CN103153330B - 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 - Google Patents

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CN103153330B CN201180039818.9A CN201180039818A CN103153330B CN 103153330 B CN103153330 B CN 103153330B CN 201180039818 A CN201180039818 A CN 201180039818A CN 103153330 B CN103153330 B CN 103153330B
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Abstract

本发明涉及新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用，具体地本发明涉及具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，或(VI)的化合物：

Description

新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用
与相关申请的交叉引用
本申请书要求2010年8月12日提交的美国临时专利申请序列号61/372,930的优先权，其全文引用且并入本文。
技术领域
本发明涉及新颖的环孢霉素衍生物，包括它们的药物组合物以及应用这些化合物治疗和预防病毒感染。
背景技术
从真菌中分离得到的天然环孢霉素A是多氮甲基十一环肽。环孢霉素A具有免疫抑制作用，并且已经用于肾脏，心脏和肝脏器官移植后的抗异体排斥近40年。环孢霉素A具有的抗炎作用已用于治疗关节炎，严重的牛皮癣，Behget氏葡萄膜炎和干眼病。环孢霉素A也被用于治疗溃疡性结肠炎，Crohn氏病，斑秃，再生障碍性贫血，1型单纯孢疹病毒造成的基质性角膜炎，系统性红斑狼疮和重症狼疮性肾炎。
环孢霉素A的抗艾滋病病毒(HIV)的作用很早就被发现(Klatzmann D.et al.，1986，CR Acad.Sci.III，303(9)：343-8；Wainberg M.A.，et al.，1988，Blood，72，1904-10；Luban，J.et al.，1993，Cell，73，1067-1078，以上文献通过引用并入全文)。无免疫抑制作用的环孢霉素衍生物，NIM-811被报告具有较强的抗艾滋病病毒(HIV)的活性，原因在于它可以抑制亲环蛋白A(Franke，E.K.，et al.，1994，Nature，372，359-362；Thali，M.，et al.，1994，Nature，372，363-365；Gamble T.R.，et al.，1996，Cell，87，1157-1159；RosenwirthB.，et al.，1994，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1763-1772，以上文献通过引用并入全文)。
环孢霉素A及其无免疫抑制作用的衍生物，例如NIM-811(N-甲基亮氨酸-4-环孢霉素A)，Debio-025和SCY-635，能抑制亲环蛋白A和B，而亲环蛋白A和B则作用于丙肝病毒蛋白NS5B，并且激发与病毒蛋白的核糖核酸(RNA)结合活性。因此，以上的化合物表现出有效的抗丙肝病毒的活性(Watashi，K.，et al.，2007，Rev.Med.Virol.，17：245-252.37；InoueK.，et al.，2001，Nippon Rinsho.，59，1326-30；Inoue K.，et al.，2003，J.Gastroenterol.，38，567-72；Watashi K.，et al.，2003，Hepatology，38，1282-8，以上文献通过引用并入全文)。现在，NIM-811，Debio-025和SCY-635正在进行治疗丙型肝炎的临床试验阶段。
NIM-811和Debio-025与环孢霉素A有类似的化学结构，它们的药代动力学和口服吸收并不理想。此外，它们还被人体内的细胞色素P-450代谢，进而诱导产生药物相互作用(Lill J.et al.，2000，Am JHealth-Syst Pharm 57，1579，以上文献通过引用并入全文)。
SCY-635的药代动力学特征有所改进并且不容易与血清蛋白结合。此外，它较少的被体内的细胞色素P-450代谢，产生药物相互作用的可能性降低。Hopkins S.等人用荧光素酶终点法的测试并报道了SCY-635的体外抗丙型肝炎病毒活性，EC50为0.10μM(HopkinsS.et al.，2010，Antimicrob.Agents Chemother.，54，660-672，以上文献通过引用并入全文)。但是，根据我们实验室的研究结果，SCY-635在化学结构上并不稳定。SCY-635容易通过差向异构化转化成它的对映异构体，可以预测该对映异构体与亲环蛋白的结合力低，因此其抗病毒的活性可能被削弱。
环孢霉素A，及其无免疫抑制作用的衍生物也被发现通过抑制亲环蛋白，具有抗乙肝病毒的活性(Chokshi S.et al.，2011，Abstract 190(Poster Presentations)，46thAnnual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL2011)，Berlin，March 30-April 3；Tian，X.C.et al.，2010，J.Virol.，84，3373-3381；XiaW.L.，et al.，2004，Hepatobiliary Pancreat Dis Int.，4，18-22；Michael J.et al.，2003，J.Virol.，77，7713-7719，以上文献通过引用并入全文)。
此外，亲环蛋白报道具有调节某些病毒的生命周期和致病机制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道综合征冠状病毒，牛痘病毒(Castro，A.P.et al.，2003，J.Virol.，77，9052-9068；Chen，Z.，L.et al.，2005，J.Infect.Dis.191，755-760；Liu，X.，L.et al.，2009，Cell Microbiol.，11，730-741，以上文献通过引用并入全文)。所以，环孢霉素A，及其无免疫抑制作用的衍生物也具有抗上所述病毒的作用。
N-甲基缬氨酸-4-环孢霉素A(SDZ 220-384)，是另一个无免疫抑制作用的环孢霉素衍生物，和NIM-811比较，有相似的化学结构及生物活性(Fliri et al.，1993，Ann.N YAcad Sci.696，47-53；Zenke et al.，1993，Ann N Y Acad Sci.23；685：330-5，以上文献通过引用并入全文)。
丙型肝炎病毒(HCV)属于黄病毒的一种，呈球形，直径小(55-65纳米)，是被囊膜包绕的单股正链病毒。丙肝病毒有高复制率和不同寻常的高突变率。大约80％被丙肝病毒感染的人群会发展成为慢性，持续性的感染。超过四百万的美国人被丙肝病毒感染过，全球估计超过二亿人被丙肝病毒长期感染。美国每年估计约有3.5万个新的丙型肝炎病例发生。在所有的慢性肝病中，大约50％是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到约30％，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到约30％。聚乙二醇干扰素(pegIFN)和病毒唑(利巴韦林，ribavirin)的联合用药是治疗慢性丙型肝炎的标准疗法，但是对于丙肝病毒感染的治愈率较低。最近，美国食品药品管理局(FDA)批准了福泰制药(VertexPharmaceuticals)的Incivek(telaprevir)和默克制药公司(Merck)的Victrelis(boceprevir)作为现在治疗丙型肝炎的干扰素和病毒唑联合用药的附加疗法。这两种新药都是丙肝病毒蛋白酶抑制剂，它们作用于病毒以阻止病毒的复制。但是，由于丙肝病毒突变率快，在很短的时间里，就对新药产生抗药性。因此，仍然需要寻找能有效治疗丙肝病毒感染的方法。
乙型肝炎病毒(HBV)是一种直径约42纳米，部分环状双股DNA病毒，由一个27纳米的核心蛋白(乙型肝炎病毒核心抗原，HBcAg)，外包脂蛋白(乙型肝炎表面抗原，HBcAg)组成。世界上大约四分之一的人口，超过20亿人曾经感染过乙肝病毒。其中包括3.5亿长期带病毒者。乙型肝炎在亚洲和非洲的部分地区曾经造成流行病传染，在中国现在是地方性的疾病。慢性乙型肝炎会导致肝硬化和致命的肝癌，是一种现阶段的化疗方法很难有效治疗的疾病。虽然乙肝病毒感染可以通过注射疫苗预防，并且病人乙型肝炎病毒载量以及乙型肝炎病毒的复制可以通过使用现有的抗病毒药物被降低，这些药物如lamivudine(Epivir)，adefovir(Hepsera)，tenofovir(Viread)，telbivudine(Tyzeka)和entecavir(Baraclude)，以及两种免疫系统调节剂，干扰素alpha-2a和聚乙二醇干扰素alpha-2a(Pegasys)，但是现有的药物没有一种可以完全清除乙肝病毒的感染。因此，仍然需要寻找能有效治疗或者预防乙肝病毒感染的方法。
环孢霉素无免疫抑制作用的衍生物可以和亲环蛋白结合，而亲环蛋白是一类在蛋白质折叠中，能催化脯氨酰顺反异构化的宿主蛋白，在病毒蛋白复制过程中和成熟过程中起着重要的作用。不同于现有的抗艾滋病毒药物和抗丙肝病毒药物，环孢霉素衍生物作用于宿主自身的因子-亲环蛋白上，因而产生的优势是病毒对于这类药物不容易产生抗药性(Rosenwirth B.，et al.，1994，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1763-1772；TangH.L.et al.，2010，Viruses，2，1621-1634；Hopkins S.et al.，2010，Oral Presentation，Scynexis’s SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCVTreatment，the 45th Annual Meeting of the European Association for the Studyof the Liver(EASL 2010)，Vienna，Austria，April14-18；以上文献通过引用并入全文)。环孢霉素A的衍生物作用于新的靶点-亲环蛋白上，因此代表了一种新的抗丙型肝炎病毒的治病机理。
亲环蛋白(Cyclophilins)这一类酶的功能是辅助细胞内合成其他蛋白的折叠和转运。蛋白质的折叠和错误折叠在一系列疾病的病理生理过程中起到十分重要的作用。譬如由病毒引起的疾病，像人类免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，单纯孢疹病毒(HSV)；中枢神经系统疾病(线粒体失调而相关的中风，创伤性脑和脊髓损伤，阿尔氏海默症，帕金森氏症，亨廷顿氏病)；癌症；心血管疾病(再灌注损伤，突发性心脏病，慢性心力衰竭)；各类炎症(呼吸道炎症，哮喘，溃疡性结肠炎，风湿性关节炎，干眼病)；肌肉萎缩症，过敏性皮炎，真菌和寄生虫感染的治疗，以及促进毛发生长等。由于环孢霉素衍生物作用于亲环蛋白靶点上，从而对以上提到的疾病的治疗起到重要的作用。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义是相同的。虽然类似或等同于本文所描述的那些方法和材料可用于本发明中，适用于本文的合适的方法和原料说明如下。所有本发明提及的出版物，专利申请，专利，和其他参考文献的全部内容通过引用并入本文。此外，本发明的原料，方法，和实例只是说明性的，而不是意在限制本发明。
发明内容
一方面，本发明提供具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的一类化合物：
及其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中的字母符号具有以下含义，并且在每一种情况下均被单独选取：
R1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
R2是乙基，1-羟乙基，异丙基或正丙基；
W是氧或硫；
R3和R5在每次出现时，可以是氢，烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，环烯或取代的环烯，或芳香基团或取代的芳香基团。
Ra和Rb在每次出现时，可以是氢，烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，苯基或取代的苯基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起，形成一个杂环或是取代的杂环，并且
n是1，2，3，4，5或6中的一个整数。
另一方面，本发明提供了以上具有分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的一类化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
R1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
R2是乙基，1-羟乙基，异丙基或正丙基；
W是氧或硫；
R3是：
氢，
(C1-C6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团R4取代；
(C2-C6)含2个至6个碳的烯基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
(C2-C6)含2个至6个碳的炔基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
或者是；
(C3-C7)含3个7个碳的环烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
苯基或苄基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含1个至6个碳的烷基；
R5是；
氢；
(C1-C6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团R6取代；
(C2-C6)含2个至6个碳的烯基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是羟基，含1个至6个碳的烷基，芳香基(如，苯基)，(CH2)pORA，O(CH2)mOH，O(CH2)mO(CH2)mOH，O(CH2)mNRARB，O(CH2)mO(CH2)mNRARB，(CH2)pNRARB，(CH2)pNRc(CH2)mNRARB，(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB，(CH2)pC(＝O)NRARB，(CH2)pC(＝O)ORA；
(C2-C6)含2个至6个碳的炔基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
或者是；
(C3-C7)含3个7个碳的环烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；苯基或苄基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含1个至6个碳的烷基，(CH2)pORA，(CH2)pNRARB，(CH2)pC(＝O)NRARB，(CH2)pC(＝O)ORA；
Ra和Rb在每次出现时，可以是单独的是氢，含1个至6个碳的烷基，苯基，苄基，含1个至6个碳的羟基，(CH2)pO(CH2)mOH，(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH，或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自1个至6个碳的烷基，苯基和苄基。
R4在每次出现时，可以是单独的卤素，羟基，芳香基(如，苯基)，O(CH2)mOH，O(CH2)mO(CH2)mOH，含1个至6个烷基碳链的酮，羧酸，含1个至6个烷基碳链的酯，-NRARB，或者是-NRC(CH2)mNRARB；
R6在每次出现时，可以是单独的卤素，羟基，芳香基(如，苯基)，含1个至6个烷基碳链的硫醚，SRA，ORA，O(CH2)mOH，O(CH2)mO(CH2)mOH，C(＝O)ORA，C(＝O)NRARB，NRARB，O(CH2)mNRARB，O(CH2)mO(CH2)mNRARB，
NRC(CH2)mNRARB，or NRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB，其中当为芳香基团或苯基时，可任选被1个至多个相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含1个至6个碳的烷基，(CH2)pORA，(CH2)pNRARB，(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA；
RA和RB在每次单独出现时，可以是：
氢，
(C1-C6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团RD取代；
(C1-C6)含1个至6个碳的烯基或(C1-C6)含1个至6个碳的炔基；
(C3-C7)含1个至6个碳的环烷基，可任选被含1个至6个碳的烷基取代；
苯基，可任选被1个至5个相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，含1个至6个烷基碳链的醚，含1个至6个烷基碳链的酯，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺。
或是一个饱和的或不饱和的杂环，该杂环由五个或六个原子组成，其中可有一至三个选自氮，硫和氧，可相同或不同的杂原子；
或RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自1个至6个碳的烷基，苯基和苄基。
RC在每次出现时，可以是单独的氢或含1个至6个碳的烷基；
p是0，1，2，3，4，或5的一个整数，和
m是1，2，3，4，或5中的一个整数。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包括至少一个如本发明所述的化合物和药学上可接受的载体。
再进一步，本发明提供了一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物病毒感染，该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。
在另一方面，本发明提供了一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物丙型肝炎病毒感染，该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。
发明详细说明
定义
以下是在本说明书中所使用的术语的定义。除非另有说明，本文所提供的适用于一组或一项的初始定义，可单独适用于该组或整个说明书，或者作为另一组的一部分术语来使用。
本发明中术语“烷基”和“烷”是指包含从1到12个碳原子的直链或支链的烷烃基(烃基)，优选为1至6个碳原子。“烷基”基团的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，以及类似基团。术语“(C1-C4)烷基”是指包含有1到4个碳原子的直链或支链的烷烃基(烃基)，实例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，和异丁基。术语“(C1-C6)烷基”是指包含有1到6个碳原子的直链或支链的烷烃基(烃基)，实例如正己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，同时也包括在术语“(C1-C4)烷基”中说的基团。“取代的烷基”是指烷基中的基团被一个或多个取代基取代，优选为1至4个取代基，可以在任何可结合的位置上取代。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多个卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即＝O)，三氟甲基，三氟甲醚基(OCF3)，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra，或NRbP(＝O)2Re；其中在此出现的每一个Ra可以独立表示为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，在此出现的每一个Rb，Rc和Rd可以独立表示为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所结合的氮原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立地表示为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。在上述取代基的例子中，如烷基，环烷基，烯基，炔基，环烯基，杂环基和芳基，其本身也可以任选地被取代。
本发明中术语“烯基”是指直链或支链碳氢基含有2到12个碳原子和至少一个碳-碳双键。类基团包括乙烯基或烯丙基。术语“(C2-C6)链烯基”是指直链或支链含有2到6个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃基，实例包括乙烯基，丙烯基，2-丙烯基，(反)-丁二烯基，(顺)-丁二烯基，2-甲基(反)-丁二烯基，2-甲基(顺)-丁二烯基，2，3-二甲基丁二烯基，(顺)-戊-2-烯基，(反)-戊-1-烯基，(顺)-己-1-烯基，(反)-戊-2-烯基，(顺)-己-2-烯基，(反)-己-2-烯基，(顺)-己-1-烯基，(反)-己-1-烯基，(顺)-己-3-烯基，(反)-己-3-烯基，和(反)-己-1，3-二烯基。“取代烯基”是指被一个或多个取代基取代的烯基，优选为1至4个取代基取代，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的实例包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多个卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的基团)，氰基，硝基，氧代(即，＝O)，三氟甲基，三氟甲醚基(OCF3)，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra，或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，在此出现的每一个Rb，Rc和Rd可以独立表示为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基，或所述Rb和Rc与它们所结合的氮原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立地表示为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。所述取代基的例子其本身也可以任选地被取代。
本发明中术语“炔基”是指直链或支链的烃基，包含从2到12个碳原子和至少一个碳-碳三键。这类基团包括乙炔基。术语“(C2-C6)炔基”是指直链或支链的含有2到6个碳原子和至少有一个碳-碳三键的烃基团，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基。“取代的炔基”是指被一个或多个取代基取代的炔基，优选为1至4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的实例包括但不限于一个或多个以下基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多个卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的基团)，氰基，硝基，氧代(即，＝O)，三氟甲基，三氟甲醚基(OCF3)，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra，或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，在此出现的每一个Rb，Rc和Rd可以独立表示为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基，或所述Rb和Rc与它们所结合的氮原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立地表示为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。所述取代基的例子其本身也可以任选地被取代。
本发明中术语“环烷基”是指完全饱和的环状烃基化合物基团，包含有1至4个环，每个环含有3至8个碳原子。术语“(C3-C7)环烷基”是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基。“取代环烷基”是指该环烷基中的一个或多个位置被取代，优其是1至4个取代基，可在任何位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下的基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多个卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的基团)，氰基，硝基，氧代(即，＝O)，三氟甲基，三氟甲醚基(OCF3)，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra，或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，在此出现的每一个Rb，Rc和Rd可以独立表示为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基，或所述Rb和Rc与它们所结合的氮原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立地表示为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。所述取代基的例子其本身也可以任选地被取代。取代基的例子还包括螺环连接的或稠合的环取代基，尤其是螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环(不包括芳杂环)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环基，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基其自身也可以任选地被取代。
本发明中的术语“环烯基”是指部分不饱和的环状烃基，其含有1至4个环，每个环有3至8个碳原子。这样基团的例子包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等等。术语“取代环烯基”是指被一个或多个取代基取代的环烯基，优选为1至4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下的基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多个卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3的基团)，氰基，硝基，氧代(即，＝O)，三氟甲基，三氟甲醚基(OCF3)，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra，或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的每一个Ra可以独立表示为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，在此出现的每一个Rb，Rc和Rd可以独立表示为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基，或所述Rb和Rc与它们所结合的氮原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立地表示为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。所述取代基的例子其本身也可以任选地被取代。取代基的例子还包括螺环连接的或稠合的环取代基，尤其是螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环(不包括芳杂环)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环基，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基其自身也可以任选地被取代。
本发明中的术语“芳基”是指芳香环烃基团，具有1至5个芳环，尤其指单环或双环的基团，如苯基，联苯基或萘基。在含有两个或多个芳香环(双环等)时，芳环的芳香基，可由单键连接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。术语“取代的芳基”是指被一个或多个取代基取代的芳香基，优选为1至3个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下的基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多个卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝O)，三氟甲基，三氟甲醚基(OCF3)，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra，或NRbP(＝O)2Re，
其中在此出现的每一个Ra可以独立表示为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，在此出现的每一个Rb，Rc和Rd可以独立表示为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基，或所述Rb和Rc与它们所结合的氮原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立地表示为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。所述取代基的例子其本身也可以任选地被取代。取代基的实例还包括稠环取代基，尤其是稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基其自身也可以任选地被取代。
本发明中的术语“杂环”和“杂环化的”是指完全饱和的，或部分不饱和的，或完全不饱和的包含芳香(如“芳杂基”)的环状基团(如4至7元的单环，7至11元的双环，或8至16元的三环体系)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个含有碳原子的环中。含有杂原子的杂环基团的每个环可以有1，2，3或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子，氧原子/或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。(术语“芳杂基离子”是指一个带有季氮原子的并因此带上正电荷的芳杂基团。)杂环基团可以与该分子的其它部分在环或环系统的任何杂原子或碳原子处连接。单环杂环的例子包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吖庚因基，吖庚因基，六氢吖庚因基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三氮嗪基，三氮唑基，四氮唑基，四氢吡喃基，吗啡啉基，硫代吗啡啉基，硫代吗啡啉亚砜基，硫代吗啡啉砜基，1，3-二噁烷基和四氢-1，1-二氧代噻吩基等等。双环杂环的例子包括吲哚基，异吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并氧二唑基，苯并噻吩基，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，二氢吲哚基，苯并呋喃基，苯并二氢呋喃基，色原酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶(例如，呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[3，2-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，三氮杂吖庚因基，四氢喹啉等等。三环杂环类基团的实例包括咔唑基，苯并吲哚，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等等。
本发明中的术语“取代的杂环”和“取代杂环的”(如“取代的杂环芳基”)，是指被一个或多个取代基取代的杂环或杂环基团，优选为1至4个取代基，可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下的基团：氢，卤素(例如，单卤素取代基或多个卤素取代基，后者形成如三氟甲基或包含Cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝O)，三氟甲基，三氟甲醚基(OCF3)，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra，或NRbP(＝O)2Re，
其中在此出现的每一个Ra可以独立表示为氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，在此出现的每一个Rb，Rc和Rd可以独立表示为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基，或所述Rb和Rc与它们所结合的氮原子一起任选地形成杂环；在此出现的每一个Re可以独立地表示为烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。所述取代基的例子其本身也可以任选地被取代。取代基的例子还包括在任意可以结合的位置上的螺环连接的或稠合的环取代基，尤其是螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环基或稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环基，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基其自身也可以任选地被取代。
本发明中的术语“烷基胺基”是指一组具有-NHR’的结构的基团，其中R’可以是氢，或是如本文前面所定义的烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基。烷基胺基的例子包括但不限于，甲胺基，乙胺基，正丙基胺基，异丙基胺基，环丙基胺基，正丁基胺基，叔丁基胺基，新戊胺基，正戊基胺基，己基胺基，环己基胺基等等。
本发明中的术语“二烷基胺基”是指具有-NRR’的结构的基团，其中R和R’每一个都可以独立的代表烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，环烯基或取代的环烯基，芳基或取代的芳基，杂环或取代的杂环基，如本申请中所定义。R和R’在二烷基胺中可以相同也可以不同。二烷基胺基的例子包括但不限于，二甲基胺基，甲基乙基胺基，二乙基胺基，甲基丙基胺基，二(正丙基)胺基，二(异丙基)胺基，二(环丙基)胺基，二(正丁基)胺基，二(叔丁基)胺基，二(新戊基)胺基，二(正戊基)胺基，二(己基)胺基，二(环己基)胺基等等。在某些实例中，R和R’连接在一起形成环状结构。所形成的环状结构可以是芳香环或非芳香环。环状二烷基胺基的例子包括但不限于，氮杂环丙基，吡咯烷基，哌啶基，吗啡啉基，吡咯基，咪唑基，1，3，4-三氮唑基和四氮唑基。
本发明中的术语“卤素”或“卤”指氯，溴，氟或碘。
除非另有说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
本发明中的化合物可形成的盐也在本发明的范围内。除非另有说明，本发明涉及的化合物，也理解为包括其盐类。本文中所采用的术语“盐(类)”，是指无机和/或有机酸和碱所形成的酸性和/或碱性的盐。此外，当本发明中的化合物含有一个碱性的基团，例如但不限于吡啶或咪唑基，以及含一个酸性基团时，例如但不限于羧酸，其可能形成两性离子(即“内盐”)也包含在术语“盐”的范围内。优选药学上可接受的(即无毒的，生理上可接受的)盐，虽然其它的盐也会有用途，例如在制备过程中所涉及到的分离或纯化步骤中也用到盐。本发明中的化合物形成其的盐，是通过使化合物与一定量如等当量的酸或碱的反应，在介质中成盐，例如在一种介质中，化合物形成的盐会沉淀出来，或在水性介质中形成，通过冷冻干燥得到。
本发明中含有碱性片段的化合物，包含但并不限于胺或吡啶或咪唑环的化合物，可以与各种有机酸和无机酸形成盐。这样的酸加成盐的例子包含括乙酸盐(如用乙酸或三卤代乙酸，例如三氟乙酸所形成的盐)，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡萄糖酸二盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡萄糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基乙磺酸盐(例如2-羟基乙磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)，烟酸酯，硝酸盐，草酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐(例如3-苯丙酸盐)，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸酯，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐(例如与硫酸形成的盐)，磺酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，例如与甲苯磺酸形成的盐，十一酸盐等等。
本发明中含有酸性片段的化合物，包含但并不仅限于羧酸，可以与各种有机碱和无机碱形成盐。碱形成盐的例子包括铵盐，碱金属盐，如钠，锂和钾的盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐(例如有机胺盐)，例如苄星胺，二环己胺，海巴明胺(与N，N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖酰胺，叔丁基胺，以及与氨基酸如精氨酸，赖氨酸等等形成的盐。含氮的碱性基团可以与某些物质形成季铵盐，例如小分子烷基卤化物(甲基，乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如，硫酸二甲脂，二乙脂，二丁脂和二戊脂)，长链卤化物(例如，癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等等。
本发明所包括的化合物的前药化物和溶剂化物也都作为本发明的一部分。本发明中采用术语“前药”是指一种化合物，在给药于一对象后，经过代谢或化学转化而产生本发明中的化合物，或盐和/或溶剂化物。本发明的化合物的溶剂化物包括水合物。
本发明所包括的化合物，和它的盐或溶剂化物，可以以互变异构的形式存在(例如，作为酰胺或亚胺基醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
本发明中化合物的所有立体异构体(例如，那些由于各种取代基上的不对称碳原子的存在而产生的异构体)，包括对映体和非对映异构体，也都作为本发明的一部分。本发明中的化合物的单个立体异构体，是基本上不含有其它异构体(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体，其具有特定的活性)；或也可以是混合的，如为消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体形成的混合物。本发明中的化合物的手性中心的S或R构型，如国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)1974年建议中所定义。以外消旋体形式存在的化合物，可以通过物理方法获得拆分，例如分步结晶，分离或结晶非对映异构体，或通过手性柱色谱方法分离。单个的光学异构体可以通过任何合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性的酸成盐后再结晶。
本发明的化合物在制备后，通过分离和纯化获得一组合物，其重量含量等于或大于90％，又如，等于或大于95％，等于或大于99％(“实质上纯”的化合物)，然后用于如本发明所述的用途或被制剂。这样的“实质上纯”的化合物也是本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或实质上纯的异构体。本发明化合物的定义包含顺式(Z)和反式(E)两种烯烃异构体，以及环烃或杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，可以选择基团和取代基来提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。基于本发明的目的，化学元素与Periodic Table ofthe Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999，也有说明，其的全部内容作为参考文献通过引用并入本文。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有这些化合物，包括其顺式和反式异构体，R和S对映异构体，非对映体，(D)型异构体，(L)型异构体，外消旋混合物和其它混合物，都在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可存在于某取代基中，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包含在本发明中。
依据本发明可以使用含有任意异构体比例的异构体混合物。例如，在只有两个异构体混合时，含有50∶50，60∶40，70∶30，80∶20，90∶10，95∶5，96∶4，97∶3，98∶2，99∶1，或100∶0的异构体所有比例的所有混合物都在本发明范围之内。本领域内普通技术人员容易理解类似比例的概念，在更复杂的异构体混合物中的类似的比例也在本发明范围之内。
如果，例如，需要一个本发明的化合物的特定的对映体，它可以通过不对称合成来制备，或使用手性辅剂进行不对称合成，可以先将得到的非对映体混合物分离，再切断手性辅剂而得到纯的所需的对映体。另外的一种途径是，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱与之形成非对映异构体的盐，再通过分步结晶或色谱分离等常规手段进行拆分，得到纯的对映异构体。
至此可以理解的是，本发明中的化合物，如上所述，可以被任意数量的取代基或官能团片段所取代。在一般情况下，术语“取代的”，无论其前面是否有术语“任选”，以及本发明中的化学结构式中含有的取代基，是指在指定的结构中用特定的取代基替代氢自由基。当在任何指定的化合物结构中的多于一个的位置可以被多于一个的特定取代基取代时，在每一个位置的所述取代基可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括有机化合物所有允许的取代基。从广义上讲，允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的，芳香的和非芳香的取代基。从本发明的目的出发，杂原子如氮可以有氢取代基和/或这里描述的可以满足杂原子的化合价的任何允许的有机化合物取代基来取代。此外，本发明的目的不是要以任何方式限制所允许的有机化合物的取代基。本发明中所设想的取代基组合和变化，在于通过优选形成稳定的化合物，并可用于治疗如传染性疾病或增生性的病症。本文所用的术语“稳定”是指优选的化合物具有足够的稳定性，足以允许通过生产制造的过程，并且在足够长的时间内可以保证化合物的完整以进行检测，以及优选的化合物能在足够长的时间内维持化合物结构的完整并能用于本发明所述的治疗目的。
化合物
本发明中包括的新型的环孢霉素衍生物是有效的病毒抑制剂，可以抑制如艾滋病病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)。
一方面，本发明提供了具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中的符号具有以下含义，并且，对于每一种情况下，均独立地选自下面各组基团：
R1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
R2是乙基，1-羟基乙基，异丙基或正丙基；
W是氧，或硫；
R3和R5在每次出现时，可以是氢，烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，环烯或取代的环烯，或芳香基团或取代的芳香基团。
Ra和Rb在每次出现时，可以是氢，烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代的炔基，环烷基或取代的环烷基，苯基或取代的苯基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起，形成一个杂环或是取代的杂环，并且
n是1，2，3，4，5或6中的一个整数。
另一方面，本发明提供了以上具有分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的一类化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：
R1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
R2是乙基，1-羟乙基，异丙基或正丙基；
W是氧或硫；
R3是：
氢，
(C1-C6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团R4取代；
(C2-C6)含2个至6个碳的烯基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
(C2-C6)含2个至6个碳的炔基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
或者是；
(C3-C7)含3个7个碳的环烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
苯基或苄基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含1个至6个碳的烷基；
R5是；
氢；
(C1-C6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团R6取代；
(C2-C6)含2个至6个碳的烯基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是羟基，含1个至6个碳的烷基，芳香基(如，苯基)，(CH2)pORA，O(CH2)mOH，O(CH2)mO(CH2)mOH，O(CH2)mNRARB，O(CH2)mO(CH2)mNRARB，(CH2)pNRARB，(CH2)pNRC(CH2)mNRARB，(CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，(CH2)pC(＝O)NRARB，(CH2)pC(＝O)ORA；
(C2-C6)含2个至6个碳的炔基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺；
或者是；
(C3-C7)含3个7个碳的环烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺苯基或苄基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含1个至6个碳的烷基，(CH2)pORA，(CH2)pNRARB，(CH2)pC(＝O)NRARB，(CH2)pC(＝O)ORA；
Ra和Rb在每次出现时，可以是单独的是氢，含1个至6个碳的烷基，苯基，苄基，含1个至6个碳的羟基，(CH2)pO(CH2)mOH，(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH。或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自1个至6个碳的烷基，苯基和苄基。
R4在每次出现时，可以是单独的卤素，羟基，芳香基(如，苯基)，O(CH2)mOH，O(CH2)mO(CH2)mOH，含1个至6个烷基碳链的酮，羧酸，含1个至6个烷基碳链的酯，-NRARB，或者是-NRC(CH2)mNRARB；
R6在每次出现时，可以是单独的卤素，羟基，芳香基(如，苯基)，含1个至6个烷基碳链的硫醚，SRA，ORA，O(CH2)mOH，O(CH2)mO(CH2)mOH，C(＝O)ORA，C(＝O)NRARB，NRARB，O(CH2)mNRARB，O(CH2)mO(CH2)mNRARB，
NRC(CH2)mNRARB，或NRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB，其中当为芳香基团或苯基时，可任选被1个至多个相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，含1个至6个碳的烷基，(CH2)pORA，(CH2)pNRARB，(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA；
RA和RB在每次单独出现时，可以是：
氢；
(C1-C6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团RD取代；
(C1-C6)含1个至6个碳的烯基或(C1-C6)含1个至6个碳的炔基；
(C3-C7)含3个至7个碳的环烷基，可任选被含1个至6个碳的烷基取代；苯基，可任选被1个至5个相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，含1个至6个烷基碳链的醚，含1个至6个烷基碳链的酯，胺基，单取代烷基的胺和双取代烷基的胺。
或是一个饱和的或不饱和的杂环，该杂环由五个或六个原子组成，其中可有一至三个选自氮，硫和氧，可相同或不同的杂原子；
或RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选地含有来自氮，氧和硫组成的组中的另一杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自由烷基，苯基和苄基组成的组中。
Rc在每次出现时，可以是单独的氢或含1个至6个碳的烷基；
p是0，1，2，3，4，或5的一个整数，和
m是1，2，3，4，或5中的一个整数。
在某些实施例中，R1是正丁基或以下结构在某些其他实施例中，R1是(反)-丁-2-烯基或以下结构
在某些实施例中，R2是乙基。在某些其他的实施例中，R2是1-羟乙基。又在其他实施例中，R2是异丙基。又在其他实施例中，R2是正丙基。
在某些实施例中，W是氧。在某些其他的实施例中，W是硫。
在某些实施例中，R5是氢。在某些其他的实施例中，R5是甲基。又在某些其他的实施例中，R5是CH2-S-(C1-C6)(含1个至6个碳的烷基硫醚，例如CH2-S-CH3)。又在某些其他的实施例中，R5是CH2-O-(C1-C6)(含1个至6个碳的烷基醚，例如CH2-O-CH2-CH3)。又在某些其他的实施例中，R5是(C2-C6)(含1个至6个碳的烯基，例如CH2-CH＝CH2)。又在某些其他的实施例中，R5是苄基。又在某些其他的实施例中，R5是(C2-C6)OH(含1个至6个烷基碳链的羟基)。又在某些其他的实施例中，R5是(C1-C6)-单取代烷基的胺(含1个至6个烷基碳链的单取代烷基的胺，例如CH2-NH-CH3)。又在某些其他的实施例中，R5是(C1-C6)-双取代烷基的胺(含1个至6个烷基碳链的双取代烷基的胺，例如CH2-CH2-N(CH2CH3)2)。又在某些其他的实施例中，R5是(C1-C6)-环胺(例如CH2-CH2-吗啡啉)。
在某些实施例中，m是1。在某些其他的实施例中m是2。又在其他实施例中，m是3，又在其他实施例中，m是4或5。
在某些实施例中，p是0。在某些其他的实施例中p是1。又在其他实施例中，m是2，又在其他实施例中，m是3，4或5。
在某些实施例中，R3是-(CH2)nNRARB，其中n是2，3，4，5或6中的某个整数；并且RA和RB每次出现时，独立地是氢或含1个至4个碳的烷基，该烷基可任选被一个或多个的相同的或不同的基团RD取代，其中RD每次出现时，独立地是卤素，羟基，含1个至4个烷基碳链的醚，含1个至4个烷基碳链的酮，含1个至4个烷基碳链的酯；或RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自1个至6个碳的烷基，苯基和苄基。
在某些实施例中，R3是-(CH2)nNRARB，其中n是2，3，4，5或6中的某个整数；并且RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选来自氮，氧和硫组成的杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自1个至6个碳的烷基，苯基和苄基。
在某些实施例中，n是2。在某些其他的实施例中n是3。又在其他实施例中，n是4，5或6。
在某些实施例中，R3是2-胺基乙基，2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-单烷胺乙基，2-单烷胺丙基，3-单烷胺丙基，2-二烷基胺乙基，2-二烷基胺基丙基，或3-二烷基胺丙基，其中所述的烷基是含1个至4个碳的烷基。
在某些实施例中，R3是2-胺基乙基，2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-单烷胺乙基，2-单烷胺丙基，3-单烷胺丙基，2-二烷基胺乙基，2-二烷基胺基丙基，或3-二烷基胺丙基，其中所述的烷基是含1个至4个碳的烷基。其中R3是二甲基胺基乙基，二乙基胺基乙基，甲基乙基胺基乙基，甲基异丁基胺基乙基，乙基异丁基胺基乙基，甲基叔丁基胺基乙基，或乙基叔丁基胺基乙基。
在某些实施例中，R3是 或其中n是2，3，4，5或6中的某个整数。在某些实施例中，n是2。在某些其他的实施例中n是3。又在其他实施例中，n是4，5或6。
一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(VII)的结构：
其中，‖表示单键或双键；
W是氧或硫；
R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
每个Rd单独的是Ra，ORa，CH2ORa， 或
每个Re单独的是氢，甲基，乙基，ORa，CH2ORa，CH2CH2ORa， 或
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，或或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环 和
其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，和每一个
n单独是1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，R5是单独的是氢，是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，苯基，苄基，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-OH，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，羟基，含1个至4个碳的烷基醚，苯基，苄基，苯醚，苄醚，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-OH，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(IX)的结构：
其中，‖表示单键或双键
W是氧或硫；
R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基， 或
每个Rd单独的是Ra，ORa，CH2ORa， 或
每个Re单独的是氢，甲基，乙基，ORa，CH2ORa，CH2CH2ORa， 或
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，所形成的从下列中选取的杂环 和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基或苄基；和每一个
n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，苯基，苄基，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-OH，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，羟基，含1个至4个碳的烷基醚，苯基，苄基，苯醚，苄醚，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-OH，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(X)的结构：
其中，‖代表单键或双键；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，所形成的从下列中选取的杂环 和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基或苄基；和每一个
n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XI)的结构：
其中，‖代表单键或双键；
W是氧或硫；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，所形成的从下列中选取的杂环 和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基或苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XII)的结构：
其中，‖代表单键或双键；
W是氧或硫；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，所形成的从下列中选取的杂环 和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基或苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XIII)的结构：
其中，‖表示单键或双键
R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基， 或每个Rd单独的是Ra，ORa，CH2ORa， 或
每个Re单独的是氢，甲基，乙基，ORa，CH2ORa，CH2CH2ORa， 或
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，苯基，苄基，或或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起，所形成的从下列中选取的杂环 和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基或苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，或苄基。在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，苯基，苄基，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-OH，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，羟基，含1个至4个碳的烷基醚，苯基，苄基，苯醚，苄醚，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XIV)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是氧或硫；
R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基， 或每个Rd单独的是Ra，ORa，CH2ORa， 或
每个Re单独的是氢，甲基，乙基，ORa，CH2ORa，CH2CH2ORa， 或
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，苯基，苄基，或或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起所形成的从下列中选取的杂环 和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基或苄基；和
每一个n单独的为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，苯基，苄基，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-OH，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，羟基，含1个至4个碳的烷基醚，苯基，苄基，苯醚，苄醚，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XV)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是氧或硫；
R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基， 或每个Rd单独的是Ra，ORa，CH2ORa， 或
每个Re单独的是氢，甲基，乙基，ORa，CH2ORa，CH2CH2ORa， 或
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，或或Ra和Rb，它们与所连接的氮原子一起所形成的从下列中选取的杂环 和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基或苄基；和
每一个n单独的为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，R5是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，苯基，苄基，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-OH，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些其他实施例中，R5是其中每一个Rd独立的为氢，含1个至4个碳的烷基，羟基，含1个至4个碳的烷基醚，苯基，苄基，苯醚，苄醚，CH2OH，CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-CH2-O-C1-C4烷基(1个至4个碳的烷基)，CH2-O-苯基，或CH2-O-CH2-苯基。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在某些实施例中，n是2，3或4。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XVI)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是氧或硫；和
Ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XVII)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，苯基，苄基；或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，并且
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，n是2，3或4。在某些其他实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基，并且当Ra是氢或甲基时，那么Rb是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。在其他实施例中，是或其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XVIII)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，或苄基；或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，
苯基，
苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XIX)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，或苄基；或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XX)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，或苄基；或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XXI)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，或苄基；或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XXII)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，或苄基；或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(XXIII)的结构
其中，‖表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，或苄基；或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基；
Rf是氢或甲氧基；和
每一个n单独为1，2，3，4，5或6。
在某些实施例中，每个Ra和Rb单独的是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或新戊基，或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
在一个方面，本发明提供了在实例中所描述的一种化合物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含本文所描述的至少一种化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂。
进一步讲，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防一种病毒感染。该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。在某些实施例中，这种病毒感染是艾滋病病毒(HIV)感染。在某些其他的实施例中，这种病毒感染是乙型肝炎病毒(HBV)感染。又在其他实施例中，这种病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)感染。在其他实施例中，这种病毒感染可以是甲型流感病毒感染，严重急性呼吸综合征冠状病毒感染，或是牛痘病毒感染。又在其他实施例中，这种病毒感染是单纯疱疹病毒感染。
在另一个方面，本发明提供了一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物丙型肝炎病毒感染或是乙型肝炎病毒感染。该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。
在另一个方面，本发明提供了一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物中枢神经系统疾病。该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。在某些实施例中，这种药物产生的线粒体保护作用可以治疗中枢神经系统疾病，包括治疗中风，创伤性脑和脊髓损伤，阿尔氏海默症，帕金森氏症，亨廷顿氏病。
在另一个方面，本发明提供了一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物心血管疾病。该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。在某些实施例中，这种心血管疾病包括再灌注损伤，突发性心脏病，慢性心力衰竭。
在另一个方面，本发明提供了一种方法，用于治疗或者预防哺乳动物炎症。该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。在某些实施例中，这种炎症包括呼吸道炎症，哮喘，溃疡性结肠炎，风湿性关节炎，或干眼病。
制备方法
在某些实施例中，环孢霉素A的衍生物可以通过以下来制备，将环孢霉素A或其类似物用一种碱来处理(例如，二异丙基胺基锂，LDA)，从而在3位的肌氨酸的位置生成烯醇化物，然后通过亲电加成在该处引入侧链。(Seebach，D.，et al.，1993，Modification ofCyclosporin A(CS)：Generation of an Enolate at the Scrcosine Residue andReactions with Electrophiles，Helv.Chim.Acta，76，1564-1590；同时参见美国专利Nos.5,965,527，5,994,299，6,583,265，和7,718,767；以上文献通过引用并入全文)。在某些实施例中，所得到的烯醇化物可以被烷基化，如下所示：
在某些其它实施例中，通过由苏壮博士在1992年发明的方法，在环孢霉素A的3位和4位选择性地进行开环反应，之后进行Edman降解(Edman，P.，1950，Chem.Scand.，4，277；Edman，P.，1967，Eur.J.Biochem.，1，80；以上文献通过引用并入全文)得到环孢霉素的十肽中间体产物，再通过引入新的氨基酸，形成十一肽，经过脱保护和合环反应，得到4位结构改造的环孢霉素衍生物(Papageorgiou，C.，et al.，1994，J.Med.Chem.，37，3674-3676和该文献引用的参考文献11：Su，Z.，Wenger，R.，未发表研究结果；Papageorgiou，C.，et al.，1994，Bioorg&Med Chem Lett，4.267-272和该文献引用的参考文献14：Su，Z.，Wenger，R.，未发表研究结果；Wenger，R.，1996，Peptide，Ramage，R.；Epton，R.，Eds.；The EuropeanPeptide Society，1996，173 and its reference 36：Su，Z.，Ko，S.，and Wenger，R.，Unpublished results；以上文献通过引用并入全文)。
通过对环孢霉素A的结构中处于1位的N-甲基-丁烯基-苏氨酸(MeBmt)上的双键的氢化反应可以得到(二氢-N-甲基-丁烯基-苏氨酸)-1-环孢霉素，具体方法参见美国专利Nos.4,108,985，5,767,069，和5,981,479，以上专利文献通过引用并入全文。
药物组合物
本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含本文所描述的至少一种化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及其药学上可接受的载体。
本文所用短语“药学上可接受的载体”表示药学上可接受的材料，成分或媒介，如一种液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或包封材料，这种“载体”参与携带或输送目标药物，从一个器官或身体的一部分，到另一个器官或身体的一部分。每种载体必须是“可接受的”，即它与该制剂中的其它成分可相容，且不损害病人。一些可以作为药学上可接受的载体的材料的例子包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇类，如丁二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和在药物制剂中的其它无毒的相容物质。
正如上文所述，本发明中的药物在某些实施例中，可以用它们在药学上可接受的盐的形式被提供。从这方面来说，术语“药学上可接受的盐”，是指本发明中化合物的相对无毒的无机和有机酸盐。这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化的过程中通过原位制备而获得，或通过单独使用本发明纯化过的化合物，在其游离碱形式下与合适的有机或无机酸反应，再分离由此形成的盐。代表性的盐类包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，对甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，和月桂醇硫酸盐，及其他类似的盐。(举例参见文献，Berge etal.，(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
本发明中化合物的药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或季铵盐的化合物，例如，由无毒的有机酸或无机酸生成的盐。常用的无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，氨基磺酸盐，磷酸盐，硝酸盐，和类似的酸盐；以及从有机酸制备的盐，如乙酸盐，丁酸盐，琥珀酸盐，乙醇酸盐，硬脂酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，棕榈酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，苯乙酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，对氨基苯磺酸盐，2-乙酰氧基苯甲酸盐，富马酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙烷二磺酸盐，草酸盐，羟乙磺酸盐，及其他类似的酸盐。
在某些情况下，本发明中的化合物可能含有一个或多个酸性官能团，因此，能够与药学上可接受的碱结合，形成药学上可接受的盐。在这些实例中的术语“药学上可接受的盐”是指本发明中化合物相对无毒的无机和有机碱盐。同样，这些盐可以在本发明的化合物最终分离和纯化的过程中通过原位制备而获得，或通过单独使用本发明纯化过的化合物，在其游离酸形式下与合适的碱反应，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐；或与氨反应；或与药学上可接受的有机的伯胺，仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，和铝盐等等。可使用的形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪和类似物。(举例参见文献，Berge et al.，supra)
湿润剂，乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以出现在于所诉组合物中。
本发明中的制剂包括那些适用于口服，鼻腔，人体局部(包括颊和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外给药方式。该制剂可方便地以单元剂量的形式，并可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备。与载体结合产生单位剂量的药物，其活性成分的剂量与被治疗的主体，和特定的给药方式的不同而不同。与载体材料相结合产生单位剂量的有效成份，一般是该化合物产生治疗效果的剂量。一般情况下，在100％的范围内，这一剂量的活性成份介于约1％-约99％之间，优选是从约5％-约70％，最优是在约10％-约30的范围内变动。
制备这些制剂或组合物的方法包括，将本发明的化合物与载体以及任选地一种或多种辅助成分相组合。通常情况下，制剂的制备是把本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或两者都有，均匀和紧密地组合在一起，然后如必要，将产物成形。
本发明的制剂适合于口服给药，可以是胶囊，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(通常的形式，是用蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶作为调味的基础)，粉剂，颗粒剂，或作为在水性或非水性的液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水型的液体乳液，或是酏剂或糖浆，或锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等等，每个制剂都含有预定量的本发明中的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以作为丸剂，药糖剂或糊剂使用。
本发明用于口服给药(胶囊，片剂，丸剂，糖锭剂，粉剂，和颗粒剂等)的固体剂型，其中的活性成分可与一种或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或二钙磷酸盐；活性成分可以和/或以下的任何材料混合：填料或增量剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯树胶；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，碳酸钠，和羟基乙酸淀粉钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，如季铵类化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯，和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和它们的混合物；以及着色剂。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可能包括缓冲剂。也可以使用相似类型的固体组合物作为软性和硬性填充胶囊中的填料来使用，例如作为赋形剂来使用的乳糖或牛奶糖，以及高分子量的聚乙二醇等等。
本发明中的片剂可通过与一种或多种任选的辅助成分经压制或模制而获得。可使用粘合剂(例如，明胶或羟基丁基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂来制备压制的片剂。模制的片剂，可以通过用一种惰性液体稀释剂，来润湿粉末的药物混合物，在合适的机器中模制获得。
本发明中的片剂，和本发明中其他固体剂型的药物组合物，如糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂，可任选地配以包衣和外壳，如熟知的肠溶包衣和其它在药物制剂中的包衣类型。它们也可以被配制成缓释或控释的制剂剂型，释放其中活性成分，通过使用能提供所需的释放曲线的不同比例的羟基丁基甲基纤维素，以及其它聚合物，脂质体和/或微球体来制备这类制剂。它们可以被灭菌消毒，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或将杀菌剂加入到无菌固体组合物中，其可以在使用前溶于无菌水中，或其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选包含乳浊剂和可能的某种组合物，可以任选某种延迟的方式优先地在胃肠道的某些部分释放活性组分。可以使用的嵌入组合物，实例包括聚合物和蜡。活性成分也可以与一种或多种上述赋形剂做成微胶囊的剂型使用。
本发明中的化合物的用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳浊剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了其中的活性成分，液体剂型可含有药学上常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丁醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丁二醇，1，3-丁二醇，油类(特别是，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。此外，环糊精类，例如羟丁基-β-环糊精，可以用来溶解化合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，色素，香料和防腐剂。
悬浮液，除包含的活性化合物外，可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇，脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，铝的金属氢氧化物，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
本发明的药物组合物用于直肠或阴道给药的剂型可以呈现为栓塞剂，其制备是通过使用一个或多个本发明中的化合物，与一种或多种适合的无刺激性的赋形剂或载体的混合来完成。例如，可以和可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐混合，这类混合物在室温下为固体，但在体温条件下，会在直肠或阴道腔内融化成液体，从而在体内释放出本发明中的活性成分。
本发明中适合于阴道给药的制剂还包括子宫套，棉塞，膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫或喷雾制剂，且其中所含有的载体是本领域中已知的。
本发明中的化合物用于局部或经皮肤给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。其中的活性成分，可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及任何可能需要的防腐剂，缓冲剂，发泡剂混合。
在软膏，糊剂，霜剂和凝胶剂类的剂型中，除了含有本发明中的活性化合物外，还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪，油类，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，有机硅类，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或它们的混合物。
在粉末类和喷雾剂类的剂型中，除了含有本发明中的一种化合物外，还可以包含赋形剂，诸如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。另外，喷雾剂亦可以含有常用的发泡剂，如氯氟烃类化合物，和挥发性的未取代烃类，如丁烷。
本发明中的化合物运用在透皮贴剂中时，这种剂型的附加优势是可以将药物以可控的方式输送至人体内。这类剂型可以通过溶解，或借助介质来分散药物。吸收促进剂也可以增加本发明的药物通过皮肤而流动。这种流动的速率可以通过提供速率控制膜，或将化合物分散在聚合物或凝胶里来控制。
眼科用制剂，如眼用软膏，粉剂，溶液等，也可考虑作为本发明包括的范围内。
本发明中适用于肠胃外给药的药物组合物，是由包括一种或多种本发明中的化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水溶液或非水溶液，分散剂，悬浮剂或乳剂，或无菌粉末，它们可以在使用前重组为无菌可注射溶液或分散液，其可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使制剂与目标接受人的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
在某些情况下，为了延长药物的作用的时间，可采用延缓药物从皮下或肌肉注射的吸收的方法。这可以通过使用水溶解度低的晶体或无定形物质的悬浊液来完成。药物的吸收速率将取决于它的溶解速率，同时反过来可能要取决于晶粒尺寸和晶型。另外，延迟吸收肠胃外给药方式是将药物溶解或悬浮在油类介质中来实现的。其中长效储藏式注射剂的策略之一包括使用聚乙烷和聚环氧丁烷的共聚物，这种注射剂在室温下为流体形态，而在体温下产生固化。
通过将主体化合物在生物可降解的聚合物，如聚胶酯-聚乙醇酸胶酯中形成微胶囊而制成储藏式注射剂型。根据药物与聚合物的比例，和使用的聚合物的特殊性质，可以控制药物释放速度。其他生物降解聚合物的例子包括多聚原酸酯和多聚酸酐。储藏式注射剂型还可以通过将药物包埋在脂质体或微乳液而制备，这与人体组织是相容的。
当本发明的化合物作为药剂给人类和动物进行给药时，它们可以直接给药或以药物组合物给药，药物组合物含有，如0.1％-99.5％(更优选地0.5％-90％)的活性成分和药学上可接受的载体。
本发明中的化合物和药物组合物可以应用于联合用药疗法，即化合物和药物组合物可与一个或多个其他所需的药物或医疗程序同时给药，或者在其之前或在其之后。特定联合用药治疗方案(治疗或程序)中使用的联合用药将考虑到所需疗法和/或程序的兼容性和需要达到的治疗效果。可以理解的是，用联合用药疗法治疗相同的病症时可能达到理想的治疗效果(例如，本发明的化合物可以与另一个抗丙肝病毒药物同时给药)，或者可能达到不同的效果(例如，控制任何不良反应)。
本发明中的化合物给药方式包括，静脉内给药，肌肉内给药，腹膜内给药，皮下给药，局部给药，口服给药，或其他可接受的给药方式。本发明中的化合物也可用于治疗哺乳动物(即人类，家畜和当地动物)，鸟类，爬行类，或任何其它生物的关节炎。
本发明也可以提供一个药品包或套包，内有本发明的药物组合物中一个或多个成分的说明书。与之相关的是介绍政府监管机构对该药品或生物制品制造，使用或销售的处方规定，这也表示批准该人用药品的生产，使用或销售。
等同性说明
以下面有代表性的例子旨在帮助阐述本发明，而不是有意或者解释为限制本发明的范围。事实上，根据本文件的内容，包括下列例子，以及本文中引用的科学文献和专利，除了那些在本文中出现和描述的以外，对本发明的修改以及给出进一步的实例对本领域技术人员是显而易见的。还应当理解，本文中引用文献的内容都以参考的方式并入，有助于说明本领域的情况。以下的实例包含了重要的补充信息，实例和指导，适用实施本发明各种实施例及其相应类似的工作。
实例
实例1
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
在-78℃，氮气保护下，正丁基锂(2.87M，9.02毫摩尔，3.14毫升，11当量)加入到二异丙基胺的(分子量101.19，密度0.722，1.27毫升，9.02毫摩尔，11当量)在40毫升的四氢呋喃溶液中，滴加过程大约30分钟，以上制备的二异丙基胺基锂溶液(LDA)，在-78℃，氮气保护下再搅拌一个小时。然后，在低于-65℃时，于5分钟内，将含有[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1218.61，1.0克，0.82毫摩尔)的10毫升四氢呋喃溶液滴加进上述新鲜制备的二异丙基胺基锂溶液中。该混合物在-78℃下搅拌2小时后，将含有对甲苯磺酸-(3-吗啡啉)-丙基硫酯(分子量315.45，1.64克，5.2毫摩尔)的5毫升四氢呋喃溶液在-70℃下加入，然后该混合物在-78℃下搅拌3小时。除去冷却浴，使该混合物在搅拌下升至室温，并于室温下搅拌2小时。通过添加柠檬酸溶液将反应混合物的pH值调节至7，然后，减压下蒸除大部分四氢呋喃。加入50毫升乙酸乙酯和30毫升水，使其分层。水层用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥过滤。减压下蒸发除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脱，再用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到产物[分子式：C69H124N12O14S；精确质量：1376.91；质谱(m/z)：1377.90(M+1)+，1399.9(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.37(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝5/1)；高压液相色谱：保留时间19.53分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素通过Sebekia benihana的生物转化的方法制备，该方法参见文献Kuhnt M.等.，1996，环孢霉素A的生物转化产物，J.Antibiotics，49(8)，781。
对甲苯磺酸-(3-吗啡啉)-丙基硫酯通过下面的过程制备。
对甲苯磺酸钾盐(分子量226.36，10.00克，44.18毫摩尔)和1，3-二溴丙烷(分子量201.89，44.67克，221.26毫摩尔)中加入150毫升乙醇中。将反应混合物搅拌并加热回流3小时。减压下蒸发除去乙醇，得到的残余物与50ml乙酸乙酯混合。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥并蒸发。所得的残余物通过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到12.40克对甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯。将得到的对甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯(9.67克，31.27毫摩尔)和吗啡啉(分子量87.12，4.10克，47.10毫摩尔)和二乙胺(分子量129.25，密度0.742，15.65毫升，11.61克，89.72毫摩尔)混合在125毫升的二氯甲烷里。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后将反应混合物用1N氢氧化钠溶液(15毫升，2次)洗涤。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，蒸发，得到8.90克产物。
实例2
[(R)-3-(N，N-二乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N，N-二乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例1中描述的方法制备[分子式：C69H126N12O13S；精确质量：1362.93；质谱(m/z)：1363.90(M+1)+；薄层层析色谱Rf：0.30(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝94/6)；高压液相色谱：保留时间16.96分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
对甲苯磺酸-3-(N，N-二乙基胺基)-丙基硫酯通过实例1中描述的类似方法制备。
实例3
[(R)-3-(N-异丙基-N-乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-异丙基-N-乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例1中描述的方法制备[分子式：C69H128N12O13S；精确质量：1376.94；质谱(m/z)：1377.75(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.45(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间17.32分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
对甲苯磺酸-(3-N-异丙基-N-乙基胺基)-丙基硫酯通过实例1中描述的类似方法制备。
实例4
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
通过注射器，往含有[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1377.86，100毫克，0.073毫摩尔)的0.6毫升二甲基亚砜(DMSO)溶液中，逐滴加入0.4毫升乙酸酐。将该混合物在室温下搅拌过夜，并采用薄层色谱法监测反应完成。用20毫升乙酸乙酯稀释后，将混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂所得的黄色油状物通过硅胶柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱，再用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到产物[分子式：C71H128N12O14S2；精确质量：1436.91；质谱(m/z)：1437.90(M+H)+，1359.90(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.29(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；高压液相色谱：保留时间23.31分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例5
[(γ-甲硫基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
在室温下，往含有[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1218.61，4.5克，3.7毫摩尔)的25毫升无水二甲基亚砜(DMSO)溶液中，逐滴加入15毫升乙酸酐。将该混合物在室温下搅拌17小时，并采用质谱和高压液相色谱联用法监测反应完成。用乙酸乙酯稀释后，将混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，并用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂所得的残余物通过硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到产物[分子式：C64H115N11O13S；精确质量：1277.84；质谱(m/z)：1300.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.30(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，高压效液相色谱：保留时间19.57分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)；操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例6
[(R)-2-(N，N-二乙基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
在-78℃，氮气保护下，正丁基锂(2.87M，10.0毫摩尔，3.48毫升，10当量)加入到二异丙基胺的(分子量101.19，密度0.722，1.40毫升，10.0毫摩尔，10当量)在40毫升的四氢呋喃溶液中，滴加过程大约30分钟，以上制备的二异丙基胺基锂溶液(LDA)，在-78℃，氮气保护下再搅拌一个小时。然后，在低于-65℃时，于5分钟内，将含有[(γ-甲硫基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1278.73，1.28克，1.0毫摩尔)的10毫升四氢呋喃溶液滴加进上述新鲜制备的二异丙基胺基锂溶液中。该混合物在-78℃下搅拌2小时后，将含有对甲苯磺酸-(2-N，N-二乙基胺基)-乙基硫酯(分子量287.44，0.98克，3.4毫摩尔)的5毫升四氢呋喃溶液在-70℃下加入，然后该混合物在-78℃下搅拌3小时。除去冷却浴，使该混合物在搅拌下升至室温，并于室温下搅拌2小时。通过添加柠檬酸溶液将反应混合物的pH值调节至7，然后，减压下蒸除大部分四氢呋喃。加入50毫升乙酸乙酯和30毫升水，使其分层。水层用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥过滤。减压下蒸发除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脱，得到产物[分子式：C70H128N12O13S2；精确质量：1408.92；质谱(m/z)：1409.90(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.27(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1.5)；高压液相色谱：保留时间24.06分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
对甲苯磺酸-(2-N，N-二乙基胺基)-乙基硫酯通过下面的过程制备：
2-氯-N，N-二乙基乙胺的盐酸盐(15.22克，88.44毫摩尔)溶解在333毫升水中，然后加入对甲苯磺酸钾盐(20.00克，88.35毫摩尔)，氢氧化钾(4.96克，88.50毫摩尔)和220毫升的二氯甲烷。将反应混合物在室温下搅拌48小时。分离有机相，并用二氯甲烷(100毫升，3次)萃取水层。合并的二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，得到22.80克产物。
实例7
[(γ-乙氧基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
向含有[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1218.61，1.2克，1.0毫摩尔)80毫升二氯甲烷溶液滴加进二异丙基乙基胺(分子量129.25，密度0.742，1.32毫升，0.98克，7.60毫摩尔)，随后加入氯甲基乙基醚(分子量94.54，密度1.019，2.32毫升，2.27克，24毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，并采用薄层色谱法监测反应完成。反应混合物分别用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂所得的黄色油状物通过硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到产物[分子式：C65H117N11O14；精确质量：1275.88；质谱(m/z)：1276.70(M+H)+，1298.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.37(展开剂：乙酸乙酯)].
实例8
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-乙氧基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-乙氧基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C72H130N12O15S；精确质量：1434.95；质谱(m/z)：1435.70(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.45(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；高压液相色谱：保留时间24.23分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)；操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例9
[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素
在冰水冷浴下，往含有[(γ-甲硫基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1278.73，2.5克，2毫摩尔)和六水合氯化镍(分子量237.71，10.6克，45毫摩尔)的130毫升甲醇悬浮液中，在20分钟内，分批加入硼氢化钠(分子量37.83，5.0克，131毫摩尔)。加入完毕，除去冷却浴，并将该混合物在室温下继续搅拌2小时。反应的黑色混合物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤滤饼。减压蒸除溶剂，将残留物用二氯甲烷稀释。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调至PH到7左右，用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥并过滤。在真空下浓缩后，将残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(97.5∶2.5)洗脱，得到的产物[分子式：C63H115N11O13；精确质量：1233.87；质谱(m/z)：1234.90(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.46(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，高压液相色谱：保留时间22.59分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例10
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C70H128N12O14S；精确质量：1392.94；质谱(m/z)：1393.90(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.41(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间21.96分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例11
[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
往含有[(γ-甲硫基)-甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1278.73，1.2克，0.94毫摩尔)的40毫升无水四氢呋喃溶液中，加入大约2克雷尼镍。将所得的悬浮液在60℃下加热30分钟，并通过液相色谱-质谱(LC-MS)监测反应。将反应混合物过滤，并用四氢呋喃洗涤滤饼。在真空下浓缩后，将残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(97.5∶2.5)洗脱，得到产物[分子式：C63H113N11O13，精确质量：1231.85；质谱(m/z)：1232.70(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.46(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间20.63分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例12
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C70H126N12O14S；精确质量：1390.92：质谱(m/z)：1391.80(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.42(二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间22.93分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例13
[(R)-3-(N-吡咯烷基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-吡咯烷基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C70H126N12O13S；精确质量：1374.93；质谱(m/z)：1375.57(M+H)+，1397.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.24(二氯甲烷/甲醇＝9/1)；高压液相色谱：保留时间13.3分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例14
[(R)-3-(N，N-二乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N，N-二乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C70H128N12O13S；精确质量：1376.94；质谱(m/z)：1377.66(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.44(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，高压液相色谱：保留时间19.00分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例15
[(R)-3-(N，N-二甲基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N，N-二甲基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C68H124N12O13S；精确质量：1348.91；质谱(m/z)：1349.75(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.38(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，高压液相色谱：保留时间18.33分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例16
[(R)-3-(N-异丙基-N-乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-异丙基-N-乙基胺基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C71H130N12O13S；精确质量：1390.96；质谱(m/z)：1391.72(M+H)+，1413.81(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.36(展开剂，二氯甲烷/甲醇＝9/1)；高压液相色谱：保留时间14.0分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例17
[(R)-3-(N-哌啶基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-哌啶基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C71H128N12O13S；精确质量：1388.94；质谱(m/z)：1389.78(M+H)+，1411.82(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.30(二氯甲烷/甲醇＝9/1)；高压液相色谱：保留时间13.8分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例18
[(R)-2-(N，N-二乙基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-2-(N，N-二乙基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C69H126N12O13S；精确质量：1362.93；质谱(m/z)：1363.81(M+H)+，1385.94(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.38(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，高压液相色谱：保留时间13.2分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例19
[(R)-2-(N-吗啡啉基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-2-(N-吗啡啉基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C69H124N12O14S；精确质量：1376.91；质谱(m/z)：1377.76(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.46(二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间15.06分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例20
[(R)-2-(N-哌啶基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-2-(N-哌啶基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C70H126N12O13S；精确质量：1374.93；质谱(m/z)：1375.82(M+H)+，1397.82(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.28(二氯甲烷/甲醇＝9/1)；高压液相色谱：保留时间13.3分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例21
[(R)-2-(N-吡咯烷基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-2-(N-吡咯烷基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C69H124N12O13S；精确质量：1360.91；质谱(m/z)：1361.65(M+H)+，1383.79(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.27(二氯甲烷/甲醇＝9/1)；高压液相色谱：保留时间12.8分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例22
[(R)-2-(N，N-二甲基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-2-(N，N-二甲基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C67H122N12O13S；精确质量：1334.90；质谱(m/z)：1335.76(M+H)+，1357.82(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.21(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，高压液相色谱：保留时间12.1分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例23
[(R)-2-(N-4-甲基哌嗪基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-2-(N-4-甲基哌嗪基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C70H127N13O13S；精确质量：1389.94；质谱(m/z)：1390.71(M+H)+，1412.81(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.23(展开剂，二氯甲烷/甲醇＝9/1)；高压液相色谱：保留时间12.3分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例24
[(R)-2-(N-异丙基-N-乙基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-2-(N-异丙基-N-乙基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C70H128N12O13S，精确质量：1376.94；质谱(m/z)：1377.67(M+H)+，1399.81(M+Na)+，薄层层析色谱Rf：0.38(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)；高压液相色谱：保留时间13.7分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例25
[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
在氮气保护和0℃下，向含有[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1218.61，800毫克，0.66毫摩尔)和烯丙基-2，2，2-三氯乙酰亚胺酯(分子量202.47，930毫克，4.6毫摩尔)的150毫升二氯甲烷中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(分子量222.26，密度1.228，250毫克，1.12毫摩尔)。将所得混合物逐渐升至室温，并搅拌过夜。然后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩后，将残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，得到产物[分子式：C65H115N11O13；精确质量：1257.87；质谱(m/z)：1280.7(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.46(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间16.45分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例26
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C72H128N12O14S；精确质量：1416.94；质谱(m/z)：1417.80(M+H)+；薄层层析色谱Rf.：0.41(二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间14.31分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例27
[(γ-苄氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
在氮气保护和0℃下，向含有[(γ-羟氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1218.61，250毫克，0.2毫摩尔)和苄基-2，2，2-三氯乙酰亚胺酯(分子量252.52，260毫克，1.0毫摩尔)的10ml二氯甲烷中加入三氟甲磺酸(分子量150.07，密度1.696；86毫克；0.57毫摩尔)。将所得混合物逐渐升至室温，并搅拌过夜。然后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩后，将残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，得到产物[分子式：C69H117N11O13；精确质量：1307.88；质谱(m/z)：1308.80(M+H)+，薄层层析色谱Rf：0.40(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间17.41分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例28
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-苄氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-苄氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C76H130N12O14S；精确质量：1466.96；质谱(m/z)：1467.90(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.42(二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间16.45分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例29
[(γ-(4-甲氧基)苄氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(γ-(4-甲氧基)苄氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例27中描述的方法制备[分子式：C70H119N11O14；精确质量：1337.89；质谱(m/z)：1338.87(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.31(二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间17.23分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例30
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-(4-甲氧基)苄氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-(4-甲氧基)苄氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素按照实例6中描述的方法制备[分子式：C77H132N12O15S；精确质量：1496.97；质谱(m/z)：1519.94(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.38(二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间14.76分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例31
[(3R，4R)-羟基-N，4-二甲基-L-2-氨基辛酸]-1-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
向含有[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1218.61，1.0克，0.82毫摩尔)的35毫升甲醇溶液中加入钯-碳(10％，300毫克)。该反应器中通入氢气(1个大气压)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物，将滤液减压蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中。该溶液用硫酸镁干燥，减压蒸发得到产物[分子式：C62H113N11O13；精确质量：1219.85；质谱(m/z)：1242.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.43(二氯甲烷/甲醇＝95/5；高压液相色谱：保留时间14.90分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)].
实例32
[(4R)-3-酮基-4-甲基-N-甲基-L-2-氨基辛酸)]-1-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
向含有[(3R，4R)-羟基-N，4-二甲基-L-2-氨基辛酸]-1-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1220.63，0.9克，0.74毫摩尔)的80毫升二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(分子量424.14，490毫克，1.15毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。然后加入15毫升饱和碳酸氢钠水溶液和10毫升的饱和亚硫酸钠水溶液。将有机层分离，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到产物[分子式：C62H111N11O13；精确质量：1217.84；质谱(m/z)：1240.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.44(二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间15.30分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例33
[(4R)-3-酮基-4-甲基-N-甲基-L-2-氨基辛酸)]-1-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素
在氮气保护和0℃下，[(4R)-3-酮基-4-甲基-N-甲基-L-2-氨基辛酸)]-1-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1218.61，800毫克，0.65毫摩尔)和烯丙基-2，2，2-三氯乙酰亚胺酯(分子量202.47，930毫克，4.6毫摩尔)的150毫升二氯甲烷中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(分子量222.26，密度1.228，250毫克，1.12毫摩尔)。将所得混合物逐渐升至室温，并搅拌过夜。然后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩后，将残余物通过硅胶柱析色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，得到产物[分子式：C65H115N11O13；精确质量：1257.87；质谱(m/z)：1280.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.47(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间20.45分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例34
[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素
在室温搅拌下，向含有[(4R)-3-酮基-4-甲基-N-甲基-L-2-氨基辛酸)]-1-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(分子量1258.67，540毫克，0.43毫摩尔)的50毫升甲醇溶液中分三次，在10分钟内，加入硼氢化钠(分子量37.83，170毫克，4.4毫摩尔)。然后将反应混合物搅拌1.5小时，在减压下浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将溶液过滤，减压浓缩得到产物[分子式：C65H117N11O13；精确质量：1259.88；质谱(m/z)：1282.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.45(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间16.95分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)].
实例35
[(γ-甲酰甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素
向含有[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素(分子量1260.69，480毫克，0.38毫摩尔)的30毫升四氢呋喃和水(1/1)的混合物中，加入高碘酸钠(分子量213.90，260毫克，1.2毫摩尔)和四氧化锇(分子量254.10，1毫升，4％的水溶液)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后加入15毫升的饱和碳酸氢钠水溶液和2毫升亚硫酸钠的饱和水溶液。搅拌1小时后，将该混合物用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，将溶液过滤，减压浓缩得到产物[分子式：C64H115N11O14；精确质量：1261.86；质谱(m/z)：1284.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.44(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)]。
实例36
[(γ-(2-(N，N-二乙基胺基)乙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素
在室温搅拌下，往[(γ-甲酰甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素(分子量1262.66，400毫克，0.31毫摩尔)和二乙胺(分子量73.14，密度0.706，188毫克，2.6毫摩尔)的50毫升四氢呋喃溶液中，加入氰基硼氢化钠(分子量62.84，160毫克，2.54毫摩尔)。将该混合物搅拌过夜，在减压下浓缩，用50毫升二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤。该溶液经硫酸镁干燥，在真空下浓缩后，将残余物通过硅胶柱析色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(96.5/3.5/0.3)洗脱，得到产物[分子式：C68H126N12O13；精确质量；1318.96；质谱(m/z)：1341.90(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.31(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝94/6)；高压液相色谱：保留时间13.50分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)].
实例37
[γ-(2-羟基乙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素
向含有[(γ-甲酰甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-二氢环孢霉素(分子量1262.66，75毫克，0.06毫摩尔)的3毫升甲醇溶液中加入硼氢化钠(分子量37.83，25毫克，0.66毫摩尔)。然后将反应混合物室温搅拌30分钟，在减压下浓缩，用30毫升二氯甲烷稀释，用水，氯化铵溶液和饱和盐水洗涤，有机相分离并用硫酸镁干燥。将溶液过滤，在真空下浓缩后，将残余物通过硅胶柱析色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(97.5/2.5)洗脱，得到产物[分子式：C64H117N11O14；精确质量：1263.88；质谱(m/z)：1264.90(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.48(展开剂，二氯甲烷/甲醇＝95/5)；高压液相色谱：保留时间16.60分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)].
实例38
环孢霉素-三氟乙酸酯
在0℃，搅拌下，往环孢霉素A(分子量1202.16，12克，10毫摩尔)和4.8毫升吡啶(分子量79.01，密度0.978，4.8毫升，4.69克，59.4毫摩尔)在200毫升二氯甲烷的溶液中滴加加入三氟乙酸酐(分子量210.03，D 1.487，4.20克，2.82毫升，2.0当量)。采用薄层色谱法监测反应完成。反应完成后，加入100毫升水，淬灭反应。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。二氯甲烷在减压下蒸发，得到11.8克(9.1毫摩尔，收率91％)环孢霉素的三氟乙酸酯，该产物无需纯化即可用于下一步反应[薄层层析色谱Rf：0.55(展开剂，乙酸乙酯)].
实例39
N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
在室温下，向含有三甲基氧-氟硼酸(分子量147.91，2.96克，20毫摩尔，2.5当量)的80毫升二氯甲烷的悬浮液中，加入环孢霉素A-三氟乙酸酯(分子量：1298.62，10克，7.70毫摩尔)。该悬浮液在室温下搅拌18小时，然后加入有9.9毫摩尔甲醇钠(分子量54.02)的40毫升甲醇溶液。将混合物搅拌30分钟，然后加入40毫升2N硫酸和40毫升甲醇的混合溶液。混合物在室温下搅拌20分钟。该混合物中用15％碳酸氢钾溶液中和。之后，用70毫升乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。纯化粗产物，用快速硅胶柱(100-200目)色谱法纯化，用甲醇和甲基叔丁基醚洗脱，得到7.15克(分子量1330.66，5.37毫摩尔，收率70％)的三氟乙酸酯十一肽产物[N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯，薄层层析色谱Rf：0.40(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；分子式：C65H114F3N11O14；精确质量：1329.85；质谱(m/z)：1330.70(M+H)+]。
实例40
苯基硫脲-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
室温下，向线性的十一肽(分子量1330.66，7.0克，5.3毫摩尔)的80毫升四氢呋喃的溶液中，加入异硫氰酸苯酯(分子量135.19，密度1.130，0.855毫升，7.15毫摩尔，0.966克，1.35当量)。将该溶液搅拌3小时，并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱柱(100-200目)纯化，洗脱剂用己烷和丙酮(5/1)，得到6.99克(分子量1465.85，4.75毫摩尔，收率90％)的线性苯基硫脲的十一肽产物[苯基硫脲-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯；分子式：C72H119F3N12O14S；精确质量；1464.86；质谱(m/z)：1465.70(M+H)+]。
实例41
L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
在室温下向含有线性苯基硫脲的十一肽(分子量1465.85，6.80克，4.64毫摩尔)的300毫升甲苯溶液中加入三氟乙酸(分子量114.02，密度1.480，8毫升，11.84克，103.84毫摩尔)，然后该混合物在室温下搅拌1.5至2小时。通过添加碳酸氢钠浆料使反应终止。分离该混合物。水相用100毫升甲苯和100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱柱(100-200目)纯化，洗脱剂用己烷和丙酮(3/1)，得到3.88克(收率70％)的线性十肽产物[L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯)，薄层层析色谱Rf：0.30(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；分子式：C58H101F3N10O13；精确质量：1202.75；质谱(m/z)：1203.60(M+H)+]。
实例42
L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
在室温下，往线性十肽的三氟乙酸酯(分子量1203.48，1.0克，0.83毫摩尔)的15毫升甲醇溶液中加入5毫升50％的氨水溶液。搅拌两天后，将混合物减压蒸发以除去甲醇。将残余物溶于60毫升乙酸乙酯中。将有机层用2N碳酸氢钠溶液洗涤和饱和盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并过滤。除去溶剂，得到0.9克的线性十肽中间体[薄层层析色谱Rf：0.16(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；分子式：C56H102N10O12；精确质量：1106.77；质谱(m/z)：1107.67(M+H)+]。
实例43
叔丁氧羰基-N-甲基-L-丝氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
往含有线性十肽(分子量1203.48，2.40克，2.0毫摩尔)在50毫升二氯甲烷中的溶液中加入N-叔丁氧羰基-N-甲基-丝氨酸(分子量219.23，1.10克，5.02毫摩尔，2.5当量)。随后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，分子量380.20，1.9克，5毫摩尔)和二异丙基乙基胺(DIPEA，分子量129.25，密度0.742，0.776克，1.05毫升，6.0毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，将用1N盐酸终止反应。将有机层用2N碳酸氢钠溶液洗涤，饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.6克(1.14毫摩尔，57％)纯产物[叔丁氧羰基-N-甲基-L-丝氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯；薄层层析色谱Rf：0.51(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)；分子式：C67H116F3N11O17；精确质量：1403.85；质谱(m/z)：1404.88(M+H)+，1426.80(M+Na)+]。
实例44
N-甲基-L-丝氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸-α-氨基丁酸-肌氨酸
十一肽(叔丁氧羰基-N-甲基-L-丝氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-N-甲基-丁烯基-苏氨酸(三氟乙酸酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯，分子量1404.70，0.76克，0.54毫摩尔)溶解在10毫升二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)的混合溶剂中，然后该混合物搅拌2.0小时后在减压下除去溶剂，将残余物溶解在100毫升乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤。得到的脱叔丁氧羰产物中间体，随后被溶解在25毫升甲醇和5毫升的1N氢氧化钠溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。除去溶剂后，将混合物用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到0.61克的产物[分子式：C59H107N11O14；精确质量：1193.80；质谱(m/z)：1194.7(M+H)+；1216.9(M+Na)+]。
实例45
[N-甲基-丝氨酸]-4-环孢霉素
往含有线性十一肽(分子量1194.55，204毫克，0.17毫摩尔)在100毫升二氯甲烷中的溶液中加入1-丙基膦酸环酐(分子量318.19，50％乙酸乙酯溶液，0.2毫升)，然后通过加入三乙基胺(分子量101.19，密度0.726，0.23毫升，1.71毫摩尔)。混合物搅拌过夜，薄层层析色谱显示反应完成。用50ml的二氯甲烷稀释反应混合物，用1N盐酸，碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到产物[分子式：C59H105N11O13；精确质量；1175.79；质谱(m/z)：1176.70(M+H)+，1198.70(M+Na)+；薄层层析色谱Rf：0.22(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)；高压液相色谱：保留时间12.24分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例46
[(S)-2-(N-叔丁氧羰基)-乙基胺基-N-甲基-甘氨酸]-4-环孢霉素
往含有十一肽(分子量1307.70，1.20克，0.92毫摩尔)在800毫升的二氯甲烷溶液中加入随后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，分子量380.20，1.05克，2.75毫摩尔)和二异丙基乙基胺(DIPEA，分子量129.25，密度0.742，0.48毫升，0.36克，2.75毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌3小时，然后用120毫升的1N盐酸，120毫升的碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水(3×150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残余物用Combi-flash(快速色谱分离)机在硅胶柱上进行纯化，用二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，比例从10∶0至9∶1，得到产物[分子式：C65H116N12O14；精确质量：1288.87：质谱(m/z)：1289.90(M+H)+]。
该十一肽是根据实例38，39，40，41，43，和44中描述的相似方法来制备。(S)-γ-N-甲基-N-叔丁氧羰基-2，4-二胺基丁酸根据WO 2007/015824的方法制备。
实例47
[(S)-(2-胺乙基)-N-甲基-甘氨酸]-4-环孢霉素
[(S)-2-(N-叔丁氧羰基)-乙基胺基-N-甲基-甘氨酸]-4-环孢霉素(分子量1289.69，580毫克，0.45毫摩尔)以及5毫升三氟乙酸，在室温下加入到20毫升的二氯甲烷中。该混合物在室温下搅拌3小时。之后，在减压下除去溶剂和三氟乙酸后，加入40毫升甲苯，并在减压下将溶液蒸除。残留物用150毫升乙酸乙酯稀释，用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥并在减压条件下蒸发，得到产物用于下一步骤而无需纯化。产物分子式：C60H108N12O12；精确质量：1188.82；质谱(m/e)：1189.70(M+H)+，1211.70(M+Na)+。
实例48
[(S)-2-(N，N-二乙基胺基)乙基-N-甲基-甘氨酸]-4-环孢霉素
[(S)-(2-胺乙基)-N-甲基-甘氨酸]-4-环孢霉素(分子量1189.57，300毫克，0.25毫摩尔)溶解在10毫升氯仿中。加入乙醛(分子量44.06，密度0.780，27.5毫克，0.63毫摩尔)，并在室温下搅拌10分钟。在30分钟内分三次加入三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(分子量263.10，329毫克，1.25毫摩尔)。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，然后加入40毫升二氯甲烷。该混合物用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，以乙酸乙酯/甲醇洗脱，比例由10∶0至9∶1，得到产物[分子式：C64H116N12O12；精确质量：1244.88；质谱(m/z)：1245.90(M+H)+；薄层层析色谱Rf：0.25(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)；高压液相色谱：保留时间11.87分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)]。
实例49
[(R)-3-(N，N-二甲基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素(SCY-635)和环孢霉素衍生物的稳定性测试
对环孢霉素A衍生物的稳定性的评估是在甲醇中，在65℃和50℃下，并采用高压液相色谱，以监测这些化合物的可能的变化。
研究发现，SCY-635不稳定，可以很容易地形成其相应的差向异构体，该差向异构体预计只有较低的或甚至失去抗病毒的活性。
SCY-635*在65℃时在甲醇中的差向异构化结果
*SCY-635是根据以下文献：Evans，M.，等.，2003，Bioorg.Med.Chem.Lett.，4，4415-4419；Carry，J.，等.，2004，Synlett.2，316-320；或美国专利No.5,994,299报道的方法来制备。(以上文献通过引用并入全文).
SCY-635的差向异构体*在65℃时在甲醇中的差向异构化结果
*对SCY-635及其差向异构体的稳定性研究发现，SCY-635会转化成它的差向异构体，该差向异构体可以作为一个纯化合物被分离得到。SCY-635高压液相色谱保留时间：14.60分钟，其差向异构体：15.01分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含0.077％醋酸铵)，操作温度：64℃，210纳米波长下检测)。
当差向异构体用甲醇在65℃处理后，它也被发现能转化成为SCY-635。当在甲醇中达到平衡终点时，溶液中含有约58％的SCY-635和其约42％的差向异构体。
[(R)-2-(N，N-二甲基胺基)-乙硫基-肌氨酸]-3-环孢霉素环
65℃时在甲醇中的差向异构化结果
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-羟基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素在65℃时在甲醇中的差向异构化结果
[(R)-3-(N-吗啡啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-环孢霉素在65℃时在甲醇中的差向异构化结果
环孢霉素衍生物在50℃时在甲醇中的差向异构化结果
虽然没有一个特定的理论的约束，发明人推测，通过以下途径发生差向异构化的反应：
因此，环孢霉素衍生物3位肌氨酸的二个碳侧链是产生化合物不稳定性的因素，因为它可以形成一个六元环的过渡态状态，从而促使了差向异构化的出现。此外，4位亮氨酸上的γ-羟基也加速了差向异构化反应过程。
因此，本发明设想的新的环孢霉素衍生物，不仅增加了稳定性，同时还保持其良好的与亲环蛋白的结合活性。特别的，本发明人已惊奇地发现，通过掩蔽亮氨酸处于4位上的γ-羟基；延长在3位的肌氨酸的碳链侧链(例如，有3个或更多碳原子的侧链)和在末端胺基上有大取代基时，可以防止或最小化差向异构化的产生。
实例50
环孢霉素衍生物的抗丙型肝炎病毒活性
环孢霉素衍生物的抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性检测采用了HCV亚基因组复制子试验。该试验中使用的细胞株ET(即luc-ubi-neo/ET)，这是一种Huh7人肝癌细胞株，具有包括稳定的荧光素酶(Luc)的HCV复制子。通过丙型肝炎病毒复制子衍生的荧光素酶的活性来量化评估丙型肝炎病毒RNA复制能力。这样，给药后通过检测荧光素酶的终点，就可以得到环孢霉素衍生物的抗病毒活性的EC50和EC90(Krieger，N.等.，2001，J.Virol.75：4614-4624；Pietschmann，T.等，2002，J.Virol.76：4008-4021；各自在此引入本文作为参考)。
某些化合物的结果如下：
实例51-210
下列化合物可以通过使用本文所述的类似方法来制备。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18

Claims (27)

1.具有下面分子式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中的符号具有以下含义，并且，对于每一种情况下，均独立地选自下面各组基团：
R1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
R2是乙基，1-羟基乙基，异丙基或正丙基；
W是氧，或硫；
其中R3是-(CH2)3NRARB；并且RA和RB每次出现时，独立地是(C2-C4)烷基；或RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环任选含有选自氮，氧和硫的另一杂原子，任选地被一至四个基团取代，这些基团相同或不同，并选自(C1-C6)烷基；并且
其中R5在每次出现时，选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基，和其中Ra为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。
2.权利要求1中的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。
3.权利要求1或2中的化合物，其中R1是正丁基。
4.权利要求1或2中的化合物，其中R1是(反)-丁烯二基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是乙基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中W是氧。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中W是硫。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中RA和RB每次出现时，独立地是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
9.权利要求1至7中任一项的一种化合物，其中RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环任选选自氮，氧和硫的另一杂原子，任选地被一至四个基团取代，这些基团相同或不同，并选自(C1-C6)烷基。
10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3是3-二烷基胺基丙基，其中所述的烷基是(C2-C4)烷基。
11.权利要求1至8和10中任一项的化合物，其中R3是
12.权利要求1至7和9中任一项的化合物，其中R3是：
其中n是3。
13.权利要求1和3至12中的任何一种化合物，其中R5是或其中Ra为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。
14.权利要求1中的化合物：
其中，R5是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或新戊基。
15.权利要求1中的化合物：
其中，R5是甲基，乙基，正丙基或异丙基。
16.权利要求13中的化合物，其中R5是或其中Ra为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。
17.权利要求16中的化合物，其中Ra甲基，乙基，正丙基或异丙基。
18.权利要求1中的化合物：
其中，R3是
19.权利要求1中的具有下面分子式的化合物：
其中，表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子一起形成从下列中选取的杂环和
其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或新戊基。
20.权利要求1中的具有下面分子式的化合物：
其中，表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子一起形成从下列中选取的杂环和
其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或新戊基。
21.权利要求1中的具有下面分子式的化合物：
其中，表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或Ra和Rb，和与它们相连的氮原子键合所形成的从下列中选取的杂环和
其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或新戊基。
22.权利要求1中的具有下面分子式的化合物：
其中，表示单键或双键；
W是硫或氧；
每个Ra和Rb单独的是乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，或Ra和Rb，，和与它们相连的氮原子一起形成从下列中选取的杂环和
其中Rc是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或新戊基。
23.一种药物组合物，包含如前述权利要求中任何一项所述的至少一种化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂。
24.如权利要求1-22中任一项所述的至少一个化合物在制备用于治疗或预防需要其的哺乳动物的病毒感染的药物中的应用。
25.如权利要求1-22中任一项所述的至少一个化合物在制备用于治疗或者预防需要其的哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
26.如权利要求1-22中任一项所述的至少一个化合物在制备用于治疗或者预防需要其的哺乳动物的乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
27.如权利要求1-22中任一项所述的至少一个化合物在制备用于治疗或者预防需要其的哺乳动物的HIV病毒感染的药物中的应用。
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