TWI717367B

TWI717367B - 經取代之側氧基吡啶衍生物

Info

Publication number: TWI717367B
Application number: TW105121492A
Authority: TW
Inventors: 艾洛伊薩希門內茲努涅斯; 延斯艾克爾史達夫; 蘇珊娜勒里格; 亞歷山大西爾斯區; 卡塔琳娜邁爾; 斯特凡海特邁爾; 阿德里安特斯吉恩; 詹思史坦普福斯; 帕斯卡厄勒布勞克蘭德; 丹尼爾梅波姆; 迪特蘭恩
Original assignee: 德商拜耳製藥股份有限公司
Priority date: 2015-07-09
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2021-02-01
Also published as: ZA201800826B; IL256556B; GEP20197046B; MA42376B1; SV2018005610A; TW201706261A; HUE053552T2; ES2856554T3; US11180471B2; MY196640A; MX2018000076A; KR20180026761A; JO3703B1; CO2018000113A2; MA42376A; CY1123996T1; EA201890111A1; EP3319956B1; PH12018500057A1; US20180194745A1

Abstract

本發明關於經取代之側氧基吡啶衍生物且關於彼等的製備方法，亦關於彼等用於製備治療及/或預防疾病之醫藥品的用途，該疾病尤其是心血管病症，較佳為血栓性或血栓栓塞性病症，與水腫，以及眼科病症。

Description

經取代之側氧基吡啶衍生物

本發明關於經取代之側氧基吡啶衍生物並關於彼等的製備方法，亦關於彼等用於製備治療及/或預防疾病之醫藥品的用途，該疾病尤其是心血管病症，較佳為血栓性或血栓栓塞性病症，與水腫，以及眼科病症。

血液凝固是生物體的保護機制，其有助於快速並可靠地「封住」血管壁的缺損。於是，失血能被避免或保持在最低限度。血管損傷後的止血主要由凝血系統來實現，在凝血系統中，血漿蛋白質複合反應的酶級聯被觸發。眾多凝血因子參與此過程，該等因子各自─在活化後─將分別的下一個無活性前驅物轉換成其活性形式。在級聯的最終，可溶性纖維蛋白原被轉換成不溶性纖維蛋白，導致血液凝塊的形成。在血液凝固時，傳統上結束在最終聯合反應路徑的固有與外在系統是有區別的。在此，第Xa與第IIa因子(纖維蛋白酶(thrombin))扮演關鍵角色：第Xa因子結合了兩個凝血路徑的信號，因為第Xa因子是經由第VIIa因子/組織因子(外在路徑)及經由提那酶(tenase)複合體(固有路徑)兩者藉由第X因子的轉換所形成。被活化的絲胺酸蛋白酶Xa將纖維蛋白酶原裂解成纖維蛋白酶，經由一系列反應，將來自級聯的衝擊轉導成血液的凝血狀態。

在不遠的過去，由於新的發現，凝血級聯的兩個分別區域(外在與固有路徑)的傳統理論已被修改：在該等模型中，凝血係藉由被活化的第VIIa因子結合至組織因子(TF)啟始。所得複合物活化了第X因子，其繼而致使生成纖維蛋白酶，然後製造纖維蛋白與活化血小板(經由PAR-1)作為止血的受傷封口終產物。相較於之後的放大/擴增階段，在此第一階段的纖維蛋白酶製造速率低且─由於出現作為TF-FVIIa-FX複合物抑制劑的TFPI─在時間上係有限的。

從凝血啟始過渡到擴增與延長的中心組分是第XIa因子：在正向回饋迴路中，纖維蛋白酶─除了活化第V因子與第VIII因子以外─亦將第XI因子活化成第XIa因子，藉此第IX因子轉換成第IXa因子，經由以此方式生成的第IXa因子/第VIIIa因子複合物，第X因子被活化，繼而形成纖維蛋白酶，因此高度激化，導致強勁血栓增長並穩定血栓。

此外，成為焦點的是，除了經由組織因子激化以外，凝血系統可尤其在負電荷表面上活化，其包括不止外來細胞(譬如細菌)的表面結構，還有人工表面，例如人造血管、支架與體外循環。在該表面上，首先，第XII因子(FXII)被活化成第XIIa因子，其隨後將接附在細胞表面的第XI因子活化成第XIa因子。此導致上述凝血級聯的進一步活化。此外，第XIIa因子亦將束縛血漿激肽釋放素原活化成血漿激肽釋放素(激肽釋放素，PK)，其在增效迴路中，引起進一步的第XII因子活化，整體引起表面上的凝血級聯初始化的擴增。此外，PK是重要的和緩激肽-釋放蛋白酶，於是特別導致增加的內皮細胞通透性。已說明的另外受質為腎素原與尿激酶原，該等的活化可能影響腎素-血管緊張素系統與纖維蛋白溶解的調控過程。PK的活化因此是凝血與發炎性過程之間的重要關聯。

不受控制的凝血系統活化或活化過程的缺陷抑制可能導致局部血栓生成或血管栓塞(動脈、靜脈、淋巴管)或心腔的形成。此外，全身性血液高凝狀態可能會導致全身廣泛形成血栓且最終導致就瀰漫性管內凝血而言的消耗性凝血功能障礙。血栓栓塞性併發症亦可能出現在諸如血液透析期間的體外循環系統，還有血管人造修補物、人造心臟瓣膜和支架。

在許多心血管病症和代謝性病症的進程中，由於諸如高脂血症、糖尿病或吸煙之全身性因素、由於─舉例來說在心房顫動中─帶有瘀滯的血流變化、或由於血管壁的病理變化，舉例來說，血管內皮功能障礙或動脈粥樣硬化所致，凝血和血小板活化作用有增加的趨勢。此非所欲且過度的凝血活化作用可能─藉由形成富含纖維蛋白與富含血小板的血栓─導致帶有危及生命病況的血栓栓塞性病症和血栓性併發症。在此亦可能涉及發炎過程。據此，血栓栓塞性病症在大多數工業化國家是罹病和死亡的最常見原因之一。

先前技術習知的抗凝血劑，即用於抑制或防止血液凝固的物質，有各種各樣的缺點。據此，在實務上，發現血栓性/血栓栓塞性病症的有效治療方法或預防係極難且無法令人滿意。

在血栓栓塞性病症的療法與預防中，首先使用的是肝素，其係非經腸或皮下投予。因為更有利的藥物動力學特性，所以近來越來越偏好低分子量肝素；然而，在肝素療法所遭遇的下述習知缺點以此方式也無法避免。於是，肝素以口服是無效的且僅具有相對較短的半衰期。此外，有出血的高風險，尤其可能有腦出血和胃腸道出血，可能有血小板減少症、藥物性脫髮或骨質疏鬆症。低分子量肝素導致發展肝素誘導之血小板減少症的機率確實較低；然而，彼等同樣只可以皮下注射投予。此亦適用於磺達肝素(fondaparinux)，一個以合成方式製得、具有長半衰期的選擇性第Xa因子抑制劑。

第二類抗凝血劑是維生素K拮抗劑。該等包括，舉例來說，1,3-茚滿二酮及尤其下列化合物，例如華法林(warfarin)、苯丙羥基香豆素(phenprocoumon)、雙香豆素(dicumarol)及其他香豆素(cumarin)衍生物，其非選擇性地抑制肝臟內的某些維生素K-依賴性凝血因子產物的合成。由於作用機制的緣故，作用啟動得非常慢(作用啟動的潛伏期為36至48小時)。該化合物可以口服投藥；然而，由於出血的高風險與狹隘治療指數的緣故，複雜的個別調整和患者的監測是必要的。此外，已有描述其他副作用，例如腸胃問題、脫髮和皮膚壞死。

口服抗凝血劑的更新近方式正處於不同階段的臨床評估或臨床應用，並在各式研究中已證實彼等的有效性。然而，攝取該等醫藥品亦可能導致出血併發症，尤其是有發病傾向的患者。於是，就抗血栓醫藥品而言，治療寬度(therapeutic width)是極為重要的：用於抑制凝血的治療活性藥量與可能發生出血的藥量之間的距離應儘可能地大，俾使以最低風險實現最大的治療活性。

在帶有，舉例來說，第XIa因子抑制劑的抗體的各式體外與體內模型中，還有在第XIa因子剔除模型中，確認了少/無出血時間延長或血量擴展的抗血栓性效應。在臨床研究中，升高的第XIa因子濃度係和增加的事件發生率相關。相反地，第XI因子缺乏症(C型血友病)並無導致自發出血而僅在外科手術過程與創傷時極明顯，但無顯示免於某些血栓栓塞性事件。

此外，血漿激肽釋放素(PK)係和其他病症相關，該等病症係和增加的血管通透性或慢性發炎性病症相關，例如就糖尿病性視網膜病變而言，黃斑水腫與遺傳性血管水腫或慢性發炎性腸道病症。糖尿病性視網膜病變主要是由微血管不足所造成，其導致血管的基底膜增厚與血管化週細胞的損失，接著血管阻塞與視網膜缺血，由於視網膜缺氧，於是可能導致增強的血管通透性及後續形成黃斑水腫，由於所有出現的病程所致，病人會失明。在遺傳性血管水腫(HAE)中，生理激肽釋放素抑制劑C1-酯酶抑制劑的減少形成造成失控的血漿激肽釋放素活化，導致發炎並形成爆發性水腫與劇痛。從實驗動物模型，有跡象表明抑制血漿激肽釋放素抑制了增加的血管通透性且因此可預防形成黃斑水腫及/或糖尿病性視網膜病變或可改善HAE的急性症狀。口服血漿激肽釋放素抑制劑亦可用於預防HAE。

藉由血漿激肽釋放素所生成的激肽在慢性發炎性腸道病症(CID)進展中尤其具有致病角色。彼等經由和緩激肽受體活化的促發炎性效應誘發並加強了疾病進展。對克隆氏症患者的研究顯示激肽釋放素濃度與腸道上皮與腸道發炎程度之間係有所關連。在實驗動物研究中同樣觀察到激肽釋放素-激肽系統的活化。藉由激肽釋放素抑制劑抑制和緩激肽的合成據此亦可用於慢性發炎性腸道病症的預防及/或療法。

而且，就眾多病症而言，抗血栓與抗發炎原理的組合亦可特別有吸引力，以防止凝血與發炎的相互增強。

WO 2006/030032尤其說明作為mGluR2受體之變構調節劑的經取代之吡啶酮，WO 2008/079787說明經取代之吡啶-2-酮及其作為葡萄糖激酶活化劑的用途。WO 2014/154794、WO 2014/160592、WO 2015/011087、WO 2015/063093、WO 2016/046158、WO 2016/046157、WO 2016/046159、WO 2016/046164、WO 2016/046166與WO 2016/046156說明經取代之吡啶-2-酮及其作為第XIa因子抑制劑的用途。

因此本發明之目的係提供用於治療人類與動物的心血管病症，尤其是血栓性或血栓栓塞性病症的新穎化合物，該化合物具有廣泛的治療寬度和良好的藥物動力學特性。

出乎意料地，現已發現某些經取代之側氧基吡啶衍生物代表高度強效的第XIa因子抑制劑，展現明顯改良的藥物動力學行為，尤其在既定給藥區間內，此類化合物以高於最低有效濃度在血中暴露較久。

本發明提供下式化合物

其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯或甲基，R⁷ 代表5-或6-員雜環基，其中雜環基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：側氧基、氯、氟、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基與2,2,2-三氟乙基，R⁸ 代表氫或氟，R² 代表氯、甲基或甲氧基，R³ 代表氫、C₁-C₅-烷基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基或3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基，其中烷基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氟、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環烷基、4-至6-員側氧基雜環基、1,4-二

烷基、吡唑基、苯基、吡啶基、C₃-C₆-環烷基氧基與4-至6-員側氧基雜環基氧基，其中第三丁氧基與異丙氧基可被1至3個氟取代基取代，以及其中環烷基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，以及其中側氧基雜環基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基、乙基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中吡唑基被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基與乙基，以及其中環烷基氧基與側氧基雜環基氧基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟與甲基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

或

或

或

或

或

或

或

或

，其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基或5-員雜環基，R¹⁰ 代表氫或氟，R¹¹與R¹² 共同和彼等所接附的碳原子形成一5-員雜環，其中該雜環可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：側氧基、羥基、羥基羰基、甲基、乙基、2-羥乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基甲基、三氘代甲基、2,2-二氟乙基與2,2,2-三氟乙基，R¹³ 代表氫或氟，R¹⁴ 代表氫或氟，R¹⁵ 代表氫或氟，R¹⁶ 代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，R¹⁷ 代表氫或氟，R¹⁸ 代表羥基或-NHR¹⁹，其中R¹⁹代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，R²⁰ 代表氫或氟， R²¹ 代表羥基或-NHR²²，其中R²²代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，R²⁶ 代表氫、甲基或三氟甲基，R²⁷ 代表氫、甲基或三氟甲基，R²⁸ 代表氫、氰基、甲基、三氟甲基或胺基，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

根據本發明之化合物為式(I)化合物以及其鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物，還有式(I)所涵蓋且此後在(多個)操作實施例指明的化合物、以及其鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物，倘若式(I)所涵蓋且此後指明的化合物還不是鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。

本發明的化合物可視其結構而定存在不同立體異構形式，即組態異構物或─若適當的話─構形異構物(鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物；包括阻轉異構物之情況者)的形式。本發明因此涵蓋鏡像異構物與非對映鏡像異構物，以及彼等的個別混合物。立體異構同質構分可以習知方式從鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物的此類混合物單離；層析法係較佳用於此目的，尤其是在非對掌或對掌相上的HPLC層析。

假使根據本發明之化合物可能出現互變異構形式，則本發明涵蓋所有互變異構形式。

就本發明而言，術語「鏡像異構地純(enantiomerically pure)」被理解為意指所指涉的化合物就對掌中心絕對構形而言係存在超過95%、較佳超過97%的鏡像異構過量。鏡像異構過量，ee，在本案係藉由評估對掌相上的對應HPLC色譜使用下式計算：ee=[E^A(面積%)-E^B(面積%)]x 100%/[E^A(面積%)+E^B(面積%)](E^A：主要鏡像異構物，E^B：次要鏡像異構物)

本發明亦涵蓋本發明之化合物的所有適宜同位素變化型。本發明之化合物的同位素變化型在本案被理解為意指下列化合物，其中本發明之化合物內的至少一原子被替換成相同原子數、但具有異於通常或主要發生在自然界之原子量的原子量的另一原子。可併入本發明之化合物的同位素例子為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本發明之化合物的特定同位素變化型，尤其是該等併有一或多個放射性同位素的變化型可有益於─舉例來說─檢查作用機制或體內的活性成分分佈；由於相對容易製備和偵測，尤其以³H或¹⁴C同位素標記的化合物係適用於此目的。此外，併入同位素，舉例來說，氘，因化合物代謝穩定性更大而可帶來特定的治療優勢，舉例來說，體內半衰期延長或所需活性藥量降低；本發明之化合物的此類修飾因此─在一些情況中─亦構成本發明較佳具體例。本發明之化合物的同位素變化型可藉由熟習此藝者習知的製程，舉例來說，藉由以下說明的方法與操作實施例中說明的流程，藉由使用各別試劑及/或起始化合物的相應同位素修飾物來製備。

就本發明而言，較佳的鹽為根據本發明之化合物的生理學上可接受的鹽。然而，本發明亦涵蓋本身不適用於醫藥應用但可用於，舉例來說，單離或純化根據本發明之化合物的鹽。

根據本發明之化合物的生理學上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸式加成鹽，譬如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。

根據本發明之化合物的生理學上可接受的鹽類亦包括習用鹼的鹽，作為例子且偏好的是鹼金屬鹽(譬如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(譬如鈣鹽和鎂鹽)以及衍生自下列的銨鹽：氨或具有1至16個碳原子之有機胺，作為例子且偏好的是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶和膽鹼。

就本發明而言，設計成溶劑合物的是呈固體或液體狀態形式之根據本發明之化合物藉由和溶劑分子配位而形成錯合物的該等形式。水合物是溶劑合物的特定形式，其中係和水配位。

本發明亦額外涵蓋本發明之化合物的前驅藥。術語「前驅藥」涵蓋本身可具生物活性或無生物活性但在駐留於體內的同時(舉例來說，以代謝方式或水解方式)轉換成根據本發明之化合物的化合物。

就本發明而言，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」包括抑制、阻滯、校驗、緩解、消減、限制、減輕、壓制、驅避或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或該類狀態及/或該類狀態之症狀的發生、進程或惡化。術語「療法(therapy)」在本案和術語「治療(treatment)」係同義地使用。

術語「防止(prevention)」、「預防(prophylaxis)」與「排除(preclusion)」在本發明上下文係同義地使用且係指避免或減少出現、經歷、罹患、或具有疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或該類狀態及/或該類狀態之症狀發生或惡化的風險。

治療或防止疾病、病況、病症、損傷或健康問題可為局部或完全。

就本發明而言，除另有指定外，取代基係定義如下：烷基代表具有1至5個碳原子、較佳1至4個碳原子、尤其較佳1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，作為例子且偏好的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、第三丁基與2,2-二甲基丙-1-基。

烷氧基代表具有1至4個碳原子、較佳1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，作為例子且偏好的是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基與第三丁氧基。

環烷基代表具有3至6個碳原子的單環環烷基，作為例子提及且偏好的環烷基是環丙基、環丁基、環戊基與環己基。

在R³基定義中的4-至6-員側氧基雜環基代表具有4至6個環原子的飽和單環基，其中一個環原子為氧原子，作為例子且偏好的是環氧丙烷基、四氫呋喃基與四氫-2H-哌喃基。

在R³基定義中的4-至6-員硫基雜環基代表具有4至6個環原子的飽和單環基，其中一個環原子為硫原子，作為例子且偏好的是硫雜環丁基 (thientanyl)、四氫噻吩基與四氫-2H-硫基哌喃基。

在R⁷基定義中的5-或6-員雜環基代表具有5至6個環原子與來自S、O與N構成之群組的至多4個雜原子的飽和、部分不飽和或芳香單環基，其中氮原子亦可形成N-氧化物，作為例子且偏好的是呋喃基、吡咯基、噻唑基、

唑基、異

唑基、

二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二氫-1,2-

唑基、二氫-1,3-

唑基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、二氫噻唑基、二氫吡咯基與二氫二

基。

在R⁹基定義中的5-員雜環基代表具有5個環原子與來自S、O與N構成之群組的至多4個雜原子的飽和、部分不飽和或芳香單環基，其中氮原子亦可形成N-氧化物，作為例子且偏好的是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、

唑基、異

唑基、

二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二氫

唑基與二氫咪唑基。

在R¹¹與R¹²基定義中的5-員雜環代表具有5個環原子與來自S、O與N構成之群組的至多3個雜原子、較佳至多2個雜原子的飽和、部分不飽和或芳香單環基，其中氮原子亦可形成N-氧化物。此5-員雜環共同和其所接附的苯環代表了，作為例子且偏好的是吲哚-5-基、異吲哚-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并

唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并

唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-5-基、2H-吲唑-5-基、1,2-苯并

唑-5-基、苯并三唑-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、吲哚-6-基、異吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-6-基、1,3-二氫 -2,1-苯并

唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并

唑-6-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、2H-吲唑-6-基、1,2-苯并

唑-6-基、苯并三唑-6-基、苯并呋喃-6-基與苯并噻吩-6-基。

在可代表R¹之基團的式子中，在各情況中以*標記的直線終點並非代表碳原子或CH₂基團，而是R¹接附至原子之鍵的一部分。

在可代表R⁵之基團的式子中，在各情況中以#標記的直線終點並非代表碳原子或CH₂基團，而是R⁵接附至原子之鍵的一部分。

偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯或甲基，R⁷ 代表5-或6-員雜環基，其中雜環基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：側氧基、氯、氟、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基與2,2,2-三氟乙基，R⁸ 代表氫或氟，R² 代表氯、甲基或甲氧基，R³ 代表氫、C₁-C₅-烷基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1- 基或3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基，其中烷基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氟、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環烷基、4-至6-員側氧基雜環基、1,4-二

烷基、吡唑基、苯基、吡啶基、C₃-C₆-環烷基氧基與4-至6-員側氧基雜環基氧基，其中第三丁氧基與異丙氧基可被1至3個氟取代基取代，以及其中環烷基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，以及其中側氧基雜環基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基、乙基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中吡唑基被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基與乙基，以及其中環烷基氧基與側氧基雜環基氧基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟與甲基， R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

或

或

或

或

或

，其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基或5-員雜環基，R¹⁰ 代表氫或氟，R¹¹與R¹² 共同和彼等所接附的碳原子形成一5-員雜環，其中該雜環可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：側氧基、羥基、羥基羰基、甲基、二氟甲基與三氟甲基，R¹³ 代表氫或氟，R¹⁴ 代表氫或氟，R¹⁵ 代表氫或氟，R¹⁶ 代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，R¹⁷ 代表氫或氟，R¹⁸ 代表羥基或-NHR¹⁹，其中 R¹⁹代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，R²⁰ 代表氫或氟，R²¹ 代表羥基或-NHR²²，其中R²²代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，R²⁶ 代表氫，R²⁷ 代表氫，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯或甲基，R⁷ 代表5-或6-員雜環基，其中雜環基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：側氧基、氯、氟與羥基，R⁸ 代表氫或氟，R² 代表氯、甲基或甲氧基，R³ 代表C₁-C₅-烷基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基或3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基，其中烷基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氟、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環烷基、4-至6-員側氧基雜環基、1,4-二

烷基、吡唑基、苯基、吡啶基、C₃-C₆-環烷基氧基與4-至6-員側氧基雜環基氧基，其中第三丁氧基與異丙氧基可被1至3個氟取代基取代，以及其中環烷基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，以及其中側氧基雜環基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基、乙基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中吡唑基被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基與乙基，以及其中環烷基氧基與側氧基雜環基氧基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟與甲基，R⁴ 代表氫， R⁵ 代表下式之基團

或

或

或

或

，其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基或5-員雜環基，R¹⁰ 代表氫或氟，R¹¹與R¹² 共同和彼等所接附的碳原子形成一5-員雜環，其中該雜環可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：側氧基、羥基、羥基羰基、甲基、二氟甲基與三氟甲基，R¹³ 代表氫或氟，R¹⁴ 代表氫或氟，R¹⁵ 代表氫或氟，R¹⁶ 代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，R¹⁷ 代表氫或氟，R¹⁸ 代表羥基或-NHR¹⁹，其中R¹⁹ 代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基， R²⁰ 代表氫或氟，R²¹ 代表羥基或-NHR²²，其中R²² 代表氫、C₁-C₄-烷基或環丙基，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表呋喃基、吡咯基、

唑基、異

唑基、

二唑基、二氫-1,2-

唑基、二氫-1,3-

唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、二氫吡咯基或二氫二

基，其中呋喃基、吡咯基、

唑基、異

唑基、

二唑基、二氫-1,2-

唑基、二氫-1,3-

唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、二氫吡咯基與二氫二

基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：側氧基、氯、氟、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基與2,2,2-三氟乙基， R⁸ 代表氫，R² 代表氯或甲氧基，R³ 代表氫或C₁-C₅-烷基，其中烷基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環烷基、4-至6-員側氧基雜環基、1,4-二

烷基、吡唑基、苯基與C₃-C₆-環烷基氧基，其中第三丁氧基與異丙氧基可被1至3個氟取代基取代，以及其中環烷基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，以及其中側氧基雜環基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基、乙基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中吡唑基被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：甲基與乙基，以及其中環烷基氧基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1或2個取代基取代：氟與甲基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

或

或

或

或

，其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基，R¹⁰ 代表氫或氟，R¹⁴ 代表氫或氟，R¹⁵ 代表氫，R¹⁶ 代表氫、甲基或乙基，R¹⁷ 代表氫或氟，R¹⁸ 代表-NHR¹⁹，其中R¹⁹代表氫、甲基或乙基，R²⁰ 代表氫或氟，R²¹ 代表-NHR²²，其中R²²代表氫、甲基、乙基或環丙基，R²⁶ 代表氫，R²⁷ 代表氫，或R⁵ 代表2H-吲唑-5-基，其中在2H-吲唑-5-基中的5-員雜環可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：甲基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中在2H-吲唑-5-基中的苄基環可被氟取代基取代，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

唑基、異

唑基、

二唑基、二氫-1,2-

唑基、二氫-1,3-

基，其中呋喃基、吡咯基、

唑基、異

唑基、

二唑基、二氫-1,2-

唑基、二氫-1,3-

基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：側氧基、氯、氟與羥基，R⁸ 代表氫，R² 代表氯或甲氧基，R³ 為C₁-C₅-烷基；其中烷基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環烷基、4-至6-員側氧基雜環基、1,4-二

或

或

或

，其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基，R¹⁰ 代表氫或氟，R¹⁴ 代表氫或氟，R¹⁵ 代表氫，R¹⁶ 代表氫、甲基或乙基，R¹⁷ 代表氫或氟， R¹⁸ 代表-NHR¹⁹，其中R¹⁹代表氫、甲基或乙基，R²⁰ 代表氫或氟，R²¹ 代表-NHR²²，其中R²²代表氫、甲基、乙基或環丙基，或R⁵ 代表2H-吲唑-5-基，其中在2H-吲唑-5-基中的5-員雜環可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：甲基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中在2H-吲唑-5-基中的苄基環可被氟取代基取代，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表

唑基、

二唑基、二氫-1,2-

唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基或二氫二

基，其中

唑基、

二唑基、二氫-1,2-

唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基與二氫二

基可被氟取代基取代，R⁸ 代表氫，R² 代表甲氧基，R³ 代表乙基，其中乙基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：甲氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基與四氫-2H-哌喃基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

或

或

或

，其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基，R¹⁰ 代表氫，R¹⁴ 代表氟，R¹⁵ 代表氫，R¹⁶ 代表氫或甲基、 R¹⁷ 代表氫，R¹⁸ 代表-NHR¹⁹，其中R¹⁹代表氫或甲基、R²⁰ 代表氫，R²¹ 代表-NHR²²，其中R²²代表環丙基，或R⁵ 代表2H-吲唑-5-基，其中在2H-吲唑-5-基中的5-員雜環被甲基取代基取代，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表

唑基、

二唑基或二氫-1,2-

唑基，R⁸ 代表氫，R² 代表甲氧基， R³ 代表乙基，其中乙基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：甲氧基與四氫-2H-哌喃基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

或

或

，其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基，R¹⁰ 代表氫，R¹⁴ 代表氟，R¹⁵ 代表氫，R¹⁶ 代表氫，R¹⁷ 代表氫，R¹⁸ 代表-NHR¹⁹，其中R¹⁹代表氫或甲基，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表異

唑基、

二唑基或三唑基，其中異

唑基、

二唑基與三唑基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氯、甲基、二氟甲基與三氟甲基，R⁸ 代表氫，R² 代表甲氧基，R³ 代表甲基、乙基、正丙基或正丁基，其中甲基可被環丁基取代基取代，以及其中乙基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：甲氧基與第三丁氧基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

或

或

，其中#是氮原子接附點，R¹⁴ 代表氟，R¹⁵ 代表氫， R¹⁶ 代表氫，R¹⁷ 代表氫，R¹⁸ 代表-NHR¹⁹，其中R¹⁹代表甲基，R²⁶ 代表氫，R²⁷ 代表氫，或R⁵ 代表2H-吲唑-5-基，其中在2H-吲唑-5-基中的5-員雜環被甲基取代基取代，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表三唑基，其中三唑基被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氯與二氟甲基，R⁸ 代表氫， R² 代表甲氧基，R³ 代表甲基、乙基、正丙基或正丁基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

其中#是氮原子接附點，R²⁶ 代表氫，R²⁷ 代表氫，或R⁵ 代表2H-吲唑-5-基，其中在2H-吲唑-5-基中的5-員雜環被甲基取代基取代，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

尤其偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表三唑基，其中三唑基被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氯、二氟甲基與三氟甲基， R⁸ 代表氫，R² 代表甲氧基，R³ 代表甲基、乙基或正丙基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

其中#是氮原子接附點，R¹⁴ 代表氟，R¹⁵ 代表氫，R¹⁶ 代表氫，以及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

尤其亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表三唑基，其中三唑基被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氯與三氟甲基， R⁸ 代表氫，R² 代表甲氧基，R³ 代表乙基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團

亦偏好的是式(I)化合物，其中R¹ 代表下式之基團

其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表

唑基、

二唑基或二氫-1,2-

唑基，R⁸ 代表氫。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R²代表甲氧基。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R³代表乙基。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R³代表正丙基。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R³ 代表C₁-C₅-烷基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基或3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基，其中烷基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氟、羥基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環烷基、4-至6-員側氧基雜環基、1,4-二

烷基、吡唑基、苯基、吡啶基、C₃-C₆-環烷基氧基與4-至6-員側氧基雜環基氧基，其中第三丁氧基與異丙氧基可被1至3個氟取代基取代，以及其中環烷基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，以及其中側氧基雜環基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基、乙基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中吡唑基被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2 個取代基取代：氟、甲基與乙基，以及其中環烷基氧基與側氧基雜環基氧基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟與甲基。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R³ 代表C₁-C₅-烷基；其中烷基可被選自由下列所構成之群組的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₃-C₆-環烷基、4-至6-員側氧基雜環基、1,4-二

烷基、吡唑基、苯基與C₃-C₆-環烷基氧基，其中第三丁氧基與異丙氧基可被1至3個氟取代基取代，以及其中環烷基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，以及其中側氧基雜環基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：氟、甲基、乙基、二氟甲基與三氟甲基，以及其中吡唑基被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1至2個取代基取代：甲基與乙基，以及其中環烷基氧基可被彼此獨立選自由下列所構成之群組的1或2個取代基取代：氟與甲基。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R³代表氫。

亦偏好的是式(I)化合物，其中R⁵ 代表下式之基團

其中#是氮原子接附點，R⁹ 代表羥基羰基，R¹⁰ 代表氫。

亦偏好的是式(Ia)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴與R⁵係如上文所定義。

本發明更提供用於製備式(I)化合物、或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物的方法，其中[A]下式化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴與R¹⁰具有上文給定的意義以及R²³ 代表第三丁基，係和酸反應，以給予下式化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴與R¹⁰具有上文給定的意義以及R⁹ 代表羥基羰基，或[B]下式化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴與R¹⁰具有上文給定的意義以及R²³ 代表甲基或乙基，係和鹼反應，以給予下式化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴與R¹⁰具有上文給定的意義以及R⁹ 代表羥基羰基，或[C]下式化合物其中R¹、R²與R³具有上文給定的意義係和下式化合物

其中R⁴與R⁵具有上文給定的意義，在脫水劑的存在下反應，以給予式(I)化合物，或[D]下式化合物

其中R²、R³、R⁴與R⁵具有上文給定的意義以及X¹ 代表氯、溴或碘，係和下式化合物R¹-Q¹(VI)其中R¹係如上文所定義，以及Q¹ 代表-B(OH)₂，硼酸酯，較佳為頻哪醇硼酸酯，或-BF₃ ^-K⁺，在鈴木偶合條件下反應，以給予式(I)化合物。

式(Ib)化合物為式(I)化合物的子集。

式(IIa)與(IIb)化合物共同形成式(II)化合物之群組。

根據方法[A]的反應係一般在惰性溶劑中、較佳在介於室溫至60℃之間的溫度、於大氣壓力下進行。

惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或醚，例如四氫呋喃或二

烷，偏好的是二氯甲烷。

酸為，舉例來說，溶於二

烷的三氟乙酸或氯化氫，偏好的是三氟乙酸。

根據方法[B]的反應係一般在惰性溶劑中、較佳在介於室溫至高達溶劑迴流之間的溫度、於大氣壓力下進行。

惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如乙醚、甲基第三丁醚、1,2-二甲氧基乙烷、二

烷或四氫呋喃，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑和水的混合物；偏好的是四氫呋喃與水的混合物或甲醇與水的混合物。

鹼為，舉例來說，鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或烷氧化物，例如第三丁氧鉀或第三丁氧鈉，偏好的是氫氧化鋰或碳酸銫。

根據方法[C]的反應係一般在惰性溶劑中、假使適當在鹼的存在下、較佳在介於0℃至室溫之間的溫度、於大氣壓力下進行。

適宜的脫水劑在本案為，舉例來說，碳二亞胺，例如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)(任擇地在五氟酚(PFP)的存在下)、N-環己基碳二亞胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，例如羰基二咪唑、或1,2-

唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-

唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異

唑鎓過氯酸鹽、或醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙膦酸酐、或異丁基氯基甲酸酯、或雙(2-側氧基-3-

唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲胺基甲基鎓氟基硼酸鹽TBTU)或O-(7- 氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦酸2,4,6-三氧化物(T3P)，或該等和鹼的混合物。縮合係較佳使用HATU或T3P進行。

鹼為，舉例來說，鹼金屬碳酸鹽，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼，例如三烷基胺，舉例來說，三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺。縮合係較佳使用二異丙基乙基胺進行。

惰性溶劑為，舉例來說，鹵化烴，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴，例如苯，或其他溶劑，例如硝基甲烷、二

烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸或乙腈。亦可能使用溶劑的混合物。尤其偏好的是二甲基甲醯胺。

根據方法[D]的反應係一般在惰性溶劑中、在催化劑的存在下、任擇在額外試劑的存在下、較佳在介於室溫至150℃之間的溫度、於大氣壓力至3巴進行。

催化劑為，舉例來說，慣用於鈴木反應條件的鈀催化劑，偏好的是催化劑，例如二氯雙(三苯膦)鈀、肆三苯膦鈀(0)、乙酸鈀(II)/參環己膦、參(二苄亞基丙酮)二鈀、雙(二苯膦二茂鐵基)氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀二聚物、烯丙基(氯基)(1,3-貳三甲苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀乙酸鈀(II)/二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦、[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預催化劑[(2’-胺基聯苯-2-基)(氯基)鈀二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)磷烷 (1：1)]，偏好的是肆三苯膦鈀(0)、[1,1-雙-(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)單二氯甲烷加成物或XPhos預催化劑[(2’-胺基聯苯-2-基)(氯基)鈀二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)磷烷(1：1)]。

額外試劑為，舉例來說，乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉、第三丁氧鉀、氟化銫、磷酸鉀，其中該等可以水溶液出現；較佳的是額外試劑，例如碳酸鉀或磷酸鉀水溶液。

惰性溶劑為，舉例來說，醚，例如二

烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烴類，例如苯、二甲苯或甲苯，或甲醯胺，例如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，烷基亞碸，例如二甲亞碸，或N-甲基吡咯烷酮或乙腈或該溶劑和醇，例如甲醇或乙醇的混合物及/或水；偏好的是四氫呋喃、二

烷或乙腈。

式(IV)化合物是習知的、可藉由習知方法由相應起始化合物合成或可以類似於實施例段落所說明的方法製備。

式(VI)化合物是習知的或可藉由習知方法由相應起始化合物合成。

式(II)化合物是習知的或可藉由使下式化合物

其中R¹、R²與R³具有上文給定的意義和下式化合物

其中R⁴與R¹⁰具有上文給定的意義，與R²³ 代表甲基、乙基或第三丁基，在脫水劑的存在下反應來製備。

反應係如方法[C]所說明般進行。

式(VII)化合物是習知的、可藉由習知方法由相應起始化合物合成或可以類似於實施例段落所說明的方法製備。

式(III)化合物是習知的或可藉由下列製備[E]使下式化合物

其中R¹、R²與R³具有上文給定的意義以及R²⁴ 代表第三丁基，和酸反應，或[F]使下式化合物

其中R¹、R²與R³具有上文給定的意義以及R²⁴ 代表甲基、乙基或苄基，和鹼反應。

式(VIIIa)與(VIIIb)化合物共同形成式(VIII)化合物之群組。

根據方法[E]的反應係如方法[A]所說明般進行。

方法[F]的反應係如方法[B]所說明般進行。

式(VIII)化合物是習知的或可藉由下列製備[G]使下式化合物

其中R¹與R²具有上文給定的意義，和下式化合物反應

其中R³具有上文給定的意義，R²⁴ 代表甲基、乙基、苄基或第三丁基，以及 X² 代表氯、溴、碘、甲磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基，或[H]使下式化合物

其中R²與R³具有上文給定的意義，R²⁴ 代表甲基、乙基、苄基或第三丁基以及X³ 代表氯、溴或碘，和式(VI)化合物在鈴木偶合條件下反應。

根據方法[G]的反應係一般在惰性溶劑中、任擇地在鹼的存在下、較佳在介於室溫至溶劑迴流之間的溫度、於大氣壓力下進行。

烷或四氫呋喃，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑和水的混合物；偏好的是二甲基甲醯胺。

鹼為，舉例來說，鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或第三丁氧鉀或第三丁氧鈉、氫化鈉或該等鹼的混合物或氫化鈉與溴化鋰的混合物；偏好的是碳酸鉀或氫化鈉。

式(X)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

根據方法[H]的反應係如方法[D]所說明般進行。

式(IX)化合物是習知的或可藉由使下式化合物

其中R¹與R²具有上文給定的意義，和吡啶氫氯酸鹽或吡啶氫溴酸鹽反應來製備。

反應係一般在惰性溶劑中、較佳在介於80℃至120℃之間的溫度、於大氣壓力下進行。

惰性溶劑為，舉例來說，烴，例如苯，或其他溶劑，例如硝基甲烷、二

式(XII)化合物是習知的或可藉由使下式化合物

其中R²具有上文給定的意義以及X⁴ 代表氯、溴或碘，和式(VI)化合物在鈴木偶合條件下反應來製備。

反應係如方法[D]所說明般進行。

式(XIII)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

式(XI)化合物是習知的或可藉由使下式化合物

其中R²具有上文給定的意義以及X³ 代表氯、溴或碘，和式(X)化合物反應來製備。

反應係如方法[G]所說明般進行。

式(XIV)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

式(V)化合物是習知的或可藉由使下式化合物

其中R²與R³具有上文給定的意義，以及X¹ 代表氯、溴或碘，和式(IV)化合物在脫水劑的存在下反應來製備。

反應係如方法[C]所說明般進行。

式(XV)化合物是習知的或可藉由下列來製備[I]使下式化合物

其中R²與R³具有上文給定的意義，R²⁵ 代表第三丁基以及X¹ 代表氯、溴或碘，和酸反應，或[J]使下式化合物

其中R²與R³具有上文給定的意義，R²⁵ 代表甲基、乙基或苄基以及X¹ 代表氯、溴或碘，和鹼反應。

式(XVIa)與(XVIb)化合物共同形成式(XVI)化合物之群組。

根據方法[I]的反應係如方法[A]所說明般進行。

根據方法[J]的反應係如方法[B]所說明般進行。

式(XVI)化合物是習知的或可藉由使下式化合物

其中R²具有上文給定的意義以及X¹ 代表氯、溴或碘，和下式化合物反應來製備

其中R³具有上文給定的意義，R²⁵ 代表甲基、乙基、苄基或第三丁基，以及X⁵ 代表氯、溴、碘、甲磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基。反應係如方法[G]所說明般進行。

式(XVII)與(XVIII)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

在另擇方法中，式(VIII)化合物可藉由使下式化合物

其中R¹與R²具有上文給定的意義，以及R²⁴ 代表甲基、乙基、苄基或第三丁基，和下式化合物反應來製備R³-X⁶(XX)其中R³具有上文給定的意義以及X⁶ 代表氯、溴、碘、甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基或對甲苯磺醯基氧基。

反應係一般在惰性溶劑中、假使適當在鹼的存在下、較佳在介於-78℃至室溫之間的溫度、於大氣壓力下進行。

烷或四氫呋喃，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶，或溶劑的混合物，或溶劑和水的混合物；偏好的是四氫呋喃。

鹼為，舉例來說，第三丁氧鉀或第三丁氧鈉、氫化鈉、正丁基鋰或雙(三甲矽基)鋰醯胺，偏好的是雙(三甲矽基)鋰醯胺。

式(XIX)化合物是習知的或可藉由上述方法，舉例來說，方法[G]，由適當起始材料合成。

式(XX)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

在另擇方法中，式(VIII)化合物可藉由使下式化合物

其中R²與R³具有上文給定的意義，R²⁴ 代表甲基、乙基、苄基或第三丁基以及Q² 代表-B(OH)₂，硼酸酯，較佳為頻哪醇硼酸酯，或-BF₃ ^-K⁺，和下式化合物R¹-X⁷(XXII)其中R¹ 係如上文所定義，以及X⁷ 代表氯、溴或碘，在鈴木偶合條件下反應來製備。

反應係如方法[D]所說明般進行。

式(XXI)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料，舉例來說，由式(XI)化合物合成。

式(XXII)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

在另擇方法中，式(III)化合物可藉由使下式化合物

其中R¹與R²具有上文給定的意義，和下式化合物反應來製備

其中R³具有上文給定的意義以及X⁸ 代表氯、溴或碘。

反應係一般在惰性溶劑中、假使適當在鹼的存在下、較佳在介於-10℃至90℃之間的溫度、於大氣壓力下進行。

鹼為，舉例來說，第三丁氧鉀或第三丁氧鈉、氫化鈉或雙(三甲矽基)鋰醯胺或貳第三丁氧鎂與第三丁氧鉀的混合物，偏好的是貳第三丁氧鎂與第三丁氧鉀的混合物。

式(XXIII)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

在另擇方法中，式(XV)化合物可藉由使下式化合物

其中R²具有上文給定的意義以及 X¹ 代表氯、溴或碘，和下式化合物反應來製備

其中R³具有上文給定的意義以及X⁹ 代表氯、溴或碘。

反應係如式(IX)化合物和式(XXIII)化合物的反應所說明般進行。

式(XXIV)化合物是習知的或可藉由習知方法由適當起始材料合成。

起始化合物與式(I)化合物的製備可藉由以下合成方案繪示。

方案1：

根據本發明之化合物具有不可預見之有用譜系的藥理學活性和良好的藥物動力學特性，尤其在既定給藥區間內，此類化合物以高於最低有效濃度在血中暴露較久。此類特徵帶來改良的峰谷比例(最大對最小濃度的商數)，其具有化合物可較不頻繁投藥並以明顯較低劑量達到效應的優勢。彼等為影響絲胺酸蛋白酶第XIa因子(FXIa)及/或絲胺酸蛋白酶血漿激肽釋放素(PK)的蛋白分解活性的化合物。根據本發明之化合物抑制了FXIa及/或PK所催化的受質酶裂解，其在血液凝固的活化、在經由減少血小板PAR-1活化必要之纖維蛋白酶的血小板凝集、以及發炎過程扮演關鍵角色，其尤其涉及血管通透性的增加。

彼等因此適宜用作治療及/或預防人類或動物疾病之醫藥品。

本發明更提供一種將根據本發明之化合物用於治療及/或預防下列病症的用途，尤其心血管病症，較佳血栓性或血栓栓塞性病症及/或血栓性或血栓栓塞性併發症、及/或眼部病症，尤其糖尿病性視網膜病變或黃斑水腫、及/或發炎性病症，尤其該等和過量血漿激肽釋放素活性相關的病症，例如遺傳性血管水腫(HAE)或慢性發炎病症，尤其是腸，例如克隆症(Crohn's disease)。

第XIa因子(FXIa)就凝血而言是重要的酶，其可藉由纖維蛋白酶與第XIIa因子(FXIIa)兩者活化，且因此涉及兩個關鍵的凝血過程：它是從凝血啟始過渡到擴增與延長的中心組分：在正向回饋迴路中，纖維蛋白酶─除了活化第V因子與第VIII因子以外─亦將第XI因子活化成第XIa因子，藉此第IX因子轉換成第IXa因子，經由以此方式生成的第IXa因子/第VIIIa因子複合物，第X因子被活化，繼而形成纖維蛋白酶，因此高度激化，導致強勁血栓增長並穩定血栓。

再者，第XIa因子是固有性凝血啟始的重要組分：除了經由組織因子(TF)激化，凝血系統亦可尤其在負電荷表面上活化，其包括不止外來細胞(譬如細菌)的表面結構，還有人工表面，例如人造血管、支架與體外循環。在該表面上，首先，第XII因子(FXII)被活化成第XIIa因子(FXIIA)，其隨後將接附在細胞表面的FXI活化成FXIa。此導致上述凝血級聯的進一步活化。

相反地，在初始階段的纖維蛋白酶生成仍不受影響，經由TF/第VIIa因子與第X因子活化且最終形成纖維蛋白酶，是血管損傷上的生理反應。此可解釋為何在FXIa剔除小鼠中發現出血時間並無延長，如同在兔子及其他物種投予FXIa抑制劑一樣。由該物質造成的此低出血傾向在用於人類，尤其是用於有增加出血危險的患者上有很大優勢。

此外，就固有活化作用而言，第XIIa因子亦將血漿激肽釋放素原活化成血漿激肽釋放素(PK)，其特別是在增效迴路中，引起進一步的第XII因子活化，整體引起表面上的凝血級聯初始化的擴增。根據本發明之化合物的PK-抑制活性於是經由表面活化減少凝血且於是具有抗凝血效應。優點可在於第XIa因子抑制活性與PK抑制活性之組合容許平衡的抗血栓效應。

據此，根據本發明之化合物係適用於治療及/或預防血栓形成可能引起的病症或併發症。

就本發明目的而言，「血栓性或血栓栓塞性病症」包括可發生在動脈和靜脈血管系統兩者且可以根據本發明之化合物治療的病症，尤其是心臟冠狀動脈的病症，例如急性冠狀動脈症候群(ACS)、ST段上升之心肌梗塞(STEMI)及無ST段上升之心肌梗塞(非-STEMI)、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛；諸如血管成形術、支架植入術或主動脈冠狀動脈繞道術之冠狀動脈干預治療後的再閉塞和再狹窄；亦有在另外血管的血栓性或血栓栓塞性病症，導致了周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞、靜脈血栓栓塞、尤其位在深層腿部靜脈和腎靜脈的靜脈血栓生成、短暫性腦缺血發作還有血栓性中風與血栓栓塞性中風。

凝血系統的激化可由各種原因或相關病症而發生。特別是，就外科手術干預、行動不便、限制在床、感染、或癌症或癌症治療而言，凝血系統可被高度活化，可能有血栓性併發症，尤其是靜脈血栓生成。根據本發明之化合物因此適用於預防罹癌病患因外科手術干預而生成血栓。根據本發明之化合物因此亦適用於預防具有活化凝血系統，舉例來說，處於所述激化狀況之病患的血栓生成。

本發明之化合物因此亦適用於預防及治療在患有急性、間歇性或持續性心律不整，舉例來說，心房纖維顫動的病患，和那些接受心臟復律的病患，又在患有心臟瓣膜病症或帶有人工心臟瓣膜的病患的心因性血栓栓塞，舉例來說，腦缺血、中風和全身性血栓栓塞與缺血。

此外，本發明之化合物係適用於預防及治療瀰漫性血管內凝血(DIC)，其可能特別是連同敗血症發生，但亦由於外科手術干預、腫瘤病症、燒傷或其他傷害，並可能經由微小血栓導致嚴重的器官損傷。

血栓栓塞性併發症更發生在微血管病變溶血性貧血和就體外循環而言的外來表面接觸的血液，例如，舉例來說，血液透析、ECMO(「體外膜氧合器」)、LVAD(「左心室輔助裝置」)與類似方法、AV瘻管、血管與心臟瓣膜。

再者，根據本發明之化合物係適用於治療及/或預防涉及微小血塊形成的病症或纖維蛋白沈積在腦血管內，其可能導致失智症，例如血管性癡呆或阿茲海默症(Alzheimer's disease)。在此，血塊可能經由阻塞並藉由進一步結合疾病相關因子而促進病症。

再者，根據本發明之化合物係尤其適用於治療及/或預防─除了促凝血組分之外─促發炎性組分亦扮演關鍵角色的病症。凝血和發炎的相互增強尤其可以根據本發明之化合物來預防，於是決定性地降低了血栓性併發症的機率。在此情況下，第XIa因子-抑制組分(經由抑制纖維蛋白酶製造)與PK-抑制組分可有助於抗凝血與抗發炎效應(譬如經由和緩激肽)。因此，特別可考慮到治療及/或預防動脈粥樣硬化血管病症、運動功能系統之風濕性病症的發炎，肺部發炎病症，例如肺部纖維化，腎臟發炎病症，例如腎絲球腎炎，腸道發炎病症，例如克隆症(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎，或可能以糖尿病潛在疾病出現的病症，例如糖尿病性視網膜病變或腎臟病變。

藉由血漿激肽釋放素所生成的激肽在慢性發炎腸道病症(CID)進展中尤其具有致病角色。彼等經由和緩激肽受體活化的促發炎性效應誘發並加強了疾病進展。對克隆氏症患者的研究顯示激肽釋放素濃度與腸道上皮與腸道發炎程度之間係有所關連。在實驗動物研究中同樣觀察到激肽釋放素-激肽系統的活化。藉由激肽釋放素抑制劑抑制和緩激肽的合成據此亦可用於慢性發炎性腸道病症的預防及/或療法。

再者，根據本發明之化合物可用於抑制腫瘤的生長及轉移的形成，亦用於預防及/或治療腫瘤患者─尤其是經歷重大外科手術或化療或放療之患者─的血栓栓塞性併發症，例如，舉例來說，靜脈血栓栓塞。

此外，本發明之化合物亦適用於預防及/或治療肺高壓。

就本發明而言，術語「肺高壓」包括肺動脈高壓、和左側心臟有關的肺高壓、和肺部病症及/或缺氧有關的肺高壓以及導因於慢性血栓栓塞的肺高壓(CTEPH)。

「肺動脈高壓」包括特發型肺動脈高壓(IPAH，先前亦稱作原發性肺高壓)、家族型肺動脈高壓(FPAH)及相關型肺動脈高壓(APAH)，其和膠原症(collagenoses)、先天性全身性肺部分流異常(shunt vitia)、門脈高壓、HIV感染、攝取某些藥物與醫藥品有關、和其他病症(甲狀腺病症、肝醣貯積症、高雪氏症(Morbus Gaucher)、遺傳性微血管擴張症、血紅蛋白病變、骨髓增殖病症、脾臟切除)有關、和具有明顯靜脈/微血管分佈的病症，例如肺部靜脈阻塞症和肺微血管瘤樣增生(pulmonary-capillary haemangiomatosis)、亦和新生兒持續性肺高壓有關。

和左側心臟有關的肺高壓包含罹病左心房或心室及二尖瓣或主動脈瓣缺陷。

和肺部病症及/或缺氧有關的肺高壓包含慢性阻塞性肺部病症、間質性肺部病症、睡眠呼吸中止症候群、肺泡換氣不足、慢性高山症和先天缺陷。

導因於慢性血栓栓塞的肺高壓(CTEPH)包含近端肺動脈的血栓栓塞性阻塞、遠端肺動脈的血栓栓塞性阻塞和非血栓性肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、外來物)。

本發明更提供本發明之化合物用於製造治療及/或預防結節病(sarcoidosis)、組織細胞增生症X(histiocytosis X)與淋巴管瘤(lymphangiomatosis)相關之肺高壓的醫藥品的用途。

此外，根據本發明之物質亦可適用於治療肺部和肝臟之纖維化。

此外，根據本發明之化合物亦適用於治療及/或預防就傳染病而言、及/或就全身性發炎症候群(SIRS)、敗血性器官功能障礙、敗血性器官衰竭和多重器官衰竭、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、敗血症休克/或敗血性器官衰竭而言的瀰漫性血管內凝血。

在感染過程中，凝血系統可能會廣泛活化(瀰漫性血管內凝血或消耗性凝血功能障礙，下稱“DIC”)，使微小血栓生成在各種器官內以及二次出血併發症。再者，可能會有內皮損傷，使血管滲透性增加且體液和蛋白質漏到血管外的管腔內。隨著感染進展，可能有一器官衰竭(舉例來說，腎臟衰竭、肝臟衰竭、呼吸衰竭、中樞神經缺陷和心血管衰竭)或多重器官衰竭。

在DIC的情況中，在受損的內皮細胞表面、外來物表面或受傷的血管外組織的凝血系統會有大規模活化。結果，各種器官的微小血管發生凝血並缺氧，隨之器官喪失功能。繼發效應是凝血因子(舉例來說，第X因子、纖維蛋白酶原和纖維蛋白原)與血小板的消耗，從而降低了血液的凝固性，並可能導致嚴重出血。

單獨或和第XIa因子合併抑制血漿激肽釋放素的根據本發明之化合物亦可用於治療及/或預防病程涉及血漿激肽釋放素的病症。除了抗凝血活性以外，血漿激肽釋放素是重要的和緩激肽-釋放蛋白酶，其尤其於是導致增加的內皮細胞通透性。該化合物因此可用於治療及/或預防涉及水腫形成的病症，例如眼部病症，尤其是糖尿病性視網膜病變或黃斑水腫或遺傳性血管水腫。

「眼部病症」就本發明而言尤其包括病症，例如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞相關的黃斑水腫、年齡相關之黃斑退化(AMD)、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、囊狀黃斑水腫(CME)、視網膜前膜(ERM)與黃斑穿孔、近視相關的脈絡膜新生血管、類血管狀破裂症(angioid streaks)、血管痕紋、視網膜剝離、視網膜色素上皮細胞的萎縮性變化、視網膜色素上皮細胞的肥厚性變化、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜視網膜靜脈阻塞、視網膜色素變性、斯塔加特症(Stargardt’s disease)、早產兒視網膜病變、青光眼、發炎性眼睛病症、例如葡萄膜炎、鞏膜炎或眼內炎、白內障、屈光異常，例如近視、遠視或散光與圓錐角膜，眼前病症，例如，舉例來說，角膜炎、角膜移植或角膜成形術後遺症的角膜血管生成，缺氧(舉例來說，過度使用隱形眼鏡)後遺症的角膜新生血管，翼狀胬肉結膜、角膜下水腫與角膜內水腫。

根據本發明之化合物亦適用於帶有增加血管通透性之血栓性或血栓栓塞性病症及/或發炎性病症及/或病症患者的初步預防，其中基因突變導致酶活性增強、或酶原位準增加，該等係藉由酶活性或酶原濃度的相關測試/測量建立。

本發明更提供根據本發明之化合物用於治療及/或預防病症，尤其上述病症的用途。

本發明更提供將根據本發明之化合物用於製造治療及/或預防病症，尤其上述病症之醫藥品的用途。

本發明更提供用於治療及/或預防病症，尤其上述病症的方法，該方法係使用治療有效量的根據本發明之化合物。

本發明更提供將根據本發明之化合物用於治療及/或預防病症，尤其上述病症之方法的用途，該用途係使用治療有效量的根據本發明之化合物。

尤其，本發明提供將根據本發明之化合物用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症的方法，該方法係使用治療有效量的根據本發明之化合物。

本發明更提供醫藥品，其包含根據本發明之化合物與一或多個另外的活性化合物。

此外，根據本發明之化合物亦可用於預防離體凝血，舉例來說，用於保護欲移植器官免於因凝塊形成所導致的器官損害以及用於保護器官接受者免於所移植器官的血栓栓塞、用於保存血液和血漿製品、用於清潔/預處理導管及其他醫療輔助設備和儀器、用於塗覆體內或離體使用的醫療輔助設備和儀器的合成表面或用於可包含第XIa因子或血漿激肽釋放素的生物樣本。

本發明更提供用於預防體外血液凝血的方法，尤其用於可含有第XIa因子或血漿激肽釋放素或兩者酵素的庫存血或生物樣本，該方法之特徵在於添加抗凝血有效量之根據本發明之化合物。

本發明更提供包含根據本發明之化合物與一或多個另外活性化合物的醫藥品，該醫藥品尤其用於治療及/或預防上述病症。適用於組合的活性化合物較佳例子包括：˙降血脂物質，尤其是HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A)還原酶抑制劑，舉例來說，洛伐他汀(lovastatin，美降脂(Mevacor))、辛伐他汀(simvastatin，舒降之(Zocor))、普伐他汀(pravastatin，普拉克(Pravachol))、洛伐他汀(fluvastatin，益脂可(Lescol))與阿托伐他汀(atorvastatin，立普妥(Lipitor))；˙冠心病治療劑/血管舒張劑，尤其是ACE(血管收縮素轉化酶)抑制劑，舉例來說，卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)與培哚普利(perindopril)，或AII(血管收縮素II)受體拮抗劑，舉例來說，恩布沙坦(embusartan)、氯沙坦(losartan)、維沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)與替米沙坦(temisartan)，或β-腎上腺素能受體拮抗劑，舉例來說，卡维地洛(carvedilol)、阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、纳多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、心得安(propanolol)與噻嗎洛爾(timolol)，或α-1腎上腺素能受體拮抗劑，舉例來說，哌唑嗪(prazosine)、布那唑嗪(bunazosine)、多沙唑嗪(doxazosine)與四喃唑嗪(terazosine)，或利尿劑，舉例來說，氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋噻米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)與雙肼屈嗪(dihydralazine)，或鈣通道阻斷劑，舉例來說，維拉帕米(verapamil)與地爾硫卓(diltiazem)，或二氫吡啶衍生物，舉例來說，硝苯地平(nifedipin，冠達悅(Adalat))與尼群地平(nitrendipine，百優天辛(Bayotensin))，或硝基製劑，舉例來說，5-單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯與三硝酸甘油，或造成環單磷酸鳥苷(cGMP)增加的物質，舉例來說，可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑，舉例來說，利奥西呱(riociguat)；˙纖維蛋白溶解酶原活化劑(血栓溶解劑/纖維蛋白溶解劑)與促進血栓溶解/纖維蛋白溶解的化合物，例如纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑的抑制劑(PAI抑制劑)或纖維蛋白酶活化之纖維蛋白溶解抑制劑的抑制劑(TAFI抑制劑)，例如，舉例來說，組織纖維蛋白溶解酶原活化劑(t-PA，舉例來說，Actilyse^®)、鏈激酶(streptokinase)、瑞替普酶(reteplase)與尿激酶或造成增加形成纖維蛋白溶酶的纖維蛋白溶酶原-調節物質；˙抗凝血物質(抗凝血劑))，例如，舉例來說，肝素(UFH)、低分子量肝素(LMW)，舉例來說，亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕那肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依諾肝素(enoxaparin)、瑞米肝素(reviparin)、達他肝素(dalteparin)、達那肝素(danaparoid)、沙羅肝素(semuloparin，AVE 5026)、多敏肝素(adomiparin，M118)與EP-42675/ORG42675；˙直接的纖維蛋白酶抑制劑(DTI)，例如，舉例來說，普栓達(Pradaxa，達比加群(dabigatran))、阿特加川(atecegatran，AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班、比伐盧定(bivalirudin)與坦諾吉川 (tanogitran，BIBT-986與前驅藥BIBT-1011)、水蛭素；˙直接的第Xa因子抑制劑，例如，舉例來說，拜瑞妥(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依杜沙班(edoxaban，DU-176b)、貝曲西班(betrixaban，PRT-54021)、R-1663、德瑞沙班(darexaban，YM-150)、奥米沙班(otamixaban，FXV-673/RPR-130673)、勒他沙班(letaxaban，TAK-442)、瑞札沙班(razaxaban，DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、特諾吉崔(tanogitran，BIBT-986，前驅藥：BIBT-1011)、艾屈肝素(idraparinux)與戊聚糖鈉(fondaparinux)，˙抑制血小板凝集的物質(血小板凝集抑制劑、凝血細胞凝集抑制劑)，例如，舉例來說，乙醯水楊酸(例如，舉例來說，阿斯匹靈)，P2Y12拮抗劑，例如，舉例來說，梯可比定(ticlopidine，提克立得(Ticlid))、硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel，保栓通(Plavix))、普拉格雷(prasugrel)、百無凝(ticagrelor)、坎格雷洛(cangrelor)、依諾格雷(elinogrel)，PAR-1拮抗劑，例如，舉例來說，弗拉帕沙(vorapaxar)，PAR-4拮抗劑、EP3拮抗劑，例如，舉例來說，DG041；˙血小板附著抑制劑，例如GPVI及/或GPIb拮抗劑，例如，舉例來說，瑞伐色(Revacept)或卡帕昔馬(caplacizumab)；˙纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，舉例來說，阿昔馬伯(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、來達非班(lefradafiban)、與夫雷非班(fradafiban)；˙重組人類活化蛋白C，例如，舉例來說，除栓素(Xigris)或重組血栓調節素；˙還有抗心律不整藥物；˙VEGF及/或PDGF信號路徑的抑制劑，例如，舉例來說，柔癌捕(aflibercept)、樂舒晴(ranibizumab)、癌思停(bevaeizumab)、KH-902、呱加他尼(pegaptanib)、雷莫單抗(ramucirumab)、角鯊胺(squalamin)或貝發西尼(bevasiranib)、阿帕替尼(apatinib)、妥復克(axitinib)、布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、多維替尼(dovitinib)、蘭伐替尼(lenvatinib)、林發尼布(linifanib)、莫替沙尼(motesanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、癌瑞格(regorafenib)、蕾莎瓦(sorafenib)、舒癌特(sunitinib)、提弗沙尼(tivozanib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、勃林格(Vargatef)與E-10030；˙血管生成素-Tie信號路徑的抑制劑，例如，舉例來說，AMG386；˙Tie2受體酪胺酸激酶的抑制劑；˙整合素(integrin)信號路徑的抑制劑，例如，舉例來說，弗羅單抗(volociximab)、西侖吉肽(cilengitide)與ALG1001；˙PI3K-Akt-mTor信號路徑的抑制劑，例如，舉例來說，XL-147、哌立福新(perifosine)、MK2206、雷帕黴素(sirolimus)、特癌適(temsirolimus)與癌伏妥(everolimus)；˙糖皮質激素，例如，舉例來說，阿奈可他(anecortave)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、去炎松(triamcinolone)、氟新龍(fluocinolone)與丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)； ˙ALK1-Smad1/5信號路徑的抑制劑，例如，舉例來說，ACE041；˙環加氧酶抑制劑，例如，舉例來說，溴芬酸(bromfenac)與奈帕芬胺(nepafenac)；˙激肽釋放素-激肽系統的抑制劑，例如，舉例來說，沙弗提班(safotibant)與伊卡蘭泰(ecallantide)；˙神經鞘胺醇-1-磷酸信號路徑的抑制劑，例如，舉例來說，松尼單抗(sonepcizumab)；˙補體-C5a受體的抑制劑，例如，舉例來說，伊庫單抗(eculizumab)；˙5HT1a受體的抑制劑，例如，舉例來說，坦度螺酮(tandospirone)；˙Ras-Raf-Mek-Erk信號路徑的抑制劑；MAPK信號路徑的抑制劑；FGF信號路徑的抑制劑；內皮細胞增生抑制劑；凋亡誘導活性化合物；˙包括活性化合物與光作用的光動力療法，該活性化合物為，舉例來說，維視達(verteporfin)。

「組合」─就本發明目的而言─不僅意指含有所有組分的劑型(所謂的固定組合)以及含有彼此分開之組分的組合包，亦意指同時或依序投藥的多個組分，只要彼等係運用於預防及/或治療相同疾病。同樣有可能的是相互組合二或多個活性化合物，意指彼等於是各為雙組分或多組分組合。

本發明之化合物可全身性地及/或局部性地作用。為此，彼等可以適宜方式，舉例來說，藉由口服、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、口腔、直腸、經皮、穿皮、經結膜或經耳之途徑、或以植入物或支架投予。

本發明之化合物可以適用於該等投藥途徑之投藥形式來投予。

適用於口服投藥的投藥形式為該等根據先前技術發揮作用且快速及/或以修改方式輸送本發明化合物，並含有呈結晶及/或非晶質及/或溶解形式的本發明化合物的投藥形式，舉例來說，錠劑(未包衣或包衣錠劑，舉例來說，具有腸溶包衣或是不溶或以延遲控制根據本發明之化合物釋放而溶解的包衣)、在口中快速崩解的錠劑、或是包膜片、包膜凍乾物、膠囊(舉例來說，硬或軟的明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液。

非經腸投藥可藉由略過吸收步驟(譬如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腔內(intralumbally)途徑)或包括吸收(譬如肌肉內、皮下、皮內、透皮或腹膜內途徑)來達到。用於非經腸投藥的適宜投藥形式包括呈溶液、懸浮液、乳劑、凍乾物或無菌粉劑形式的注射和輸液製劑。

適用於眼外(局部)投藥的是根據先前技術操作、快速及/或以修改或經控制方式釋放活性化合物，並含有呈結晶及/或非晶質及/或溶解形式的活性化合物的投藥形式，例如，舉例來說，眼藥水、噴霧劑與潤膚水(譬如溶液、懸浮液、囊泡/膠體系統、乳劑、氣溶膠)，用於眼藥水、噴霧劑與潤膚水的粉劑(譬如經研磨活性化合物、混合物、凍乾物、沉澱活性化合物)，半固體眼用製劑(譬如水凝膠、原位水凝膠、乳霜與軟膏)，眼睛嵌入物(固體與半固體製劑，譬如生物黏著物、包膜片、錠劑、隱形眼鏡)。

眼內投藥包括，舉例來說，玻璃體腔內、視網膜下、鞏膜下、脈絡膜內、結膜、眼球後與眼球下投藥。適用於眼內投藥的是根據先前技術操作、快速及/或以修改或經控制方式釋放活性化合物，並含有呈結晶及/或非晶質及/或溶解形式的活性化合物的投藥形式，例如，舉例來說，注射製劑與注射製劑的濃縮劑(譬如溶液、懸浮液、囊泡/膠體系統、乳劑)，用於注射製劑的粉劑(譬如經研磨活性化合物、混合物、凍乾物、沉澱活性化合物)用於注射製劑的凝膠(半固體製劑，譬如水凝膠、原位水凝膠)與植入物(固體製劑，譬如生物可降解與非生物可降解植入物、可植入泵)。

偏好的是口服投藥，或就眼科病症而言，眼外與眼內投藥。

用於其他投藥途徑的適宜投藥形式為，舉例來說，用於吸入的醫藥形式(包括粉末吸入器、霧化器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑；用於經舌、舌下或頰內投藥之錠劑、包膜片或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(潤膚水、搖晃混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、穿皮治療系統(舉例來說，貼片)、乳液、糊膏、泡沫、粉劑、植入物或支架。

本發明之化合物可轉換成所述投藥形式。此可以本身習知的方式，藉由和惰性、無毒、醫藥上適宜的賦形劑混合來完成。該等賦形劑包括載劑(舉例來說，微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)，溶劑(譬如液態聚乙二醇),乳化劑和分散劑或濕潤劑(舉例來說，十二烷基磺酸鈉、聚氧山梨醇油酸酯)，黏結劑(舉例來說，聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(舉例來說，白蛋白)，安定劑(譬如抗氧化劑，舉例來說，抗壞血酸)，著色劑(譬如無機色素，舉例來說，氧化鐵)以及香料及/或矯味劑(odour correctants)。

本發明更提供一種醫藥品，其包含至少一本發明之化合物，較佳連同一或多個惰性無毒之醫藥上適宜的賦形劑，以及該醫藥品用於上述目的之用途。

在非經腸投藥的情況下，一般發現到有利的是投予每24小時約5至250mg的份量，以達到有效結果。在口服投藥的情況下，該份量為每24小時約5至500mg。

儘管如此，在適當情況下，可能有必要─明確地說─以體重、投藥途徑、針對活性成分的個體行為、調配物類型、以及投藥的時間或間隔而定偏離所述明之份量。

除另有指明外，下文的測試和實施例中的百分比為重量百分比；份是重量份。就液體/液體溶液而言的溶劑比例、稀釋比例及濃度數據係各以體積為基準。「w/v」意指「重量/體積」。舉例來說，「10% w/v」意指：100ml溶液或懸浮液包含10g物質。

A)實施例

縮寫：

HPLC、LC-MS與GC方法：

方法1：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；動相A：1l水+0.25ml 99%強度甲酸，動相B：1l乙腈+0.25ml 99%強度甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV偵測：208-400nm。

方法2：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；動相A：1l水+0.25ml 99%強度甲酸，動相B：1l乙腈+0.25ml 99%強度甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV偵測：210-400nm。

方法3：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm；動相A：1l水+0.5ml 50%強度甲酸，動相B：1l乙腈+0.5ml 50%強度甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV偵測：210nm。

方法4：MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：YMC-Triart C18 3μ 50mm x 3mm；動相A：1l水+0.01mol碳酸銨，動相B：1l乙腈；梯度：0.0min 100% A→2.75min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流速：1.25ml/min；UV偵測：210nm。

方法5：MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5微米；動相A：1l水+0.01mol碳酸銨，動相B：1l乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV偵測：210nm。

方法6：MS儀器：Waters(Micromass)ZQ；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5微米；動相A：1l水+0.01mol碳酸銨，動相B：1l乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV偵測：210nm。

方法7：儀器：Thermo DFS,Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm；固定氦流速：1.20ml/min；烤箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(維持3.33min)。

方法8：儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 2.1mm；動相A：1l水+0.25ml 99%強度甲酸，動相B：1l乙腈+0.25ml 99%強度甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV偵測：205-305nm。

方法9：儀器：Thermo Scientific DSQII,Thermo Scientific Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35MS,15m x 200μm x 0.33μm；固定氦流速：1.20ml/min；烤箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(維持3.33min)。

方法10：MS儀器類型：Thermo Scientific FT-MS；儀器類型UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters,HSST3,2.1mm x 75mm,C18 1.8μm；動相A：1l水+0.01%甲酸；動相B：1l乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；烤箱：50℃；流速：0.90ml/min；UV偵測：210nm/最優化整合路徑210-300nm。

方法11：MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；儀器Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μ 50mm x 2.1mm；動相A：1l水+0.01mol甲酸銨，動相B：1l乙腈；梯度：0.0min 95% A→0.1min 95% A→2.0min 15% A→2.5min 15% A→2.51min 10% A→3.0min 10% A；烤箱：40℃；流速：0.5ml/min；UV偵測：210nm。

方法12：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.7s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：Shim-pack XR-ODS,2.2μm,3.0mm x 50mm；線性梯度：95% A(A：0.05% TFA，溶於水)至100% B(B：0.05% TFA，溶於乙腈)，歷時2.2min且總運行時間3.6min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法13：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：Ascentis Express C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：95% A(A：0.05% TFA，溶於水)至100% B(B：0.05% TFA，溶於乙腈)，歷時1.0min且總運行時間2.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法14：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：Ascentis Express C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度： 95% A(A：0.05% TFA，溶於水)至100% B(B：0.05% TFA，溶於乙腈)，歷時2.1min且總運行時間3.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法15：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：Ascentis Express C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：95% A(A：0.05% TFA，溶於水)至95% B(B：0.05% TFA，溶於乙腈)，歷時2.0min且總運行時間3.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法16：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：CORTECS C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：95% A(A：0.09%甲酸，溶於水)至100% B(B：0.1%甲酸，溶於乙腈)，歷時1.2min且總運行時間2.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法17：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：CORTECS C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：以2.0min從95% A(A：0.09%甲酸，溶於水)至95% B(B：0.1%甲酸，溶於乙腈)且總運行時間3.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法18：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：Ascentis C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：以1.1min從95% A(A：0.05% TFA，溶於水)至100% B(B：0.05% TFA，溶於乙腈)且總運行時間2.0min；管柱溫度：45℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法19：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：Ascentis C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：以1.2min從95% A(A：0.05% TFA，溶於水)至100% B(B：0.05% TFA，溶於乙腈)且總運行時間2.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法20：管柱：Ascentis Express C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：50% A(A：0.05% TFA，溶於水)至95% B(B：0.05% TFA，溶於乙腈)，歷時3.0min且總運行時間4.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min。

方法21：儀器：ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL；Gerätetyp HPLC：Agilent 1200SL；管柱：Agilent,POROSHELL 120,3mm x 150mm,SB-C18 2.7μm；動相A：1l Wasser+0.1%三氟乙酸；動相B：1l乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min 2% B→0.3min 2% B→5.0min 95% B→10.0min 95% B；烤箱：40℃；流速：0.75ml/min；UV-偵測：210nm。

方法22：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS 偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：CORTECS-C18，2.7μm,2.1mm x 50mm；線性梯度：95% A(A：0.1% TFA，溶於水)至95% B(B：0.1% TFA，溶於乙腈)，歷時2.0min且總運行時間3.0min；管柱溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：190-400nm。

方法23：儀器：SHIMADZU LCMS：UFLC 20-AD與LCMS 2020 MS偵測器(電噴霧離子源(ESI)：使用0.5-1.0s掃描時間，在m/z 90-900之間掃描)；管柱：Poroshell HPH-C18，2.7μm,3.0mm x 50mm；線性梯度：90% A(A：5mM碳酸氫銨，溶於水)至95% B(B：乙腈)，歷時1.1min且總運行時間1.8min；管柱溫度：45℃；流速：1.2ml/min；UV偵測：190-400nm。

微波：所使用的微波反應器為Emrys^TM Optimizer型號的「單模式」儀器。

當根據本發明之化合物係以上述方法藉由製備級HPLC純化時，其中沖提液含有添加劑，舉例來說，三氟乙酸、甲酸或氨水，根據本發明之化合物可以鹽形式獲得，舉例來說，如同三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽，假使根據本發明之化合物含有足夠的鹼或酸官能性。此類鹽可藉由熟習此藝者所習知的各式方法轉換成相應游離鹼或酸。

在以下說明的合成中間物與本發明操作實施例中，藉由個別製備及/或純化方法獲得的、以相應鹼或酸的鹽形式指明的任何化合物一般為未知確實化學計量組成物的鹽。除另更詳細地指明外，對名稱與結構式加上例如「氫氯酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF₃COOH」、「x Na⁺」就此樣鹽類而言並不因此被理解為化學計量，而僅是對於當中所存在的成鹽組分的描述性文字。

此相應地適用在假使合成中間物與操作實施例或其鹽係以未知化學計量組成物(若為限定類型)的溶劑合物形式─舉例來說，水合物─說明的製備及/或純化方法獲得。

起始化合物 通用方法1A：製備硼酸

於-78℃，將鋰二異丙基醯胺(2M，溶於四氫呋喃/庚烷/乙苯)加至適當吡啶衍生物溶於四氫呋喃的溶液(約3ml/mmol)，使混合物攪拌2至4h，隨後快速加入硼酸三異丙酯。使反應混合物維持在-78℃再2至3h，隨後慢慢回復到RT過夜。加水後，在減壓下去除四氫呋喃且水相以乙酸乙酯萃取兩次。水相以含水氫氯酸(2M)酸化，一般最後會產生沉澱物，將其濾出，用水洗滌並乾燥。水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。

通用方法2A：鈴木偶合作用(Suzuki coupling)

在經過加熱乾燥並以氬沖掃的燒瓶中，先填入1.0當量適當硼酸、1.0當量芳基溴化物或芳基碘化物、3.0當量碳酸鉀與0.1當量[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/單二氯甲烷加成物或肆(三苯膦)鈀(0)。隨後將該燒瓶抽真空三次且每次通氬。添加二

烷(約6ml/mmol)，並使反應混合物於110℃攪拌數小時，直到達到實質上的完全轉換。反應混合物隨後經由矽藻土過濾並於減壓下濃縮濾液。將水加至殘留物。添加乙酸乙酯且相分離後，有機相係以水洗滌一次及以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法3A：甲氧基吡啶斷裂

將20當量吡啶氫氯酸鹽或吡啶氫溴酸鹽加至適當的甲氧基吡啶溶於二甲基甲醯胺的溶液(10-12.5ml/mmol)，並使混合物於100℃攪拌數小時至數天，可能再添加吡啶氫氯酸鹽或吡啶氫溴酸鹽，直到達到實質上的完全轉換。之後，反應溶液係於減壓濃縮，殘留物用水研磨。將形成的沉澱物濾出，用水洗滌並於減壓乾燥。

通用方法4A：2-吡啶酮衍生物和適當的2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物在碳酸鉀存在下的N-烷基化作用

在氬之下及於RT，將1.2當量適當的2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物與1.5當量碳酸鉀加至1.0當量適當的2-吡啶酮衍生物溶於二甲基甲醯胺的溶液(5-10ml/mmol)，並使混合物於100℃攪拌。去除二甲基甲醯胺並加水/乙酸乙酯且相分離後，有機相用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法5A：使用T3P/吡啶之醯胺偶合

使適當羧酸(1當量)與適當胺(1.1-1.5當量)溶於吡啶(約0.1M)的溶液加熱至60至80℃，逐滴添加T3P(50%，溶於乙酸乙酯，1.5至4當量)。或者，在RT加入T3P，並使混合物於RT攪拌或加熱至RT至90℃。1-20h後，使反應混合物冷卻至RT，加水與乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用水性緩衝溶液(pH=5)、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。粗產物隨後任擇地藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法5B：以HATU/DIEA進行之醯胺偶合

在氬之下及於RT，將胺(1.1當量)、N,N-二異丙基乙基胺(2.2當量)與溶於少許二甲基甲醯胺HATU(1.2當量)的溶液加至適當羧酸(1.0當量)溶於二甲基甲醯胺(7-15ml/mmol)的溶液。使反應混合物於RT攪拌。待加水/乙酸乙酯且相分離後，有機相用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法6A：使用TFA水解第三丁酯或Boc-保護胺

於RT，將20當量TFA加至1.0當量適當第三丁酯衍生物溶於二氯甲烷(約5-10ml/mmol)的溶液，並使混合物於RT攪拌1至8h。反應混合物隨後在減壓下濃縮，使殘留物和二氯甲烷與甲苯反覆共蒸並在減壓下乾燥。粗產物隨後任擇地藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法6B：以氫氧化鋰水解甲基/乙基或苄基酯

於RT，將氫氧化鋰(2-4當量)加至1.0當量適當甲基或乙基酯溶於四氫呋喃/水(3：1，約7-15ml/mmol)的溶液。使反應混合物於RT至60℃攪拌且隨後使用含水氫氯酸(1N)調至pH 1。待加水/乙酸乙酯且相分離後，水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法6C：使用氫氧化鋰水解第三丁酯

於RT，將氫氧化鋰(2-5當量)加至1.0當量適當第三丁酯溶於四氫呋喃/乙醇(1：2,15-50ml/mmol)的溶液。使反應混合物於RT至60℃攪拌，隨後添加飽和氯化銨水溶液並使用含水氫氯酸(1N)將混合物調至pH 1。待加水/乙酸乙酯且相分離後，水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法6D：使用溶於二

烷的氯化氫水解第三丁酯

使置於溶於二

烷的4M氯化氫的1.0當量適當第三丁酯衍生物的溶液(濃縮第三丁酯衍生物約0.1M)於RT攪拌2至48h或在超聲波浴中處理2至5h。反應混合物隨後在減壓下濃縮，使殘留物和四氫呋喃反覆共蒸並在減壓下乾燥。粗產物係無進一步純化即轉換。

通用方法7A：製備三氟甲磺酸酯

先將適當醇(1當量)的溶液填至二氯甲烷(0.1-1M)，並於-78℃至0℃，連續添加二甲吡啶(1.1-1.5當量)或三乙胺(1.1-1.5當量)或N,N-二異丙基乙基胺(1.1-1.5當量)與三氟甲烷磺酸酐(1.05-1.5當量)。使反應混合物於-78℃至0℃再攪拌1h且隨後用三倍份量(以反應體積為準)甲基第三丁醚稀釋。有機相用飽和氯化鈉水溶液/1N氫氯酸的3：1混合物洗滌三次且最後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)與過濾，並於減壓去除溶劑。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。

通用方法8A：以三氟甲磺酸酯將乙酯烷基化

在氬之下及於-78℃，將雙(三甲矽基)鋰醯胺(1.0M，溶於THF，1.1-1.3當量)逐滴加至適當乙酯(1當量)溶於四氫呋喃(0.1-0.2M)的溶液，並使混合物攪拌15min。隨後以純淨或溶於THF的溶液方式添加適當烷基三氟甲磺酸酯(1.5-2.0當量)。使所得反應混合物於-78℃再攪拌15min並於RT再攪拌1h。將飽和氯化銨水溶液加至反應混合物。待相分離後，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法9A：以鐵還原硝基

將適當硝基化合物溶於乙醇/水混合物(5：1)(約2-3M)，加入濃氫氯酸(0.5-1當量)與鐵粉(3-8當量)。使反應混合物於80至100℃加熱，直到反應完成(約1至6h)。熱反應混合物係經由矽藻土過濾。濾塊用甲醇洗滌並於減壓下將濾液濃縮。粗產物隨後藉由正相層析(動相：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或藉由製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

實施例1.1A

2-氟-4-硝基苄醯胺

5.00g(27mmol)2-氟-4-硝基苄酸與2.17g(40.5mmol，1.5當量)氯化銨係根據通用方法5A反應。粗產物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇2-5%)。產量：2.65g(53%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=185(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.19(dd,1H),8.12(dd,1H),8.05(br.s,1H),7.91(br.s,1H),7.86(dd,1H).

實施例1.1B

4-胺基-2-氟苄醯胺

2.65g(14.4mmol)2-氟-4-硝基苄醯胺係根據通用方法9A反應。粗產物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇5-10%)。產量：1.64g(74%理論值)

LC/MS[方法5]：R_t=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=155(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.48(t,1H),7.15(br.s,1H), 6.97(br.s,1H),6.38(dd,1H),6.27(dd,1H),5.93(s,2H).

實施例1.2A

2-氟-N-甲基-4-硝基苄醯胺

1.00g(5.40mmol)2-氟-4-硝基苄酸與547mg(8.10mmol，1.5當量)甲基胺氫氯酸鹽係根據通用方法5A反應。產量：1.07g(94%純，94%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=199(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.58(br.s,1H),8.20(dd,1H),8.13(dd,1H),7.85(dd,1H),2.80(d,3H).

實施例1.2B

4-胺基-2-氟-N-甲基苄醯胺

1.07g(5.07mmol)2-氟-N-甲基-4-硝基苄醯胺係根據通用方法9A反應。粗產物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇5-10%)。產量：624mg(72%理論值)

LC/MS[方法5]：R_t=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=169(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.54(br.s,1H),7.43(t,1H),6.38(dd,1H),6.27(dd,1H),5.88(s,2H),2.72(d,3H).

實施例1.3A

5-硝基吡啶-2-甲醯胺

4.00g(23.8mmol)5-硝基吡啶-2-羧酸與1.91g(35.7mmol，1.5當量)氯化銨係根據通用方法5A反應。在後處理之後，粗產物係無進一步純化即用於下一階段。

LC/MS[方法1]：R_t=0.39min；MS(ESIpos)：m/z=168(M+H)⁺，

實施例1.3B

5-胺基吡啶-2-甲醯胺

粗產物(約23.8mmol)5-硝基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法9A反應。所獲產物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇(9：1)，含1.5%濃氨水)。產量：1.40g(42%理論值)

LC/MS[方法5]：R_t=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=138(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.89(d,1H),7.70(d,1H),7.64(br.s,1H),7.11(br.s,1H),6.95(dd,1H),5.90(s,2H).

實施例1.4A

N-甲基-5-硝基吡啶-2-甲醯胺

500mg(2.97mmol)5-硝基吡啶-2-羧酸與301mg(4.46mmol，1.5當量)甲基胺氫氯酸鹽係根據通用方法5A反應。產量：459mg(83%理論值)

LC/MS[方法3]：R_t=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=181(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.36(d,1H),9.11-8.92(m,1H),8.75(dd,1H),8.26(d,1H),2.85(d,3H).

實施例1.4B

5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺

487mg(2.55mmol，1當量)N-甲基-5-硝基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法9A反應。粗產物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇5-10%)。

產量：225mg(純度86%，50%理論值)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.32-8.19(m,1H),7.89(d,1H),7.68(d,1H),6.96(dd,1H),5.88(s,2H),2.75(d,3H).

實施例1.5A

N-環丙基-5-硝基噻吩-2-甲醯胺

2.00g(11.6mmol)5-硝基噻吩-2-羧酸與1.2ml(17mmol，1.5當量)環丙胺係根據通用方法5A反應。產量：1.67g(68%理論值)

LC/MS[方法11]：R_t=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=213(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.94(d,1H),8.12(d,1H),7.74(d,1H),2.87-2.79(m,1H),0.79-0.70(m,2H),0.63-0.54(m,2H).

實施例1.5B

5-胺基-N-環丙基噻吩-2-甲醯胺

1.67g(7.87mmol)N-環丙基-5-硝基噻吩-2-甲醯胺係根據通用方法9A反應。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯50%-100%)。

產量：791mg(48%理論值)

LC/MS[方法11]：R_t=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=183(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.85(d,1H),7.23(d,1H),6.16(s,2H),5.78(d,1H),2.72-2.63(m,1H),0.67-0.55(m,2H),0.50-0.39(m,2H).

實施例1.6A

(4-硝基-1,2-亞苯基)二甲醇

於0℃對10.0g(47.4mmol)4-硝基鄰苯二甲酸溶於300ml四氫呋喃的攪動溶液逐滴添加189.5ml(189.5mmol，4.0當量，1mmol/l，溶於四氫呋喃)硼烷四氫呋喃錯合物。在RT攪拌2h後，小心地以200ml甲醇淬熄反應混合物，隨後在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析純化(沖提液：石油醚-乙酸乙酯100：1至2：1)。產量：6.00g(65%理論值)

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.26-8.25(m,1H),8.14-8.10(m,1H),7.71-7.68(m,1H),5.50-5.43(m,2H),4.61-4.58(m,4H).

實施例1.6B

6-硝基酞

在氮氣氛下，在-78℃對6.3ml(72.1mmol，2.2當量)草醯氯溶於240ml二氯甲烷的溶液逐滴添加9.3ml(131.0mmol，4.0當量)二甲亞碸溶於10.0ml二氯甲烷的溶液。使所得溶液攪拌10min，隨後在-78℃逐滴添加6.00g(32.8mmol)(4-硝基-1,2-亞苯基)二甲醇溶於10ml二甲亞碸與10ml二氯甲烷的溶液。在相同溫度攪拌10min後，慢慢加入57.0ml(327.6mmol，10.0當量)N,N-二異丙基乙胺。使反應混合物於-78℃攪拌1h，隨後慢慢升至室溫。對該混合物加入冰冷的水(200ml)且水層以二氯甲烷萃取(2 x 100ml)。將合併的有機相以無水硫酸鎂乾燥，過濾且濾液係無進一步純化即用至下一步驟。32.75mmol的粗製4-硝基鄰苯二甲醛溶於450ml二氯甲烷的此溶液係以50.0ml乙醇稀釋並於0℃逐滴添加10.0ml(164mmol，5.0當量)80%肼水合物。使反應溶液於室溫攪拌1h且隨後於減壓濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析純化(沖提液：石油醚-乙酸乙酯1：1至0：1)。產量：2.50g(41%理論值)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.96-9.90(m,2H),9.17-9.16(m,1H),8.76-8.70(m,1H),8.44-8.40(m,1H).

實施例1.6C

酞

-6-氯化銨

對3.70g(21.2mmol)6-硝基酞

溶於100.0ml甲醇的溶液添加300mg 10%鈀/碳。將所得混合物抽成真空並用氮沖掃三次，接著以氫沖掃。使反應混合物在氫氣氛下(2atm)、於室溫攪拌24小時。經由矽藻土過濾後，於減壓下將濾液濃縮。將殘留物溶於20ml甲醇且隨後將4mol/l氯化氫溶於二

烷的30ml溶液加至混合物。藉由過濾收集固體並於真空乾燥。產量：1.40g(35%理論值)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.68(s,1H),9.37(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.63(s,2H),7.48-7.45(m,1H),7.06(m,1H).

實施例1.7A

6-溴-2-(三氟甲基)喹

啉與7-溴-2-(三氟甲基)喹

啉(區域異構物混合物)

使14.41g(53.40mmol，2.33當量)3,3-二溴-1,1,1-三氟丙酮與17.52g(213.60mmol，9.3當量)乙酸鈉溶於100ml甲醇與100ml水的溶液加熱至98℃，歷時30min。在此溫度，加入4.30g(22.96mmol)4-溴苯-1,2-二胺，使反應混合物冷卻至RT並攪拌20h。將所得懸浮液過濾並用水洗滌固體。收集固體並於高真空乾燥。產物可無進一步純化即使用在下列反應。產量：6.20g(97%理論值)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.50-9.47(m,1H),8.60-8.55(m,1H),8.27-8.17(m,2H).

實施例1.7B

第三丁基[2-(三氟甲基)喹

啉-6-基]胺基甲酸酯與第三丁基[3-(三氟甲基)-喹

啉-6-基]胺基甲酸酯(區域異構物混合物)

2.0g(7.2mmol)6-溴-2-(三氟甲基)喹

啉與7-溴-2-(三氟甲基)喹

啉(區域異構物混合物)、1.27g(10.83mmol，1.5當量)第三丁基胺基甲酸酯、81mg(0.36mmol，0.05當量)乙酸鈀(II)、344mg(0.722mmol，0.1當量)2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯與4.70g(14.44mmol，2.0當量)碳酸銫溶於100ml二

烷的懸浮液係以氮噴射5分鐘。隨後使反應混合物在100℃、氮中加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫。將固體濾出並於減壓下濃縮濾液。殘留物係藉由矽膠管柱層析純化(100-200篩目，100g，環己烷：乙酸乙酯5：1)。產量：2.0g(84%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.41min；MS(ESIneg)：m/z=312(M-H)^-.

實施例1.7C

2-(三氟甲基)喹

啉-6-氯化銨與3-(三氟甲基)喹

啉-6-氯化銨(區域異構物混合物)

將2.0g(6.4mmol)第三丁基[2-(三氟甲基)喹

啉-6-基]胺基甲酸酯與第三丁基[3-(三氟甲基)喹

啉-6-基]胺基甲酸酯(區域異構物混合物)溶於16.0ml(63.840mmol，10.0當量)溶於二

烷的4M氯化氫溶液並使反應混合物於RT攪拌24h。反應混合物用乙醚處理並於減壓下濃縮。所得殘留物用乙醚洗滌。該產物可無進一步純化即使用。產量：1.20g(76%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.00min；MS(ESIneg)：m/z=212(M-H)^-.

實施例1.7D

3-(三氟甲基)喹

啉-6-胺

2-(三氟甲基)喹

啉-6-氯化銨與3-(三氟甲基)喹

啉-6-氯化銨(區域異構物混合物)(300mg)的區域異構分離(實施例1.7C)給予110mg標題化合物。

分離管柱：R_t=5.06min.

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；動相：正庚烷80%/乙醇20%；溫度：25℃；流速：40ml/min；UV偵測：265nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=214[M+H]⁺.

實施例1.7E

2-(三氟甲基)喹

啉-6-胺

2-(三氟甲基)喹

啉-6-氯化銨與3-(三氟甲基)喹

啉-6-氯化銨(區域異構物混合物)(300mg)的區域異構分離(實施例1.7C)給予150mg標題化合物。

分離管柱：R_t=6.91min.

LC/MS[方法10]：R_t=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=214[M+H]⁺.

實施例1.8A

5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑

將1.00g(6.13mmol)5-硝基-1H-吲唑溶於15.0ml DMF，加入5.99g(18.39mmol)碳酸銫和1.72ml(7.36mmol)2,2,2-三氟乙基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺酸鹽。使混合物攪拌過夜並用50ml乙酸乙酯與50ml水稀釋。水相以1M氫氯酸酸化至pH 1並以20ml乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取物用30ml水及之後用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌且隨後以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係以5ml二氯甲烷提取並藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯-梯度)。產量：350mg(23%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=246(M+H)⁺.

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.82-8.78(m,1H),8.72-8.69(m,1H),8.07(d,1H),7.87(dd,1H),5.68(q,2H).

實施例1.8B

2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-胺

將350mg(1.43mmol)5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑溶於8.7ml乙醇。對此溶液加入76.0mg鈀(10%在炭上)並使混合物在1大氣壓氫下於室溫攪拌4小時。混合物隨後經由矽藻土過濾，殘留物用50ml乙醇洗滌，合併的濾液係於減壓濃縮，給予296mg產物，其未精製即用在下一步驟。

LC/MS[方法1]：R_t=0.28min；MS(ESIpos)：m/z=216(M+H)⁺.

實施例1.9A

2-(2,2-二氟乙基)-5-硝基-2H-吲唑

將1.00g(6.13mmol)5-硝基-1H-吲唑溶於15.0ml DMF，加入5.99g(18.39mmol)碳酸銫和1.57g(7.36mmol)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸鹽。使混合物攪拌過夜並以50ml乙酸乙酯與50ml水稀釋。水相以1M氫氯酸酸化至pH 1並以20ml乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取物用30ml水及之後用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌且隨後以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯-梯度)。產量： 352mg(25%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=228(M+H)⁺,

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.96(d,1H),8.89(s,1H),8.05(dd,1H),7.83(d,1H),6.41-6.72(m,1H),5.05-5.17(m,2H).

實施例1.9B

2-(2,2-二氟乙基)-2H-吲唑-5-胺

將352mg(1.55mmol)2-(2,2-二氟乙基)-5-硝基-2H-吲唑溶於9.5ml乙醇。對此溶液加入82.4mg鈀(10%在炭上)並使混合物在1大氣壓氫下於室溫攪拌4小時。混合物隨後經由矽藻土過濾，殘留物用50ml乙醇洗滌，合併的濾液係於減壓濃縮，給予307mg產物，其未精製即用在下一步驟。

LC/MS[方法21]：R_t=3.39min；MS(ESIpos)：m/z=198(M+H)⁺.

實施例1.10A

2-(二氟甲基)-5-硝基-2H-吲唑

將0.75g(4.60mmol)5-硝基-1H-吲唑溶於22.5ml乙酸乙酯，加入1.27g(9.20mmol)碳酸鉀和1.64g(9.20mmol)二氟(氟磺醯基)乙酸。隨後使混合物於室溫攪拌2小時(直到氣體逸出停止)並以飽和碳酸鈉水溶液分多次稀釋。隨後混合物以乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相用水及之後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後乾燥(硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯-梯度)。產量：617mg(63%理論值)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.31(d,1H),8.97-8.99(m,1H),8.14-8.41(m,1H),8.12(dd,1H),7.92-7.97(m,1H).

實施例1.10B

2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺氫氯酸鹽

將605mg(2.84mmol)2-(二氟甲基)-5-硝基-2H-吲唑溶於15ml乙醇。對此溶液加入151mg鈀(10%在炭上)並使混合物在1大氣壓氫下於室溫攪拌3小時。混合物隨後經由矽藻土過濾，殘留物用100ml乙醇洗滌，合併的濾液係於減壓濃縮。殘留物係以10ml二

烷提取且隨後添加2ml氫氯酸(4M)。所得懸浮液隨後以5ml二

烷稀釋並過濾。濾出固體以20ml乙醚洗滌並於減壓乾燥，給予369mg產物，其未精製即用在下一步驟。

LC/MS[方法10]：R_t=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=184(M+H)⁺.

實施例1.11A

2-(環丙基甲基)-5-硝基-2H-吲唑

將1.50g(9.20mmol)5-硝基-1H-吲唑溶於22.5ml DMF，加入2.54g(18.39mmol)碳酸鉀和1.35ml(13.79mmol)(溴甲基)環丙烷。使混合物於40℃攪拌1.5小時並以50ml乙酸乙酯與50ml水稀釋。水相以1M氫氯酸酸化至pH 1並以20ml乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取物用30ml水及之後用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌且隨後以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯-梯度)。產量：1.05g(52%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=218(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.83(d,1H),8.41(s,1H),8.22(dd,1H),7.94(d,1H),4.40(d,2H),1.23-1.37(m,1H),0.37-0.56(m,4H).

實施例1.11B

2-(環丙基甲基)-2H-吲唑-5-胺氫氯酸鹽

將1.05g(4.81mmol)2-(環丙基甲基)-5-硝基-2H-吲唑溶於25ml乙醇。對此溶液加入256mg鈀(10%在炭上)並使混合物在1大氣壓氫下於室溫攪拌3小時。混合物隨後經由矽藻土過濾，殘留物用100ml乙醇洗滌，合併的濾液係於減壓濃縮。殘留物係以10ml二

烷提取且隨後添加5ml氫氯酸(4M)。所得懸浮液係於減壓濃縮，給予1.10g產物，其未精製即用在下一步驟。

LC/MS[方法10]：R_t=0.54min；MS(ESIpos)：m/z=188(M+H)⁺.

實施例1.11A

2-(三氘代)甲基-5-硝基-2H-吲唑

將1.00g(6.13mmol)5-硝基-1H-吲唑溶於15.0ml DMF，加入6.00g(18.39mmol)碳酸銫和0.46ml(7.36mmol)碘甲烷-d₃。隨後使混合物於室溫攪拌過夜並以50ml乙酸乙酯與50ml水稀釋。水相以1M氫氯酸酸化至pH 1並以20ml乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取物用30ml水及之後用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌且隨後以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯-梯度)。產量：286mg(26%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=181(M+H)⁺,

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.88(d,1H),8.77(d,1H),8.01(dd,1H),7.77(d,1H).

實施例1.11B

2-(三氘代)甲基-2H-吲唑-5-胺

將286mg(1.59mmol)2-(三氘代)甲基-5-硝基-2H-吲唑溶於9.7ml乙醇。對此溶液加入84mg鈀(10%在炭上)並使混合物在1大氣壓氫下於室溫攪拌4小時。混合物隨後經由矽藻土過濾，殘留物用50ml乙醇洗滌，合併的濾液係於減壓濃縮。所得粗產物直接用於下一步驟。

實施例1.12A

2-甲基喹

啉-6-胺

將1.16g(6.13mmol)2-甲基-6-硝基喹

啉(根據以下合成：European Journal of Medicinal Chemistry,2015,467-479)溶於32ml乙醇。對此溶液加入326mg鈀(10%在炭上)並使混合物在1大氣壓氫下於室溫攪拌3小時。混合物隨後經由矽藻土過濾，殘留物以100ml乙醇洗滌，合併的濾液係於減壓濃縮。所得粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯-梯度)。產量：416mg(38%理論值)。

實施例1.13A

第三丁基[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]胺基甲酸酯

將2.00g(7.2mmol，1.0當量)16-溴-2-(三氟甲基)喹啉、1.27g(10.8mmol，1.5當量)第三丁基胺基甲酸酯、81mg(0.4mmol，0.05當量)乙酸鈀(II)、(0.7mmol，0.1當量)2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯345mg與4.72g(14.5mmol，2.0當量)碳酸銫在15.0ml 1,4-二

烷中合併並沖氮5分鐘。使反應混合物於100℃攪拌半小時且隨後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾後，於減壓下將濾液濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析純化(沖提液：石油醚-乙酸乙酯5：1)，給予1.86g(81%理論值)標題化合物.

LC/MS[方法22]：R_t=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=313(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.97(s,1H),8.58(d,1H), 8.35(d,1H),8.07(d,1H),7.88-7.82(m,2H),1.53(s,9H).

實施例1.13B

2-(三氟甲基)喹啉-6-胺氫氯酸鹽

對2.88g(9.2mmol，1.0當量)第三丁基[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]胺基甲酸酯溶於20ml 1,4-二

烷的溶液加入35ml溶於1,4-二

烷的氯化氫溶液(4M)。使所得混合物於室溫攪拌16小時。藉由過濾收集固體，以乙腈(2 x 200ml)洗滌且隨後於真空乾燥，給予1.22g(53%理論值)標題化合物。

LC/MS[方法23]：R_t=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=213(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.24(d,1H),7.86(d,1H),7.74-7.67(m,1H),7.36-7.32(m,1H),6.97(d,1H),5.82(brs,2H).

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=-65.51 to -65.79(m,3F).

實施例1.14A

3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺

將500mg(2.16mmol)5-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑溶於10ml乙醇。對此溶液加入115mg鈀(10%在炭上)並使混合物在1大氣壓氫下於室溫攪拌3小時。混合物隨後經由矽藻土過濾，殘留物用50ml乙醇洗滌，合併的濾液係於減壓濃縮，給予標題化合物，其係無進一步純化即使用。產量： 462mg(80%純度，85%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=202(M+H)⁺.

實施例2.1A

5-(2-溴-4-氯苯基)-1,3-

唑

於RT，將12.7g(91.8mmol)碳酸鉀加至10.0g(45.9mmol)2-溴-4-氯苄醛與9.8g(50.5mmol)異氰基甲基4-甲基苯碸溶於100ml甲醇的混合物，並使混合物於75℃攪拌過夜。待冷卻至RT後，將反應混合物於減壓下濃縮。加水後，使殘留物攪拌並將沉澱物濾出，於減壓乾燥並以己烷研磨。產量：9.8g(83%理論值)

LC/MS[方法12]：R_t=2.18min；MS(ESIpos)：m/z=259(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,1H),7.58(d,1H).

實施例2.2A

3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇

將32ml二乙胺加至2.00g(6.30mmol)2-溴-4-氯-1-碘苯、451μl(7.56mmol，1.2當量)丙-2-炔-1-醇、137mg(0.19mmol，0.03當量)雙(三苯膦)二氯化鈀(II)與60mg(0.32mmol，0.05當量)碘化銅(I)，並使混合物於RT 攪拌過夜。使用冰浴冷卻，使反應混合物冷卻，並添加100ml二氯甲烷與100ml水。水相以二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相用水且隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯20-50%)。產量：1.17g(76%理論值)。

LC/MS[方法9]：R_t=5.85min；MS(ESIpos)：m/z=245.9(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.86(d,1H),7.57-7.53(m,1H),7.50-7.46(m,1H),5.42(t,1H),4.35(d,2H).

實施例2.2B

2-{[3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮

使1.50g(6.11mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇、1.20g(7.33mmol，1.2當量)2-羥基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與2.40g(9.17mmol，1.5當量)三苯膦溶於24ml二氯甲烷的溶液冷卻至0℃，加入1.80ml(9.17mmol，1.5當量)二異丙基-(E)-二氮烯1,2-二甲酸酯並使混合物於0℃攪拌30min且隨後攪拌過夜，同時容許回溫至RT。將反應混合物濃縮與殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，10-20%)。產量：1.63g(66%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=390(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.94-7.84(m,5H),7.59-7.47 (m,2H),5.20(s,2H).

實施例2.2C

1-[3-(胺基氧基)丙-1-炔-1-基]-2-溴-4-氯苯

使1.63g(4.01mmol)2-{[3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮溶於20ml二氯甲烷的溶液冷卻至0℃，加入974μl(20.03mmol，5當量)肼水合物並使混合物於0℃攪拌10min。使反應混合物於RT攪拌過夜，隨後用20ml 5%強度碳酸鈉水溶液稀釋且每次以20ml乙酸乙酯，萃取三次。合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，等梯度50%)。產量：997mg(91%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=262(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.89-7.87(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,1H),6.26(s,2H),4.47(s,2H).

實施例2.2D

3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑

將997mg(3.65mmol)1-[3-(胺基氧基)丙-1-炔-1-基]-2-溴-4-氯苯溶於39ml二氯甲烷，加入56mg(0.07mmol，0.02當量)[(2-聯苯)貳-第三丁膦] 六氟銻酸金(I)-乙腈單加成物並使混合物於RT攪拌30min。隨後添加509μl(3.65mmol，1當量)三乙胺。將反應混合物經由矽膠過濾並用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮與殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，10-20%)。產量：705mg(73%理論值)。

LC/MS[方法2]：R_t=2.77min；MS(ESIpos)：m/z=262(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.91-7.89(m,1H),7.60-7.56(m,2H),4.42(t,2H),3.43(t,2H).

實施例2.2E

3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑

將3.34g(38.4mmol)二氧化錳加至667mg(2.56mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑溶於37ml甲苯/二

烷(10：1混合物)的溶液。將迪-斯氏水分離器(Dean-Stark Water separator)接至反應燒瓶與使反應混合物加熱至迴流。在迴流下24小時後，加900mg二氧化錳，並使反應混合物於迴流下再加熱24小時。隨後使反應混合物冷卻，用甲醇稀釋並經由矽藻土過濾。將濾液濃縮與粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-15%)。產量：380mg(純度95%，55%理論值)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.09(d,1H),7.98(s,1H),7.69-7.61(m,2H),6.98(d,1H).

實施例2.3A

2-溴-4-氯-N-羥基苄醯胺

先將1.00g(4.25mmol)2-溴-4-氯苄酸填至30ml DMF，加入1.30g(8.49mmol，2當量)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與1.79g(9.34mmol，2.2當量)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽並使混合物於RT攪拌1h。隨後添加1.48g(21.23mmol，5當量)氫氯酸胲與2.96ml(21.23mmol，5當量)三乙胺，並使混合物於RT攪拌20h。以抽吸濾出反應混合物，濾塊用3ml乙腈洗滌且濾液係藉由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：815mg(74%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.98(s,1H),9.28(s,1H),7.82(d,1H),7.52(dd,1H),7.39(d,1H).

實施例2.3B

3-(2-溴-4-氯苯基)-5,6-二氫-1,4,2-二

先將0.81g(3.14mmol)2-溴-4-氯-N-羥基苄醯胺與1.01g(7.28mmol，2.32當量)碳酸鉀填至20ml乙醇，加入338μl(3.92mmol，1.25當量)1,2-二溴乙烷並使混合物於迴流攪拌7h。將反應混合物濃縮，將乙酸乙酯與水加至殘留物。待相分離後，有機相先用水且隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-20%)。產量：200mg(23%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=278(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.88(s,1H),7.56(s,2H),4.53-4.40(m,2H),4.22-4.09(m,2H).

實施例2.4A

1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑

先將529mg(2.56mmol)2-溴-4-氯苯胺與500mg(7.69mmol，3當量)疊氮化鈉填至26ml乙酸，加入1.28ml(7.69mmol，3當量)三乙基原甲酸酯並使混合物於80℃攪拌3h。隨後使反應混合物於RT攪拌過夜並濃縮。使殘留物於17.5ml飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌，並每次用20ml乙醚，萃取混合物兩次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20-50%)。產量：436mg(81%純，53%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=261(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.91(s,1H),8.18(d,1H),7.86-7.75(m,2H).

實施例2.5A

1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-咪唑

先將4.00g(19.4mmol)2-溴-4-氯苯胺填至11ml甲醇，加入2.20ml(19.4mmol，1當量)草醛並使混合物於RT攪拌3h。隨後添加88ml甲醇、2.07g(38.7mmol，2當量)氯化銨與3.05ml(40.7mmol，2.1當量)甲醛(37%，溶於水)，並使混合物於迴流攪拌1h。以10min期間將2mla 85%強度磷酸逐滴加入，並使混合物於迴流攪拌6h。反應混合物在減壓下實質濃縮並將200ml冰-水與200ml二氯甲烷加至殘留物。在劇烈攪拌下並使用碳酸鈉，小心地將反應混合物調整至pH 9。隨後相分離且水相以二氯甲烷萃取。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉)並濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇，0-6%)。將產物部分合併並濃縮。將10-15ml乙醚加至殘留物，使混合物攪拌20min並以抽吸濾出，以3ml乙醚洗滌產物並乾燥。產量：1.40g(28%理論值)

LC/MS[方法11]：R_t=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=259(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.02(d,1H),7.87(s,1H),7.64(dd,1H),7.55(d,1H),7.41(s,1H),7.10(s,1H).

實施例2.6A

2-溴-1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮

先將5.00g(21.4mmol)2-溴-4-氯苯乙酮填至21.50ml冰醋酸。隨後逐滴添加1.10ml(21.4mmol)溴並使混合物於RT攪拌30min。在攪拌的同時，之後使混合物回溫至40℃且隨後藉由冷卻保持在低於50℃。在反應完成後，歷時1.5小時，使溫度回到RT。隨後將混合物在減壓下濃縮與殘留物係無進一步純化即反應。產量：6.60g(80%純度，79%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=310(M+H)⁺.

實施例2.6B

4-(2-溴-4-氯苯基)-1,3-

唑

先將6.60g(16.90mmol)2-溴-1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮填至21.0ml甲酸，隨後加入4.26g(67.61mmol)無水甲酸銨並使混合物於迴流加熱8小時。隨後在減壓下去除殘留的甲酸，殘留物用水與乙酸乙酯稀釋。使用碳酸鈉將混合物呈鹼性，將有機相分開且水相用乙酸乙酯洗滌。收集的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌並於減壓下濃縮。殘留物係藉由快速正相層析分離(矽膠，石油醚/乙酸乙酯梯度)，以此方式獲得的粗產物係藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)產量：0.9g(21%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=258(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.74-8.79(m,1H),8.55-8.59(m,1H),7.96(d,1H),7.89(d,1H),7.60(dd,1H).

實施例2.7A

2-溴-4-氯苄醯肼

在氬之下，先將1.50g(6.18mmol)2-溴-4-氯苄酸填至58.2ml四氫呋喃，加入1.50g(9.27mmol)1,1'-羰基二咪唑與0.38g(3.09mmol)4-二甲基胺基吡啶並使混合物於70℃攪拌3小時。之後使反應冷卻至RT，隨後一次加入8.03ml(8.03mmol)肼溶液(1M，溶於四氫呋喃)。使混合物攪拌75min，隨後再添加8.03ml肼溶液。30min後，在攪拌的同時加入60ml二氯甲烷與60ml飽和碳酸氫鈉水溶液。去除有機相且水相用二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相用水洗滌，用硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘留物係藉由快速正相層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇梯度)。產量：1.30g(82%理論值)。

LC/MS[方法11]：R_t=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=249(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.58(br.s.,1H),7.81(d,1H),7.52(dd,1H),7.37(d,1H),4.49(br.s.,2H).

實施例2.7B

2-(2-溴-4-氯苯基)-1,3,4-

二唑

先將1.30g(5.05mmol)2-溴-4-氯苄醯肼填至16.81ml(101.08mmol)三乙基原甲酸酯，隨後添加20mg對甲苯磺酸並使混合物於迴流加熱過夜。隨後使溶液回到RT，以抽吸將形成的結晶濾出，並以戊烷洗滌。將母液濃縮，使殘留物和戊烷攪拌，以抽吸將形成的結晶濾出，並以戊烷洗滌與乾燥。總產量：1.11g(80%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=258(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.48(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,1H),7.72(d,1H).

實施例2.8A

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氟-1H-咪唑

將930μl(7.3mmol)2-溴-4-氯-1-氟苯、631mg(7.33mmol)4-氟-1H-咪唑、3.04g(22.0mmol)碳酸鉀與32ml DMF分裝至兩個微波容器並於130℃微波攪拌3小時。冷卻後，將兩反應混合物合併並加200ml水，同時攪拌。使此混合物於0℃攪拌30min。隨後將懸浮液過濾，用水洗滌固體。固體係藉由快速正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯0-30%梯度)。產量：970mg(48%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=274[M+H]⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.04(d,1H),7.68-7.60(m,3H),7.23(dd,1H).

實施例2.9A

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-咪唑

將890μl(7.0mmol)2-溴-4-氯-1-氟苯、720mg(7.02mmol)4-氯-1H-咪唑、2.91g(21.1mmol)碳酸鉀與30ml DMF分裝至兩個微波容器並於130℃微波攪拌3小時。冷卻後，將兩反應混合物合併並加150ml冷水，同時攪拌。使此混合物攪拌5min。隨後將懸浮液過濾，用冰-水與戊烷洗滌固體並於高真空乾燥。產量：1.33g(64%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=293(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.05(d,1H),7.89(d,1H),7.68-7.59(m,3H).

實施例2.10A

1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛

使440μl(3.4mmol)2-溴-4-氯-1-氟苯、337mg(3.44mmol)1H-咪唑-4-甲醛，1.43g(10.3mmol)碳酸鉀與17ml DMF於130℃微波攪拌3小時。冷卻後，加入甲基第三丁醚，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次。有機相用硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。產量：430mg(43%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=287(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=9.83(s,1H),8.36(d,1H),8.13(d,1H),8.08(d,1H),7.72-7.66(m,2H).

實施例2.10B

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑

於0℃，將650μl(純度90%，4.4mmol)N-乙基-N-(三氟-λ 4-硫烷基)乙胺加至430mg(1.48mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛溶於8.4ml二氯甲烷的溶夜。使反應混合物於RT攪拌20小時。逐滴添加25ml飽和碳酸氫鈉水溶液，直到觀察不到二氧化碳逸出。隨後以二氯甲烷萃取此混合物兩次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。殘留物係藉由快速正相層析純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯0-50%梯度)。產量：235mg(52%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=307(M+H)⁺.

實施例2.11A

1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(消旋物)

將16.0g(72.9mmol)2-溴-4-氯苄醛溶於320ml THF，於-70℃攪拌的同時，逐滴加入94.8ml(c=1mol/l，94.8mmol，1.3當量)乙烯基溴化鎂溶於THF的溶液。於-70℃的2h後，加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取反應混合物。合併的有機相用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：19.0g(89%理論值)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.70(d,1H),7.56-7.46(m,2H),5.94-5.83(m,2H),5.35-5.32(m,1H),5.28-5.22(m,1H),5.14-5.09(m,1H).

實施例2.11B

1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮

將19.0g(65.2mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(消旋物)溶於600ml乙酸乙酯，加入54.8g(195.7mmol，3.0當量)2-碘氧基苄酸。使反應混合物於100℃攪拌12h，隨後過濾。於減壓下將濾液濃縮，殘留物以二氯甲烷提取，有機相係依序以飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。隨後有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係藉由HPLC純化(正相，石油醚：乙酸乙酯50：1)。產量：13.0g(86%純度，70%理論值)。

LC/MS[方法13]：R_t=1.13min；MS(E SIpos)：m/z=247(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.90(d,1H),7.60(dd,1H),7.51(d,1H),6.69-6.76(m,1H),6.28(d,1H),6.03(d,1H).

實施例2.11C

第三丁基3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-甲酸酯

將4.0g(16.3mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮溶於200ml甲醇，加入3.1g(48.9mmol，3.0當量)肼水合物。使反應混合物於30℃攪拌72h且隨後於減壓濃縮。殘留物以二氯甲烷提取，有機相係依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物(3.07g，純度33%)溶於40ml二氯甲烷，並加入1.54g(7.06mmol，0.43當量)貳-第三丁基二碳酸酯、0.95g三乙胺(9.3mmol，0.57當量)與57mg(0.47mmol，0.03當量)4-二甲基胺基吡啶。使反應混合物於30℃攪拌6h，隨後用二氯甲烷稀釋。有機相係依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和氯化鈉水溶液洗滌且隨後用硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。粗產物係藉由HPLC純化(正相，石油醚：乙酸乙酯8：1)，隨後以製備級TLC(石油醚：乙酸乙酯5：1)純化濃縮的含產物部分。產量：250mg(94%純，14%理論值)。

LC/MS[方法15]：R_t=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=305(M-t-Bu+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.88(d,1H),7.63-7.55(m,2H),3.88(t,2H),3.30(t,2H),1.47(s,9H)。

實施例2.12A

1-(2-溴-4-氯苯基)-3-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(一個非對映鏡像異構物)

將1.4g(6.0mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮與2.8g(21.0mmol，3.5當量) 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺溶於20ml二

烷，並使混合物迴流加熱24h。之後使反應混合物冷卻至RT，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，並將水相分開。水相用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係藉由快速層析純化(50g矽膠，正相，環己烷/乙酸乙酯5：1至1：1)。根據¹H-NMR，形成了純的Z或E非對映鏡像異構物。產量：1.35g(73%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=302(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.70(d,1H),7.44(dd,1H),7.35(d,1H),5.03(s,1H),3.13-2.89(m,6H),2.56(s,3H)。

實施例2.12B

5-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基-1,2-

唑

使溶於23ml水與23ml1,2-二甲氧基乙烷的1.09g(3.59mmol)(2E)-1-(2-溴-4-氯苯基)-3-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮與499mg(7.18mmol，2.0當量)羥基氯化銨於60℃搖晃。24h後，使反應混合物冷卻並用乙酸乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。水相用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：930mg(95%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.17min；MS(ESIpos)：m/z=272(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.00(d,1H),7.81(d,1H),7.65(dd,1H),6.97(s,1H),2.33(s,3H).

實施例2.13A

2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑

將5.00g(20.0mmol)2-溴-4-氯苄醯肼溶於100ml二氯甲烷，於0℃加入5.47g(26.1mmol，1.3當量)三氟乙酸酐。隨後於0℃逐滴添加3.45g(34.1mmol，1.7當量)三乙胺，使反應混合物於RT攪拌22h。反應混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋，有機相係以每次300ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次及每次300ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機相用硫酸鈉乾燥與過濾並於減壓下濃縮濾液。將殘留物溶於137ml硫醯氯並使反應混合物於50℃攪拌12h。待冷卻至RT後，將反應混合物於減壓下濃縮且殘留物係以500ml乙酸乙酯提取。有機相用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用500ml水洗滌一次及用500ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相用硫酸鈉乾燥與過濾並於減壓下濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：石油醚)。產量：1.30g(20%理論值)。

LC/MS[方法15]：R_t=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=328(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.30-7.85(m,2H),7.85-7.59(m,1H),

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=-64.26(s).

實施例2.14A

2-溴-4-氯-N'-(二氟乙醯基)苄醯肼

將11.00g(44.0mmol)2-溴-4-氯苄醯肼溶於400ml二氯甲烷，並於0℃加入9.98g(57.3mmol，1.3當量)二氟乙酸酐。隨後於0℃逐滴添加7.58g(74.9mmol，1.7當量)三乙胺，使反應混合物於RT攪拌22h。反應混合物用二氯甲烷(500ml)稀釋，有機相係以每次500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次及每次500ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機相用硫酸鈉乾燥與過濾並於減壓下濃縮濾液。產物係無進一步純化即用於下一步驟。產量：5.20g(36%理論值)。

LC/MS[方法16]：R_t=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=328(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.17(s,1H),10.69(s,1H),7.89(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.48(d,1H),6.42(t,1H).

實施例2.14B

2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑

將2.60g(7.90mmol)2-溴-4-氯-N'-(二氟乙醯基)苄醯肼溶於75ml硫醯氯，使反應混合物於50℃攪拌12h。待冷卻至RT後，將反應混合物於減壓下濃縮且殘留物係以100ml乙酸乙酯提取。有機相係以100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，以100ml水洗滌一次及以100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相用硫酸鈉乾燥與過濾並於減壓下濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：石油醚/乙酸乙酯20：1)。產量：1.80g(71%理論值)。

LC/MS[方法17]：R_t=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=310(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.12(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60(t,1H).

實施例2.15A

4-(2-溴-4-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑

在氬之下且在微波容器中，先將610mg(2.50mmol)1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)-1H-吡唑[說明於WO2014/159218 A1，00218段落]、662mg(2.08mmol)2-溴-4-氯碘苯與663mg(6.25mmol)碳酸鈉填至5.57ml DMF與1.73ml水的混合物，並用氬沖掃溶液。隨後添加170mg(0.21mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀/二氯甲烷錯合物，並使混合物於密閉容器中、於85℃搖晃過夜。反應混合物用乙酸乙酯與水稀釋，相遂分離且水相以乙酸乙酯再萃取三次。收集的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由快速矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：401mg(52%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.15min；MS(ESIpos)：m/z=307(M+H)⁺.

實施例2.16A

5-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基-1,2,4-

二唑

先將1.00g(4.25mmol)2-溴-4-氯苄酸填至20.0ml二氯甲烷，隨後添加0.445ml草醯氯(5.10mmol)，接著添加幾滴(2-3)DMF。使反應混合物於RT攪拌2h。隨後添加另一份0.445ml草醯氯，並使混合物於RT再攪拌2h。將混合物濃縮，並將0.315g(4.25mmol)N-羥基乙脒溶於6.0ml吡啶的溶液逐滴加至殘留物(放熱反應)。待添加結束後，在迴流下持續攪拌過夜。將以此方式獲得的混合物濃縮且殘留物係藉由快速矽膠層析分離(環己烷/乙酸乙酯梯度)。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：483mg(42%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=273(M+H)⁺.

實施例2.17A

4-(2-溴-4-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑

類似於實施例2.15A，使242mg(0.88mmol)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑[說明於WO2015/116886]和232mg(0.73mmol)2-溴-4-氯碘苯反應。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：137mg(46%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=339(M+H)⁺.

實施例2.18A

1-疊氮基-2-溴-4-氯苯

於0℃，2.75g(26.6mmol)第三丁基亞硝酸鹽逐滴加至5.00g(24.2mmol)2-溴-4-氯苯胺與3.35g(29.1mmol)三甲矽基疊氮化物溶於120.0ml乙腈的溶液。隨後使混合物回到RT並再攪拌72小時。隨後將混合物濃縮，殘留物係藉由快速矽膠層析純化(二氯甲烷)。產量：5.60g(99%理論值)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.80(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.47-7.44(m,1H).

實施例2.18B

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三甲矽基)-1H-1,2,3-三唑

將7.60g(77.4mmol)乙炔基(三甲矽基)矽烷加至6.00g(25.8mmol)1-疊氮基-2-溴-4-氯苯溶於48.0ml甲苯的溶液中，並使混合物於110℃攪拌12小時。使混合物回到RT並濃縮與殘留物係藉由快速矽膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯混合物10：1)。產量：7.80g(91%理論值)。

LC/MS[方法13]：R_t=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=332(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.70-7.64(m,2H),0.31(s,9H).

實施例2.18C

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑

將38.77g(290.3mmol)N-氯琥珀醯亞胺與8.43g(145.1mmol)氟化鉀加至8.0g(24.2mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三甲矽基)-1H-1,2,3-三唑溶於250.0ml乙腈的溶液中，並使混合物於90℃攪拌40小時。隨後將混合物於RT過濾，並濃縮濾液且藉由快速矽膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯梯度)。產量：5.00g(69%理論值)。

LC/MS[方法14]：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=294(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.88(s,1H),8.12(s,1H),7.77-7.71(m,2H).

實施例2.19A

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑

使93μl(730μmol)2-溴-4-氯-1-氟苯，100mg(735μmol)4-(三氟甲基)-1H-咪唑、305mg(2.20mmol)碳酸鉀與3.7ml DMF於微波130℃攪拌3 小時。冷卻後，加入40ml甲基第三丁醚與15ml水。待相分離後，水相以甲基-第三丁醚萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。殘留物係藉由製備級HPLC純化(乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：58mg(24%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.18(t,1H),8.13(s,1H),8.08(t,1H),7.71-7.66(m,2H).

實施例2.20A

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑

將4.96g(38.7mmol)3,3-二乙氧基丙-1-炔加至6.00g(25.8mmol)1-疊氮基-2-溴-4-氯苯溶於60.0ml甲苯的溶液，並使混合物於110℃攪拌15小時。使混合物回到RT並濃縮與殘留物係藉由快速矽膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯混合物10：1)。產量：8.10g(78%理論值)。

LC/MS[方法13]：R_t=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=362(M+H)⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.72-7.70(m,2H),5.78-5.77(m,1H),3.67-3.57(m,4H),1.17(t,6H).

實施例2.20B

1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛

將2.00g(5.50mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑加至13.32g(221.8mmol)乙酸溶於60ml水的混合物中，使反應混合物於RT攪拌過夜。隨後混合物用40ml水稀釋並用300ml二氯甲烷萃取。有機相係以每次200ml水洗滌兩次，每次200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：1.50g(91%理論值)。

LC/MS[方法13]：R_t=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=288(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.12(s,1H),9.35(s,1H),8.14(s,1H),7.80-7.74(m,2H).

實施例2.20C

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑

將3.15g(19.5mmol)二乙基胺基三氟化硫加至2.80g(9.8mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛溶於60ml二氯甲烷的水液，並使反應混合物於RT攪拌2小時。隨後將混合物加至200ml冰冷飽和碳酸氫鈉水溶液，並以每次200ml二氯甲烷萃取三次。收集的有機相以每次500ml水及以500ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以此方式獲得的粗產物係藉由快速矽膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯混合物10：1)。產量：2.07g(68%理論值)。

LC/MS[方法14]：R_t=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=310(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.01(s,1H),8.12(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.34(t,1H)。

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=-112.23(s,2F).

實施例2.21A

1-(2-溴-4-氯苯基)-N-羥基甲亞胺(E/Z混合物)

將8.00g(36.4mmol)2-溴-4-氯苄醛溶於80ml甲醇，加入5.38g(65.6mmol，1.8當量)乙酸鈉。隨後以分多次少量地添加2.79g(40.1mmol)氫氯酸胲，並使反應混合物於RT攪拌2h。將反應混合物於減壓下濃縮且殘留物係以200ml二氯甲烷提取。有機相用100ml水與100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥與過濾。於減壓下將濾液濃縮。粗產物係無進一步純化即於下一步驟反應。產量：6.50g(72%理論值)。

LC/MS[方法18]：R_t=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=236(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.74(s,1H),8.29(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.50-7.43(m,1H).

實施例2.21B

[3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑-5-基]甲醇

將3.00g(12.8mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-N-羥基甲亞胺(E/Z混合物)溶於60ml二氯甲烷，並加入17.9g(19.2mmol，1.5當量)8%強度次氯酸鈉水溶液與1.44g(25.6mmol，2.0當量)丙-2-炔-1-醇。使反應混合物於RT攪拌15h且隨後用100ml二氯甲烷稀釋。有機相係以每次100ml水洗滌兩次及以100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉乾燥與過濾，並於減壓下濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：石油醚/乙酸乙酯3：1)。產量：2.74g(74%理論值)。

LC/MS[方法19]：R_t=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=290(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.95(s,1H),7.63-7.57(m,2H),6.75(s,1H),5.74(t,1H),4.63(d,2H).

實施例2.21C

3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑-5-甲醛

將1.20g(4.20mmol)[3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑-5-基]甲醇溶於15ml二氯甲烷，並於0℃逐滴添加2.3g(5.4mmol，1.3當量)加德-馬氏碘劑(Dess-Martin periodinane)溶於15ml二氯甲烷的溶液。使反應混合物於RT攪拌2h且隨後以50ml二氯甲烷稀釋。有機相係以50ml飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液的1：1混合物洗滌一次，以每次50ml水洗滌兩次及以50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相隨後用硫酸鈉乾燥與過濾並於減壓下濃縮濾液。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。產量：1.20g(99%理論值)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=9.97(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.64(m,2H).

實施例2.21D

3-(2-溴-4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-1,2-

唑

將1.20g(4.20mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑-5-甲醛溶於24ml二氯甲烷，並加入1.35g(8.4mmol，2.0當量)二乙基胺基三氟化硫。使反應混合物於RT攪拌15h，隨後用60ml二氯甲烷稀釋。有機相係以每次60ml水洗滌兩次及以60ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉乾燥與過濾，並於減壓下濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：石油醚/乙酸乙酯20：1)。產量：1.21g(93%理論值)。

LC/MS[方法15]：R_t=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=310(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.00(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.56-7.30(m,2H).

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=-118.03(d).

實施例2.22A

2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑

使2.60g(7.9mmol)2-溴-4-氯-N'-(二氟乙醯基)苄醯肼與3.5g(15.9mmol，2.0當量)五硫化二磷溶於100ml甲苯的混合物於130℃加熱2h。冷卻至室溫後，將混合物係於減壓濃縮。使殘留物分隔於500ml乙酸乙酯與500ml水之間。將有機層分離，用100ml 0.78mM次氯酸鈉水溶液、100ml水洗滌與100ml食鹽水洗滌兩次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠上的快速層析純化(沖提液：石油醚-乙酸乙酯10：1)。產量：1.28g(49%理論值)。

LC/MS[方法15]：R_t=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=327(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.13-8.10(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.69(t,1H).

實施例2.23A

4-(2-溴-4-氯苯基)-1,1,1-三氟-4-羥基丁-3-烯-2-酮(E/Z混合物)

對1.34g(9.4mmol，1.1當量)乙基三氟乙酸酯溶於15ml甲基第三丁醚的溶液逐滴加入溶於甲醇的2.22g(10.3mmol，1.2當量)25%甲氧化鈉，隨後添加2.00g(8.6mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮溶於5ml甲基第三丁醚的溶液。於室溫攪拌15h後，混合物用50ml甲基第三丁醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)、水(30ml)與食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓抽乾。產量：2.57g(91%理論值)。

LC/MS[方法19]：R_t=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=330(M+H)⁺.

實施例2.23B

3-(2-溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-

唑

對2.37g(7.2mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮溶於10ml乙酸的溶液加入0.60g(8.6mmol，1.2當量)氫氯酸胲。於90℃攪拌15h後，使混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠上的快速層析純化(沖提液：石油醚-乙酸乙酯20：1)。產量：2.20g(94%純度，88%理論值)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.77-7.67(m,2H).

實施例2.24A

2-溴-4-氯-N'-(三氟乙醯基)苄醯肼

於0℃對5.00g(20.0mmol)2-溴-4-氯苄醯肼溶於二氯甲烷(100ml)的溶液加入5.47g(26.1mmol)三氟乙酸酐，接著在相同溫度添加3.45g(34.1mmol)三乙胺。於室溫攪拌22小時後，混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 300ml)與食鹽水(2 x 300ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓抽乾，給予5.00g(69%理論值)標題化合物。

LC/MS[方法19]：R_t=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=345(M+H)⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.85(brs,1H),10.84(s,1H),7.89(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.49-7.46(m,1H).

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=-73.73(s,3F).

實施例2.24B

2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑

使2.00g(5.8mmol)2-溴-4-氯-N'-(三氟乙醯基)苄醯肼與2.57g(11.6mmol)五硫化二磷溶於甲苯(100ml)的混合物於130℃加熱2h。冷卻至室溫後，將混合物係於減壓濃縮。使殘留物分隔於乙酸乙酯(500ml)與水(500ml)之間。將有機層分離，用0.78M次氯酸鈉(200ml)、水(200ml)與食鹽水(2 x 200ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠上的快速層析純化(沖提液：石油醚)，給予1.29g(60%理論值)標題化合物。

LC/MS[方法20]：R_t=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=345(M+H)⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.34-8.12(m,2H),7.75-7.72(m,1H).

¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=-57.92(s,3 F).

實施例2.25A

2-胺基-1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮氫氯酸鹽

於室溫對5.00g(16.0mmol，1.0當量)2-溴-1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮溶於氯仿(50ml)的溶液加入2.29g(16.3mmol，1.02當量)六亞甲基四胺。於室溫攪拌4小時後，藉由過濾收集固體，用水(50ml)洗滌，真空乾燥，給予一固體，將其溶於甲醇(50ml)，隨後將20ml濃氫氯酸加至混合物並迴流3小時。冷卻至室溫後，在減壓下抽乾反應混合物，給予7.00g標題化合物，其係無進一步純化即直接用於下一步驟。

LC-MS[方法13]：R_t=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=250[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.43(br s,3H),7.97-7.94(m,2H),7.70-7.67(m,1H),4.49(s,2H).

實施例2.25B

N-[2-(2-溴-4-氯苯基)-2-側氧基乙基]-2,2-二氟乙醯胺

於0℃對6.00g(21.0mmol，1.0當量)2-胺基-1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮氫氯酸鹽的溶液二氯甲烷(200ml)溶液加入4.76g(27.3mmol，1.3當量)二氟乙酸酐與3.62g(35.7mmol，1.7當量)三乙胺。在室溫攪拌22小時後，反應混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 300ml)與食鹽水(2 x 300ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠上的快速層析純化(沖提液：石油醚-乙酸乙酯3：1)，給予標題化合物。產量：3.00g(95%純度，41%理論值)

LC-MS[方法13]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=9.29(brs,1H),7.91(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.64-7.61(m,1H),6.34(t,1H),4.53(d,2H).

實施例2.25C

5-(2-溴-4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-1,3-

唑

對3.00g(9.2mmol，1.0當量)N-[2-(2-溴-4-氯苯基)-2-側氧基乙基]-2,2-二氟乙醯胺溶於氯仿(300ml)的溶液加入3.91g(27.5mmol，3.0當量)五氧化二磷。使所得混合物於60℃攪拌24小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水(500ml)稀釋並用乙酸乙酯萃取(500ml)。以碳酸鈉將水層調至pH=7並用乙酸乙酯萃取(2 x 500ml)。合併的有機層用食鹽水洗滌(2 x 500ml)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠上的快速層析純化(沖提液：石油醚-乙酸乙酯50：1)，給予標題化合物。產量：1.21g(42%理論值)

LC-MS[方法15]：R_t=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=310[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.00-7.98(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.31(t,1H).

實施例2.26A

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑

在3-頸燒瓶(配有空的氣球以捕捉多餘氣體並避免壓力升高：然而，在反應期間仍為空的)中，加入溶於乙腈(600ml)的(10.4g,44.7mmol)1-疊氮基-2-溴-4-氯苯與(690mg，4.8mmol)氧化銅(I)。以10-15分鐘將三氟丙炔(5g圓筒)溫和地打進溶液，直到圓筒是空的。將燒瓶封蓋並攪拌3天後，觀察到大約80%轉換成產物，從第二個5g圓筒加入另外1g氣體並使溶液攪拌過夜。將溶液濃縮，並將殘留物經由矽膠插塞以庚烷/DCM 1：1過濾。使沖提材料從庚烷結晶，給予第一收9.5g，從母液沉澱另一收0.9g。將多批合併。產量：10.4g(71%理論值)。

LC-MS[方法10]：R_t=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=9.42(s,1H),8.17(d,1H),7.87-7.81(m,1H),7.81-7.76(m,1H).

實施例3.1A

2-第三丁氧基乙基三氟甲烷磺酸鹽

於-78℃，473mg(4.00mmol)2-第三丁氧基乙醇與0.75ml(4.40mmol，1.1當量)三氟甲烷磺酸酐係在0.61ml(4.4mmol，1.1當量)三乙胺的存在下根據通用方法7A反應。粗產物係無進一步純化即於下一步驟反應。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.38(t,2H),3.57(t,2H),1.19(s,9H).

實施例3.2A

2-(三氟甲氧基)乙基三氟甲烷磺酸鹽

於-78℃，200mg(1.54mmol)2-(三氟甲氧基)乙醇與0.29ml(1.69mmol，1.1當量)三氟甲烷磺酸酐係在0.24ml(1.69mmol，1.1當量)三乙胺的存在下根據通用方法7A反應。粗產物係無進一步純化即於下一步驟反應。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.59-4.52(m,2H),4.41-4.35(m,2H).

實施例3.3A

2-[(苄基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃(消旋物)

於0℃，將溶於500ml THF的25.0g(215mmol)四氫-2H-哌喃-2-基甲醇(消旋物)慢慢逐滴加至9.47g(237mmol，60%，溶於礦物油)氫化鈉溶於500ml THF的懸浮液，待添加結束後，使混合物於0℃再攪拌30min。隨後添加25.7ml(215mmol)苄基溴化物，並使混合物於0℃再攪拌30min且於室溫再攪拌1h。反應係藉由添加200ml飽和氯化銨水溶液終止，相遂分離。水相以200ml甲基第三丁醚萃取兩次。合併的有機相以硫酸鎂乾燥與過濾，並於減壓去除溶劑。粗產物係藉由管柱層析純化(乙酸乙酯/環己烷梯度，340g矽膠匣，流速1000ml/min)，給予標題化合物。產量：41.9g(94%理論值)

LC/MS[方法3]：R_t=2.18min；MS(ESIpos)：m/z=207(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.37-7.25(m,5H),4.47(s,2H),3.87-3.81(m,1H),3.47-3.28(m,4H),1.80-1.72(m,1H),1.58-1.37(m,4H),1.25-1.13(m,1H).

實施例3.3B

(S)-2-[(苄基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃

得自實施例3.3A的41.9g消旋物之鏡像異構物分離給予[除了16.7g(R)鏡像異構物(鏡像異構物1)：對掌HPLC：R_t=5.28min；99% ee，純度93%，旋光度：[α]₅₈₉ ^20.0=+14.9°(c 0.43g/100cm³，氯仿)以外]17.0g標題化合物/實施例3.3B(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=7.36min；96% ee。

旋光度：[α]₅₈₉ ^20.0=-13.9°(c 0.61g/100cm³，氯仿)

分離方法：管柱：OD-H 5μm 250mm x 20mm；動相：95%異己烷，5% 2-丙醇；溫度：25℃；流速：25ml/min；UV偵測：210nm。

分析：管柱：OD-H 5μm 250mm x 4.6mm；動相：95%異己烷，5% 2-丙醇；流速：1ml/min；UV偵測：220nm。

實施例3.3C

(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲醇

將3.51g(3.30mmol)鈀/碳(10%)加至17.0g(82.4mmol)(S)-2-[(苄基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃(96% ee，純度96%)溶於120ml乙醇的溶液，並使混合物於室溫與標準壓力氫化過夜。隨後添加另一份1.75g(1.65mmol)鈀/碳(10%)，並使混合物於室溫再氫化72h。之後，將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮濾液。殘留物係以層析方式純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇梯度)與產物部分係於<25℃與>50mbar從溶劑釋出。產量：8.23g(86%理論值)

旋光度：[α]₅₈₉ ^20.0=+9.1°(c 0.36g/100cm³，氯仿)，參閱A。Aponick,B.Biannic,Org.Lett. 2011,13,1330-1333.

GC/MS[方法7]：R_t=1.82min；MS：m/z=116(M)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.51(t,1H),3.87-3.81(m,1H),3.37-3.18(m,4H),1.80-1.71(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.49-1.36(m,3H),1.19-1.05(m,1H).

實施例3.3D

(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基三氟甲烷磺酸鹽

330mg(2.84mmol)(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲醇與0.57ml(3.41mmol，1.2當量)三氟甲烷磺酸酐係在0.48ml(3.41mmol，1.2當量)三乙胺的存在下根據通用方法7A反應。粗產物係無進一步純化即於下一步驟反應。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.32(dd,1H),4.18(dd,1H),4.00-3.92(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.48-3.39(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.56-1.41(m,4H),1.28-1.14(m,1H).

實施例3.4A

(R)-2-[(苄基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃

得自實施例3.3A的41.9g消旋物之鏡像異構物分離給予16.7g標題化合物/實施例3.4A(鏡像異構物1)：對掌HPLC：R_t=5.28min；99% ee，純度93%。

旋光度：[α]₅₈₉ ^20.0=+14.9°(c 0.43g/100cm³，氯仿)

實施例3.4B

(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基甲醇

將2.06g(1.94mmol)鈀/碳(10%)加至10.0g(48.5mmol)(R)-2-[(苄基氧基)甲基]四氫-2H-哌喃(99% ee)溶於70ml乙醇的溶液，並使混合物於室溫與標準壓力氫化過夜。隨後添加另一份1.03g(0.97mmol)鈀/碳(10%)，並使混合物於室溫再氫化72h。之後，將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮濾液。殘留物係無進一步純化即用於下一階段。產量：5.36g(95%理論值)

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.51(t,1H),3.87-3.81(m,1H),3.37-3.18(m,4H),1.80-1.71(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.49-1.36(m,3H),1.19-1.05(m,1H)。

實施例3.4C

(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基三氟甲烷磺酸鹽

2.50g(21.5mmol)(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基甲醇與3.98ml(23.7mmol，1.1當量)三氟甲烷磺酸酐係在3.3ml(23.7mmol，1.1當量)三乙胺的存在下根據通用方法7A反應。粗產物係無進一步純化即於下一步驟反應。產量：5.4g(99%理論值)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=4.32(dd,1H),4.18(dd,1H),4.00-3.92(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.48-3.39(m,1H),1.85-1.74(m,1H), 1.56-1.41(m,4H),1.28-1.14(m,1H).

實施例3.5A

1,4-二

烷-2-基甲基三氟甲烷磺酸鹽(消旋物)

1.0g(8.04mmol)1,4-二

烷-2-基甲醇與1.42ml(8.44mmol，1.05當量)三氟甲烷磺酸酐係在1.34ml(9.65mmol，1.2當量)三乙胺的存在下根據通用方法7A反應。粗產物係無進一步純化即於下一步驟反應。

GC/MS[方法9]：R_t=2.91min；MS：m/z=250(M)⁺.

實施例4.1A

第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯

先將12.0g(58.8mmol)4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮[說明於WO 2014/154794]與12.2g(88.2mmol，1.5當量)碳酸鉀填至267ml DMF，並加入10.6ml(70.6mmol，1.2當量)第三丁基溴乙酸酯，使混合物於50℃攪拌80min。隨後將反應混合物濃縮。加120ml水，使混合物攪拌5min並以抽吸濾出，產物用水洗滌、懸浮，溶於乙腈並濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇，0-12%)。產量：15.0g(80%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=318(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.53(s,1H),6.85(s,1H), 4.53(s,2H),3.69(s,3H),1.42(s,9H).

實施例4.1B

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

在氬之下及於-70℃，將15ml(1.0M，溶於THF，1.35當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺逐滴加至3.6g(10.9mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶於138ml四氫呋喃的溶液，並使混合物攪拌20min。逐滴添加1.93ml(12.5mmol，1.15當量)2-甲氧基乙基三氟甲烷磺酸鹽，並使混合物於-70℃攪拌15min且於RT攪拌1.5h。使反應混合物再次冷卻至-70℃，逐滴添加4.9ml(1.0M，溶於THF,0.45當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺，15min後，接著添加0.65ml(4.2mmol，0.39當量)2-甲氧基乙基三氟甲烷磺酸鹽，並使混合物於-70℃攪拌15min並於RT攪拌3h。先將40ml飽和氯化銨水溶液且隨後將40ml水與350ml乙酸乙酯加至反應混合物。待相分離後，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-60%)。產量3.09g(95%純，72%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=376(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.36(s,1H),6.85(s,1H), 5.04(dd,1H),3.71(s,3H),3.39-3.29(m,1H),3.20-3.03(m,4H),2.35-2.20(m,2H),1.38(s,9H).

實施例4.1C

第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將6.00g(15.5mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)，4.32g(17.0mmol，1.1當量)雙戊醯二硼與4.55g(46.4mmol，3當量)乙酸鉀填至84ml二

烷，加入379mg(0.464mmol，0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌6h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二

烷洗滌濾塊。在40℃高真空下將濾液濃縮與乾燥。產量：9.90g(純度66%，quant.)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.09(s,1H),6.49(s,1H),5.00(dd,1H),3.60(s,3H),3.36-3.27(m,3H),3.17(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.37(s,9H),1.27(s,12H).

實施例4.2A

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-4-第三丁氧基丁酸酯(消旋物)

在氬之下及於-70℃，將22.9ml(1.0M，溶於THF，1.35當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺逐滴加至5.4g(16.9mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶於250ml四氫呋喃的溶液，並使混合物攪拌20min。逐滴添加5.3g(純度92%，19.5mmol，1.15當量)2-第三丁氧基乙基三氟甲烷磺酸鹽，並使混合物於-70℃攪拌15min並於RT攪拌1.5h。先將100ml飽和氯化銨水溶液且隨後將100ml水與300ml乙酸乙酯加至反應混合物。待相分離後，有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-50%)。產量：4.73g(65%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=418(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.36(s,1H),6.83(s,1H),5.08(dd,1H),3.72(s,3H),3.37-3.22(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.37-2.15(m,2H),1.38(s,9H),1.04(s,9H).

實施例4.2B

第三丁基4-第三丁氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將4.7g(11.3mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-4-第三丁氧基丁酸酯(消旋物)，3.15g(12.4mmol，1.1當量)雙戊醯二硼與3.32g(33.9mmol，3當量)乙酸鉀填至110ml二

烷，加入277mg(0.339mmol，0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌16h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二氯甲烷與乙腈洗滌濾塊。在40℃高真空下將濾液濃縮與乾燥。產量：7.68g(純度68%，quant.)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.08(s,1H),6.48(s,1H),5.03(dd,1H),3.60(s,3H),3.35-3.25(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.31-2.13(m,2H),1.37(s,9H),1.26(s,12H),1.05(s,9H).

實施例4.3A

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-(1,4-二

烷-2-基)丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

在氬之下及於-70℃，將6.7ml(1.0M，溶於THF，1.35當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺逐滴加至1.64g(4.95mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶於63ml四氫呋喃的溶液，並使混合物攪拌20min。逐滴添加1.5g(5.7mmol，1.15當量)1,4-二

烷-2-基甲基三氟甲烷磺酸鹽，並使混合物於-70℃攪拌15min並於RT攪拌1.5h。先將30ml飽和氯化銨水溶液且隨後將30ml水and 150ml乙酸乙酯加至反應混合物。待相分離後，有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-65%)。產量：1.59g(73%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=420(M+H)⁺.

實施例4.3B

第三丁基3-(1,4-二

烷-2-基)-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

在氬之下，先將560mg(1.3mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-(1,4-二

烷-2-基)丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)、366mg(1.44mmol，1.1當量)雙戊醯二硼與386mg(3.9mmol，3當量)乙酸鉀填至13.6ml二

烷，加入32mg(39μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌4.5h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二

烷洗滌濾塊。在40℃高真空下將濾液濃縮與乾燥。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。產量：1.13g(53%純度，98%理論值)。

實施例4.4A

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

在氬之下及於-70℃，將7.4ml(1.0M，溶於THF，1.35當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺逐滴加至1.75g(5.50mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶於80ml四氫呋喃的溶液，並使混合物攪拌20min。逐滴添加1.62g(6.33mmol，1.15當量)(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基三氟甲烷磺酸鹽，並使混合物於-70℃攪拌15min並於RT攪拌1.5h。先將30ml飽和氯化銨水溶液且隨後將30ml水與100ml乙酸乙酯加至反應混合物。待相分離後，有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20-35%)。產量1.77g(94%純，72%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=416(M+H)⁺.

實施例4.4B

第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

在氬之下，先將1.77g(3.98mmol，純度94%)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)，1.11g(4.37mmol，1.1當量)雙戊醯二硼與1.17g(11.9mmol，3當量)乙酸鉀填至40ml二

烷，加入97.4mg(119μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌18h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二

烷洗滌濾塊。在40℃高真空下將濾液濃縮與乾燥。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。產量：2.74g(67%純度，100%理論值)。

實施例4.5A

第三丁基2-溴戊酸酯(消旋物)

將2-溴戊酸(3.00g,16.6mmol)溶於第三丁基乙酸酯(56ml,410mmol)，並於RT加入過氯酸(71μl，純度70%，830μmol)。使反應混合物於RT攪拌16小時。隨後添加75ml水。將有機相分開並以50ml 5%強度碳酸鈉水溶液與20ml水洗滌。隨後有機相用硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。產量：3.40g(94%純，81%理論值)。

LC/MS[方法9]：R_t=2.89min；MS(EIpos)：m/z=221[M-15]⁺.

實施例4.5B

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)戊酸酯(消旋物)

在氬之下及於RT，將(3.28g,23.7mmol)碳酸鉀與第三丁基2-溴戊酸酯(消旋物)(5.00g，純度90%，19.0mmol)加至4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(3.40g，純度95%，15.8mmol)[說明於WO 2014/154794]溶於70ml二甲基甲醯胺的溶液，隨後使混合物於50℃攪拌70min。待去除二甲基甲醯胺並添加120ml水與120ml乙酸乙酯且相分離後，有機相以水並以飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並於減壓下濃縮。隨後粗產物藉由正相層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度0-50%)。產量：3.10g(53%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.36(s,1H),6.85(s,1H), 5.05(dd,1H),3.72(s,3H),2.13-1.94(m,2H),1.38(s,9H),1.27-1.09(m,2H),0.86(t,3H).

實施例4.5C

第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)

在氬之下，先將1.55g(4.22mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)戊酸酯(消旋物)，1.18g(4.64mmol，1.1當量)雙戊醯二硼與1.24g(12.7mmol，3當量)乙酸鉀填至42ml二

烷，加入207mg(0.253mmol，0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌16h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二

烷洗滌濾塊。在40℃高真空下將濾液濃縮與乾燥。產量：3.02g(57%純度，100%理論值)。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。

實施例4.6A

第三丁基2-溴己酸酯(消旋物)

將2-溴己酸(2.9ml,21mmol)溶於第三丁基乙酸酯(69ml,510mmol)，於RT加入過氯酸(88μl，純度70%，1.0mmol)。使反應混合物於RT攪拌16小時。隨後添加100ml水。將有機相分開並用70ml 5%強度碳酸鈉水溶液與20ml水洗滌。隨後有機相用硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。產量：5.22g(95%純，96%理論值)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=4.35(t,1H),2.00-1.89(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.43(s,9H),1.38-1.22(m,4H),0.89-0.84(m,3H).

實施例4.6B

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)己酸酯(消旋物)

在氬之下及於RT，將(196mg，60%，溶於礦物油，4.89mmol)氫化鈉加至4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(1.00g，純度95%，4.66mmol)[說明於WO 2014/154794]溶於2.4ml二甲基甲醯胺與9.4ml1,2-二甲氧基乙烷的溶液，並使混合物攪拌5min。隨後添加(809mg，9.31mmol)溴化鋰，使反應混合物於超聲波浴中處理10min。隨後逐滴添加(1.72g，純度95%，6.52mmol)第三丁基2-溴己酸酯(消旋物)溶於1.8ml1,2-二甲氧基乙烷的溶液，並使混合物於65℃攪拌4小時。冷卻後，在減壓去除二甲基甲醯胺且隨後殘留物係藉由正相層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度20-50%)。產量：1.25g(72%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]⁺.

實施例4.6.C

第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]己酸酯(消旋物)

在氬之下，先將600mg(1.60mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)己酸酯(消旋物)、448mg(1.76mmol，1.1當量)雙戊醯二硼與472mg(4.81mmol，3當量)乙酸鉀填至16ml二

烷，加入78.5mg(96.2μmol,0.06當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌16h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二

烷洗滌濾塊。在40℃高真空下將濾液濃縮與乾燥。產量：1.16g(57%純度，98%理論值)。粗產物係無進一步純化即用於下一步驟。

實施例4.7A

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丁酸酯(消旋物)

在氬之下及於-78℃，將21.22ml(1.0M，溶於THF，1.35當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺逐滴加至5.00g(15.72mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶於295ml四氫呋喃的溶液，並使混合物攪拌15min。逐滴添加2.14ml(16.50mmol，1.05當量)乙基三氟甲烷磺酸鹽，並使混合物於-70℃攪拌15min並於RT攪拌過夜。首先，添加30ml飽和氯化銨水溶液，之後每次以20ml第三丁基甲醚萃取反應混合物兩次。收集的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：3.26g(60%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=346(M+H)⁺.

實施例4.7B

第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將5.00g(14.4mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丁酸酯(消旋物)、4.03g(15.9mmol)雙戊醯二硼與4.25g(43.32mmol)乙酸鉀填至105ml二

烷，加入354mg(0.433mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌1.5h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌濾塊。將濾液濃縮與於高真空乾燥。產量：9.69g(純度50%，58%理論值)。該產物係無進一步純化即使用。

LC/MS[方法10]：R_t=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=312(M+H)⁺[硼酸分段]。

實施例4.8A

第三丁基(2E)-2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-環丁基丙烯酸酯(消旋物)

先將3.00g(9.43mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯填至60.0ml THF，使混合物冷卻至-78℃，隨後於-78℃逐滴添加13.20ml(13.20mmol)雙(三甲矽基)鋰醯胺(1M，溶於THF)。使反應混合物於-78℃攪拌15min且隨後回到RT並於RT攪拌過夜。加入180ml飽和氯化銨水溶液，隨後反應混合物以乙酸乙酯萃取三次。收集的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：2.27g(62%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=384(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.15(s,1H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),3.68(s,3H),3.02-2.90(m,1H),2.15-1.70(m,6H),1.41(s,9H).

實施例4.8B

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-環丁基丙酸酯 (消旋物)

於RT，將5.93ml 1,2-亞苯基雙(二苯膦)-氫銅錯合物(1：1)溶於甲苯的溶液[「熱史氏(Hot Stryker's)」試劑溶液，類似於B.A.Baker et al.Org.Lett. 2008,10,289-292製備]加至318mg(0.83mmol)第三丁基(2E)-2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-環丁基丙烯酸酯，使反應混合物於RT攪拌1h。隨後將飽和氯化銨水溶液加至混合物，相遂分離且水相以乙酸乙酯萃取三次。收集的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：271mg(85%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=386(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.35(s,1H),6.84(s,1H),5.03-4.88(m,1H),3.72(s,3H),2.29-2.16(m,1H),2.16-2.01(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.84-1.58(m,4H),1.56-1.44(m,1H),1.38(s,9H).

實施例4.8C

[1-(1-第三丁氧基-3-環丁基-1-側氧基丙-2-基)-5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基]硼酸(消旋物)

在氬之下，先將1.00g(2.59mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-環丁基丙酸酯(消旋物)，723mg(2.85mmol)雙戊醯二硼與762mg(7.77mmol)乙酸鉀填至27ml二

烷，加入63.4mg(0.078mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌2h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二氯甲烷與乙腈洗滌濾塊。將濾液濃縮與於高真空乾燥。產量：1.77g(純度51%，quant.)。該產物係無進一步純化即使用。

LC/MS[方法10]：R_t=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=352(M+H)⁺.

實施例4.9A

2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸(消旋物)

先將500mg(2.45mmol)4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮[說明於WO 2014/154794]、289mg(2.57mmol)第三丁氧鉀與836mg(4.90mmol)貳第三丁氧鎂填至10.0ml THF，並使混合物於RT攪拌10min。於0℃，隨後添加375mg(2.45mmol)2-溴丙酸並使反應混合物於RT攪拌1h並於50℃攪拌2天。該混合物係以添加4M氫氯酸酸化並用20ml乙酸乙酯與20ml水稀釋。將有機相分開且水相再以20ml乙酸乙酯萃取。收集的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由製備級RP-HPLC純化(水/乙腈梯度)。在濃縮含產物部分期間，將形成的結晶濾出，用水洗滌且隨後在40℃減壓乾燥。產量：188mg(28%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=276(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.93(s,1H),7.43(s,1H),6.83(s,1H),5.16-5.05(m,1H),3.73(s,3H),1.56(d,3H).

實施例4.9B

甲基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸酯(消旋物)

先將236mg(0.86mmol)2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸(消旋物)填至6.00ml甲苯與3.00ml甲醇的混合物。隨後添加0.86ml(二偶氮甲基)(三甲基)矽烷(2.0M，溶於乙醚)，使反應混合物於RT攪拌30min。隨後將混合物濃縮，殘留物係藉由快速矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯混合物)。產量：210mg(85%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=290(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.47(s,1H),6.85(s,1H),5.16-5.06(m,1H),3.73(s,3H),3.63(s,3H),1.55(d,3H).

實施例4.9C

甲基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2- 基)吡啶-1(2H)-基]丙酸酯

在氬之下，先將210.0mg(0.72mmol)甲基4-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸酯(消旋物)，201.2mg(0.80mmol)雙戊醯二硼與213.2mg(2.17mmol)乙酸鉀填至6.91ml二

烷，加入17.7mg(0.022mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌4h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二氯甲烷與乙腈洗滌濾塊。將濾液濃縮與於高真空乾燥。產量：399mg(純度61%，quant.)。粗產物係無進一步純化即使用。

LC/MS[方法10]：R_t=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=256(M+H)⁺[硼酸分段]。

實施例4.10A

第三丁基[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]乙酸酯

在氬之下，先將800.0mg(2.51mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯，702.4mg(2.77mmol)雙戊醯二硼與740.3mg(7.54mmol)乙酸鉀填至24.0ml二

烷，加入61.6mg(0.075mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌4h。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，並用二氯甲烷與乙腈洗滌濾塊。將濾液濃縮與於高真空乾燥。產量：1.40g(純度51%，quant.)。粗產物係無進一步純化即使用。

LC/MS[方法10]：R_t=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=284(M+H)⁺.

實施例4.11A

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二氟丁酸酯(消旋物)

在氬之下及於-78℃，將6.20ml(1.0M，溶於四氫呋喃，1.1當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺逐滴加至1.79g(5.64mmol)第三丁基(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶於43.6ml四氫呋喃的溶液，並使混合物攪拌15min。逐滴添加1.81g(8.46mmol，1.5當量)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸鹽(根據US6867284，第29頁合成)，並使混合物於-78℃攪拌45min並於RT攪拌過夜。隨後添加50ml飽和氯化銨水溶液，之後每次以100ml乙酸乙酯萃取反應混合物兩次。收集的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：1.06g(49%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=382(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.48(s,1H),6.87(s,1H),6.32-5.98(m,1H),5.20-5.12(m,1H),3.71(s,3H),2.76-2.60(m,2H),1.37(s,9H).

實施例4.11B

第三丁基4,4-二氟-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)-吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將1.06g(2.76mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-4,4-二氟丁酸酯(消旋物)，0.77g(3.04mmol)雙戊醯二硼與0.81g(8.28mmol)乙酸鉀填至26ml二

烷，加入67.6mg(0.08mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於80℃攪拌2h。使反應混合物冷卻與經由矽藻土過濾，並用二氯甲烷與乙腈洗滌濾塊。於減壓下將濾液濃縮與於高真空乾燥，給予1.94g粗產物(61%純度)，其無進一步純化即使用。

實施例4.12A

第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸酯(消旋物)

在氬之下，12.00g(58.82mmol)4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮[說明於WO 2014/154794]係和20.32g(147.04mmol)碳酸鉀在210ml DMF中混合。對此懸浮液，加入11.71ml(7.058mmol)第三丁基2-溴丙酸酯(消旋物)並使混合物於50℃攪拌2小時。隨後反應混合物用1080ml 10%氯化鈉水溶液稀釋並用480ml乙酸乙酯萃取。相遂分離且水相以480ml乙酸乙酯再萃取。合併的有機相再以10%氯化鈉水溶液洗滌，乾燥並於減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯-梯度)。產量：8.70g(45%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.26min；MS(ESIpos)：m/z=332(M+H)⁺.

實施例4.12B

第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)

在氬之下，先將13.0g(39.13mmol)第三丁基2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸酯(消旋物)，10.93g(43.05mmol)雙戊醯二硼與11.42g(117.40mmol)乙酸鉀填至284ml二

烷。對此懸浮液，加入0.96g(1.17mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物並使混合物於 80℃攪拌1.5h。使反應混合物冷卻與經由矽藻土過濾，與濾塊用90ml乙酸乙酯洗滌。於減壓下將濾液濃縮與於高真空乾燥，給予1.94g of粗產物(50%純度)，其無進一步純化即使用。

LC/MS[方法1]：R_t=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=298(M+H)⁺[硼酸分段].

實施例5.1A

2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸

11.53g(82.9mmol)2,5-二甲氧基吡啶係根據通用方法1A反應。所欲產物在水相酸化後沉澱出來。產量：9.53g(61%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.47min；MS(ESIpos)：m/z=184(M+H)⁺.

實施例5.1B

4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶

2.59g(10.0mmol)5-(2-溴-4-氯苯基)-1,3-

唑與2.38g(13.0mmol)2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸係在0.08當量[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷單加成物與溶於二

烷的3.0當量碳酸鉀的存在下根據通用方法2A反應。產量：1.92g(61%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=317(M+H)⁺.

實施例5.1C

4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮

溶於二甲基甲醯胺的1.92g(6.07mmol)4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶與20當量吡啶氫氯酸鹽係根據通用方法3A在100℃反應。產量：1.67g(94%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=303(M+H)⁺.

實施例5.1D

第三丁基{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸酯

1.16g(3.75mmol)4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮與1.2當量第三丁基溴乙酸酯係在溶於11ml二甲基甲醯胺的1.5當量碳酸鉀的存在下根據通用方法4A在100℃反應。粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，二氯甲烷/甲醇混合物)。產量：1.19g(76%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)⁺.

實施例6.1A

第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

溶於8ml THF的333mg(0.80mmol)第三丁基{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸酯、320mg(1.28mmol，1.6當量)2-第三丁氧基乙基三氟甲烷磺酸鹽與0.96ml(0.96mmol，1.2當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺(1M，溶於THF)係根據通用方法8A反應。在水性後處理後，粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：270mg(65%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=517(M+H)⁺.

實施例6.1B

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

溶於15ml乙醇與7.5ml四氫呋喃的270mg(0.52mmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)係在63mg(2.61mmol，5.0當量)氫氧化鋰的存在下根據通用方法6C反應。產量：217mg(90%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.94(br.s,1H),8.37(s,1H),7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.44(d,1H),7.29(s,1H),6.82(s,1H),6.37(s,1H),5.20(br.s,1H),3.42-3.35(m,1H),3.39(s,3H),3.19-3.11(m,1H),2.43-2.35(m 1H),2.34-2.23(m,1H),1.10(s,9H).

實施例6.1C

乙基4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)

溶於8ml二甲基甲醯胺的217mg(0.47mmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與86mg(0.52mmol，1.1當量)乙基4-胺基苄酸酯係在2.2當量N,N-二異丙基乙基胺與1.2當量HATU的存在下根據通用方法5B於RT反應。粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯混合物)。產量：145mg(49%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.22min；MS(ESIpos)：m/z=608(M+H)⁺.

實施例6.2A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

溶於7ml THF的292mg(0.70mmol)第三丁基{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5- 基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸酯、187mg(1.05mmol，1.5當量)乙基三氟甲烷磺酸鹽與0.84ml(0.84mmol，1.2當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺(1M，溶於THF)係根據通用方法8A反應。在水性後處理後，粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：137mg(43%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=445(M+H)⁺.

實施例6.2B

2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

溶於5ml二氯甲烷的137mg(0.30mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)係在0.47ml(6.04mmol，20當量)三氟乙酸的存在下根據通用方法6A反應。產量：150mg(純度85%，quant.)

LC/MS[方法10]：R_t=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=389(M+H)⁺.

實施例6.2C

第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

溶於5ml二甲基甲醯胺的150mg(純度85%，0.33mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與69mg(0.36mmol，1.1當量)第三丁基4-胺基苄酸酯係在2.2當量N,N-二異丙基乙基胺與1.2當量HATU的存在下根據通用方法5B於RT反應。粗產物係藉由RP-HPLC純化(Reprosil C18，乙腈/水梯度)。產量：138mg(75%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.23min；MS(ESIpos)：m/z=564(M+H)⁺.

實施例6.3A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸酯(消旋物)

分成三批次，總計633mg(1.52mmol)第三丁基{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5- 基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸酯與617mg(2.35mmol，1.5當量)2-(三氟甲氧基)乙基三氟甲烷磺酸鹽係在1.2當量雙(三甲矽基)鋰醯胺(1M，溶於THF)的存在下根據通用方法8A反應。在水性後處理後，合併的粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：231mg(28%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=529(M+H)⁺.

實施例6.3B

2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸(消旋物)

溶於5ml二氯甲烷的231mg(0.42mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸(消旋物)係在0.65ml(8.39mmol，20當量)三氟乙酸的存在下根據通用方法6A反應。產量：266mg(quant.)

LC/MS[方法10]：R_t=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=473(M+H)⁺.

實施例6.3C

第三丁基4-{[2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苄酸酯(消旋物)

溶於8ml二甲基甲醯胺的266mg(0.56mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸(消旋物)與120mg(0.62mmol，1.1當量)第三丁基4-胺基苄酸酯係在2.2當量N,N-二異丙基乙基胺與1.2當量HATU的存在下根據通用方法5A於RT反應。粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯混合物)。產量：172mg(純度94%，44%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.34min；MS(ESIpos)：m/z=648(M+H)⁺.

實施例6.4A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(鏡像異構地純的非對映鏡像異構物的混合物)

溶於10ml THF的365mg(0.88mmol)第三丁基{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸酯，386mg(純度90%，1.40mmol，1.6當量)(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基甲基三氟甲烷磺酸鹽與1.05ml(1.05mmol，1.2當量)雙(三甲矽基)鋰醯胺(1M，溶於THF)係根據通用方法8A反應。在水性後處理後，粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：198mg(43%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.17min；MS(ESIpos)：m/z=515(M+H)⁺.

實施例6.4B

2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構地純的非對映鏡像異構物的混合物)

溶於5ml二氯甲烷的198mg(0.37mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(鏡像異構地純的非對映鏡像異構物的混合物)係在0.58ml(7.46mmol，20當量)三氟乙酸的存在下根據通用方法6A反應。產量：222mg(純度88%，quant.)

LC/MS[方法10]：R_t=1.61min/1.64min；MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)⁺/459(M+H)⁺.

實施例6.4C

第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸酯(鏡像異構地純的非對映鏡像異構物的混合物)

溶於10ml二甲基甲醯胺的222mg(純度88%，0.43mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(鏡像異構地純的非對映鏡像異構物的混合物)與90mg(0.47mmol，1.1當量)第三丁基4-胺基苄酸酯係在2.2當量N,N-二異丙基乙基胺與1.2當量HATU的存在下根據通用方法5A於RT反應。粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯混合物)。產量：241mg(純度86%，77%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.38min/2.42min；MS(ESIpos)：m/z=634(M+H)⁺/634(M+H)⁺.

實施例6.5A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將20ml二

烷加至1270mg(1.95mmol，純度65%)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、504mg(1.95mmol，1當量)5-(2-溴-4-氯苯基)-1,3-

唑與808mg(5.85mmol，3當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加48mg(0.06mmol，0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌1天。將反應混合物經由矽藻土過濾，用二氯甲烷/乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇，0-6%)。將產物部分合併並藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：660 mg(71%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.38(s,1H),7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.46(d,1H),7.27(s,1H),6.79(s,1H),6.39(s,1H),5.18-4.95(m,1H),3.45-3.33(m,4H),3.24-3.13(m,4H),2.39-2.27(m,2H),1.42(s,9H).

實施例6.5B

2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

660mg(1.38mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在13.4ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：700mg(純度80%，97%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.38(s,1H),7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.30(s,1H),6.83(s,1H),6.37(s,1H),5.14(br.s,1H),4.82(br.s,1H),3.57(s,1H),3.45-3.35(m,1H),3.25-3.11(m,4H), 2.45-2.27(m,2H).

實施例6.5C

第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)

溶於3.3ml吡啶的209mg(純度80%，0.400mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與116mg(0.600mmol)第三丁基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：210mg(88%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=594(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.71(br.s,1H),8.39(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.80-7.73(m,3H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.38(s,1H),6.89(s,1H),6.41(s,1H),5.76(br.s,1H),3.46-3.38(m,4H),3.34-3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.46-2.38(m,2H),1.54(s,9H).

實施例6.6A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將5.5ml二

烷加至150mg(0.58mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑、343mg(0.58mmol，純度70%，1當量)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與235mg(1.70mmol，3當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加14mg(0.02mmol，0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50-100%)。產量：166mg(95%純，58%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=477(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.64(d,1H),7.58(dd,1H),7.43(d,1H),7.16(s,1H),6.32(s,1H),5.09-4.98(m,1H),4.33-4.16(m,2H),3.53(s,3H),3.39-3.08(m,7H),2.36-2.18(m,2H),1.40(s,9H).

實施例6.6B

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)

149mg(0.297mmol，純度95%)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在3.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：134mg(純度95%，94%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.64(d,1H),7.58(dd,1H),7.45(d,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),5.21-4.92(m,1H),4.33-4.20(m,2H),3.53(s,3H),3.40-3.04(m,7H),2.38-2.25(m,2H).

實施例6.6C

第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)

溶於1ml吡啶的66mg(0.137mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與39.7mg(0.206mmol)第三丁基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：69.7mg(84%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.17min；MS(ESIpos)：m/z=596(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.70(br.s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.67-7.57(m,2H),7.44(d,1H),7.32(s,1H),6.35(s,1H),5.78-5.65(m,1H),4.34-4.20(m,2H),3.57(s,3H),3.41-3.33(m,1H),3.29-3.15(m,6H),2.43-2.27(m,2H),1.54(s,9H).

實施例6.7A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(5,6-二氫-1,4,2-二

-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將7.3ml二

烷加至528mg(0.72mmol，純度58%)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、200mg(0.72mmol，1當量)3-(2-溴-4-氯苯基)-5,6-二氫-1,4,2-二

與300mg(2.17mmol，3當量)碳酸鉀。持續5 min，讓氬通過反應混合物。隨後添加18mg(0.02mmol，0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌1天。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷/乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-100%)。產量：70mg(20%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=493(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.65-7.60(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.44(d,1H),7.16(s,1H),6.28(s,1H),5.11-5.02(m,1H),4.28-4.20(m,2H),4.07-3.95(m,2H),3.56(s,3H),3.40-3.27(m,1H),3.21(s,3H),3.19-3.10(m,1H),2.35-2.26(m,2H),1.41(s,9H).

實施例6.7B

2-{4-[5-氯-2-(5,6-二氫-1,4,2-二

-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

將1.3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)加至70mg(0.142mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(5,6-二氫-1,4,2-二

-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)，並使混合物於RT攪拌5h。將反應混合物濃縮並藉由製備級HPLC純化(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：36mg(92%純，54%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=437(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.91(br.s,1H),7.67-7.49(m,2H),7.46(d,1H),7.21(s,1H),6.26(s,1H),5.17-5.04(m,1H),4.28-4.18(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.55(s,3H),3.40-3.27(m,1H),3.24-3.08(m,5H),2.39-2.28(m,2H).

實施例6.8A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將7.0ml二

烷加至225mg(0.70mmol，純度81%)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑、425mg(0.72mmol，純度70%，1當量)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與291mg(2.11mmol，3當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加17mg(0.02mmol，0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌3天。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50-100%)。將產物部分合併並藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：64mg(19%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=476(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.64(s,1H),7.86-7.70(m,3H),7.03(s,1H),6.47(s,1H),5.01-4.91(m,1H),3.52-3.20(m,6H),3.17(s,3H),3.09-2.98(m,1H),2.29-2.20(m,2H),1.38(s,9H).

實施例6.8B

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)

64mg(0.134mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在1.3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：58mg(純度95%，90%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=420(M+H)⁺,

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.66(s,1H),7.87-7.73(m, 3H),7.07(s,1H),6.46(s,1H),4.61(br.s,1H),3.34-3.25(m,1H),3.23(s,3H),3.16(s,3H),3.04-2.91(m,1H),2.34-2.22(m,2H).

實施例6.9A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將5ml二

烷加至368mg(0.504mmol，純度58%)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、130mg(0.504mmol，1當量)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-咪唑與492mg(1.51mmol，3當量)碳酸銫。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加41mg(0.05mmol，0.1當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，30-100%)。將產物部分合併並藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：44mg(18%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=474(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=7.67(dd,1H),7.63-7.57(m,2H),7.53(d,1H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),6.42(s,1H),5.01-4.92(m,1H),3.36-3.24(m,4H),3.17(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.30-2.19(m,2H),1.38(s,9H).

實施例6.9B

2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)

42mg(0.089mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在3.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：43mg(純度92%，99%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.52min；MS(ESIpos)：m/z=418(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=9.38(s,1H),7.88-7.71(m,5H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.02(br.s,1H),3.36-3.25(m,4H),3.15(s,3H),3.03-2.90(m,1H),2.35-2.23(m,2H).

實施例6.9C

第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)

溶於1ml吡啶的40mg(純度92%，0.081mmol)2-{4-[5-氯-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與23.5mg(0.122mmol)第三丁基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：34.6mg(72%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=593(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.65(br.s,1H),7.92-7.81(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.60(d,1H),7.55(d,1H),7.20(s,1H),7.17-7.13(m,1H),6.92(s,1H),6.44(s,1H),5.72-5.61(m,1H),3.36(s,3H),3.34-3.25(m,1H),3.19(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.39-2.27(m,2H),1.53(s,9H).

實施例6.10A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,2-

將3.8ml二

烷加至264mg(625μmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)溶於二

烷的2.8ml溶液、170mg(純度95%，625μmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑與259mg(1.87mmol，3當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加30.6mg(37.5μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-70%)。產量：210mg(純度80%，57%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)⁺,

實施例6.10B

2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

將氫氧化鋰水溶液(3.5ml,0.50M,1.8mmol)加至210mg(純度80%，354μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)溶於7.6ml四氫呋喃的溶液，並使混合物於35℃攪拌20小時。冷卻後，反應混合物以1N氫氯酸中和。混合物係藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：140mg(94%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)⁺,

實施例6.11A

第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

將4.6ml二

烷加至402mg(純度68%，588μmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)溶於二

烷的1.7ml溶液、160mg(588μmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑與244mg(1.76mmol，3當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加28.8mg(35.3μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-35%)。產量：118mg(39%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.25min；MS(ESIpos)：m/z=517(M+H)⁺.

實施例6.11B

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

將氫氧化鋰水溶液(1.4ml,0.50M,700μmol)加至90.0mg(純度80%，139μmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)溶於3.0ml四氫呋喃的溶液，並使混合物於RT攪拌16小時且隨後於40℃攪拌2小時。冷卻後，反應混合物以1N氫氯酸中和(700μl,1.0M,700μmol)。混合物係藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：56mg(88%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)⁺.

實施例6.11C

甲基4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)

溶於1.8ml吡啶的96.0mg(208μmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與48.2mg(312μmol)甲基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：108mg(87%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.15min；MS(ESIpos)：m/z=594(M+H)⁺.

實施例6.12A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

將332mg(2.40mmol)碳酸鉀加至741mg(純度50%，800μmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(消旋物)溶於二

烷的8.7ml溶液與207mg(800μmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-1,2-

唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加39.2mg(48.0μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-50%)。產量：350mg(純度80%，68%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=515(M+H)⁺.

實施例6.12B

2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)

將氫氧化鋰水溶液(5.4ml,0.50M,2.7mmol)加至350mg(純度80%，544μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)溶於12ml四氫呋喃的溶液，並使混合物於35℃攪拌20小時。冷卻後，反應混合物以1N氫氯酸中和(2.7ml,1.0M,2.7mmol)。混合物係藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：190mg(76%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)⁺.

實施例6.13A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

將9ml二

烷加至899mg(純度67%，1.30mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)溶於二

烷的5.0ml溶液、339mg(1.30mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑與539mg(3.90mmol，3當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加63.7mg(78μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌9小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-50%)。產量：410mg(純度80%，49%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=517(M+H)⁺.

實施例6.13B

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

450mg(純度80%，696μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)係在25ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：270mg(84%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)⁺.

實施例6.14A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

將20ml二

烷加至500mg(1.92mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑、2.07g(純度43%，1.92mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)與796mg(5.76mmol)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加47.0mg(57.6μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-50%)。產量：430mg(80%純，35%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=517(M+H)⁺.

實施例6.14B

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)

430mg(純度80%，665μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)係在9.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：286mg(93%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=461(M+H)⁺.

實施例6.14C

甲基4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

溶於2.0ml吡啶的86.0mg(187μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與43.2mg(280μmol，1.5當量)甲基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：98mg(89%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.01/2.04min；MS(ESIpos)：m/z=594/594(M+H)⁺.

實施例6.15A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[1,4-二

烷-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

將15ml二

烷加至1.06g(純度67%，1.52mmol)第三丁基3-[1,4-二

烷-2-基]-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)、400mg(1.52mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑與630mg(4.56mmol，3當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加74.5mg(91.2μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-50%)。產量：422mg(94%純，50%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=519(M+H)⁺.

實施例6.15B

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[1,4-二

烷-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)

421mg(純度94%，763μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[1,4-二

烷-2-基]丙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)係在7.6ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：359mg(純度85%，86%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=463(M+H)⁺.

實施例6.15C

甲基4-{[2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)丙醯基]胺基}苄酸酯(非對映鏡像異構物混合物)

溶於1.0ml吡啶的60.0mg(純度85%，110μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2- 基)丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與25.5mg(165μmol，1.5當量)甲基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：56mg(84%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.78/1.81min；MS(ESIpos)：m/z=596/596(M+H)⁺.

實施例6.16A

第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

將6.6ml二

烷加至190mg(0.73mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑、500mg(純度68%，0.73mmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與303mg(2.19mmol)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加17.9mg(0.022μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：227mg(58%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=519(M+H)⁺.

實施例6.16B

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

225mg(433μmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)係在2.5ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：58mg(26%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=463(M+H)⁺.

實施例6.16C

甲基4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

溶於0.67ml吡啶的57.0mg(0.12mmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與27.9mg(0.19mmol)甲基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：53mg(71%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=596(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.73(s,1H),7.93(d,2H),7.80(d,2H),7.68-7.62(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.40(br.s.,1H),7.30(s,1H),6.36(s,1H),5.79-5.69(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.83(s,3H),3.57(s,3H),3.40-3.15(m，部分隱藏)，2.38-2.25(m,2H),1.06(s,9H).

實施例6.17A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

在氬之下且在微波容器中，將3.5ml二

烷加至265mg(純度55%，345μmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、95.0mg(345μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氟-1H-咪唑與28.2mg(34.5μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物。隨後添加520μl(2.0M,1.0mmol)碳酸鈉水溶液，並使混合物於100℃微波攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。將粗製材料和由69.8mg(純度55%，91μmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與25.0mg(91μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氟-1H-咪唑製備的另外份量的反應產物合併。合併的粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50-100%)。產量：212mg(純度80%，78%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=492(M+H)⁺.

實施例6.17B

2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

210mg(純度80%，341μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在4.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：85.4mg(57%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)⁺.

實施例6.18A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將16ml二

烷加至475mg(1.56mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-咪唑、1.20g(純度55%，1.56mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與648mg(4.69mmol)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加76.5mg(94μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於50℃攪拌5小時，at 80℃攪拌24小時與at 90℃攪拌24小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50-100%)。產量：345mg(43%理論值)。LC/MS[方法10]：R_t=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=508(M+H)⁺.

實施例6.18B

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)

344mg(670μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在6.7ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：345mg(純度92%，97%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=452(M+H)⁺.

實施例6.19A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

在氬之下且在微波容器中，將6.5ml二

烷加至496mg(純度55%，644μmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)，200mg(644μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑與52.6mg(64.4μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物。隨後添加970μl(2.0M,1.9mmol)碳酸鈉水溶液，並使混合物於100℃微波攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50-100%)。產量：227mg(純度92%，62%理論值)

LC/MS[方法I0]：R_t=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=524(M+H)⁺.

實施例6.19B

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)

227mg(純度92%，399μmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在4.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：215mg(純度90%，96%理論值)

LC/MS[方法I]：R_t=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=468(M+H)⁺.

實施例6.20A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

在氬之下且在微波容器中，先將1.32g(純度50%，1.56mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊 -2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、401mg(1.30mmol)4-(2-溴-4-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑與414mg(3.91mmol)碳酸鈉填至3.48ml DMF與1.08ml水的混合物，以氬沖掃溶液。隨後添加106mg(0.13mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀/二氯甲烷錯合物，並使混合物於密閉容器中、於100℃搖晃2小時。反應混合物用乙酸乙酯與水稀釋，相遂分離且水相以乙酸乙酯再萃取三次。收集的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由快速矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：663mg(97%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=524(M+H)⁺.

實施例6.20B

2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)

661mg(1.26mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在19.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：636mg (99%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=468(M+H)⁺.

實施例6.21A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

類似於實施例6.20A，使2.36g(純度50%，2.79mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)和636mg(2.33mmol)5-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基-1,2,4-

二唑反應。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：720mg(63%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=490(M+H)⁺.

實施例6.21B

2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

719mg(1.47mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在22.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：505mg(75%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=434(M+H)⁺.

實施例6.22A

第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

類似於實施例6.25A，使749mg(純度60%，0.97mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)和240mg(0.88mmol)5-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基-1,2,4-

二唑反應。產量：217mg(46%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.31min；MS(ESIpos)：m/z=532(M+H)⁺

實施例6.22B

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

先將215mg(0.40mmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)填至13ml THF，隨後添加4.04ml(1M,4.04mmol)氫氧化鋰水溶液，並使混合物於RT攪拌2天。之後，混合物以21ml飽和氯化銨水溶液與31ml氫氯酸(1M)稀釋，每次30ml乙酸乙酯，萃取三次。收集的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。產量：155mg(81%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=476(M+H)⁺.

實施例6.23A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

類似於實施例6.20A，使407mg(純度50%，0.48mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)和136mg(0.40mmol)4-(2-溴-4-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑反應。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：191mg(86%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=556(M+H)⁺.

實施例6.23B

2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)

191mg(0.34mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在5.1ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：177mg(quantitative)

LC/MS[方法10]：R_t=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=500(M+H)⁺.

實施例6.24A

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

類似於實施例6.20A，使1.04g(純度50%，1.23mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶 -1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)和300mg(1.02mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑反應。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：348mg(54%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=509(M+H)⁺.

實施例6.24B

348mg(純度81%，553μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在8.29ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：280mg(83%理論值)。.

LC/MS[方法10]：R_t=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=453(M+H)⁺.

實施例6.25A

第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將891mg(純度50%，0.95mmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)，先將279mg(0.95mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑與395mg(2.85mmol)碳酸鉀填至10.0ml二

烷，並用氬沖掃溶液。隨後添加23.3mg(0.029mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀/二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌2.5小時且於RT攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並以二氯甲烷洗滌過濾殘留物。將濾液濃縮且殘留物係藉由快速矽膠層析分離(環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：117mg(21%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.25min；MS(ESIpos)：m/z=551(M+H)⁺.

實施例6.25B

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

將1.04ml(1M,1.04mmol)氫氧化鋰水溶液加至115mg(0.21mmol)第三丁基4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)溶於1.5ml THF的溶液，使混合物於室溫攪拌兩天。隨後用水稀釋混合物，用氫氯酸水溶液(1N)調整至pH 4，並用乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。產量：101mg(93%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=495(M+H)⁺.

實施例6.26A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

將10.0ml二

烷加至0.30g(0.92mmol，1.0當量)2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑、1.0g(1.0mmol，40%純度)第三丁基2-[5- 甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與382mg(2.76mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續20min，讓氬通過反應混合物。隨後添加23mg(28μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌18h。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，1：0至1：1)。此產物係藉由製備級HPLC純化。產量：423mg(70%純度，63%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=512(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.08(d,1H),7.74(dd,1H),7.66(d,1H),7.58(t,1H),7.24-7.20(m,1H),6.54(s,1H),4.99-4.93(m,1H),3.29(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.41(s,9H),0.82(t,3H).

實施例6.26B

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

將250mg(0.342mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)溶於9.8ml二氯甲烷，加入1.3ml(17.1mmol，50.0當量)三氟乙酸。使反應混合物於RT攪拌7h。反應混合物隨後在減壓下濃縮並藉由管柱層析純化(125mm x 40mm，逆相，38min，10-90%乙腈/水，以0.1%甲酸酸化，50ml/min)。產量：142mg(91%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=456(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.96(brs,1H),8.07(d,1H),7.73(dd,1H),7.67(d,1H),7.58(t,1H),7.31-7.20(m,1H),6.53(s,1H),5.37-4.76(m,1H),3.29(s,3H),2.19-2.06(m,2H),0.80(t,3H).

實施例6.27A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

將9.0ml甲苯與0.9ml水加至0.30g(0.92mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,2-

唑、1.04g(1.06mmol，40%純度，1.15當量)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與381mg(2.76mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續10min，讓氬通過反應混合物。隨後添加75mg(92μmol,0.1當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌8h。將反應混合物於減壓下濃縮。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，100：1 to 1：1)。此產物係藉由製備級HPLC純化。產量：290mg(62%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.32min；MS(ESIpos)：m/z=513(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.78(d,1H),7.71(dd,1H),7.62(d,1H),7.45(s,1H),7.12(s,1H),6.44(s,1H),5.01-4.94(m,1H),3.28(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.40(s,9H),0.79(t,3H).

實施例6.27B

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

將280mg(0.546mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)溶於14.8ml二氯甲烷，加入2.1ml(27.3mmol，50.0當量)三氟乙酸。使反應混合物於RT攪拌24h。加入4ml甲苯，反應混合物隨後在減壓下濃縮並藉由管柱層析純化(125mm x 40mm，逆相，38min，10-90%乙腈/水，以0.1%甲酸酸化，50ml/min)。產量：200mg(80%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.93(brs,1H),7.79(d,1H),7.70(dd,1H),7.63(d,1H),7.38(s,1H),7.18(s,1H),6.44(s,1H),5.31-4.85(m,1H),3.27(s,3H),2.19-2.03(m,2H),0.77(t,3H).

實施例7.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將11.4ml二

烷加至719mg(純度66%，1.12mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、290mg(1.12mmol)4-(2-溴-4-氯苯基)-1,3-

唑與465mg(3.37mmol)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加27mg(0.03mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌18小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷/乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：140mg(70%純，18%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)⁺.

實施例7.1B

2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

將2.3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)加至140mg(純度70%，0.21mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)，並使混合物於RT攪拌8h。將反應混合物於低於25℃的溫度在減壓下濃縮，加THF並使混合物於低於25℃再次濃縮。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：135mg(64%純，99%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)⁺.

實施例7.1C

甲基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)

溶於0.57ml吡啶的45.0mg(純度64%，0.07mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與15.6mg(0.10mmol)甲基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：26mg(66%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.71(br.s.,1H),8.39-8.43(m,1H),7.91-7.97(m,2H),7.88(d,1H),7.76-7.82(m,2H),7.66-7.70(m,1H),7.58(dd,1H),7.40(d,1H),7.35(s,1H),6.36(s,1H),5.69-5.79(m,1H),3.83(s,3H),3.38-3.45(m,4H),3.23(s,3H),2.36-2.44(m,2H).

實施例8.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將11.1ml二

烷加至704mg(純度66%,1.10mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)，300mg(1.11mmol)2-(2-溴-4-氯苯基)-1,3,4-

二唑與455mg(3.30mmol)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加27mg(0.03mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌12小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷/乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由快速正相層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇梯度)。產量：410mg(70%純，55%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=476(M+H)⁺.

實施例8.1B

2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

先將410mg(純度70%，0.60mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)填至27ml乙醇/四氫呋喃混合物(3：1)，隨後添加127mg(3.02mmol)氫氧化鋰單水合物溶於18ml水的溶液。使混合物於RT攪拌7小時且隨後使用氫氯酸(1M)調整至pH 7。在減壓下去除有機溶劑，殘留物以乙酸乙酯萃取兩次。收集的有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物係藉由製備級HPLC分離(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：100mg(86%純，34%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=420(M+H)⁺.

實施例8.1C

甲基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)

溶於1.00ml吡啶的40.0mg(純度86%，0.08mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與19.0mg(0.12mmol)甲基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：38mg(84%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=553(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.71-10.79(m,1H),9.26(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,2H),7.79(d,2H),7.74(dd,1H),7.64(d,1H),7.30(s,1H),6.49(s,1H),5.67-5.80(m,1H),3.83(s,3H),3.36-3.43(m,1H),3.34(s,3H),3.26-3.29(m,1H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.31-2.42(m,2H).

實施例9.1A

第三丁基2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將8.0ml二

烷加至496mg(純度66%，0.77mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、165mg(0.77mmol)2-溴-4-氯-1-氟苯與321mg(2.32mmol)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加19mg(0.02mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌3天。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷/乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由快速正相層析純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：337mg(99%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=426(M+H)⁺,

實施例9.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)

將0.61ml N,N-二甲基甲醯胺加至54mg(0.12mmol)第三丁基2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)、10mg(0.12mmol)4-氟-1H-吡唑與51mg(0.37mmol)碳酸鉀，並使混合物在微波於120℃攪拌一小時，於150℃攪拌4小時並於200℃攪拌4小時。使反應混合物回到RT並藉由製備級HPLC分離(RP18管柱；動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸)。產量：7mg(13%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.90(br.s.,1H),7.98(d,1H),7.63-7.69(m,2H),7.56-7.62(m,2H),7.12(s,1H),6.33(s,1H),5.04(br.s.,1H),3.17(s,3H),3.00-3.07(m,1H),2.26-2.33(m,2H).

實施例10.1A

第三丁基2-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將18ml二

烷加至350mg(1.70mmol)2-溴-4-氯苯胺、718mg(1.70mmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與703mg(5.09mmol)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加83.1mg(102μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌3天。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50-100%)。產量：674mg(89%純，84%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)⁺.

實施例10.1B

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將12ml吡啶加至550mg(純度89%，1.16mmol)第三丁基2-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)、306mg(3.47mmol)N'-甲醯基甲肼與1.1ml(8.1mmol)三乙胺。隨後逐滴添加2.2ml(17mmol)氯三甲基矽烷，並使懸浮液於100℃攪拌5小時。冷卻後，加入150ml乙酸乙酯，有機相以40ml水洗滌四次。隨後有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：二氯甲烷/甲醇，0-10%)。產量：310mg(94%純，53%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=475(M+H)⁺,

實施例10.1C

2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)

370mg(純度94%，732μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在18.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：378mg(純度70%，79%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)⁺,

實施例11.1A

甲基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸酯(消旋物)

398.0mg(純度61%，0.72mmol)甲基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)were reacted with 210.9mg(0.72mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑根據通用方法2A。產量：139mg(46%理論值)。粗產物係無進一步純化即轉換。

LC/MS[方法1]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=8.64(s,1H),7.82-7.69(m,3H),7.20(s,1H),6.42(s,1H),5.14-5.04(m,1H),3.63(s,3H),3.29(s,3H),1.53(d,3H).

實施例11.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸(消旋物)

先將139mg(0.33mmol)甲基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸酯(消旋物)填至9.0ml THF，隨後添加3.28ml氫氧化鋰水溶液(1M)並使混合物於RT攪拌1.5h。反應混合物用水與乙酸乙酯稀釋，將有機相分開且水相以乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：114mg(85%理論值)。

實施例12.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

將17.2ml二

烷加至510mg(1.87mmol，1.1當量)5-(2-溴-4-氯苯基)-3-甲基-1,2-

唑、1.60g(1.70mmol，純度45%)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與705mg(5.10mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加41mg(51μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌20h。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20：1至2：1)。此產物係藉由製備級HPLC純化。產量：220mg(26%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.40min；MS(ESIneg)：m/z=487(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=7.81(d,1H),7.65(dd,1H),7.52(d,1H),7.21(s,1H),6.39(s,1H),6.17(s,1H),5.10-5.03(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.21(s,3H),3.20-3.13(m,1H),2.35-2.29(m,2H),2.18(s,3H),1.42(s,9H)。

實施例12.1B

2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

209mg(0.427mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在8ml乙醇/四氫呋喃混合物(2：1)中根據通用方法6C反應。產量：160mg(86%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=433(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.96(brs,1H),7.82(d,1H),7.65(dd,1H),7.54(d,1H),7.25(s,1H),6.38(s,1H),6.16(s,1H),5.23-5.04(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.21(s,3H),3.19-3.10(m,1H),2.40-2.30(m,2H),2.18(s,3H).

實施例12.1C

甲基4-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

50mg(0.11mmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與25mg(0.17mmol，1.5當量)甲基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：60mg(93%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.72(s,1H),7.97-7.91(m, 2H),7.84-7.77(m,3H),7.66(dd,1H),7.53(d,1H),7.33(s,1H),6.42(s,1H),6.21(s,1H),5.83-5.69(m,1H),3.83(s,3H),3.44-3.37(m,4H),3.29-3.25(m,1H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.44-2.36(m,2H),2.18(s,3H).

實施例13.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將8.6ml二

烷加至305mg(0.931mmol，1.1當量)2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑、0.796g(0.85mmol，純度45%)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與351mg(2.54mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加21mg(25μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌20h。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50：1至2：1)。此產物係藉由製備級HPLC純化。產量：430mg(93%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=544(M+H)⁺.

實施例13.1B

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸消旋物)

將400mg(0.735mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯溶於20ml二氯甲烷，並加入2.8ml(36.8mmol，50.0當量)三氟乙酸。反應混合物係於超聲波浴中處理30min。反應混合物隨後在減壓下濃縮並藉由管柱層析純化(125mm x 30mm，逆相，38min，10-100%乙腈/水，以0.1%甲酸酸化，50ml/min)。產量：212mg(59%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=488(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.95(brs,1H),8.10(d,1H),7.80(dd,1H),7.74(d,1H),7.23(s,1H),6.52(s,1H),5.35-4.95(m,1H),3.38-3.33(m,1H，部分隱藏)，3.30(s,3H，部分隱藏)，3.21(s,3H),3.18-3.10(m,1H),2.38-2.29(m,2H).

實施例14.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

將5.5ml二

烷加至231mg(0.597mmol，純度80%，1.1當量)2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑、0.42g(0.54mmol，純度45%)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與225mg(1.63mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加13mg(16μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌。20h後，加入0.42g(0.54mmol，純度45%)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與13mg(16μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃搖晃6h。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由逆相層析純化(動相：10-100%乙腈/水，以0.1%甲酸酸化，125mm x 40mm,100ml/min，38min)。產量：120mg(86%純，36%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=526(M+H)⁺.

實施例14.1B

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)

溶於6.2ml二氯甲烷的120mg(純度86%，0.196mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)，在0.88ml(11.4mmol，50當量)三氟乙酸的存在下，係根據通用方法6A反應。產量：64mg(66%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=470(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.96(brs,1H),8.06(d,1H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.47(t,1H),7.20(s,1H),6.50(s,1H),5.40-4.84(m,1H),3.39-3.32(m,1H，部分隱藏)，3.29(s,3H),3.21(s,3H),3.19-3.12(m,1H),2.38-2.29(m,2H).

實施例14.1C

第三丁基4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸酯(消旋物)

溶於0.1ml吡啶的11mg(純度80%，0.019mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與5mg(0.028mmol，1.5當量)第三丁基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：7mg(93%純，54%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=645(M+H)⁺.

實施例15.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)

將10ml二

烷加至815mg(純度50%，1.0mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)，415mg(3.00mmol)碳酸鉀與261mg(1.0mmol)3-(2-溴-4-氯苯基)-4,5-二氫-1,2-

唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加49mg (60μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌6小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-60%)。產量：330mg(75%純，54%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]⁺

實施例15.1B

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)

330mg(純度75%，537μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)係在7.3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：160mg(74%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]⁺.

實施例16.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)

將9.7ml二

烷加至690mg(純度57%，966μmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)與266mg(966μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氟-1H-咪唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加78.9mg(96.6μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與1.4ml碳酸鈉水溶液(2.0M,2.9mmol)，並使混合物於100C攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-50%)。產量：390mg(純度70%，59%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]⁺.

實施例16.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)

390mg(純度70%，574μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)係在7.8ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：160mg(66%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]⁺.

實施例17.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)

將9.7ml二

烷加至690mg(純度57%，966μmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)與282mg(966μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-咪唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加78.9mg(96.6μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與1.4ml碳酸鈉水溶液(2.0M,2.9mmol)，並使混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-50%)。產量：400mg(純度70%，59%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]⁺.

實施例17.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)

400mg(純度70%，569μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)係在8ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：160mg(64%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]⁺.

實施例18.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)

將1.8ml二

烷加至151mg(純度50%，178μmol)第三丁基4-甲氧基-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與58.0mg(178μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加14.6mg(17.8μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與270μl of碳酸鈉水溶液(2.0M,530μmol)，並使混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，0-60%)。產量：67.0mg(純度80%，56%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]⁺.

實施例18.1B

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)

67.0mg(純度80%，98.9μmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸酯(消旋物)係在3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：57.0mg(80%純，88%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]⁺.

實施例19.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)

將10ml二

烷加至815mg(純度50%，1.0mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)與259mg(1.0mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加81.7mg(100μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與1.5ml碳酸鈉水溶液(2.0M,3.0mmol)，並使混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20-75%)。產量：436mg(純度94%，89%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]⁺.

實施例19.1B

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)

435mg(純度94%，889μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)係在8.9ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：269mg(73%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]⁺.

實施例20.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)

將9.7ml二

烷加至690mg(純度57%，966μmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)與301mg(966μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加78.9mg(96.6μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與1.4ml碳酸鈉水溶液(2.0M,2.9mmol)，並使混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20-50%)。產量：123mg(24%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]⁺.

實施例20.1B

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸(消旋物)

120mg(226μmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)係在2.3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：119mg(85%純，99%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]⁺.

實施例21.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)

將10ml二

烷加至815mg(純度50%，1.0mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]戊酸酯(消旋物)與299mg(1.0mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加81.7mg(100μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與1.5ml碳酸鈉水溶液(2.0M,3.0mmol)，並使混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20-50%)。產量：211mg(43%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.12min；MS(ES1pos)：m/z=493[M+H]⁺.

實施例21.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-戊酸(消旋物)

211mg(428μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸酯(消旋物)係在4.3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：188mg(100%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=437[M+H]⁺.

實施例22.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸酯(消旋物)

將7.9ml二

烷加至582mg(純度57%，787μmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]己酸酯(消旋物)與204mg(787μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加64.3mg(78.7μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與1.2ml碳酸鈉水溶液(2.0M,2.4mmol)，並使混合物於100℃微波攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20-50%)。產量：255mg(純度91%，62%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]⁺.

實施例22.1B

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基} 己酸(消旋物)

254mg(純度91%，485μmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸酯(消旋物)係在4.9ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：209mg(93%純，96%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]⁺.

實施例23.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸酯(消旋物)

將7.9ml二

烷加至582mg(純度57%，787μmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]己酸酯(消旋物)與245mg(787μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3- 三唑。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加64.3mg(78.7μmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物與1.2ml碳酸鈉水溶液(2.0M,2.4mmol)，並使混合物於100℃微波攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，20-35%)。產量：355mg(純度86%，74%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=2.19min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]⁺.

實施例23.1B

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸(消旋物)

355mg(純度86%，584μmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸酯(消旋物)係在5.9ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：308mg(81%純，92%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]⁺.

實施例24.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

將7.3ml二

烷加至259mg(0.792mmol，1.1當量)2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑、0.57g(0.72mmol，純度50%)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與298mg(2.16mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加18mg(22μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌20h。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯50：1至2：1)。此產物係藉由製備級HPLC純化。產量：198mg(50%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.24min；MS(ESIpos)：m/z=514(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.10(d,1H),7.80(dd,1H),7.73(s,1H),7.20(s,1H),6.55(s,1H),5.13-4.89(m,1H),2.17-2.10(m,2H),1.41(s,9H),0.83(t,3H).

實施例24.1B

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

將198mg(0.385mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯溶於10.5ml二氯甲烷，並加入1.5ml(19.3mmol，50.0當量)三氟乙酸。使反應混合物於RT攪拌24h且隨後於減壓濃縮。粗產物係藉由管柱層析純化(125mmx30mm，逆相，38min，10-95%乙腈/水，以0.1%甲酸酸化，50ml/min)。產量：120mg(68%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=458(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.95(brs,1H),8.11(d,1H),7.80(dd,1H),7.74(d,1H),7.23(brs,1H),6.54(s,1H),5.32-4.85(m,1H),3.30(s,3H，部分隱藏)，2.18-2.08(m,2H),0.82(t,3H)。

實施例24.1C

第三丁基4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苄酸酯(消旋物)

15mg(0.033mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與10mg(0.049mmol，1.5當量)第三丁基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：11mg(53%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.62min；MS(ESIneg)：m/z=631(M-H)^-.

實施例25.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

將7.3ml二

烷加至245mg(0.792mmol，1.1當量)2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑、0.57g(0.72mmol，純度50%)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與298mg(2.16mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續5min，讓氬通過反應混合物。隨後添加18mg(22μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌20h。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯，50：1至3：1)。此產物係藉由製備級HPLC純化。產量：245mg(67%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=496(M+H)⁺.

實施例25.1B

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

將270mg(0.544mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯溶於14.8ml二氯甲烷，並加入2.1ml(27.2mmol，50.0當量)三氟乙酸。使反應混合物於RT攪拌24h且隨後於減壓濃縮。粗產物係藉由管柱層析純化(125mm x 30mm，逆相，38min，10-95%乙腈/水，以0.1%甲酸酸化，50ml/min)。產量：140mg(57%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=440(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.95(brs,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.45(t,1H),7.20(brs,1H),6.51(s,1H),5.32-4.80(m,1H),3.29(s,3H),2.19-2.04(m,2H),0.83(t,3H).

實施例25.1C

第三丁基4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

15mg(0.034mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與10mg(0.051mmol，1.5當量)第三丁基4-胺基苄酸酯係根據通用方法5A反應。產量：11mg(52%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.54min；MS(ESIneg)：m/z=613(M-H)^-.

實施例26.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將533mg(純度50%，0.68mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、165mg(0.57mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑與180mg(1.69mmol)碳酸鈉填至微波容器中的2.0mla DMF/水混合物(3：1)，並以氬沖掃溶液。隨後添加46.1mg(0.056mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀/二氯甲烷錯合物，並使混合物於100℃搖晃2小時。讓反應混合物回到RT，加乙酸乙酯與水，相遂分離。水相以乙酸乙酯再萃取三次與收集的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物係藉由快速矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：148mg(55%理論值)。粗產物係無進一步純化即轉換。

LC/MS[方法10]：R_t=2.00min；MS(ESIpos)：m/z=479(M+H)⁺.

實施例26.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

將11.6ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)加至372mg(0.78mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)，並使混合物於RT攪拌過夜。將反應混合物濃縮並於高真空下乾燥殘留物。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：307mg(87%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)⁺.

實施例27.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

在氬之下，1.25g(純度50%，1.59mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)，490mg(1.59mmol)先將1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑與659mg(4.77mmol)碳酸鉀填至16.7ml二

烷，並以氬沖掃溶液。隨後添加38.9mg(0.048mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀/二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。讓反應混合物回到RT，經由矽藻土過濾並用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮且殘留物係藉由快速矽膠層析分離(環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：417mg(53%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=495(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.71(s,1H),7.79-7.72(m,3H),7.36-6.99(m,2H),6.47(s,1H),4.95-4.86(m,1H),3.22(s,3H),2.09-1.97(m,2H),1.38(s,9H),0.75(t,3H).

實施例27.1B

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

先將416mg(0.84mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)填至0.9ml THF，加入5.88ml氫氧化鋰水溶液(1M)並使混合物於RT攪拌過夜。加水並用氫氯酸(1M)將反應混合物調至pH 4。隨後混合物以乙酸乙酯萃取三次，收集的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：372mg(92%純，93%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=439(M+H)⁺.

實施例28.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)

類似於實施例26.1A，1.45g(純度50%，1.85mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)係和400mg(1.54mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑反應。產量：313mg(46%理論值)。粗產物係無進一步純化即轉換。

LC/MS[方法10]：R_t=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=446(M+H)⁺.

實施例28.1B

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)

將5.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)加至313mg(0.70mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸酯(消旋物)，並使混合物於RT攪拌過夜。將沉澱固體濾出，每次以5ml二

烷與乙醚洗滌並於高真空乾燥。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：144mg(53%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=390(M+H)⁺.

實施例29.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-環丁基丙酸酯(消旋物)

在氬之下，先將1.00g(純度51%，1.45mmol)[1-(1-第三丁氧基-3-環丁基-1-側氧基丙-2-基)-5-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基]硼酸(消旋物)，425mg(1.45mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑與602mg(4.36mmol)碳酸鉀填至15.3ml二

烷，並用氬沖掃溶液。隨後添加35.6mg(0.044mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀/二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌2.5小時。讓反應混合物回到RT，經由矽藻土過濾並用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮且殘留物係藉由快速矽膠層析分離(環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：244mg(32%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.24min；MS(ESIpos)：m/z=519(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=8.55(s,1H),7.82-7.68(m,3H),7.05(s,1H),6.40(s,1H),5.00-4.89(m,1H),3.28(s,3H),2.26-2.15(m,1H),2.12-1.87(m,4H),1.85-1.68(m,2H),1.68-1.43(m,2H),1.38(s,9H).

實施例29.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-環丁基丙酸(消旋物)

先將243mg(0.47mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-環丁基丙酸酯(消旋物)填至0.9ml THF，加入4.68ml氫氧化鋰水溶液(1M)並使混合物於RT攪拌過夜。隨後再添加10.0當量氫氧化鋰，並使混合物於50℃攪拌7小時。反應混合物用乙酸乙酯與水稀釋，將有機相分開且水相以乙酸乙酯再萃取兩次。收集的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：211mg(92%純，89%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=463(M+H)⁺.

實施例30.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

將10.0ml二

烷加至300mg(0.972mmol，1.0當量)3-(2-溴-4-氯苯基)-5-(二氟甲基)-1,2-

唑、0.42g(1.1mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)與403mg(2.92mmol，3.0當量)碳酸鉀。持續20min，讓氬通過反應混合物。隨後添加24mg(29μmol,0.03當量)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，再讓氬通過反應混合物10min，然後使混合物於80℃攪拌20h。將反應混合物經由矽藻土過濾，以二氯甲烷與乙腈洗滌，並濃縮濾液。粗產物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯1：0 to 1：1)。此產物係藉由製備級HPLC純化。產量：292mg(61%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=495(M+H)⁺,

實施例30.1B

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

溶於12ml二氯甲烷的200mg(0.404mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)係在1.6ml(20.2mmol，50當量)三氟乙酸的存在下根據通用方法6A反應。產量：154mg(87%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=439(M+H)⁺.

實施例31.1A

第三丁基{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸酯

840.0mg(純度56%，1.29mmol)第三丁基[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]乙酸酯係和334.2mg(1.29mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑根據通用方法2A反應。產量：265mg(92%純，45%理論值)。粗產物係無進一步純化即轉換。

LC/MS[方法10]：R_t=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=418(M+H)⁺.

實施例31.1B

{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸

將5.0ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)加至265mg(0.63mmol)第三丁基{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸酯，並使混合物於RT攪拌1h。將反應混合物濃縮且殘留物於高真空乾燥。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：252mg(純度91%，quant.)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=362(M+H)⁺.

實施例32.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將824mg(50%純度，1.05mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、300mg(0.87mmol)2-(2-溴-4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與278mg(2.62mmol)碳酸鈉填至2.3ml DMF與0.7ml水的混合物。用氬沖掃混合物且隨後添加71.3mg(0.087mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物，並使混合物於100℃搖晃2小時。讓反應混合物回到RT，用乙酸乙酯與水稀釋且相分離。水相以乙酸乙酯洗滌三次並將合併的有機相乾燥(硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)，給予標題化合物。產量：220mg(48%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.26min；MS(ESIpos)：m/z=530(M+H)⁺.

實施例32.1B

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

將6.2ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)加至220mg(0.42mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)，並使混合物於RT攪拌過夜。將反應混合物濃縮，於高真空乾燥與以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：209mg(93%純度，quant.)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=474(M+H)⁺.

實施例33.1A

第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁酸酯(消旋物)

在氬之下，先將1.94g(61%純度，2.76mmol)第三丁基4,4-二氟-2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)，808mg(2.76mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑與1.14g(8.28mmol)碳酸鉀填至34.7ml二

烷並用氬沖掃混合物。隨後添加225mg(0.276mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物，並使混合物於80℃攪拌過夜。讓反應混合物回到RT，經由矽藻土過濾並用二氯甲烷洗滌殘留物。合併的濾液係於減壓濃縮並於真空乾燥。粗產物以8ml二氯甲烷提取並藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)。產量：926mg(65%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=515(M+H)⁺.

實施例33.1B

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁酸(消旋物)

將28.2ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)加至926mg(1.80mmol)第三丁基2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁酸酯(消旋物)，並使混合物於RT攪拌過夜。將反應混合物濃縮，殘留物以15ml乙醚研磨並將所得懸浮液過濾。濾出固體係於高真空乾燥與以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：499mg(60%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)⁺.

實施例34.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)

在氬之下，加入溶於149ml二

烷的16.14g(40%純度，17.0mmol)甲基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)與5.15g(48.6mmol)碳酸鈉溶液(2M，溶於水)。隨後添加5.00g(16.2mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑，接著1.32g(1.62mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷錯合物。使反應混合物於100℃攪拌2小時，隨後回到室溫並倒至737ml水。所得混合物以678ml甲基第三丁醚萃取三次，將合併的有機相乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)，給予2.60g(84%純度)粗產物，其無進一步純化即用於下一步驟。

LC/MS[方法1]：R_t=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=481(M+H)⁺.

實施例34.1B

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸(消旋物)

將2.60g(84%純度，4.51mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)溶於32.7ml THF，之後加入22.7ml水性1M氫氧化鋰。使混合物於RT攪拌16h且隨後添加103ml水。所得混合物以1M氫氯酸酸化至pH 4且隨後以72ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相用食鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並於減壓下濃縮。以此方式獲得的粗產物係無進一步純化即反應。產量：1.30g(67%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=425(M+H)⁺.

實施例35.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)

在氬之下，將2.17g(50%純度，3.01mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)、0.98g(3.01mmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑與1.25g(9.02mmol)碳酸鉀溶於30.5ml二

烷。對此混合物，加入0.147g(0.180mmol)[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷錯合物並使反應混合物於80℃攪拌4小時。隨後使混合物回到室溫並經由矽藻土過濾。殘餘固體用二氯甲烷/乙腈洗滌，將合併的濾液在減壓下濃縮。殘留物係藉由正相層析純化(動相：環己烷/乙酸乙酯梯度)，給予1.21g(70%純度)產物，其無進一步純化即用於下一步驟。

LC/MS[方法10]：R_t=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=499(M+H)⁺.

實施例35.1B

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸

1.19g(2.39mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸酯(消旋物)係以31.9ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)處理，並使混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物隨後在減壓下濃縮，給予1.17g(90%純度，quant.)粗產物，其無進一步純化即用於下一步驟。

LC/MS[方法1]：R_t=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=443(M+H)⁺.

實施例36.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

使625mg(50%純度，795μmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、259mg(795μmol)1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑與329mg(2.38mmol)碳酸鉀懸浮在8.1ml二

烷中。在5min期間讓氬氣泡通過此懸浮液，隨後添加38.9mg，(47.7μmol)[1,1-雙-(二苯膦基)-二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物。使反應混合物於80℃攪拌4h。冷卻至室溫後，將反應混合物經由矽藻土過濾，濾塊用二氯甲烷與乙腈潤洗。將濾液抽乾，殘留物係藉由快速矽膠層析純化。(環己烷/乙酸乙酯0-40%混合物)。產量：355mg(70%純度，61%理論值)。

LC-MS[方法1]：R_t=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]⁺

實施例36.1B

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

355mg(83%純度，574μmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)係在8.3ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：260mg(99%理論值)。

LC-MS[方法1]：R_t=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]⁺

實施例37.1A

第三丁基2-[4-{5-氯-2-[2-(二氟甲基)-1,3-

唑-5-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)

使940mg(60%純度，1.43mmol)第三丁基2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環硼戊-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)、531mg(1.72mmol)5-(2-溴-4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-1,3-

唑與595mg(4.3mmol)碳酸鉀懸浮在l4ml二

烷中。在5min期間讓氬氣泡通過此懸浮液，隨後添加70.3mg，(86μmol)[1,1-雙-(二苯膦基)-二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物。使反應混合物於100℃微波攪拌2h。冷卻至室溫後，將反應混合物經由矽藻土過濾，濾塊用乙酸乙酯潤洗。濾液以食鹽水洗滌且分離後，有機相用硫酸鈉乾燥。過濾並抽乾後，殘留物係藉由快速矽膠層析純化。(環己烷/乙酸乙酯20-50%混合物)。產量：570mg(79%理論值)。

LC-MS[方法1]：R_t=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]⁺

實施例37.1B

2-[4-{5-氯-2-[2-(二氟甲基)-1,3-

唑-5-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)

570mg(1.13mmol)第三丁基2-[4-{5-氯-2-[2-(二氟甲基)-1,3-

唑-5-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸酯(消旋物)係在11ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6D反應。產量：489mg(99%理論值)

LC-MS[方法10]：R_t=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]⁺

操作實施例 通用方法1：使用TFA水解第三丁酯或Boc-保護胺

於RT，將TFA(10-20當量)加至適當第三丁酯衍生物或Boc-保護胺(1.0當量)溶於二氯甲烷(約25ml/mmol)的溶液，並使混合物於0℃至RT攪拌1 至8h。之後，將反應混合物於減壓下濃縮。使殘留物和二氯甲烷及/或甲苯反覆共蒸。粗產物隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法2：以氫氧化鋰水解甲基或乙基酯

於RT，將氫氧化鋰(2-4當量)加至適當酯(1.0當量)溶於四氫呋喃/水混合物(3：1，約7-15ml/mmol)的溶液，並使混合物於RT攪拌。反應混合物隨後使用氫氯酸水溶液(1N)調至pH 1。加水/乙酸乙酯後，水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法3：使用HATU/DIEA之醯胺偶合

在氬之下及於RT，將適當胺(1.1-1.2當量)、N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)(2.2-3.0當量)與溶於少許二甲基甲醯胺HATU(1.2當量)的溶液加至適當羧酸(1.0當量)溶於二甲基甲醯胺(約7-70ml/mmol)的溶液。使反應混合物於RT攪拌。待加水/乙酸乙酯且相分離後，有機相用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)、過濾並於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法4：使用T3P/DIEA之醯胺偶合

在氬之下及於0℃或RT，將N,N-二異丙基乙基胺(3當量)與丙基膦酸酐(T3P，50%，溶於二甲基甲醯胺或溶於乙酸乙酯，3當量)逐滴加至羧酸與適當胺(1.1-1.5當量)溶於二甲基甲醯胺(0.15-0.05mmol)的溶液。使反應混合物於RT攪拌且隨後於減壓濃縮。待加水/乙酸乙酯且相分離後，水相以乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉或硫酸鎂)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物隨後藉由快速層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法5：使用T3P/吡啶之醯胺偶合

將適當羧酸(1當量)與適當胺(1.1-1.5當量)溶於吡啶(約0.1M)的溶液加熱至60至90℃，逐滴添加T3P(50%，溶於二甲基甲醯胺或溶於乙酸乙酯，1.5至4當量)。或者，在RT加入T3P(50%，溶於二甲基甲醯胺或溶於乙酸乙酯，1.5至4當量)，並使混合物於RT攪拌或加熱至RT至90℃。1至20h後，使反應混合物冷卻至RT，加水與乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用水性緩衝溶液(pH=5)、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。粗產物隨後任擇地藉由正相層析(環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)純化。

通用方法6：使用溶於二

烷的氯化氫水解第三丁酯

使置於溶於二

實施例1

4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

使145mg(0.23mmol)乙基4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸酯溶於3.2ml甲醇與0.80ml水的溶液在151mg(0.46mmol，2當量)碳酸銫的存在下於60-80℃攪拌數天。隨後在減壓下去除甲醇。水性殘留物隨後使用氫氯酸水溶液(1N)調至pH 2，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾並於減壓下濃縮。粗產物係藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，水/乙腈梯度)。產量：25mg(18%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=580(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.73(s,1H),10.69(s,1H),8.38(s,1H),7.91(d,2H),7.81-7.73(m,3H),7.62(dd,1H),7.42(br.s,1H),7.38(s,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.78(t,1H),3.44(s,3H),3.43-3.38(m,1H),2.41-2.31(m,2H),1.09(s,9H).

實施例2

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

13mg(0.03mmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.1當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係於RT在HATU與N,N-二異丙基乙基胺的存在下根據通用方法3反應。在水性後處理後，將水加至殘留物，產物係於超聲波浴中結晶。將形成的沉澱物濾出，用水洗滌並於減壓乾燥。產量：4mg(23%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=590(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.32(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.78(d,1H),7.62(d,1H),7.55(d,1H),7.46-7.38(m,2H),7.33(d,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.80(br.t,1H),4.13(s,3H),3.44(s,3H),3.4-3.36(m,1H),2.41-2.30(m,2H),1.09(s,9H).

實施例3

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

138mg(25mmol)第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)係以溶於5ml二氯甲烷的20當量三氟乙酸根據通用方法1水解。粗產物係藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，水/乙腈梯度)。產量：92mg(74%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=508(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.75(s,1H),10.75(s,1H),8.38(s,1H),7.92(d,2H),7.81-7.72(m,3H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.37(s,1H),6.91(s,1H),6.42(s,1H),5.65(dd,1H),3.43(s,3H),2.25-2.10(m,2H),0.92(t,3H).

實施例4

4-{[2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苄酸(消旋物)

172mg(純度94%，0.25mmol)第三丁基4-{[2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁醯基]胺基}苄酸酯(消旋物)係以溶於5ml二氯甲烷的20當量三氟乙酸根據通用方法1水解。粗產物係藉由快速層析純化(矽膠匣，環己烷/乙酸乙酯混合物)。產量：105mg(71%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.76(s,1H),10.73(s,1H),8.35(s,1H),7.92(d,2H),7.81-7.73(m,3H),7.62(dd,1H),7.44(d,1H),7.37(s,1H),6.94(s,1H),6.44(s,1H),5.80(t,1H),4.24-4.16(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.43(s,3H),2.69-2.57(m,2H).

實施例5

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸(鏡像異構地純的非對映鏡像異構物的混合物)

241mg(純度86%，0.33mmol)第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基1-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸酯(鏡像異構地純的非對映鏡像異構物的混合物)係以溶於 7ml二氯甲烷的20當量三氟乙酸根據通用方法1水解。粗產物係藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，水/乙腈梯度)。產量：81mg(43%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.73(s,1H),10.70(br.m,1H),8.40/8.39(2x s,1H),7.91/7.90(2x d,2H),7.81-7.73(m,3H),7.65-7.60(2x dd,1H),7.49/7.46(2x d,1H),7.41/7.37(2x s,1H),6.85/6.82(2x s,1H),6.41/6.40(2x s,1H),5.93-5.65(br.m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.43(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.28-2.15(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.69-1.56(m,1H),1.53-1.39(m,3H),1.34-1.21(m,1H).

實施例6

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

210mg(0.353mmol)第三丁基4-{[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基]胺基}苄酸酯(消旋物)係和25ml TFA與30ml二氯甲烷根據通用方法1反應。產量：135mg(71%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=538(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.74(br.s,1H),10.70(br.s,1H),8.39(s,1H),7.91(d,2H),7.82-7.72(m,3H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.39(s,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.85-5.65(m,1H),3.47-3.38(m,4H),3.35-3.26(m,1H),3.24(s,3H),2.46-2.37(m,2H).

實施例7

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基]胺基}苄酸(鏡像異構物2)

130mg 4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)之鏡像異構物分離給予39mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=5.1min)與29mg標題化合物/實施例7(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=9.00min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H SFC 5μm,250mm x 30mm；動相：二氧化碳65%/乙醇35%；溫度：40℃；流速：100ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak AZ-H SFC 5μm 250mm x 4.6mm；動相：60%二氧化碳，40%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

實施例8

5-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-N-環丙基噻吩-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.58ml吡啶的36.6mg(純度80%，0.070mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與22.3mg(0.105mmol)5-胺基-N-環丙基噻吩-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：30mg(73%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=583(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=11.78(br.s,1H),8.39(s,1H),8.28(d,1H),7.78(d,1H),7.62(dd,1H),7.52-7.45(m,2H),7.38(s,1H),6.92(s,1H),6.74(d,1H),6.41(s,1H),5.85-5.55(m,1H),3.49-3.36(m,4H),3.29-3.16(m,4H),2.79-2.69(m,1H),2.45-2.34(m,2H),0.74-0.60(m,2H),0.59-0.47(m,2H).

實施例9

2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.58ml吡啶的36.6mg(純度80%，0.070mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與17.4mg(純度89%，0.105mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：20mg(52%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.35(br.s,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.78(d,1H),7.62(dd,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.43(s,1H),7.32(dd,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.87-5.72(m,1H),4.13(s,3H),3.47-3.38(m,4H),3.36-3.26(m,1H),3.24(s,3H),2.44-2.34(m,2H).

實施例10

5-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.58ml吡啶的41.9mg(純度70%，0.070mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與16.2mg(0.105mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：30mg(78%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.82(br.s,1H),8.87(d,1H),8.74-8.58(m,1H),8.39(s,1H),8.23(dd,1H),8.01(d,1H),7.78(d,1H),7.63(dd,1H),7.47(d,1H),7.38(s,1H),6.91(s,1H),6.42(s,1H),5.82-5.65(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.35-3.26(m,1H),3.24(s,3H),2.80(d,3H),2.47-2.39(m,2H).

實施例11

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.58ml吡啶的41.9mg(純度70%，0.070mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與16.2mg(0.105mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法4反應。產量：30mg(77%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=555(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.76(br.s,1H),8.39(s,1H),7.78(d,1H),7.73-7.58(m,3H),7.58-7.40(m,4H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),6.41(s,1H),5.81-5.62(m,1H),3.49-3.36(m,4H),3.32-3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.46-2.34(m,2H).

實施例12

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的66mg(0.137mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與30.9mg(0.206mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：63.5mg(83%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=550(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.34(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),7.70-7.62(m,1H),7.62-7.50(m,2H),7.44(d,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,1H),6.36(s,1H),5.81-5.71(m,1H),4.32-4.22(m,2H),4.13(s,3H),3.58(s,3H),3.40-3.18(m,7H),2.43-2.26(m,2H).

實施例13

(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

69mg 2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予22mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=6.5min)與24mg標題化合物/實施例13(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=9.75min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IA SFC,5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak IA SFC 5μm 250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法1]：R_t=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=550(M+H)⁺,

實施例14

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的30mg(純度93%，0.061mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與14.1mg(0.092mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：29.4mg(87%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=557(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75(br.s,1H),7.73-7.62(m,3H),7.62-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.31(s,1H),6.36(s,1H),5.76-5.61(m,1H),4.35-4.20(m,2H),3.57(s,3H),3.41-3.15(m,7H),2.44-2.26(m,2H).

實施例15

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

69mg(0.116mmol)第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)係在1.2ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6反應。粗產物隨後藉由製備級HPLC純化(水/乙腈/0.1%甲酸梯度)。產量：36.8mg(59%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=540(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.74(br.s,1H),10.69(br.s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.80-7.72(m,2H),7.67-7.56(m,2H),7.44(d,1H),7.32(s,1H),6.36(s,1H),5.78-5.66(m,1H),4.33-4.21(m,2H),3.57(s,3H),3.41-3.14(m,7H),2.41-2.28(m,2H).

實施例16

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟-N-甲基苄醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的30mg(純度93%，0.063mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與16.2mg(0.094mmol)4-胺基-2-氟-N-甲基苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：29.5mg(82%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=571(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.74(br.s,1H),8.13-7.99(m,1H),7.71-7.56(m,4H),7.47-7.38(m,2H),7.30(s,1H),6.36(s,1H),5.77-5.69(m,1H),4.36-4.20(m,2H),3.57(s,3H),3.41-3.12(m,7H),2.76(d,3H),2.43-2.28(m,2H).

實施例17

5-[(2-{4-[5-氯-2-(5,6-二氫-1,4,2-二

-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.7ml吡啶的18mg(純度92%，0.038mmol)2-{4-[5-氯-2-(5,6-二氫-1,4,2-二

-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與7.9mg(0.057mmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：8.9mg(94%純，40%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=556(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.86(br.s,1H),8.83(br.s,1H),8.22(dd,1H),8.05-7.92(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.50(br.s,1H),7.45(d,1H),7.33(s,1H),6.32(s,1H),5.77-5.67(m,1H),4.29-4.20(m,2H),4.05-3.97(m,2H),3.60(s,3H),3.44-3.35(m,1H),3.27-3.14(m,4H),2.45-2.30(m,2H).

實施例18

2-{4-[5-氯-2-(5,6-二氫-1,4,2-二

-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與9.4mg(0.057mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：8.6mg(40%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.45(d,1H),7.36(s,1H),7.31(d,1H),6.32(s,1H),5.82-5.73(m,1H),4.28-4.21(m,2H),4.13(s,3H),4.05-3.98(m,2H),3.60(s,3H),3.43-3.24(m,2H),3.22(s,3H),2.44-2.28(m,2H).

實施例19

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的28.5mg(純度95%，0.059mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與14.7mg(純度89%，0.089mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：20.8mg(64%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=549(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.30(br.s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.85-7.75(m,3H),7.54(d,1H),7.29(dd,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H),5.77-5.63(m,1H),4.13(s,3H),3.35-3.25(m,4H),3.23-3.11(m,4H),2.39-2.22(m,2H).

實施例20

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的28.5mg(純度95%，0.059mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與13.7mg(0.089mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：20.8mg(63%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=556(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.70(br.s,1H),9.68(s,1H),7.85-7.74(m,3H),7.71-7.58(m,2H),7.57-7.45(m,2H),7.41(dd,1H),7.15(s,1H),6.50(s,1H),5.72-5.53(m,1H),3.32-3.23(m,4H),3.22-3.07(m,4H),2.39-2.24(m,2H).

實施例21

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

33.3mg(0.056mmol)第三丁基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)係和1ml溶於二

烷的氯化氫溶液(4M)根據通用方法6反應。產量：13.3mg(44%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=537(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.73(br.s,1H),10.64(br.s,1H),7.92-7.86(m,2H),7.77-7.71(m,2H),7.69-7.59(m,3H),7.55(d,1H),7.20(s,1H),7.17-7.13(m,1H),6.92(s,1H),6.44(s,1H),5.73-5.63(m,1H),3.36(s,3H),3.34-3.26(m,1H),3.22-3.08(m,4H),2.39-2.26(m,2H).

實施例22

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.67ml吡啶的41.0mg(純度90%，0.081mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與19.4mg(0.122mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：27mg(60%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=554(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69(br.s,1H),7.72-7.59(m,5H),7.58-7.46(m,3H),7.41(dd,1H),7.16(s,1H),7.19(s,1H),6.93(s,1H),6.45(s,1H),5.69-5.57(m,1H),3.36(s,3H),3.34-3.26(m,1H),3.19(s,3H),3.17-3.08(m,1H),2.38-2.27(m,2H).

實施例23

2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.67ml吡啶的41.0mg(純度90%，0.081mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與20.1mg(純度89%，0.122mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：20mg(44%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=547(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.30(s,1H),8.24(s,1H),8.14-8.08(m,1H),7.74(br.s,1H),7.68(dd,1H),7.61(d,1H),7.59-7.49(m,2H),7.29(dd,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),6.45(s,1H),5.79-5.63(m,1H),4.13(s,3H),3.37(s,3H),3.35-3.11(m,5H),2.39-2.21(m,2H).

實施例24

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基1-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.65ml吡啶的45.0mg(純度64%，0.069mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與16.4mg(0.103mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：22mg(57%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=555(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.73(br.s.,1H),8.38-8.44(m,1H),7.88(d,1H),7.63-7.72(m,3H),7.59(dd,1H),7.50-7.56(m,2H),7.42-7.46(m,1H),7.40(d,1H),7.32-7.36(m,1H),6.37(s,1H),5.71(br.s.,1H),3.41(s,4H),3.23(s,3H),2.35-2.44(m,2H).

實施例25

2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.57ml吡啶的45.0mg(純度64%，0.069mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與17.1mg(純度89%，0.122mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：18mg(48%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.32(br.s.,1H),8.39-8.43(m,1H),8.26(s,1H),8.11-8.15(m,1H),7.88(d,1H),7.66-7.70(m,1H),7.52-7.61(m,2H),7.36-7.43(m,2H),7.28-7.34(m,1H),6.36(s,1H),5.73-5.82(m,1H),4.13(s,3H),3.38-3.45(m,4H),3.24(s,3H),2.34-2.43(m,2H).

實施例26

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

26.0mg(0.047mmol)甲基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3-

唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)溶於1.2ml THF/水(3：1混合物)的溶液係在4.0mg(0.094mmol)氫氧化鋰單水合物的存在下於室溫攪拌8小時。混合物隨後使用氫氯酸水溶液(1N)調至pH 7，並於減壓去除THF。水性殘留物用乙腈稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。產量：14mg(53%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=538(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.75(br.s.,1H),10.67(br.s.,1H),8.39-8.43(m,1H),7.86-7.94(m,3H),7.76(d,2H),7.65-7.69(m,1H),7.58(dd,1H),7.40(d,1H),7.36(s,1H),6.36(s,1H),5.75(br.s.,1H),3.39-3.44(m,4H),3.23(s,3H),2.36-2.44(m,2H).

實施例27

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

38.0mg(0.069mmol)甲基4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)溶於1.8ml THF/水(3：1混合物)的溶液係在5.8mg(0.138mmol)氫氧化鋰單水合物的存在下於室溫攪拌10小時。隨後使用氫氯酸水溶液(1N)將pH調至7，產物係藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。產量：10mg(27%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=539(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.75(br.s.,1H),10.71(br.s.,1H),9.26(s,1H),8.01(d,1H),7.91(d,2H),7.72-7.79(m,3H),7.65(d,1H),7.31(s,1H),6.49(s,1H),5.75(br.s.,1H),3.34(s,4H),3.23(s,4H),2.33-2.43(m,2H).

實施例28

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1.00ml吡啶的30.0mg(純度86%，0.061mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與14.6mg(0.092mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。無進一步後處理，反應混合物係藉由製備級RP-HPLC分離(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。以此方式獲得的粗產物隨後藉由正相快速層析純化(矽膠匣，二氯甲烷/甲醇梯度)。產量：15mg(44%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=556(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.77(br.s.,1H),9.27(s,1H),8.01(d,1H),7.75(dd,1H),7.63-7.72(m,3H),7.49-7.57(m,2H),7.44(dd,1H),7.29(s,1H),6.49(s,1H),5.71(br.s.,1H),3.36-3.43(m,1H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),2.34-2.42(m,2H).

實施例29

5-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.50ml吡啶的5.0mg(0.011mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與2.6mg(0.017mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。無進一步後處理，反應混合物係藉由製備級RP-HPLC分離(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。產量：3.9mg(61%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=569(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ[ppm]=9.85(br.s.,1H),8.64-8.68(m,1H),8.16(s,2H),7.85-7.91(m,1H),7.45-7.54(m,2H),7.40(d,1H),7.37(d,1H),7.33(d,1H),6.80(s,1H),6.63(s,1H),5.70(br.s.,1H),3.48-3.54(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.41(s,3H),3.34(s,3H),3.02(d,3H),2.59-2.67(m,1H),2.18-2.29(m,1H).

實施例30

2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的30mg(純度86%，0.061mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,3,4-

二唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與15mg(純度89%，0.092mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：13mg(39%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=549(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.37(s,1H),9.26(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.01(d,1H),7.74(dd,1H),7.64(d,1H),7.55(d,1H),7.35(s,1H),7.32(dd,1H),6.49(s,1H),5.82-5.73(m,1H),4.13(s,3H),3.40-3.33(m,5H),3.24(s,3H),2.43-2.28(m,2H)。

實施例31

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)丙醯胺(非對映鏡像異構物混合物)

溶於1ml吡啶的32.9mg(純度85%，0.060mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與13mg(0.091mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：26mg(72%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.53/1.57min；MS(ESIpos)：m/z=590/590(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.96-10.83(m,1H),8.91-8.88(m,1H),8.85-8.82(m,1H),8.56-8.51(m,1H),8.09-7.99(m,2H),7.67-7.57(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.40-6.37(m,1H),5.87-5.71(m,1H),4.33-4.23(m,2H),3.79-3.54(m,7H),3.54-3.34(m,4H),3.27-3.20(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.23-2.08(m,1H)。Several signals under水peak.

實施例32

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙醯胺(非對映鏡像異構物混合物)

溶於1ml吡啶的50mg(純度85%，0.092mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與20mg(0.138mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：45mg(83%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.49/1.52min；MS(ESIpos)：m/z=592/592(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.40-10.28(m,1H),8.27-8.23(m,1H),8.14-8.09(m,1H),7.67-7.52(m,3H),7.46-7.43(m,1H),7.40-7.28(m,2H),6.38-6.34(m,1H),5.84-5.70(m,1H),4.34-4.21(m,2H),4.13(s,3H),3.80-3.39(m,10H),3.27-3.20(m,2H),2.33-2.19(m,1H),2.17-2.02(m,1H).

實施例33

4-{[2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)丙醯基]胺基}苄酸(非對映鏡像異構物混合物)

55.0mg(92.3μmol)甲基4-({2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-1,4-二

烷-2-基]丙醯基}胺基)苄酸酯(消旋物)溶於4ml THF/水(3：1混合物)的溶液係在7.7mg(185μmol)氫氧化鋰單水合物的存在下於室溫攪拌18小時。混合物隨後使用氫氯酸水溶液(1N)調至pH 7，並於減壓去除THF。水性殘留物用乙腈稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。產量：37mg(69%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.51/1.54min；MS(ESIpos)：m/z=582/582(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.76(br s,1H),10.75-10.60(m,1H),7.93-7.87(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.68-7.56(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.34 und 7.30(2xs,1H),6.39 und 6.34(2xs,1H),5.82-5.66(m,1H),4.33-4.21(m,2H),3.78-3.39(m,10H),3.28-3.18(m,2H),2.33-2.05(m,2H).

實施例34

5-{[2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)丙醯基]胺基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)

溶於1ml吡啶的50mg(純度85%，0.092mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-(1,4-二

烷-2-基)丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與21mg(0.138mmol，1.5當量)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：46mg(85%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.46/1.49min；MS(ESIpos)：m/z=596/596(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.90-10.72(m,1H),8.88-8.84(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.24-8.18(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.34-7.28(m,1H),6.39-6.36(m,1H),5.83-5.61(m,1H),4.32-4.23(m,2H),3.79-3.40(m,10H),3.28-3.19(m,2H),2.80(d,3H),2.37-2.25(m,1H),2.20-2.05(m,1H).

實施例35

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸(非對映鏡像異構物混合物)

溶於1.4ml吡啶的ml吡啶的120mg(260μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與37.5mg(273μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：79mg(52%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=580(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.74-10.51(m,1H),7.93-7.87(m,2H),7.79-7.73(m,2H),7.67-7.56(m,2H),7.44(dd,1H),7.34 und 7.29(2xs,1H),6.36 und 6.34(2xs,1H),5.83-5.60(m,1H),4.32-4.22(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.59-3.55(m,3H),3.27-3.02(m,4H),2.37-2.09(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.47-1.35(m,3H),1.32-1.18(m,1H).

實施例36

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸(非對映鏡像異構物1)

97mg 4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸(非對映鏡像異構物混合物)之非對映鏡像異構物分離給予23mg非對映鏡像異構物2(對掌HPLC：R_t=6.3min)與35mg標題化合物/實施例36(非對映鏡像異構物1)：對掌HPLC：R_t=2.5min。此產物係藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。15mg，100% ee。

分離方法：管柱：Chiralpak AS-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AS SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法2]：R_t=2.95min；MS(ESIpos)：m/z=580(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.70(s,1H),7.90(d,2H),7.76(d,2H),7.69-7.61(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.44(d,1H),7.34(s,1H),6.36(s,1H),5.79(t,1H),4.32-4.22(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.57(s,3H),3.24-3.14(m,2H),2.31-2.20(m,1H),2.18-2.05(m,1H), 1.80-1.70(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.48-1.36(m,3H),1.32-1.21(m,1H).

實施例37

5-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)

溶於0.77ml吡啶的40mg(0.087mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與20mg(0.130mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：38mg(74%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=594(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：6[ppm]=10.90-10.55(m,1H),8.89-8.85(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.25-8.18(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.33 und 7.28(2xs,1H),6.37 und 6.35(2xs,1H),5.82-5.55(m,1H),4.32-4.22(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.57(2xs,3H),3.28-3.00(m,4H),2.80(d,3H),2.38-2.26(m,1H),2.24-2.09(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.68-1.49(m,1H),1.48-1.36(m,3H),1.32-1.19(m,1H).

實施例38

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯胺(非對映鏡像異構物混合物)

溶於0.77ml吡啶的40mg(0.087mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與19.5mg(0.130mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：36mg(70%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=590(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36 und 10.26(2xs,1H),8.26-8.23(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.45-7.30(m,3H),6.37-6.33(m,1H),5.86-5.63(m,1H),4.33-4.22(m,2H),4.13 und 4.12(2xs,3H),3.95-3.78(m,1H),3.57(2xs,3H),3.30-3.03(m,4H),2.34-2.03(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.49-1.34(m,3H),1.32-1.17(m,1H).

實施例39

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸(非對映鏡像異構物混合物)

96.0mg(162μmol)甲基4-({2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基}-胺基)苄酸酯(非對映鏡像異構物混合物)溶於2.9ml THF/水(3：1混合物)的溶液係在970μl(0.50M,480μmol)氫氧化鋰單水合物溶液的存在下於室溫攪拌18小時。混合物隨後使用氫氯酸水溶液(1N)調至pH 7，並於減壓去除THF。水性殘留物用乙腈稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。產量：73mg(78%理論值)

LC/MS[方法2]：R_t=2.95min；MS(ESIpos)：m/z=580(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.73(br s,1H),10.74-10.50(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.67-7.57(m,2H),7.44(dd,1H),7.34 und 7.29(2xs,1H),6.36 und 6.34(2xs,1H),5.83-5.58(m,1H),4.33-4.22(m,2H),3.91-3.76(m,1H),3.57(2xs,3H),3.28-3.03(m,4H),2.37-2.08(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.67-1.49(m,1H),1.47-1.36(m,3H),1.35-1.19(m,1H).

實施例40

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯胺 (非對映鏡像異構物混合物)

溶於1ml吡啶的50mg(0.108mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與24mg(0.163mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：40mg(62%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=590(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36 und 10.25(2xs,1H),8.26-8.23(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.46-7.43(m,1H),7.40-7.29(m,2H),6.36 und 6.34(2xs,1H),5.86-5.64(m,1H),4.33-4.22(m,2H),4.13(2xs,3H),3.91-3.78(m,1H),3.57(2xs,3H),3.28-3.03(m,4H),2.34-2.06(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.49-1.36(m,3H),1.32-1.18(m,1H).

實施例41

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(非對映鏡像異構物混合物)

溶於1ml吡啶的50mg(0.108mmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與26mg(0.163mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：37mg(58%理論值)。

LC/MS[方法2]：R_t=2.83min；MS(ESIpos)：m/z=597(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.82-10.51(m,1H),7.71-7.62(m,3H),7.61-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.33 und 7.27(2xs,1H),6.36 und 6.34(2xs,1H),5.79-5.53(m,1H),4.32-4.23(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.57(2xs,3H),3.27-3.01(m,4H),2.37-2.23(m,1H),2.22-2.07(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.66-1.53(m,1H),1.48-1.35(m,3H),1.32-1.18(m,1H).

實施例42

5-[(2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.74ml吡啶的35mg(0.084mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與19mg(0.125mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：35mg(76%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)⁺,

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.80(br s,1H),8.91(d,1H),8.87(d,1H),8.65(q,1H),8.21(dd,1H),8.00(d,1H),7.74(d,1H),7.65(dd,1H),7.53(d,1H),7.27(s,1H),6.54(d,1H),6.39(s,1H),5.70(br s,1H),3.40-3.33(m,4H),3.26-3.20(m,4H),2.80(d,3H),2.47-2.33(m,2H).

實施例43

2-{4-[5-氯-2-(1,2-

溶於0.74ml吡啶的35mg(0.084mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與19mg(0.125mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：31mg(68%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)⁺,

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.33(br s,1H),8.91(d,1H),8.25(s,1H),8.12(d,1H),7.74(d,1H),7.64(dd,1H),7.56-7.52(m,2H),7.33-7.29(m,2H),6.53(d,1H),6.38(s,1H),5.76(br s,1H),4.13(s,3H),3.38-3.34(m,4H),3.28-3.20(m,4H),2.42-2.28(m,2H).

實施例44

5-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的25mg(0.054mmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與12.5mg(0.081mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：31mg(96%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=594(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.81(br s,1H),8.90(d,1H),8.88(d,1H),8.65(q,1H),8.22(dd,1H),8.00(d,1H),7.73(d,1H),7.64(dd,1H),7.48(s,1H),7.25(s,1H),6.56(d,1H),6.38(s,1H),5.74(br s,1H),3.42-3.34(m,4H),3.29-3.21(m,1H),2.80(d,3H),2.42-2.29(m,2H),1.07(s,9H).

實施例45

4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

107mg(180μmol)甲基4-{[4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}苄酸酯(消旋物)溶於3.2ml THF/水(3：1混合物)的溶液係在1.1ml(0.50M,540μmol)氫氧化鋰單水合物溶液的存在下於室溫攪拌20小時，並於40℃攪拌3小時。混合物隨後使用氫氯酸水溶液(1N)調至pH 7，並於減壓去除THF。水性殘留物用乙腈稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(Reprosil C18，0.1%強度甲酸/乙腈梯度)。產量：82mg(76%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=580(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.73(br s,1H),10.67(s,1H),8.90(d,1H),7.90(d,2H),7.79-7.72(m,3H),7.67-7.62(m,1H),7.48(s,1H),7.26(s,1H),6.55(d,1H),6.37(s,1H),5.79-5.69(m,1H),3.40-3.34(m,4H),3.28-3.20(m,1H),2.47-2.27(m,2H),1.08-0.97(m,9H).

實施例46

4-{[(2S)-4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}苄酸(鏡像異構物2)

91mg 4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)之鏡像異構物分離給予36mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=5.6min)與30mg標題化合物/實施例46(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=19.3min；100% ee，純度96%。

分離方法：管柱：Chiralpak AD-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳80%/乙醇20%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：1000巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AD-H SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：60%二氧化碳，40%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

實施例47

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯胺(非對映鏡像異構物混合物)

溶於0.77ml吡啶的40mg(0.087mmol)2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與19mg(0.131mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：35mg(68%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.01/1.03min；MS(ESIpos)：m/z=586/586(M+H)⁺,

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.91 und 10.81(2xs,1H),8.94-8.87(m,2H),8.85-8.82(m,1H),8.56-8.51(m,1H),8.06(d,1H),8.09-7.99(m,2H),7.76-7.73(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.34 und 7.29(2xs,1H),6.56-6.53(m,1H),6.40-6.38(m,1H),5.92-5.63(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.37(s,3H),3.28-3.03(m,2H),2.41-2.28(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.52-1.38(m,3H),1.32-1.22(m,1H).

實施例48

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,2-

溶於1.33ml吡啶的110mg(240μmol)2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙酸(非對映鏡像異構物混合物)與34.5mg(252μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：104mg(75%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)⁺,

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.69 und 10.59(2x s,1H),8.94-8.89(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.78-7.72(m,3H),7.66-7.62(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.29 und 7.24(2xs,1H),6.55-6.51(m,1H),6.38-6.35(m,1H),5.83-5.59(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.35(s,3H),3.23-3.00(m,2H),2.37-2.09(m,2H),1.81-1.72(m,1H),1.66-1.53(m,1H),1.50-1.37(m,3H),1.33-1.18(m,1H).

實施例49

4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,2-

100mg 4-[(2-{4-[5-氯-2-(1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基]丙醯基)胺基]苄酸(非對映鏡像異構物混合物)之非對映鏡像異構物分離給予47mg非對映鏡像異構物2(對掌HPLC：R_t=9.0min)與30mg標題化合物/實施例49(非對映鏡像異構物1)：對掌HPLC：R_t=3.6min；100% ee。

分離方法：管柱：Chiralpak AS-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳80%/乙醇20%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：90巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AS-H SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：80%二氧化碳，20%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法1]：R_t=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.69(s,1H),8.90(d,1H),7.94-7.87(m,2H),7.79-7.71(m,3H),7.64(dd,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),6.52(d,1H),6.38(s,1H),5.83-5.75(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.35(s,3H),3.23-3.14(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.49-1.34(m,3H),1.32-1.19(m,1H)。

實施例50

2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的41.0mg(94.1μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基1-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與20.8mg(141μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：44mg(82%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=565(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.29(s,1H),8.24(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.63-7.52(m,3H),7.40(t,1H),7.32-7.26(m,2H),6.93(dd,1H),6.46(s,1H),5.78-5.63(m,1H),4.13(s,3H),3.41(s,3H),3.22-3.11(m,4H),2.39-2.27(m,2H)。一個質子在水信號的下方。

實施例51

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的41.0mg(94.1μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與13.5mg(99μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：39mg(76%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=555(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.63(br s,1H),7.89(d,2H),7.75-7.67(m,3H),7.63(d,1H),7.58(d,1H),7.39(t,1H),7.23(s,1H),6.92(dd,1H),6.46(s,1H),5.76-5.61(m,1H),3.41(s,3H),3.21-3.08(m,4H),2.40-2.29(m,2H).

實施例52

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的40.0mg(純度92%，75.3μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與16.6mg(113μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：37mg(純度92%，78%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=581(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.29(br s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),7.32-7.24(m,3H),6.47(s,1H),5.78-5.66(m,1H),4.12(s,3H),3.39(s,3H),3.36-3.33(m,1H),3.20(s,3H),3.18-3.11(m,1H),2.38-2.28(m,2H).

實施例53

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的41.0mg(純度92%，75μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與10.8mg(79μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：28mg(純度90%，58%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=585(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.62(br s,1H),7.89(d,2H),7.74-7.67(m,3H),7.64(dd,2H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),7.22(s,1H),6.47(s,1H),5.68(br s,1H),3.38(s,3H),3.19(s,3H),3.18-3.09(m,2H),2.39-2.29(m,2H).

實施例54

5-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的40.0mg(純度92%，75.3μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與17.4mg(113μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：41mg(純度90%，83%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=585(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.76(br s,1H),8.86(d,1H),8.65(q,1H),8.21-8.16(m,1H),7.99(d,1H),7.72-7.67(m,1H),7.65(d,1H),7.63(d,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),7.21(s,1H),6.48(s,1H),5.66(br s,1H),3.38(s,3H),3.37-3.33(m,1H),3.20(s,3H),3.11(dt,1H),2.80(d,3H), 2.42-2.34(m,2H).

實施例55

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的40.0mg(純度92%，75.3μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與16.4mg(113μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：41mg(純度93%，87%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=579(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.85(br s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.52(d,1H),8.08-8.03(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.60(d,1H),7.31-7.25(m,2H),6.49(s,1H),5.74(br s,1H),3.41(s,3H),3.39-3.33(m,1H),3.21(s,3H),3.17-3.11(m,1H),2.46-2.36(m,2H).

實施例56

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.8ml吡啶的63.0mg(純度70%，97μmol)2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與23.1mg(145μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：22mg(41%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=555(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.69(br s,1H),8.54(s,2H),7.75-7.71(m,1H),7.71-7.60(m,4H),7.52(brd,2H),7.41(dd,1H),7.17(s,1H),6.49(s,1H),5.63(br s,1H),3.35(s,3H),3.19(s,3H),3.17-3.07(m,1H),2.38-2.27(m,2H).

實施例57

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯胺(消旋物)

溶於0.8ml吡啶的63.0mg(純度70%，97μmol)2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與21.1mg(145μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：39mg(74%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=546(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.85(br s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.56(s,2H),8.51(d,1H),8.08-8.03(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.69(d,1H),7.67-7.63(m,1H),7.23(s,1H),6.51(s,1H),5.72(br s,1H),3.41-3.33(m,4H),3.23-3.13(m,4H),2.46-2.31(m,2H).

實施例58

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

溶於0.54ml吡啶的63.0mg(純度70%，97μmol)2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與13.9mg(102μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：32mg(61%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=538(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.63(br s,1H),8.54(s,2H),7.89(d,2H),7.75-7.70(m,3H),7.68(d,1H),7.64(d,1H),7.18(s,1H),6.49(s,1H),5.67(br s,1H),3.35(m,3H),3.29-3.24(m,1H),3.19(s,3H),3.18-3.10(m,1H),2.39-2.26(m,2H).

實施例59

2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.8ml吡啶的63.0mg(純度70%，97μmol)2-{4-[5-氯-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與21.8mg(145μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：37mg(70%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=548(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.29(br s,1H),8.55(s,2H),8.24(s,1H),8.11(d,1H),7.75-7.70(m,1H),7.68(d,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.29(dd,1H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),5.71(br s,1H),4.12(s,3H),3.36(s,3H),3.29-3.24(m,1H),3.20(s,3H),3.19-3.12(m,1H),2.38-2.23(m,2H).

實施例60

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯胺(消旋物)

溶於2ml吡啶的116mg(純度81%，207μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸(消旋物)與45.0mg(310μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：100mg(84%理論值)。

LC-MS[方法10]：R_t=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=580[M+H]⁺

1H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.82-7.78(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.37-7.07(m,2H),6.52(s,1H),5.72(br dd,1H),3.28(s,3H),2.17-2.02(m,2H),1.31-1.12(m,2H),0.92(t,3H).

實施例61

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度90%，62.5μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與13.6mg(93.7μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：30mg(80%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=595(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.84(br s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.51(d,1H),8.08-8.03(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.79(d,1H),7.73-7.68(m,1H),7.65(d,1H),7.64-7.60(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.24(s,1H),6.84(t,1H),6.52(s,1H),5.72(br s,1H),3.38-3.32(m,4H),3.20(s,3H),3.16-3.10(m,1H),2.43-2.34(m,2H).

實施例62

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的35.0mg(純度90%，62.5μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與9.0mg(65.6μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：26mg(70%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=587(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(br s,1H),10.62(br s,1H),7.89(d,2H),7.78(s,1H),7.76-7.67(m,3H),7.66-7.58(m,2H),7.53(br s,1H),7.19(s,1H),6.84(t,1H),6.50(s,1H),5.67(br s,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.15-3.06(m,1H),2.38-2.27(m,2H)。1H under Watersignal.

實施例63

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度90%，62.5μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與14.9mg(93.7μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：30mg(76%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=604(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.69(br s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.73-7.66(m,2H),7.66-7.60(m,4H),7.56-7.48(m,3H),7.41(dd,1H),7.18(s,1H),6.84(t,1H),6.50(s,1H),5.63(br s,1H),3.34(s,3H),3.29-3.24(m,1H),3.18(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.38-2.28(m,2H).

實施例64

5-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度90%，62.5μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與13.5mg(93.7μmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：31mg(81%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=587(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.77(br s,1H),8.84(d,1H),8.19(dd,1H),8.03-7.97(m,2H),7.78(d,1H),7.73-7.68(m,1H),7.64(d,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.18(s,1H),6.84(t,1H),6.51(s,1H),5.65(br s,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.14-3.06(m,1H),2.40-2.31(m,2H).

實施例65

5-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度90%，62.5μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與14.5mg(93.7μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：31mg(81%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=601(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.75(br s,1H),8.86(d,1H),8.65(q,1H),8.20-8.15(m,1H),7.99(d,1H),7.78(d,1H),7.73-7.68(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.18(s,1H),6.84(t,1H),6.51(s,1H),5.65(br s,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.15-3.06(m,1H),2.80(d,3H),2.42-2.29(m,2H)。1H under Watersignal.

實施例66

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度90%，62.5μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與13.8mg(93.7μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：36mg(97%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=597(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.28(br s,1H),8.24(s,1H),8.09(d,1H),7.78(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.65-7.59(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.29(dd,1H),7.23(s,1H),6.84(t,1H),6.50(s,1H),5.71(br s,1H),4.12(s,3H),3.35(s,3H),3.30-3.24(m,1H),3.19(s,3H),3.17-3.10(m,1H),2.38-2.25(m,2H).

實施例67

4-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

60mg(0.11mmol)甲基4-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)係根據通用方法2反應。產量：20mg(33%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=552(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.82(brs,1H),10.66(s,1H),7.93-7.87(m,2H),7.82(d,1H),7.77-7.71(m,2H),7.65(dd,1H),7.53(d,1H),7.34(s,1H),6.42(s,1H),6.21(s,1H),5.82-5.71(m,1H),3.44-3.37(m,4H),3.23(s,3H),2.44-2.36(m,2H),2.18(s,3H).

實施例68

5-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

20mg(0.046mmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與10mg(0.069mmol， 1.5當量)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：25mg(95%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.13min；MS(ESIneg)：m/z=550(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.89-8.85(m,1H),8.22(dd,1H),8.05-7.98(m,2H),7.82(d,1H),7.65(dd,1H),7.56-7.49(m,2H),7.33(s,1H),6.43(s,1H),6.22(s,1H),5.84-5.68(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.39(s,3H),3.30-3.26(m,1H，部分隱藏)，3.24(s,3H),2.47-2.39(m,2H),2.18(s,3H).

實施例69

4-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

20mg(0.046mmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與11mg(0.069mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：25mg(95%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.17min；MS(ESIneg)：m/z=567(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.74(brs,1H),7.33(d,1H), 7.73-7.63(m,3H),7.57-7.49(m,3H),7.44(dd,1H),7.32(s,1H),6.43(s,1H),6.22(s,1H),5.78-5.65(m,1H),3.45-3.38(m,4H),3.29-3.25(m,1H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.44-2.35(m,2H),2.19(s,3H).

實施例70

2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

20mg(0.046mmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與10mg(0.069mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：24mg(92%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.20min；MS(ESIneg)：m/z=560(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.33(brs,1H),8.25(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,1H),7.65(dd,1H),7.57-7.52(m,2H),7.37(s,1H),7.31(dd,1H),6.42(s,1H),6.22(s,1H),5.84-5.74(m,1H),4.13(s,3H),3.44-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.43-2.35(m,2H),2.18(s,3H).

實施例71

5-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶 -1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

20mg(46μmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與11mg(69μmol，1.5當量)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：26mg(99%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.81(brs,1H),8.91-8.87(m,1H),8.69-8.62(m,1H),8.21(dd,1H),8.00(d,1H),7.82(d,1H),7.66(dd,1H),7.53(d,1H),7.33(s,1H),6.43(s,1H),6.22(s,1H),5.83-5.67(m,1H),3.46-3.37(m,4H),3.29-3.25(m,1H，部分隱藏)，3.24(s,3H),2.80(d,3H),2.47-2.39(m,2H),2.18(s,3H).

實施例72

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯胺(消旋物)

20mg(46mmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2-

唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與10mg(69μmol，1.5當量)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：25mg(93%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=560(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.90(brs,1H),8.91-8.88(m,1H),8.85-8.83(m,1H),8.57-8.53(m,1H),8.08(d,1H),8.02(dd,1H),7.83(d,1H),7.66(dd,1H),7.55(d,1H),7.38(s,1H),6.45(d,1H),6.23(s,1H),5.89-5.76(m,1H),3.48-3.49(m,4H，部分隱藏)，3.25(s,3H),2.49-2.42(m,2H，部分隱藏)，2.19(s,3H).

實施例73

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

35mg(0.072mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與15mg(0.11mmol，1.5當量)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：35mg(80%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=607(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.98-10.74(m,1H),8.86(d,1H),8.22(dd,1H),8.11(d,1H),8.03-7.99(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.52(brs,1H),7.33(s,1H),6.58(s,1H),5.91-5.59(m,1H),3.43-3.37(m,1H，部分隱藏)，3.35(s,3H，部分隱藏)，3.29-3.24(m,1H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.46-2.27(m,2H).

實施例74

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

35mg(0.072mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與17mg(0.11mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：18mg(45%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=624(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.90-10.63(m,1H),8.11(d,1H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.71-7.63(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.43(dd,1H),7.32(s,1H),6.58(s,1H),5.86-5.55(m,1H),3.41-3.36(m,1H，部分隱藏)，3.35(s,3H，部分隱藏)，3.29-3.23(m,1H，部分隱藏)，3.22(s,3H),2.42-2.34(m,2H).

實施例75

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

35mg(0.072mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與16mg(0.11mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：42mg(95%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=617(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.45-10.28(m,1H),8.25(s,1H),8.15-8.07(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.54(d,1H),7.38(s,1H),7.31(dd,1H),6.57(s,1H),5.92-5.69(m,1H),3.24(s,3H),3.30-3.25(m, 1H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.42-2.34(m,2H).

(s,3H),2.77(d,3H),2.22-2.03(m,2H),0.90(t,3H).

實施例76

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(35.0mg，72μmol)(消旋物)之鏡像異構物分離給予12.3mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.5min)與12.4mg標題化合物/實施例76(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=3.2min；95% ee。

分析：管柱：Chiralpak IA SFC 3μm 100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS(方法8)：R_t=1.28min；MS(ESIneg)：m/z=615[M-H]^-.

實施例77

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

35mg(72μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與16mg(0.11mmol，1.5當量)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：39mg(82%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=621(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.99-10.72(m,1H),8.89(d,1H),8.69-8.64(m,1H),8.20(dd,1H),8.11(d,1H),8.00(d,1H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.32(s,1H),6.58(s,1H),5.90-5.60(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.29-3.24(m,1H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.80(d,3H),2.46-2.39(m,2H).

實施例78

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯胺(消旋物)

35mg(72μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與16mg(0.11mmol，1.5當量)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：42mg(95%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=615(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.04-10.80(m,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.57-8.53(m,1H),8.13-8.05(m,2H),8.03-7.98(m,1H),7.81(dd,1H),7.74(d,1H),7.38(s,1H),6.59(1H),5.95-5.71(m,1H),3.45-3.39(m,1H，部分隱藏)，3.38(s,3H，部分隱藏)，3.24(s,3H),2.47-2.39(m,2H，部分隱藏).

實施例79

N-(喹

啉-6-基)-(2S)-2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯胺(鏡像異構物2)

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯胺(35.0mg，72μmol)(消旋物)之鏡像異構物分離給予10.2mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=3.7min)與8.9mg標題化合物/實施例79(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=4.9min；99% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak OJ-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳90%/甲醇10%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak OJ-H SFC 3μm 100mm x 4.6mm；動相：90%二氧化碳，10%甲醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS(方法10)：R_t=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=615[M+H]⁺.

實施例80

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)

將7mg(0.011mmol)第三丁基4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸酯溶於0.3ml二氯甲烷，加入42μl(0.54mmol，50.0當量)三氟乙酸。反應混合物係於超聲波浴中處理2h。反應混合物隨後在減壓下濃縮並藉由管柱層析純化(250mm x 20mm，逆相，38min，10-100%乙腈/水，以0.1%甲酸酸化，25ml/min)。產量：5mg(76%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=589(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.82(brs,1H),10.74(brs,1H),8.07(d,1H),7.92-7.86(m,2H),7.80-7.69(m,4H),7.48(t,1H),7.31(s,1H),6.55(s,1H),5.91-5.72(m,1H),3.41-3.35(m,1H，部分隱藏)，3.34(s,3H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.41-2.34(m,2H).

實施例81

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

12mg(0.026mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與5mg(0.038mmol，1.5當量)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：10mg(66%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=589(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(brs,1H),8.86(d,1H),8.22(dd,1H),8.08(d,1H),8.04-7.98(m,2H),7.79(dd,1H),7.70(d,1H),7.52(s,1H),7.48(t,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.90-5.61(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.34(s,3H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.45-2.36(m,2H，部分隱藏).

實施例82

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

12mg(0.026mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與6mg(0.038mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：10mg(62%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=606(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.08(d,1H),7.79(dd,1H),7.72-7.64(m,3H),7.56-7.49(m,2H),7.50(t,1H，部分隱藏)，7.43(dd,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.89-5.62(m,1H),3.42-3.35(m,1H，部分隱藏)，3.34(s,3H，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.42-2.34(m,2H).

實施例83

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

12mg(0,026mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與6mg(0.038mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：11mg(72%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=599(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36(brs,1H),8.25(s,1H),8.14-8.11(m,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.48(t,1H，部分隱藏)，7.35(s,1H),7.31(dd,1H),6.55(s,1H),5.90-5.68(m,1H),4.13(s,3H),3.42-3.35(m,1H，部分隱藏)，3.34(s,3H，部分隱藏)，3.24(s,3H),2.42-2.31(m,2H).

實施例84

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

12mg(26μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與6mg(0.038mmol，1.5當量)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：14mg(91%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=603(M+H)⁺,

純度¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.88(d,1H),8.69-8.62(m,1H),8.21(dd,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(d,1H),7.47(t,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.91-5.66(m,1H), 3.43-3.36(m,1H，部分隱藏)，3.34(s,3H),3.31-3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.80(d,3H),2.45-2.36(m,2H)。

實施例85

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

12mg(26μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(dii氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與6mg(0.038mmol，1.5當量)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：14mg(92%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=597(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.97(brs,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.11-8.05(m,2H),8.01(dd,1H),7.79(dd,1H),7.72(d,1H),7.49(t,1H),7.36(s,1H),6.57(s,1H),5.99-5.75(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.36(s,3H),3.24(s,3H),2.46-2.39(m,2H)。

實施例86

4-({2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)

溶於2.5ml吡啶的100mg(0.214mmol)2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與32.2mg(0.235mmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：54mg(42%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=587(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.72(br.s.,1H),10.73(br.s.,1H),8.11(s,1H),7.90(d,2H),7.75(d,2H),7.69(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.31(s,1H),6.40(s,1H),5.79(br.s.,1H),3.38-3.27(m，部分隱藏)，3.21(s,3H),2.42-2.33(m,2H).

實施例87

2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.6ml吡啶的50.0mg(0.107mmol)2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與26.5mg(純度89%，0.160mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：31mg(48%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=597(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.35(br.s.,1H),8.25(s,1H),8.11(s,2H),7.89-7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.63-7.58(m,¹H),7.57-7.52(m,2H),7.43-7.40(m,1H),7.36-7.28(m,2H),6.40(s,1H),5.80(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.45-3.31(m，部分隱藏)，3.30-3.23(m,1H),3.22(s,3H),2.40-2.33(m,2H).

實施例88

5-({2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.6ml吡啶的50.0mg(0.107mmol)2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與22.7mg(0.160mmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：26mg(40%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=587(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.89(br.s.,1H),8.88-8.84(m,1H),8.24-8.17(m,1H),8.13-8.07(m,1H),8.04-7.98(m,2H),7.93-7.72(m,1H),7.70(s,1H),7.62-7.49(m,3H),7.45-7.40(m,1H),7.34-7.25(m,.1H),6.41(s,1H),5.78(br.s.,1H),3.41-3.23(m，部分隱藏)，3.22(s,3H),2.45-2.34(m,2H).

實施例89

4-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.6ml吡啶的50.0mg(115μmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與26.6mg(173μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：58mg(87%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=570(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.87-10.70(m,1H),8.07(d,1H),7.75(dd,1H),7.72-7.63(m,3H),7.58-7.48(m,2H),7.47-7.40(m,1H),7.29(s,1H),6.51(s,1H),5.78(br.s.,1H),3.45-3.37(m,1H),3.40-3.20(m，部分隱藏)，2.45-2.35(m,2H),2.34(s,3H).

實施例90

4-[(2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

溶於1.4ml吡啶的50.0mg(115μmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與17.4mg(0.127mmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：24mg(37%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=553(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.72(br.s.,1H),10.72(br.s.,1H),8.07(d,1H),7.91(d,2H),7.79-7.72(m,3H),7.69-7.65(m,1H),7.30(s,1H),6.51(s,1H),5.79(br.s.,1H),3.45-3.36(m,1H),3.35-3.20(m，部分隱藏)，2.44-2.36(m,2H),2.33(s,3H)。

實施例91

2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.6ml吡啶的50.0mg(0.12mmol)2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與28.6mg(純度89%，0.46mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：29mg(44%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=563(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36(br.s.,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),8.07(d,1H),7.78-7.72(m,1H),7.67(d,1H),7.58-7.51(m,1H),7.37-7.27(m,2H),6.51(s,1H),5.81(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.43-3.36(m,1H),3.35-3.20(m，部分隱藏)，2.41-2.28(m,5H).

實施例92

4-第三丁氧基-N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯胺(消旋物)

溶於2.0ml吡啶的38.8mg(81μmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與15.4mg(106μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：25mg(52%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=603(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.94(br.s.,1H),8.91-8.81(m,1H),8.59-8.53(m,1H),8.10-8.00(m,3H),7.78-7.72(m,1H),7.64(br.s.,1H),7.33(s,1H),6.54(s,1H),5.88(br.s.,1H),3.48-3.39(m,1H),3.35(s,3H),2.45-2.30(m,5H),1.09(s,9H).

實施例93

4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與16.3mg(106μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：23mg(45%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=612(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.79(br.s.,1H),8.06(d,1H),7.76(d,1H),7.71-7.59(m,3H),7.57-7.49(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.27(s,1H),6.53(s,1H),5.79(br.s.,1H),3.45-3.37(m,1H),3.33(s,3H),3.27-3.22(m,1H),2.34-2.32(m,5H),1.08(s,9H).

實施例94

4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與14.5mg(106μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：23mg(47%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=595(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(br.s.,1H),10.71(br.s.,1H),8.06(d,1H),7.90(d,2H),7.80-7.71(m,3H),7.63(br.s.,1H),7.28(s,1H),6.52(s,1H),5.82(br.s.,1H),3.45-3.36(m,1H),3.35-3.20(m，部分隱藏)，2.41-2.27(m,5H),1.08(s,9H).

實施例95

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於2.0ml吡啶的38.7mg(81μmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與15.6mg(106μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：26mg(49%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=605(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.34(br.s.,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),8.06(d,1H),7.75(dd,1H),7.63(br.s.,1H),7.54(d,1H),7.38-7.26(m,2H),6.52(s,1H),5.82(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.44-3.36(m,1H),3.35-3.20(m，部分隱藏)，2.40-2.25(m,5H),1.09(s,9H).

實施例96

4-({2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)

溶於0.83ml吡啶的35.3mg(0.07mmol)2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與10.7mg(0.08mmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：22mg(50%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=619(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.76(br.s.,1H),10.71(br.s.,1H),7.90(d,2H),7.75(d,2H),7.69(br.s.,1H),7.59-7.48(m,3H),7.37(d,1H),7.30(s,1H),6.38(s,1H),5.76(br.s.,1H),5.05(br.s.,2H),3.41-3.25(m，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.44-2.27(m,2H).

實施例97

5-({2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.38ml吡啶的35.3mg(0.07mmol)2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與16.0mg(0.11mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：22mg(48%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.69min；MS(ESIpos)：m/z=633(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.97-10.65(m,1H),8.89-8.85(m,1H),8.68-8.61(m,1H),8.24-8.17(m,1H),8.00(d,1H),7.76-7.64(m,1H),7.58-7.48(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.32-7.25(m,1H),6.39(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.05(br.s.,2H),3.45-3.24(m，部分隱藏)，3.23(s,3H),2.80(d,3H),2.46-2.28(m,2H).

實施例98

2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.38ml吡啶的35.3mg(0.07mmol)2-[4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(消旋物)與17.5mg(純度89%，0.11mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：13mg(30%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=629(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.34(br.s.,1H),8.27-8.20(m,1H),8.14-8.09(m,1H),7.69(br.s.,1H),7.61-7.46(m,4H),7.39-7.26(m,42),6.39(s,1H),5.79(br.s.,1H),5.05(br.s.,2H),4.13(s,3H),3.43-3.25(m，部分隱藏)，3.24(s,3H),2.43-2.24(m,2H).

實施例99

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.80ml吡啶的83.3mg(純度81%，0.15mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與36.9mg(純度89%，0.22mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：34mg(38%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=582(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.29(br.s.,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.81-7.71(m,3H),7.54(d,1H),7.30(dd,1H),7.24(s,1H),6.46(s,1H),5.76-5.65(m,1H),4.13(s,3H),3.40-3.28(m，部分隱藏)，3.21(s,3H),3.19-3.13(m,1H),2.38-2.26(m,2H).

實施例100

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.8ml吡啶的83.3mg(純度81%，0.15mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與34.4mg(0.22mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：21mg(22%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=589(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.70(br.s.,1H),8.63(s,1H),7.81-7.72(m,3H),7.71-7.61(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.42(dd,1H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),5.63(br.s.,1H),3.40-3.25(m，部分隱藏)，3.20(s,3H),3.17-3.10(m,1H),2.38-2.29(m,2H).

實施例101

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁醯基)胺基]苄酸(消旋物)

溶於1.75ml吡啶的83.3mg(純度81%，0.15mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(消旋物)與22.5mg(0.16mmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：3mg(3%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=572(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.47(br.s.,1H),8.63(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.81-7.72(m,3H),7.65-7.58(m,2H),7.21(s,1H),6.45(s,1H),5.68(br.s.,1H),3.42-3.25(m，部分隱藏)，3.20(s,3H),3.18-3.11(m,2H),2.36-2.28(m,2H).

實施例102

4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的48mg(97μmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與19mg(126μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：24mg(35%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=631(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.70(br.s.,1H),8.64(s,1H),7.81-7.72(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.43(d,1H),7.18(s,1H),6.46(s,1H),5.72-5.61(m,1H),3.40-3.25(m，部分隱藏)，3.20-3.10(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.05(s,9H).

實施例103

4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的48.0mg(97μmol)4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與18.5mg(126μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：40mg(63%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=624(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.27(s,1H),8.64(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.68(s,1H),7.53(d,1H),7.31(d,1H),7.23(s,1H),6.45(s,1H),5.77-5.66(m,1H),4.12(s,3H),3.23-3.11(m,1H),2.32-2.21(m,2H),1.06(s,9H).

實施例104

4-{[2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}苄酸(消旋物)

溶於0.4ml吡啶的30.0mg(71.5μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與10.3mg(75.0μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：27mg(81%純，57%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.76(br s,1H),10.71(s,1H),7.90(d,2H),7.75-7.67(m,3H),7.63(d,1H),7.58(d,1H),7.39(t,1H),7.23(s,1H),6.90(dd,1H),6.46(s,1H),5.72-5.63(m,1H),3.41(s,3H),2.13-1.98(m,2H),1.28-1.12(m,2H),0.90(t,3H).

實施例105

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯胺(消旋物)

30.0mg(71.5μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與15.6mg(107μmol)喹

啉-6-胺和590μl吡啶係根據通用方法5反應。產量：28.0mg(純度83%，59%理論值)

LC/MS[方法2]：R_t=2.86min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.53-8.50(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.64(d,1H),7.59(d,1H),7.40(t,1H),7.28(s,1H),6.91(dd,1H),6.48(s,1H),5.77-5.69(m,1H),3.43(s,3H),2.20-2.06(m,2H),1.31-1.16(m,2H),0.92(t,3H).

實施例106

2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)

溶於590μl吡啶的30.0mg(71.5μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與16.1mg(107μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：27.0mg(69%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=549[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.63(d,1H),7.61-7.53(m,2H),7.39(t,1H),7.30-7.25(m,2H),6.91(dd,1H),6.46(s,1H),5.74-5.65(m,1H),4.13(s,3H),3.41(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.30-1.13(m,2H),0.91(t,3H).

實施例107

5-{[2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

30.0mg(68.8μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與14.6mg(103μmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：28.0mg(71%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.86(s,1H),8.83(d,1H),8.20(dd,1H),8.04-7.98(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.66(d,1H),7.64(d,1H),7.59(d,1H),7.52(br s,1H),7.25(d,1H),7.22(s,1H),6.48(s,1H),5.68(br dd,1H),3.38(s,3H),2.18-2.01(m,2H),1.30-1.12(m,2H),0.95-0.88(m,3H).

實施例108

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)

30.0mg(68.8μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與15.5mg(103μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：29mg(75%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.65(dd,2H),7.59(d,1H),7.54(d,1H),7.29-7.24(m,3H),6.47(s,1H),5.74-5.67(m,1H),4.13(s,3H),3.39(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.21(br d,2H),0.92(t,3H).

實施例109

4-{[2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}苄酸(消旋物)

30.0mg(68.8μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與9.9mg(72.2μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：26.0mg(95%純，65%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.76(br s,1H),10.70(s,1H),7.90(d,2H),7.74-7.68(m,3H),7.66-7.63(m,2H),7.59(d,1H),7.25(d,1H),7.22(s,1H),6.47(s,1H),5.72-5.66(m,1H),3.38(m,3H),2.14-1.99(m,2H),1.27-1.12(m,2H),0.91(t,3H).

實施例110

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於350μl吡啶的28.0mg(純度80%，42.9μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與10.2mg(64.3μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：14.0mg(52%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=622[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.69(br s,1H),7.89(s,1H),7.85(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.71-7.61(m,4H),7.55-7.48(m,2H),7.40(dd,1H),7.17(s,1H),6.52(s,1H),5.64(br s,1H),3.33(s,3H),3.30-3.26(m,1H),3.17(s,3H),3.15-3.02(m,1H),2.39-2.27(m,2H).

實施例111

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於350μl吡啶的28.0mg(純度80%，42.9μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸氫氯酸鹽(消旋物)與9.66mg(64.3μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：12.0mg(45%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=615[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.28(br s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.53(d,1H),7.29(dd,1H),7.22(s,1H),6.51(s,1H),5.71(br s,1H),4.12(s,3H),3.34(s,3H),3.29-3.24(m,1H),3.18(s,3H),3.15-3.05(m,1H),2.37-2.26(m,2H).

實施例112

4-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}苄酸(消旋物)

溶於500μl吡啶的40.0mg(95.1μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與13.7mg(99.8μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：37.4mg(75%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(s,1H),10.73(s,1H),9.67(s,1H),7.90(d,2H),7.83-7.81(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.73(d,2H),7.16(s,1H),6.50(s,1H),5.67(dd,1H),3.29(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.28-1.11(m,2H),0.91(t,3H).

實施例113

4-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的40.0mg(95.1μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與22.7mg(143μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：41.3mg(80%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.79(s,1H),9.68(s,1H),7.82(d,2H),7.78(t,1H),7.69(t,1H),7.63(dd,1H),7.57-7.48(m,2H),7.39(dd,1H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.63(dd,1H),3.29-3.28(m,3H),2.10-1.98(m,2H),1.27-1.11(m,2H),0.90(t,3H).

實施例114

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(鏡像異構物1)

96.4mg 4-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(消旋物)給予42.8mg鏡像異構物2(對掌HPLC：R_t=14.0min)與41.2mg標題化合物/實施例114(鏡像異構物1)：對掌HPLC：R_t=8.0min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IC SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak IC SFC 5μm,250mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]⁺

實施例115

5-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的40.0mg(95.1μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與20.6mg(純度95%，143μmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：40.2mg(81%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.88(s,1H),9.68(s,1H),8.82(d,1H),8.21(dd,1H),8.05-7.97(m,2H),7.85-7.81(m,2H),7.78(t,1H),7.52(br s,1H),7.16(s,1H),6.52(s,1H),5.66(dd,1H),3.29(s,3H),2.12-2.00(m,2H),1.29-1.12(m,2H),0.91(t,3H).

實施例116

5-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]-胺基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的40.0mg(95.1μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與22mg(143μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：39.6mg(78%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.87(s,1H),9.68(s,1H),8.83(d,1H),8.68-8.62(m,1H),8.19(dd,1H),8.00(d,1H),7.84-7.81(m,2H),7.78(t,1H),7.16(s,1H),6.51(s,1H),5.68-5.62(m,1H),3.29(s,3H),2.80(d,3H),2.12-2.00(m,2H),1.28-1.12(m,2H),0.91(t,3H).

實施例117

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的40.0mg(95.1μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與20.7mg(143μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：37.4mg(74%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.94(s,1H),9.69(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.84-7.81(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.21(s,1H),6.52(s,1H),5.75-5.69(m,1H),3.31(s,3H),2.15-2.04(m,2H),1.32-1.15(m,2H),0.93(t,3H).

實施例118

N-(喹

啉-6-基)-(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯胺(鏡像異構物2)

103mg N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予47.3mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=7.1min)與40.0mg標題化合物/實施例118(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=11.6min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak ID SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak ID SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]⁺

實施例119

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的35mg(83.2μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與18.4mg(125μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：34mg(77%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.37(s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.83-7.81(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.54(d,1H),7.27(dd,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H),5.69(t,1H),4.13(s,3H),3.29(s,3H),2.01(q,2H),1.21(td,2H),0.94-0.89(m,3H).

實施例120

(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(鏡像異構物2)

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(90.0mg，169μmol)(消旋物)之鏡像異構物分離給予41.1mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=4.8min)與43.0mg標題化合物/實施例120(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=7.7min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak AZ SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.56min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]⁺

實施例121

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

使39.0mg(純度85%，73.2μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸(消旋物)與17.4mg(110μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺於1.0ml吡啶中混合。隨後於室溫逐滴添加139μl(0.22mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)，並使混合物於50℃再攪拌1h。使反應混合物回到室溫且隨後藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：36mg(84%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=589[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(s,1H),8.70(s,1H),7.79(s,2H),7.74(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.57-7.48(m,2H),7.38(dd,1H),7.21(t,1H),7.15(s,1H),6.50(s,1H),5.63(dd,1H),3.26(s,3H),2.12-1.96(m,2H),1.27-1.08(m,2H),0.93-0.86(m,3H).

實施例122

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的39.0mg(純度85%，73.2μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸(消旋物)與16.2mg(110μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：38.4mg(90%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.71(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.54(d,1H),7.36-7.07(m,3H),6.50(s,1H),5.69(t,1H),4.13(s,3H),3.27(s,3H),2.01(q,2H),1.28-1.11(m,2H),0.90(t,3H).

實施例123

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(鏡像異構物2)

96.4mg 2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予43.4mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=3.5min)與35.1mg標題化合物/實施例123(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=5.1min；100% ee。

分析：管柱：Chiralpak IA SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]⁺

實施例124

5-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的39.0mg(純度85%，73.2μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸(消旋物)與16.9mg(110μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：36.2mg(84%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.86(br s,1H),8.85(d,1H),8.70(s,1H),8.65(q,1H),8.18(dd,1H),8.00(d,1H),7.81-7.76(m,2H),7.74(t,1H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.65(dd,1H),3.26(s,3H),2.80(d,3H),2.14-1.99(m,2H),1.27-1.08(m,2H),0.90(t,3H).

實施例125

4-{[2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(消旋物)

使35.0mg(76.8μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與18.3mg(115μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺於1.0ml吡啶中混合。隨後於室溫逐滴添加137μl(0.23mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)，並使混合物於50℃再攪拌1h。使反應混合物回到室溫且隨後藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：33.1mg(75%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=573[M+H]⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(s,1H),8.59(s,1H),7.81-7.72(m,3H),7.72-7.61(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.39(dd,1H),7.18 (s,1H),6.47(s,1H),5.64(br dd,1H),3.31(s,3H),2.13-1.97(m,2H),1.27-1.12(m,2H),0.91(t,3H).

實施例126

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的35.0mg(76.8μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與16.7mg(115μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：37.3mg(86%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.60(s,1H),8.52(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.81-7.72(m,3H),7.24(s,1H),6.48(s,1H),5.73(dd,1H),3.34(s,3H),2.19-2.04(m,2H),1.31-1.15(m,2H),0.93(t,3H).

實施例127

5-{[2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的35.0mg(76.8μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與17.8mg(115μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：36.8mg(84%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.85(s,1H),8.85(d,1H),8.68-8.62(m,1H),8.59(s,1H),8.19(dd,1H),8.00(d,1H),7.81-7.73(m,3H),7.19(s,1H),6.47(s,1H),5.66(dd,1H),3.31(s,3H),2.80(d,3H),2.16-2.02(m,2H),1.28-1.13(m,2H),0.92(t,3H).

實施例128

5-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物2)

5-{[2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(122mg，214μmol)(消旋物)之鏡像異構物分離給予51.8mg鏡像異構物1(對掌HPLC：Rt=4.1min)與52.7mg(純度100%，43%理論值)標題化合物/實施例128(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=7.1min；100% ee。

LC/MS[方法10]：R_t=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]⁺.

實施例129

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)

溶於1ml吡啶的35.0mg(76.8μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與17.0mg(115μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：34.4mg(78%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,1H),7.81-7.72(m,3H),7.55(d,1H),7.28(dd,1H),7.24(s,1H),6.46(s,1H),5.70(t,1H),4.13(s,3H),3.31(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.30-1.07(m,2H),0.92(t,3H).

實施例130

(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(鏡像異構物2)

122mg 2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予50.1mg鏡像異構物1(對掌HPLC：Rt=3.9min)與48.4mg標題化合物/實施例130(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=5.65min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IA SFC,5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/甲醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak IA SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%甲醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]⁺

實施例131

5-{[2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.65ml吡啶的32.0mg(79.0μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與18.3mg(119μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：33mg(78%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.92(s,1H),8.86(d,1H),8.66(q,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.66-7.57(m,2H),7.44(d,1H),7.31(s,1H),6.37(s,1H),5.74-5.67(m,1H),4.32-4.22(m,2H),3.58(s,3H),3.29-3.12(m,2H),2.80(d,3H),2.17-2.05(m,2H),1.38-1.19(m,2H),0.94(t,3H).

實施例132

2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)戊醯胺(消旋物)

溶於0.65ml吡啶的32.0mg(79.0μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與17.8mg(119μmol)5-胺基-2-甲基-2H-吲唑係根據通用方法5反應。產量：33mg(78%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.41(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.66-7.62(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),7.38(s,1H),7.29(dd,1H),6.36(s,1H),5.77-5.71(m,1H),4.32-4.22(m,2H),4.13(s,3H),3.58(s,3H),3.29-3.12(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.37-1.20(m,2H),0.94(t,3H).

實施例133

4-{[2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.65ml吡啶的32.0mg(79.0μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與18.8mg(119μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：29mg(68%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.84(s,1H),7.72-7.63(m,3H),7.61-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.44(d,1H),7.41(dd,1H),7.31(s,1H),6.37(s,1H),5.68(dd,1H),4.32-4.23(m,2H),3.58(s,3H),3.29-3.13(m,2H),2.15-2.01(m,2H),1.36-1.18(m,2H),0.93(t,3H).

實施例134

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯胺(消旋物)

溶於0.65ml吡啶的32.0mg(79.0μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與17.2mg(119μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：30mg(71%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=532[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.99(s,1H),8.90(d,1H), 8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.08(d,1H),7.99(dd,1H),7.67-7.63(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.46(d,1H),7.37(s,1H),6.38(s,1H),5.78(t,1H),4.33-4.23(m,2H),3.60(s,3H),3.29-3.13(m,2H),2.14(q,2H),1.40-1.23(m,2H),0.96(t,3H).

實施例135

5-{[2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.65ml吡啶的32.0mg(79.0μmol)2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊酸(消旋物)與16.8mg(119μmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：31mg(75%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.84(d,1H),8.23(dd,1H),8.04-7.99(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.52(br s,1H),7.45(d,1H),7.32(s,1H),6.37(s,1H),5.71(dd,1H),4.32-4.23(m,2H),3.58(s,3H),3.29-3.12(m,2H),2.17-2.06(m,2H),1.37-1.20(m,2H),0.94(t,3H).

實施例136

5-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己醯基]胺基}吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度93%，77.9μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸(消旋物)與16.9mg(純度95%，117μmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：32mg(77%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.87(s,1H),9.67(s,1H),8.82(d,1H),8.20(dd,1H),8.04-7.97(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.52(br s,1H),7.16(s,1H),6.52(s,1H),5.63(t,1H),3.28(s,3H),2.08(q,2H),1.39-1.22(m,2H),1.22-1.07(m,2H),0.88(t,3H).

實施例137

4-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度93%，77.9μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸(消旋物)與18.6mg(117μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：31mg(72%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(s,1H),9.67(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.68(t,1H),7.66-7.61(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.39(dd,1H),7.15(s,1H),6.51(s,1H),5.60(t,1H),3.28(s,3H),2.05(q,2H),1.36-1.23(m,2H),1.21-1.05(m,2H),0.88(t,3H).

實施例138

4-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己醯基]胺基}苄酸(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的35.0mg(純度93%，77.9μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸(消旋物)與11.2mg(81.8μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：31.7mg(74%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.72(s,1H),9.67(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.84-7.81(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.75-7.69(m,2H),7.16(s,1H),6.51(s,1H),5.65(t,1H),3.28(s,3H),2.05(q,2H),1.36-1.24(m,2H),1.21-1.07(m,2H),0.88(t,3H).

實施例139

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)己醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度93%，77.9μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸(消旋物)與17.2mg(117μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：32.8mg(75%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36(s,1H),9.67(s,1H), 8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.54(d,1H),7.27(d,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H),5.70-5.64(m,1H),4.13(s,3H),3.29(s,3H),2.09-1.95(m,2H),1.37-1.24(m,2H),1.23-1.07(m,2H),0.88(t,3H).

實施例140

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度93%，77.9μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸(消旋物)與17.0mg(117μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：34.5mg(80%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.94(s,1H),9.68(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.84-7.82(m,2H),7.80-7.79(m,1H),7.21(s,1H),6.53(s,1H),5.74-5.66(m,1H),3.31(s,3H),2.11(q,2H),1.38-1.25(m,2H),1.25-1.09(m,2H),0.89(t,3H).

實施例141

5-{[2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己醯基]胺基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的35.0mg(純度93%，77.9μmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}己酸(消旋物)與18.0mg(117μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：32.7mg(76%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.85(s,1H),9.67(s,1H),8.84(d,1H),8.65(q,1H),8.19(dd,1H),8.00(d,1H),7.84-7.81(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.16(s,1H),6.52(s,1H),5.66-5.59(m,1H),3.28(s,3H),2.80(d,3H),2.08(q,2H),1.36-1.24(m,2H),1.22-1.07(m,2H),0.88(t,3H).

實施例142

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己醯基}胺基)苄酸(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的50.0mg(純度81%，86.7μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸(消旋物)與12.5mg(91.1μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：31.8mg(62%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.71(s,1H),8.73(s,1H),7.90(d,2H),7.78(s,2H),7.76-7.70(m,3H),7.36-7.06(m,2H),6.50(s,1H),5.67-5.61(m,1H),3.26(s,3H),2.05(q,2H),1.36-1.23(m,2H),1.22-1.07(m,2H),0.87(t,3H).

實施例143

5-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的50.0mg(純度81%，86.7μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸(消旋物)與18.8mg(純度95%，130μmol)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：35.8mg(70%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.87(s,1H),8.83(d,1H), 8.73(s,1H),8.19(dd,1H),8.05-7.97(m,2H),7.81-7.74(m,3H),7.52(br s,1H),7.36-7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.68-5.58(m,1H),3.26(s,3H),2.08(q,2H),1.36-1.25(m,2H),1.22-1.08(m,2H),0.87(t,3H).

實施例144

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的50.0mg(純度81%，86.7μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸(消旋物)與20.7mg(130μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：42.7mg(81%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=603[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(s,1H),8.72(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.76-7.73(m,1H),7.68(t,1H),7.63(dd,1H),7.52(br d,2H),7.38(dd,1H),7.35-7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.64-5.57(m,1H),3.26(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.36-1.25(m,2H),1.14(dt,2H),0.87(t,3H).

實施例145

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)己醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的50.0mg(純度81%，86.7μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸(消旋物)與19.2mg(130μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：22.9mg(44%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.73(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,1H),7.80-7.76(m,2H),7.75-7.73(m,1H),7.54(d,1H),7.27(dd,1H),7.36-7.06(m,2H),6.50(s,1H),5.70-5.64(m,1H),4.12(s,3H),3.26(s,3H),2.04(br s,2H),1.37-1.25(m,2H),1.20-1.09(m,2H),0.87(t,3H).

實施例146

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的50.0mg(純度81%，86.7μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸(消旋物)與18.9mg(130μmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：36.6mg(71%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=594[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.74(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.96(dd,1H),7.81-7.77(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.36-7.06(m,2H),6.52(s,1H),5.73-5.66(m,1H),3.28(s,3H),2.11(q,2H),1.39-1.26(m,2H),1.25-1.10(m,2H),0.88(t,3H).

實施例147

5-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的50.0mg(純度81%，86.7μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]己酸(消旋物)與20.1mg(130μmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：34.7mg(67%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=600[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.85(br s,1H),8.85(d,1H),8.74-8.71(m,1H),8.65(d,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.80-7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.35-7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.65-5.59(m,1H),3.26(s,3H),2.80(d,3H),2.12-2.04(m,2H),1.37-1.23(m,2H),1.22-1.08(m,2H),0.87(t,3H).

實施例148

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)

11mg(0.017mmol)第三丁基4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苄酸酯(消旋物)係根據通用方法1反應。產量：5mg(47%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.31min；MS(ESIneg)：m/z=575(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.73(brs,1H),8.13-8.09(m,1H),7.92-7.89(m,2H),7.81(dd,1H),7.75-7.70(m,3H),7.33(s,1H),6.58(s,1H),5.79-5.55(m,1H),3.36(s,3H),2.21-2.06(m,2H),0.89(t,3H).

實施例149

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2- 側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

10mg(0.022mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：8mg(63%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.22min；MS(ESIneg)：m/z=575(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.95(brs,1H),8.85(s,1H),8.21(dd,1H),8.12(d,1H),8.05-7.98(m,2H),7.81(dd,1H),7.74(d,1H),7.53(brs,1H),7.32(s,1H),6.59(s,1H),5.78-5.49(m,1H),3.36(s,3H),2.29-2.02(m,2H),0.90(t,3H).

實施例150

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

10mg(0.022mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：8mg(58%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.26min；MS(ESIneg)：m/z=592(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.85(brs,1H),8.12(d,1H),7.81(dd,1H),7.74(d,1H),7.73-7.62(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.39(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.71-5.53(m,1H),3.36(s,3H，部分隱藏)，2.23-2.04(m,2H),0.89(t,3H).

實施例151

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

10mg(0.022mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：8mg(62%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.31min；MS(ESIneg)：m/z=585(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.40(brs,1H),8.25(s,1H),8.16-8.07(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.55(d,1H),7.38(s,1H),7.28(dd,1H),6.58(s,1H),5.74-5.62(m,1H),4.13(s,3H),3.36(s,3H),2.22-2.01 (m,2H),0.90(t,3H).

實施例152

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯胺(消旋物)

10mg(22μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：11mg(99%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.34min；MS(ESIneg)：m/z=583(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.99(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.56-8.52(m,1H),8.15-8.05(m,2H),7.97(dd,1H),7.81(dd,1H),7.75(d,1H),7.37(s,1H),6.60(s,1H),5.79-5.63(m,1H),3.38(s,3H),2.28-2.09(m,2H),0.92(t,3H)。

實施例153

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟-N-甲基苄醯胺(消旋物)

10mg(22μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與6mg(0.03mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟-N-甲基苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：8mg(59%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.32min；MS(ESIneg)：m/z=606(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.15-8.03(m,2H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.70-7.61(m,2H),7.39(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.70-5.52(m,1H),3.36(s,3H),2.76(d,3H),2.22-2.05(m,2H),0.89(t,3H).

實施例154

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

11mg(0.018mmol)第三丁基4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苄酸酯 (消旋物)係根據通用方法1反應。產量：2mg(20%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.72min；MS(ESIneg)：m/z=557(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(brs,1H),10.76(brs,1H),8.08(d,1H),7.94-7.88(m,2H),7.78(dd,1H),7.76-7.69(m,3H),7.47(t,1H),7.30(s,1H),6.56(s,1H),5.74-5.57(m,1H),3.34(s,3H),2.20-2.04(m,2H),0.90(t,3H).

實施例155

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

10mg(0.023mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

LC/MS[方法8]：R_t=1.13min；MS(ESIneg)：m/z=557(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(brs,1H),8.85(d,1H),8.21(dd,1H),8.08(d,1H),8.04-7.99(m,2H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.62-7.42(m,2H),7.30(s,1H),6.57(s,1H),5.74-5.56(m,1H),3.34(s,3H),2.25-2.07(m,2H),0.91(t,3H).

實施例156

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

10mg(0.023mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：9mg(69%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.19min；MS(ESIneg)：m/z=574(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.85(brs,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.74-7.62(m,3H),7.60-7.33(m,4H),7.29(s,1H),6.56(s,1H),5.71-5.55(m,1H),3.34(s,3H),2.21-2.06(m,2H),0.90(t,3H).

實施例157

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

10mg(0.023mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：7mg(54%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.22min；MS(ESIneg)：m/z=567(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.4(s,1H),8.25(s,1H),8.13(s,1H),8.08(d,1H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.47(t,1H),7.35(s,1H),7.29(dd,1H),6.56(s,1H),5.73-5.61(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),2.22-1.98(m,2H),0.91(t,3H).

實施例158

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

10mg(23μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：11mg(85%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=567(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.98(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.12-8.05(m,2H),7.98(dd,1H),7.79(dd,1H),7.72(d,1H),7.47(t,1H),7.35(s,1H),6.58(s,1H),5.80-5.64(m,1H),3.37 (s,3H),2.29-2.08(m,2H),0.93(t,3H).

實施例159

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

10mg(23μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與6mg(0.03mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟-N-甲基苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：7mg(52%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.24min；MS(ESIneg)：m/z=588(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.84(brs,1H),8.11-8.04(m,2H),7.79(dd,1H),7.72-7.62(m,3H),7.47(t,1H),7.40(dd,1H),7.29(s,1H),6.56(s,1H),5.70-5.50(m,1H),3.34(s,3H),2.77(d,3H),2.22-2.03(m,2H),0.90(t,3H).

實施例160

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於2.3ml吡啶的122.0mg(0.28mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與64.3mg(0.42mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：30mg(18%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=575(M+H)⁺,

或者該化合物係根據下列流程製備：

將350.0mg(0.80mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)溶於16.7ml吡啶並加入0.76ml(1.28mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使混合物加熱至40℃，隨後添加159.8mg(1.04mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺。使反應混合物於40℃再攪拌15min，隨後立即在減壓下濃縮。殘留物以10ml乙腈提取，以3ml氫氯酸(1M)酸化且隨後藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：270mg(59%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=575(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(br.s.,1H),8.72(s,1H),7.82-7.73(m,3H),7.72-7.60(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.23-7.05(m,2H),6.51(s,1H),5.57-5.48(m,1H),3.26(s,3H), 2.16-2.01(m,2H),0.80(t,3H).

實施例161

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

122mg 4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予11.3mg標題化合物/實施例161(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=2.2min；100% ee，純度100%。

分析：管柱：Daicel AS SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

實施例162

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯胺(消旋物)

溶於2.3ml吡啶的122.0mg(0.28mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與60.5mg(0.42mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：115mg(73%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.92-8.81(m,2H),8.74(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(d,1H),7.83-7.72(m,3H),7.39-7.05(m,2H),6.53(s,1H),5.67-5.58(m,1H),3.28(s,3H),2.25-2.04(m,2H),0.84(t,3H).

實施例163

N-(喹

啉-6-基)-(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯胺(鏡像異構物2)

115mg N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予42.2mg標題化合物/實施例163(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=4.6min；100% ee，純度100%。

分離方法：管柱：Chiralpak AD SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/甲醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：二氧化碳70%/甲醇30%；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

實施例164

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.5ml吡啶的122.0mg(0.28mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與61.4mg(0.42mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：111mg(73%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=568(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.73(s,1H), 8.24(s,1H),8.11(d,1H),7.80-7.72(m,3H),7.54(d,1H),7.37-7.06(m,3H),6.50(s,1H),5.64-5.55(m,1H),4.13(s,3H),3.27(s,3H),2.17-1.95(m,2H),0.81(t,3H).

實施例165

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

110mg 2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予42.7mg標題化合物/實施例165(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=2.9min；100% ee，純度100%。

分離方法：管柱：Chiralpak AD SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

實施例166

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2- 側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)

溶於1.3ml吡啶的48.3mg(0.11mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與16.6mg(0.12mmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：14mg(22%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=558(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.80(br.s.,1H),10.69(s,1H),8.73(s,1H),7.89(d,2H),7.81-7.66(m,5H),7.38-7.06(m,2H),6.51(s,1H),5.61-5.52(m,1H),3.26(s,3H),2.18-1.97(m,2H),0.81(t,3H).

實施例167

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於6.3ml吡啶的101.0mg(0.24mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與45.7mg(0.31mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：93mg(70%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.65min；MS(ESIneg)：m/z=550(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.25(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.82-7.72(m,3H),7.55(d,1H),7.29-7.22(m,2H),6.47(s,1H),5.64-5.57(m,1H),4.13(s,3H),3.32(s,3H，部分隱藏)，2.17-1.98(m,2H),0.83(t,3H).

實施例168

(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

101mg 2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予33.9mg標題化合物/實施例168(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=3.6min；100% ee，純度100%。

分離方法：管柱：Chiralpak AD-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/甲醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴； UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：二氧化碳60%/甲醇40%；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

實施例169

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯胺(消旋物)

溶於2.0ml吡啶的101.0mg(0.24mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與52.0mg(0.36mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：102mg(78%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=550(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.90-8.83(m,2H),8.63(s,1H),8.52(d,1H),8.10-8.05(m,1H),7.97(dd,1H),7.82-7.73(m,3H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.67-5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.24-2.08(m,2H),0.86(t,3H).

實施例170

N-(喹

啉-6-基)-(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5- 甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯胺(鏡像異構物2)

101mg N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予35.0mg標題化合物/實施例170(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=2.2min；100% ee，純度98%。

分離方法：管柱：Chiralpak AD-H SFC,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

實施例171

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於6.3ml吡啶的101.0mg(0.24mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與47.8mg(0.31mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：28mg(20%理論值)。

或者該化合物係根據下列流程製備：

將239mg(0.57mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)溶於15.0ml吡啶，隨後添加605μl(1.02mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使混合物加熱至50℃，隨後添加113mg(0.74mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺。使反應混合物在50℃再攪拌1h且隨後回到室溫。混合物用5ml乙腈/水(1：1)稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：180mg(57%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=559(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(s,1H),8.62(s,1H),7.82-7.73(m,3H),7.72-7.61(m,2H),7.57-7.48(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.18(s,1H),6.48(s,1H),5.58-5.49(m,1H),2.18-2.02(m,2H),0.82(t,3H).

實施例172

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.7ml吡啶的48.1mg(0.12mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與27.2mg(0.19mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：41mg(63%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.45min；MS(ESIneg)：m/z=517(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36(s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.84-7.76(m,3H),7.55(d,1H),7.27(dd,1H),7.20(s,1H),6.51(s,1H),5.65-5.55(m,1H),4.13(s,3H),3.29(s,3H),2.17-1.93(m,2H),0.82(t,3H).

實施例173

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-環丁基丙醯胺(消旋物)

溶於4.0ml吡啶的70.0mg(0.15mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-3-環丁基丙酸(消旋物)與28.5mg(0.20mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：40mg(44%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=590(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.90(s,1H),8.92-8.80(m,2H),8.59(s,1H),8.51(d,1H),8.11-8.05(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.84-7.70(m,3H),7.27(s,1H),6.46(s,1H),5.74-5.63(m,1H),3.36(s,3H),2.31-2.11(m,3H),1.98-1.69(m,6H),1.65-1.52(m,1H).

實施例174

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

10mg(23μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：10mg(78%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=558(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.88(brs,1H),8.85(d,1H),8.20(dd,1H),8.05-7.98(m,2H),7.79(d,1H),7.68(dd,1H),7.60(d,1H), 7.54-7.49(m,1H),7.32(t,1H),7.26(s,1H),6.97-6.93(s,1H),6.47(s,1H),5.65-5.56(m,1H),3.34(s,3H),2.24-2.09(m,2H),0.87(t,3H).

實施例175

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

10mg(0.023mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：8mg(59%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.77min；MS(ESIneg)：m/z=573(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.80(brs,1H),7.78(d,1H),7.72-7.63(m,3H),7.59(d,1H),7.56-7.49(m,2H),7.39(dd,1H),7.32(t,1H),7.25(s,1H),6.95(s,1H),6.46(s,1H),5.62-5.54(m,1H),3.34(s,3H),2.19-2.07(m,2H),0.86(t,3H).

實施例176

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

10mg(0.022mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：12mg(90%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=568(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.37(brs,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),7.78(d,1H),7.68(dd,1H),7.59(d,1H),7.55(d,1H),7.32(t,1H，部分隱藏)，7.32-7.26(m,2H，部分隱藏)，6.98-6.94(m,1H),6.45(s,1H),5.68-5.60(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),2.20-2.00(m,2H),0.87(t,3H).

實施例177

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟-N-甲基苄醯胺(消旋物)

10mg(23μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與6mg(0.03mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟-N-甲基苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：12mg(86%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=589(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.79(brs,1H),8.09-8.04(m,1H),7.79(d,1H),7.70-7.62(m,3H),7.59(d,1H),7.39(dd,1H),7.32(t,1H),7.25(s,1H),6.95(s,1H),6.46(s,1H),5.63-5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.77(d,3H),2.19-2.06(m,2H),0.86(t,3H).

實施例178

N-(喹

啉-6-基)-2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯胺(消旋物)

10mg(23μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與5mg(0.03mmol，1.5當量)喹

啉-6-胺根據通用方法5反應。產量：8mg(60%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.94(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.08(d,1H),7.97(dd,1H),7.79(d,1H),7.69(dd, 1H),7.60(d,1H),7.33-7.32(m,1H，部分隱藏)，7.32(t,1H，部分隱藏)，6.97(s,1H),6.48(s,1H),5.71-5.64(m,1H),3.36(s,3H),2.27-2.12(m,2H),0.89(t,3H).

實施例179

4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

51mg(0.086mmol)甲基4-[(4-第三丁氧基-2-{4-[5-氯-2-(4,5-二氫-1,2-

唑-3-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]苄酸酯(消旋物)係和溶於2.48ml THF的0.86ml氫氧化鋰水溶液(1M)根據通用方法2反應。產量：31mg(62%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=582(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.74(br.s.,1H),10.68(s,1H),7.90(d,2H),7.77(d,2H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.40(br.s.,1H),7.30(s,1H),6.36(s,1H),5.80-5.70(m,1H),4.33-4.21(m,2H),3.57(s,3H),3.40-3.10(m，部分隱藏)，2.40-2.26(m,2H),1.06(s,9H).

實施例180

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸(鏡像異構物2)

32.6mg 4-({2-[4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)(實施例86)之鏡像異構物分離給予3.3mg標題化合物/實施例180(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=2.6min；100% ee，純度95%。

分離方法：管柱：Daicel Chiralcel OX-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳83%/乙醇17%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：OX 20 SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：二氧化碳80%/乙醇20%；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

實施例181

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(14.5mg，23μmol)(消旋物)(實施例74)之鏡像異構物分離給予3.4mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.8min)與2.0mg標題化合物/實施例181(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=4.9min；98% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AD-H SFC 5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳80%/甲醇20%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%甲醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS(方法10)：R_t=1.76min；MS(ESIneg)：m/z=622[M-H]^-.

實施例182

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

85.8mg 4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)(實施例121)之鏡像異構物分離給予39.3mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.3min)與32.5mg標題化合物/實施例182(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=12.6min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AS-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法1]：R_t=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=589[M+H]⁺.

實施例183

5-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物2)

104mg 5-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)(實施例124)之鏡像異構物分離給予43.4mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=4.6min)與36.2mg標題化合物/實施例183(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=7.2min；100% ee。

LC/MS[方法1]：R_t=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺.

實施例184

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於2.5ml吡啶的38.0mg(0.093mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸(消旋物)與18.6mg(0.121mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：33.0mg(65%理論值)

或者該化合物係根據下列流程製備：

將300mg(86%純度，0.63mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸(消旋物)溶於16.7ml吡啶，隨後添加600μl(1.01mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使混合物加熱至50℃，隨後添加126mg(0.82mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺。使反應混合物在50℃再攪拌1h且隨後回到室溫。混合物用5ml乙腈/水(1：1)稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：234mg(68%理論值)

LC/MS[方法1]：R_t=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=545(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.68(s,1H),8.67(s,1H),7.81-7.60(m,5H),7.56-7.48(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.16(s,1H),6.46(s,1H),5.55-5.46(m,1H),3.33(s,3H),1.64(d,3H).

實施例185

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2- 側氧基吡啶-1(2H)-基}丙醯胺(消旋物)

溶於2.5ml吡啶的38.0mg(0.093mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙酸(消旋物)與17.5mg(0.121mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：34.2mg(69%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=536(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.84(s,1H),8.89(d,1H),8.83(d,1H),8.67(s,1H),8.51(d,1H),8.11-8.04(m,1H),7.98(d,1H),7.82-7.71(m,3H),7.22(s,1H),6.48(s,1H),5.64-5.55(m,1H),3.35(s,3H),1.70(d,3H).

實施例186

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙醯胺(消旋物)

產量：26.7mg(52%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=538(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.24(s,1H),8.67(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.27(dd,1H),7.21(s,1H),6.45(s,1H),5.65-5.57(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),1.63(d,3H).

實施例187

2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)乙醯胺

溶於3.7ml吡啶的50.0mg(0.138mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸與26.4mg(0.180mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：19.3mg(29%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=491(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.23(s,1H),9.68(s,1H),8.24(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.76(s,1H),7.55(d,1H),7.30-7.22(m,2H),6.49(s,1H),4.70(br.s.,2H),4.12(s,3H),3.24(s,3H).

實施例188

5-[({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙醯基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺

溶於3.7ml吡啶的50.0mg(0.138mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸與27.2mg(0.180mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：26.5mg(39%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=495(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.82(s,1H),9.69(s,1H),8.91-8.81(m,1H),8.71-8.58(m,1H),8.13(dd,1H),8.00(d,1H),7.83(s,2H),7.76(s,1H),7.28(s,1H),6.51(s,1H),4.75(br.s.,2H),3.24(s,3H),2.80(d,3H).

實施例189

N-(喹

啉-6-基)-2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙醯胺

溶於3.7ml吡啶的50.0mg(0.138mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸與26.1mg(0.180mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：32.3mg(48%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=489(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.88(s,1H),9.70(s,1H),8.91-8.80(m,2H),8.49(d,1H),8.08(d,1H),7.97-7.89(m,1H),7.85-7.76(m,3H),7.31(s,1H),6.52(s,1H),4.80(br.s.,2H),3.26(s,3H).

實施例190

4-[({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙醯基)胺基]苄酸

溶於3.7ml吡啶的50.0mg(0.138mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸與24.6mg(0.180mmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：16.2mg(24%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=481(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=12.72(br.s.,1H),10.64(s,1H),9.68(s,1H),7.91(d,2H),7.83(s,2H),7.78-7.75(m,1H),7.70(d,2H),7.27(s,1H),6.50(s,1H),4.77-4.66(m,2H),3.24(s,3H).

實施例191

4-[({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙醯基)胺基]-2-氟苄醯胺

溶於3.7ml吡啶的50.0mg(0.138mmol)2-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}乙酸與27.7mg(0.180mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：15.5mg(22%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=498(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.75(s,1H),9.69(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.76(s,1H),7.69(t,1H),7.65-7.59(m,1H),7.53(br.s.,2H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.50(s,1H),4.71(br.s.,2H),3.24(s,3H).

實施例192

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.25ml吡啶的23mg(50μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與10mg(0.076mmol，1.5當量)5-胺基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5反應。產量：23mg(81%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=575(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.92(brs,1H),8.85(d,1H),8.21(dd,1H),8.08(d,1H),8.04-7.98(m,2H),7.74(dd,1H),7.67(d,1H),7.58(t,1H),7.55-7.51(m,1H),7.32(s,1H),6.59(s,1H),5.79-5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.24-2.13(m,2H),0.88(t,3H).

實施例193

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.25ml吡啶的23.0mg(0.050mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與12mg(0.076mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：22.0mg(75%理論值)

LC/MS[方法10]：R_t=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.81(brs,1H),8.08(d,1H),7.75(dd,1H),7.73-7.64(m,3H),7.59(t,1H，部分隱藏)，7.56-7.50(m,2H),7.39(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.68-5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.21-2.10(m,2H),0.87(t,3H).

實施例194

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.25ml吡啶的23.0mg(0.050mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與11mg(0.076mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：23mg(78%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=585(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.38(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,1H),8.08(d,1H),7.74(dd,1H),7.67(d,1H),7.57(d,1H),7.54(t,1H),7.37(s,1H),7.28(dd,1H),6.57(s,1H),5.73-5.61(m,1H),4.13(s,3H),3.34(s,3H),2.22-2.05(m,2H),0.88(t,3H).

實施例195

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟-N-甲基苄醯胺(消旋物)

溶於0.25ml吡啶的23mg(0.050mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與13mg(0.076mmol)4-胺基-2-氟-N-甲基苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：23mg(74%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=606(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.81(brs,1H),8.11-8.04(m,2H),7.75(dd,1H),7.70-7.62(m,3H),7.58(t,1H),7.38(dd,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),5.68-5.53(m,1H),3.34(s,3H),2.76(d,3H),2.20-2.10(m,2H),0.87(t,3H).

實施例196

2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.25ml吡啶的23mg(0.050mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸與11 mg(0.076mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：24mg(83%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=583(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.97(brs,1H),8.90(d,1H),8.84(d,1H),8.54(d,1H),8.10-8.06(m,2H),7.97(dd,1H),7.75(dd,1H),7.68(d,1H),7.59(t,1H，部分隱藏)，7.37(s,1H),6.60(s,1H),5.81-5.56(m,1H),3.36(s,3H),2.28-2.15(m,2H),0.91(t,3H).

實施例197

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,2-

溶於0.34ml吡啶的28mg(61μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與14mg(0.092mmol，1.5當量)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5反應。產量：34mg(92%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.32min；MS(ESIneg)：m/z=591(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(brs,1H),7.81(d,1H),7.73-7.62(m,4H),7.56-7.49(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.39(dd,1H),7.24 (s,1H),6.49(s,1H),5.61-5.51(m,1H),3.32(s,3H),2.19-2.08(m,2H),0.85(t,3H)。

實施例198

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,2-

溶於0.34ml吡啶的28mg(61μmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,2-

唑-3-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與14mg(0.092mmol，1.5當量)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：33mg(92%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=586(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.36(brs,1H),8.25(s,1H),8.14-8.11(m,1H),7.81(d,1H),7.71(dd,1H),7.63(d,1H),7.55(d,1H),7.45(s,1H),7.31-7.26(m,2H),6.48(s,1H),5.68-5.61(m,1H),4.13(s,3H),3.33(s,3H),2.20-2.02(m,2H),0.86(t,3H).

實施例199

6-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]喹啉-2-甲酸銨(消旋物)

溶於0.52ml吡啶的40mg(95μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與23mg(0.142mmol，1.5當量)喹啉-2,6-二胺係根據通用方法5反應。產量：4mg(7%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=564(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.46(s,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.86-7.71(m,4H),7.58-7.53(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.23(s,1H),6.73(d,1H),6.48(s,1H),6.37(brs,1H),5.63-5.57(m,1H),3.32(s,3H),2.17-1.99(m,2H),0.83(t,3H).

實施例200

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(3-甲基喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.5ml吡啶的130mg(307μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與73mg(0.46mmol，1.5當量)3-甲基喹

啉-6-胺根據通用方法5反應。產量：126mg(73%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.23min；MS(ESIneg)：m/z=562(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.87(s,1H),8.73(s,1H),8.63(s,1H),8.38(d,1H),8.01(d,1H),7.90(dd,1H),7.83-7.72(m,3H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.67-5.57(m,1H),3.34(s,3H),2.68(s,3H),2.23-2.05(m,2H),0.85(t,3H).

實施例201

(S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(3-甲基喹

啉-6-基)了醯胺(鏡像異構物2)

啉-6-基)丁醯胺(114mg，0.202mmol)(消旋物)(實施例200)之鏡像異構物分離給予49mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=3.3min)與50mg標題化合物/實施例201(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=6.4min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AD-H SFC 5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：70ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS(方法10)：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]⁺.

實施例202

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

25mg 4-{[2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}戊醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(消旋物)(實施例125)之鏡像異構物分離給予10.6mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=4.6min)與9.9mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=7.3min；100% ee。

分離方法：管柱：Chiralpak AD-H SFC,5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳78%/乙醇22%；溫度：40℃；流速：70ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：70%二氧化碳，30%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS[方法1]：R_t=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=573[M+H]⁺

實施例203

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[3-(三氟甲基)喹

啉-6-基]丁醯胺(消旋物)

溶於0.23ml吡啶的20mg(47μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與11mg(0.052mmol，1.1當量)3-(三氟甲基)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：24mg(82%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.43min；MS(ESIneg)：m/z=616(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.10(s,1H),9.31(s,1H),8.65-8.61(m,2H),8.25(d,1H),8.15(dd,1H),7.82-7.73(m,3H),7.24(s,1H),6.50(s,1H),5.69-5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.26-2.08(m,2H),0.86(t,3H).

實施例204

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(三氟甲基)喹

啉-6-基]丁醯胺(消旋物)

溶於0.23ml吡啶的20mg(47μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與11mg(0.052mmol，1.1當量)2-(三氟甲基)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：24mg(82%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.43min；MS(ESIneg)：m/z=616(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.12(s,1H),9.36(s,1H),8.70-8.66(m,1H),8.63(s,1H),8.25(d,1H),8.10(dd,1H),7.82-7.73(m,3H),7.23(s,1H),6.50(s,1H),5.69-5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.26-2.08(m,2H),0.87(t,3H).

實施例205

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-[3-(三氟甲基)喹

啉-6-基]丁醯胺(消旋物)

溶於0.15ml吡啶的20mg(31μmol,70%純度)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與7mg(0.034mmol，1.1當量)3-(三氟甲基)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：17mg(85%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.48min；MS(ESIneg)：m/z=650(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.08(s,1H),9.30(s,1H),9.14(s,1H),8.63-8.59(m,1H),8.25(d,1H),8.14(dd,1H),7.87-7.78(m,3H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.66-5.58(m,1H),3.29(s,3H),2.25-2.08(m,2H),0.83(t,3H).

實施例206

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(三氟甲基)喹

啉-6-基]丁醯胺(消旋物)

溶於0.15ml吡啶的20mg(31μmol,70%純度)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與7mg(0.034mmol，1.1當量)2-(三氟甲基)喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：17mg(82%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.48min；MS(ESIneg)：m/z=650(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.11(s,1H),9.36(s,1H), 9.14(s,1H),8.69-8.66(m,1H),8.25(d,1H),8.09(dd,1H),7.88-7.78(m,3H),7.19(s,1H),6.55(s,1H),5.66-5.58(m,1H),3.28(s,3H),2.24-2.09(m,2H),0.83(t,3H).

實施例207

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(酞

-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.23ml吡啶的20mg(47μmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與9mg(0.052mmol，1.1當量)酞

-6-氯化銨係根據通用方法5反應。產量：25mg(96%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.10min；MS(ESIneg)：m/z=548(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.06(s,1H),9.64(s,1H),9.55(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.14(d,1H),8.06-8.01(m,1H),7.82-7.72(m,3H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),5.66-5.59(m,1H),3.34(s,3H),2.24-2.06(m,2H),0.86(t,3H).

實施例208

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(酞

-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.23ml吡啶的30mg(46μmol,70%純度)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與9mg(0.051mmol，1.1當量)酞

-6-氯化銨係根據通用方法5反應。產量：16mg(60%理論值)。

LC/MS[方法8]：R_t=1.17min；MS(ESIneg)：m/z=582(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=11.04(s,1H),9.62(s,1H),9.55(s,1H),9.16(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,1H),8.05-8.00(m,1H),7.89-7.76(m,3H),7.18(s,1H),6.55(s,1H),5.66-5.57(m,1H),3.28(s,3H),2.22-2.07(m,2H),0.82(t,3H).

實施例209

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於2.0ml吡啶的160.0mg(80%純度，0.292mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與85.4mg(90%純度，0.350mmol)2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺氫氯酸鹽係根據通用方法5在室溫反應。產量：138mg(79%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=604(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.50(s,1H),8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.91-8.28(m,2H),7.65-7.83(m,4H),7.38-7.46(m,1H),7.05-7.37(m,2H),6.51(s,1H),5.51-5.68(m,1H),3.27(s,3H),1.96-2.19(m,2H),0.74-0.89(m,3H).

實施例210

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(鏡像異構物2)

127mg 2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)(實施例209)之鏡像異構物分離給予49mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=1.1min)與46mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=2.2min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AD-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]⁺.

實施例211

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於1.8ml吡啶的100.0mg(0.236mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與69.2mg(90%純度，0.284mmol)2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺氫氯酸鹽係根據通用方法5在室溫反應。產量：104mg(75%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=588(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.50(s,1H),8.80(s,1H),8.63(s,1H),7.92-8.29(m,2H),7.66-7.83(m,4H),7.42(dd,1H),7.23(s,1H),6.48(s,1H),5.56-5.66(m,1H),3.32(s,3H),1.99-2.20(m,2H),0.78- 0.89(m,3H).

實施例212

(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(鏡像異構物2)

248mg 2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)(實施例211)之鏡像異構物分離給予98mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=3.8min)與97mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=8.4min；100% ee。

LC/MS[方法1]：R_t=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=588[M+H]⁺.

實施例213

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(環丙基甲基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於0.9ml吡啶的50.0mg(0.118mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與37.3mg(85%純度，0.142mmol)2-(環丙基甲基)-2H-吲唑-5-胺氫氯酸鹽係根據通用方法5在室溫反應。產量：23mg(31%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=592(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.32(s,1H),8.10-8.14(m,1H),7.72-7.82(m,3H),7.54-7.60(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.22-7.25(m,1H),6.47(s,1H),5.57-5.65(m,1H),4.24(d,2H),3.32(s,3H),1.98-2.19(m,2H),1.31-1.43(m,1H),0.79-0.87(m,3H),0.53-0.60(m,2H),0.40-0.46(m,2H).

實施例214

4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於5.8ml吡啶的100.0mg(0.218mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁酸(消旋物)與43.6mg(0.283mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：86mg(67%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=595(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.65(br s,1H),8.56(s,1H),7.74-7.82(m,2H),7.66-7.72(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.50-7.57(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.25(s,1H),6.50(s,1H),5.86-6.20(m,1H),5.73-5.84(m,1H),3.30(s,3H),2.69-2.87(m,2H).

實施例215

5-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(消旋物)

溶於0.9ml吡啶的52.0mg(0.110mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與24.9mg(0.165mmol)5-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：51mg(77%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=607(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[bpm]=10.76-11.01(m,1H),8.87 (d,1H),8.61-8.71(m,1H),8.18(dd,1H),8.11(d,1H),8.01(d,1H),7.74-7.82(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.32(s,1H),6.61(s,1H),5.51-5.72(m,1H),3.33-3.36(m,3H),2.77-2.83(m,3H),2.13-2.26(m,2H),0.80-0.95(m,3H).

實施例216

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基]-4,4-二氟丁醯胺(消旋物)

溶於5.8ml吡啶的100.0mg(0.218mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁酸(消旋物)與63.4mg(0.283mmol)2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺氫氯酸鹽係根據通用方法5在50℃反應。產量：75mg(55%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=624(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.45-10.54(m,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),7.91-8.25(m,2H),7.69-7.82(m,4H),7.29(s,1H),7.20-7.26(m,1H),6.50(s,1H),5.81-6.20(m,2H),3.3(s,partly covered by solvent signal),2.72-2.90(m,2H).

實施例217

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟-N-(喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於5.8ml吡啶的100.0mg(0.218mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁酸(消旋物)與41.1mg(0.283mmol)喹

啉-6-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：34mg(27%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=586(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.82(br s,1H),8.88-8.93(m,1H),8.83-8.86(m,1H),8.57(s,1H),8.48-8.53(m,1H),8.06-8.12(m,1H),7.95-8.02(m,1H),7.70-7.83(m,3H),7.31(s,1H),6.51(s,1H),5.82-6.23(m,2H),3.32(s,3H),2.76-2.93(m,2H).

實施例218

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於5.8ml吡啶的100.0mg(0.218mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟丁酸(消旋物)與41.7mg(0.283mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：40mg(30%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=588(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.27(s,1H),8.58(s,1H),8.26(s,1H),8.05-8.10(m,1H),7.76-7.83(m,2H),7.68-7.73(m,1H),7.55(d,1H),7.25-7.31(m,2H),6.49(s,1H),5.81-6.20(m,2H),4.13(s,3H),2.69-2.86(m,2H).

實施例219

4-({2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

溶於0.9ml吡啶的52.0mg(0.110mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與25.4mg(0.165mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：40mg(60%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=610(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.81(br s,1H),8.11(d,1H),7.77(dd,1H),7.63-7.73(m,3H),7.49-7.58(m,2H),7.35-7.42(m,1H),7.31(s,1H),6.60(s,1H),5.60(br s,1H),3.34(s,3H),2.10-2.23(m,2H),0.82-0.94(m,3H).

實施例220

2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於2.9ml吡啶的52.0mg(0.110mmol)2-[4-{5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與21.0mg(0.143mmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：50mg(76%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=603(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.38(br s,1H),8.25(s,1H),8.08-8.16(m,2H),7.74-7.81(m,1H),7.69-7.73(m,1H),7.52-7.59(m, 1H),7.37(s,1H),7.23-7.32(m,1H),6.60(s,1H),5.67(br s,1H),4.13(s,3H),3.35(s,3H),2.06-2.23(m,2H),0.80-0.96(m,3H).

實施例221

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.8ml吡啶的50.0mg(0.118mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與28.2mg(0.177mmol)2-甲基喹

啉-6-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：11mg(16%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=564(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.85(s,1H),8.80(s,1H),8.63(s,1H),8.46(d,1H),7.94-7.99(m,1H),7.88-7.94(m,1H),7.73-7.82(m,3H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.58-5.66(m,1H),3.33(s,3H),2.67(s,3H),2.05-2.26(m,2H),0.82-0.91(m,3H).

實施例222

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2,3-二甲基喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.6ml吡啶的33.0mg(0.078mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與20.3mg(0.117mmol)2,3-二甲基喹

啉-6-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：31mg(69%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=578(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.80(s,1H),8.63(s,1H),8.34(d,1H),7.89-7.94(m,1H),7.73-7.86(m,4H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.58-5.67(m,1H),3.33(s,3H),2.65(d,6H),2.05-2.22(m,2H),0.81-0.89(m,3H).

實施例223

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(喹啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.6ml吡啶的33.0mg(0.078mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與16.9mg(0.117mmol)喹啉-6-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：22mg(51%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=549(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.76(s,1H),8.77-8.82(m,1H),8.64(s,1H),8.37-8.43(m,1H),8.29(d,1H),7.99(d,1H),7.72-7.86(m,4H),7.45-7.53(m,1H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.60-5.69(m,1H),3.33(s,3H),2.03-2.25(m,2H),0.81-0.90(m,3H).

實施例224

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(喹啉-7-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.7ml吡啶的33.9mg(0.080mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與17.3mg(0.120mmol)喹啉-7-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：23mg(52%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=549(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.77(s,1H),8.82-8.88(m, 1H),8.63(s,1H),8.40-8.45(m,1H),8.27-8.33(m,1H),7.95(d,1H),7.73-7.82(m,4H),7.41-7.46(m,1H),7.24(s,1H),6.49(s,1H),5.59-5.68(m,1H),3.34(s,3H),2.04-2.23(m,2H),0.80-0.91(m,3H).

實施例225

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(三氘代)甲基-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於1.8ml吡啶的100.0mg(0.236mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與35.5mg(0.236mmol)2-(三氘代)甲基-2H-吲唑-6-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：54mg(40%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=555(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.24(s,1H),8.08-8.15(m,1H),7.71-7.83(m,3H),7.51-7.58(m,1H),7.21-7.30(m,2H),6.47(s,1H),5.51-5.66(m,1H),3.32(s,3H),1.98-2.19(m,2H),0.75-0.88(m,3H).

實施例226

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(2,2-二氟乙基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於1.8ml吡啶的100.0mg(0.236mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與46.6mg(0.236mmol)2-(2,2-二氟乙基)-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：33mg(21%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=602(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.40(s,1H),8.63(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.72-7.83(m,3H),7.60(d,1H),7.32(dd,1H),7.24(s,1H),6.35-6.68(m,2H),5.56-5.65(m,1H),4.87-4.98(m,2H),3.32(s,3H),1.98-2.18(m,2H),0.79-0.87(m,3H).

實施例227

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於1.8ml吡啶的100.0mg(0.236mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與50.8mg (0.236mmol)2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：35mg(23%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=620(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.42(s,1H),8.63(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,1H),7.72-7.83(m,3H),7.63(d,1H),7.34(dd,1H),7.23(s,1H),6.47(s,1H),5.61(dd,1H),5.45(q,2H),3.32(s,3H),1.98-2.18(m,2H),0.78-0.90(m,3H).

實施例228

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基喹啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於2.9ml吡啶的150.0mg(0.354mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與84.1mg(0.532mmol)2-甲基喹啉-6-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：41mg(20%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=563(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69(s,1H),8.64(s,1H),8.33(d,1H),8.17(d,1H),7.88(d,1H),7.71-7.82(m,4H),7.37(d,1H),7.23(s,1H),6.48(s,1H),5.63(dd,1H),3.33(s,3H),2.62(s,3H),2.02-2.22(m, 2H),0.81-0.88(m,3H).

實施例229

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基喹啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於2.8ml吡啶的150.0mg(0.342mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與81.1mg(0.513mmol)2-甲基喹啉-6-胺係根據通用方法5在50℃反應。產量：40mg(20%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=579(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.69(s,1H),8.74(s,1H),8.29-8.35(m,1H),8.11-8.20(m,1H),7.84-7.91(m,1H),7.72-7.81(m,4H),7.08-7.41(m,3H),6.52(s,1H),5.56-5.68(m,1H),3.28(s,3H),2.62(s,3H),1.99-2.22(m,2H),0.80-0.89(m,3H).

實施例230

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

將400mg(0.94mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸(消旋物)溶於24.9ml吡啶，隨後添加896μl(1.51mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使混合物加熱至50℃，隨後添加189mg(1.22mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺。使反應混合物在50℃再攪拌1h且隨後回到室溫。混合物用5ml乙腈/水(1：1)稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：229mg(43%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=561(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.68(s,1H),8.77(s,1H),7.75-7.83(m,2H),7.59-7.73(m,3H),7.47-7.57(m,2H),7.32-7.40(m,1H),7.24(s,1H),7.07-7.15(m,1H),6.49(s,1H),5.45-5.57(m,1H),3.27(s,3H),1.63(d,3H).

實施例231

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(喹

啉-6-基)戊醯胺(鏡像異構物2)

96mg 2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(喹

啉-6-基)戊醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予40.5mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=9.6min)與40mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=16.1min；100% ee。

分離方法：管柱：Chiralpak AD-H SFC,5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳70%/乙醇30%；溫度：40℃；流速：50ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

LC-MS[方法10]：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=580[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.89(d,1H),8.84(d,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.82-7.78(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.37-7.07(m,2H),6.52(s,1H),5.72(br dd,1H),3.28(s,3H),2.17-2.02(m,2H),1.31-1.12(m,2H),0.92(t,3H).

實施例232

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.5ml吡啶的86.0mg(188μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與42.4mg(282μmol)2-甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：87mg(77%理論值)。

LC-MS[方法1]：R_t=0.94min；MS(ESIneg)：m/z=584[M-H]^-

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.34(s,1H),9.14(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,1H),7.86-7.79(m,2H),7.78(d,1H),7.54(d,1H),7.26(dd,1H),7.19(s,1H),6.52(s,1H),5.59(dd,1H),4.12(s,3H),3.26(s,3H),2.15-1.97(m,2H),0.79(t,3H).

實施例233

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

84mg 2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予29mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.8min)與31mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=4.7min；100% ee。

分離方法：管柱：Chiralpak AD-H SFC,5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳75%/乙醇25%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC-MS[方法1]：R_t=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺

實施例234

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

使86.0mg(188μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與44.9mg(282μmol)4-胺基-2-氟苄醯胺在1.5ml吡啶中混合。隨後在室溫逐滴添加336μl(0.57mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)，並使混合物在50℃再攪拌30min。使反應混合物回到室溫且隨後藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：60mg(54%理論值)。

或者該化合物係根據下列流程製備：將1.00g(73%純度，1.60mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)溶於13.1ml吡啶，並加入1.52ml(2.56mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使混合物加熱至40℃且隨後添加0.32g(2.08mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺。使反應混合物在40℃再攪拌15min，隨後立即在減壓下濃縮。殘留物以10ml乙腈提取，以3ml氫氯酸(1M)酸化且隨後藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：794mg(84%理論值)。

LC-MS[方法1]：R_t=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=593[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.76(br s,1H),9.13(s,1H),7.86-7.80(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.69(t,1H),7.66-7.61(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.37(dd,1H),7.13(s,1H),6.53(s,1H),5.55-5.49(m,1H),3.26(s,3H),2.14-2.02(m,2H),0.79(t,3H).

實施例235

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

63mg 4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予25mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.6min)與26mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=3.6min；100% ee。

LC-MS[方法1]：R_t=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=593[M+H]⁺

實施例236

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2,3-二甲基喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.5ml吡啶的86.0mg(188μmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與48.9mg(282μmol)2,3-二甲基喹

啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：100mg(87%理論值)。

LC-MS[方法1]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=612[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.78(s,1H),9.14(s,1H),8.33(d,1H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.81(m,3H),7.80-7.78(m,1H),7.19(s,1H),6.54(s,1H),5.61(dd,1H),3.29-3.27(m,3H),2.65(s,3H),2.64(s,3H), 2.20-2.05(m,2H),0.81(t,3H).

實施例237

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2,3-二甲基喹

啉-6-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

88mg 2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2,3-二甲基喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予34mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.9min)與34mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=6.1min；100% ee。

LC-MS[方法1]：R_t=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=612[M+H]⁺

實施例238

4-({2-[4-{5-氯-2-[2-(二氟甲基)-1,3-

唑-5-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)苄酸(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的50.0mg(114μmol)2-[4-{5-氯-2-[2-(二氟甲基)-1,3-

唑-5-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與16.4mg(120μmol)4-胺基苄酸係根據通用方法5反應。產量：40mg(63%理論值)。

LC-MS[方法10]：R_t=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=12.75(br s,1H),10.75(br s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.83(d,1H),7.78-7.72(m,2H),7.67(dd,1H),7.55(d,1H),7.34(s,1H),7.04(t,1H),6.46(s,1H),5.71-5.60(m,1H),3.40(s,3H),2.23-2.07(m,2H),0.92(t,3H).

實施例239

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

將400mg(90%純，0.81mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙酸溶於21.5ml吡啶，然後添加0.77ml丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使反應混合物加熱至40℃，隨後添加163mg(1.06mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺。添加之後，並使混合物在40℃再攪拌25min，隨後回到室溫並於減壓下濃縮。殘留物係以10ml乙腈提取，以1M氫氯酸酸化且隨後藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：231mg(49%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=579(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.67(s,1H),9.17(s,1H),7.80-7.86(m,2H),7.75(s,1H),7.59-7.72(m,2H),7.48-7.56(m,2H),7.36(dd,1H),7.12(s,1H),6.51(s,1H),5.46-5.56(m,1H),3.27(s,3H),1.63(d,3H).

實施例240

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

38mg 4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丙醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)(實施例184)之鏡像異構物分離給予4.7mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=1.9min)與4.8mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=5.2min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AD-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳75%/乙醇25%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]⁺.

實施例241

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

229mg 4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)(實施例230)之鏡像異構物分離給予93mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.3min)與92mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=4.2min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AD-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳80%/乙醇20%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法1]：R_t=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]⁺.

實施例242

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

170mg 4-[(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基)胺基]-2-氟苄醯胺(消旋物)(實施例171)之鏡像異構物分離給予68mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=1.3min)與68mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=1.6min；100% ee。

LC/MS[方法10]：R_t=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]⁺.

實施例243

(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基喹啉-6-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

110mg 2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基喹啉-6-基)丁醯胺(消旋物)(實施例229)之鏡像異構物分離給予44mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=1.6min)與42mg標題化合物/實施例243(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=3.5min；100% ee。

分析：管柱：Daicel AZ SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：60%二氧化碳，40%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法10]：R_t=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]⁺.

實施例244

(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基喹啉-6-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

75mg 2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基喹啉-6-基)丁醯胺(消旋物)(實施例228)之鏡像異構物分離給予31mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.4min)與27mg標題化合物/實施例244(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=6.6min；100% ee。

LC/MS[方法10]：R_t=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=563[M+H]⁺.

實施例245

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基].-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.98ml吡啶的50.0mg(70%純度，0.12mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與28.6mg(0.18mmol)2,3-二甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：50mg(74%理論值)。

LC-MS[方法10]：R_t=1.69min；MS(ESIneg)：m/z=566[M-H]^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.32(s,1H),8.63(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.82-7.71(m,3H),7.46(d,1H),7.26-7.18(m,2H),6.47(s,1H),5.65-5.55(m,1H),4.02(s,3H),3.32(s,3H),2.20-1.96(m,2H),0.90-0.79(m,3H).

實施例246

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

溶於0.76ml吡啶的60.0mg(70%純度，0.09mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與22.2mg(0.14mmol)2,3-二甲基-2H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：51mg(55%理論值)。

LC-MS[方法10]：R_t=1.80min；MS(ESIneg)：m/z=600[M-H]^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.31(s,1H),9.13(d,1H),8.05(d,1H),7.88-7.79(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.46(d,1H),7.24-7.14(m,2H),6.52(s,1H),5.63-5.54(m,1H),4.02(s,3H),3.27(s,3H),2.53(s,3H),2.18-1.96(m,2H),0.85-0.75(m,3H).

實施例247

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶 -1(2H)-基}-N-[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]丁醯胺(消旋物)

溶於2.2ml吡啶的110.0mg(0.26mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與82.7mg(0.39mmol)2-(三氟甲基)喹啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：125mg(77%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.15min；MS(ESIneg)：m/z=615(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.62-8.68(m,2H),8.57-8.61(m,1H),8.15(d,1H),7.89-7.99(m,2H),7.73-7.83(m,3H),7.23(s,1H),6.49(s,1H),5.59-5.70(m,1H),3.34(s,3H),2.05-2.25(m,2H),0.82-0.91(m,3H).

實施例248

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]丁醯胺(消旋物)

溶於2.1ml吡啶的110.0mg(0.25mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與79.8mg(0.38mmol)2-(三氟甲基)喹啉-6-胺係根據通用方法5反應。產量：106mg(66%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=633(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.93(s,1H),8.75(s,1H),8.64(d,1H),8.55-8.60(m,1H),8.15(d,1H),7.88-8.00(m,2H),7.72-7.82(m,3H),7.06-7.38(m,2H),6.53(s,1H),5.58-5.68(m,1H),3.28(s,3H),2.04-2.23(m,2H),0.79-0.91(m,3H).

實施例249

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

將100mg(0.22mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)溶於5ml吡啶，然後添加0.52ml丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使反應混合物加熱至50℃，隨後添加42mg(0.28mmol)2-甲基-2H-苯并三唑-5-胺。添加之後，使混合物在50℃攪拌一小時，隨後回到室溫並於減壓下濃縮。殘留物係藉由製備級RP-HPLC純化(管柱：Chromatorex C18 10μm 250mm x 30mm；沖提液A：水，沖提液B：乙腈；梯度：0.0min 30% B；4.5min 50% B； 11.5min 70% B；12min 100% B；14.75min 30% B；流速：50ml/min)。產量：90mg(75%理論值)。

LC/MS[方法1]：R_t=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=553(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.64(s,1H),8.62(s,1H),8.34(d,1H),7.87(d,1H),7.81-7.74(m,3H),7.46(dd,1H),7.23(s,1H),6.48(s,1H),5.60(dd,1H),4.45(s,3H),3.37(s,3H),2.19-2.05(m,2H),0.84(t,3H).

實施例250

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)丁醯胺(消旋物)

將100mg(0.22mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)溶於5ml吡啶，然後添加0.52ml丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使反應混合物加熱至50℃，隨後添加46mg(0.28mmol)2-乙基-2H-吲唑-5-胺。添加之後，使混合物在50℃攪拌一小時，隨後回到室溫並於減壓下濃縮。殘留物係藉由製備級RP-HPLC純化(管柱：Chromatorex C18 10μm 250mm x 30mm；沖提液A：水，沖提液B：乙腈；梯度：0.0min 30% B；4.5min 50% B；11.5min 70% B；12min 100% B；14.75min 30% B；流速：50ml/min)。產量：95mg(77%理論值)。

LC/MS[方法19]：R_t=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=566(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.36(s,1H),8.63(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,1H),7.81-7.74(m,3H),7.56(d,1H),7.27(dd,1H),7.24(s,1H),6.47(s,1H),5.60(dd,1H),4.41(q,2H),3.32(s,3H),2.18-1.98(m,2H),1.49(t,3H),0.83(t,3H).

實施例251

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

230mg 4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丙醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)(實施例239)之鏡像異構物分離給予106mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=1.0min)與96mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=1.8min；100% ee。

LC/MS[方法10]：R_t=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]⁺.

實施例252

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-(2-氰基喹啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的100.0mg(0.23mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與57.8mg(0.34mmol)6-胺基喹啉-2-甲腈係根據通用方法5反應。產量：82mg(61%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=590(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.97(s,1H),8.75(s,1H),8.61-8.54(m,2H),8.12(d,1H),8.01-7.93(m,2H),7.79(s,2H),7.76-7.73(m,1H),7.38-7.08(m,2H),6.53(s,1H),5.67-5.58(m,1H),2.24-2.02(m,2H),0.87-0.80(m,3H).

實施例253

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-(2-氰基喹啉-6-基)丁醯胺(消旋物)

100.0mg(0.24mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與60.0mg(0.35mmol)6-胺基喹啉-2-甲腈in 1.0ml吡啶係根據通用方法5反應。產量：103mg(75%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=574(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.98(s,1H),8.67-8.54(m,3H),8.12(d,1H),8.01-7.93(m,2H),7.83-7.71(m,3H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),5.69-5.58(m,1H),2.26-2.04(m,2H),0.91-0.80(m,3H).

實施例254

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的50.0mg(0.12mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與25.1mg(0.14mmol)2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)乙醇係根據通用方法5反應。產量：24 mg(35%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.52min；MS(ESIpos)：m/z=582(M+H)⁺,

H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.37(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),8.13(s,1H),7.82-7.73(m,3H),7.56(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.24(s,1H),6.48(s,1H),5.66-5.57(m,1H),4.97(br s,1H),4.45-4.37(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.32(s,3H),2.18-1.99(m,2H),0.87-0.79(m,3H).

實施例255

2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於0.5ml吡啶的50.0mg(0.11mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁酸(消旋物)與24.2mg(0.14mmol)2-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)乙醇係根據通用方法5反應。產量：26mg(38%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=598(M+H)⁺,

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=10.37(s,1H),8.75(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,1H),7.82-7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.56(d,1H),7.34-7.12(m,3H),6.51(s,1H),5.64-5.56(m,1H),5.01-4.94(m,1H),4.44-4.38(m,2H),3.89-3.83(m,2H),3.26(s,3H),2.16-1.96(m,2H), 0.85-0.77(m,3H).

實施例256

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-N-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]丁醯胺(消旋物)

溶於1.0ml吡啶的50.0mg(0.12mmol)2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁酸(消旋物)與44.6mg(0.18mmol)3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺係根據通用方法5反應。產量：44mg(61%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.92min；MS(ESIneg)：m/z=604(M-H)^-,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ[ppm]=13.96(br s,1H),10.61(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),7.82-7.72(m,3H),7.71-7.66(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.22(s,1H),6.47(s,1H),5.62-5.55(m,1H),3.33(s,3H),2.21-2.02(m,2H),0.88-0.80(m,3H).

實施例257

(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟-N-(喹

啉-6-基)丁醯胺(鏡像異構物2)

32mg 2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}-4,4-二氟-N-(喹

啉-6-基)丁醯胺(消旋物)之鏡像異構物分離給予9mg鏡像異構物1(對掌HPLC：R_t=2.2min)與10mg標題化合物(鏡像異構物2)：對掌HPLC：R_t=4.9min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak OJ-H SFC 5μm,250mm x 20mm；動相：二氧化碳75%/甲醇25%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Daicel OJ SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：80%二氧化碳，20%甲醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS[方法1]：R_t=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]⁺.

實施例258

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(消旋物)

將300mg(71%純度，0.45mmol)2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊酸(消旋物)溶於2.4ml吡啶，隨後添加430μl(0.72mmol)丙基膦酸酐(T3P，50%溶液，溶於乙酸乙酯)。使混合物加熱至40℃，隨後添加91mg(0.59mmol)4-胺基-2-氟苄醯胺。使反應混合物在40℃再攪拌10min且隨後回到室溫。混合物以2ml DMF稀釋並藉由製備級RP-HPLC純化(0.1%甲酸/乙腈梯度)。產量：184mg(67%理論值)。

LC/MS[方法10]：R_t=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=607(M+H)⁺,

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ[ppm]=10.76(br s,1H),9.11(s,1H),7.87-7.80(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.72-7.60(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.37(dd,1H),7.14(s,1H),6.52(s,1H),5.68-5.59(m,1H),3.26(s,3H),2.17-1.94(m,2H),1.23-1.09(m,2H),0.94-0.85(m,3H).

實施例259

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(鏡像異構物2)

4-({2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]戊醯基}胺基)-2-氟苄醯胺(177mg，0.292mmol)(消旋物)(實施例258)之鏡像異構物分離給予82mg鏡像異構物1(分析對掌HPLC：R_t=1.15min)與72mg標題化合物/實施例259(鏡像異構物2)：分析對掌HPLC：R_t=1.75min；100% ee。

分離方法：管柱：Daicel Chiralpak AD-H SFC 5μm 250mm x 20mm；動相：二氧化碳75%/乙醇25%；溫度：40℃；流速：80ml/min；壓力：100巴；UV偵測：210nm。

分析：管柱：Chiralpak AD SFC 3μm,100mm x 4.6mm；動相：75%二氧化碳，25%乙醇；流速：3ml/min；UV偵測：210nm。

LC/MS(方法10)：R_t=1.81min；MS(ESIpos)：m/z=607[M+H]⁺.

B)評估生理效力

根據本發明之化合物用於治療血栓栓塞性病症的適用性可在下列試驗系統證實：

a)測試說明(體外) a.1)測量FXIa抑制

根據本發明之物質的第XIa因子抑制係使用生化測試系統測定，該系統利用肽類第XIa因子受質的反應，以測定人類第XIa因子的酶解活性。在此，第XIa因子裂解肽類第XIa因子受質C-端胺基甲基香豆素(AMC)，測量其螢光。該測定在微量滴定盤上進行。

將測試物質溶於二甲亞碸並以一系列稀釋於二甲亞碸(3000μM至0.0078μM；在測試中得到的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在各情況中，將1μl稀釋物質溶液置於得自Greiner的白色微量滴定盤(384孔)的孔內。隨後依序添加20μl試驗緩衝液(50mM Tris/HCl pH 7.4；100mM氯化鈉；5mM氯化鈣；0.1%牛血清白蛋白)與得自Kordia的20μl第XIa因子(0.45nM，溶於試驗緩衝液)。培育15min後，酶反應係藉由添加得自Bachem、溶於試驗緩衝液的20μl第XIa因子受質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(10μM，溶於試驗緩衝液)，使混合物於室溫(22℃)培育30min且隨後測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。帶有測試物質之測試批次的測得發射量係和無測試物質的控制組批次(僅二甲亞碸，而非測試物質溶於二甲亞碸)比對，IC₅₀值係由濃度/活性關係計算。得自此測試的活性數據係列於下表A(一些為多個獨立個別測定的平均值)：

a.2)測定選擇性

為驗證物質對於FXIa抑制的選擇性，檢查測試物質對其他人類絲胺酸蛋白酶，例如第Xa因子、胰蛋白酶和纖維蛋白溶解酶之抑制。為測定第Xa因子(1.3nmol/l，得自Kordia)、胰蛋白酶(83mU/ml，得自Sigma)與纖維蛋白溶解酶(0.1μg/ml，得自Kordia)的酶解活性，將該等酶溶解(50mmol/l Tris緩衝液[C,C,C-參(羥甲基)胺基甲烷]、100mmol/l NaCl、0.1% BSA[牛血清白蛋白]、5mmol/l氯化鈣、pH 7.4)並和溶於二甲亞碸的不同濃度測試物質還有無測試物質的二甲亞碸培育15min。酶解反應隨後藉由添加適當受質來啟動(5μmol/l Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC，得自Bachem，用於第Xa因子與胰蛋白酶；50μmol/l MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC，得自Bachem，用於纖維蛋白溶解酶)。於22℃之30min培育時間後，測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。帶有測試物質之測試混合物的測得發射量係和無測試物質的控制組混合物(僅二甲亞碸，而非測試物質溶於二甲亞碸)比對，IC₅₀值係由濃度/活性關係計算。

a.3)纖維蛋白酶生成試驗(纖維蛋白酶生成圖)

測試物質對纖維蛋白酶生成圖(根據Hemker之纖維蛋白酶生成試驗)的效應係以人類血漿(Octaplas®，得自Octapharma)於體外測定。

在根據Hemker之纖維蛋白酶生成試驗中，在凝固血漿中的纖維蛋白酶活性係藉由測量受質I-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)的螢光裂解產物來測定。反應係於不同濃度測試物質或相應溶劑的存在下進行。為啟動凝血反應，使用得自Thrombinoscope的試劑(30pM或0.1pM重組組織因子，24μM磷脂，溶於HEPES)。此外，使用得自Thrombinoscope的纖維蛋白酶校準劑，其醯胺分解活性在計算含未知份量之纖維蛋白酶的血漿樣本中的纖維蛋白酶活性時是必要的。該測試係根據製造商(Thrombinoscope BV)說明書進行：4μl測試物質或溶劑、76μl血漿與20μl PPP試劑或纖維蛋白酶校準劑於37℃培育5min。在添加溶於20mM HEPES、60mg/ml BSA、102mM氯化鈣的20μl 2.5mM纖維蛋白酶受質後，在120min期間內的每20s測量纖維蛋白酶的生成。測量係使用得自Thermo Electron配有390/460NM濾光片組與分配器的螢光計(Fluoroskan Ascent)進行。

使用Thrombinoscope軟體，計算纖維蛋白酶生成圖並以圖形表示。計算下列參數：延遲時間、達峰時間、峰值、ETP(內源性纖維蛋白酶電位)與起始尾端。

a.4)測定抗凝血活性

測試物質的抗凝血活性係以人類血漿與大鼠血漿在體外測定。為此，使用0.11莫耳檸檬酸鈉溶液作為接收者，以檸檬酸鈉/血呈1：9之混合比例抽血。在血液抽出後，立刻充分混合並於約4000g離心15分鐘。移去上清液。

纖維蛋白酶原時間(PT，同義詞：凝血酶原(thromboplastin)時間，快速測試)係在不同濃度測試物質或相應溶劑的存在下使用商用測試套組(得自Boehringer Mannheim的Neoplastin®或得自Instrumentation Laboratory的Hemoliance® RecombiPlastin)測定。使測試化合物和血漿在37℃培育3分鐘。隨後添加凝血酶原讓凝血開始，並測定凝血發生的時間。測定致使纖維蛋白酶原時間加倍的測試物質濃度。

活化局部凝血酶原時間(APTT)係在不同濃度測試物質或相應溶劑的存在下使用商用測試套組(得自Roche的PTT試劑)。使測試化合物和血漿與PTT試劑(腦磷脂、高嶺土)在37℃培育3分鐘。隨後添加25mM氯化鈣讓凝血開始，並測定凝血發生的時間。測定致使APTT延長50%或加倍的測試物質濃度。

a.5)測定血漿激肽釋放素活性

為測定根據本發明之物質的血漿激肽釋放素抑制，使用了肽類血漿激肽釋放素受質的反應的生化測試系統，以測定人類血漿激肽釋放素的酶解活性。在此，血漿激肽釋放素裂解肽類血漿激肽釋放素受質C-端胺基甲基香豆素(AMC)，測量其螢光。該測定在微量滴定盤上進行。

將測試物質溶於二甲亞碸並以一系列稀釋於二甲亞碸(3000μM至0.0078μM；在測試中得到的最終濃度：50μM至0.00013μM)。在各情況中，將1μl稀釋物質溶液置於得自Greiner的白色微量滴定盤(384孔)的孔內。隨後依序添加20μl試驗緩衝液(50mM Tris/HCl pH 7.4；100mM氯化鈉；5mM氯化鈣；0.1%牛血清白蛋白)與得自Kordia的20μl血漿激肽釋放素(0.6nM，溶於試驗緩衝液)。培育15min後，酶反應係藉由添加得自Bachem、溶於試驗緩衝液的20μl受質H-Pro-Phe-Arg-AMC(10μM，溶於試驗緩衝液)，使混合物於室溫(22℃)培育30min且隨後測量螢光(激發：360nm，發射：460nm)。帶有測試物質之測試批次的測得發射量係和無測試物質的控制組批次(僅二甲亞碸，而非測試物質溶於二甲亞碸)比對，IC₅₀值係由濃度/活性關係計算。得自此測試的活性數據係列於下表B(一些為多個獨立個別測定的平均值)：

a.6)測定內皮完整性

根據本發明之化合物的活性係憑藉「人臍靜脈細胞」(HUVEC)上的體外滲透率試驗來定性。使用EOS設備(EC IS：電細胞-基底阻抗傳感；Applied Biophysics Inc；Troy,NY)，有可能測量跨過鍍在金電極上方的內皮細胞單層的跨內皮電阻(TEER)的連續變化。將HUVECs播種在96孔感應器電極板(96W1 E,Ibidi GmbH,Martinsried,Germany)。形成的匯合細胞單層的滲透率亢進(hyperpermeability)係藉由激肽原、前激肽釋放素與第XII因子(各100nM)激化誘發。根據本發明之化合物係於添加上文指定的物質之前添加。化合物的慣常濃度為1 x 10^-10至1 x 10^-6M。

a.7)測定內皮細胞的體外滲透率

在另外的滲透率亢進模型中，測定了調節大分子滲透率的物質活性。將HUVECs播種在塗覆纖連蛋白的穿孔濾膜(24孔盤，6.5mm插入物，0.4μM聚碳酸酯膜；Costar #3413)。該濾膜將上方與下方細胞培養空間分開，匯合內皮細胞層在上方細胞培養空間的底部。將250g/ml 40kDa FITC葡聚醣(Invitrogen,D1844)加至上方隔室的介質。單層的滲透率亢進係藉由激肽原、前激肽釋放素與第XII因子(各100nM)激化誘發。每30min，將介質樣本從下方隔室移除，作為大分子滲透率變化之參數的相對螢光和時間的函數係使用螢光計測定。根據本發明之化合物係於添加上文指定的物質之前添加。化合物的慣常濃度為1 x 10^-10至1 x 10^-6M。

b)測定抗血栓活性(體內) b.1)兔的動脈血栓模型(氯化鐵(II)-誘導血栓生成)結合耳朵流血時間

FXIa抑制劑的抗血栓活性係以動脈血栓模型測試。血栓形成在此係藉由在兔頸動脈區域造成化學傷害來觸發。同時，測定耳朵出血時間。

接受正常飲食並具有2.2-2.5kg體重的雄兔(Crl：KBL(NZW)BR,Charles River)係藉由肌肉投予甲苯噻

(xylazine)與克他明(ketamine)(若朋(Rompun)，Bayer，5mg/kg與氯胺酮(Ketavet)，Pharmacia & Upjohn GmbH，40mg/kg體重)麻醉。麻醉係再經由右心房靜脈藉由靜脈投予相同製劑(推注；連續輸注)來維持。

將右頸動脈露出，隨後藉由不干擾血液流動在頸動脈周圍的Parafilm®條(25mm x 12mm)上包裹一張濾紙造成血管損傷(10mm x 10mm)。該濾紙含有溶於水的100μL 13%強度氯化鐵(II)溶液(Sigma)。5min後，將濾紙移除，血管用0.9%強度氯化鈉水溶液潤洗兩次。在損傷30min後，以手術方式取出頸動脈的受傷區域並將任何血栓性材料移出與秤重。

在各情況中，分別在損傷之前的5min與2h，測試物質係經由股靜脈以靜脈方式投予麻醉動物或經由管飼法以口服方式投予清醒動物。

在頸動脈受傷的2min後測定耳朵流血時間。為此，將左耳剃毛，限定的3-mm-長切口(blade Art.Number 10-150-10,Martin,Tuttlingen,Germany)係平行於耳朵的縱軸。在此小心不破壞任何可見血管。任何外滲血液係使用準確稱量的濾紙片以15秒區間採取，而無直接碰觸傷口。流血時間係以從製造切口到無更多血液可在濾紙上偵測到的時間點計算。外滲血液的體積係在濾紙片秤重後計算。

c)測定眼睛的外滲/水腫形成及/或新生血管效應(體內) c.1)在雷射-誘導脈絡膜新生血管模型中測試物質效力

此研究係用於在雷射-誘導脈絡膜新生血管的大鼠模型中調查測試物質對減少外滲/水腫形成及/或脈絡膜新生血管的效力。

為此，選用未顯示任何眼科病症癥狀的Brown-Norway品系有色大鼠並隨機分成治療組。在第0天，動物係藉由腹腔注射麻醉(15mg/kg甲苯噻

與80mg/kg克他明)。在眼睛滴入一滴0.5%強度托吡卡胺(tropicamide)溶液以擴大瞳孔之後，使用532nm氬雷射光凝術(直徑50-75μm，強度150mW，歷時100ms)在視神經周圍的六個限定區域觸發脈絡膜新生血管。測試物質與適當載體(譬如PBS，等張食鹽水)係藉由口服或腹腔途徑全身性投予，或藉由反覆投予眼藥水或玻璃體內注射來局部投至眼睛。所有動物的體重係在研究開始之前測定，隨後在研究期間每日測定。

在第21天，使用螢光眼底照相機(譬如Kowe,HRA)進行血管造影術。在麻醉之下及另一次瞳孔擴張後，皮下注射(s.c.)10%強度螢光素鈉染料。2-10min後，拍攝眼睛背景照片。由螢光素滲漏表示的外滲/水腫程度係藉由兩或三個盲目觀察員評估，並分類成從嚴重度0(無外滲)至3(超出實際病灶的強烈著色)。

動物在第23天被處死，在那之後，將眼睛移出並於室溫固定在4%強度多聚甲醛溶液一小時。在一次洗滌後，將視網膜小心地剝離且鞏膜-脈絡膜複合物係使用FITC異凝集素B4抗體染色，隨後平鋪至顯微鏡載玻片。以此方式獲得的製劑係使用488nm激發波長的螢光顯微鏡(Apotom,Zeiss)評估。脈絡膜新生血管的面積或體積(分別為μm²與μm³)係使用Axiovision 4.6軟體藉由形態定量分析計算。

c.2)在氧-誘導視網膜病變模型中測試物質效力

氧-誘導視網膜病變已顯示為研究病理性視網膜血管新生的有用動物模型。此模型是基於觀察到在產後早期發育期間的視網膜的高氧會造成正常視網膜血管生長的阻滯或延遲。在7天高氧階段後，當動物返回到含氧量正常的室內空氣，這等同於相對缺氧，因為視網膜缺少正常血管，而正常血管是確保在含氧量正常條件下充足供應神經組織所必需的。以此方式造成的局部缺血狀況導致異常的血管新生，其和眼部病症，例如濕性AMD的病理性生理血管新生有些相似之處。此外，所造成的血管新生係高度可再現、可量化且是用於檢查該疾病機制和各種形式視網膜疾病的可行治療的一個重要參數。

此研究的目標是檢查在氧-誘導視網膜病變模型中，每日全身性投予的測試化合物劑量對視網膜血管生長的效力。使C57Bl/6新生小鼠及其母親在產後第7天(PD7)暴露於高氧(70%氧)共5天。從PD12，將小鼠置於含氧量正常條件下(室內空氣，21%氧)，直到PD17。從第12天到第17天，以測試物質或相應載體處理小鼠。在第17天，所有小鼠用異氟烷麻醉，然後藉由頸椎骨折處死。將眼睛移出並固定在4%福馬林。在以磷酸鹽緩衝鹽水洗滌後，將視網膜切除，製造彼等的平坦製備物並以異凝集素B4抗體染色。新生血管的量化係使用Zeiss ApoTome進行。

d)測定滲透率(Caco試驗)

將Caco細胞(獲自Deutsche Sammlung für Mikroorganismen and Zellkulturen,DSMZ)種在24孔穿孔盤中15或16天。測試係使用漢密爾頓機器人(Hamilton robot)進行。細胞單層的密度係藉由測量螢光黃滲透率確定。將測試化合物溶於DMSO且隨後以試驗緩衝液稀釋成2μM濃度(最終DMSO濃度1%)。滲透率係藉由將物質溶液加到頂部至基底外側腔室以雙方向檢查。使加蓋盤於37℃培育2小時。該兩腔室的濃度係藉由LC-MS/MS測定，Papp值係根據Artursson與Karlsson(PMID：1673839)計算。

e)測定靜脈投藥之後的藥物動力學參數

為檢查測試物質的藥物動力學特性，將個別測試物質以推注、輸注或經由口服投藥投至動物。在大鼠的情況，用於靜脈投予測試物質的較佳調配物為99：1比例的血漿/二甲亞碸。測試物質的輸注液在狗與猴的情況中係由50/10/40比例的聚乙二醇/乙醇/水構成。用於口服投藥的調配物可為50/10/40比例的聚乙二醇/乙醇/水或索羅醇(solutol)/乙醇/水，或其他適當的調配物(譬如水、纖基乙酸鈉(tylose)、自乳化藥物分散系統等等)。投藥體積就大鼠而言為2-10ml/kg，就狗與猴而言為0.5-5ml/kg。

將血液樣本從測試動物移至含有EDTA鈉(或其他抗凝血劑)的管：在推注投藥的情況中，血液樣本通常在投予測試物質的0.033、0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小時後抽取。在輸注的情況中，血液樣本通常在投予測試物質的0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小時後抽取。在口服投藥的情況中、血液樣本通常在投予測試物質的0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小時後抽取。可酌情選擇其他時間點。

去除後，使血液樣本在1280g離心10分鐘。將上清液(血漿)取出，並直接進一步處理或冷凍以供後續樣本製備。就樣本製備而言，將50μl血漿和250μl乙腈混合(沉澱劑乙腈亦含有用於後續分析測定的內標ISTD)，隨後於室溫靜置5分鐘。隨後使混合物在16 000g離心3分鐘。將上清液取出，添加適用於動相的500μl緩衝液。樣本隨後藉由LC-MS/MS分析(譬如液相層析，使用得自Phenomenex的Gemini 5μM C18 110A 50mm x 3mm(or 150mm x 3mm)管柱；藉由質譜，使用API 5500或API 6500；SCIEX，Canada)檢測，以測定個別樣本中的測試物質濃度。

除了血漿濃度以外，測定所指涉測試物質的全血對血漿濃度比例。為此，使一特定濃度的測試物質在全血中培育20分鐘。隨後樣本係如上文說明般處理，以測定血漿中的測試物質濃度。濃度組除以血漿測得濃度係給出參數Cb/Cp。

藥物動力學參數係藉由非房室分析(NCA)計算。計算參數的演算法係在內部方法說明中定義，並以藥物動力學的一般教科書發表的規則為基礎。

主要藥物動力學參數清除率(CL)與分佈體積(Vss)係如以下計算：

此測試的藥物動力學參數係列於下表C：

* 0.3mg/kg i.v.推注；**0.21mg/kg i.v.輸注，歷時15min；***0.3mg/kg i.v.輸注，歷時15min

為了比對，說明於國際專利申請案WO2014/154794與WO2016/046164的選定化合物亦於上文在a.1)說明的FXIa抑制試驗中測試。該等化合物就FXIa抑制而言的IC₅₀值以及從上文在e)說明的試驗中獲得的藥物動力學參數係列於下表D：

* 0.3mg/kg i.v.推注；**0.21mg/kg i.v.輸注，歷時15min；***0.3mg/kg i.v.輸注，歷時15min；n.m.：未測量

表D顯示的結果證實本發明之化合物是更強效的第XIa因子抑制劑並具有相比於比較化合物的較低血液清除率(CL血液)且因此較高的AUC norm值，使得在既定給藥區間內，此類化合物以高於最低有效濃度在血中暴露較久。在既定給藥區間內，此類特徵帶來改良的峰谷比例(最大對最小濃度的商數)，其具有化合物可較不頻繁投藥並以明顯較低劑量達到效應的優勢。

C)藥學組成物的操作實施例

根據本發明之物質可如下列般轉換成藥學製劑：

錠劑：

組成物：

100mg實施例1之化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉、10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，德國)與2mg硬脂酸鎂。

錠劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。

製造：

將實施例1之化合物、乳糖與澱粉的混合物連同溶於水的5%強度PVP溶液(m/m)一起造粒。乾燥後，使該顆粒和硬脂酸鎂混合5min。此混合物以常規壓錠機壓製(錠劑尺寸見上文)。

口服懸浮液：

組成物：

1000mg實施例1之化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg羅迪膠(Rhodigel(黃原膠))(得自FMC，USA)與99g水。

10ml口服懸浮液相當於單劑100mg根據本發明之化合物。

製造：

使羅迪膠懸浮於乙醇，將實施例1之化合物加至該懸浮液。在攪拌的同時加水。使混合物攪拌約6h，直到羅迪膠完全膨脹。

用於局部投予眼睛的溶液或懸浮液(眼藥水)：

用於局部投予眼睛的無菌藥學製劑可藉由在無菌食鹽水中再次復原本發明化合物的凍乾物來製備。此類溶液或懸浮液的適宜防腐劑為，舉例來說，0.001至1重量百分比之濃度範圍的苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、硫柳汞(thiomersal)或苯基硝酸汞。

用於局部投予眼睛的溶液或懸浮液(眼藥水)：

用於局部投予眼睛的無菌藥學製劑可藉由在無菌食鹽水中再次復原本發明化合物的凍乾物來製備。此類溶液或懸浮液的適宜防腐劑為，舉例來說，0.001至1重量百分比之濃度範圍的苯扎氯銨、硫柳汞或苯基硝酸汞。

Claims

一種下式化合物，
其中R¹ 代表下式之基團
其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表三唑基，其中三唑基被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氯、二氟甲基與三氟甲基，R⁸ 代表氫，R² 代表甲氧基，R³ 代表甲基、乙基或正丙基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團
其中#是氮原子接附點，R¹⁴ 代表氟，R¹⁵ 代表氫，R¹⁶ 代表氫，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者。
根據請求項1之化合物，其特徵在於R¹ 代表下式之基團
其中*是側氧基吡啶環的接附點R⁶ 代表氯，R⁷ 代表三唑基，其中三唑基被選自由下列所構成之群組的取代基取代：氯與三氟甲基，R⁸ 代表氫，R² 代表甲氧基，R³ 代表乙基，R⁴ 代表氫，R⁵ 代表下式之基團
其中#是氮原子接附點，R¹⁴ 代表氟，R¹⁵ 代表氫，R¹⁶ 代表氫，或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者。
根據請求項1之化合物，其係為具有下式之4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苄醯胺
或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者。
根據請求項1之化合物，其係為具有下式之4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苄醯胺
或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者。
根據請求項1或2之化合物，其特徵在於其具有下式
其中R¹、R²、R³、R⁴與R⁵係如請求項1及2中所定義。
一種用於製備根據請求項1之式(I)化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者的方法，其特徵在於將下式化合物
其中R¹、R²與R³係各別如請求項1所定義者，與下式化合物在脫水劑的存在下反應，
其中R⁴與R⁵ 係各別如請求項1所定義者，以產生式(I)化合物。
根據請求項1至4中任一項之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者，其係用於治療及/或預防疾病。
一種根據請求項1至5中任一項之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者於製造用於治療及/或預防疾病之醫藥品的用途。
一種根據請求項1至5中任一項之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者於製造用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症之醫藥品的用途。
一種醫藥品，其包含根據請求項1至5中任一項之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者及組合惰性、無毒、藥學上適宜之賦形劑。
根據請求項10之醫藥品，其係用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症。
根據請求項1至4中任一項之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者，其係用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症的方法，該方法使用治療有效量的根據請求項1至4中任一項之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者。
根據請求項5之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者，其係用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性病症的方法，該方法使用治療有效量的根據請求項5之化合物或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的當中一者。