CN101547921A - 氨酰基药物前体衍生物和用于治疗血栓栓塞病的药物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及5－氯－N－({(5S)－2－氧代－3－[4－(3－氧代吗啉－4－基)苯基]－1，3－噁唑烷－5－基}甲基)噻吩－2－酰胺的药物前体衍生物，它们的制备方法，它们在制备用于治疗和/或预防疾病的应用，和它们对于治疗和/或预防疾病，特别是血栓栓塞病的药物中的应用。

Description

氨酰基药物前体衍生物和用于治疗血栓栓塞病的药物
本申请涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺的药物前体衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的应用，和它们在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是血栓栓塞病的药物中的应用。
药物前体是活性成分的衍生物，其在实际活性成分释放前在活体内在一个或多个阶段中经过酶的和/或化学类型的生物转化。为了改进基础的活性成分的性质通常使用药物前体基团[P.Ettmayer等，J.Med.Chem.47，2393(2004)]。为了取得最佳的效果性质关于药物前体基团的设计和期望的释放机理有必要非常精确地符合个体的活性成分，适应症，作用位置和给药途径。大量药物作为药物前体服用，其与基础的活性成分相比显示了改进的生物利用率，例如通过改进物理化学性质，特别是溶解性，主动或者被动吸收性质或者组织特异性的分配实现。关于药物前体可以提到的来自广泛的文献的例子是：H Bundgaard(Ed)，Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for variousfunctional groups and chemical entities，Elsevier Science PublishersB.V.，1985。
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺[BAY 59-7939，化合物(A)]是丝氨酸蛋白酶因子Xa的口服有效的、直接的抑制剂，其在调节血的凝结中起重要作用。该化合物目前作为可能的新的预防和治疗血栓栓塞病的活性药物成分经过深入的临床检查[S.Roehrig等，J.Med.Chem.48，5900(2005)]。
Figure A200780039838D00101
然而，化合物(A)在水和生理性介质中仅仅具有有限溶解度，使得例如活性成分的静脉内服用困难。因此本发明的目的是识别在提到的介质中具有改进的溶解性的化合物(A)的衍生物或者药物前体和，同时，使其能够服用后在患者体内控制释放该活性成分(A)。
WO 2005/028473描述了用来增加口服生物利用率的噁唑烷酮的酰氧基甲基氨基甲酸酯前体药物。WO 01/00622揭示了次黄嘌呤核苷-5′-单磷酸酯脱氢酶的氨基甲酸酯抑制剂的酰基药物前体。在WO03/006440中描述了通过多阶段激活机制释放基础活性成分的噁唑烷酮另一种类型的酰胺药物前体。
本发明涉及具有通式(I)的化合物
Figure A200780039838D00111
其中
n  是1或者2，
X  是氧原子，硫原子或者NH，
R1 是天然的α-氨基酸或者它的同系物或者异构体的侧基，
R2 是氢或者甲基，
R3 是氢，
或者
R1和R3分别通过(CH2)3或者(CH2)4基团连接并且与它们连接的氮或者碳原子结合形成5-或者6-元环，
以及它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是具有式(I)的化合物和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，被式(I)包括并具有在下文中提到的式的化合物，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，以及被式(I)包括并在下文中作为实施例提到的化合物，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要在式(I)包括并具有在下文中提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物范围内。
根据本发明的化合物，取决于它们的结构，可以以立体异构形式(对映异构体，非对应异构体)存在。本发明因此包括对映异构体或者非对应异构体和其各自的混合物。可以由这种对映异构体和/或非对应异构体的混合物以已知的方式分离立体异构纯的组分。
如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
为了本发明的目的，优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。还包括本身不适合药用但是可以用于例如分离或者提纯根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
为了本发明目的，溶剂化物指其通过与溶剂分子配位以固态或者液态形成配合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的特殊的形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中优选的溶剂化物是水合物。
在本发明的上下文中，除非另外说明，取代基具有以下意思：
在R1的意思中α-氨基酸的侧基包括自然存在的α-氨基酸的侧基和这些α-氨基酸的同系物和异构体的侧基。在这方面α-氨基酸可以具有L和D构型或是L型和D型的混合物。可以提到的侧基的例子是：氢(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，丙-1-基(正缬氨酸)，2-甲基丙-1-基(白氨酸)，1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)，丁-1-基(正亮氨酸)，苯基(2-苯基甘氨酸)，苄基(苯基丙氨酸)，对-羟基苄基(酪氨酸)，吲哚-3-基甲基(色氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟基甲基(丝氨酸)，2-羟基乙基(高丝氨酸)，1-羟基乙基(苏氨酸)，巯基甲基(半胱氨酸)，甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)，2-巯基乙基(同型半胱氨酸)，2-甲硫基乙基(甲硫氨酸)，氨基甲酰甲基(天门冬酰胺)，2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)，羧甲基(天冬氨酸)，2-羧基乙基(谷氨酸)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)，3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)。在R2的意思中优选的α-氨基酸侧基是氢(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，丙-1-基(正缬氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟基甲基(丝氨酸)，1-羟基乙基(苏氨酸)，氨基甲酰甲基(天门冬酰胺)，2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)。优选L构型。
如果在根据本发明的化合物中基团是取代的，除非另作说明，基团可以被取代一次或多次。在本发明的上下文中，所有的不止一次出现的基团具有相互独立的意思。优选被一个或二个相同的或者不同的取代基取代。非常特别优选被一个取代基取代。
优选具有式(I)的化合物，其中
n  是1或者2，
X  是氧原子，硫原子或者NH，
R1 是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，2-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟基乙基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲酰甲基，2-氨基甲酰乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，3-胍基丙-1-基，苄基或者4-羟基苄基，
R2 是氢或者甲基，
R3 是氢，
或者
R1和R3通过(CH2)3或者(CH2)4基团连接并且与它们连接的氮或者碳原子结合形成5-或者6-元环，
还优选具有式(I)的化合物，其中
n  是1或者2，
X  是NH，
R1 是氢，甲基，丙-2-基，2-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟基乙基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲酰甲基，2-氨基甲酰乙基，4-氨基丁-1-基，苄基或者4-羟基苄基，
R2 是氢，
R3 是氢，
以及它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
还优选具有式(I)的化合物，其中n是2。
还优选具有式(I)的化合物，其中X是NH。
还优选具有式(I)的化合物，其中R1是氢，甲基，丙-2-基，2-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟基乙基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰甲基，2-氨基甲酰乙基，4-氨基丁-1-基，3-胍基丙-1-基，苄基或者4-羟基苄基。
还优选具有式(I)的化合物，其中R1是氢，甲基，丙-2-基，2-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟基乙基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰甲基，2-氨基甲酰乙基，4-氨基丁-1-基，苄基或者4-羟基苄基。
还优选具有式(I)的化合物，其中R2是氢。
还优选具有式(I)的化合物，其中R3是氢。
本发明还提供了制备具有式(I)的化合物的方法，特征在于
[A]具有下式的化合物
开始在碱存在的条件下在惰性溶剂中用具有下式的化合物
Figure A200780039838D00142
其中n具有以上指明的意思，
和
Q是离去基团，例如氯，溴或者碘，
转化成具有下式的化合物
Figure A200780039838D00151
其中n和Q具有以上指明的意思，
后者之后根据以下方法反应
[A1]在惰性溶剂中与具有下式的α-氨基羧酸或者α-氨基硫代羧酸的铯盐
其中R1，R2和R3具有以上指明的意思，
PG是氨基保护基团，例如叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)，
和
Y是O或者S，
以产生具有下式的化合物
其中n，R1，R2，R3和PG具有以上指明的意思，和
X是O或者S，
并且随后保护基团PG根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
Figure A200780039838D00162
其中n，R1，R2和R3具有以上指明的意思，和
X是O或者S，或者
[A2]在碱存在的条件下在惰性溶剂中与具有下式的α-氨基硫代羧酸
其中R1，R2和R3具有以上指明的意思，
PG是氨基保护基团，例如叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)，
以产生具有下式的化合物
Figure A200780039838D00171
其中n，R1，R2，R3和PG具有以上指明的意思，并且随后保护基团PG根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
Figure A200780039838D00172
其中n，R1，R2和R3具有以上指明的意思，
或者
[B]化合物(A)在碱存在的条件下在惰性溶剂中与具有下式的化合物反应
Figure A200780039838D00181
其中n具有以上指明的意思，
以产生具有下式的化合物
Figure A200780039838D00182
其中n具有以上指明的意思，
随后保护基团根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
其中n具有以上指明的意思，和之后在碱存在的条件下与具有下式的化合物
其中R1，R2和R3具有以上指明的意思，
AG是羟基或者卤素，优选氯或者溴，或者与羰基基团结合以形成活性的酯，优选N-羟基琥珀酰亚胺酯，或者混合酸酐，优选碳酸烷基酯，更优选碳酸乙基酯，和
PG是氨基保护基团，例如叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)，
以获得具有下式的化合物
Figure A200780039838D00192
其中n，R1，R2，R3和PG具有以上指明的意思，
并且随后保护基团PG根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
其中n，R1，R2和R3具有以上指明的意思，
并且在每一种情况下产生的具有式(I-A)或者(I-B)的化合物任选用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
具有式(I-A)，(I-B)和(IX)的化合物也可以以它们的盐的形式存在。这些盐可以任选用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱转化成游离碱。
在基团R1中任选存在的官能团还可以(如果是有利的或者必要的)在以上描述的反应顺序中以临时保护形式存在。这种保护基团的引入和除去，同保护基团PG一样，在这方面通过由肽化学已知的常规方法进行[参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley，纽约，1999；M.Bodanszky和A.Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，柏林，1984]。
这里，这种任选存在于R1中的保护基团可以在消除PG的同时或者在消除PG前或后的分离反应步骤中除去。
优选用于上述方法的氨基保护基团PG是叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)。这些保护基团的消除和在方法步骤(VIII)→(X)中保护基团的消除通过常规方法，优选在惰性溶剂例如二噁烷，二氯甲烷或者乙酸中通过与强酸例如氯化氢，溴化氢或者三氟乙酸反应进行。
在方法步骤(A)+(II)→(III)和(A)+(VII)→(VIII)中优选使用的惰性溶剂是四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜；特别优选N，N-二甲基甲酰胺。在这些反应中特别合适的碱是氢化钠。提到的反应通常在大气压下在0℃～+40℃温度范围进行。
在方法步骤(III)+(VI)→(V-A)和(IX)+(X)→(XI)中优选使用的惰性溶剂是四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜；特别优选N，N-二甲基甲酰胺。在这些反应中特别合适的碱是乙基二异丙基胺。提到的反应通常在大气压下在0℃～+40℃温度范围进行。
方法步骤(III)+(IV)→(V)优选在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺中进行。反应通常在0℃～+50℃温度范围，优选在+20℃～+50℃下在大气压下进行。反应也可以有利地用超声处理进行。
具有式(II)，(IV)，(VI)，(VII)和(X)的化合物可商购，由文献已知或者可以通过在文献中的常规方法制备。化合物(A)的制备在S.Roehrig等，J.Med.Chem.48，5900(2005)中描述。
根据本发明的化合物的制备可以通过以下合成方案解释：
方案
根据本发明的化合物和它们的盐表示活性成分化合物(A)的有用的药物前体。一方面，例如在pH 4下显示好的稳定性，另一方面，它们显示在活体内有效转换成为活性成分化合物(A)。根据本发明的化合物另外在水及其它生理耐受介质中具有好的溶解性，使得它们适合于治疗应用，特别是对于静脉内服用。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，优选血栓栓塞病和/或血栓栓塞并发症的应用。
在本发明的上下文中“血栓栓塞病”包括特别是病症，如具有ST段上升(STEMI)和无ST段上升(非STEMI)的心肌梗死，稳定的心绞痛，不稳定型心绞痛，冠状动脉干扰例如血管成形术或者主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，周围动脉闭塞病，肺动脉栓塞，深静脉血栓和肾静脉血栓，暂时缺血性发病，和血栓形成和血栓栓塞中风。
该物质因此还适合于预防和治疗心原性血栓栓塞，例如大脑局部缺血，中风和系统性血栓栓塞和局部缺血，在具有急性的、间歇的或者持续的心律不齐例如心房纤颤的患者，和经过心脏复律的那些人中，还有在具有心脏瓣膜病或者具有人工心阀的患者中。根据本发明的化合物另外适合于治疗播散性血管内凝血(DIC)。
血栓栓塞并发症还与微血管病溶血性贫血，体外血循环，例如血液透析，和人工心脏瓣膜联合发生。
根据本发明的化合物另外还适合于预防和/或治疗动脉粥样硬化血管病和炎性病，例如肌与骨系统的风湿病，同样地还适合于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。根据本发明的化合物另外可以用于抑制肿瘤生长和转移形成，用于微血管病，与年龄有关的黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病及其它微血管病，和用于预防和治疗在肿瘤患者，特别是经过大外科过程或者化学疗法或者放疗的那些人中的血栓栓塞并发症，例如静脉血栓栓塞。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的应用。
本发明还涉及根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物中的应用。
本发明还涉及使用根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。
本发明还涉及包含根据本发明的化合物和一种或多种进一步的活性成分，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药物。可以优选提到的合适的组合活性成分的例子是：
·降脂药，特别是HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂；
·冠状动脉疗法/血管舒张药，特别是ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，AII(血管紧张素II)受体拮抗剂；β-肾上腺素能受体拮抗剂；α-1肾上腺素能受体拮抗剂；利尿剂；钙通道阻断剂；导致环鸟苷酸(cGMP)增加的物质，例如可溶解的鸟苷酸环化酶的激活剂；
·血纤维蛋白溶解酶原活化剂(溶栓剂/解纤维蛋白药)和增加血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，例如血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)或者纤维蛋白酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)；
·具有抗凝血活性的物质(抗凝血剂)；
·血小板聚集抑制物质(血小板聚集抑制物，凝血细胞聚集抑制剂)；
·纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂)；
·和抗心律失常药。
本发明还涉及包含至少一种根据发明的化合物，通常地连同一种或多种惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂的药物，和其对于上述目的的应用。
根据本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，它们可以以合适的方式例如通过口、肠胃外、肺或者鼻的途径服用。根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的服用形式服用。
适合于口服的是根据现有技术水平起作用和迅速地和/或以改进方式释放根据本发明的化合物的给药形式，并且其包含以结晶和/或无定形的和/或溶解形式，例如片剂(无涂层的片剂或有涂层的片剂，其例如具有抵制胃液或延迟溶解或不溶解的涂层，控制根据本发明化合物的释放)，在口中迅速破碎的片剂，或膜/片，膜/冻干物，胶囊(例如硬或软胶囊)，糖衣片，颗粒，小丸，粉末，乳剂，悬浮液，烟雾剂或者溶液的根据本发明的化合物。
肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内)或者同时包括吸收(例如肌肉内，皮下，皮内，经皮或者腹膜内)地进行。适合于肠胃外投药法的合适的服用形式特别地是用于注射和注入以溶液，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌粉末形式的制剂。
适合于另一个给药途径的是例如用于吸入的药物形式，例如粉末吸入器或者雾化器，或者可以鼻服用的药物形式，例如滴剂，溶液或者喷雾剂。
优选肠胃外给药，特别是静脉内服用。
根据本发明的化合物可以转化为所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂特别地包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，油酸聚氧失水山梨糖醇酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩盖性香料和/或气味。
通常已经证明为获得有效的结果服用大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重的肠胃外给药量是有利的，并且对于口服剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg，和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。
然而如合适偏离所述的量，特别是其依赖于体重，给药途径，个体对于活性成分的反应，制剂的性质和服用进行的时间或者间隔可能是必要的。因此，有时使用少于以上提到的最低量可能是足够的，然而在其它情况下必须超过所述的上限。如果一天较大量服用，将这些分成许多单独的剂量可能是值得推荐的。
以下实施例实施方案解释了本发明。本发明不局限于这些实施例。
除非另有说明，在下面试验和实施例中的百分比是重量百分比，份是重量份。对于液体/液体溶液溶剂比，稀释比和浓度数据在每一种情况下基于体积。
A.实施例
缩写和首字母缩写词
abs.        无水的
Boc         叔-丁氧基羰基
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
h           小时
HPLC        高压高效液相色谱
LC-MS       液相色谱质谱联用
min         分钟
MS          质谱
NMR         核磁共振测定法
oftheory    (对于产率)
Pd/C        在活性碳上的钯
quant.      定量(对于产率)
Rf          保留时间(对于HPLC)
RT          室温
UV          紫外光谱
v/v         (溶液的)体积与体积比
Z           苄氧基羰基
LC-MS和HPLC方法：
方法1a(制备HPLC)：
柱：VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec，Macherey&Nagel编号762002；洗脱液A：水/0.01％三氟乙酸，洗脱液B：乙腈/0.01％三氟乙酸；梯度：0min 0％B→20min 20％B→40min 20％B→60min30％B→80min 30％B→90min 100％B→132min 100％B；流速：5ml/min；温度：RT；UV检测：210nm。
方法1b(制备HPLC)：柱：Symmetry PrepTM C18 7μM；19×300mm；Waters：洗脱液A：水/0.01％三氟乙酸，洗脱液B：乙腈/0.01％三氟乙酸；梯度：0min0％B→20min 20％B→40min20％B→60min 30％B→80min 30％B→90min 100％B→132min 100％B；流速：5ml/min；温度：RT；UV检测：210nm。
方法2(分析HPLC)：柱：XTerra 3.9×150WAT 186000478；洗脱液A：在2.5升水中的10ml 70％高氯酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0.0min20％B→1min 20％B→4min 90％B→9min 90％B；温度：RT；流速：1ml/min。在方法2a的变换方法中，柱在40℃温度下洗脱。
方法3(LC-MS)：仪器：Micromass ZQ；HPLC仪器类型；HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min.2ml/min；温度：50℃；UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)：仪器：具有HPLC HP 1100系列的MicromassZQ；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury20mm×4mm；洗脱液A：1 1水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B：1 1乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；温度：50℃；UV检测：210nm。
方法5(LC-MS)：仪器：具有HPLC Agilent系列1100的MicromassQuattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury20mm×4mm；洗脱液A：1 1水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1 1乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；温度：50℃；UV检测：208-400nm。
方法6(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20mm×4mm；洗脱液A：11水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；温度：50℃；UV检测：210nm。
方法7(手性HPLC，分析的)：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸二环丙基甲基酰胺)的手性硅胶相(250mm×4.6mm)；洗脱液：异己烷/乙酸乙酯35:65(v/v)；温度：24℃；流速：2ml/min；UV检测：270nm。
方法8(手性HPLC，分析的)：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸叔-丁基酰胺)的手性硅胶相(250mm×4.6mm)；洗脱液：异己烷/乙酸乙酯35:65(v/v)；温度：24℃；流速：2ml/min；UV检测：270nm。
方法9(手性HPLC，分析的)：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸叔-丁基酰胺)的手性硅胶相(250mm×4.6mm)；洗脱液:异己烷/乙酸乙酯65:35(v/v)；温度：24℃；流速：2ml/min；UV检测：270nm。
方法10(手性HPLC，制备的)：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸二环丙基甲基酰胺)的手性硅胶相(670mm×40mm)；洗脱液:异己烷/乙酸乙酯25:75(v/v)；温度：24℃；流速：80ml/min；UV检测：270nm。
方法11(手性HPLC，制备的)：基于聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸叔-丁基酰胺)的手性硅胶相(670mm×40mm)；洗脱液:异己烷/乙酸乙酯65:35(v/v)；温度：24℃；流速：50ml/min；UV检测：260nm。
方法12(LC-MS)：仪器：具有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11的乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2min65％A→4.5min5％A→6min 5％A；流速：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：208-400nm。
方法13(LC-MS)：仪器：具有HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ；柱：ThermoHypersil GOLD 3μ，20mm×4mm；洗脱液A：11水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min30％A→3.1min 10％A→5.5min10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法14(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e100mm×4.6mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸；洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；烘箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→7.0min 2.0ml/min→9.0min2.0ml/min；UV检测：210nm。
NMR谱法
在400.13MHz或者500.13MHz质子频率下进行NMR测定。样品通常溶于DMSO-d6中；温度：302K。
起始化合物：
使用的起始材料是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺[化合物(A)]，其制备在别处描述[S.Roehrig等，J.Med.Chem.48，5900(2005)]。
Figure A200780039838D00281
实施例1A
5-氯-N-(4-氯丁酰基)-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺
Figure A200780039838D00282
在氩气下，1g(2.3mmol)的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺[化合物(A)]溶于100ml无水二甲基甲酰胺中。添加110mg(4.6mmol)氢化钠(98％浓度)，并且混合物在RT下搅拌20min。然后添加4.37g(30.97mmol)氯丁酰氯，在RT下保持反应温度。反应混合物在RT下搅拌16h并且之后伴随冷却与25ml逐渐添加的水混合。接着添加300ml乙酸乙酯和进一步50ml水。相分离并且在真空中浓缩乙酸乙酯相。残余物与乙酸乙酯搅拌并且过滤。浓缩母液并且残余物通过用作为洗脱液的甲苯/乙醇5∶1在硅胶上快速层析提纯。合并包含目标化合物的合适的组分和包含烯醇化后形成的双-酰化化合物的那些并且除去溶剂。残余物与氯化氢的饱和溶液在二氯甲烷中混合并且在RT下搅拌过夜。然后在真空中浓缩并且残余物再一次通过用作为洗脱液的甲苯/乙醇6:1在硅胶上快速层析提纯。浓缩合适的组分并且残余物由二噁烷冻干。这样获得94mg(理论的7.5％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.23min；
LC-MS(方法6)：Rt＝2.13min；m/z＝540(M+H)+
实施例2A
5-氯-N-(4-氯戊酰基)-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺
Figure A200780039838D00291
由3g(6.88mmol)的化合物(A)和5-氯戊酰氯开始重复实施例1A以获得1008mg(理论的26％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.35min；
LC-MS(方法6)：Rt＝2.22min；m/z＝554(M+H)+
实施例3A
N-(4-氨基丁酰基)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00301
阶段a)：
1.33g(3.06mmol)化合物(A)溶于75ml无水DMF，与220mg(9.2mmol)的氢化钠(98％浓度)混合，并且混合物在RT下搅拌30分钟。之后添加溶于10ml无水DMF的实施例5A的11.5g(30.6mmol)。批料在RT下再搅拌15min和之后与20ml水混合。其后，批料浓缩并且残余物在300ml乙酸乙酯中吸收。用300ml 10％碳酸钠溶液提取三次。有机相分离，浓缩并且在50ml二氯甲烷中吸收。之后添加25ml乙醚。短暂搅拌后，滤掉不溶残余物并且浓缩二氯甲烷相。残余物通过在硅胶上用作为洗脱液的乙酸乙酯/甲苯5:1快速层析提纯。浓缩合适的组分，其包含质量M＝1113的双-酰化副产物，该双-酰化副产物在一-酰基化合物烯醇化后形成。随后，残余物在二氯甲烷中用10ml氯化氢的饱和溶液搅拌2h，其中裂解最初形成的烯醇酯。然后浓缩，并且剩余的残余物通过在硅胶上用作为洗脱液的乙酸乙酯/甲苯5:1快速层析提纯。浓缩合适的组分以获得151mg(理论的7％)在氨基基团完全保护的该化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.83min。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.61min；m/z＝775(M+H)+。
阶段b)：
在RT下151mg(0.2mmol)该受保护的化合物用8ml无水三氟乙酸搅拌过夜。批料在高度真空下浓缩，保持温度在大约20℃。残余物在100ml调节到pH 3的盐酸中吸收并且用75ml二氯甲烷和之后两次用乙酸乙酯提取。浓缩含水相，并且由pH 3盐酸冻干残余物以获得70mg(理论的64％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.13min；
LC-MS(方法5)：Rt＝1.38min；m/z＝521(M+H)+。
实施例4A
N-(5-氨基戊酰基)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺盐酸盐
阶段a)：
在氩气下，2.83g(6.5mmol)化合物(A)溶于100ml无水DMF中，添加468mg(19.5mmol)氢化钠，并且混合物在RT下搅拌30min。之后添加溶于10ml二甲基甲酰胺的实施例10A的7.6g(19.5mmol)。在RT继续再搅拌15min并且批料之后与逐渐添加的20ml水混合。其后批料浓缩并且残余物在二氯甲烷中用150ml氯化氢的饱和溶液搅拌1h，期间裂解烯醇化后最初形成的具有质量M＝1141的双-酰基化合物。然后浓缩并且残余物在700ml乙酸乙酯中吸收。每次用200ml10％碳酸钠溶液提取两次。有机相分离，浓缩并且在30ml乙酸乙酯中吸收和之后与30ml乙醚混合。短暂搅拌后，滤掉不溶残余物并且浓缩有机相。残余物通过在硅胶上用作为洗脱液的乙酸乙酯/甲苯4:1快速层析提纯。浓缩合适的组分并且残余物在10ml乙酸乙酯中吸收。添加100ml冷的乙醚并且放置批料在0℃下静止30min。过滤后，残余物再次用100ml乙醚处理。重新过滤后，收集滤渣并且干燥以获得1g(理论的20％)在氨基基团完全保护的该化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.92min。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.68min；m/z＝789(M+H)+。
阶段b)：
1g(1.3mmol)该受保护的化合物在70ml无水三氟乙酸中超声处理6小时。批料在高度真空下浓缩，保持温度在大约20℃。残余物在350ml调节到pH 3的盐酸中吸收，在RT下搅拌15分钟后，用100ml二氯甲烷提取。然后用100ml乙酸乙酯提取。分离含水相，之后简短地在高度真空下蒸馏以除去剩余乙酸乙酯，并且最后冻干以获得586mg(理论的81％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.2min；
LC-MS(方法6)：Rt＝1.17min；m/z＝535(M+H)+。
实施例5A
(4-氯-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸苄基酯
Figure A200780039838D00321
由4-氨基丁酸重复开始实施例10A制备。
实施例6A
(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁硫羰-S-酸(butanthio-S-
Figure A200780039838D00322
Figure A200780039838D00323
类似于文献已知方法[R.Michelot等，Bioorg.Med.Chem.1996，4，2201)由叔丁氧基羰基-缬氨酸制备标题化合物。
实施例7A
[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙硫羰-S-酸
Figure A200780039838D00331
类似于文献已知方法[R.Michelot等，Bioorg.Med.Chem.1996，4，2201)由叔丁氧基羰基-甘氨酸制备标题化合物。
实施例8A
(2S)-2，6-双[(叔-丁氧基羰基)氨基]己硫羰-S-酸
Figure A200780039838D00332
类似于文献已知方法[R.Michelot等，Bioorg.Med.Chem.1996，4，2201)由双-叔丁氧基羰基-赖氨酸制备标题化合物。
实施例9A
(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙硫羰-S-酸
Figure A200780039838D00341
类似于文献已知方法[R.Michelot等，Bioorg.Med.Chem.1996，4，2201)由叔丁氧基羰基-丙氨酸制备标题化合物。
实施例10A
(5-氯-5-氧代戊基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸苄基酯
Figure A200780039838D00342
10g(85.4mmol)5-氨基戊酸，17.4g(128mmol)对-甲氧基苯甲醛和10.3g(85.4mmol)硫酸镁在330ml乙醇中吸收并且在回流下加热1h。之后滤掉固体并用乙醇洗涤，和随后经过15min分批地向溶液中添加总共1.94g(51.2mmol)硼氢化钠。首先添加10ml水，和之后128ml 2M氢氧化钠溶液。5min后，混合物用300ml水稀释和之后每次用200ml乙酸乙酯提取三次。含水相用4M盐酸调节到pH 2并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上用作为洗脱液的乙腈/水/乙酸5∶1∶0.1快速层析提纯。浓缩合适的组分并且用乙酸乙酯和乙醚搅拌。之后用抽吸滤掉残余物并且在高度真空下干燥。获得9.1g(理论的45％)对-甲氧基苄基-保护的氨基酸。
后者在1.61二噁烷/水(1∶1)中吸收并且用氢氧化钠溶液调节到pH 10，和之后滴加12.97g(76mmol)氯碳酸苄基酯。在RT下搅拌15min后，在真空中除去二噁烷并且剩余溶液用2M盐酸调节到pH 2。用乙酸乙酯提取后有机相用水洗涤两次。之后浓缩有机相并且残余物在高度真空下干燥。然后通过在硅胶上用作为洗脱液的乙腈快速层析提纯。浓缩合适的组分并且残余物在高度真空下干燥。获得5.6g(理论的38％)保护的氨基酸。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.47min；m/z＝372(M+H)+。
5.6g(15mmol)5-{[(苄氧基)羰基](4-甲氧基苄基)氨基}戊酸溶于60ml二氯甲烷，并且添加2.2ml亚硫酰氯。混合物在回流下加热30min。它之后在真空中浓缩，并且残余物再次与二氯甲烷混合并且再次浓缩。粘性油残余物在高度真空下干燥。获得5.7g(理论的98％)目标化合物其在没有再提纯和表征下进一步反应。
实施例实施方案：
制备羧酸铯盐或者合适保护的氨基酸衍生物的一般步骤1：
1mmol合适的羧酸溶于10ml二噁烷和10ml水的混合物中，并且添加0.5mmol碳酸铯。然后冷冻干燥。
制备合适保护的氨基酸衍生物的氨基甲酸乙酯(urethan)-保护N-羧 酸酐的一般步骤2：
Figure A200780039838D00351
氨基酸衍生物的氨基甲酸乙酯-保护的N-羧酸酐可商购或者可通过以下的文献已知方法获得的：M.Johnston等，J.Org.Chem.1985，50，2200；W.D.Fuller等，J.Am.Chem.Soc.1990，112，7414；S.Mobasheri等，J.Org.Chem.1992，57，2755。
制备合适保护的氨基酸衍生物的N-羟基琥珀酰亚胺酯的一般步骤 3：
Figure A200780039838D00352
氨基酸衍生物的N-羟基琥珀酰亚胺酯可商购或者可通过以下肽化学的标准方法获得。
实施例1
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-4-氧代丁基甘氨酸酯盐酸盐
Figure A200780039838D00361
阶段a)：
14mg(26μmol)实施例1A与9.5mg(31μmol)的叔丁氧基羰基-甘氨酸的铯盐(由叔丁氧基羰基-甘氨酸通过一般步骤1制备)溶解在5ml DMF中。在50℃下搅拌16h后浓缩并且残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得8mg(理论的45％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.18min；
LC-MS(方法3)：Rt＝2.38min；m/z＝679(M+H)+。
阶段b)：
7mg(11μmol)在阶段a)中获得的并且仍然不纯的保护中间体与1ml 22％浓度氯化氢在二噁烷中的溶液混合，混合物在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且随后由二噁烷冻干以获得0.6mg(理论的8％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.2min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；m/z＝579(M+H)+。
实施例2
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-5-氧代戊基甘氨酸酯盐酸盐
Figure A200780039838D00371
阶段a)：
59mg(106μmol)实施例2A与43mg(138.4μmol)的叔丁氧基羰基-甘氨酸的铯盐(由叔丁氧基羰基-甘氨酸通过一般步骤1制备)溶解在10ml DMF中。在50℃下搅拌16h后浓缩并且残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得26mg(理论的35％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.27min；
LC-MS(方法6)：Rt＝2.23min；m/z＝693(M+H)+。
阶段b)：
12mg(17μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体与3ml 22％浓度氯化氢在二噁烷中的溶液混合。30min后，混合物在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且随后由盐酸pH 4冻干以获得7.2mg(理论的66％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.32min；
LC-MS(方法5)：Rt＝1.48min；m/z＝593(M+H)+。
实施例3
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-5-氧代戊基-L-缬氨酸酯盐酸盐
Figure A200780039838D00381
阶段a)：
50mg(90μmol)实施例2A与41mg(117μmol)的叔丁氧基羰基-缬氨酸的铯盐(由叔丁氧基羰基-缬氨酸通过一般步骤1制备)溶解在10ml DMF中。在50℃下搅拌42h后浓缩并且残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得26mg(理论的39％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.71min；
LC-MS(方法6)：Rt＝2.56min；m/z＝733(M-H)+。
阶段b)：
26mg(35μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体在5ml二氯甲烷中吸收并且与2ml无水三氟乙酸混合。30min后，混合物在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物用乙腈搅拌并且随后除去溶剂。残余物由盐酸pH 3冻干以获得24mg(定量的(quant.))标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.5min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；m/z＝635(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95(2d，6H)，1.65(m，4H)，2.15(m，1H)，2.6(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.9(d，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，7H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.3(m，3H).
实施例4
S-(5-{[(5-氯-S-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)(2S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯(butanthioat)盐酸盐
Figure A200780039838D00391
阶段a)：
50mg(90μmol)实施例2A与42mg(180μmol)的实施例6A溶解在10ml DMF中。添加16μl乙基二异丙胺并且混合物在60℃下搅拌16h。然后浓缩并且残余物通过制备HPLC(方法1b)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得17mg(理论的25％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.56min；
阶段b)：
17mg(23μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体与3ml无水三氟乙酸混合。15min后，混合物在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物在调节到pH 3的盐酸中吸收并且用少许二氯甲烷和乙酸乙酯提取两次。浓缩含水相并且随后由盐酸pH 3冻干以获得7mg(理论的45％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.65min；
LC-MS(方法6)：Rt＝1.5min；m/z＝651(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95 und 1.0(2d，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(m，1H)，2.55(t，2H)，3.0(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，6H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.3(m，3H).
实施例5
S-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)氨基硫代乙酸酯(ethanthioat)盐酸盐
Figure A200780039838D00401
阶段a)：
50mg(90μmol)实施例2A与52mg(271μmol)的实施例7A溶解在15mlDMF中。添加16μl乙基二异丙胺并且混合物在60℃下搅拌40h。在这期间，再五次添加各自52mg实施例7A。然后浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并且用10％碳酸钠溶液提取两次。浓缩有机相并且残余物之后通过制备HPLC(方法1a)提纯。具有目标化合物的合适的组分仍然包含起始材料。它们在真空中除去溶剂并且以这种形式用于下一阶段。获得38mg(理论的59％；粗产物)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.43min；
阶段b)：
37mg(52μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体与3ml无水三氟乙酸混合。15min后，混合物在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。在该方法中，除去残余起始材料。浓缩合适的组分并且随后由盐酸pH 3冻干以获得8mg(理论的24％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.4min；
LC-MS(方法12)：Rt＝2.1min；m/z＝609(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.5-1.7(m，4H)，2.55(m，2H)，3.0(t，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.05-4.25(m，7H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.3(m，3H).
实施例6
S-(5-{[(5-氯-S-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)(2S)-2，6-二氨基硫代己酸酯(hexanthioat)盐酸盐
Figure A200780039838D00411
阶段a)：
50mg(90μmol)实施例2A与98mg(271μmol)的实施例8A溶解在15ml DMF中。添加16μl乙基二异丙胺并且混合物在60℃下搅拌40h。在这期间，再五次添加各自98mg实施例8A。然后浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并且用10％碳酸钠溶液提取两次。浓缩有机相并且残余物之后通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩具有目标化合物的合适的组分并且第二次通过制备HPLC(方法1a)提纯。合并以纯的形式包含目标化合物的组分并且浓缩以获得26mg(理论的33％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.85min；
阶段b)：
25mg(28μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体与5ml无水三氟乙酸混合。5min后混合物在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且随后由盐酸pH 3冻干以获得10mg(理论的49％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.2min；
LC-MS(方法13)：Rt＝2.6min；m/z＝680(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.7-1.9(m，2H)，2.55(m，2H)，2.75(m，2H)，2.95(t，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，6H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，7.85(m，3H)，8.5(m，3H).
实施例7
S-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)(2S)-2-氨基硫代丙酸酯(propanthioat)盐酸盐
Figure A200780039838D00421
阶段a)：
50mg(90μmol)实施例2A与55mg(270μmol)的实施例9A溶解在15ml DMF中。添加16μl乙基二异丙胺并且混合物在60℃下搅拌40h。在这期间，再五次添加各自55mg实施例9A。然后浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并且用10％碳酸钠溶液提取两次。浓缩有机相并且残余物之后通过制备HPLC(方法1a)提纯。合并合适的组分并且除去溶剂以获得28mg(理论的43％)保护的标题化合物。
阶段b)：
28g(19μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体与3ml无水三氟乙酸混合。15min后批料在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且随后由盐酸pH 3冻干以获得10mg(理论的81％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.46min；
LC-MS(方法14)：Rt＝3.37min；m/z＝623(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.45(d，3H)，1.5-1.7(m，4H)，2.55(t，2H)，2.95(t，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.25(m，5H)，4.3(q，1H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.4(m，3H).
实施例8
S-(5-{[(5-氯-S-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-4-氧代丁基)(2S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
阶段a)：
48mg(89μmol)实施例1A与62mg(266μmol)的实施例6A溶解在15ml DMF中。添加16μl乙基二异丙胺并且混合物在60℃下搅拌40小时。在这期间，再五次添加各自62mg实施例6A。然后浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并且用10％碳酸钠溶液提取两次。浓缩有机相并且残余物之后通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得22mg(理论的34％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.76min；
阶段b)：
22mg(30μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体与3ml无水三氟乙酸混合。5min后混合物在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且随后由盐酸pH 3冻干以获得11mg(理论的52％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.55min；
LC-MS(方法6)：Rt＝1.43min；m/z＝637(M+H)+。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95und1.0(2d，6H)，1.8-1.9(m，2H)，2.2(m，1H)，2.65(m，2H)，3.0(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，6H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.65(d，1H)，8.4(m，3H).
实施例9
5-氯-N-[4-(氨基乙酰氨基)丁酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00441
阶段a)：
40mg(72μmol)实施例3A与17mg(86μmol)的2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔-丁基酯溶解在5ml DMF中。分批添加13μl乙基二异丙胺并且在RT继续再搅拌10min。批料随后浓缩并且残余物之后通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得22mg(理论的44％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.74min；
LC-MS(方法5)：Rt＝2.07min；m/z＝678(M+H)+。
阶段b)：
22mg(32μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体在10ml在二噁烷中的氯化氢的饱和溶液中吸收。添加1ml水并且批料在RT下搅拌5min。5min后，批料在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(方法1b)提纯。浓缩合适的组分并且随后由盐酸pH3冻干以获得4mg(理论的21％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.14min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；m/z＝578(M+H)+。
实施例10
5-氯-N-[4-(氨基乙酰氨基)戊酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00451
阶段a)：
35mg(61μmol)实施例3A与37mg(184μmol)的2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔-丁基酯溶解在5ml DMF中。分批添加12μl乙基二异丙胺并且在RT继续再搅拌10min。批料随后浓缩并且残余物之后通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得15mg(理论的36％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.85min；
LC-MS(方法6)：Rt＝1.95min；m/z＝692(M+H)+。
阶段b)：
15mg(22μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体在3ml在二噁烷中的氯化氢的饱和溶液中吸收并且添加一滴水。在RT下搅拌10min后批料在25℃或者以下在真空中浓缩。残余物在30ml含水的盐酸(pH 3)中吸收并且用二氯甲烷提取两次和用乙酸乙酯提取两次。浓缩含水相并且随后由盐酸pH 3冻干以获得8mg(理论的58％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.24min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；m/z＝592(M+H)+。
实施例11
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-脯氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00461
阶段a)：
初始50mg(87μmol)实施例4A与47mg(175μmol)的(2S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯加入到80ml二氯甲烷中。在3分钟内分三份添加263μmol 0.1M乙基二异丙胺溶于DMF的溶液并且在RT继续再搅拌10min。然后用乙酸酸化和浓缩。残余物在2ml DMF中吸收和之后通过制备HPLC(方法1b)提纯。浓缩合适的组分和在高度真空下干燥以获得40mg(理论的60％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.05min；
阶段b)：
40mg(52μmol)在阶段a)中获得的保护的中间体在40ml无水三氟乙酸中吸收。在RT下搅拌16h后在25℃或者以下在真空中浓缩，并且残余物通过制备HPLC(方法1b)提纯。浓缩合适的组分并且随后由盐酸pH 3冻干以获得16mg(理论的46％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.28min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；m/z＝632(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(m，2H)，1.55(m，2H)，1.9m(2H)，1.8 and 2.25(2m，2H)，2.55(m，2H)，3.0-3.3(m，4H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.05-4.25(m，6H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.5(m，2H).
实施例12
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-组氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00471
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入199mg(441μmol)N，1-双(叔-丁氧基羰基)-L-组氨酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯连同661μl0.1M乙基二异丙胺在DMF中的溶液。通过注射器经过30min滴加42mg(73μmol)溶于2.5mlDMF的实施例4A。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过开始用作为洗脱液的乙腈和之后用作为洗脱液的乙腈/水10∶1快速层析提纯。合并仍然包含不纯的目标化合物的合适的组分并且在真空中浓缩。残余物之后再一次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩包含双-叔丁氧基羰基-保护的实施例和一-叔丁氧基羰基-保护的实施例的合适的组分并且在高度真空下干燥以获得18mg(理论的28％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.48min；4.92min
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；m/z＝772(M+H)+；Rt＝2.58min；m/z＝872(M+H)+。
阶段b)：
18mg双-叔丁氧基羰基-保护的中间体和一-叔丁氧基羰基-保护的中间体的混合物在4ml无水三氟乙酸中吸收并且在RT下搅拌20min。之后批料在25℃或者以下在真空中浓缩和残余物随后由盐酸pH3冻干两次以获得15mg(理论的98％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.12min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；m/z＝672(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(m，2H)，1.5(m，2H)，2.55(m，2H)，3.0-3.3(m，4H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，6H)，4.95(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，1H)，8.5(m，3H)，8.7(t，1H)，9.0(s，1H).
实施例13
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-缬氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00481
阶段a)：
初始在20ml二氯甲烷中加入50mg(87μmol)实施例4A连同64mg(262μmol)(4S)-4-异丙基-2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔-丁基酯。分批添加874μl 0.1M乙基二异丙胺在DMF中的溶液并且在RT继续再搅拌10min。批料随后用二氯甲烷稀释并且用水提取两次。浓缩有机相并且残余物之后通过制备HPLC(方法1b)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥以获得4.5mg(理论的7％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.14min；
阶段b)：
4.5mg(6μmol)保护的化合物在2ml无水三氟乙酸中吸收并且在RT下搅拌15min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物在20ml稀盐酸(pH 3)中吸收并且用二氯甲烷提取两次和用乙酸乙酯提取一次。含水相之后由盐酸pH 3冻干以获得3mg(理论的73％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.36min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；m/z＝634(M+H)+。
实施例14
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-赖氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00491
阶段a)：
39mg(87μmol)2，5-二氧代吡咯烷-1-基-N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯连同25mg(44μmol)实施例4A溶解于40ml DMF，和之后分批添加350μl 0.1M乙基二异丙胺在DMF中的溶液。在RT下搅拌10min后浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并用10％碳酸钠溶液提取两次。浓缩有机相并且残余物通过开始用作为洗脱液的乙酸乙酯和之后用作为洗脱液的甲苯/乙醇1∶1快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得5mg(理论的11％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝5.27min；
LC-MS(方法3)：Rt＝2.59min；m/z＝863(M+H)+。
阶段b)：
5mg保护的实施例在2.5ml无水三氟乙酸中吸收并在RT下搅拌20min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在盐酸(pH3)中吸收和用二氯甲烷提取两次。分离含水相并冻干以获得3.8mg(理论的89％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.12min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.02min；m/z＝663(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.3(m，2H)，1.4(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.7(m，2H)，2.55(m，2H)，2.75(m，2H)，3.1(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，6H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，7.85(m，3H)，8.15(m，3H)，8.45(t，1H).
实施例15
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-N-[5-(L-苏氨酰胺)戊酰基]噻吩-2-酰胺盐酸盐
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入277mg(875μmol)2，5-二氧代吡咯烷-1-基N-(叔-丁氧基羰基)-L-苏氨酸酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过1h滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过开始用作为洗脱液的乙酸乙酯和随后用作为洗脱液的甲苯/乙醇1∶1快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得22mg(理论的34％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2a)：Rt＝4.8min；
LC-MS(方法12)：Rt＝3.13min；m/z＝736(M+H)+。
阶段b)：
22mg(30μmol)保护的化合物在5ml无水三氟乙酸中吸收并且在RT下搅拌20min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在30ml盐酸(pH 3)中吸收和用30ml二氯甲烷提取两次和用30ml乙酸乙酯提取一次。分离含水相并且冻干以获得15mg(理论的75％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.2min；
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；m/z＝636(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.1(d，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，2.6(t，2H)，3.0 and 3.15(2m，2H)，3.4(m，1H)，3.7(t，2H)，3.8(m，2H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，5H)，4.95(m，1H)，5.5(d，1H)，7.3(d，1H)，74(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.05(m，3H)，84(t，1H).
实施例16
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-酪氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00511
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入331mg(875μmol)2，5-二氧代吡咯烷-1-基N-(叔-丁氧基羰基)-L-酪氨酸酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过1h滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过开始用作为洗脱液的乙酸乙酯和随后用作为洗脱液的甲苯/乙醇1∶1快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得26mg(理论的37％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2a)：Rt＝5.0min；
LC-MS(方法3)：Rt＝2.38min；m/z＝798(M+H)+。
阶段b)：
26mg(33μmol)保护的化合物在5ml无水三氟乙酸中吸收并且在RT下搅拌10min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在60ml盐酸(pH 3)中吸收。过滤掉不溶解的组分。含水相之后冻干以获得23mg(理论的96％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.4min；
LC-MS(方法12)：Rt＝2.09min；m/z＝698(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.3(m，2H)，1.5(m，2H)，2.8-3.2(m，4H)，3.7(t，2H)，3.8(m，2H)，3.95(t，2H)，4.1-4.3(m，5H)，4.9(m，1H)，6.7(d，2H)，7.0(d，2H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.65(d，1H)，8.1(m，3H)，8.3(t，1H)，9.4(s，1H).
实施例17
N1-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-天门冬酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00531
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入288mg(875μmol)2，5-二氧代吡咯烷-1-基N2-(叔-丁氧基羰基)-L-天冬酰胺(asparaginat)连同13.7μl乙基二异丙胺。经过30分钟滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下再搅拌30min后浓缩并且残余物通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩仍然包含一点作为杂质的化合物(A)的合适的组分并且在高度真空下干燥以获得29mg保护标题化合物的粗产物，其用于下一个阶段而不必再提纯。
HPLC(方法2)：Rt＝4.5min；
LC-MS(方法3)：Rt＝2.07min；m/z＝749(M+H)+。
阶段b)：
26mg来自阶段a)的保护的粗产物在5ml无水三氟乙酸中吸收并且在RT下搅拌10min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在50ml盐酸(pH3)中吸收。滤掉不溶解的组分并且浓缩含水相。残余物之后通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并且在高度真空下干燥。残余物之后由已经调节到pH3的盐酸冻干以获得14mg(理论的53％)标题化合物。
HPLC(方法2a)：Rt＝4.1min；
LC-MS(方法12)：Rt＝1.84min；m/z＝649(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(m，2H)，1.55(m，2H)，2.55(m，2H)，2.65(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，5H)，4.9(m，1H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(m，2H)，8.0(m，3H)，8.3(t，1H).
实施例18
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-苯基丙氨酰胺盐酸盐
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入317mg(875μmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过30分钟滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩。残余物通过开始用以3∶1，2∶1和1∶1比率的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱液快速层析洗脱。然后用纯的乙酸乙酯和最后用乙醇作为洗脱液洗脱。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC提纯(方法1a)。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得34mg(理论的50％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2a)：Rt＝5.34min；
LC-MS(方法12)：Rt＝3.47min；m/z＝782(M+H)+。
阶段b)：
33mg(42μmol)保护的化合物溶于二氯甲烷并且与1.5ml无水三氟乙酸混合和在RT下搅拌10min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在5ml盐酸(pH 3)中吸收。含水相之后冻干以获得28mg(理论的93％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.5min；
LC-MS(方法12)：Rt＝2.08min；m/z＝682(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.25(m，2H)，1.5(m，2H)，2.9-3，2(m，4H)，3.7(m，2H)，3.8(t，2H)，3.9(m，1H)，4.0(t，2H)，4.1-4.3(m，5H)，4.9(m，1H)，7.2(d，2H)，7.2-7.35(m，4H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.65(d，1H)，8.2(m，2H)，8.3(t，1H).
实施例19
N1-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-谷氨酰胺(glutamamid)盐酸盐
Figure A200780039838D00551
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入300mg(875μmol)N2-(叔-丁氧基羰基)-L-谷氨酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过30分钟滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过用作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇开始以150∶50∶5的比率，之后以150∶50∶10的比率和最后以150∶50∶20的比率快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得24mg(理论的34％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2a)：Rt＝4.57min；
LC-MS(方法12)：Rt＝2.97min；m/z＝763(M+H)+。
阶段b)：
24mg(35μmol)保护的化合物溶于二氯甲烷并且与2ml无水三氟乙酸混合和在RT下搅拌10min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在15ml盐酸(pH 3)中吸收。批料开始用二氯甲烷提取两次和之后用乙酸乙酯提取一次。含水相之后冻干以获得14mg(理论的59％)标题化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝1.60min；m/z＝663(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.9(q，2H)，2.15(m，2H)，2.55(m，2H)，3.1(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，4.0(t，2H)，4.1-4.3(m，5H)，4.9(m，1H)，6.9(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(m，3H)，7.5(d，2H)，7.65(d，1H)，8.1(m，3H)，8.4(t，1H).
实施例20
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-α-谷氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00561
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入350mg(875μmol)5-叔-丁基1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-N-(叔-丁氧基羰基)-L-谷氨酸酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过30min滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过用作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇开始以150∶50∶5的比率，之后以150∶50∶10的比率和最后以150∶50∶20的比率快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得35mg(理论的49％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2a)：Rt＝5.4min；
LC-MS(方法3)：Rt＝2.63min；m/z＝820(M+H)+。
阶段b)：
35mg(43μmol)保护的化合物溶于二氯甲烷并且与1.5ml无水三氟乙酸混合和在RT下搅拌2h。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在10ml盐酸(pH 3)中吸收和冻干以获得29mg(理论的97％)标题化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝1.72min；m/z＝664(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.9(q，2H)，2.3(m，2H)，2.55(m，2H)，3.1(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，4.0(t，2H)，4.1-4.3(m，5H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，74(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.1(m，3H)，8.45(t，1H).
实施例21
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-N-[5-(L-丝氨酰胺)戊酰基]噻吩-2-酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00571
d阶段a)：
初始在1ml DMF中加入350mg(875μmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丝氨酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过30min滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过开始用作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯3∶1和之后作为洗脱液的以150∶50∶5的比率，之后以150∶50∶10的比率和最后以150∶50∶20的比率的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得33mg(理论的52％)保护的标题化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝2.87min；m/z＝722(M+H)+。
阶段b)：
33mg(46μmol)保护的化合物溶于二氯甲烷并且与1.6ml无水三氟乙酸混合并在RT下搅拌10min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在5ml盐酸(pH3)中吸收并冻干以获得24mg(理论的80％)标题化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝1.81min；m/z＝622(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，2.55(m，2H)，3.1(dt，2H)，3.6-3.8(m，5H)，3.85(dd，1H)，4.1-4.3(m，5H)，4.95(m，1H)，5.4(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.1(m，3H)，8.4(t，1H).
实施例22
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-亮氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00581
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入287mg(875μmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酸2，5-二氧代吡咯烷基-1-基酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过30min滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过开始用作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯3∶1和之后作为洗脱液的以150∶50∶5的比率，之后以150∶50∶10的比率和最后以150∶50∶20的比率的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得10mg(理论的15％)保护的标题化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝3.44min；m/z＝748(M+H)+。
阶段b)：
10.2mg(14μmol)保护的化合物溶于二氯甲烷并且与0.5ml无水三氟乙酸混合并在RT下搅拌15min。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在5ml稀盐酸(pH3)中吸收和冻干以获得7mg(理论的73％)标题化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝2.25min；m/z＝648(M+H)+。
实施例23
N-(5-{[(5-氯-N-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代丁基)-L-组氨酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00591
阶段a)：
初始在3ml DMF中加入195mg(431μmol)N，1-双(叔-丁氧基羰基)-L-组氨酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯连同645μl 0.1M乙基二异丙胺在DMF中的溶液。经过1h滴加40mg(72μmol)溶于17ml DMF的实施例3A。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过开始用作为洗脱液的乙腈和之后用作为洗脱液的乙腈/水10∶1快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC(方法1a)提纯。浓缩包含双-叔丁氧基羰基-保护的实施例和一-叔丁氧基羰基-保护的实施例的混合物的合适的组分并在高度真空下干燥以获得30mg(理论的55％)一-和双-叔丁氧基羰基-保护的标题化合物的混合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.47min；4.91min
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；m/z＝758(M+H)+；Rt＝2.45min；m/z＝858(M+H)+。
阶段b)：
30mg双-叔丁氧基羰基-保护的中间体和一-叔丁氧基羰基-保护的中间体的混合物在2ml无水三氟乙酸中吸收并且在RT下搅拌10min。之后批料在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后由盐酸pH 3冻干两次以获得24mg(理论的83％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.07min；
LC-MS(方法13)：Rt＝2.41min；m/z＝658(M+H)+。
实施例24
N-(5-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基}-5-氧代戊基)-L-α-天门冬酰胺盐酸盐
Figure A200780039838D00611
阶段a)：
初始在1ml DMF中加入338mg(875μmol)1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-N-(叔-丁氧基羰基)-L-天门冬氨酸5-叔-丁基酯连同13.7μl乙基二异丙胺。经过30min滴加50mg(87μmol)溶于5ml DMF的实施例4A的化合物。在RT下搅拌30min后浓缩并且残余物通过开始用作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯3∶1和之后作为洗脱液的以150∶50∶5的比率，之后以150∶50∶10的比率和最后以150∶50∶20的比率的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇快速层析提纯。合并包含仍然不纯的目标化合物的合适的组分并在真空中浓缩。残余物之后再次通过制备HPLC提纯(方法1a)。浓缩合适的组分并在高度真空下干燥以获得36mg(理论的51％)保护的标题化合物。
HPLC(方法2a)：Rt＝5.4min；
LC-MS(方法12)：Rt＝3.52min；m/z＝806(M+H)+。
阶段b)：
36mg(45μmol)保护的化合物溶于二氯甲烷并且与1.5ml无水三氟乙酸混合和在RT下搅拌2h。批料之后在25℃或者以下在真空中浓缩并且残余物随后在5ml盐酸(pH 3)中吸收和冻干以获得28mg(理论的91％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，2.7-2.9(m，4H)，3.1(m，2H)，3.7(t，2H)，3.8(dd，1H)，4.0(t，2H)，4.1-4.3(m，5H)，4.9(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.2(m，3H)，8.4(t，1H)，13.0(m，1H).
B.溶解度，稳定性和释放性能的测定
a)溶解度的测定
试验物质悬浮于水或者稀盐酸(pH 4)中。该悬浮液在室温下振荡24小时。在224000g下超速离心30min后，上清液用DMSO稀释并通过HPLC分析。在DMSO中的试验化合物的两点校准曲线用于定量分析。
HPLC方法：
具有DAD(G1315A)，定量泵(G1311A)，自动取样器CTC HTSPAL，脱气装置(G1322A)和柱恒温器(G1316A)的Agilent 1100；柱：Kromasil C18，60×2.1mm，3.5μm；温度：30℃；洗脱液A：水+5ml高氯酸/升，洗脱液B：乙腈；流速：0.75ml/min；梯度：0-0.5min98％A，2％B；梯级(Rampe)0.5-4.5min 10％A，90％B；4.5-6min10％A，90％B；梯级(Rampe)6.5-6.7min 98％A，2％B；6.7-7.5min98％A，2％B。
在稀盐酸(pH 4)中代表性的实施例实施方案的溶解度显示在表1中：
表1
 
实施例号 溶解度[mg/升]
3 >3500
7 >500
12 >3000
14 1900
没有观察到实施例化合物在这些溶液中的分解。
在该试验中测定基本的活性物质[化合物(A)]在稀盐酸(pH 4)中的溶解度是8.1mg/升。
b)在缓冲液中在各种pH值下的稳定性
0.3mg试验物质称重加入到2ml HPLC小瓶中并且添加0.5ml乙腈。该物质通过将样品容器放入超声波浴大约10秒钟溶解。之后添加0.5ml各个缓冲溶液，并且样品再次在超声波浴中处理。
使用的缓冲溶液：
pH 4.0：1升Millipore水用1N盐酸调节到pH 4.0；
pH 7.4：用Millipore水使90g氯化钠，13.61g磷酸二氢钾和83.35g1M氢氧化钠溶液填充至1升和之后稀释1∶10。
在25℃下经过24小时，每小时通过HPLC分析各自5μl试验溶液来得出它们的无变化的试验物质的含量。相应的峰的百分比面积用于定量分析。
HPLC方法：
具有DAD(G1314A)，双泵(
Figure A200780039838D00631
 Pumpe)(G1312A)，自动取样器(G1329A)，柱加热炉(G1316A)，恒温器(G1330A)的Agilent1100；柱：Kromasil 100 C18，60mm x 2.1mm，3.5μm；柱温：30℃；洗脱液A：水+5ml高氯酸/升，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.0min98％A，2％B；1.0-9.0min 2％A，98％B；9.0-13.0min 2％A，98％B；13.0-13.5min 98％A，2％B；13.5-15.0 98％A，2％B；流速：0.75ml/min；UV检测：210nm。
对于代表性的实施例实施方案，在开始时间在各个与峰面积(F)有关的时间点峰面积的比率显示在表2中：
表2
 
实施例号 缓冲液pH     4h后试验物质％[F(t＝4h)×100/F(t＝0h)] 24h后试验物质％[F(t＝24h)×100/F(t＝0h)]
2 4 101 101
2 7.4 99 94
3 4 100 101
3 7.4 100 100
4 4 100 100
4 7.4 92 77
5 4 100 100
5 7.4 96 84
6 4 99 99
6 7.4 90 53
7 4 100 101
7 7.4 97 84
8 4 100 100
8 7.4 86 48
10 4 100 101
 
实施例号 缓冲液pH     4h后试验物质％[F(t＝4h)×100/F(t＝0h)] 24h后试验物质％[F(t＝24h)×100/F(t＝0h)]
10 7.4 100 100
11 4 101 101
11 7.4 100 99
12 4 100 101
12 7.4 99 93
14 4 100 100
14 7.4 98 88
在该试验中，发现在pH 7.4下活性成分化合物(A)增加同时伴随试验物质的含量的减少。
c)在大鼠和人血浆中的活体外稳定性 * )：
限定血浆量(例如2.0ml)在水浴中在密闭试管中暖到37℃。达到想要的温度后，作为溶液添加限定量的试验物质(溶剂的体积最大为血浆体积的2％)。振荡血浆并且立即采集首个试样50-100μl。然后在开始培养后至2h期间内再采集4-6个等分试样。
向血浆样品中添加乙腈以沉淀蛋白质。离心后，用合适的LC/MS-MS方法定量测定在上清液中试验物质和任选地试验物质的已知分裂产物。
*)在肝素化的血(大鼠或者人血)中进行稳定性测定-如对血浆所描述的。
d)在肝细胞中新陈代谢稳定性的测定：
为了尽可能保证在实验中的线性动力条件，通过培养在低浓度(优选低于1μM)下并具有低细胞数(优选具有1×106细胞/ml)的化合物测定在肝细胞存在的条件下新试验化合物的新陈代谢稳定性。为了测定化合物的半衰期(降解)，对于LC-MS分析以固定时间模式采集七个培养溶液的样品。各种清除率参数(Clearance Parameter)(CL)(见下文)和Fmax值(见下文)该由半衰期计算。
CL和Fmax值代表在肝细胞中化合物的“阶段1”和“阶段2”新陈代谢的测定。为了使有机溶剂对于在培养混合物中的酶的影响最小化，这些浓度通常被限制在1％(乙腈)或者0.1％(DMSO)。
以在肝脏中的肝细胞1.1×108细胞/g肝脏的细胞数计算所有物种和品种(Spezies und Rassen)。基于超过培养时间(通常90分钟)的半衰期计算的CL参数可以仅仅看做粗略指标。
计算参数和它们的意思是：
(QH＝物种特异性的肝血流量)
良好地搅拌的Fmax[％]        口服后最大可能的生物利用率
计算：                      (1-良好地搅拌的CL血/QH)*100
良好地搅拌的CL血[L/         计算的血液清除率(良好地搅拌的模式)
(h＊kg)]
计算：                     (QH*Cl′固有)/(QH+Cl′固有)
CL′固有[ml/(min＊kg)]      肝脏(肝细胞)代谢化合物的最大能力，假定
                           肝血流量不限速)
计算：                     Cl′固有，表观×物种特异性的肝细胞数[1.1×108/g肝
                           脏]×物种特异性的肝脏重量[g/kg]
CL′固有，表观[ml/(min＊kg)]“正常化”消除常数(Eliminationskonstante)，
                            其中其除以使用的肝细胞的细胞计数x
                            (x*106/ml)
计算：                      ke1[1/min]/(细胞数[x*106]/培养体积[ml])
e)在威斯塔大鼠(Wistar-Ratten)中的体内药物动力学
在服用该物质的前一天，用于获得血的导管植入在
Figure A200780039838D00651
麻醉下的实验动物(雄威斯塔大鼠，体重200-250g)的颈静脉内。
在实验当天，限定剂量的试验物质作为溶液使用
Figure A200780039838D00652
玻璃注射器服用进入尾部静脉(丸剂服用，服用持续时间<10s)。服用该物质后经过24h，血样(8-12个时间点)通过导管连续地采集。通过离心在肝素化管中的样品获得血浆。每一时间点向限定血浆体积中添加乙腈以沉淀蛋白质。离心后，使用合适的LC/MS-MS方法定量测定在上清液中的试验物质和任选地试验物质的已知分裂产物。
测定的血浆浓度用于计算试验物质和从此释放的活性成分化合物(A)的药物动力学参数，例如AUC，Cmax，T1/2(半衰期)和CL(消除率)。
f)在大鼠中在动静脉分路模型(Shunt-Modell)中抗血栓形成的 效果的测定
通过腹膜内服用Rompun/Ketavet溶液使禁食雄大鼠(品种：HSDCPB：WU)麻醉(12mg/kg/50mg/kg)。基于P.C.Wong等描述的方法[Thrombosis Research 83(2)，117-126(1996)]在动静脉分路中诱发血栓形成。为此目的，暴露左侧颈静脉和右颈动脉。在动脉中固定8cm长的聚乙烯导管(PE60，来自Becton-Dickinson)，接着有6cm长的包含制成双环的粗糙尼龙线(60×0.26mm，来自Berkley Trilene)的Tygon管(R-3606，ID 3.2mm，来自Kronlab)以产生形成血栓的表面。在颈静脉中固定2cm长的聚乙烯导管(PE60，来自Becton-Dickinson)并通过6cm长的聚乙烯导管(PE160，来自Becton-Dickinson)连接到Tygon管上。分路打开之前该管充满生理盐水。体外循环维持15min。之后除去分路并且立即称重具有血栓的尼龙线。实验开始之前已经得到尼龙线的自重。附着体外循环之前作为丸注射服用试验物质(作为在用0.1N盐酸调节到pH 4的生理盐水中的溶液)。
C.药物组合物的实施例实施方案
根据本发明的化合物可以转化成例如用下列方式的药物制剂：
体内溶液：
根据本发明的化合物以低于在生理耐受溶剂(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％ PEG 400溶液，每个被调节到pH 3-5)中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液任选通过过滤杀菌和/或分配进入无菌的和无热原的注射容器。

Claims (11)

1.具有下式的化合物
Figure A200780039838C00021
其中
n   是1或者2，
X   是氧原子，硫原子或者NH，
R1  是天然的α-氨基酸或者它的同系物或者异构体的侧基，
R2  是氢或者甲基，
R3  是氢，
或者
R1和R3通过(CH2)3或者(CH2)4基团连接并且与它们连接的氮或者碳原子结合形成5-或者6-元环，
以及它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1具有式(I)的化合物，其中
n   是1或者2，
X   是氧原子，硫原子或者NH，
R1  是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，2-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟基乙基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲酰甲基，2-氨基甲酰乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，3-胍基丙-1-基，苄基或者4-羟基苄基，
R2  是氢或者甲基，
R3  是氢，
或者
R1和R3通过(CH2)3或者(CH2)4基团连接并且与它们连接的氮或者碳原子结合形成5-或者6-元环，
以及它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或者2具有式(I)的化合物，其中
n   是1或者2，
X   是NH，
R1  是氢，甲基，丙-2-基，2-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟基乙基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲酰甲基，2-氨基甲酰乙基，4-氨基丁-1-基，苄基或者4-羟基苄基，
R2  是氢，
R3  是氢，
以及它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.制备根据权利要求1的具有式(I)的化合物或者一种它的盐，它的溶剂化物或者它的盐的溶剂化物的方法，特征在于
[A]具有下式的化合物
Figure A200780039838C00031
初始在碱存在的条件下在惰性溶剂中用具有下式的化合物
Figure A200780039838C00032
其中n具有在权利要求1中指明的意思，
和
Q是离去基团，例如氯，溴或者碘，
转化成具有下式的化合物
Figure A200780039838C00041
其中n具有在权利要求1中指明的意思，和
Q具有在该项权利要求中指明的意思，
后者之后根据以下方法反应
[A1]在惰性溶剂中与具有下式的α-氨基羧酸或者α-氨基硫代羧酸的铯盐
Figure A200780039838C00042
其中R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，
PG是氨基保护基团，例如叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)，
和
Y是O或者S，
以产生具有下式的化合物
Figure A200780039838C00051
其中n，R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，
PG具有在该项权利要求中指明的意思，和
X是O或者S，
并且随后保护基团PG根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
其中n，R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，和
X是O或者S，或者
[A2]在碱存在的条件下在惰性溶剂中与具有下式的α-氨基硫代羧酸
其中R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，
PG是氨基保护基团，例如叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)，以产生具有下式的化合物
Figure A200780039838C00061
其中n，R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，和
PG具有在该项权利要求中指明的意思，和随后保护基团PG根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
Figure A200780039838C00062
其中n，R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，
或者
[B]化合物(A)在碱存在的条件下在惰性溶剂中与具有下式的化合物反应
其中n具有在权利要求1中指明的意思，
以产生具有下式的化合物
Figure A200780039838C00072
其中n具有在权利要求1中指明的意思，
随后保护基团根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
Figure A200780039838C00073
其中n具有在权利要求1中指明的意思，和之后在碱存在的条件下与具有下式的化合物反应
Figure A200780039838C00081
其中R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，
AG是羟基或者卤素，优选氯或者溴，或者与羰基基团结合以形成活性的酯，优选N-羟基琥珀酰亚胺酯，或者混合酸酐，优选碳酸烷基酯，更优选碳酸乙基酯，和
PG是氨基保护基团，例如叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)，
以获得具有下式的化合物
Figure A200780039838C00082
其中n，R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思，和
PG具有在该项权利要求中指明的意思
并且随后保护基团PG根据常规方法除去以获得具有下式的化合物
Figure A200780039838C00091
其中n，R1，R2和R3具有在权利要求1中指明的意思
并且在每一种情况下产生的具有式(I-A)或者(I-B)的化合物任选用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
5.如在权利要求1-3任何之一项中定义的具有式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如在权利要求1-3任何之一项中定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病的药物中的应用。
7.包括如在权利要求1-3任何之一项中定义的具有式(I)的化合物的药物，其中任选与惰性、无毒、药理学合适的赋形剂结合。
8.包括与进一步的活性成分结合的、如在权利要求1-3任何之一项中定义的具有式(I)化合物的药物。
9.根据权利要求7或者8药物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞病。
10.根据权利要求7-9任何之一项药物，其用于静脉应用。
11.使用至少一种如在权利要求1-3任何之一项中定义的具有式(I)的化合物，或者如在权利要求7-10任何之一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物血栓栓塞病的方法。
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