 "추가의 치료제 또는 예방제"는 면역 치료제(예를 들어, 인터페론), 치료 백신, 항섬유증제, 항염증제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지확장제, 예컨대, 베타-2 아드레날린 작용제 및 잔틴(예를 들어, 테오필린), 점액용해제, 항무스카린제, 항-류코트리엔, 세포 유착 저해제(예를 들어, ICAM 길항제), 항산화제(예를 들어, N-아세틸시스테인), 사이토카인 작용제, 사이토카인 길항제, 폐 표면활성제, 및/또는 항균제 및 항바이러스제(예를 들어, 리바비린 및 아만티딘)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 병용하여 사용될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미와 일치한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 공개 및 기타 참고 문헌은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.

약어

후술하는 반응식 및 실시예의 설명에 사용될 수 있는 약어는 다음과 같다:

Ac: 아세틸;

Boc₂O: 다이-tert-뷰틸-다이카보네이트;

Boc: t-뷰톡시카보닐;

Bz: 벤조일;

Bn: 벤질;

BocNHOH: tert-뷰틸 N-하이드록시카바메이트;

t-BuOK: 칼륨 tert-뷰톡사이드;

BOP: (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;

염수: 수중 염화나트륨 용액;

CDI: 카보닐다이이미다졸;

CH₂Cl₂: 다이클로로메탄;

CH₃: 메틸;

CH₃CN: 아세토나이트릴;

Cs₂CO₃: 탄산세슘;

dba: 다이벤질리덴 아세톤;

dppb: 다이페닐포스피노 부탄;

dppe: 다이페닐포스피노 에탄;

DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔;

DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드;

DEAD: 다이에틸아조다이카복실레이트;

DIAD: 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트;

DIPEA 또는 (i-Pr)₂EtN: N,N-다이아이소프로필에틸 아민;

데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane): 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온;

DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;

DME: 1,2-다이메톡시에탄;

DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;

DMSO: 다이메틸 설폭사이드;

DPPA: 다이페닐포스포릴 아자이드;

EDC: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드;

EDC HCl: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염;

EtOAc: 아세트산 에틸;

EtOH: 에탄올;

Et₂O: 다이에틸 에터;

HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

HCl: 염화수소;

HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;

K₂CO₃: 탄산칼륨;

MeOH: 메탄올;

Ms: 메실 또는 -SO₂-CH₃;

Ms₂O: 메탄설폰산 무수물 또는 메실-무수물;

NaHCO₃: 중탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨;

Na₂CO₃: 탄산나트륨;

NaOH: 수산화나트륨;

Na₂SO₄: 황산나트륨;

NaHSO₃: 중아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨;

Na₂S₂O₃: 티오황산나트륨;

NH₂NH₂: 하이드라진;

NH₄HCO₃: 중탄산암모늄;

NH₄Cl: 염화암모늄;

NMMO: N-메틸몰폴린 N-옥사이드;

NaIO₄: 과요오드산나트륨;

OH: 하이드록시;

OsO₄: 삼산화오스뮴;

TEA 또는 Et₃N: 트라이에틸아민;

TFA: 트라이플루오로아세트산;

THF: 테트라하이드퓨란;

TPP 또는 PPh₃: 트라이페닐포스핀;

Ts: 토실 또는 -SO₂-C₆H₄CH₃;

Ts₂O: 톨릴설폰산 무수물 또는 토실-무수물;

TsOH: p-톨릴설폰산;

Pd: 팔라듐;

Ph: 페닐;

Pd₂(dba)₃: 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0);

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0);

TBS: tert-뷰틸 다이메틸실릴; 또는

TMS: 트라이메틸실릴;

TMSCl: 트라이메틸실릴 클로라이드;

CsA: 사이클로스포린 A.

합성 방법

본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.

본 발명의 신규한 사이클로스포린 유사체는 사이클로스포린 A로부터 유래된다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, WO 2010/088573에 기재된 절차에 따라서 사이클로스포린의 3 및 4번 위치에서 2개의 아미노산의 교체에 의해 제조된 화학식 (1-1)의 화합물은, 올레핀 교차 복분해 반응을 통해 화학식 (1-2)의 화합물로 전환되었다.

는 A이고, 여기서 A는 앞서 정의된 바와 같다. 화학식 (1-2)의 화합물의 이중 결합은 촉매 수소첨가 또는 기타 환원조건에 의해 포화되어 화학식 (1-3)의 화합물을 제공하였다.

는 A이며, 여기서 A는 앞서 정의된 바와 같다.

CM 반응에 관한 많은 설명과 문헌이 보고되어 있다; 즉, 문헌[Chatterjee, A. K.; Choi, T-L,; Sanders, D. P.; Grubbs, R. H. , J. Am. Chem . Soc ., 2003, 125, 11360; Scholl, S; Ding, S.; Lee, C. W.; Grubbs, R. H., Org . Lett. 1999, 1, 953; Hoveyda, A. H.; Zhugralin, A. R., Nature, 2007, 450, 243]. 교차 복분해 반응에 이용되는 촉매는, 예를 들어, 그럽스(Grubb) 1 및 2 세대 촉매, 호베이다-그럽스(Hoveyda-Grubbs) 1 및 2세대 촉매, Zhan-1A, Zhan-1B 및 Zhan-1C이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 촉매적 수소첨가에 이용되는 촉매는, 예를 들어, 탄소 상의 5% 팔라듐, 탄소 상의 10% 팔라듐, PtO₂, 수산화팔라듐이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

반응식 1

반응식 2는 화학식 (1-1)의 화합물의 개질에 의해 본 발명의 신규한 사이클로스포린 유사체를 제조하는 다른 방법을 나타낸다. 이와 같이 해서, 화학식 (1-1)의 화합물의 하이드록시기는 적절한 보호기 P(여기서, P는 TMS, TES, 아세틸 및 클로로아세틸일 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아님)로 보호되어 화학식 (2-1)의 화합물을 제공한다. 하이드록실기를 보호하기 위한 절차, 시약 및 조건의 더욱 철저한 논의는 문헌, 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999]에서 제공된다. 그 후, 화학식 (2-1)의 화합물은, 오존분해 및 사산화오스뮴/과요오드산나트륨 등(이로 제한되지 않음)에 의한 산화적 절단 반응에 의해 화학식 (2-2)의 알데하이드 화합물로 전환된다. 또한 화학식 (2-2)의 알데하이드 화합물은 상이한 작용기 변형 반응에 의해 화학식 (2-3)의 화합물로 변형되었다. 상이한 작용기 변형의 철저한 논의는 예를 들어 문헌[Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations" 2^rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999]에서 기술되어 있다.

반응식 2

실시예

본 발명의 화합물과 방법은 이하의 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해될 것이지만, 이러한 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되었을 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다. 당업자에게는 개시된 실시형태에 대한 다양한 변화와 변경이 명백하게 될 것이며, 제한 없이, 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 제형화 및/또는 방법에 관한 것들을 포함하는 이러한 변화와 변경은 첨부된 청구범위의 범주 및 본 발명의 사상으로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다.

본 발명은 여러 바람직한 실시형태와 관련하여 기술되었지만, 이것으로 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 당업자라면 첨부된 청구범위의 범주 및 본 발명의 사상 내에 있는 각종 변화와 변경이 그 안에서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.

실시예 1: 화학식 IV의 화합물: A는

임

25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 화합물 1(1g, 0.743 m㏖), 아세톤(7.4㎖), ^tBuOOH(70%, 123㎕) 및 Et₄NOAc(19.5㎎)를 각각 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, OsO₄ 용액(^tBuOH 중 2%, 200㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 그리고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. ^tBuOOH의 다른 부분(70%, 250㎕) 및 OsO₄ 용액(^tBuOH 중 2%, 200㎕)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부었다. 그 후 포화 Na₂S₂O₃를 적가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. EtOAc로 추출하고 유기층을 분액시키고 나서 물 및 염수로 각각 세척하였다. 건조, 여과, 농축 및 콤비플래시(Combiflash)(MeOH/DCM: 0 내지 10%)에 의한 정제에 의해 실시예 1의 화합물을 백색 발포물로서 얻었다(300㎎). MS-ESI (m/z): 1380.15 (M+H)⁺.

실시예 2: 화학식 IV의 화합물: A는

임

단계 2a

다이클로로메탄(27㎖) 중 화합물 1(3.668g, 2.726 m㏖), N-메틸이미다졸(0.87㎖, 10.9 m㏖) 및 N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아마이드(6.7㎖, 27.26 m㏖)의 혼합물에 트라이메틸실릴 클로라이드(0.348㎖, 2.726 m㏖)를 0℃에서 서서히 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물에 건조 MeOH(27㎖)를 첨가하고, 실온으로 가온시키고 나서 2시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 MTBE(50㎖) 및 H2O(30㎖)로 희석시키고 분액시켰다. 수성 층을 MTBE(30㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수(30㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 더욱 진공 펌프 상에서 하룻밤 동안 건조시켜 표제의 화합물 2a(3.777g)를 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1418.55 (M+Na) 1440.58.

단계 2b

건조 MeOH(10㎖) 중 화합물 2a(0.3g, 0.2115 m㏖)의 혼합물에 출발 물질이 소멸될 때까지 -78℃에서 오존을 통과시켰다. 그 후, 이 반응 혼합물에 산소를 15분 동안 통과시키고 이어서 N₂를 20분 동안 통과시켰다. 이 반응물에 황화다이메틸(0.1㎖, 1.48 m㏖)을 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 제거하고, tert -BuOH-MeOH(4:1, 3㎖)에 용해시키고 나서, 5℃로 냉각시키고, 수소화붕소 나트륨(24㎎, 0.630 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 포화 수성 NH₄Cl 용액(0.5㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시킨 후, 아세트산 에틸(20㎖)로 희석시키고, H₂O(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 더욱 진공 펌프 상에서 하룻밤 동안 건조시켜 표제의 화합물 2b(276㎎)를 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1423.67 (M+Na) 1445.71.

단계 2c

건조 THF(2.5㎖) 중 2b(224㎎, 0.158 m㏖)와 트라이페닐포스핀(124㎎, 0.473 m㏖)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 농축시키고, 헥산 중 0 내지 65% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 2c(129㎎)를 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1407.73 (M+Na) 1429.74.

단계 2d

1,2-다이클로로메탄(0.3㎖) 중 2c(80㎎, 0.0568 m㏖), 아세트산 무수물(27㎕), DMAP(3.6㎎) 및 트라이에틸아민(0.016㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이 반응물을 다이클로로메탄(1㎖)으로 희석시키고 나서, 0℃로 냉각시키고, 트라이플루오로아세트산(0.4㎖)으로 처리 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(5㎖)으로 희석시키고, 냉 포화 NaHCO₃ 용액-20% K₂CO₃ 용액(5:1, 3㎖)에 붓고 분액시켰다. 유기층을 염수(2㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 2의 화합물(16㎎)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1377.50, (M+Na) 1399.54.

실시예 3: 화학식 IV의 화합물: A는

임

DCM(25㎖) 중 화합물 2c(1.4g)의 용액에 0℃에서 TFA(5㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 냉 포화 NaHCO₃ 용액-20% K₂CO₃ 용액(5:1, 60㎖)에 부었다. 유기층을 분액시키고, 염수(40㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 의해 정제시켜 실시예 3의 화합물(1.2)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1335.60, (M+Na) 1357.64.

실시예 4: 화학식 IV의 화합물: A는

임

1,2-다이클로로메탄(0.3㎖) 중 화합물 2c(80㎎, 0.0568 m㏖), N-숙신이미딜 N-메틸카바메이트(27㎎), DMAP(3.6㎎) 및 트라이에틸아민(0.016㎖)의 혼합물을 80℃에서 70분 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응물에 추가의 N-숙신이미딜 N-메틸카바메이트(50㎎)를 첨가하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물을 다이클로로메탄(1㎖)으로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고 나서, 트라이플루오로아세트산(0.4㎖)으로 처리하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(5㎖)으로 희석시키고, 냉 포화 NaHCO₃ 용액 -20% K₂CO₃ 용액(5:1, 3㎖)에 붓고 분액시켰다. 유기층을 염수(2㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC(HPLC 조건: 이동상 A - H₂O 중 20mM NH₄HCO₃(HPLC 등급); 이동상 B - 아세토나이트릴(HPLC 등급); 루나 칼럼(Luna column)(55℃에서 예열됨), 유량: 20㎖/분; 40분 동안 60 내지 95%B)에 의해 정제시켜 실시예 4의 화합물(6.3㎎)을 동결건조 후 백색 코튼으로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1393.50, (M+Na) 1415.54.

실시예 5: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 DMF(0.3㎖) 중 실시예 2의 화합물(65.1㎎, 0.0487 m㏖)의 화합물을 DMAP(2.4㎎) 및 트라이에틸아민(14㎕)의 존재 하에 아이소프로필 아이소사이아네이트(40㎕)와 반응시켰다. 반응 후, THF(0.2㎖) 중 2M-메틸아민으로 1시간 동안 처리하고 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸(5㎖)로 희석시키고, H₂O(3 x 2㎖), 염수(2㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC(HPLC 조건: 이동상 A - H₂O 중 20mM NH₄HCO₃(HPLC 등급); 이동상 B - 아세토나이트릴(HPLC 등급); 루나 칼럼(55℃에서 예열됨), 유량: 20㎖/분; 40분 동안 60 내지 90%B)에 의해 정제시켜 실시예 5의 화합물(5.5㎎)을 동결건조 후 백색 코튼으로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1421.53, (M+Na) 1443.53.

실시예 6: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 6의 화합물은 실시예 5의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 제조하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1419.53, (M+Na) 1441.53.

실시예 7: 화학식 IV의 화합물: A는

임

아세트산 에틸(32㎖) 중 1의 화합물(1.0g, 0.743 m㏖) 및 10% Pd/C(0.2g)를 H₂로 15분 동안 탈기시키고 나서, H₂ 풍선 압력 하에 하룻밤 실온에서 교반하였다_.이 반응 혼합물을 셀라이트 패드(Celite pad)를 통해서 여과시키고, 아세트산 에틸(30㎖ x 2)로 세척하였다. 이 조질의 혼합물을 탈색을 위하여 40℃에서 1시간 동안 아세트산 에틸 중에서 교반함으로써 활성탄(80㎎, 5% w/w)으로 처리하였다. 여과액을 수집하여 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 백색 고체 형태로서 얻었다. 이 조질의 생성물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 7의 화합물(0.96g)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1348.07.

실시예 8: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 톨루엔(5㎖) 중 화합물 1(1.0g, 0.743 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(141㎎, 0.74 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. -40℃ 미만으로 냉각(드라이아이스/아세톤 욕)시키고 탈기 후, 이 반응물에 (E)-헥스-3-엔(12 m㏖) 및 Zhan-1B 촉매(55㎎, 0.074 m㏖)를 첨가하고, 탈기시키고 나서 질소로 충전시켰다. 이 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응물에 트라이에틸아민(0.031㎖, 0.223 m㏖), 2-머캅토니코틴산(24㎎, 0.15 m㏖)을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 아세트산 에틸(80㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(2 x 30㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 8의 화합물(0.9g)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1360.05.

실시예 9: 화학식 IV의 화합물: A는

임

아세트산 에틸(32㎖) 중 실시예 8의 화합물(1.36g, 1.0 m㏖) 및 10% Pd/C(0.3g)를 H₂로 15분 동안 탈기시키고 나서 H₂ 풍선 압력 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다_.이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 아세트산 에틸(30㎖ x 2)로 세척하였다. 이 조질의 혼합물을 탈색을 위하여 40℃에서 1시간 동안 아세트산 에틸 중에 교반함으로써 활성탄(80㎎, 5% w/w)으로 처리하였다. 여과액을 수집하여 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 백색 고체 형태로서 얻었다. 이 조질의 생성물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 9의 화합물(1.19g)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1362.07.

실시예 10: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 10의 화합물은 실시예 7의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 트랜스-스틸벤으로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1408.07

실시예 11: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 11의 화합물은 실시예 8의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 10의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1410.07.

실시예 12: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 12의 화합물은 실시예 7 및 실시예 8의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-1,2-다이-p-톨릴에텐으로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1424.07.

실시예 13: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 13의 화합물은 실시예 7 및 실시예 8의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-1,2-비스(4-메톡시페닐)에텐으로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1440.07.

실시예 14: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 14의 화합물은 실시예 7 및 실시예 8의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-1,2-비스(4-플루오로페닐)에텐으로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1428.04.

실시예 15: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 15의 화합물은 실시예 7 및 실시예 8의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-1,4-다이페녹시뷰트-2-엔으로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1426.54.

실시예 16: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 16의 화합물은 실시예 7 및 실시예 8의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-1,4-다이페녹시뷰트-2-엔으로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1440.59.

실시예 17: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 17의 화합물은 실시예 7 및 실시예 8의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-1,4-다이페녹시뷰트-2-엔으로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1454.50.

실시예 18: 화학식 IV의 화합물: A는

임

단계 18a:

건조 다이클로로메탄(4㎖) 중 실시예 40(406㎎, 0.2976 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.166㎖, 1.19 m㏖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.046㎖, 0.60 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 50분 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 진공 펌프 상에서 더욱 건조시켜 중간 화합물 4를 백색 발포물로서 얻었다(442㎎); MS: (ESI) m/z (M+H) 1442.79 (M+Na) 1464.83.

단계 18b:

건조 DMF(0.4㎖) 중 화합물 4(151㎎, 0.1047 m㏖) 및 사이안화나트륨(102.6㎎, 2.09 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안, 그리고 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물을 아세트산 에틸(15㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(20㎖), H₂O(3 x 20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC[HPLC 조건: 이동상 A - H₂O 중 20mM NH₄HCO₃(HPLC 등급); 이동상 B - 아세토나이트릴(HPLC 등급); 루나 칼럼(55℃에서 예열됨), 유량: 20㎖/분; 40분 동안 50 내지 95%B]에 의해 정제시켜 실시예 18의 화합물(119㎎)을 동결건조 후 백색 코튼으로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1389.49, (M+Na) 1411.44.

실시예 19: 화학식 IV의 화합물: A는

임

단계 19a:

다이클로로메탄(5㎖) 중 실시예 42의 화합물(411.7㎎, 0.2988 m㏖)과 트라이에틸아민(0.17㎖, 1.2 m㏖)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.046㎖, 0.60 m㏖)로 처리하고 나서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(5㎖), 염수(5㎖)로 세척시키고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 진공 펌프 상에서 더욱 건조시켜 중간 화합물 5를 백색 발포물로서 얻었다(442㎎); MS: (ESI) m/z (M+H) 1456.40, (M+Na) 1478.42.

단계 19b:

실시예 19의 화합물은 실시예 18의 단계 18b의 합성에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 화합물 5로부터 제조하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1403.49, (M+Na) 1425.44.

실시예 20: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 20의 화합물은 실시예 18(단계 18b)의 합성에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 화합물 5 및 아자이드화나트륨으로부터 제조하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1402.85, (M+Na) 1424.86.

실시예 21: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 톨루엔(7㎖) 중 화합물 1(2.0g, 1.487 m㏖)과 p-톨루엔설폰산 1수화물(283㎎, 1.487 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. -40℃ 미만까지 냉각(드라이아이스/아세톤 욕)시키고 탈기 후, 이 반응물에 다이메틸 말로네이트(2.8㎖, 22.31 m㏖) 및 Zhan-1B 촉매(109㎎, 0.1487 m㏖)를 첨가하고 탈기시키고 나서 질소로 충전시켰다. 이 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응물에 트라이에틸아민(0.062㎖, 0.446 m㏖), 2-머캅토니코틴산(47㎎, 0.297 m㏖)을 첨가하고 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 아세트산 에틸(150㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액(2 x 50㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 21의 화합물(1.98g)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1390.05.

실시예 22: 화학식 IV의 화합물: A는

임

아세트산 에틸(32㎖) 중 실시예 21의 화합물(1.39g, 1.0 m㏖) 및 10% Pd/C(0.3g)를 H₂로 15분 동안 탈기시키고 나서 H₂ 풍선 압력 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 아세트산 에틸(30㎖ x 2)로 세척하였다. 이 조질의 혼합물을 탈색을 위하여 40℃에서 1시간 동안 아세트산 에틸 중에서 교반함으로써 활성탄(80㎎, 5% w/w)으로 처리하였다. 여과액을 수집하여 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 백색 고체 형태로서 얻었다. 이 조질의 생성물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 22의 화합물(1.29g)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1392.07.

실시예 23: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 23의 화합물은 실시예 21의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 다이에틸 말로네이트로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1404.01.

실시예 24: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 24의 화합물은 실시예 22의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 23의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1406.09.

실시예 25: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 25의 화합물은 실시예 21 및 실시예 22의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 다이-n-프로필 말로네이트로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1420.19.

실시예 26: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 26의 화합물은 실시예 21 및 실시예 22의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-다이메틸 헥스-3-엔다이오에이트로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1406.06.

실시예 27: 화학식 IV의 화합물: A는

임

THF(20㎖) 중 실시예 22의 화합물(1.4g, 1 m㏖)의 용액에 1N LiOH(1.1㎖)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 10% HOAc로 0℃에서 PH = 7로 하여 반응 중지시키고, 아세트산 에틸로 추출 후, 염수로 세척하고 나서 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 27의 화합물(1.2g)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1377.98.

실시예 28: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 28의 화합물은 실시예 27의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 26의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1392.09.

실시예 29: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 29의 화합물은 실시예 21 및 실시예 22의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 다이-아이소프로필 말로네이트로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1420.09.

실시예 30: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 30의 화합물은 실시예 21 및 실시예 22의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-다이에틸 헥스-3-엔다이오에이트로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1420.06.

실시예 31: 화학식 IV의 화합물: A는

임

DCM(1㎖) 중 실시예 27(60㎎, 0.0435 m㏖)의 혼합물에 HATU(20㎎, 0.0522), DIPEA(0.013㎖, 0.0871 m㏖) 및 다이메틸아민(THF 중 2M 용액, 0.044㎖, 0.871 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 아세트산 에틸(10㎖)을 첨가하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 31의 화합물을 백색 분말로서 얻었다(31㎎). MS: (ESI) m/z, (M+Na) 1405.52.

실시예 32: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 32의 화합물은 실시예 31의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 28의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1433.09.

실시예 33: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 33의 화합물은 실시예 31의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 27의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1417.06.

실시예 34: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 34의 화합물은 실시예 31의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 27의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1419.06.

실시예 35: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 35의 화합물은 실시예 31의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 28의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1449.09.

실시예 36: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 36의 화합물은 실시예 31의 합성에 기술된 유사한 절차를 이용해서 실시예 28의 화합물로부터 합성하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1405.06.

실시예 37: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 톨루엔(7.7㎖) 중 화합물 (1)(1.03g, 0.7658 m㏖)과 p-톨루엔설폰산 1수화물(145.7㎎, 0.7658 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열하였다. -40℃로 냉각시키고 탈기 후, 이 반응물에 시스 -1,4-다이아세톡시-2-뷰텐(1.83㎖, 11.487 m㏖) 및 Zhan-1B 촉매(225㎎, 0.3063 m㏖)를 첨가하고, 탈기 후 질소로 충전시켰다. 이 반응물을 60℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응물에 2-머캅토니코틴산(238㎎, 1.53 m㏖) 및 N,N'-다이아이소프로필에틸아민(0.32㎖, 1.84 m㏖)을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 아세트산 에틸(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(2 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 조질물(978㎎)을 백색 발포물로서 E/Z비 = 2:1로 얻었다. HPLC 정제에 의해 실시예 37의 화합물을 얻었다(510㎎); MS: (ESI) m/z (M+H) 1403.87, (M+Na) 1425.92.

실시예 38: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 톨루엔(7.7㎖) 중 화합물 (1)(1.03g, 0.7658 m㏖)과 p-톨루엔설폰산 1수화물(145.7㎎, 0.7658 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열하였다. -40℃로 냉각시키고 탈기 후, 시스 -1,4-다이아세톡시-2-뷰텐(1.83㎖, 11.487 m㏖) 및 Zhan-1B 촉매(225㎎, 0.3063 m㏖)를 이 반응물에 첨가하고, 탈기시키고 나서 질소로 충전시켰다. 이 반응물을 60℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응물에 2-머캅토니코틴산(238㎎, 1.53 m㏖) 및 N,N'-다이아이소프로필에틸아민(0.32㎖, 1.84 m㏖)을 첨가하고 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 아세트산 에틸(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(2 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 조질물(978㎎)을 백색 발포물로서 E/Z 비 = 2:1로 얻었다. HPLC 정제에 의해 실시예 38의 화합물(280㎎)을 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1403.87, (M+Na) 1425.92.

실시예 39: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 37의 화합물(20㎎, 0.0143 m㏖)을 THF(2㎖) 및 H₂O(0.5㎖) 중 LiOH.H₂O(8㎎, 0.1716 m㏖)로 0℃에서 4시간 동안 처리하였다. 이 반응물을 10% HOAc로 0℃에서 PH = 7로 하여 반응중지시켰다. 이 반응물을 아세트산 에틸로 추출하고, 염수로 세척하고 나서 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0 내지 30% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 39의 표제의 화합물(11㎎)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1361.98.

실시예 40: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 39의 화합물(900㎎)을 아세트산 에틸-에탄올(40㎖, 4:1) 중에 용해시키고, 10% Pd-C(300㎎)로 처리하고, -78℃에서 탈기시키고 나서 H₂로 충전시켰다. 이 반응물을 실온에서 19시간 동안 격렬하게 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 아세트산 에틸-에탄올 혼합물로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 0 내지 8.5% 메탄올을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 40의 표제의 화합물(854㎎)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1364.51 (M+Na) 1386.57.

실시예 41: 화학식 IV의 화합물: A는

임

1-드램 바이알에 화합물 1(200㎎, 0.15 m㏖)에, 호베이다-그럽스 II 촉매(18.8㎎, 0.2 당량), TsOH·H₂O(28.5㎎, 0.15 당량), 톨루엔(1㎖) 및 화합물 2(258㎎, 15당량, 2.22 m㏖)를 각각 첨가하고, 이 혼합물을 탈기시키고 50℃에서 19시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 건조, 여과, 농축 콤비플래시(MeOH/DCM: 0 내지 10%)에 의한 정제에 의해 E/Z = 3:1의 담황색 발포물 140㎎을 얻었다. 이 조질의 생성물 혼합물을 분취 HPLC(아세토나이트릴:H₂O = 40 내지 95%(30분에 걸쳐); 칼럼 온도: 50℃)에 의해 정제시켜 실시예 40의 화합물(82㎎)을 얻었다. MS-ESI (m/z): 1375.44 (M+H)⁺.

실시예 42: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 41의 화합물은 실시예 40의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1378.12 (M+H)⁺.

실시예 43: 화학식 IV의 화합물: A는

임

단계 a:

건조 톨루엔(5.0㎖) 중 화합물 1(1.0g, 0.7431 m㏖)과 p-톨루엔설폰산 1수화물(141㎎, 0.7431 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하고 나서, -40℃ 미만으로 냉각(드라이아이스/아세톤 욕)시키고 탈기시켰다. 이것을 톨루엔(2.4㎖) 중 (E)-2,7-다이메틸옥트-4-엔-2,7-다이올(1.92g, 22.31 m㏖)과 Zhan-1B 촉매(109㎎, 0.1487 m㏖)의 탈기된 혼합물에 질소 하에 60℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물에 N,N'-다이아이소프로필에틸아민(0.164㎖, 1.486 m㏖), 2-머캅토니코틴산(35㎎, 0.223 m㏖)을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 아세트산 에틸(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(2 x 30㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 3(E/Z 혼합물, 0.86g)을 백색 발포물로서 얻었다; E/Z비 =7:3; MS: (ESI) m/z (M+H) 1404.46, (M+Na) 1426.48.

단계 b

아세트산 에틸(32㎖) 중 화합물 3(1.60g, 1.1401 m㏖) 및 10% Pd/C(0.32g)를 H₂로 15분 동안 탈기시키고 나서 H₂ 풍선 압력 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다_. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고 아세트산 에틸(30㎖ x 2)로 세척하였다. 이 조질의 혼합물을 탈색을 위하여 40℃에서 1시간 동안 아세트산 에틸 중에서 교반함으로써 활성탄(80㎎, 5% w/w)으로 처리하였다. 여과액을 수집하여 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 백색 고체 형태로서 얻었다. 이 조질의 생성물을 헥산 중 0 내지 100% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 43의 화합물(1.49g)을 백색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1406.69, (M+Na) 1428.69.

실시예 44: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 44의 화합물은 실시예 40의 화합물 및 실시예 41의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 화합물 1 및 (E)-옥트-4엔-1,8-다이올로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1392.12 (M+H)⁺.

실시예 45: 화학식 IV의 화합물: A는

임

아세토나이트릴(1㎖) 중 실시예 42의 화합물(20㎎, 0.015 m㏖)의 용액에 CDI(30㎎, 0.185 m㏖, 12.3 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. MeOH 중 NH₃의 7N 용액(0.5㎖, 3.5 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC(아세토나이트릴:H₂O = 40 내지 95%(30분에 걸쳐); 칼럼 온도: 50℃)에 의해 정제시켜 실시예 45의 화합물(15㎎)을 백색 발포물로서 얻었다, MS-ESI (m/z): 1420.86 (M+H)⁺.

실시예 46: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 46의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 42로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1449.12 (M+H)⁺.

실시예 47: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 47의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 42로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1461.12 (M+H)⁺.

실시예 48: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 48의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 42로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1491.12 (M+H)⁺.

실시예 49: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 49의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 42로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1436.02 (M+H)⁺.

실시예 50: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 50의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 42로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1450.04 (M+H)⁺.

실시예 51: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 51의 화합물은 실시예 19의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 화합물 5 및 벤질 아민으로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1467.04 (M+H)⁺.

실시예 52: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 52의 화합물은 실시예 19의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 화합물 5 및 벤질 메틸로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1481.04 (M+H)⁺.

실시예 53: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 53의 화합물은 실시예 40의 화합물의 제조에 기술된 바와 같이 팔라듐 촉매화 수소첨가 조건을 이용해서 실시예 52의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1391.04 (M+H)⁺.

실시예 54: 화학식 IV의 화합물: A는

임

단계 54a:

건조 THF 중 실시예 20의 화합물(119㎎, 0.0856 m㏖)과 트라이페닐포스핀(67.3㎎)의 혼합물을 60℃에서 100분 동안 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 다이클로로메탄 중 1N-NH₃를 함유하는 0 내지 20% 메탄올을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 6(95.7㎎)을 담황색 발포물로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1378.00, (M+Na) 1400.04.

단계 54b:

건조 아세토나이트릴(0.4㎖) 중 화합물 6(34㎎)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(6㎎)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 메탄올(0.6㎖) 및 DBU 중에 용해시키고 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 54의 순수한 표제의 화합물을 동결건조 후 백색 코튼으로서 얻었다(30㎎); MS: (ESI) m/z (M+H) 1435.05, (M+Na) 1457.07.

실시예 55: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 55의 화합물은 실시예 54(단계 54b)의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 조건을 이용해서 실시예 53의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1449.04 (M+H)⁺.

실시예 56: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 56의 화합물은 실시예 54(단계 54b)의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 조건을 이용해서 화합물 6으로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1449.04 (M+H)⁺.

실시예 57: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 57의 화합물은 실시예 54(단계 54b)의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 조건을 이용해서 화합물 6으로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1463.04 (M+H)⁺.

실시예 58: 화학식 IV의 화합물: A는

임

5㎖ 바이알에 실시예 19의 화합물(38㎎, 0.027 m㏖), Bu₂SnO(100.8㎎, 0.405 m㏖, 15.0 당량), 톨루엔(2.0㎖), TMSN₃(1㎖)를 각각 첨가하고, 이 혼합물에 170℃에서 20분 동안 마이크로파를 조사하였다. 농축 후, DCM(3㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시키고 나서 TFA(1.5㎖)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ 용액/포화 Na₂CO₃(5:1)에 이어서 염수로 세척하였다. 건조, 여과, 농축, 콤비플래시(MeOH/DCM: 0 내지 20%)에 의한 정제에 의해 실시예 58의 화합물을 백색 발포물로서 얻었다(21㎎). MS-ESI (m/z): 1429.70 (M+H)⁺.

실시예 59: 화학식 IV의 화합물: A는

임

5㎖ 바이알에 실시예 58의 화합물(18㎎, 0.013 m㏖), MeOH(2㎖), TMSCHN₂(200㎕, THF 중 2M)를 각각 첨가하고, 이 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 농축에 이어서, 분취 HPLC(아세토나이트릴: H₂O = 40 내지 95%(30분에 걸쳐); 칼럼 온도: 50℃)에 의한 정제에 의해 실시예 59의 화합물을 백색 발포물로서 얻었다(2.4㎎), MS-ESI (m/z): 1443.98 (M+H)⁺.

실시예 60: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 60의 화합물은 실시예 59의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 조건을 이용해서 실시예 58의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1443.98 (M+H)⁺.

실시예 61: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 DMF(0.4㎖) 중 화합물 5(46.8㎎, 0.032 m㏖)와 1-메틸-5-머캅토테트라졸 나트륨(13.3㎎, 0.0963 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물을 아세트산 에틸(15㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(5㎖), H₂O(3 x 5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC[HPLC 조건: 이동상 A - H₂O 중 20mM NH₄HCO₃(HPLC 등급); 이동상 B - 아세토나이트릴(HPLC 등급); 루나 칼럼(55℃에서 예열됨), 유량: 20㎖/분; 40분 동안 50 내지 95%B]에 의해 정제시켜 실시예 61의 순수한 표제의 화합물(25㎎)을 동결건조 후 백색 코튼으로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1476.48, (M+Na) 1498.53.

실시예 62: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 DMF(0.4㎖) 중 화합물 4(42㎎, 0.0291 m㏖)와 1-메틸-5-머캅토테트라졸 나트륨(12㎎, 0.0873 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 그리고 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물을 아세트산 에틸(15㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(5㎖), H₂O(3 x 5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC[HPLC 조건: 이동상 A - H₂O 중 20mM NH₄HCO₃(HPLC 등급); 이동상 B - 아세토나이트릴(HPLC 등급); 루나 칼럼(55℃에서 예열됨), 유량: 20㎖/분; 40분 동안 50 내지 95%B]에 의해 정제시켜 실시예 62의 순수한 표제의 화합물(25㎎)을 동결건조 후 백색 코튼으로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1462.70, (M+Na) 1484.70.

실시예 63: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 63의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 40으로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1422.02 (M+H)⁺.

실시예 64: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 64의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 40으로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1436.02 (M+H)⁺.

실시예 65: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 65의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 40으로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1435.02 (M+H)⁺.

실시예 66: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 66의 화합물은 실시예 45의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 40으로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1451.02 (M+H)⁺.

실시예 67: 화학식 IV의 화합물: A는

임

다이클로로메탄(5㎖) 중 실시예 42의 화합물(411.7㎎, 0.2988 m㏖)과 트라이에틸아민(0.17㎖, 1.2 m㏖)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.046㎖, 0.60 m㏖)로 처리하고 나서, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 진공 펌프 상에서 더욱 건조시켜 실시예 67의 중간 화합물을 백색 발포물로서 얻었다(442㎎); MS: (ESI) m/z (M+H) 1456.40, (M+Na) 1478.42.

실시예 68: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 68의 화합물은 실시예 20의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 화합물 4로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1389.02 (M+H)⁺.

실시예 69: 화학식 IV의 화합물: A는

임

건조 THF 중 실시예 68의 아자이드 화합물(119㎎, 0.0856 m㏖)과 트라이페닐포스핀(67.3㎎)의 혼합물을 60℃에서 100분 동안 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 다이클로로메탄 중 1N-NH₃를 함유하는 0 내지 20% 메탄올을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 69의 화합물(95.7㎎)을 담황색 발포물로서 얻었다; MS-ESI (m/z): 1363.02 (M+H)⁺.

실시예 70: 화학식 IV의 화합물: A는

임

화합물 실시예 70은 다이클로로메탄(0.4㎖) 중의 실시예 69의 화합물(14.2㎎, 0.0104 m㏖), 아세트산 무수물(1당량) 및 트라이에틸아민(2당량)으로부터 합성하였다. 워크-업(work-up) 후의 조질의 물질을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 순수한 표제의 화합물(12.6㎎)을 동결건조 후 백색 코튼으로서 얻었다; MS: (ESI) m/z (M+H) 1405.09, (M+Na) 1427.03.

실시예 71: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 71의 화합물은 실시예 71의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 68의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1421.02 (M+H)⁺.

실시예 72: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 72의 화합물은 실시예 71의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 68의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1435.02 (M+H)⁺.

실시예 73: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 73의 화합물은 실시예 58의 화합물 및 실시예 59의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 18의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1430.02 (M+H)⁺.

실시예 74: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 74의 화합물은 실시예 58의 화합물 및 실시예 59의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 18의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1430.02 (M+H)⁺.

실시예 75: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 75의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS: (ESI) m/z (M+H) 1538.04, (M+Na) 1560.08.

실시예 76: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 76의 화합물은 실시예 58의 화합물 및 실시예 59의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 화합물 4로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1524.02 (M+H)⁺.

실시예 77: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 77의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 78의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1480.16 (M+H)⁺.

실시예 78: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 78의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1480.25 (M+H)⁺.

실시예 79: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 79의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1444.15 (M+H)⁺.

실시예 80: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 80의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1444.25 (M+H)⁺.

실시예 81: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 81의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1429.05 (M+H)⁺.

실시예 82: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 82의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1429.05 (M+H)⁺.

실시예 83: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 83의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1429.05 (M+H)⁺.

실시예 84: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 84의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1478.05 (M+H)⁺.

실시예 85: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 81의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1479.05 (M+H)⁺.

실시예 86: 화학식 IV의 화합물: A는

임

실시예 86의 화합물은 실시예 61의 화합물의 제조에 기술된 바와 동일한 절차를 이용해서 실시예 67의 화합물로부터 제조하였다. MS-ESI (m/z): 1479.05 (M+H)⁺.

실시예 87 내지 96의 화합물은 위에 기재된 바와 같은 유사한 방법에 의해 제조하였다.

생물학적 활성

1. HCV 레플리콘 세포주

HCV 레플리콘 세포주(R. Bartenschlager에 의해 호의적으로 제공됨)를 Lohman 등(Lohman et al. (1999) Science 285: 110-113, 그 전문이 참고로 명확하게 편입됨)에 의해 기재된 바와 같이 콜로니로부터 단리되었고 모든 실험에 사용하였다. HCV 레플리콘은 EMBL 수탁 번호: AJ242651에 제시된 핵산 서열을 지니며, 그의 코딩 서열은 뉴클레오타이드 1801 내지 8406이다.

공개된 HCV 레플리콘의 코딩 서열이 합성되었고, 이어서 표준 분자 생물 수법을 이용해서 변형된 플라스미드 pBR322(프로메가사(Promega), 위스콘신주의 매디슨시에 소재)에 조립되었다. 하나의 레플리콘 세포주("SGR 11-7")는 (i) 외피 단백질의 처음 12개의 아미노산에 융합된 HCV 5'UTR, (ii) 네오마이신 포스포트랜스페라제 유전자(neo), (iii) 뇌심근염 바이러스(EMCV)로부터의 IRES, 및 (iv) HCV NS2 내지 NS5B 유전자 및 HCV 3'UTR로 이루어진 HCV 레플리콘 RNA를 안정적으로 발현한다. Vrolijk 등(Vrolijk et. al. (2003) Journal of Virological Methods 110:201-209, 그 전문이 참고로 명확하게 편입됨)에 의해 기술된 다른 레플리콘 세포주("Huh-luc/neo-ET")는 (i) 외피 단백질의 처음 12개의 아미노산에 융합된 HCV 5'UTR, (ii) 개똥벌레 루시페라제 리포터 유전자, (iii) 유비퀴틴 유전자, (iv) 네오마이신 포스포트랜스페라제 유전자(neo), (v) 뇌심근염 바이러스(EMCV)로부터의 IRES 및 (vi) 세포 배양 적응형 돌연변이를 수용하는 HCV NS3 내지 NS5B 유전자(E1202G, T1280I, K1846T) 및 HCV 3'UTR로 이루어진 HCV 레플리콘 RNA를 안정적으로 발현한다.

이들 세포주는, 11-7 및 Huh-luc/neo-ET 세포에 대해서 각각, 0.75 ㎎/㎖ 또는 0.5 ㎎/㎖의 10% 우태아 혈청("FCS", 인비트로젠사(Invitrogen)), 1% 비필수 아미노산(인비트로젠사), 1%의 글루타맥스(Glutamax)(인비트로젠사), 1%의 100X 페니실린/스트렙토마이신(카탈로그 번호 15140-122, 인비트로젠사) 및 제네티신(Geneticin)(카탈로그 번호 10131-027, 인비트로젠사)를 함유하는 DMEM(카탈로그 번호 11965-084, 인비트로젠사) 중에서 37℃, 5% CO₂, 100% 상대 습도에서 유지한다.

2. HCV 레플리콘 검정 - qRT-PCR

단일 제제 화합물의 EC₅₀값은 ABI 모델 7500 유전자증폭기(thermocycler) 상에서 택맨(TAQMAN)(등록상표) 1-단계 RT-PCR 매스터 믹스 리전츠 키트(Master Mix Reagents Kit)(카탈로그 번호 AB 4309169, 어플라이드 바이오시스템즈사(Applied Biosystems))를 이용해서 제조사의 지시에 따라서 정량적 RT-PCR을 이용한 HCV RNA 검출에 의해 결정되었다. 조합된 EC₅₀값들은 정량적 RT-PCR을 이용한 HCV RNA 검출에 의해 마찬가지로 결정된다. HCV RNA를 검출하고 정량화하는데 이용되는 택맨 프라이머는 인터그레이트 DNA 테크놀로지즈사(Integrated DNA Technologies)로부터 얻었다. HCV RNA는 약물-처리된 세포 내의 GAPDH RNA 수준에 대해서 정규화되고, 이것은 인간 GAPHD 내인성 제어 믹스(Human GAPDH Endogenous Control Mix)(어플라이드 바이오시스템즈사, AB 4310884E)를 이용해서 검출되고 정량화된다. 총 세포 RNA는 RNAqueous 96 키트(앰비온사(Ambion), 카탈로그 번호 AM1812)를 이용해서 96-웰 플레이트로부터 정제시킨다. 화학적 제제의 세포독성은 제조사의 지시(프로메가사)에 따라서 MTS 검정을 이용해서 평가된다.

3. HCV 레플리콘 검정 - 루시페라제

임상 약물 저항은 단일 제제 요법을 수반하는 바이러스 감염에서 흔히 전개되므로, 병용 요법의 부가적, 길항적 또는 상승작용적 특성을 평가할 필요가 있다. 본 발명자들은, 인터페론 알파, 사이클로스포린 유사체 및 다른 HCV 단백질을 표적화하는 저해제와의 병용 요법에서 또는 본 발명의 화합물의 잠재적인 사용을 평가하기 위하여 HCV 레플리콘 시스템을 이용한다. 단일 또는 약물의 병용의 실제 효과는 각 약물의 EC50 부근에 센터링된 6점 2-배 희석 곡선에서 X 또는 Y 방향에서 적정된 각 화학 제제를 이용해서 "Huh-luc/neo-ET" 레플리콘에서 연구된다. 간단히 말하면, 레플리콘 세포는 10% FCS, 1% 비필수 아미노산, 1%의 글루타맥스 및 1%의 100X 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 각 웰당 90㎕의 DMEM(페놀 레드 무함유, 인비트로젠사 카탈로그 번호 31053-036)에서 각 웰당 7,000개 세포로 파종하고, 37℃, 5% CO₂, 100% 상대 습도에서 하룻밤 인큐베이팅한다. 세포 파종 후 16 내지 20시간째에, 각 X 플레이트 및 Y 플레이트로부터 다이메틸 설폭사이드("DMSO") 중에 미리 가용화되고 적정된 시험 화합물은 10% FCS, 1% 비필수 아미노산, 1%의 글루타맥스 및 1%의 100X 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 DMEM(페놀 레드 무함유, 인비트로젠사 카탈로그 번호 31053-036) 중에서 1:100으로 희석되고, 1:1000(0.2% DMSO 최종 농도)의 화합물과 DMSO의 최종 희석을 위하여 세포와 성장 배지를 수용하는 1:10에서 96-웰 플레이트에 직접 첨가한다. 약물 처리된 세포는 제조사의 지시에 따라서 웰 프리틀라이트 플러스(BriteLite Plus)(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer)) 당 100㎕를 이용해서 루시페라제 검정을 수행하기 전에 37℃, 5% CO₂, 100% 상대 습도에서 72시간 동안 인큐베이팅한다. 데이터 분석은 Prichard 및 Shipman(Antiviral Research, 1990. 14:181-205)에 의해 공개된 방법을 이용한다. 이 방법을 이용해서, 조합 데이터는, 조합되어 희석된 화합물들에 의해 형성된 전체 조합 표면을 가로질러 길항적, 부가적 또는 상승작용적 조합 효과에 대해서 분석된다.

본 발명의 화합물은 HCV 1a 유전자형에 대해서 효과적일 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 HCV의 다수의 유전자형을 저해할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a 및 5a 유전자형에 대해서 활성적이다. 표 2는 위에 기재된 루시페라제 검정으로부터 HCV 1a 유전자형에 대해서 본 발명의 대표적인 화합물의 EC₅₀값을 나타낸다. HCV 1a에 대한 EC₅₀ 범위는 다음과 같다: A > 1μM; B 0.1 내지 1μM; C 0.01 내지 0.1μM; D < 0.01μM.

4. IL-2 억제 검정

사이클로스포린 A(CsA)는 사이클로필린 A(CypA)뿐만 아니라, 면역 세포에서의 숙주 세포 포스파타제인 칼시뉴린 둘 다에 동시에 결합할 수 있는 공지된 면역억제제이다. CsA와 칼시뉴린과의 상호작용은, 칼시뉴린이 각종 면역 세포로부터 인터류킨 2(IL-2)의 방출을 자극시키는데 필요한 전사 인자인 Oct 및 NF-AT를 탈인산화(그리고 이에 따라서 활성화)시키는 것을 방지한다. HCV 복제는 숙주 단백질 CypA에 의존하며, 이는 CsA에 의한 레플리콘 세포의 처리에 의해 저해될 수 있다. 사이클로스포린 화합물의 항-HCV 작용이 예상되지만, 이들 화합물의 면역억제 특성은 요망되지 않는다. HCV의 효과적인 사이클로스포린 처리는 화합물이 CypA에 결합하는 능력을 유지하면서 칼시뉴린에 결합하지 않을 것을 요구할 것이다.

IL-2 억제 검정은 자극된 면역 세포로부터 IL-2 생산을 저해하도록 하는 화합물의 성향, 즉, 면역억제의 척도를 결정하기 위해서 수행될 수 있다. 단일 인간 혈액 공여자로부터의 정제된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 포볼 미리스트산(PMA) 및 아이오노마이신을 함유하는 배지의 존재에서 자극된다. 화합물은 매스터 플레이트 상에서 DMSO 중 2배 희석 곡선에서 적정된다. 매스터 플레이트는 검정 배지 내로 40-배 희석되고, 이어서 각 검정 플레이트 상에서 8.3-배 희석되어(최종 희석 333.3-배), 최종 DMSO 농도가 0.3%로 된다. 화합물은 10 ng/㎖(최종 농도)의 포볼 미리스트산(PMA) 및 아이오노마이신(1.0μM 최종)을 함유하는 자극 배지에서 2.0%(최종) PBMC/웰을 포함하는 각 검정 플레이트에 첨가된다. 플레이트는 알파리사(AlphaLisa)(퍼킨-엘머사) 인간 IL-2 검출 키트를 이용해서 각 웰로부터의 상청액 5㎕ 중에 IL-2의 수준을 정량화하기 전에 37℃에서 16 내지 20시간 인큐베이팅된다. 표 3은 본 발명의 대표적인 화합물 및 CsA의 IL-2 유도 활성의 억제(EC₅₀)를 나타낸다.

본 발명은 특히 본 발명의 바람직한 실시형태에 관하여 나타내고 기재하였으나, 당업자라면 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나는 일 없이 그 안에서 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

하기 식으로 표시되는 화합물:

식 중, R₁은 하기 a) 내지 c)로부터 선택되고:
a) 하기 1) 내지 16)으로부터 선택되는 R₁₁:
1) 수소;
2) 중수소;
3) C₁-C₈ 알킬;
4) 치환된 C₁-C₈ 알킬;
5) C₂-C₈ 알켄일;
6) 치환된 C₂-C₈ 알켄일;
7) C₂-C₈ 알킨일;
8) 치환된 C₂-C₈ 알킨일;
9) C₃-C₁₂ 사이클로알킬;
10) 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬;
11) 아릴;
12) 치환된 아릴;
13) 헤테로사이클로알킬;
14) 치환된 헤테로사이클로알킬;
15) 헤테로아릴; 또는
16) 치환된 헤테로아릴;
b) -C(O)N(R₁₂)(R₁₃)(식 중, R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 R₁₁로부터 선택되고, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₂와 R₁₃은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임);
c) R₁₄(R₁₄는 하기 1) 내지 19)로부터 선택됨:
1) -M-R₁₁(식 중, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같고, 그리고 M은 하기 i. 내지 viii.로부터 선택됨:
i. C₁-C₈ 알킬렌;
ii. 치환된 C₁-C₈ 알킬렌;
iii. C₂-C₈ 알켄일렌;
iv. 치환된 C₂-C₈ 알켄일렌;
v. C₂-C₈ 알킨일렌;
vi. 치환된 C₂-C₈ 알킨일렌;
vii. C₃-C₁₂ 사이클로알킬렌;
viii. 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬렌);
2) -M-NR₁₅R₁₁(식 중, R₁₅는 R₁₁이거나, 또는 R₁₅와 R₁₁은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고, M은 앞서 정의된 바와 같음);
3) -M-S(O)_mR₁₁(식 중, m =0, 1 또는 2; M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);
4) -M-OR₁₁(식 중, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);
5) -M-C(O)R₁₆(식 중, M은 앞서 정의된 바와 같고, 그리고 R₁₆은 하기 i. 내지 viii.로부터 선택됨:
i. C₁-C₈ 알킬;
ii. 치환된 C₁-C₈ 알킬;
iii. C₂-C₈ 알켄일;
iv. 치환된 C₂-C₈ 알켄일;
v. C₂-C₈ 알킨일;
vi. 치환된 C₂-C₈ 알킨일;
vii. C₃-C₁₂ 사이클로알킬; 및
viii. 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬);
6) -M-OC(O)R₁₆(식 중, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);
7) -M-OC(O)OR₁₆(식 중, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);
8) -M-NR₁₇C(O)R₁₆(식 중, R₁₇, R_11,M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);
9) -MNR₁₇C(O)OR₁₆(식 중, R₁₇, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);
10) -M-C(O)NR₁₇R₁₁(식 중, R₁₇, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);
11) -M-C(O)N(R₁₇)-OR₁₁(식 중, R₁₇, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);
12) -M-OC(O)NR₁₇R₁₁(식 중, R₁₇, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);
13) -M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁(식 중, M, R₁₁, R₁₇ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₆과 R₁₁은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임);
14) -M-C(S)SR₁₁(식 중, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);
15) -M-OC(S)SR₁₆(식 중, M 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);
16) -M-NR₁₇C(O)SR₁₆(식 중, M, R₁₇ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같음);
17) -M-SC(O)NR₁₇R₁₁(식 중, M, R₁₁ 및 R₁₇은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₇과 R₁₁은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임);
18) -M-CH=N-OR₁₁(식 중, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같음);
19) -M-CH=N-NR₁₇R₁₁(식 중, M, R₁₁ 및 R₁₇은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 R₁₇과 R₁₁은 이들이 부착되는 N과 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬임));
A는 R₁이되, R₁은
가 아니며;
R₂ _,R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물:

식 중, R₁ _,R₃ _,R₄ 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물:

식 중, R₁ 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 IV의 화합물로부터 선택되는 표 1에 기재된 바와 같은 제1항의 화합물로서,
표 1의 화합물은 하기 화학식 (IV)로 표시되되, 식 중 A는 표 1의 각 예를 지칭한다:

표 1
치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
바이러스 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제5항에 따른 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 치료하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 HCV, HBV, HAV 및 HIV 감염으로부터 선택되는, 바이러스 감염을 치료하는 방법.
제6항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 동시 투여하는 단계를 더 포함하는, 바이러스 감염을 치료하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 추가의 항바이러스제는 페길화-인터페론, 리바비린, 바이러스-효소 표적화 화합물, 바이러스-게놈-표적화 치료제, 면역조절제, 톨-수용체 효능제(Toll-receptor agonist) 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 바이러스 감염을 치료하는 방법.