CN102482270B

CN102482270B - 取代的哌啶

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Publication number: CN102482270B
Application number: CN201080036220.XA
Authority: CN
Inventors: D·海姆巴赫; S·勒里希; Y·坎乔格兰德; E·本德; K·齐默曼; A·布希米勒; C·格德斯; M·J·格诺特; K·M·格里克; M·耶斯克
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2009-05-27
Filing date: 2010-05-18
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2030-05-18
Also published as: CN102482270A; UY32652A; KR20120024652A; US8202862B2; PE20120402A1; AU2010252339B2; CU24011B1; US20100305111A1; WO2010136138A1; US8440657B2; JP5728687B2; EA021944B1; SG175759A1; HK1171450A1; HN2011003102A; MY166555A; EA201190313A1; UA107576C2; CR20110627A; CO6470822A2

Abstract

本发明涉及新的取代的哌啶，其制备方法，其对于治疗和/或预防疾病的应用和其对于产生治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病和肿瘤疾病的药物的应用。

Description

取代的哌啶

本发明涉及新的取代的哌啶，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的应用和其用于生产治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病和肿瘤疾病的药物的应用。

凝血细胞(血小板)是在生理止血法中和在血栓栓塞疾病中的重要因素。特别是在动脉系统中，血小板在血组分和血管壁之间的配合物相互作用中具有中心重要性。通过富血小板的血栓的形成，不需要的血小板活化可能导致血栓栓塞疾病和血栓形成并发症，伴随危急生命的状况。

一种最有效力的血小板活化剂是血液凝固蛋白酶凝血酶，其在损伤的血管壁形成并且其，除血纤维蛋白形成之外，导致血小板，内皮细胞和间充质细胞激活(Vu TKH，Hung DT，Wheaton VI，Coughlin SR，Cell 1991，64，1057-1068)。在体外的血小板中和在动物模型中，凝血抑制剂抑制血小板聚集和富血小板的血栓症的形成。在人身上，动脉血栓形成可以用血小板功能抑制剂和凝血抑制剂成功地防止或者治疗(Bhatt DL，Topol EJ，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2，15-28)。因此，存在凝血酶对血小板作用的拮抗剂减少血栓形成和出现临床后遗症例如心肌梗死和中风的高概率。凝血酶的其它的细胞作用，例如对血管的内皮细胞和平滑肌细胞，白血球和成纤维细胞，可能对炎性疾病和增生疾病负责。

至少一些凝血酶的细胞作用通过一类G蛋白-偶联的受体调节(Protease Activated Receptors，PARs)，其原型是PAR-1受体。PAR-1通过凝血酶和它的细胞外的N-末端的蛋白水解分裂的结合活化。蛋白水解暴露具有作为激动剂导致分子内受体激活和胞内信号传递的氨基酸序列SFLLRN的新的N-末端。衍生自拴系-配体序列的肽可以用作受体的激动剂和，对血小板导致激活和聚集。其它的蛋白酶同样能够活化PAR-1，这些蛋白酶例如包括胞浆素，因子VIIa，因子Xa，胰蛋白酶，活化的蛋白质C(aPC)，类胰蛋白酶，组织蛋白酶G，蛋白酶3，粒酶A，弹性酶和基质金属蛋白酶1(MMP-1)。

与抑制具有直接凝血抑制剂的凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-1的阻断将地产生血小板活化的抑制而没有减少血的凝结能力(抗凝)。

抗体和其它的选择性的PAR-1拮抗剂在低到中等凝血酶浓度下抑制体外血小板的凝血酶-诱导的聚集(Kahn ML，Nakanishi-Matsui M，Shapiro MJ，Ishihara H，Coughlin SR，J.Clin.Invest.1999，103，879-887)。对血栓形成的方法的病理生理学具有可能的重要性的进一步的凝血酶受体，PAR-4，对人和动物血小板识别。在具有类似于人的PAR表达模式的动物身上在试验性的血栓形成中，PAR-1拮抗剂减少富血小板的血栓的形成(Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。

最近几年中，为了它们的血小板功能-抑制作用已经检查大量物质；然而实践中只有少数血小板功能抑制剂已经证明是有用的。因此，存在对于特定地抑制增加的血小板反应而没有显著地增加出血的危险，并且因而减少血栓栓塞并发症的危险的药物的需要。

通过受体PAR-1调节的凝血酶的作用影响在冠状动脉旁路移植术(CABG)和其它的外科手术和特别是伴随体外循环(例如心肺机)的外科手术期间和之后的疾病的进展。在手术期间，由于用凝血-抑制和/或血小板-抑制物质预先-或者手术中的药物处理可能存在出血并发症。为此，例如，用氯吡格列的药物处理必须在CABG前中断几天。此外，如提到的，可能产生弥漫性血管内凝血或者消耗性凝血病(DIC)(例如在体外循环或者输血期间由于在血和合成表面之间扩大的接触)，其又可能导致出血并发症。随后，由于血栓形成，内膜纤维化，动脉硬化，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，心律不齐，暂时性缺血性发作(TIA)和/或中风经常存在静脉或者移植的动脉旁路的再狭窄(其甚至可能产生阻塞)。

在人身上，受体PAR-1还用其它的细胞包括例如内皮细胞，平滑肌细胞和肿瘤细胞表示。恶性肿瘤疾病(癌症)具有高发病率并且通常与高死亡率有关。电流治疗仅仅在一小部分病人中取得完全的症状缓解并且一般与严重的副作用有关。因此高度需要更有效的和更安全的治疗。PAR-1受体有助于癌症产生，生长，侵入和转移。此外，在内皮细胞上表达的PAR-1传递产生血管生成(“血管发生”)的信号，一种对使肿瘤比大约1mm³更大生长至关重要的方法。血管发生还有助于其它的疾病包括例如血细胞生成癌症疾病，黄斑变性(其导致失明)，和糖尿病性视网膜病，炎性疾病，例如类风湿性关节炎和结肠炎的产生或者恶化。

脓毒症(或者败血病)是伴随高死亡率的常见疾病。脓毒症的最初症状一般是不确定的(例如发烧，全身的健康状况降低)；然而，之后可能存在伴随在各种器官中微血栓形成的凝血系统的全身活化(“弥漫性血管内凝血”或者“消耗性凝血病”(DIC))和继发性出血并发症。DIC还可以独立于脓毒症例如在外科手术期间或者与肿瘤疾病有关地发生。

脓毒症的治疗首先在于强力除去易传染的原因，例如通过手术除去病灶和抗生作用。其次，它在于临时的受感染的器官系统的强化的医学支持。例如，在以下出版物(Dellinger等，Crit Care Med.2004，32：858-873)中已经描述了该疾病不同阶段的治疗。用于DIC没有证明是奏效的治疗。

因此本发明的目的是提供新的用于治疗人和动物的疾病，例如心血管疾病和血栓栓塞疾病，和肿瘤疾病的PAR-1拮抗剂。

WO2006/012226，WO2006/020598，WO2007/038138，WO2007/130898，WO2007/101270和US2006/0004049描述了作为11-βHSD1抑制剂用于治疗特别是糖尿病，血栓栓塞疾病和中风的结构类似的哌啶。

本发明提供了下式化合物

其中

R¹是三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或者乙基，

R²是2-羟基乙-1-基，2-甲氧基乙-1-基，2-乙氧基乙-1-基，环丙基或者1-甲氧基环丙-1-基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

如果由式(I)包含的以下提到的该化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，则本发明的化合物是式(I)的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，由式(I)包含的以下提到的式的化合物和它们的盐和盐的溶剂化物和由式(I)包含的以下作为实施例提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

取决于它们的结构，本发明的化合物可能以立体异构的形式(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明包括对映异构体或者非对映异构体和它们的各自的混合物。从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物，可以以已知的方式分离立体异构一致的组分。

如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。

在本发明的上下文中，优选的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。然而，还包括其本身不适合药用，但是其可以例如用于本发明的化合物的分离或者提纯的盐。

本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。

本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(钙盐和镁盐)和衍生自氨或者具有1到16个碳原子的有机胺的铵盐，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺，N-甲基哌啶和胆碱。

在本发明的上下文中，溶剂化物是根据本发明的化合物的那些形式，其以固态或者液态，通过与溶剂分子配合形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配合是与水进行。

另外，本发明包括本发明的的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括本身可能是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体内停留期间转化成为本发明的化合物的化合物(例如通过代谢或者水解)。

在可以是R³的基团的式中，被*标记的线的端点不代表碳原子或者CH₂基团，而是是与R³连接的原子的键的一部分。

优选式(I)化合物，其中

R²是2-甲氧基乙-1-基，环丙基或者1-甲氧基环丙-1-基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基或者乙基，

R²是2-甲氧基乙-1-基，环丙基或者1-甲氧基环丙-1-基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或者三氟甲氧基，

R²是环丙基或者1-甲氧基环丙-1-基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲基，三氟甲氧基或者乙基，

R²是2-羟基乙-1-基，2-甲氧基乙-1-基，2-乙氧基乙-1-基或者环丙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲基或者乙基，

R²是2-羟基乙-1-基，2-甲氧基乙-1-基或者环丙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲基或者乙基，

R²是2-甲氧基乙-1-基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲基或者乙基，

R²是2-甲氧基乙-1-基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲氧基，

R²是2-甲氧基乙-1-基或者环丙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲氧基，

R²是环丙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

优选式(I)化合物，其中

R¹是三氟甲氧基，

R²是2-甲氧基乙-1-基或者环丙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中苯基取代基和1，2，4- 二唑-5-基取代基，其连接到哌啶环，在彼此的顺位。

还优选式(I)化合物，其中苯基取代基连接的碳原子具有S构型并且1，2，4- 二唑-5-基取代基连接的碳原子同样具有S构型。

还优选式(I)化合物，其中R¹是三氟甲基。

还优选式(I)化合物，其中R¹是三氟甲氧基。

还优选式(I)化合物，其中R¹是乙基。

还优选式(I)化合物，其中R²是2-甲氧基乙-1-基。

还优选式(I)化合物，其中R²是环丙基。

还优选式(I)化合物，其中R²是1-甲氧基环丙-1-基。

还优选式(I)化合物，其中

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点。

还优选式(I)化合物，其中

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点。

在各个基团组合或者优选的基团组合中具体说明的基团定义，不依赖于各个说明的基团的组合，也按需要被其他组合的基团定义替换。

非常特别优选以上提到的两个或多个优选的范围的组合。

本发明进一步提供了制备式(I)化合物，或者它们的盐，它们的溶剂化物或者它们的盐的溶剂化物的方法，其中

[A]下式化合物

其中

R¹和R²每一个如以上定义

与下式化合物反应

其中

R³如以上定义，和

X¹是卤素，优选溴或者氟，或者羟基或者4-硝基苯氧基，

或者

[B]式(II)化合物在第一阶段中与氯甲酸4-硝苯酯反应和在第二阶段中与下式化合物反应

R³-H(IV)，

其中

R³如以上定义，

或者

[C]下式化合物

其中

R¹和R³每一个如以上定义

与下式化合物反应

其中

R²如以上定义，

或者

[D]下式化合物

其中

R¹和R²每一个如以上定义

与0.8到1.1当量的间-氯过氧苯甲酸反应以产生下式化合物

其中

R¹和R²每一个如以上定义

或者

[E]式(Ia)化合物与2.0到3.0当量的间-氯过氧苯甲酸反应以产生下式化合物

其中

R¹和R²每一个如以上定义。

式(Ia)，(Ib)和(Ic)化合物是式(I)化合物的子集(Teilmenge)。

当X¹是卤素时，根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是例如四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，二烷或者二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。

碱是，例如，三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。

当X¹是羟基时，根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是例如卤代烃，例如二氯甲烷或者三氯甲烷，碳氢化合物，例如苯，硝基甲烷，二烷，二甲基甲酰胺或者乙腈。同样可以使用溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷或者二甲基甲酰胺。

在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如羰二咪唑，或者1，2- 唑化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，或者酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷磷酸酸酐，或者氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3- 唑烷基)磷酰氯或者苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐，或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或者1-羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混合物。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺。

优选地，缩合在HOBt存在的情况下用HATU或者用EDC进行。

当X¹是4-硝基苯氧基时，根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下进行。

惰性溶剂是，例如N-甲基吡咯烷酮，二烷或者二甲基甲酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮。

碱是，例如三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。

式(III)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。

根据方法[B]的第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在0℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。

碱是，例如有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选三乙胺。

根据方法[B]的第二阶段的反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下进行。

惰性溶剂是，例如，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮，优选二甲基甲酰胺。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，优选碳酸钾。

式(IV)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的初始化合物合成。

根据方法[C]的反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在由室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，醚，例如二烷，四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷，或者其它的溶剂，例如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，2-丁酮或者乙腈。还可能使用溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺或者二烷和二甲基甲酰胺的混合物。

在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如羰二咪唑，或者1，2- 唑 (oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，或者酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷磷酸酸酐，或者氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3- 唑烷基)磷酰氯或者苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐，或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或者1-羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，或者苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷并) 六氟磷酸盐(PYBOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混合物。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。

优选地，缩合在二异丙基乙胺存在的情况下用HATU或者仅仅用羰二咪唑进行。

式(VI)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。

根据方法[D]的反应通常在惰性溶剂中，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

间-氯过氧苯甲酸优选以0.9到1.0当量的量使用。

惰性溶剂是例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷。优选二氯甲烷。

根据方法[E]的反应通常在惰性溶剂中，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

间-氯过氧苯甲酸优选以2.3到2.6当量的量，更加优选以2.5当量的量使用。

式(II)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R¹如以上定义

在第一阶段中与式(VI)化合物和在第二阶段中与酸反应制备。

第一阶段反应如对于方法[C]描述地进行。

第二阶段反应通常在惰性溶剂中，优选在室温到60℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，或者醚，例如四氢呋喃或者二烷，优选二氯甲烷。

碱是，例如三氟乙酸或者在二烷中的氯化氢，优选三氟乙酸。

式(VII)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R¹如以上定义和

R⁴是甲基或者乙基，

在第一阶段中与二羧酸二-叔-丁酯和

在第二阶段中与碱反应制备。

第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室温到50℃温度范围，在标准压力下进行。

第二阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，醇，例如甲醇或者乙醇，醚，例如乙醚，甲基叔丁醚，I，2-二甲氧基乙烷，二烷或者四氢呋喃，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或者吡啶，或者溶剂的混合物，或者溶剂与水的混合物，优选甲醇或者甲醇与一当量水，或者四氢呋喃和水的混合物。

碱是例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化锂或者氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐，例如碳酸铯，碳酸钠或者碳酸钾，或者醇盐，例如叔-丁醇钾或者叔-丁醇钠，优选氢氧化锂或者叔丁醇钾。

式(VIII)化合物是已知的或者可以通过氢化下式化合物制备

其中

R¹和R⁴每一个如以上定义。

氢化通常在惰性溶剂中，任选添加酸例如无机酸和羧酸，优选乙酸，优选在室温至溶剂的回流温度的温度范围内和在标准压力至100巴的压力范围内，优选在标准压力或50-80巴下用还原剂进行。

优选的还原剂是氢与在活性碳上的钯，与在活性碳上的铑，与在活性碳上的钌或者其混合催化剂，或者氢与在矾土上的钯或者与在矾土上的铑，或者氢与在活性炭上的钯和氧化铂(IV)，优选氢与在活性碳上的钯或者与在活性碳上的铑或者氢与在活性炭上的钯和氧化铂(IV)。也可以在压力下仅用氢和单独的氧化铂(IV)氢化。

惰性溶剂是，例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，或者浓乙酸或者甲醇伴随加入浓盐酸，优选甲醇或者乙醇或者浓乙酸或者甲醇伴随加入浓盐酸。

式(IX)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R⁴如以上定义

与下式化合物反应制备

其中

R¹如以上定义。

该反应通常在惰性溶剂中，在催化剂存在的情况下，任选在另外的试剂存在的情况下，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如醚，例如二烷，四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷，碳氢化合物，例如苯，二甲苯或者甲苯，或者其它的溶剂，例如硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者N-甲基吡咯烷酮；任选向这些溶剂中加入一点水。优选甲苯与水或者1，2-二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺和水的混合物。

催化剂是，例如，对于Suzuki反应条件常见的钯催化剂，优选催化剂，例如二氯双(三苯基膦)钯，四三苯基膦钯(0)，醋酸钯(II)或者双(二苯基膦二茂铁)氯化钯(II)。

另外的试剂是，例如，乙酸钾，碳酸铯，碳酸钾或者碳酸钠，氢氧化钡，叔丁醇钾，氟化铯，氟化钾或者磷酸钾，或者其混合物，优选氟化钾或者碳酸钠，或者氟化钾和碳酸钾的混合物。

式(X)，(XI)和(XIII)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始化合物合成。

式(V)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R¹和R³每一个如以上定义和

R⁴是甲基或者乙基，

与碱反应制备。

该反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在从室温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷或者1，2-二氯乙烷，醇，例如甲醇或者乙醇，醚，例如乙醚，甲基叔丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，二烷或者四氢呋喃，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或者吡啶，或者溶剂的混合物，或者溶剂与水的混合物，优选甲醇或者甲醇与一当量水，或者四氢呋喃和水的混合物。

碱是，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化锂或者氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐，例如碳酸铯，碳酸钠或者碳酸钾，或者醇盐，例如叔-丁醇钾或者叔-丁醇钠，优选氢氧化锂或者叔丁醇钾。

式(XII)化合物是已知的或者可以通过式(VIII)化合物与式(III)化合物反应制备。

该反应如方法[A]描述地进行。

在其它方法中，式(XII)化合物可以通过式(VIII))化合物在第一阶段中与氟甲酸4-硝基苯酯反应和在第二阶段中与式(IV)化合物反应制备。

该反应如方法[B]描述地进行。

式(I)化合物的制备可以通过以下合成图解说明。

图解：

本发明的化合物显示一种不可预见的，有用的药理学和药物动力学作用谱。它们是PAR-1受体的选择性的拮抗剂，特别是作为血小板聚集抑制剂，作为内皮细胞活化的抑制剂，作为平滑肌细胞增殖的抑制剂和作为肿瘤生长的抑制剂。对于提到的一些疾病，例如伴随高血栓栓塞风险的心血管疾病，PAR-1对抗作用的永久性保护同时伴随药物治疗的简单操作至关重要。本发明的PAR-1拮抗剂显示单独口服后持久的作用，即作用持续至少16小时。

因此，它们适于用作用于治疗和/或预防人和动物的疾病的药物。

本发明进一步提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，优选血栓栓塞疾病和/或血栓栓塞并发症的应用。

在本发明的意义上“血栓栓塞疾病”特别地包括疾病，例如ST段抬高心肌梗死(STEMI)和非-ST段抬高心肌梗死(非-STEMI)，稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉介入，例如血管成形术，支架植入或者主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，外周动脉阻塞疾病，肺栓塞，深静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血性发作和血栓形成和血栓栓塞中风。

该物质因此还适于在患有急性，间歇性或者持久性贲门心律不齐的病人，例如心房纤颤，和进行心脏复律的那些，和患有心脏瓣膜疾病或者患有血管内物体，例如人造心脏瓣膜，导管，主动脉内气囊反搏和起搏器探针的病人中预防和治疗心原性血栓栓塞，例如脑局部缺血，中风和全身性血栓栓塞和局部缺血。

血栓栓塞并发症还与微血管病的溶血性贫血，体外循环，例如血液透析，血液滤过，心室辅助医疗装置和人工心脏，和人工心脏瓣膜有关。

此外，本发明的化合物还用于影响伤口愈合，用于该预防和/或治疗动脉粥样硬化患者血管的疾病和炎性疾病，例如运动系统的风湿病疾病，冠状动脉心脏病，心力衰竭，高血压，炎性疾病，例如哮喘，COPD，炎性肺疾病，肾小球性肾炎和炎性肠疾病，和另外对于预防和/或治疗阿尔茨海默病，自身免疫疾病，克罗恩病和溃疡性结肠炎。

此外，本发明的化合物可用于抑制肿瘤生长和转移，微血管病，与年龄-有关的黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病性的肾病及其它微血管疾病，和预防和治疗血栓栓塞并发症，例如静脉血栓栓塞，用于肿瘤病人，特别是进行大的外科手术或者化疗或者放疗的那些。

本发明的化合物另外适于治疗癌。癌包括的：恶性肿瘤(包括乳腺癌，肝细胞癌，肺癌，结肠直肠癌，结肠的癌和黑素瘤)，淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤和蕈样真菌病)，白血病，肉瘤，间皮瘤，脑癌(例如神经胶质瘤)，胚组织瘤(例如睾丸癌和卵巢癌)，绒毛膜癌，肾癌，胰癌，甲状腺癌，头和颈癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，胃癌和多重骨髓癌。

此外，在内皮细胞上表达的PAR-1调节导致血管生长(“血管生成”)的信号，该方法对于使肿瘤生长能够超过大约1mM是重要的。血管生成的诱导还与其它的疾病，包括风湿病类型的疾病(例如类风湿性关节炎)，肺疾病(例如肺纤维化，肺动脉高压，特别是肺动脉高压，特征在于肺闭塞的疾病)，动脉硬化，血小板破裂，糖尿病性视网膜病和湿型黄斑变性有关。

另外，本发明的化合物适于治疗败血症。败血症(或者败血病)是伴随高死亡率的常见疾病。败血症的最初症状一般是非特定性的(例如发烧，全身健康状况降低)，但是后来可能存在凝血系统的全身活化(“弥散性血管内凝血”或者“消耗性凝血病”；以下称“DIC”)，伴随在各种器官中微血栓症的形成和二次流血并发症。此外，可能有内皮损伤伴随导管的渗透性增加和液体和蛋白进入血管外空间。当疾病恶化时，可能存在器官功能障碍或者器官衰竭(例如肾衰竭，肝功能衰竭，呼吸衰竭，中枢神经系统的缺损和心/循环衰竭)和甚至多器官衰竭。原则上，这可能影响任何器官；大多数经常遇到的器官功能障碍和器官衰竭是肺，肾，心血管系统，凝血系统，中枢神经系统，内分泌腺和肝的功能障碍和衰竭。败血症可能与“急性呼吸困难综合征”(以下称ARDS)有关。ARDS还可以与败血症无关地发生。“败血病性休克”涉及发生低血压，其必须治疗，并且促进进一步的器官损伤并且与病状的预断的恶化有关。

病原体可以是细菌(革兰氏阴性和革兰氏阳性)，真菌，病毒和/或真核生物。进入或者初次感染的位置可能是例如肺炎，尿路的感染或者腹膜炎。感染可能，但是未必，与菌血症有关。

败血症定义为存在感染和“全身炎性响应综合征”(以下称“SIRS”)。SIRS在感染期间发生，但是也在其它的情形，例如损伤，烧伤，休克，手术，局部缺血，胰腺炎，复苏或者肿瘤期间。ACCP/SCCM Consensus Conference Committee of 1992(Crit.Care Med.1992，20，864-874)的定义描述了诊断“SIRS”需要的症状和测定参数(包括体温变化，增加的心率，呼吸困难和血像的变化)。后者(2001)SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference基本上坚持该标准，但是细调了细节(Levy等，Crit.Care Med.2003，31，1250-1256)。

DIC和SIRS可能在败血症期间，和作为手术，肿瘤疾病，烧伤或者其它的损伤的结果发生。在DIC情况下，存在凝血系统在损伤的内皮细胞表面，异物或者损伤的血管外组织的表面大量活化。因此，存在在各种器官的小的导管中凝血伴随低氧和随后的器官功能障碍。副作用是凝血因子(例如凝血因子X，凝血酶原，纤维蛋白原)和血小板消耗，其降低血的凝结性并可能可能导致大量的流血。

另外，本发明的化合物还可以用于防止体外凝血，例如用于保存血并血浆产品，用于清洁/预处理导管及其它医疗设备和仪器，包括体外循环，用于涂覆体内或者体外使用的医疗设备和仪器的合成的表面或者用于包含血小板的生物试样。

本发明进一步提供了的本发明的化合物对于涂覆诊疗器械和植入物，例如导管，假肢，支架或者人造心脏瓣膜的应用。本发明的化合物可以坚固地附着于表面或者，对于局部作用，经过一段时间由载体涂层释放进入直接环境。

本发明进一步提供了本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是该以上提到的疾病的应用。

本发明进一步提供了本发明的化合物对于产生用于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。

本发明进一步提供了使用治疗有效量的一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。

本发明进一步提供了包含本发明的化合物和一种或多种进一步的活性成分，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药物。适于结合的活性成分包括，例如和优选：

钙通道阻滞剂，例如苯磺酸氨氯地平(例如 )，非洛地平，地尔硫卓，异搏定，硝苯吡啶，硝吡胺甲酯，尼索地平和苄普地尔；

洛美利嗪；

抑制素，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛弗斯特丁，匹伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀；

胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米和AZD4121；

胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，例如托彻普；

低分子量肝素，例如达肝素钠，阿地肝素钠，舍托肝素，依诺肝素，帕肝素钠，亭扎肝素，瑞肝素和那曲肝素钙；

进一步的抗凝剂，例如丙酮苄羟香豆素，类双香豆素，磺达肝素；

抗心律失常药，例如多非利特，伊布利特，美托洛尔，美托洛尔酒石酸盐，普萘洛尔，阿替洛尔，阿吗灵，达舒平，普拉马林，普鲁卡因酰胺，奎尼丁，金雀花碱，安搏律定，利多卡因，美西律，室安卡因，恩卡胺，氟卡胺，雷托巴胺，莫雷西嗪，丙胺苯丙酮，醋丁洛尔，吲哚洛尔，乙胺碘呋酮，托西溴苄铵，丁萘酰胺，索他洛尔，腺苷，阿托品和地高辛；

α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸多沙唑嗪，特拉唑嗪和哌唑嗪；

β-肾上腺素能阻滞剂，例如卡维地洛，普萘洛尔，噻吗咯尔，纳多洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，比索洛尔，奈必洛尔，倍他索洛尔，醋丁洛尔和比索洛尔；

醛甾酮拮抗剂，例如依普利酮和螺甾内酯；

血管紧张素-转化酶抑制剂(“ACE抑制剂”)，例如莫昔普利，喹那普利盐酸盐，雷米普利，赖诺普利，贝那普利盐酸盐，依那普利，卡托普利，螺普利，培哚普利，福辛普利和群多普利；

血管紧张素II受体阻滞剂(“ARBs”)，例如奥美沙坦酯，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦和依普罗沙坦；

内皮肽拮抗剂，例如替唑生坦，波生坦和司他生坦-钠；

中性肽链内切酶的抑制剂，例如坎沙曲和依卡曲尔；

磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农，茶碱，长春西汀，EHNA(赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)，西地那非，伐地那非和他达那非；

纤维蛋白溶解剂，例如瑞替普酶，阿替普酶和替奈替普酶；

GP IIb/IIIa拮抗剂，例如依替巴肽，阿昔单抗和替罗非班；

直接凝血抑制因子，例如AZD0837，阿加曲班，比伐卢定和达比加群；

间接凝血抑制因子，例如奥地帕西；

直接和间接因子Xa抑制剂，例如磺达肝素-钠，阿哌沙班，雷扎沙班，利伐沙班(BAY 59-7939)，KFA-1982，DX-9065a，AVE3247，奥米沙班(XRP0673)，AVE6324，SAR377142，艾屈肝素，SSR126517，DB-772d，DT-831j，YM-150，813893，LY517717和DU-1766；

直接和间接因子Xa/IIa抑制剂，例如依诺肝素-钠，AVE5026，SSR128428，SSR128429和BIBT-986(他诺吉群)；

脂蛋白-相关磷脂酶A2(“LpPLA2”)调节剂；

利尿剂，例如氯噻酮，利尿酸，利尿磺胺，阿米洛利，氯噻嗪，双氢氯噻嗪，甲氯噻嗪和苄噻嗪；

硝酸酯，例如5-单硝酸异山梨醇酯；

血栓素拮抗剂，例如塞曲司特，吡考他胺和雷马曲班；

血小板聚集抑制剂，例如氯吡格列，噻氯匹定，西洛他唑，阿斯匹林，阿昔单抗，利马前列素，依非巴特和CT-50547；

环加氧酶抑制剂，例如美洛昔康，罗非昔布和塞来昔布；

B-型钠尿肽，例如奈西立肽，乌拉立肽；

NV1FGF调节剂，例如XRP0038；

HT1B/5-HT2A拮抗剂，例如SL65.0472；

鸟苷酸环化酶活化剂，例如阿他西呱(HMR1766)，HMR1069，riociguat和cinaciguat；

e-NOS转录增强因子，例如AVE9488和AVE3085；

抗动脉粥样硬化的物质，例如AGI-1067；

CPU抑制剂，例如AZD9684；

肾素抑制剂，例如阿利吉仑(aliskirin)和VNP489；

腺苷二磷酸-诱导的血小板凝聚的抑制剂，例如氯吡格列，噻氯匹定，普拉格雷，AZD6140，替卡格雷和依诺格雷；

NHE-1抑制剂，例如AVE4454和AVE4890。

抗生素疗法：当有计划的治疗时(微生物评价做出之前)或者当特定的治疗时，各种抗生素或者抗真菌的药物组合是合适的；液体治疗，例如晶体或者胶状液体；血管加压药，例如去甲肾上腺素，多巴胺或者血管升压素；肌力治疗，例如多巴酚丁胺；皮质甾类，例如氢化可的松，或者氟氢可的松；重组人体活化蛋白C，Xigris；血液制品，例如红血球浓缩物，血小板浓缩物，红细胞生成素或者新鲜冰冻血浆；在败血症-诱导的急性肺损伤(ALI)或者急性呼吸困难综合征(ARDS)中辅助通气，例如允许性高碳酸血症，低潮气量；镇静：例如安定，氯羟去甲安定，咪达唑仑或者普鲁泊福。鸦片样物质：例如芬太尼，氢化吗啡酮，吗啡，派替啶或者瑞芬太尼。NSAIDs：例如酮咯酸，布洛芬或者退热净。神经肌肉阻滞：例如泮库溴铵；葡萄糖控制，例如胰岛素，葡萄糖；肾置换治疗，例如连续的静脉-静脉血液滤过或者间歇性血液透析。用于肾保护的低-剂量多巴胺；抗凝剂，例如用于血栓形成预防或者用于肾置换治疗，例如普通肝素，低分子量肝素，类肝素，水蛭素，比伐卢定或者阿加曲班；碳酸氢盐治疗；应激性溃疡预防，例如H2受体抑制剂，抗酸药。

用于增生病症的药物：尿嘧啶，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，双溴丙基哌嗪，三乙烯亚胺三嗪，三乙烯硫代磷酸胺，马利兰，亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，氮烯唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟脱氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春花碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，争光霉素，放线菌素，道诺红菌素，亚德利亚霉素，表柔比星，伊达比星，紫杉醇，光神霉素，脱氧柯福霉素，丝裂霉素C，左旋门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，17α-乙炔基雌二醇，己烯雌酚，睾丸激素，强的松，氟烃甲基睾丸素，屈他雄酮丙酸酯，睾内酯，甲地孕酮，三苯氧胺，甲基强的松龙，甲基睾甾酮，氢化泼尼松，氟羟脱氢皮醇，氯三芳乙烯，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他米特，托瑞米芬，戈舍瑞林，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，普鲁苄肼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛昔芬，屈洛昔芬，六甲密胺，奥沙利铂易瑞沙(吉非替尼，Zdl839)， (卡培他滨)， (厄洛替尼)，阿扎胞苷(5-氮胞苷；5-AzaC)，替莫唑胺吉西他滨(例如 (盐酸吉西他滨))，或者以上的两个或多个的组合。

本发明进一步提供了用于防止血液体外凝固的方法，特别是在库血或者包含血小板的生物试样中，其特征在于加入抗凝量的本发明的化合物。

本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方法，例如，通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，表皮，经皮，结膜，耳路径或者作为植入物或者支架服用。

根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式服用。

对于口服合适的服用形式是根据现有技术作用并且迅速地和/或以改进的方式传递根据本发明的化合物，并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的那些，例如片剂(无涂层的或者例如具有不能溶解的或者延迟溶解和控制释放本发明的化合物的肠溶衣或者涂层的糖衣片剂)，在口中迅速地崩解的片剂，或者膜/薄膜，膜/冻干物，胶囊(例如硬的或者软的明胶胶囊)，糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳剂，悬浮液，气雾剂或者溶液。

肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内)或者同时包括吸收(例如皮下，皮内，经皮或者腹内)地进行。适合于肠胃外投药的服用形式包括用于注射的制剂和以溶液形式的浸剂，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌的粉末。

优选口服。

适合于另一个给药途径的是，例如用于吸入(尤其是粉末吸入器，雾化器)的药物形式，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；用于舌，舌下或者颊服用的片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，用于耳和眼的制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油性的悬浮液，软膏，乳膏，经皮吸收剂型(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架。

根据本发明的化合物可以转变为提到的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩蔽香料和/或增味剂。

本发明进一步提供了包含至少一种本发明的化合物，优选连同一种或多种惰性的，无毒的，药物可接受的赋形剂的药物，和它们对于以上提到的目的的应用。

在肠胃外投药法情况下，通常已经发现每24小时大约5到250mg的服用量对取得有效的结果是有利的。在口服情况下，剂量是大约每24小时5到100mg。

然而如合适偏离所述的量，特别是根据体重，给药途径，个体对于活性成分反应，制剂的性质和服用发生的时间或者间隔可能是必要的。

在下面试验和实施例中的百分比是重量百分比，除非另外指明；份是重量份。对于液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据在每一种情况下基于体积。“w/v”意思是“重量/体积”。例如“10％w/v”意思是：100ml溶液或者悬浮液包含10g物质。

A)实施例

缩写：

approx. 大约

CDI 羰二咪唑

d 天，双峰(在NMR中)

TLC 薄层色谱

DCI 直接化学电离(在MS中)

dd 双双峰(在NMR中)

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DPPA 叠氮膦酸二苯酯(Diphenylphosphorazidat)

DSC 二琥珀酰亚胺基碳酸酯

eq. 当量

ESI 电喷射离子化(在MS中)

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

HPLC 高压高效液相色谱

LC-MS 液相色谱-质谱联用

LDA 二异丙基胺基锂

m 多重峰(在NMR中)

min 分钟

MS 质谱

NMR 核磁共振谱

PYBOP 苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基) 六氟磷酸盐

q 四重峰(在NMR中)

RP 反相(在HPLC中)

RT 室温

Rt 保留时间(在HPLC中)

s 单峰(在NMR中)

t 三重峰(在NMR中)

THF 四氢呋喃。

HPLC方法：

方法1A：仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml高氯酸(70％)/L水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。

LC-MS方法：

方法1B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP1100Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30mm×3.0mm；洗脱液A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法2B：仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50mm×1mm；洗脱液A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV检测：210nm。

方法3B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC 仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury，20mm×4mm；洗脱液A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法4B：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro Micro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；洗脱液A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min100％A→5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。

方法5B：仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50mm×1mm；洗脱液A：1L水+0.25ml99％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。

方法6B：MS仪器类型：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；洗脱液A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A；(流速：2.5ml/min)→5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。

方法7B：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；洗脱液A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A烘箱：55℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。

对映异构体的制备分离：

方法1D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，洗脱液：异己烷/异丙醇25∶75；流速：15ml/min，温度：45℃；UV检测：220nm。

方法2D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×20mm，洗脱液：甲醇/乙腈25∶75；流速：15ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。

方法3D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×20mm，洗脱液：甲醇/乙腈50∶50；流速：15ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。

方法4D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×20mm，洗脱液：叔-丁基甲醚/甲醇50∶50；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm。

方法5D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×20mm，洗脱液：甲醇/乙腈25∶75；流速：15ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。

方法6D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，洗脱液：异己烷/乙醇25∶75；流速：15ml/min，温度：45℃；UV检测：220nm。

方法7D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，洗脱液：乙醇100％；流速：15ml/min，温度：45℃；UV检测：220nm。

方法8D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，洗脱液：异己烷/异丙醇30∶70；流速：15ml/min，温度：45℃；UV检测：220nm。

方法9D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。

方法10D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×20mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：20ml/min，温度：35℃；UV检测：210nm。

方法11D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，洗脱液：异己烷/乙醇70∶30；流速：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。

对映异构体的分离分析：

方法1E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4mm；洗脱液：异丙醇/异己烷∶75：25；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。

方法2E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇25：75+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min；温度：45℃；UV检测：235nm。

方法3E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇75∶25；流速：1ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm。

方法4E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇50∶50；流速：1ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm。

方法5E：相：Daicel Chiralpak 1A，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：叔-丁基甲醚/甲醇50∶50；流速：1ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm。

方法6E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙醇100％；流速：1ml/min，温度：45℃；UV检测：220nm。

方法7E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：异己烷/异丙醇30∶70；流速：1ml/min，温度：45℃；UV检测：220nm。

方法8E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：25℃；UV检测：220nm。

方法9E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：30℃；UV检测： 220nm。

方法10E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：1ml/min，温度：30℃；UV检测：220nm。

方法11E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm，洗脱液：异己烷/乙醇25∶75+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min，温度：45℃；UV检测：220nm。

GC-MS方法：

方法1F：仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；用氦恒流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持3min)。

使用的微波反应器是Emrys^TM Optimizer类型的“单模”仪器。

初始化合物

一般方法1A：N′-羟基脒形成

在RT下，适当的腈(1.0当量)在乙醇(1.2ml/mmol)中的溶液与羟基氯化铵(1.5当量)和三乙胺(1.2当量)混合。反应混合物在室温下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去乙醇，加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且反应混合物用乙酸乙酯提取。有机相通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物没有进一步提纯地反应。

一般方法2A：N′-羟基脒形成

在RT下，适当的腈(1.0当量)在乙醇(1.9ml/mmol)和水(0.5ml/mmol)的混合物中的溶液与羟基氯化铵(1.08当量)和氢氧化钠(1.12当量)混合。反应混合物在室温下搅拌16小时。为了后处理，反应混合物在减压下浓缩，与二氯甲烷混合并过滤。滤液在减压下浓缩并且残余物没有进一步提纯地反应。

一般方法3A：Suzuki偶联

在氩下和在RT下，适当的溴吡啶在甲苯(1.8ml/mmol)中的混合物与四(三苯基膦)钯(0.02当量)，与适当的芳基硼酸(1.2当量)在乙醇(0.5ml/mmol)中的溶液和与氟化钾(2.0当量)在水(0.2ml/mmol)中的溶液混合。反应混合物在回流下搅拌几个小时直到转化基本完全。添加乙酸乙酯和相分离后，有机相用水洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过快速层析提纯(硅胶60，洗脱液：二氯甲烷/甲醇混合物)。

一般方法4A：吡啶的氢化

在氩下，吡啶在乙醇(9ml/mmol)中的溶液与在活性碳上的钯(用大约50％水润湿，0.3g/mmol)混合，并且混合物在60℃下在50巴氢气氛中氢化过夜。然后通过过滤层滤掉催化剂和多次用乙醇洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。

一般方法5A：甲酯水解/差向异构化

在RT下，向适当的甲酯(1.0当量)在甲醇(35-40ml/mmol)中的溶液中加入叔-丁醇钾(10当量)。混合物在60℃下搅拌过夜。如果转化不完全，加入水(1.0当量)并且混合物在60℃下搅拌直到转化完全。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合物用1N盐酸水溶液酸化(pH 1)。混合物用乙酸乙酯提取并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。

一般方法6A：二唑形成

在氩下，在RT下，适当的哌啶-3-羧酸在二甲基甲酰胺(10-20ml/mmol)中的溶液与HATU(1.2当量)，N，N-二异丙基乙胺(2.2当量)和适当的N′-羟基脒(1.1当量)混合。反应混合物在RT下搅拌直到中间体的形成完成和然后进一步在120℃下搅拌直到由该中间体形成想要的产物。反应混合物然后通过制备HPLC提纯。

实施例1A

N′-羟基-3-甲氧基丙脒

根据一般方法1A，20.0g(235.0mmol)3-甲氧基丙腈反应。产率：18.1g(理论的49％，纯度74％)

HPLC(方法1A)：R_t＝0.35min；MS(ESIpos)：m/z＝119[M+H]⁺。

实施例2A

3-乙氧基-N′-羟基丙脒

根据一般方法2A，5.0g(50.4mmol)3-乙氧基丙腈反应。产率：0.6g(理论的8％，纯度90％)

HPLC(方法1A)：R_t＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝133[M+H]⁺。

实施例3A

N′-羟基环丙甲脒

根据一般方法2A，7.2g(107.3mmol)环丙基腈反应。产率：4.8g(理论的44％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝0.16min；MS(ESIpos)：m/z＝101[M+H]⁺。

实施例4A

5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸甲酯

根据一般方法3A，32g(148mmol)5-溴烟酸甲酯和27g(178mmol，1.2当量)4-乙基苯基硼酸反应。产率：24g(理论的64％)

LC-MS(方法3B)：R_t＝2.03min；MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.13(d，1H)，9.05(d，1H)，8.45(t，1H)，7.72(d，2H)，7.38(d，2H)，3.93(s，3H)，2.68(q，2H)，1.22(t，3H)。

实施例5A

5-(4-乙基苯基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

根据一般方法4A，氢化24g(94mmol)5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸甲酯。产率：20g(理论的77％)

LC-MS(方法4B)：R_t＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝248[M+H]⁺。

实施例6A

5-(4-乙基苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向76ml DMF中加入5.00g(12.1mmol)5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯(实施例30A)，3.57g(36.4mmol)硫代吗啉和5.03g(36.4mmol)碳酸钾并且分成5份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1.5h。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：3.07g(理论的67％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.16和1.18min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]⁺。

实施例7A

5-(4-乙基苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]

根据一般方法5A，3.00g(7.97mmol)来自实施例6A的化合物和8.94g(79.7mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构体。产率：2.74g(理论的93％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]⁺。

实施例8A

{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，300mg(0.828mmol)来自实施例7A的化合物和134mg(0.910mmol)N′-羟基-3-甲氧基丙脒反应。产率：185mg(理论的49％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]⁺。

实施例9A

[3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，300mg(0，828mmol)来自实施例7A的化合物和91mg(0.91mmol)N′-羟基环丙甲脒反应。产率：141mg(理论的40％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.22(d，2H)，7.15(d，2H)，3.92(d，1H)，3.52(d，1H)，3.44(br.s.，4H)，3.38-3.31(m，1H)，3.03-2.79(m，3H)，2.63-2.55(m，6H)，2.25(d，1H)，2.10(td，1H)，1.91(q，1H)，1.16(t，3H)，1.09-1.01(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。

实施例10A

{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-羟乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，300mg(0.828mmol)来自实施例7A的化合物和112mg(1.08mmol)N′，3-二羟基丙脒[Graham A.Showell等，J.Med.Chem.，1991，34，1086-1094]反应。产率：248mg(理论的66％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]⁺。

实施例11A

{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，600mg(1.655mmol)来自实施例7A的化合物和355mg(大约2.152mmol)3-乙氧基-N′-羟基丙脒反应。产率：389mg(理论的49％)

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.61min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，3.95(d，1H)，3.71(t，2H)，3.54(d，1H)，3.48-3.34(m，7H)，3.08-2.81(m，5H)，2.63-2.55(m，6H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.16(t，3H)，1.07(t，3H)。

实施例12A

5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯

根据一般方法3A，28g(132mmol)5-溴烟酸甲酯和30g(158mmol，1.2当量)4-三氟甲基苯基硼酸反应。产率：32g(理论的85％)

LC-MS(方法4B)：R_t＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝282[M+H]⁺。

实施例13A

5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

根据一般方法4A，氢化32g(112mmol)5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯(实施例12A)。产率：26g(理论的82％)

LC-MS(方法1B)：R_t＝1.35和1.41min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.22(d，1H)，9.14(d，1H)，8.57(t，1H)，8.06(d，2H)，7.89(d，2H)，3.94(s，3H)。

实施例14A

5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

20.0g(69.6mmol)5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯(实施例13A)溶于1.01二氯甲烷，并且在0℃下与14.1g(139mmol)三乙胺混合。随后，滴加14.0g(69.6mmol)氯碳酸4-硝基苯酯。反应混合物在0℃下搅拌2h和然后在RT下搅拌16h。为了后处理，混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。这产生31.3g粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。

LC-MS(方法3B)：R_t＝2.44min和2.48min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]⁺。

实施例15A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向150ml DMF中加入10.0g(22.1mmol)5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯，6.84g(66.3mmol)硫代吗啉和9.17g(66.3mmol)碳酸钾并分成10份在150℃下在单模微波器(Emrys Optimizer)中加热1h。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：5.16g(理论的55％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.13和1.16min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]⁺。

实施例16A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]

根据一般方法5A，5.16g(12.4mmol)来自实施例15A的化合物和13.9g(124mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构体。产率：4.90g(理论的98％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]⁺。

实施例17A

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，600mg(1.491mmol)来自实施例16A的化合物和164mg(0.164mmol)N′-羟基环丙甲脒反应。产率：352mg(理论的47％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，3.92(d，1H)，3.57(d，1H)，3.45(br.s.，4H)，3.40-3.34(m，1H)，3.08-2.95(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.30(d，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.10-1.01(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。

实施例18A

{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，600mg(1.491mmol)来自实施例16A的化合物和242mg(1.640mmol)N′-羟基-3-甲氧基丙脒反应。产率：350mg(理论的46％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(d，1H)，3.68(t，2H)，3.58(d，1H)，3.51-3.36(m，5H)，3.23(s，3H)，3.13-2.96(m，3H)，2.94(t，2H)，2.60(br.s.，4H)，2.33(br.d.，1H)，2.10-1.95(m，1H)。

实施例19A

{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，600mg(1.491mmol)来自实施例16A的化合物和320mg(大约1.983mmol)3-乙氧基-N′-羟基丙脒反应。产率：343mg(理论的46％)

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.57min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 3.96(d，1H)，3.71(t，2H)，3.58(d，1H)，3.49-3.37(m，7H)，3.11-2.97(m，3H)，2.93(t，2H)，2.60(br.s.，4H)，2.34(br.d.，1H)，2.02(q，1H)，1.07(t，3H)。

实施例20A

{3-[3-(2-羟乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，600mg(1.491mmol)来自实施例16A的化合物和201mg(1.938mmol)N′，3-二羟基丙脒反应。产率：494mg(理论的68％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]⁺。

实施例21A

5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯

根据一般方法3A，23g(105mmol)5-溴烟酸甲酯和26g(126mmol，1.2当量)4-三氟甲氧基苯基硼酸反应。产率：14g(理论的41％)

LC-MS(方法1B)：R_t＝2.44min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]⁺。

其它合成法：

在氩下，在RT下，26g(121mmol)5-溴烟酸甲酯在甲苯(220ml)中的溶液与2.8g(2.4mmol)四(三苯基膦)钯混合，和然后加入30g(146mmol)4-三氟甲氧基苯基硼酸在乙醇(58ml)中的溶液。加入在水(58ml)中的14g(243mmol)氟化钾后，混合物在回流下搅拌过夜，进一步加入0.70g(0.61mmol)四(三苯基膦)钯，并且混合物在回流下再搅拌24h。再加入1.4g(1.2mmol)四(三苯基膦)钯后，混合物在回流下搅拌20h，并且反应溶液与乙酸乙酯混合并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，环己烷/二氯甲烷1∶1→二氯甲烷)。产率：31g(理论的86％)

LC-MS(方法4B)：R_t＝2.32min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.17(d，1H)，9.10(d，1H)，8.51(t，1H)，7.95(d，2H)，7.52(d，2H)，3.94(s，3H)。

实施例22A

5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

在乙醇(500ml)中的14g(45mmol)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯与17g润湿的钯/碳催化剂(10％钯，50％水)混合，和然后在60℃下和50巴氢气氛下氢化过夜。过滤反应溶液，滤渣用乙醇洗涤并在减压下浓缩滤液。残余物通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇600∶1→10∶1)。产率：8g(理论的59％)

LC-MS(方法1B)：R_t＝1.29min和1.33min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.43-7.35(m，4H)，7.31-7.25(m，4H)，3.60(s，3H)，3.40-3.21(m，5H)，3.16(d，1H)，3.01-2.89(m，3H)，2.88-2.78(m，2H)，2.78-2.65(m，4H)，2.17(d，1H)，2.09(d，1H)，1.82(td，1H)，1.68(q，1H)，顺式/反式异构体的大约1∶1.3混合物，两个隐藏的质子。

实施例23A

5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

在0℃下，慢慢向在666ml二氟甲烷中的8.0g(26.4mmol)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯(实施例22A)和5.34g(26.3mmol)三乙胺中加入5.32g(26.4mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。混合物在RT下搅拌2h。为了后处理，反应混合物首先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上快速层析提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1∶2→1∶1)。产率：7.32g(理论的54％)

LC-MS(方法3B)：R_t＝2.47min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]⁺。

实施例24A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向180ml DMF中加入12.0g(25.1mmol)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯，7.77g(75.3mmol)硫代吗啉和10.4g(75.3mmol)碳酸钾并分成12份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热2h。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：7.88g(理论的73％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.16和1.18min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.46-7.39(m，4H)，7.32(d， 4H)，3.84(dd，2H)，3.64(s，3H)，3.63(s，3H)，3.55-3.34(m，10H)，3.09(dd，1H)，3.06-2.96(m，1H)，2.92-2.81(m，6H)，2.76-2.67(m，1H)，2.65-2.56(m，7H)，2.25-2.10(m，2H)，1.95-1.84(m，1H)，1.76(q，1H)，顺式/反式异构体的大约1∶1混合物。

实施例25A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式/反式异构体混合物]

在RT下，向7.85g(18.2mmol)来自实施例24A的化合物在甲醇(650ml)中的溶液中加入20.4g(182ml)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合物用1N盐酸水溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。该反应产生85∶15顺式/反式异构体混合物。产率：7.70g(理论的99％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.03(反式异构体)和1.04min(顺式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝12.44(br.s.，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.31(d，2H)，3.79(d，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.46-3.37(m，4H)，2.91-2.73(m，3H)，2.63-2.55(m，5H)，2.14(d，1H)，1.81-1.66(m，1H)。

实施例26A

{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，600mg(1.43mmol)来自实施例25A的化合物和232mg(1.58mmol)N′-羟基-3-甲氧基丙脒反应。产率：398mg(理论的53％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.95(d，1H)，3.68(t，2H)，3.56(d，1H)，3.50-3.35(m，5H)，3.23(s，3H)，3.08-2.86(m，5H)，2.60(br.s.，4H)，2.32(d，1H)，1.97(q，3H)。

实施例27A

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，300mg(0.717mmol)来自实施例25A的化合物和79mg(0.789mmol)N′-羟基环丙甲脒反应。产率：135mg(理论的39％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]⁺。

其它合成法：

在RT下，在二甲基甲酰胺(29.0ml)中的600mg(1.43mmol)来自实施例25A的化合物与654mg(1.72mmol)HATU和0.55ml (498mg，3.16mmol)N，N-二异丙基乙胺混合，并且混合物搅拌30min。随后，加入158mg(1.58mmol)N′-羟基环丙甲脒并且混合物在RT下搅拌过夜。反应溶液加热到120℃并在该温度下搅拌1h。反应溶液随后直接通过制备HPLC提纯。产率：315mg(理论的45％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，3.91(d，1H)，3.55(d，1H)，3.45(br.s.，4H)，3.39-3.32(m，1H)，3.05-2.91(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.28(d，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.93(q，1H)，1.10-1.02(m，2H)，0.92-0.84(m，2H)。

实施例28A

{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，600mg(1.434mmol)来自实施例25A的化合物和307mg(大约1.864mmol)3-乙氧基-N′-羟基丙脒反应。产率：403mg(理论的55％)

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.61min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.95(d，1H)，3.71(t，2H)，3.56(d，1H)，3.50-3.35(t，7H)，3.10-2.88(m，5H)，2.60(br.s.，4H)，2.32(d，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.07(t，3H)。

实施例29A

{3-[3-(2-羟乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，1.00g(2.390mmol)来自实施例25A的化合物和323mg(3.107mmol)N′，3-二羟基丙脒反应。产率：848mg(理论的69％)

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]⁺。

实施例30A

5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

开始在30ml二氯甲烷中加入3.0g(12.1mmol)来自实施例5A的化合物，冷却到0℃并与3.4ml(2.4g，12.1mmol)三乙胺和2.4g(12.1mmol)氯甲酸4-硝苯酯混合。使反应混合物慢慢暖到RT并在RT下搅拌16h。混合物用水洗涤几次，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上柱层析提纯(洗脱液二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇100∶2)。产率：4.7g(理论的83％，纯度89％)

HPLC(方法1A)：R_t＝4.94min和5.00min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]⁺。

实施例31A

硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯

开始在100ml二氯甲烷中加入7.7g(74.4mmol)硫代吗啉并且，伴随用冰浴冷却，与20.7ml(15.1g，148.8mmol)三乙胺混合。分批加入10.0g(49.6mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。反应混合物在RT下搅拌一小时，与水和乙酸乙酯混合。除去有机相，用1N盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：13.2g(理论的99％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.28(d，2H)，7.46(d，2H)，3.86(br.s.，2H)，3.72(br.s.，2H)，2.71(br.d.，4H)。

实施例32A

硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1-氧化物

开始在135ml二氯甲烷中加入13.1g(49.0mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯并在0℃下与7.6g(44.1mmol)间-氯过苯甲酸分批混合。混合物在RT下搅拌两小时，加入水并且除去有机相。有机相迅速用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：7.8g(理论的56％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.30(d，2H)，7.49(d，2H)， 4.20-3.70(m，4H)，3.03(dt，2H)，2.85(d，2H)。

实施例33A

[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐

开始在氩下在375ml DMF中加入17.6g(81.4mmol)5-溴烟酸甲酯并与26.9g(105.8mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂戊硼烷，3.0g(3.6mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，1.8g(6.5mmol)三环己基膦和32.0mmol(325.9mmol)乙酸钾混合。反应混合物在100℃下搅拌20h。随后，在减压下除去溶剂，残余物与40ml水和140ml叔-丁基甲醚混合，并且除去有机相。含水相每次用80ml的叔-丁基甲醚提取三次。合并的有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物在360ml甲醇中吸收并与36ml浓盐酸混合。反应混合物加热回流22h和然后在RT下搅拌12h。在减压下除去大约一半溶剂，并且过滤溶液和在减压下进一步浓缩。油状残余物由丙酮再结晶两次，并且在10ml丙酮中吸收并与100ml叔-丁基甲醚混合。16h后，由溶液除掉形成的沉淀。该沉淀在50ml丙酮中搅拌并在RT下静止5周，并且再次除去溶液。合并溶液，浓缩并在50ml叔-丁基甲醚中溶解。混合物在RT下静止5周和然后除去沉淀。该沉淀用叔-丁基甲醚洗涤三次并在减压下在干燥箱中干燥。

LC-MS(方法4B)：R_t＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝182[M+H]⁺。

实施例34A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯

反应根据一般方法3A，10.0g(44.8mmol)4-(二氟甲氧基)溴化苯与14.6g(67.3mmol)[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐反应。盐酸盐的释放通过另外添加6.80g(49.3mmol)碳酸钾完成。产率：8.6g(理论的67％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]⁺。

实施例35A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

8.6g(30.9mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯在浓乙酸(112ml)中的溶液与841mg钯/碳(10％钯)和1.12g氧化铂(IV)混合。这继之以在氢气氛下在标准压力下氢化24h。反应溶液在减压下浓缩。残余物在水中吸收，用1N盐酸酸化(pH1)，用乙醚提取，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化(pH＞10)并多次用乙酸乙酯提取。合并的滤液通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：6.6g(理论的74％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.65min和0.66min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]⁺。

实施例36A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯[顺式/反式异构体混合物]

2.2g(7.7mmo1)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于14ml N-甲基吡咯烷酮，并且与4.0ml(3.0g，23.0mmol)N，N-二异丙基乙胺和3.5g(11.5mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1，1-二氧化物混合。反应混合物在微波中在180℃下反应七分钟。随后，加入水和乙酸乙酯，并且除去含水相和多次用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物在乙醚中吸收和过滤，并且滤液通过制备HPLC提纯。产率：2.0g(理论的51％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.92min和0.94min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]⁺。

实施例37A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体混合物]

根据一般方法4A，2.7g(6.1mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯与6.9g(61.3mmol)叔-丁醇钾反应。产率：2.1g(理论的77％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺。

实施例38A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯[顺式/反式异构体混合物]

2.2g(7.7mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于14ml N-甲基吡咯烷酮，并且与4.0ml(3.0g，23.0mmol)N，N-二异丙基乙胺和3.5g(11.5mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1-氧化物混合。反应混合物在微波中在180℃下反应七分钟。随后，加入水和乙酸乙酯，并且除去含水相和多次用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯。产率：2.2g(理论的59％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.90min和0.92min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]⁺。

实施例39A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体混合物]

根据一般方法4A，2.7g(6.3mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯与7.1g(63.3mmol)叔-丁醇钾反应。反应混合物在减压下浓缩，并且残余物悬浮在水中和用浓盐酸酸化。滤掉沉淀，用水洗涤并在减压下干燥。产率：1.1g(理论的34％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]⁺。

实施例40A

1-溴-4-(2，2，2-三氟乙基)苯

在RT下，25.0g(100mmol)4-溴苄基溴在1-甲基-2-吡咯烷酮(121ml)中的溶液与4.95g(26.0mmol)碘化亚铜(I)和37.5g(195mmol)2，2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯混合。混合物加热至80℃和然后搅拌过夜。向水中加入反应溶液并用乙醚提取，并且有机相通过硫酸钠干燥。有机相在减压下过滤和浓缩后，残余物通过柱层析提纯(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1)。产率：16.1g(理论的67％)

GC-MS(方法1F)：R_t＝2.66min；MS(ESIpos)：m/z＝240[M+H]⁺。

实施例41A

5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]烟酸甲酯

在氩下，在RT下，8.00g(33.5mmol)来自实施例40A的化合物在甲苯(304ml)的溶液中与在乙醇(100ml)中的10.9g(50.2mmol)来自实施例33A的化合物和5.10g(36.8mmol)碳酸钾混合。搅拌10min后，加入3.87g(3.35mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(64ml)中的5.83g(100mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，并且冷却反应溶液和用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇100∶1→80∶1)。产率：9.20g(理论的69％，纯度75％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]⁺。

实施例42A

5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

9.20g(23.4mmol)来自实施例41A的化合物在浓乙酸(192ml)中的溶液与1.94g钯/碳(10％钯)和2.23g氧化铂(IV)混合。这继之以在氢气氛下在标准压力下氢化6h，然后再添加1.00g钯/碳(10％钯)和2.00g氧化铂(IV)，并且在氢气氛下在标准压力下氢化过夜。随后，进一步加入1.00g钯/碳(10％钯)和3.00g氧化铂(IV)。在氢气氛下在标准压力下再实施氢化24h。反应溶液通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收和然后用1N碳酸钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：6.64g(理论的85％，纯度90％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝0.83和0.84min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]⁺。

实施例43A

5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

6.62g(19.8mmol，纯度90％)来自实施例42A的化合物在二氯甲烷(211ml)中的溶液与9.65ml(7.00g，69.2mmol)三乙胺混合和然后在0℃下与3.99g(19.8mmol)氟甲酸4-硝基苯酯混合。混合物暖到RT并搅拌1h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：10.3g(理论的91％，纯度81％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.40和1.42min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]⁺。

实施例44A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

10.3g(17.9mmol，纯度81％)来自实施例43A的化合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(65ml)中的溶液与12.6ml(13.7g，132mmol)硫代吗啉和11.5ml(8.56g，66.2mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成5份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1h。为了后处理，合并反应溶液和直接通过制备HPLC提纯。产率：5.63g(理论的71％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.13and 1.16min(cis/trans isomers)；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]⁺。

实施例45A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]

在RT下，向2.97g(6.90mmol)来自实施例44A的化合物在甲醇(83ml)中的溶液中加入7.74g(69.0mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌过夜.为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合物用1N盐酸水溶液酸化(pH1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：2.61g(理论的76％，纯度84％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]⁺。

实施例46A

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，300mg(0.720mmol)来自实施例45A的化合物和79.3mg(0.792mmol)N′-羟基环丙甲脒反应。产率：160mg(理论的45％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.32(s，4H)，3.92(d，1H)，3.68-3.52(m，3H)，3.44(br.s.，4H)，3.39-3.33(m，1H)，3.03-2.85(m，3H)，2.59(br.s.，5H)，2.28(d，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.92(q，1H)，1.10-1.01(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。

实施例47A

{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，300mg(0.720mmol)来自实施例45A的化合物和93.6mg(0.792mmol)N′-羟基-3-甲氧基丙脒反应。产率：231mg(理论的63％，大约15％反式异构体)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]⁺。

实施例48A

1-溴-4-(1，1-二氟乙基)苯

10.0g(50.2mmol)4-溴苯乙酮在四氢呋喃(20ml)中的溶液与50.0ml(151mmol，在四氢呋喃中50％)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)和3滴甲醇混合，和然后在回流下搅拌4天。反应混合物小心地滴加到饱和的碳酸氢钠水溶液和冰(1∶1)的混合物中和然后用乙醚提取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，石油醚/二氯甲烷3∶1)。产率：8.46g(理论的76％)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.52(d，2H)，1.96(t，3H)。

实施例49A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]烟酸甲酯

在氩下，在RT下，2.98g(13.3mmol)来自实施例48A的化合物在甲苯(25.0ml)中的溶液与在乙醇(8.4ml)中的3.62g(16.7mmol)来自实施例33A的化合物和2.03g(14.7mmol)碳酸钾混合。搅拌10min后，加入1.54g(1.34mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(5.8ml)中的2.33g(40.0mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，冷却反应溶液和用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇100∶1→80∶1)。产率：2.62g(理论的69％，甲酯和乙酯的4∶1混合物)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.20min(甲酯)和1.28min(乙酯)；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]⁺(甲酯)和292[M+H]⁺(乙酯)。

实施例50A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

2.30g(8.30mmol)来自实施例49A的化合物在甲醇(52ml)和浓氯化氢溶液(6.5ml)中的溶液与1.05g钯/碳(10％钯)和1.92g氧化铂(IV)混合和然后在氢气氛下在标准压力下氢化过夜。反应溶液通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物在二氯甲烷中吸收和然后用1N碳酸钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：2.30g(理论的81％，纯度82％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝0.80和0.81min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝284[M+H]⁺。

实施例51A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

1.30g(3.78mmol，纯度82％)来自实施例50A的化合物在二氯甲烷(44ml)中的溶液与1.84ml(1.34g，13.2mmol)三乙胺混合和然后在0℃下与762mg(3.78mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合物暖至RT并搅拌2天。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.93g(理论的92％，纯度81％，甲酯和乙酯的2∶1混合物)

LC-MS(Method 5B)：R_t＝2.58min和2.61(甲酯，顺式/反式异构体)和2.68and 2.70(乙酯，顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]⁺(甲酯)和292[M+H]⁺(乙酯)。

实施例52A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

1.94g(3.50mmol，纯度81％)来自实施例51A的化合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(18ml)中的溶液与1.99ml(2.17g，21.0mmol)硫代吗啉和1.83ml(1.36g，10.5mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成3份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热45min。为了后处理，合并反应溶液和直接通过制备HPLC提纯。产率：530mg(理论的34％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝2.28和2.35min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]⁺。

实施例53A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消旋的顺式/反式异构体混合物]

在RT下，向528mg(1.28mmol)来自实施例52A的化合物在15ml甲醇中的溶液中加入1.44g(12.8mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合物用1N盐酸水溶液酸化(pH 1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：471mg(理论的 91％，2∶1顺式/反式异构体混合物)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.99和1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]⁺。

实施例54A

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，150mg(0.376mmol)来自实施例53A的化合物和41.5mg(0.414mmol)N′-羟基环丙甲脒反应。产率：77.9mg(理论的44％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]⁺。

实施例55A

5-[4-(2-羟乙基)苯基]烟酸甲酯

根据一般方法3A，6.00g(29.8mmol)2-(4-溴苯基)乙醇和19.6g(74.6mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)烟酸甲酯反应。产率：6.12g(理论的74％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]⁺。

实施例56A

5-[4-(2-羟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

5.40g(19.6mmol)来自实施例55A的化合物在浓乙酸(124ml)中的溶液与1.00钯/碳(10％钯)和1.00g氧化铂(IV)混合。这继之以在氢气氛下在标准压力下氢化6h，然后再添加1.00g钯/碳(10％钯)和1.00g氧化铂(IV)，并且在氢气氛下在标准压力下氢化过夜。这继之以在Parr装置中在3巴氢气氛下再氢化2h。反应溶液通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物多次用甲苯共蒸馏和然后在高度真空下干燥。产率：6.63g(理论的56％，纯度44％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝0.36min和0.40min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝264[M+H]⁺。

实施例57A

1-乙酰-5-[4-(2-羟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

5.58g(9.33mmol，纯度44％)来自实施例56A的化合物在二氯甲烷(80ml)中的溶液与2.60ml(1.89g，18.7mmol)三乙胺混合和然后冷却到0℃。在该温度下，滴加0.33ml(0，37g，4.67mmol)乙酰氯并且混合物搅拌2h。进一步加入0.13ml(0.15g，1.86mmol)乙酰氯并且混合物搅拌1h。随后，反应溶液用含水的1N盐酸洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1)，并且获得的粗产物再一次通过制备HPLC提纯。产率：1.17g(理论的41％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.72min和0.74min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝306[M+H]⁺。

实施例58A

1-乙酰-5-[4-(2，2-二氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

631mg(2.05mmol)来自实施例57A的化合物在二氯甲烷(20.8ml)中的溶液与1.45ml(1.60g，20.5mmol)二甲基亚砜和1.78ml(1.32g，10.2mmol)N，N-二异丙胺混合。随后，在-20℃下，加入1.30g(8.18mmol)三氧化硫-吡啶配合物并且混合物搅拌过夜，在此期间其慢慢暖到RT。反应溶液用二氯甲烷稀释，并且有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物(778mg)随后开始加入到二氯甲烷(5.2ml)中并在RT下成滴地与0.50ml(615mg，3.81mmol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)混合。混合物在RT下搅拌4h和然后该反应通过小心地加入2N碳酸钠水溶液结束。相分离后，有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率：120mg(理论的24％，纯度61％，大约2∶1顺式/反式异构体混合物)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.07min和1.09min(顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]⁺。

实施例59A

1-乙酰基-5-[4-(2，2-二氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式异构体]

在RT下，向205mg(0.365mmol，纯度61％)来自实施例58A的化合物在甲醇(6.9ml)的溶液中加入410mg(3.65mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合物用1N盐酸水溶液酸化(pH1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：153mg(理论的67％，纯度50％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.74min；MS(ESIpos)：m/z＝312[M+H]⁺。

实施例60A

1-{3-[4-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}-乙酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，153mg(0.270mmol，纯度50％)来自实施例59A的化合物和41.3mg(0.297mmol，纯度85％)N′-羟基-3-甲氧基丙脒反应。产率：46.6mg(理论的32％，纯度72％)

LC-MS(Method 2B)：R_t＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]⁺。

实施例61A

3-[4-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶[消旋的顺式异构体]

45.0g(0.083mmol，纯度72％)来自实施例60A的化合物在乙醇(10.0ml)中的溶液与69μl(15mg，0.42mmol)浓盐酸混合。随后，混合物在回流下搅拌24h，并且反应溶液用水稀释并用乙醚洗涤。含水相碱化并用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：36.3mg(理论的87％，纯度70％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]⁺。

实施例62A

3-[4-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯[消旋的顺式异构体]

36.3mg(0.061mmol，纯度70％)来自实施例61A的化合物在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液与0.03ml(21.6mg，0.21mmol)三乙胺混合和然后在RT下加入12.3mg(0.061mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。混合物在RT下搅拌2h和然后反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：56.2mg(理论的91％，纯度60％)

LC-MS(方法4B)：R_t＝2.56min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]⁺。

实施例63A

{3-[4-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

56.0mg(0.065mmol，纯度60％)来自实施例62A的化合物在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.0ml)中的溶液与37.0μl(40.0mg，0.390mmol)硫代吗啉和34.0μl(25.0mg，0.195mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热30min。为了后处理，合并反应溶液并直接通过制备HPLC提纯。产率：14.7mg(理论的47％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]⁺。

实施例64A

N′-羟基-1-甲氧基环丙甲脒

在四氢呋喃(22.7ml)中的100mg(1.03mmol)1-甲氧基环丙酰胺[L.N.Owen，H.M.Babatunde Somade，J.Chem.Soc.1947，1030-1034]与1.51g(6.08mmol)N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(伯吉斯试剂)混合和然后在60℃下搅拌1.5h。反应混合物与二氯甲烷和水混合，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩(637mg粗产物)。开始在乙醇(1.2ml)中加入100mg粗产物，与107mg(1.55mmol)羟基氯化铵和0.17ml(125mg，1.24mg)三乙胺混合和然后在回流下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩，并且残余物与饱和的氯化钠水溶液混合和然后用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物随后用乙酸乙酯搅拌，滤掉不溶性盐并在减压下浓缩滤液。产率：32.3mg(理论的23％)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.09(br.s.，1H)，5.39(br.s.，2H)，3.15(s，3H)，0.81(d，4H)。

实施例65A

{3-[3-(1-甲氧基环丙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法6A，93.1mg(0.224mmol)来自实施例45A的化合物和32.0mg(0.246mmol)来自实施例64A的N′-羟基-1-甲氧基环丙甲脒反应。产率：31.1mg(理论的27％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.33(s，4H)，3.94(d，1H)，3.69-3.52(m，3H)，3.48-3.42(m，4H)，3.41-3.34(m，4H)，3.06-2.85(m，3H)，2.63-2.57(m，4H)，2.32-2.25(m，1H)，2.02-1.88(m，1H)，1.34-1.28(m，2H)，1.19-1.11(m，2H)。

实施例66A

硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1，1-二氧化物

开始在100ml二氯甲烷中加入17.0g(99.2mmol)硫代吗啉1，1-二氧化物盐酸盐并且，伴随用冰浴冷却，与20.7ml(15.1g，148.8mmol)三乙胺混合。分批加入10.0g(49.6mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。反应混合物在RT下搅拌30分钟，与水和乙酸乙酯混合和然后过滤。残余物在高度真空下干燥。产率：12.4g(理论的83％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝301[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.34-8.28(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，4.01(br.s.，2H)，3.87(br.s.，2H)，3.37(br.s.，2H)，3.28(br.s.，2H)。

操作实施例

一般方法1：亚砜形成

在RT下，合适的硫醚(1.0当量)在二氯甲烷(大约20-40ml/mmol)中的溶液与50％间-氯过氧苯甲酸(0.9-1.0当量)混合。反应混合物在室温下搅拌30min。在减压下除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯。

一般方法2：砜形成

在RT下，合适的硫醚(1.0当量)在二氯甲烷(大约20-40ml/mmol)中的溶液与50％间-氯过氧苯甲酸(2.5当量)混合。反应混合物在室温下搅拌30min。在减压下除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯。

实施例1

{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，100mg(0.200mmol)来自实施例26A的化合物反应。产率：90mg(理论的87％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，3H)，3.99(d，1H)，3.69-3.66(m，3H)，3.65-3.58(m，4H)，3.57-3.48(m，3H)，3.23(s，3H)，3.09-2.88(m，7H)，2.75-2.66(m，3H)，2.35-2.28(m，1H)，2.00(m，1H)。

实施例2

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，100mg(0.207mmol)来自实施例27A的化合物反应。产率：95mg(理论的91％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.95(d，1H)，3.67-3.48(m，5H)，3.05-2.85(m，5H)，2.75-2.65(m，2H)，2.28(d，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.94(q，1H)，1.09-1.01(m，2H)，0.92-0.84(m，2H)。

实施例3

[3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，55mg(0.130mmol)来自实施例9A的化合物反应。产率：43mg(理论的75％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.24(d，2H)，7.17(d，2H)，3.96(d，2H)，3.67-3.46(m，5H)，3.045-2.85(m，5H)，2.74-2.66(m，2H)，2.57(q，2H)，2.25(d，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.91(q，1H)，1.16(t，3H)，1.08-1.02(m，2H)，0.91-0.86(m，2H)。

实施例4

{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，50mg(0.109mmol)来自实施例11A的化合物反应。产率：17mg(理论的32％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，3.98(d，2H)，3.71(t，2H)，3.67-3.47(m，4H)，3.43(q，1H)，3.07-2.89(m，3H)，2.75-2.66(m，3H)，2.57(q，3H)，1.95(q，1H)，1.24(br s，1H)，1.16(t， 3H)，1.07(t，3H)。

实施例5

{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法6D，来自实施例4的消旋物的对映异构体分离产生37.7mg来自实施例5的标题化合物和20.0mg来自实施例6的标题化合物。

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]⁺；

HPLC(方法1E)：R_t＝6.48min，＞99.5％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，3.98(d，2H)，3.71(t，2H)，3.67-3.47(m，4H)，3.43(q，1H)，3.07-2.89(m，3H)，2.75-2.66(m，3H)，2.57(q，3H)，1.95(q，1H)，1.24(br s，1H)，1.16(t，3H)，1.07(t，3H)。

实施例6

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]⁺；

HPLC(方法1E)：R_t＝7.27min，＞99.5％ee；

实施例7

{3-[3-(2-羟乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，80mg(0.170mmol)来自实施例20A的化合物反应。产率：77mg(理论的91％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.77(t，1H)，3.99(d，1H)，3.74(q，2H)，3.68-3.59(m，3H)，3.57-3.48(m，2H)，3.48-3.38(m，1H)，3.12-3.01(m，3H)，2.98-2.86(m 2H)，2.85-2.80(m，2H)，1.55(q，1H)。

实施例8

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，150mg(0.300mmol)来自实施例26A的化合物反应。根据方法1D消旋物的对映异构体分离产生65.0mg来自实施例8的标题化合物和72.0mg来自实施例9的标题化合物。

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝533[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝15.64min，＞99.5％ee；

¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，4.03(d，1H)，3.70-3.58(m，7H)，3.45-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.15(m，4H)，3.12-2.90(m，5H)，2.33(d，1H)，1.97(q，1H)。

实施例9

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，150mg(0.300mmol)来自实施例26A的化合物反应。根据方法1D消旋物的对映异构体分离产生65.0mg来自实施例 8的标题化合物和72.0mg来自实施例9的标题化合物。

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝533[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝42.42min，＞99.5％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，4.03(d，1H)，3.70-3.58(m，7H)，3.45-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.15(m，4H)，3.12-2.90(m，5H)，2.33(d，1H)，1.97(q，1H)。

实施例10

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

在RT下，在二氯甲烷(11.6ml)中的136mg(0.281mmol){3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体](实施例27A)与243mg(0.703mmol)间-氯过氧苯甲酸混合和然后搅拌30min。反应溶液在减压下浓缩，并且残余物在乙腈中吸收和通过制备HPLC提纯。根据方法2D 136mg消旋物的对映异构体分离产生61.7mg来自实施例10的标题化合物和59.6mg来自实施例11的标题化合物。

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝4.26min，＞99.05％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.99(d，1H)，3.67-3.56(m，5H)，3.40-3.33(m，1H)，3.20-3.14(m，4H)，3.08-2.96(m，3H)，2.28(d，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.94(q，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.91-0.86(m，2H)。

实施例11

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝5.68min，＞99.0％ee；

实施例12

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，77.0mg(0.173mmol)来自实施例8A的化合物反应。根据方法3D 74.9mg消旋物的对映异构体分离产生36.0mg来自实施例12的标题化合物和35.0mg来自实施例13的标题化合物。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝477[M+H]⁺；

HPLC(方法4E)：R_t＝5.49min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，4.03(d，1H)，3.73-3.56(m，7H)，3.46-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.17(br s，4H)，3.06(t，1H)，3.01-2.83(m，4H)，2.58(d，3H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.16(t，3H)。

实施例13

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝477[M+H]⁺；

HPLC(方法4E)：R_t＝12.07min，＞99.0％ee；

实施例14

[3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，55mg(0.130mmol)来自实施例9A的化合物反应。根据方法4D 53.3mg消旋物的对映异构体分离产生23.0mg来自实施例14的标题化合物和23.0mg来自实施例15的标题化合物。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]⁺；

HPLC(方法5E)：R_t＝8.89min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，3.99(d，1H)，3.67-3.55(m，5H)，3.39-3.32(m，1H)，3.17(br s，4H)，3.07-2.91(m，2H)，2.91-2.81(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.26(d，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.91(q，1H)，1.16(t，3H)，1.10-1.02(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。

实施例15

根据一般方法2，55.5mg(0.130mmol)来自实施例9A的化合物反应。根据方法4D 53.3mg消旋物的对映异构体分离产生23.0mg来自实施例14的标题化合物和23.0mg来自实施例15的标题化合物。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]⁺；

HPLC(方法5E)：R_t＝12.06min，＞99.0％ee；

实施例16

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，269mg(0.578mmol)来自实施例17A的化合物反应。根据方法1D 292mg消旋物的对映异构体分离产生57.8mg来自实施例16的标题化合物和99.7mg来自实施例17的标题化合物。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]⁺；

HPLC(方法1E)：R_t＝10.53min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.00(d，1H)，3.67(d，1H)，3.61(br s，4H)，3.44-3.33(m，1H)，3.17(br s，4H)，3.12-2.98(m，3H)，2.31(d，1H)，2.11(dt，1H)，1.98(q，1H)，1.12-1.00(m，2H)，0.95-0.84(m，2H)。

实施例17

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]⁺；

HPLC(方法1E)：R_t＝16.04min，＞99.0％ee；

实施例18

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，317mg(0.616mmol)来自实施例28A的化合物反应。根据方法2D 294mg消旋物的对映异构体分离产生132mg来自实施例18的标题化合物和129mg来自实施例19的标题化合物。

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝4.60min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，4.03(d，1H)，3.71(t，2H)，3.68-3.56(m，5H)，3.43(q，3H)，3.17(br s，4H)，3.07(t，1H)，3.01(d，2H)，2.93(t，2H)，2.32(d，1H)，2.05-1.91(m，1H)，1.07(t，3H)。

实施例19

LC-MS(方法6B)：R^t＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝11.53min，＞99.0％ee；

实施例20

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，50.0mg(0.107mmol)来自实施例17A的化合物反应。产率：4.3mg(理论的8％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]⁺。

实施例21

{3-[3-(2-羟乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，100.0mg(0.206mmol)来自实施例29A的化合物反应。产率：105.2mg(理论的99％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]⁺。

实施例22

{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，50.0mg(0.100mmol)来自实施例19A的化合物反应。产率：50.2mg(理论的92％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺。

实施例23

{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法1D 50.2mg来自实施例22的消旋物的对映异构体分离产生25.5mg来自实施例23的标题化合物和22.4mg来自实施例24的标题化合物。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝7.51min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.00(d，1H)，3.71(t，2H)，3.63(d，3H)，3.57-3.48(m，2H)，3.43(q，3H)，3.14-3.00(m，3H)，2.93(t，4H)，2.77-2.65(m，2H)，2.35(d，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.06(m，3H)。

实施例24

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝13.93min，＞99.0％ee；

实施例25

{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，77.0mg(0.173mmol)来自实施例8A的化合物反应。产率：63.2mg(理论的79％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.23(m，2H)，7.17(m，2H)，3.99(d，1H)，3.72-3.46(m，7H)，3.46-3.34(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.97-2.83(m，6H)，2.65(br s，1H)，2.76-2.64(m，2H)，2.58(d，3H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.16(t，3H)；一个隐藏的质子。

实施例26

{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法6D 63.2mg来自实施例25的消旋物的对映异构体分离产生17.8mg来自实施例26的标题化合物和18.7mg来自实施例27的标题化合物。

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝6.48min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.23(m，2H)，7.17(m，2H)， 3.99(d，1H)，3.72-3.46(m，7H)，3.46-3.34(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.97-2.83(m，6H)，2.65(br s，1H)，2.76-2.64(m，2H)，2.58(d，3H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.16(t，3H)；一个隐藏的质子。

实施例27

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝7.97min，＞99.0％ee；

实施例28

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，269mg(0.556mmol)来自实施例18A的化合物反应。根据方法5D消旋物的对映异构体分离产生126mg来自实施例28的标题化合物和122mg来自实施例29的标题化合物。

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝4.98min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.03(d，1H)，3.68(t，3H)，3.62(br s，4H)，3.49-3.38(m，1H)，3.23(s，3H)，3.18(br s，4H)，3.14-3.02(m，3H)，2.94(t，2H)，2.35(d，1H)，2.02(d，1H)。

实施例29

根据一般方法2，269mg(0.556mmol)来自实施例18A的化合物反应。根据方法5D消旋物的对映异构体分离产生126mg来自实施例 28的标题化合物和122mg来自实施例29的标题化合物。

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]⁺；

HPLC(方法2E)：R_t＝15.96min，＞99.0％ee；

实施例30

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，259mg(0.519mmol)来自实施例19A的化合物反应。根据方法2D 252mg消旋物的对映异构体分离产生104mg来自实施例30的标题化合物和91.0mg来自实施例31的标题化合物。

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝4.92min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，4.03(d，1H)，3.75-3.68(m，3H)，3.62(br s，4H)，3.43(q，3H)，3.18(br s，4H)，3.14-3.01(m，3H)，2.93(t，2H)，2.35(d，1H)，2.12-1.95(m，1H)，1.07(t，3H)。

实施例31

LC-MS(方法6B)：R_t＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝13.63min，＞99.0％ee；

实施例32

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-羟乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，100mg(0.213mmol)来自实施例20A的化合物反应。根据方法2D 97.4mg消旋物的对映异构体分离产生33.9mg来自实施例32的标题化合物和35.0mg来自实施例33的标题化合物。

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝4.75min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，4.77(t，1H)，4.03(d，1H)，3.74(q，2H)，3.68(d，1H)，3.62(br s，4H)，3.47-3.37(m，1H)，3.18(br s，4H)，3.13-3.00(m，3H)，2.82(t，2-H)，2.35(d，1H)，2.10-1.94(m，1H)。

实施例33

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝8.97min，＞99.0％ee；

实施例34

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，303mg(0.661mmol)来自实施例11A的化合物反应。根据方法2D 297mg消旋物的对映异构体分离产生139mg来自实施例34的标题化合物和117mg来自实施例35的标题化合物。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝491[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝4.81min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.24(m，2H)，7.17(m，2H)，4.03(d，1H)，3.71(t，2H)，3.67-3.57(m，5H)，3.49-3.35(m，3H)，3.17(br s，4H)，3.06(t，1H)，2.98-2.86(m，3H)，2.62-2.55(m，3H)，2.30(d，2H)，1.95(q，1H)，1.16(t，3H)，1.07(t，3H)。

实施例35

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝491[M+H]⁺；

HPLC(方法3E)：R_t＝6.80min，＞99.0％ee；

实施例36

{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，196mg(0.405mmol)来自实施例18A的化合物反应。产率：194mg(理论的96％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.00(d，1H)，3.73-3.58(m，5H)，3.57-3.48(m，2H)，3.48-3.39(m，1H)，3.13-2.99(m，3H)，2.97-2.84(m，4H)，2.77-2.65(m，2H)，2.35(d，1H)，2.03(q，1H)。

实施例37

{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法1D 194mg来自实施例36的消旋物的对映异构体分离产生81.1mg来自实施例37的标题化合物和78.5mg来自实施例38的标题化合物。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]⁺；

HPLC(方法1E)：R_t＝8.45min，＞99.0％ee；

¹H NMR(，400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.00(d，1H)，3.73-3.58(m，5H)，3.57-3.48(m，2H)，3.48-3.39(m，1H)，3.13-2.99(m，3H)，2.97-2.84(m，4H)，2.77-2.65(m，2H)，2.35(d，1H)，2.03(q，1H)。

实施例38

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]⁺；

HPLC(方法1E)：R_t＝18.94min，＞99.0％ee；

实施例39

{3-[4-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法2，14.7mg(0.031mmol)来自实施例63A的化合物与26.3mg(0.076mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：9.5mg(理论的60％)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.33(d，2H)，7.26(m，2H)，6.23(tt，1H)，4.03(d，1H)，3.71-3.56(m，7H)，3.46-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.13(m，5H)，3.12-2.87(m，6H)，2.31(d，1H)，1.97(q，1H)。

实施例40

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，78.0mg(0.162mmol)来自实施例46A的化合物与50.4mg(0.146mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：76.2mg(理论的88％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]⁺。

实施例41

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法7D 76.2mg来自实施例40的消旋物的对映异构体分离产生29.1mg来自实施例41的标题化合物(对映异构体1)和28.9mg来自实施例42的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法7B)：R_t＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]⁺；

HPLC(方法6E)：R_t＝13.2min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，3.96(d，1H)，3.68-3.47(m，7H)，3.41-3.33(m，1H)，3.07-2.85(m，5H)，2.74-2.66(m，2H)，2.28(d，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.93(q，1H)，1.08-1.02(m，2H)， 0.92-0.85(m，2H)。

实施例42

LC-MS(方法7B)：R_t＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]⁺；

HPLC(方法6E)：R_t＝16.4min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，3.96(d，1H)，3.68-3.47(m，7H)，3.41-3.33(m，1H)，3.07-2.85(m，5H)，2.74-2.66(m，2H)，2.28(d，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.93(q，1H)，1.08-1.02(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。

实施例43

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法2，78.0mg(0.162mmol)来自实施例46A的化合物与140mg(0.146mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：87.5mg(理论的100％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝513[M+H]⁺。

实施例44

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 87.5mg来自实施例43的消旋物的对映异构体分离产生29.1mg来自实施例44的标题化合物(对映异构体1)和30.7mg来自实施例45的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法7B)：R_t＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝513[M+H]⁺；

HPLC(方法7E)：R_t＝9.86min，99.0％ee；

¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.00(d，1H)，3.67-3.56(m，7H)，3.17(br.s.，4H)，3.07-2.87(m，3H)，2.28(d，1H)， 2.16-2.08(m，1H)，1.93(q，1H)，1.09-1.02(m，2H)，0.92-0.85(m，3H)，一个隐藏的质子。

实施例45

LC-MS(方法7B)：R_t＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝513[M+H]⁺；

HPLC(方法7E)：R_t＝10.9min，97.5％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.00(d，1H)，3.67-3.56(m，7H)，3.17(br.s.，4H)，3.07-2.87(m，3H)，2.28(d，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.93(q，1H)，1.09-1.02(m，2H)，0.92-0.85(m，3H)，一个隐藏的质子。

实施例46

{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法1，113mg(0.227mmo1)来自实施例47A的化合物反应与70.4mg(0.204mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法9D 108mg消旋物的对映异构体分离产生37.1mg来自实施例46的标题化合物(对映异构体1)和41.8mg来自实施例47的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺；

HPLC(方法8E)：R_t＝5.48min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.38-7.29(m，4H)，4.00(d，1H)，3.72-3.48(m，9H)，3.46-3.37(m，1H)，3.23(s，3H)，3.10-2.85(m，7H)，2.76-2.65(m，3H)，2.32(d，1H)，1.98(q，1H)。

实施例47

根据一般方法1，113mg(0.227mmol)来自实施例47A的化合物反应与70.4mg(0.204mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法9D 108mg消旋物的对映异构体分离产生37.1mg来自实施例46的标题化合物(对映异构体1)和41.8mg来自实施例47的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺；

HPLC(方法8E)：R_t＝7.15min，＞99.0％ee；

实施例48

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，113mg(0.227mmol)来自实施例47A的化合物反应与196mg(0.567mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法9D 121mg消旋物的对映异构体分离产生34.4mg来自实施例48的标题化合物(对映异构体1)和29.2mg来自实施例49的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法7B)：R_t＝2.17min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]⁺；

HPLC(方法8E)：R_t＝4.34min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.39-7.29(m，4H)，4.03(d，1H)，3.72-3.56(m，10H)，3.46-3，36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.18(br.s.，4H)，3.11-2.90(m，5H)，2.33-2.27(m，1H)，1.97(q，1H)。

实施例49

根据一般方法2，113mg(0.227mmol)来自实施例47A的化合物与196mg(0.567mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法9D 121mg消旋物的对映异构体分离产生34.4mg来自实施例48的标题化合物(对映异构体1)和29.2mg来自实施例49的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法7B)：R_t＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]⁺；

HPLC(方法8E)：R_t＝7.86min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.39-7.29(m，4H)，4.03(d，1H)，3.72-3.56(m，10H)，3.46-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.18(br.s.，4H)，3.11-2.90(m，5H)，2.33-2.27(m，1H)，1.97(q，1H)。

实施例50

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，34.1mg(0.074mmol)来自实施例54A的化合物与22.9mg(0.066mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：39.7mg(理论的100％)。

LC-MS(方法5B)：R_t＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]⁺。

实施例51

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧-硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法9D 35.5mg来自实施例50的消旋物的对映异构体分离产生12.0mg来自实施例51的标题化合物(对映异构体1)和14.0mg来自实施例52的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]⁺；

HPLC(方法9E)：R_t＝5.27min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)，3.96(d，1H)，3.71-3.46(m，5H)，3.42-3.35(m，1H)，3.09-2.84(m，5H)，2.71(d，2H)，2.29(d，1H)，2.16-2.08(m，1H)，2.02-1.90(m，4H)，1.10-1.02(m，2H)，0.93-0.85(m，2H)。

实施例52

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]⁺；

HPLC(方法9E)：R_t＝6.78min，＞99.0％ee；

实施例53

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法2，34.1mg(0.074mmol)来自实施例54A的化合物与63.6mg(0.184mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：37.1mg(理论的99％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝495[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.52(d，2H)，7.44(d，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.56(m，5H)，3.41-3.34(m，1H)，3.17(br.s.，4H)，3.10-2.95(m，3H)，2.28(d，1H)，2.17-2.07(m，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.10-1.01(m，2H)，0.94-0.85(m，2H)。

实施例54

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1-基}-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法9D 37.1mg来自实施例53的消旋物的对映异构体分离产生13.0mg来自实施例54的标题化合物(对映异构体1)和14.0mg来自实施例55的标题化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法9E)：R_t＝5.81min，＞99.0％ee；

实施例55

HPLC(方法9E)：R_t＝9.63min，＞99.0％ee；

实施例56

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

开始在0.8ml DMF中加入100mg(0.23mmol)来自实施例37A的化合物和46mg(0.46mmol)N-羟基环丙甲脒并且与132mg(0.35mmol)HATU和0.12ml(90mg，0.69mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。反应混合物在RT下搅拌15分钟和然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机相多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在3.0ml DMF中吸收并在微波中在180℃下转化2分钟。反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：46mg(理论的37％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.43-7.30(m，2H)，7.14(d，2H)，4.09(q，1H)，3.99(br.d，1H)，3.63(br.d.，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.33-3.28(m，4H)，3.22-3.10(m，4H)，3.08-2.88(m，3H)，2.28(br.d，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.12-0.99(m，2H)，0.94-0.84(m，2H)。

实施例57

{3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

开始在2.6m l DMF中加入300mg(0.69mmol)来自实施例37A的化合物和246mg(2.08mmol)N′-羟基-3-甲氧基丙脒并且与396mg(1.0mmol)HATU和0.36ml(269mg，2.1mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。反应混合物在RT下搅拌15分钟和然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机相多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在2.0ml DMF中吸收并在微波中在180℃下转化2分钟。反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：141mg(理论的38％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.43-7.33(m，2H)，7.15(d，2H)，4.11-3.99(m，2H)，3.71-3.64(m，3H)，3.64-3.55(m，4H)，3.46-3.35(m，1H)，3.35-3.30(m，4H)，3.18(br.s，3H)，3.14-2.90(m，5H)，2.30(br. d，1H)，2.03-1.92(m，1H)。

实施例58

{3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4- 二唑-5-基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法10D 117mg来自实施例57的消旋物的对映异构体分离产生43mg来自实施例58的化合物(对映异构体1)和38mg来自实施例59的化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法10E)：R_t＝4.17min，＞99.0％ee；

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺。

实施例59

HPLC(方法10E)：R_t＝9.24min，＞99.0％ee；

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]⁺。

实施例60

{3-(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

开始在1.8ml DMF中加入200mg(0.48mmol)来自实施例39A的化合物和96mg(0.96mmol)N′-羟基环丙甲脒并与274mg(0.72mmol)HATU和0.25ml(186mg，1.44mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。反应混合物在RT下搅拌15分钟和然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机相多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物溶于2.0mlDMF并在微波中在180℃下转化2分钟。反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：25mg(理论的10％)

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.42-7.35(m，2H)，7.14(d，2H)，4.01-3.87(m，1H)，3.69-3.45(m，5H)，3.42-3.34(m，1H)，3.07-2.85(m，5H)，2.70(br.d，2H)，2.34-2.23(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.12-1.01(m，2H)，0.94-0.85(m，2H)。

实施例61

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(1-甲氧基环丙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法2，29.0mg(0.162mmol)来自实施例65A的化合物与49.0mg(0.142mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：31.2mg(理论的95％)

LC-MS(方法5B)：R_t＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝543[M+H]⁺；

¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.02(d，1H)，3.68-3.55(q，7H)，3.38(s，3H)，3.17(br.s.，4H)，3.10-2.88(m，3H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.34-1.28(m，2H)，1.20-1.12(m，2H)。

实施例62

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(1-甲氧基环丙基)-1，2，4- 二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法11D 31.2mg来自实施例61的消旋物的对映异构体分离产生12.0mg来自实施例62的标题化合物(对映异构体1)和12.0mg 来自实施例63的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝543[M+H]⁺；

HPLC(方法11E)：R_t＝17.9min，＞99.0％ee；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.02(d，1H)，3.68-3.55(q，7H)，3.38(s，3H)，3.17(br.s.，4H)，3.10-2.88(m，3H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.34-1.28(m，2H)，1.20-1.12(m，2H)。

实施例63

根据方法11D 31.2mg来自实施例61的消旋物的对映异构体分离产生12.0mg来自实施例62的标题化合物(对映异构体1)和12.0mg来自实施例63的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：R_t＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝543[M+H]⁺；

HPLC(方法11E)：R_t＝29.2min，＞99.0％ee；

B)生理活性的评价

缩写：

BSA 牛血清白蛋白

DMEM Dulbecco改良Eagle培养基

EGTA 乙二醇-双(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸

FCS 胎牛血清

HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸

[3H]haTRAP 氚化高亲合力凝血酶受体活化肽

PRP 富血小板血浆。

本发明化合物治疗血栓栓塞疾病的适合性可以在以下试验体系中显示：

1.)体外试验

1.a)在体外试验中细胞的功能

重组细胞系用于鉴定人蛋白酶活化受体1(PAR-1)的拮抗剂和量化在这里描述的物质的活性。该细胞最初衍生自人胚胎肾细胞(HEK293；ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA20108，美国)。试验细胞系组成性地表达钙敏感发光蛋白水母素的改良型，其，与辅助因子腔肠素重组后，当在内线粒体区室(compartment)中的游离钙的浓度增加时发光(Rizzuto R，Simpson AW，Brini M，Pozzan T.；Nature 1992，358，325-327)。另外，该细胞稳定地表达内生性人PAR-1受体和内生性嘌呤能受体P2Y2。伴随细胞内钙离子的释放，产生的PAR-1试验细胞响应内生性PAR-1或者P2Y2受体的刺激，其可以通过产生的水母素荧光用合适的光度计量化(Milligan G，Marshall F，Rees S，Trends in Pharmacological Sciences 1996，17，235-237)。

为了试验物质特异性，内生性的PAR-1受体活化后其效果与使用相同细胞内信号通道的内生性的嘌呤P2Y2受体活化后的效果比较。

试验步骤：试验前细胞在384-孔微量滴定板中在培养基(DMEM F12，用10％FCS补充，2mM谷氨酰胺，20mm HEPES，1.4mM丙酮酸盐，0.1mg/ml庆大霉素，0.15％碳酸氢钠；Bio Whittaker Cat.#BE04-687Q；B-4800Verviers，比利时)中平皿留痕两天(48h)并在细胞培养箱(96％大气湿度，5％v/v CO₂，37℃)中保存。试验当天，培养基被蒂罗德溶液(以mM为单位：140氯化钠，5氯化钾，1氯化镁，2氯化钙，20葡萄糖，20HEPES)替换，该溶液另外包含辅助因子腔肠素(25μM)和谷胱甘肽(4mM)，并且微量滴定板然后再培养3-4小时。试验物质然后移液到微量滴定板上，试验物质转移到微量滴定板的孔中后5分钟，板转移到光度计中，加入对应于EC₅₀的 PAR-1激动剂浓缩物并且在光度计中立刻测定产生的光信号。为了区分拮抗剂物质作用和毒性作用，内生性嘌呤能受体随后立即用激动剂(ATP，最终浓度10μM)活化并且测定产生的光信号。结果在表A中显示：

表A：

实施例号	IC₅₀[nM]
		1	43
8	33
		10	8.0
15	5.1
		20	23
31	32
		52	4.7
54	4.3
		61	15.7

1.b)PAR-1受体结合试验

血小板膜用12nM[3H]haTRAP和试验物质在缓冲液(50mM Tris pH7.5，10mM氯化镁，1mM EGTA，0.1％BSA)中以不同的浓度在室温下培养80min。然后混合物转入过滤板并且用缓冲液洗涤两次。添加闪烁液后，在β计数管中测定在过滤器上的放射性。

1.c)在血浆中的血小板凝聚

为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，其最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。

为了测定凝聚，等分的具有增加浓度的试验物质的富血小板的血浆在37℃下培养10min。随后，通过在血小板凝集计中添加凝血酶受体激动剂(TRAP6，SFLLRN)引起凝聚并在37℃下根据Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)通过浊度测定法测定。产生最大凝聚的SFLLRN浓度，如合适，对于每一个供体分别测定。

为了计算抑制效果，在存在和没有试验物质的情况下添加激动剂后在5分钟内测定透光性的最大增加值(凝聚曲线的振幅以％为单位)，并且计算抑制。抑制曲线用于计算抑制凝聚50％的浓度。结果显示在表B中：

表B：

实施例号	IC₅₀[μM]
		8	0.29
10	0.49
		13	0.17
52	0.58

1.d)在缓冲液中的血小板凝聚

为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，N ü mbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入ACD缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)体积的四分之一，并且在1000g下离心10分钟。血小板小球用洗涤缓冲液再悬浮并在1000g下离心10分钟。血小板在培养缓冲液中再悬浮并调整到200 000细胞/μl。试验开始前，加入氯化钙和氯化镁，在每一种情况下最终浓度2mM(2M储备溶液，稀释液1∶1000)。注意：就ADP-诱导的凝聚而言，仅加入氯化钙。可以使用以下激动剂：TRAP6-三氟醋酸盐，胶原蛋白，人α-凝血酶和U-46619。对于每一个供体，试验激动剂的浓度。

试验步骤：使用96-孔微量滴定板。试验物质在DMSO中稀释，并且开始每孔加入2μl。加入178μl血小板悬浮液，并且混合物在室温下预培养10分钟。加入20μl激动剂，并且在Spectramax，OD405nm中立刻开始测定。在1分钟11个测定中每一个测定动力学。在测定之间，混合物振荡55秒钟。

1.e)在消耗纤维蛋白原的血浆中的血小板凝聚

为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。

消耗纤维蛋白原的血浆的制备：为了获得的低-血小板血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。低-血小板血浆以1∶25的比率与蛇毒凝血酶(Roche Diagnostic，德国)混合并且小心地转化。这继之以在37℃下在水浴中培养10min，接着直接在冰上培养10min。血浆/蛇毒凝血酶混合物在1300g下离心15min，并且获得上清液(消耗纤维蛋白原的血浆)。

血小板分离：为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入ACD缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)体积的四分之一，并且在1300g下离心10分钟。血小板小球用洗涤缓冲液再悬浮并在1300g下离心10分钟。血小板在培养缓冲液中再悬浮并调整到400000细胞/μl，并且加入具有最终浓度5mM(1/200稀释)的氯化钙溶液。

为了测定凝聚，具有增加浓度的试验物质的等分试样(98μl消耗纤维蛋白原的血浆和80μl血小板悬浮液)在RT下培养10min。随后，通过在血小板凝集计中添加人α凝血酶引起凝聚并在37℃下根据Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)通过浊度测定法测定。对于每一个供体分别测定刚好产生最大凝聚值的α凝血酶浓度。

为了计算抑制效果，在存在和没有试验物质的情况下添加激动剂后，在5分钟内测定最大透光性(凝聚曲线的振幅以％为单位)的增加值，并且计算抑制。抑制曲线用于计算抑制凝聚50％的浓度。

1.f)洗涤的血小板的刺激和在流式细胞计中的分析

洗涤的血小板的分离：人全血由志愿供体通过静脉穿刺获得并转入包含作为抗凝剂的柠檬酸钠(1份柠檬酸钠3.8％+9份全血)的monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)。monovette在每分钟900转和4℃下离心20分钟(Heraeus Instruments，德国；Megafuge 1.0RS)。小心除去富血小板的血浆并转入50ml Falcon试管。然后向该血浆中加入ACD缓冲液(44mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖)。ACD缓冲液的体积对应于血浆体积的四分之一。在2500rpm和4℃下离心十分钟沉淀血小板。此后，小心地倾析掉上清液并丢弃。沉淀的血小板首先小心地在一毫升洗涤缓冲液(113mM氯化钠，4mM磷酸氢二钠，24mM磷酸二氢钠，4mM氯化钾，0.2mM乙二醇-双(2-氨基乙基)-N，N，N′N′-四乙酸，0.1％葡萄糖)中再悬浮和然后补充洗涤缓冲液到与对应血浆的量的体积的体积。重复洗涤步骤。通过在2500rpm和4℃下再离心十分钟沉淀血小板和然后小心地在一毫升培养缓冲液(134mM氯化钠沉淀，12mM碳酸氢钠，2.9mM氯化钾，0.34mM磷酸二氢钠，5mM HEPES，5mM葡萄糖，2mM氯化钙和2mM氯化镁)中再悬浮并用培养缓冲液调整到每μl 300000血小板的浓度。

在存在或者没有PAR-1拮抗剂的情况下用人α-凝血酶染色和激人血小板：血小板悬液用要试验的物质或者合适的溶剂在37℃下预培养10分钟(Eppendorf，德国；Thermomixer Comfort)。在37℃下和伴随在500rpm下振荡通过添加激动剂(0.5μM或者1μM α-凝血酶；Kordia，荷兰，3281NIH单位/mg；或者30μg/ml凝血酶受体活化肽(TRAP6)；Bachem，瑞士)引起血小板活化。一50μl等分试样在0，1，2.5，5，10和15分钟每种情况下除去，并转移进入一毫升单独浓缩的CellFix^TM溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，美国)。为了固定细胞，它们在黑暗中在4℃下培养30分钟。通过在600g和4℃下离心十分钟沉淀血小板。丢弃上清液并且血小板在400μl CellWash^TM(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，美国)中再悬浮。一100μl等分试样转入新的FACS试管。用Cell Wash^TM 1μl血小板-鉴定抗体和1μl激活状态-检测抗体补充到100μl体积。然后向血小板悬液中加入该抗体溶液并在黑暗中在4℃下培养20分钟。染色后，该反应体积通过进一步添加400μlCellWash^TM增加。

人糖蛋白IIb(CD41)(Immunotech Coulter，法国；商品目录编号0649)的异硫氰酸荧光素-共轭的抗体用于鉴别血小板。借助于方向对准人糖蛋白P-选择素(Immunotech Coulter，法国；商品目录编号1759)的藻红素-共轭的抗体，可以测定血小板的激活状态。P-选择素(CD62P)在休止的血小板的α-颗粒中定位。然而，随着体外或者体内刺激，其跨越定位(translocalized)到外部等离子体膜。

流式细胞计和数据评价：样品在来自Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA的FAC SCal ibur^TM Flow Cytometry System instrument中分析，并评价和借助CellQuest软件，版本3.3(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，美国)图解呈现。血小板活化的程度通过CD62P-阳性血小板(CD41-阳性情况)的百分率测定。由每一个样品，计算10000个CD41-阳性的情况。

要试验的物质的抑制效果通过在血小板活化中的减少计算，其涉及通过激动剂的活化。

1.g)使用平行平板流动腔测定血小板凝聚

使用来自两种性别的健康志愿者的血测定血小板活化，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入四分之一体积的ACD缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)，并且混合物在1000g下离心10分钟。血小板小球再悬浮于洗涤缓冲液并在1000g下离心10分钟。为了灌注研究，制备40％红血球和60％洗涤血小板(200000/μl)的混合物并悬浮于HEPES-蒂罗德缓冲液。在流动条件下使用平行平板流动腔测定血小板凝聚(B.Nieswandt等，EMBO J.2001，20，2120-2130；C.Weeterings，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.2006，26，670-675；JJ Sixma，Thromb.Res.1998，92，43-46)。在4℃下载玻片用100μl人α-凝血酶(溶于Tris缓冲液)的溶液润湿过夜(α-凝血酶以不同的浓度，例如10到50μg/ml)和然后使用2％BSA封闭。

重新构成的血在恒定流速(例如300/秒钟的剪切速率)下通过凝血酶-润湿的载玻片5分钟并使用显微镜视频系统观察和记录。要试验的物质的抑制活性通过血小板团聚体形成作用的减少形态性测定。或者，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。

1.h)使用平行平板流动腔(抗凝血，胶原蛋白)测定血小板凝聚和活化

使用来自两种性别的健康志愿者的血在流动条件下测定血小板活化，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)。其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。

使用平行平板流动腔进行血小板活化的测定(B.Nieswandt等，EMBO J.2001，20，2120-2130；C.Weeterings，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.2006，26，670-675；JJ Sixma，Thromb.Res.1998，92，43-46)。在4℃下载玻片用20μl胶原蛋白悬浮液(胶原蛋白试剂：Horm，Nycomed)润湿过夜(以不同的浓度的类型I胶原蛋白，例如1-10μg/载玻片)并最后使用2％BSA封闭。

为了防止纤维蛋白凝结形成，含柠檬酸盐的全血与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mM)混合，并且，通过添加CaCl₂溶液(最后的Ca⁺⁺浓度5mM)，在恒定流速下通过胶原蛋白-涂覆的载玻片(例如1000/秒的剪切速率)5分钟并使用显微镜视频系统观察和记录。要试验的物质的抑制效果通过血小板团聚体形成作用的减少形态性测定。或者，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。

1.i)使用平行平板流动腔(非-抗凝血，胶原蛋白)测定血小板凝聚和活化

使用来自两种性别的健康志愿者的血在流动条件下测定血小板活化，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收到中性monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其不包含任何抗凝剂，并且立刻与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mM)混合以防止纤维蛋白凝结形成。与Pefablock FG同时加入溶于DMSO的试验物质并没有进一步培养加入到平行平板流动腔中。血小板活化的测定通过形态测定法或者流式细胞计在胶原蛋白-涂覆的平行板流动室中进行，如在方法1.h)中描述。

2.)体外试验

2.a)血小板凝聚(灵长类动物，豚鼠)

清醒的或者的麻醉的豚鼠或者灵长类动物用试验物质以合适的制剂经口，静脉内或者腹腔内治疗。作为对照，其它的豚鼠或者灵长类动物以相同的方式用相应的赋形剂治疗。取决于服用的方式，深度麻醉的动物的血通过不同的时间段穿刺心或者主动脉获得。血吸收到monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐溶液+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g下离心20min。

通过添加凝血酶受体激动剂在血小板凝集计中引起凝聚(TRAP6，SFLLRN，50μg/ml；在每一个实验中，对每一个动物种类测定浓度)并在37℃下通过浊度测定法根据Born测定(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)。

为了测定凝聚，加入激动剂后在5分钟内测定透光性的最大增加值(以％为单位的凝聚曲线的振幅)。在治疗动物中服用的试验物质的抑制效果通过凝聚的减少计算，基于对照动物该平均值。

除了测定凝聚，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。

2.b)在平行平板流动腔中测定血小板凝聚和活化(灵长类动物)

清醒的或者麻醉的灵长类动物用试验物质以合适的制剂经口，静脉内或者腹腔内治疗。作为对照，其它的动物以相同的方式用相应的赋形剂治疗。取决于服用的方式，血通过不同的时间段由静脉穿刺从该动物获得。血转移到monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐溶液+9份血)。或者，非-抗凝血可以用中性monovettes(Sarstedt)采集。在两种情况中，血与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mm)混合以防止纤维蛋白凝结形成。

含柠檬酸盐的全血测定前通过加入CaCl₂溶液(最后的Ca++浓度5mM)再钙化(recalcify)。为了测定非-抗凝血直接加入到平行平板流动腔中。血小板活化的测定通过形态测量学或者流式细胞计在胶原蛋白-涂覆的平行平板流动腔中进行，如在方法1.h)中描述。

3.)体内试验

3.a)血栓形成模型

本发明化合物可以在血栓形成模型中在合适的动物种类中研究，其中凝血酶-诱导的血小板凝聚通过PAR-1受体调节。合适的动物种类是豚鼠和，特别是，灵长类动物(参看：Lindahl，A.K.，Scarborough，R.M.，Naughton，M.A.，Harker，L.A.，Hanson，S.R.，Thromb Haemost1993，69，1196；Cook JJ，Sitko GR，Bednar B，Condra C，Mellott MJ， Feng D-M，Nutt RF，Shager JA，Gould RJ，Connolly TM，Cirrculation1995，91，2961-2971；Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kajiwara A，Hishinuma I，Circulation2003，108Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。或者，可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂预先处理的豚鼠(Leger AJ等，Circulation2006，113，1244-1254)，或者转基因的PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。

3.b)在弥散性血管内凝血情况(DIC)下损伤性凝血和器官功能障碍

本发明化合物可以在DIC和/或败血症的模型中在合适的动物种类中试验。合适的动物种类是豚鼠和特别是灵长类动物，和为了研究内皮-调节的效果和小鼠和大鼠(参看：Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kajiwara A，Hishinuma I，Circulation 2003，108Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861；Kaneider NC等，Nat Immunol，2007，8，1303-12；Camerer E等，Blood，2006，107，3912-21；Riewald M等，J Biol Chem，2005，280，19808-14)。或者，可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂预先处理的豚鼠(Leger AJ等，Circulation 2006，113，1244-1254)，或者转基因的PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。

3.b.1)凝血酶-抗凝血酶配合物

凝血酶-抗凝血酶配合物(以下称为“TAT”)是通过凝血活化内源性形成凝血酶的尺度。TAT通过ELISA试验测定(Enzygnost TAT micro，Dade-Behring)。血浆由柠檬酸盐血通过离心获得。向50μl血浆中加入50μl TAT样品缓冲液，简短振荡并在室温下培养15min。样品用抽吸过滤，并且孔用洗涤缓冲液(300μL/孔)洗涤3次。在洗涤步骤之间，轻拍板以除去任何残余的洗涤缓冲液。加入共轭溶液(100μL)并且混合物在室温下培养15min。样品用抽吸过滤，并且孔用洗涤缓冲液(300μL/孔)洗涤3次。然后加入显色底物(100μ L/孔)，混合物在黑暗中在室温下培养30min，加入终止溶液(100μL/孔)，并且在492nm下测定颜色的显影(Safire板读数器)。

3.b.2)器官功能障碍的参数

测定各种参数，其考虑到由于服用LPS各种内脏的功能的限制使得能够得出结论，和能够估计试验物质的治疗效果。离心柠檬酸盐血或者，如合适，锂肝素血，并且血浆用于测定参数。一般地，测定以下参数：肌酐，脲，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸转氨酶(ALT)，总胆红素，乳酸脱氢酶(LDH)，总蛋白，总白蛋白和纤维蛋白原。该值给出与肾功能，肝功能，心血管功能和血管功能有关的信息。

3.b.3)炎症的参数

通过内毒素引起的炎症反应的程度可以通过在血浆中炎症介质，例如白介素(1，6，8和10)，肿瘤坏死因子α或者单核细胞趋化蛋白-1的上升显示。ELISA或者Luminex体系可以用于该目的。

3.c)抗肿瘤活性

本发明化合物可以在癌的模型中，例如在人乳腺癌模型中在免疫不全的小鼠中试验(参看：S.Even-Ram等，Nature Medicine，1988，4，909-914)。

3.d)抗血管生成活性

本发明化合物可以在血管生成的体外和体内模型中试验(参看：Caunt等，Journal of Thrombosis and Haemostasis，2003，10，2097-2102；Haralabopoulos等，Am J Physiol，1997，C239-C245；Tsopanoglou等，JBC，1999，274，23969-23976；Zania等，JPET，2006，318，246-254)。

3.e)血压-和脉搏-调节的活性

本发明化合物可以在体内模型中试验它们对于动脉血压和心率的影响。为此目的，大鼠(例如威斯塔)配带植入式无线电遥测装置，并且使用由结合填充液体的导管的长期植入式传感器/发射装置组成的电子数据采集和存储系统(Data Sciences，MN，美国)。发射器植入腹膜腔，并且传感器导管在降主动脉中定位。本发明化合物可以服用(例如经口或者静脉内)。治疗前，测定未经治疗的和治疗的动物的平均动脉血压和心率，并且保证它们在大约131-142mmHg和279-321拍/分钟范围。静脉内服用PAR-1-活化肽(SFLLRN；例如剂量在0.1-5mg/kg)。在各种时间间隔和持续时间下在有和没有PAR-1-活化肽和有和没有一种本发明化合物情况下测定血压和心率(参看：Cicala C等，The FASEB Journal，2001，15，1433-5；Stasch JP等，British Journal of Pharmacology 2002，135，344-355)。

3.f)血栓形成模型

进一步地适于测定本发明的化合物的效力的体内血栓形成试验在Tucker EI，Marzec UM，White TC，Hurst S，Rugonyi S，McCarty OJT，Gailani D，Gruber A，Hanson SR：Prevention of vascular graft occlusion and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XI.Blood 2009，113，936-944中描述。

4.)溶解性的测定

起始溶液(原始溶液)的制备：

至少1.5mg试验物质被精确称量到配有螺帽和隔膜的广口10mm螺旋V-瓶(来自Glastechnik GmbH，物品编号8004-WM-H/V15μ)中，DMSO加到50mg/ml的浓度并且瓶旋转30分钟。

校准溶液的制备：

必需的移液步骤在1.2ml 96-孔深孔板(DWP)中借助于操作液体的机器人进行。使用的溶剂是乙腈/水8∶2的混合物。

校准溶液(储备溶液)的起始溶液的制备：向10μl原始溶液(浓度＝600μg/ml)中加入833μl溶剂混合物，并且混合物均化。在分开的DWP中由每一个试验物质制备1∶100稀释液，并且这些依次均化。

校准溶液5(600ng/ml)：向30μl储备溶液中加入270μl溶剂混合物，并且混合物均化。

校准溶液4(60ng/ml )：向30μl校准溶液5中加入270μl溶剂混合物，并且混合物均化。

校准溶液3(12ng/ml)：向100μl校准溶液4中加入400μl溶剂混合物，并且混合物均化。

校准溶液2(1.2ng/ml)：向30μl校准溶液3中加入270μl溶剂混合物，并且混合物均化。

校准溶液1(0.6ng/ml )：向150μl校准溶液2中加入150μl溶剂混合物，并且混合物均化。

样品溶液的制备：

必需的移液步骤在1.2ml 96-孔DWP中借助于操作液体的机器人进行。向10.1μl储备溶液中加入1000μl PBS缓冲液pH6.5。(PBS缓冲液pH6.5：61.86g氯化钠，39.54g磷酸二氢钠和83.35g 1N氢氧化钠溶液称量进入1升标准瓶并用水补充到标记，并且混合物搅拌大约1小时。向5升标准瓶中加入500ml该溶液并用水补充到标记。使用1N氢氧化钠溶液pH调整到6.5)

步骤：

必需的移液步骤在1.2ml 96-孔DWP中借助于操作液体的机器人进行。以这种方式制备的样品溶液在1400rpm下和在20℃下使用温度可变的振荡器振荡24小时。由每一个这些溶液采集180μl并转移进入Beckman Polyallomer离心管。这些溶液在大约223000×g离心1小时。由每一个样品溶液，除去100μl上清液并用PBS缓冲液6.5以1∶10和1∶1000稀释。

分析：

样品通过HPLC/MS-MS分析。试验化合物通过五点校准曲线量化。溶解性用mg/l表示。分析顺序：1)空白(溶剂混合物)；2)校准溶液0.6ng/ml；3)校准溶液1.2ng/ml；4)校准溶液12ng/ml；5)校准溶液60ng/ml；6)校准溶液600ng/ml；7)空白(溶剂混合物)；8)样品溶液1∶1000；9)样品溶液1∶10。

HPLC/MS-MS方法：

HPLC：Agilent 1100，定量泵(G1311A)，自动取样器CTC HTS PAL，脱气装置(G1322A)和柱恒温箱(G1316A)；柱：Oasis HLB20mm×2.1mm，25μ；温度：40℃；洗脱液A：水+0.5ml甲酸/L；洗脱液B：乙腈+0.5ml甲酸/L；流速：2.5ml/min；停止时间1.5min；梯度：0min 95％A，5％B；坡度：0-0.5min 5％A，95％B；0.5-0.84min5％A，95％B；坡度：0.84-0.85min 95％A，5％B；0.85-1.5min 95％A，5％B。MS/MS：WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS；Z-Spray API界面；HPLC-MS进口分离器1∶20；以ESI模式测定。

5.)用肝细胞测定体外清除率

在37℃下，在1.5ml总体积中用改进的机器人(Perkin Elmer)进行新鲜的肝细胞原代培养，同时振荡。该培养一般包含1 百万活体肝细胞/ml，大约1μM底物和0.05M磷酸钾缓冲液(pH＝7.4)。在该培养中最终的乙腈浓度是≤1％。

2，10，20，30，50，70和90min后由该培养取出125μl等分试样并转移进入96-孔滤板(0.45μm弱耦合的亲水的PTFE；Millipore：MultiScreen Solvinert)。这些中的每一个包含250μl乙腈以终止该反应。在离心之后，滤液用MS/MS分析(通常API3000)。

使用以下公式，由物质分解的半衰期计算体外清除率：

CL′_固有的[ml/(min·kg)]＝(0.693/体外t1/2[min])·(肝重量[g肝/kg体重])(细胞数[1.1·10^8]/肝重量[g])/(细胞数[1·10^6]/培养体积[ml])

通过以下公式计算CL_血而没有考虑游离的级分(“非受限很好搅拌的模型”)：

CL_血很好搅拌的[1/(h·kg)]＝(Q_H[1/(h·kg)]CL′_固有的[1/(h·kg)])/(Q_H[1/(h·kg)]+CL′_固有的[1/(h·kg)])

用于该计算的种特异性的外推因素在下表中汇总；

雄性/雌性	雄小鼠	雌小鼠	雄/雌鼠	雄/雌狗	雌犬	男/女人
							细胞数/g肝[10⁶细胞]	110	110	110	110	110	110
肝[g]/kg体重	50	43	32	39	30	21
							肝血流[l/(h·kg)]	5.4	5.4	4.2	2.1	2.5	1.3

表明最大可能的生物利用率的Fmax值-基于肝提取-计算如下：

F_max很好搅拌的[％]＝(1-(CL_blood很好搅拌的[1/(h·kg)]/Q_H[1/(h·kg)]))·100。

6.)体内药物代谢动力学的测定

为了测定体内药物动力学，试验物质溶于不同的制剂介质(例如血浆，乙醇，DMSO，PEG400，等)或者这些增溶剂的混合物，并给小鼠，大鼠，狗或者猴子静脉内或者经口服用。作为bole或者作为注剂进行静脉内服用。服用剂量在从0.1到5mg/kg范围。血样在不同的时期经过至多26h通过导管或者作为牺牲血浆采集。另外，还获得一些器官，组织和尿样品。在试样中通过在特别的基质中形成的校准试样定量测定该物质。通过用乙腈或者甲醇沉淀除去在样品中存在的蛋白。随后，样品通过HPLC在2300HTLC体系(Cohesive Technologies，Franklin，MA，美国)或者Agilent 1200( ，德国)上使用反-相柱分离。HPLC体系通过连接到API 3000或者4000三重四极质谱仪(Applied Biosystems，Darmstadt，德国)的涡轮离子喷射偶联。使用确认有效的动力学评价程序评价血浆浓度相对于时间的曲线。

C)药物组合物的操作实施例

本发明的物质可以转化为如下药物制剂：

片剂：

组合物：

100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(一水化物)，50mg玉米淀粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，德国)和2mg硬脂酸镁。

片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。

生产：

实施例1的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％浓度溶液(m/m)造粒。颗粒干燥并且与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常规压片机压缩(对于片剂的形式参见上面)。

口服悬浮液：

组合物：

1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel(黄原胶)(来自FMC，美国)和99g水。

100mg本发明的化合物的单剂量相当于10ml口服悬浮液。

生产：

Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入实施例1的化合物。添加水同时搅拌。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel结束膨胀。

可静脉内服用的溶液：

组合物：

1mg实施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g用于注射的水。

生产：

实施例1的化合物连同聚乙二醇400通过在水中搅拌溶解。溶液无菌过滤(孔隙直径0.22μm)并且在无菌条件下配制进入热杀菌的输液瓶。后者用输液塞子和卷拉盖密封。

Claims

1.下式化合物

其中

R¹是三氟甲基，三氟甲氧基或者乙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

或者一种它的盐。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于

R¹是三氟甲基或者乙基，

R²是2-羟基乙-1-基，2-甲氧基乙-1-基或者环丙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

或者一种它的盐。

3.根据权利要求1的化合物，特征在于

R¹是三氟甲基或者乙基，

R²是2-甲氧基乙-1-基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

或者一种它的盐。

4.根据权利要求1的化合物，其中苯基取代基和1，2，4-噁二唑-5-基取代基，其连接到哌啶环，在彼此的顺位。

5.根据权利要求1的化合物，特征在于

R¹是三氟甲氧基，

R²是环丙基，

R³是下式的基团

其中

*是与羰基基团的连结点，

和它们的盐。

6.根据权利要求1的化合物，其是具有下式：

的{3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮的对映体纯的顺式异构体，或其盐。

7.根据权利要求1的化合物，其是具有下式：

的{3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮的对映体纯的顺式异构体。

8.制备根据权利要求1的式(I)化合物或者一种它的盐的方法，特征在于

[A]下式化合物

其中

R¹和R²每一个如在权利要求1中定义

与下式化合物反应

其中

R³如在权利要求1中定义，和

X¹是卤素，或者羟基，

或者

R³-H(IV)，

其中

R³如在权利要求1中定义，

或者

[C]下式化合物

其中

R¹和R³每一个如在权利要求1中定义，

与下式化合物反应

其中

R²如在权利要求1中定义。

9.根据权利要求8的方法，其中X¹是溴或者氯。

10.根据权利要求1到7的任何一项的化合物用于生产治疗和/或预防疾病的药物的应用。

11.根据权利要求1到7的任何一项的化合物用于生产治疗和/或预防动脉粥样硬化患者血管的疾病和炎性疾病，血栓栓塞疾病和/或肿瘤疾病的药物的应用。

12.权利要求1到7的任何一项的化合物用于生产防止体外血液凝固的药物的应用。

13.包含与惰性的、无毒的、药物可接受的赋形剂结合的根据权利要求1-7的任何一项的化合物的药物。

14.包含与进一步的活性成分结合的根据权利要求1-7的任何一项的化合物的药物。

15.根据权利要求13或者14的药物用于生产治疗和/或预防动脉粥样硬化患者血管的疾病和炎性疾病，血栓栓塞疾病和/或肿瘤疾病的组合物的应用。