KR102596164B1 - 치환된 옥소피리딘 유도체 - Google Patents

치환된 옥소피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 옥소피리딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 또는 질환, 특히 심혈관 질환, 바람직하게는 혈전성 또는 혈전색전성 질환, 및 부종, 및 또한 안과 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 옥소피리딘 유도체
본 발명은 치환된 옥소피리딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 또한 질환, 특히 심혈관 질환, 바람직하게는 혈전성 또는 혈전색전성 질환, 및 부종, 및 또한 안과 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
혈액 응고는 혈관벽의 결손을 신속하고 확실하게 "봉인"하는 것을 돕는 유기체의 보호 메카니즘이다. 따라서, 혈액 손실을 피하거나 최소로 유지할 수 있다. 혈관의 손상 후의 지혈은 혈장 단백질의 복합 반응의 효소적 캐스케이드가 촉발되는 응고 시스템에 의해 주로 수행된다. 수많은 혈액 응고 인자가 이 과정에 수반되며, 여기서 각각의 인자는 활성화 시에 후속 불활성 전구체를 그의 활성 형태로 각각 전환시킨다. 캐스케이드의 말기에 가용성 피브리노겐에서 불용성 피브린으로의 전환에 의해 혈전의 형성이 유발된다. 혈액 응고에서, 전통적으로 내인성 시스템 및 외인성 시스템은 구별되고, 최종 연대 반응 경로로 종결된다. 여기서, 인자 Xa 및 IIa (트롬빈)는 주요 역할을 한다: 인자 Xa는, 인자 VIIa/조직 인자 (외인성 경로), 및 인자 X의 전환에 의한 테나제 복합체 (내인성 경로) 둘 다를 통해 형성되므로, 2개의 응고 경로의 신호를 취합한다. 활성화된 세린 프로테아제 Xa는 프로트롬빈을 트롬빈으로 절단하고, 이는 일련의 반응을 통해 캐스케이드로부터 혈액의 응고 상태로 임펄스를 전달한다.
보다 최근에, 응고 캐스케이드의 2개의 개별 영역 (외인성 및 내인성 경로)의 전통적인 이론이 새로운 발견으로 인해 수정되었다: 이들 모델에서, 응고는 활성화 인자 VIIa의 조직 인자 (TF)에의 결합에 의해 개시된다. 생성된 복합체는 인자 X를 활성화시키고, 이는 결과적으로 트롬빈의 생성과 피브린의 후속 생산 및 혈소판 활성화 (PAR-1을 통함)를 지혈의 손상-봉인 최종 생성물로서 일으킨다. 후속 증폭/전파 단계와 비교하여, 제1 단계에서 트롬빈 생산율은 낮고, TF-FVIIa-FX 복합체의 억제제로서의 TFPI의 발생의 결과로 시간이 제한된다.
응고의 개시로부터 증폭 및 전파로의 전이에 있어서 중요 성분은 인자 XIa이다: 양성 피드백 루프에서, 인자 V 및 인자 VIII에 더하여, 트롬빈도 또한 인자 XI을 인자 XIa로 활성화시키고, 그에 의해 인자 IX는 인자 IXa로 전환되고, 이 방식으로 생성된 IXa/인자 VIIIa 복합체를 통해 인자 X는 활성화되고 트롬빈 형성은 따라서 차례로 고도로 자극되어 강한 혈전 성장 및 혈전 안정화로 이어진다.
또한 조직 인자를 통한 자극에 더하여, 응고 시스템은 특히 음으로 하전된 표면 (외래 세포 (예를 들어, 박테리아)의 표면 구조 뿐만 아니라 인공 표면, 예컨대 혈관 인공삽입물, 스텐트 및 체외 순환도 포함함) 상에서 활성화될 수 있다는 것이 초점이 된다. 표면 상에서, 초기에 인자 XII (FXII)는 인자 XIIa로 활성화되고, 이는 후속적으로 세포 표면에 부착된 인자 XI를 인자 XIa로 활성화시킨다. 이는 상기 기재된 바와 같은 응고 캐스케이드의 추가 활성화를 발생시킨다. 추가로, 인자 XIIa는 또한 결합된 혈장 프로칼리크레인을 혈장 칼리크레인 (PK)으로 활성화시키고, 이는 강화 루프에서, 먼저 추가의 인자 XII 활성화를 발생시키고, 전체적으로 응고 캐스케이드의 개시의 증폭을 유발한다. 또한, PK는 중요한 브라디키닌-방출 프로테아제이며, 이에 따라 특히, 증가된 내피 투과성을 발생시킨다. 기재된 추가의 기질은 프로레닌 및 프로우로키나제이며, 이들의 활성화는 레닌-안지오텐신 시스템 및 섬유소용해의 조절 과정에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, PK의 활성화는 응고 과정 및 염증 과정 사이의 중요한 연관성이다.
응고계의 조절되지 않은 활성 또는 활성화 과정의 불완전한 억제는 관(동맥관, 정맥관, 림프관) 또는 심장 강(cardiac cavity)에서 혈전의 국소 형성 또는 색전증을 유발시킬 수 있다. 또한, 전신 응고항진은 혈전의 전신-광범위 형성 및 최종적으로 파종성 혈관내 응고와 관련된 소모 응고병증으로 이어질 수 있다. 혈전색전성 합병증은 또한 체외 순환 시스템 예컨대 혈액투석 동안 및 또한 혈관 인공삽입물 또는 인공 심장 판막 및 스텐트에서 발생할 수 있다.
다수의 심혈관 및 대사 장애의 과정에서, 전신 인자, 예컨대 고지혈증, 당뇨병 또는 흡연으로 인해, 정체가 있는 혈류의 변화, 예를 들어 심방 세동으로 인해, 또는 혈관 벽에서의 병리학적 변화, 예를 들어 내피 기능장애 또는 아테롬성동맥경화증으로 인해, 응고 및 혈소판 활성화 경향이 증가한다. 이 원치않는 과도한 응고의 활성화는, 피브린-풍부 및 혈소판-풍부 혈전의 형성에 의한 것으로, 생명-위협 병태를 수반하는 혈전색전성 장애 및 혈전성 합병증을 일으킬 수 있다. 염증성 과정은 또한 여기서 수반될 수 있다. 따라서, 혈전색전성 장애는 대부분의 산업화 국가에서 여전히 이환율 및 사망률의 가장 빈번한 원인 중 하나이다.
선행 기술로부터 공지된 항응고제, 즉 혈액 응고를 억제 또는 방지하는 물질은 다양한 단점을 갖는다. 따라서, 실제로 혈전성/혈전색전성 장애의 효율적인 치료 방법 또는 예방은 매우 어렵고 불만족스러운 것으로 밝혀진다.
혈전색전성 장애의 요법 및 예방에서, 비경구로 또는 피하로 투여되는 헤파린이 먼저 사용된다. 보다 유리한 약동학적 특성 때문에, 오늘날 저분자량 헤파린이 더욱 바람직하지만; 헤파린 요법에서 직면하는 이하 기재된 공지된 단점은 이 방식으로도 피할 수 없다. 따라서, 헤파린은 경구로는 비효과적이고, 단지 비교적 짧은 반감기를 갖는다. 또한, 출혈의 높은 위험이 있고, 특히 뇌 출혈 및 위장관에서 출혈이 있을 수 있고, 혈소판감소증, 약물성 탈모증 또는 골다공증이 있을 수 있다. 저분자량 헤파린은 헤파린-유발 혈소판감소증의 발생을 일으킬 가능성이 보다 낮지만; 이들은 단지 피하로만 투여될 수 있다. 이것은 긴 반감기를 갖는 합성적으로 생산된 선택적 인자 Xa 억제제인 폰다파리눅스에 또한 적용된다.
제2 부류의 항응고제는 비타민 K 길항제이다. 이들은, 예를 들어 1,3-인단디온 및 특히 와파린, 펜프로쿠몬, 디쿠마롤, 및 간에서 특정 비타민 K-의존성 응고 인자의 다양한 생성물의 합성을 비-선택적으로 억제하는 다른 쿠마린 유도체와 같은 화합물을 포함한다. 작용 메카니즘으로 인해, 작용의 개시는 매우 느리다 (작용 개시에 대한 잠복기 36 내지 48시간). 화합물은 경구로 투여될 수 있지만; 출혈의 높은 위험 및 좁은 치료 지수로 인해 복잡한 개별 조정 및 환자의 모니터링이 요구된다. 또한, 다른 부작용, 예컨대 위장 문제, 탈모 및 피부 괴사가 기재된 바 있다.
경구 항응고제에 대한 보다 최근의 접근법은 다양한 임상 평가 단계 또는 임상 이용 중에 있고, 다양한 연구에서 그의 유효성을 증명한 바 있다. 그러나, 이들 의약을 복용하는 것은 또한, 특히 출혈 합병증에 걸리기 쉬운 환자에서 이를 유발할 수 있다. 따라서, 항혈전 의약의 경우, 치료 범위가 매우 중요하다: 응고 억제를 위한 치료 활성 용량과 출혈을 발생시킬 수 있는 용량 사이의 차이는 최대의 치료 활성을 최소의 위험 프로파일로 달성할 수 있도록 가능한 한 커야할 것이다.
예를 들어, 인자 XIa 억제제로서의 항체를 사용한 다양한 시험관내 및 생체내 모델 뿐만 아니라 인자 XIa 녹-아웃 모델에서, 출혈 시간의 연장 또는 출혈 부피의 증대가 소량/부재인 항혈전 효과가 확인되었다. 임상 연구에서, 상승된 인자 XIa 농도는 증가된 사건율과 연관되었다. 대조적으로, 인자 XI 결핍 (C형 혈우병)은 자발성 출혈로 이어지지 않았고, 단지 외과적 수술 및 외상 동안에 명백했지만, 특정 혈우병 사건에 대해서는 보호를 나타내었다.
또한, 혈장 칼리크레인 (PK)은 당뇨병성 망막병증, 황반 부종 및 유전성 혈관부종 또는 만성 염증성 장 장애에서의 경우와 마찬가지로 증가된 혈관 투과성 또는 만성 염증성 장애와 연관된 다른 장애와 연관되어 있다. 당뇨병성 망막병증은 주로 미세혈관 결핍으로 인한 것이고, 이는 혈관의 기저 막 비후화 및 혈관화 혈관주위세포의 손실에 이어서 혈관 폐쇄 및 망막 허혈을 유발하고, 이에 따라 야기된 망막 저산소증으로 인해, 강화된 혈관 투과성과 함께 황반 부종의 후속적 형성으로 이어지고, 본 과정 모두로 인해 환자에게 실명을 유발한다. 유전성 혈관부종 (HAE)에서, 생리학적 칼리크레인 억제제 C1-에스테라제 억제제의 감소된 형성은 전격성 부종 형성 및 강한 통증을 갖는 염증으로 이어지는 비제어된 혈장 칼리크레인 활성화를 야기한다. 실험 동물 모델로부터, 혈장 칼리크레인의 억제가 증가된 혈관 투과성을 억제하며 따라서 황반 부종 및/또는 당뇨병성 망막병증의 형성을 방지할 수 있거나, HAE의 만성 증상을 개선시킬 수 있다는 암시가 존재한다. 경구 혈장 칼리크레인 억제제는 또한 HAE의 예방을 위해 사용될 수 있다.
혈장 칼리크레인에 의하여 생성된 키닌은 특히 만성 염증성 장 장애 (CID)의 진행에서 원인이 되는 역할을 갖는다. 브라디키닌 수용체의 활성화를 통한 그들의 염증유발 효과는 질환 진행을 유도 및 강화한다. 크론병 환자에 대한 연구는 장 상피에서의 칼리크레인 농도와 장 염증의 정도 사이의 상관관계를 나타낸다. 칼리크레인-키닌의 활성화는 실험 동물 연구에서 마찬가지로 관찰된다. 칼리크레인 억제제에 의한 브라디키닌 합성의 억제는 따라서 또한 만성 염증성 장 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
게다가, 다수의 장애에 대해 항혈전 및 항염증 원칙의 조합이 응고 및 염증의 상호 증강을 예방하는데 또한 특히 매력적일 수 있다.
WO 2006/030032는 특히 mGluR2 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 피리디논을 기재하고, WO 2008/079787은 치환된 피리딘-2-온 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도를 기재한다. WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087, WO 2015/063093, WO 2016/046158, WO 2016/046157, WO 2016/046159, WO 2016/046164, WO 2016/046166 및 WO 2016/046156은 치환된 피리딘-2-온 및 인자 XIa 억제제로서의 그의 용도를 기재한다.
따라서, 인간 및 동물에서 심혈관 장애, 특히 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료를 위해 광범위한 치료 범위 뿐만 아니라 우수한 약동학적 특성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
놀랍게도, 특정 치환된 옥소피리딘 유도체가 상당히 강화된 약동학적 거동, 특히 주어진 투여 간격 내에서 최소 유효 농도보다 높은 농도로 이러한 화합물의 보다 긴 혈액 내 노출을 나타내는 고도로 강력한 인자 XIa 억제제임을 나타낸다는 것을 본 발명에 이르러 밝혀내었다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제공한다.
Figure 112018012803625-pct00001
상기 식에서,
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00002
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소 또는 메틸을 나타내고,
R7은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 나타내며,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 염소, 플루오린, 히드록시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 염소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R3은 수소, C1-C5-알킬, 1,1-디플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로프-1-일 또는 3,3,3-트리플루오로-2-에톡시프로프-1-일을 나타내며,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴, 1,4-디옥사닐, 피라졸릴, 페닐, 피리딜, C3-C6-시클로알킬옥시 및 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 tert-부톡시 및 이소프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 플루오린, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
옥소헤테로시클릴은 플루오린, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴은 플루오린, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로알킬옥시 및 옥소헤테로시클릴옥시는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00003
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐 또는 5-원 헤테로시클릴을 나타내고,
R10은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 히드록시, 히드록시카르보닐, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필메틸, 트리듀테로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R13은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R14는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R16은 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R18은 히드록시 또는 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R20은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R21은 히드록시 또는 -NHR22를 나타내며,
여기서,
R22는 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R26은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R27은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R28은 수소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 아미노를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 또한 화학식 (I)에 의해 포괄되고 하기 본원에 명시된 화합물이 이미 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 (I)에 의해 포괄되고 작업 실시예(들)로서 하기 본원에 명시된 화합물, 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는, 적절한 경우에, 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 키랄 중심의 절대 배위와 관련하여 해당 화합물이 95% 초과, 바람직하게는 97% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 거울상이성질체 과잉률, ee는 여기서 하기 화학식을 사용하는 키랄 상 상의 상응하는 HPLC 크로마토그램의 평가에 의해 계산된다.
ee = [EA (면적%) - EB (면적%)] x 100% / [EA (면적%) + EB (면적%)]
(EA: 주요 거울상이성질체, EB: 부차 거울상이성질체)
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명의 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 여기서 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물은 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소로 이어질 수 있고; 따라서, 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 하기 추가로 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 본 발명은 또한, 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염을 포괄된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 통상의 염기의 염, 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘 및 콜린으로부터 유래된 암모늄 염을 또한 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 착체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태의 것으로서 지정된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정 형태의 용매화물이다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 화합물의 전구약물을 포괄한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성이거나 비활성일 수 있지만, 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 사용된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸프로프-1-일, n-부틸, tert-부틸 및 2,2-디메틸프로프-1-일이다.
알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 2-메틸프로프-1-옥시, n-부톡시 및 tert-부톡시이다.
시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 시클로알킬 기를 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 시클로알킬에 대해 언급될 수 있다.
라디칼 R3의 정의에서 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴은 1개의 고리 원자가 산소 원자인 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 라디칼을 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로-2H-피라닐이다.
라디칼 R3의 정의에서 4- 내지 6-원 티오헤테로시클릴은 1개의 고리 원자가 황 원자인 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 라디칼을 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 티엔타닐, 테트라히드로티에닐 및 테트라히드로-2H-티오피라닐이다.
라디칼 R7의 정의에서 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 5 또는 6개의 고리 원자 및 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소 원자는 N-옥시드를 또한 형성할 수 있는 것인, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 라디칼을 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로-1,2-옥사졸릴, 디히드로-1,3-옥사졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로피롤릴 및 디히드로디옥사지닐이다.
라디칼 R9의 정의에서 5-원 헤테로시클릴은 5개의 고리 원자 및 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소 원자는 N-옥시드를 또한 형성할 수 있는 것인, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 라디칼을 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로옥사졸릴 및 디히드로이미다졸릴이다.
라디칼 R11 및 R12의 정의에서 5-원 헤테로사이클은 5개의 고리 원자 및 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소 원자는 N-옥시드를 또한 형성할 수 있는 것인, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 라디칼을 나타낸다. 이 5-원 헤테로사이클은 이들이 부착된 페닐 고리와 함께, 예로서 및 바람직하게는 인돌린-5-일, 이소인돌린-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 1,3-디히드로-2,1-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-디히드로-2,1-벤조티아졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 1H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-5-일, 1,2-벤족사졸-5-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조푸란-5-일, 벤조티오펜-5-일, 인돌린-6-일, 이소인돌린-6-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-6-일, 1,3-디히드로-2,1-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1,3-디히드로-2,1-벤조티아졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 2H-인다졸-6-일, 1,2-벤족사졸-6-일, 벤조트리아졸-6-일, 벤조푸란-6-일 및 벤조티오펜-6-일을 나타낸다.
R1을 나타낼 수 있는 기의 화학식에서, *에 의해 표시된 선의 종점은 각 경우에 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내는 것이 아니라, R1이 부착되는 원자에 대한 결합의 일부이다.
R5을 나타낼 수 있는 기의 화학식에서, #에 의해 표시된 선의 종점은 각 경우에 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내는 것이 아니라, R5가 부착되는 원자에 대한 결합의 일부이다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00004
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소 또는 메틸을 나타내고,
R7은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 나타내며,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 염소, 플루오린, 히드록시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R8은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 염소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R3은 수소, C1-C5-알킬, 1,1-디플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로프-1-일 또는 3,3,3-트리플루오로-2-에톡시프로프-1-일을 나타내고,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴, 1,4-디옥사닐, 피라졸릴, 페닐, 피리딜, C3-C6-시클로알킬옥시 및 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 tert-부톡시 및 이소프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 플루오린, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 옥소헤테로시클릴은 플루오린, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴은 플루오린, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
시클로알킬옥시 및 옥소헤테로시클릴옥시는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00005
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐 또는 5-원 헤테로시클릴을 나타내고,
R10은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 히드록시, 히드록시카르보닐, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R13은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R14는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R16은 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R18은 히드록시 또는 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R20은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R21은 히드록시 또는 -NHR22를 나타내고,
여기서,
R22는 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R26은 수소를 나타내고,
R27은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00006
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소 또는 메틸을 나타내고,
R7은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 나타내며,
여기서 헤테로아릴은 옥소, 염소, 플루오린 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 염소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R3은 C1-C5-알킬, 1,1-디플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로프-1-일 또는 3,3,3-트리플루오로-2-에톡시프로프-1-일을 나타내고,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴, 1,4-디옥사닐, 피라졸릴, 페닐, 피리딜, C3-C6-시클로알킬옥시 및 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 tert-부톡시 및 이소프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 플루오린, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 옥소헤테로시클릴은 플루오린, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴은 플루오린, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로알킬옥시 및 옥소헤테로시클릴옥시는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00007
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐 또는 5-원 헤테로시클릴을 나타내고,
R10은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 히드록시, 히드록시카르보닐, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R13은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R14는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R16은 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R18은 히드록시 또는 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R20은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R21은 히드록시 또는 -NHR22를 나타내며,
여기서,
R22는 수소, C1-C4-알킬 또는 시클로프로필을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00008
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로-1,2-옥사졸릴, 디히드로-1,3-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴 또는 디히드로디옥사지닐을 나타내고,
여기서 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로-1,2-옥사졸릴, 디히드로-1,3-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴 및 디히드로디옥사지닐은 옥소, 염소, 플루오린, 히드록시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 염소 또는 메톡시를 나타내고,
R3은 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
여기서 알킬은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴, 1,4-디옥사닐, 피라졸릴, 페닐 및 C3-C6-시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 tert-부톡시 및 이소프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 플루오린, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 옥소헤테로시클릴은 플루오린, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴은 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로알킬옥시는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내거나:
Figure 112018012803625-pct00009
(여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐을 나타내고,
R10은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R14는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R18은 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R20은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R21은 -NHR22를 나타내며,
여기서,
R22는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R26은 수소를 나타내고,
R27은 수소를 나타냄)
또는
R5는 2H-인다졸-5-일을 나타내는 것인
(여기서 2H-인다졸-5-일 중 5-원 헤테로사이클은 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 2H-인다졸-5-일 중 벤질 고리는 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있음)
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00010
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로-1,2-옥사졸릴, 디히드로-1,3-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴 또는 디히드로디옥사지닐을 나타내고,
여기서 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로-1,2-옥사졸릴, 디히드로-1,3-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴 및 디히드로디옥사지닐은 옥소, 염소, 플루오린 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 염소 또는 메톡시를 나타내고,
R3은 C1-C5-알킬이고;
여기서 알킬은 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴, 1,4-디옥사닐, 피라졸릴, 페닐 및 C3-C6-시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 tert-부톡시 및 이소프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 플루오린, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 옥소헤테로시클릴은 플루오린, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴은 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로알킬옥시는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내거나:
Figure 112018012803625-pct00011
(여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐을 나타내고,
R10은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R14는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R17은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R18은 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R20은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R21은 -NHR22를 나타내며,
여기서,
R22는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타냄)
또는
R5는 2H-인다졸-5-일을 나타내는 것인
(여기서 2H-인다졸-5-일 중 5-원 헤테로사이클은 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 2H-인다졸-5-일 중 벤질 고리는 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있음)
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00012
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로-1,2-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 또는 디히드로디옥사지닐을 나타내고,
여기서 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로-1,2-옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 디히드로디옥사지닐은 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 메톡시를 나타내고,
R3은 에틸을 나타내고,
여기서 에틸은 메톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시 및 테트라히드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내거나:
Figure 112018012803625-pct00013
(여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐을 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R14는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R20은 수소를 나타내고,
R21은 -NHR22를 나타내며,
여기서,
R22는 시클로프로필을 나타냄)
또는
R5는 2H-인다졸-5-일을 나타내는 것인
(여기서 2H-인다졸-5-일 중 5-원 헤테로사이클은 메틸 치환기에 의해 치환됨)
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00014
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 디히드로-1,2-옥사졸릴을 나타내고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 메톡시를 나타내고,
R3은 에틸을 나타내고,
여기서 에틸은 메톡시 및 테트라히드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내며:
Figure 112018012803625-pct00015
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐을 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R14는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00016
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴을 나타내고,
여기서 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴은 염소, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 메톡시를 나타내고,
R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타내고,
여기서 메틸은 시클로부틸 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸은 메톡시 및 tert-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내거나:
Figure 112018012803625-pct00017
(여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R14는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 -NHR19를 나타내며,
여기서,
R19는 메틸을 나타내고,
R26은 수소를 나타내고,
R27은 수소를 나타냄)
또는
R5는 2H-인다졸-5-일을 나타내는 것인
(여기서 2H-인다졸-5-일 중 5-원 헤테로사이클은 메틸 치환기에 의해 치환됨)
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00018
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 트리아졸릴을 나타내고,
여기서 트리아졸릴은 염소 및 디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 메톡시를 나타내고,
R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타내고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00019
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R26은 수소를 나타내고,
R27은 수소를 나타내거나,
R5는 2H-인다졸-5-일을 나타내고,
여기서 2H-인다졸-5-일 중 5-원 헤테로사이클은 메틸 치환기에 의해 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00020
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 트리아졸릴을 나타내고,
여기서 트리아졸릴은 염소, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 메톡시를 나타내고,
R3은 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00021
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R14는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00022
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 트리아졸릴을 나타내고,
여기서 트리아졸릴은 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R8은 수소를 나타내고,
R2는 메톡시를 나타내고,
R3은 에틸을 나타내고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00023
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R14는 플루오린을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure 112018012803625-pct00024
여기서 *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 디히드로-1,2-옥사졸릴을 나타내고,
R8은 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R2이 메톡시를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 에틸을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 n-프로필을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R3은 C1-C5-알킬, 1,1-디플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로프-1-일 또는 3,3,3-트리플루오로-2-에톡시프로프-1-일을 나타내고,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴, 1,4-디옥사닐, 피라졸릴, 페닐, 피리딜, C3-C6-시클로알킬옥시 및 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 tert-부톡시 및 이소프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 플루오린, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 옥소헤테로시클릴은 플루오린, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴은 플루오린, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로알킬옥시 및 옥소헤테로시클릴옥시는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R3은 C1-C5-알킬을 나타내고;
여기서 알킬은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 옥소헤테로시클릴, 1,4-디옥사닐, 피라졸릴, 페닐 및 C3-C6-시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 tert-부톡시 및 이소프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 플루오린, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 옥소헤테로시클릴은 플루오린, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴은 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로알킬옥시는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R5는 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure 112018012803625-pct00025
여기서 #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
R9는 히드록시카르보닐을 나타내고,
R10은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 (Ia)의 화합물이 또한 바람직하다.
Figure 112018012803625-pct00026
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제조하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서
[A] 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하거나,
Figure 112018012803625-pct00027
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R10은 상기 주어진 의미를 갖고,
R23은 tert-부틸을 나타냄)
Figure 112018012803625-pct00028
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R10은 상기 주어진 의미를 갖고,
R9는 히드록시카르보닐을 나타냄)
또는
[B] 하기 화학식 (IIb)의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하거나,
Figure 112018012803625-pct00029
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R10은 상기 주어진 의미를 갖고,
R23은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
Figure 112018012803625-pct00030
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R10은 상기 주어진 의미를 갖고,
R9는 히드록시카르보닐을 나타냄)
또는
[C] 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 탈수제의 존재 하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하거나,
Figure 112018012803625-pct00031
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 가짐)
Figure 112018012803625-pct00032
(상기 식에서,
R4 및 R5는 상기 주어진 의미를 가짐)
또는
[D] 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 스즈키 커플링 조건 하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
Figure 112018012803625-pct00033
(상기 식에서,
R2, R3, R4 및 R5는 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
Figure 112018012803625-pct00034
(상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
Q1은 -B(OH)2, 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜 보로네이트, 또는 -BF3 -K+임)
화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 하위세트이다.
화학식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물은 함께 화학식 (II)의 화합물의 군을 형성한다.
방법 [A]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산이고, 디클로로메탄이 바람직하다.
산은, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 디옥산 중 염화수소이고, 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
방법 [B]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 용매의 혼합물, 또는 용매와 물의 혼합물이고; 테트라히드로푸란과 물의 혼합물 또는 메탄올과 물의 혼합물이 바람직하다.
염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 알콕시드, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드 또는 소듐 tert-부톡시드이고, 수산화리튬 또는 탄산세슘이 바람직하다.
방법 [C]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 적절한 경우에 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
여기서 적합한 탈수제는, 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 카르보닐디이미다졸 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 염기 및 이들의 혼합물이다. 축합은 바람직하게는 HATU 또는 T3P를 사용하여 수행된다.
염기는, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이다. 축합은 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 수행된다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 니트로메탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴이다. 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
방법 [D]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 촉매의 존재 하에, 임의로 추가의 시약의 존재 하에, 임의로 마이크로웨이브에서, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 온도 범위에서 대기압 내지 3 bar 하에 수행된다.
촉매는, 예를 들어 스즈키 반응 조건에 통상적인 팔라듐 촉매이고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트/트리스시클로헥실포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디페닐포스핀페로세닐)팔라듐(II) 클로라이드, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐 이량체, 알릴(클로로)(1,3-디메시틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트/디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)포스핀, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물 또는 XPhos 전촉매 [(2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (1:1)]와 같은 촉매가 바람직하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), [1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물 또는 XPhos 전촉매 [(2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (1:1)]가 바람직하다.
추가의 시약은, 예를 들어 수용액 중에 존재할 수 있는, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 플루오린화세슘 또는 인산칼륨이고; 추가의 시약, 예컨대 탄산칼륨 또는 수성 인산칼륨 용액이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 또는 톨루엔, 또는 카르복스아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 또는 N-메틸피롤리돈 또는 아세토니트릴, 또는 용매와 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및/또는 물과의 혼합물이고; 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴이 바람직하다.
화학식 (IV)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성될 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 공지되어 있거나, 상응하는 출발 화합물로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 탈수 시약의 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00035
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 가짐)
Figure 112018012803625-pct00036
(상기 식에서,
R4 및 R10은 상기 주어진 의미를 갖고,
R23은 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 나타냄)
반응은 방법 [C]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (VII)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성될 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법에 대해 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는
[E] 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 산과 반응시키거나,
Figure 112018012803625-pct00037
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R24는 tert-부틸을 나타냄)
또는
[F] 하기 화학식 (VIIIb)의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00038
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R24는 메틸, 에틸 또는 벤질을 나타냄)
화학식 (VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물은 함께 화학식 (VIII)의 화합물의 군을 형성한다.
방법 [E]에 따른 반응은 방법 [A]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
방법 [F]의 반응은 방법 [B]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (VIII)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는
[G] 하기 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시키거나,
Figure 112018012803625-pct00039
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 주어진 의미를 가짐)
Figure 112018012803625-pct00040
(상기 식에서,
R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R24는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸을 나타내고,
X2는 염소, 브로민, 아이오딘, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타냄)
또는
[H] 하기 화학식 (XI)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00041
(상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R24는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸을 나타내고,
X3은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
방법 [G]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 용매의 혼합물, 또는 용매와 물의 혼합물이고; 디메틸포름아미드가 바람직하다.
염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 포타슘 tert-부톡시드 또는 소듐 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 이들 염기의 혼합물 또는 수소화나트륨 및 브로민화리튬의 혼합물이고; 탄산칼륨 또는 수소화나트륨이 바람직하다.
화학식 (X)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
방법 [H]에 따른 반응은 방법 [D]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (IX)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 하기 화학식 (XII)의 화합물을 피리디늄 히드로클로라이드 또는 피리디늄 히드로브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00042
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 주어진 의미를 가짐)
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
불활성 용매는, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 니트로메탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴이다. 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
화학식 (XII)의 화합물은 공지되어 있거나, 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00043
(상기 식에서,
R2는 상기 주어진 의미를 갖고,
X4는 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
반응은 방법 [D]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (XIII)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 공지되어 있거나, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00044
(상기 식에서,
R2는 상기 주어진 의미를 갖고,
X3은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
반응은 방법 [G]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (XIV)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 하기 화학식 (XV)의 화합물을 탈수 시약의 존재 하에 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00045
(상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
반응은 방법 [C]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (XV)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는
[I] 하기 화학식 (XVIa)의 화합물을 산과 반응시키거나,
Figure 112018012803625-pct00046
(상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R25는 tert-부틸을 나타내고,
X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
또는
[J] 하기 화학식 (XVIb)의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00047
(상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R25는 메틸, 에틸 또는 벤질을 나타내고,
X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
화학식 (XVIa) 및 (XVIb)의 화합물은 함께 화학식 (XVI)의 화합물의 군을 형성한다.
방법 [I]에 따른 반응은 방법 [A]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
방법 [J]에 따른 반응은 방법 [B]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (XVI)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00048
(상기 식에서,
R2는 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
Figure 112018012803625-pct00049
(상기 식에서,
R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R25는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸을 나타내고,
X5는 염소, 브로민, 아이오딘, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타냄)
반응은 방법 [G]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (XVII) 및 (XVIII)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
대안적 방법에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 하기 화학식 (XX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00050
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 주어진 의미를 갖고,
R24는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸을 나타냄)
Figure 112018012803625-pct00051
(상기 식에서,
R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
X6은 염소, 브로민, 아이오딘, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 파라-톨루엔술포닐옥시를 나타냄)
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 적절한 경우에 염기의 존재 하에, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 용매의 혼합물, 또는 용매와 물의 혼합물이고; 테트라히드로푸란이 바람직하다.
염기는, 예를 들어 포타슘 tert-부톡시드 또는 소듐 tert-부톡시드, 수소화나트륨, N-부틸리튬 또는 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드이고, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드가 바람직하다.
화학식 (XIX)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 상기 기재된 방법, 예를 들어 방법 [G]에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (XX)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
대안적 방법에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (XXI)의 화합물을 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00052
(상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
R24는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸을 나타내고,
Q2는 -B(OH)2, 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜 보로네이트, 또는 -BF3 -K+임)
Figure 112018012803625-pct00053
(상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
X7은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
반응은 방법 [D]에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (XXI)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질, 예를 들어 화학식 (XI)의 화합물로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (XXII)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
대안적 방법에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 화합물을 하기 화학식 (XXIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00054
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 주어진 의미를 가짐)
Figure 112018012803625-pct00055
(상기 식에서,
R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
X8은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 적절한 경우에 염기의 존재 하에, 바람직하게는 -10℃ 내지 90℃의 온도 범위에서 대기압 하에 수행된다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 용매의 혼합물, 또는 용매와 물의 혼합물이고; 테트라히드로푸란이 바람직하다.
염기는, 예를 들어 포타슘 tert-부톡시드 또는 소듐 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 또는 마그네슘 디-tert-부톡시드와 포타슘 tert-부톡시드의 혼합물이고, 마그네슘 디-tert-부톡시드와 포타슘 tert-부톡시드의 혼합물이 바람직하다.
화학식 (XXIII)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
대안적 방법에서, 화학식 (XV)의 화합물은 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 하기 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112018012803625-pct00056
(상기 식에서,
R2는 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
Figure 112018012803625-pct00057
(상기 식에서,
R3은 상기 주어진 의미를 갖고,
X9는 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄)
반응은 화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (XXIII)의 화합물의 반응에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
출발 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 예시될 수 있다.
반응식 1:
Figure 112018012803625-pct00058
본 발명에 따른 화합물은 예상할 수 없는 유용한 약리학적 활성 스펙트럼 및 우수한 약동학적 거동, 특히 주어진 투여 간격 내에 최소 유효 농도보다 높은 농도로 이러한 화합물의 보다 긴 혈액 내 노출을 갖는다. 이러한 프로파일은 주어진 투여 간격 내에 개선된 최고점-대-최저점 비 (최소 농도에 대한 최대 농도의 지수)를 유도하고, 이는 효과를 달성하기 위해 화합물을 보다 덜 빈번하게, 및 유의하게 보다 낮은 용량으로 투여할 수 있다는 이점이 있다. 그들은 세린 프로테아제 인자 XIa (FXIa) 및/또는 세린 프로테아제 혈장 칼리크레인 (PK)의 단백질분해 활성에 영향을 미치는 화합물이다. 본 발명에 따른 화합물은 혈액 응고의 활성화에서, 혈소판의 PAR-1 활성화를 위해 필요한 트롬빈의 감소를 통한 혈소판의 응집에서, 및 특히 혈관 투과성에서의 증가를 수반하는 염증 과정에서 필수적인 역할을 갖는 FXIa 및/또는 PK에 의해 촉매된 기질의 효소적 절단을 억제한다.
이들은 따라서 인간 및 동물에서의 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기에 적합하다.
본 발명은 장애, 특히 심혈관 장애, 바람직하게는 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전성 또는 혈전색전성 합병증, 및/또는 안과 장애, 특히 당뇨병성 망막병증 또는 황반 부종, 및/또는 특히 과도한 혈장 칼리크레인 활성과 연관된 염증성 장애, 예컨대 유전성 혈관부종 (HAE) 또는 특히 장의 만성 염증성 장애, 예컨대 크론병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
인자 XIa (FXIa)는 응고와 관련하여 중요한 효소이고, 이는 트롬빈 및 인자 XIIa (FXIIa) 둘 다에 의해 활성화될 수 있으며, 따라서 응고의 2개의 필수적인 과정을 수반한다: 이것은 응고의 개시로부터 증폭 및 전파로의 전이에 있어서 중요 성분이다: 양성 피드백 루프에서, 인자 V 및 인자 VIII 뿐만 아니라, 트롬빈 또한 인자 XI를 인자 XIa로 활성화하고, 여기서 인자 IX는 인자 IXa로 전환되고, 이러한 방식으로 생성된 인자 IXa/인자 VIIIa 복합체를 통해, 인자 X가 활성화되고 트롬빈 형성은 따라서 차례로 고도로 자극되어 강한 혈전 성장으로 이어지고 혈전을 안정시킨다.
더욱이, 인자 XIa는 응고의 본질적인 개시를 위한 중요한 성분이다: 조직 인자 (TF)를 통한 자극 뿐만 아니라, 응고 시스템은 또한 특히 음으로 하전된 표면 (외래 세포 (예를 들어, 박테리아)의 표면 구조 뿐만 아니라 인공 표면, 예컨대 혈관 인공삽입물, 스텐트 및 체외 순환 또한 포함함) 상에서 활성화될 수 있다. 표면 상에서, 초기에 인자 XII (FXII)는 인자 XIIa (FXIIA)로 활성화되고, 이는 후속적으로 세포 표면에 부착된 FXI를 FXIa로 활성화시킨다. 이것은 상기 기재된 바와 같은 응고 캐스케이드의 추가적 활성화로 이어진다.
대조적으로, 개시 단계에서의 트롬빈 생성은 TF/인자 VIIa 및 인자 X 활성화 및 최종적으로 혈관 손상에의 생리학적 반응인 트롬빈 형성에 의해 영향을 받지 않은 채로 남아 있다. 이것은 FXIa 억제제의 투여를 포함하는 FXIa 녹아웃 마우스 뿐만 아니라 토끼 및 다른 종에서 출혈 시간의 연장이 발견되지 않는 이유를 설명할 수 있다. 상기 물질로 인한 이 낮은 출혈 경향은 인간, 특히 출혈의 증가된 위험을 갖는 환자에서의 용도에 대해 큰 이점을 갖는다.
또한, 인자 XIIa는 본질적인 활성화와 관련하여 혈장 프로칼리크레인을 혈장 칼리크레인 (PK)으로 활성화하며, 이는 특히 강화 루프에서, 추가로 인자 XII 활성화로 이어지고, 전체적으로 표면 상에서 응고 캐스케이드의 개시의 증폭을 유발한다. 본 발명에 따른 화합물의 PK-억제 활성은 따라서 표면 활성화를 통해 응고를 감소시키고, 따라서 항응고 효과를 갖는다. 인자 XIa 억제 활성과 PK 억제 활성의 조합에서, 균형 항혈전 효과를 갖는 이점이 있을 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 응괴의 형성으로부터 발생할 수 있는 장애 또는 합병증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 목적을 위해, "혈전성 또는 혈전색전성 장애"는, 동맥 및 정맥 혈관계 둘 다에서 발생하고 본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 장애, 특히 심장의 관상 동맥에서의 장애, 예컨대 급성 관상동맥 증후군 (ACS), ST 분절 상승을 동반한 심근경색 (STEMI) 및 ST 분절 상승을 동반하지 않는 심근경색 (비-STEMI), 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 관상동맥 개입, 예컨대 혈관성형술, 스텐트 이식 또는 대동맥관상동맥 우회술 후의 재폐쇄 및 재협착, 및 또한 말초 동맥 폐쇄성 장애로 이어지는 추가 혈관에서의 혈전성 또는 혈전색전성 장애, 폐 색전증, 정맥 혈전색전증, 특히 심부 하지 정맥 및 신장 정맥에서의 정맥 혈전증, 일과성 허혈 발작, 및 또한 혈전성 졸중 및 혈전색전성 졸중을 포함한다.
응고 시스템의 자극은 다양한 원인 또는 연관된 장애에 의해 발생할 수 있다. 외과적 개입, 부동, 병상 감금, 감염, 염증 또는 암 또는 암 요법과 관련하여, 특히, 응고 시스템은 고도로 활성화될 수 있고, 혈전성 합병증, 특히 정맥 혈전증이 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 따라서 암을 앓는 환자에서 외과적 개입과 관련된 혈전증의 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 따라서 활성화된 응고 시스템을 갖는 환자에서, 예를 들어 기재되어 있는 자극 상황에서 혈전증의 예방에 또한 적합하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 급성, 간헐성 또는 지속성 심장 부정맥, 예를 들어 심방 세동을 갖는 환자, 및 심장율동전환을 받는 환자, 및 또한 심장 판막 장애를 가지거나 인공 심장 판막을 갖는 환자에서의 심인성 혈전색전증, 예를 들어 뇌 허혈, 졸중 및 전신 혈전색전증 및 허혈의 예방 및 치료에 적합하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 특히 패혈증과 연관되지만 또한 외과적 개입, 신생물성 장애, 화상 또는 다른 손상에 기인하여 발생할 수 있고 미세혈전증을 통한 심한 기관 손상을 일으킬 수 있는 파종성 혈관내 응고 (DIC)의 치료 및 예방에 적합하다.
혈전색전성 합병증은 게다가 미세혈관병증성 용혈성 빈혈에서 및 체외 순환과 관련하여 외래 표면과 접촉하게 되는 혈액, 예컨대, 예를 들어 혈액투석, ECMO ("체외 막 산소화"), LVAD ("좌심실 보조 장치") 및 유사한 방법, AV 누공, 혈관 및 심장 판막 인공삽입물에 의해 발생한다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은, 마이크로응괴 형성 또는 뇌 혈관에서의 피브린 침착을 포함하며 치매 장애, 예컨대 혈관성 치매 또는 알츠하이머병으로 이어질 수 있는 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 여기서, 응괴는 폐쇄를 통해 및 추가의 질환-관련 인자를 결합함으로써 모두 장애에 기여할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은, 응고-촉진 성분 뿐만 아니라, 염증유발 성분이 또한 본질적인 역할을 하는 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다. 응고 및 염증의 상호 증강은 특히 본 발명에 따른 화합물에 의해 방지될 수 있으며, 따라서 결정적으로 혈전성 합병증의 확률을 낮출 수 있다. 이 경우에, 인자 XIa-억제 성분 (트롬빈 생산의 억제를 통한 것임) 및 PK-억제 성분은 둘 다 항응고제 및 항염증 효과 (예를 들어 브라디키닌을 통해)에 기여할 수 있다. 따라서, 아테롬성동맥경화성 혈관 장애, 운동계의 류마티스성 장애와 관련된 염증, 폐의 염증성 장애, 예컨대 폐 섬유증, 신장의 염증성 장애, 예컨대 사구체신염, 장의 염증성 장애, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염, 또는 당뇨병성 기저 질환과 관련하여 존재할 수 있는 장애, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 신병증과 관련된 치료 및/또는 예방이 특히 고려될 수 있다.
특히, 혈장 칼리크레인에 의하여 생성된 키닌은 만성 염증성 장 장애 (CID)의 진행에서의 원인이 되는 역할을 갖는다. 브라디키닌 수용체의 활성화를 통한 염증-유발 효과는 질환 진행을 유도하고 강화한다. 크론병 환자에 대한 연구는 장 상피의 칼리크레인 농도와 장 염증의 정도 사이의 상관관계를 나타낸다. 칼리크레인-키닌 시스템의 활성화는 실험 동물 연구에서도 마찬가지로 관찰되었다. 따라서 칼리크레인 억제제에 의한 브라디키닌 합성의 억제는 또한 만성 염증성 장 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 종양 성장 및 전이 형성의 억제, 및 또한 종양 환자, 특히 주요 외과적 개입 또는 화학요법 또는 방사선요법을 겪고 있는 환자에 대한 혈전색전성 합병증, 예컨대, 예를 들어 정맥 혈전색전증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 폐고혈압의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "폐고혈압"은 폐동맥 고혈압, 좌측 심장의 장애와 연관된 폐고혈압, 폐 장애 및/또는 저산소증과 연관된 폐고혈압, 및 만성 혈전색전증 (CTEPH)으로 인한 폐고혈압을 포함한다.
"폐 동맥 고혈압"은 특발성 폐동맥 고혈압 (IPAH, 이전에 원발성 폐고혈압으로서 또한 지칭됨), 가족성 폐동맥 고혈압 (FPAH) 및 연관된 폐동맥 고혈압 (APAH) (콜라겐증, 선천성 전신-폐 단락 결손, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 의약의 섭취, 다른 장애 (갑상선 장애, 글리코겐 축적 장애, 고셔병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식성 장애, 비장절제술), 유의한 정맥/모세관 원인제공이 있는 장애, 예컨대 폐-정맥폐쇄성 장애 및 폐-모세관 혈관종증과 연관되어 있음), 및 또한 신생아의 지속성 폐 고혈압을 포함한다.
좌측 심장의 장애와 연관된 폐고혈압은 이환 좌심방 또는 좌심실 및 승모판 또는 대동맥 판막 결손을 포함한다.
폐 장애 및/또는 저산소증과 연관된 폐고혈압은 만성 폐쇄성 폐 장애, 간질성 폐 장애, 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병 및 선천성 결손을 포함한다.
만성 혈전색전증으로 인한 폐고혈압 (CTEPH)은 근위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄, 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄 및 비-혈전성 폐 색전증 (종양, 기생충, 이물)을 포함한다.
본 발명은 사르코이드증, 조직구증 X 및 림프관종증과 연관된 폐고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명에 따른 물질은 또한 폐 및 간 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 감염성 질환과 관련된 파종성 혈관내 응고, 및/또는 전신 염증성 증후군 (SIRS), 패혈성 기관 기능장애, 패혈성 기관 부전 및 다기관 부전, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 패혈성 쇼크 및/또는 패혈성 기관 부전의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있다.
감염의 과정에서, 다양한 기관에서의 미세혈전증 및 2차 출혈성 합병증과 함께 응고 시스템의 전신 활성화가 존재할 수 있다 (파종성 혈관내 응고 또는 소모 응고병증, 이하 "DIC"로서 지칭됨). 또한, 혈관의 투과성이 증가되고 혈관외 강으로 체액 및 단백질이 스며나오는 내피의 손상이 있을 수 있다. 감염이 진행됨에 따라, 기관 부전 (예를 들어, 신장 부전, 간 부전, 호흡 부전, 중추-신경 결손 및/또는 심혈관 부전) 또는 다기관 부전이 존재할 수 있다.
DIC의 경우에, 손상된 내피 세포의 표면, 이물의 표면 또는 가교된 혈관외 조직에서 응고 시스템의 대규모 활성화가 존재한다. 결과적으로, 저산소증을 갖는 다양한 기관의 소혈관 내 응고 및 후속적인 기관 기능장애가 존재한다. 2차 효과는 응고 인자 (예를 들어, 인자 X, 프로트롬빈 및 피브리노겐) 및 혈소판의 소모이며, 이는 혈액의 응고성을 감소시키고 심한 출혈을 유발할 수 있다.
단독으로 또는 인자 XIa와 조합하여 혈장 칼리크레인을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈장 칼리크레인이 수반되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 항응고 활성 뿐만 아니라, 혈장 칼리크레인은 특히 중요한 브라디키닌-방출 프로테아제이며, 따라서 증가된 내피 투과성을 발생시킨다. 따라서, 화합물은 부종 형성, 예컨대 안과 장애, 특히 당뇨병성 망막병증 또는 황반 부종 또는 유전성 혈관부종을 수반하는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 "안과 장애"는 특히 장애, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종 (DME), 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄와 연관된 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 맥락막 신생혈관화 (CNV), 맥락막 신생혈관막 (CNVM), 낭포양 황반 부종 (CME), 망막전막 (ERM) 및 황반 천공, 근시-연관 맥락막 신생혈관화, 혈관양 선조, 혈관 선조, 망막 박리, 망막 색소 상피의 위축성 변화, 망막 색소 상피의 비후성 변화, 망막 정맥 폐쇄, 맥락막 망막 정맥 폐쇄, 색소성 망막염, 스타르가르트병, 미숙아 망막병증, 녹내장, 염증성 눈 장애, 예컨대 포도막염, 공막염 또는 안내염, 백내장, 굴절 이상, 예컨대 근시, 원시 또는 난시 및 원추각막, 전안구의 장애, 예컨대 각막 혈관신생, 예를 들어 각막염, 각막 이식 또는 각막성형술, 저산소증의 후유증으로서의 각막 혈관신생 (예를 들어, 콘택트 렌즈의 과도한 사용에 의함), 결막 익상편, 각막하 부종 및 각막내 부종을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 유전자 돌연변이가 효소의 강화된 활성 또는 지모겐의 증가된 수준으로 이어진 환자에서 증가된 혈관 투과성을 갖는 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 염증성 장애 및/또는 장애의 1차 예방에 적합하고, 이들은 효소 활성 또는 지모겐 농도의 관련 시험/측정에 의해 확립된다.
본 발명은 추가로 장애, 특히, 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
특히 본 발명은 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하는, 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 생체외 응고를 방지하기 위해, 예를 들어 응괴의 형성에 의해 유발된 기관 손상에 대해 이식될 기관의 보호를 위해, 및 이식된 기관으로부터의 혈전색전에 대해 기관 수용자를 보호하기 위해, 혈액 및 혈장 생성물을 보존하기 위해, 카테터 및 다른 의학 보조제 및 기기를 클리닝/전처리하기 위해, 생체내 또는 생체외 사용된 의학 보조제 및 기기의 합성 표면을 코팅하기 위해, 또는 인자 XIa를 포함할 수 있는 생물학적 샘플을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 게다가 항응고 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 시험관내 혈액, 특히 저장 혈액 또는 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 또는 두 효소 모두를 포함할 수 있는 생물학적 샘플의 응고를 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 추가로 제공한다. 조합에 적합한 활성 화합물의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
지질-저하 물질, 특히 HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴 (메바코르(Mevacor)), 심바스타틴 (조코르(Zocor)), 프라바스타틴 (프라바콜(Pravachol)), 플루바스타틴 (레스콜(Lescol)) 및 아토르바스타틴 (리피토르(Lipitor));
관상동맥 치료제/혈관확장제, 특히 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예를 들어 캅토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴 및 페린도프릴, 또는 AII (안지오텐신 II) 수용체 길항제, 예를 들어 엠부사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄 및 테미사르탄, 또는 β-아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 카르베딜롤, 알프레놀롤, 비소프롤롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 카르테올롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤 및 티몰롤, 또는 알파-1-아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 프라조신, 부나조신, 독사조신 및 테라조신, 또는 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 푸로세미드, 부메타니드, 피레타니드, 토라세미드, 아밀로리드 및 디히드랄라진, 또는 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 베라파밀 및 딜티아젬, 또는 디히드로피리딘 유도체, 예를 들어 니페디핀 (아달라트(Adalat)) 및 니트렌디핀 (베이오텐신(Bayotensin)), 또는 니트로 제제, 예를 들어 이소소르비드 5-모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 글리세롤 트리니트레이트, 또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 증가를 야기하는 물질, 예를 들어 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제, 예를 들어 리오시구아트;
플라스미노겐 활성화제 (혈전용해/섬유소용해) 및 혈전용해/섬유소용해를 촉진하는 화합물, 예컨대 플라스미노겐 활성화제 억제제의 억제제 (PAI 억제제) 또는 트롬빈-활성화 섬유소용해 억제제의 억제제 (TAFI 억제제), 예컨대, 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA, 예를 들어 악틸라제®), 스트렙토키나제, 레테플라제 및 우로키나제 또는 플라스민의 상승된 형성을 야기하는 플라스미노겐-조절 물질;
항응고 물질 (항응고제), 예컨대, 예를 들어 헤파린 (UFH), 저분자량 헤파린 (LMW), 예를 들어 틴자파린, 세르토파린, 파르나파린, 나드로파린, 아르데파린, 에녹사파린, 레비파린, 달테파린, 다나파로이드, 세물로파린 (AVE 5026), 아도미파린 (M118) 및 EP-42675/ORG42675;
직접 트롬빈 억제제 (DTI), 예컨대, 예를 들어 프라닥사(Pradaxa) (다비가트란), 아테세가트란 (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, 아르가트로반, 비발리루딘 및 타노기트란 (BIBT-986 및 전구약물 BIBT-1011), 히루딘;
직접 인자 Xa 억제제, 예를 들어 리바록사반, 아픽사반, 에독사반 (DU-176b), 베트릭사반 (PRT-54021), R-1663, 다렉사반 (YM-150), 오타믹사반 (FXV-673/RPR-130673), 레탁사반 (TAK-442), 라작사반 (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, 타노기트란 (BIBT-986, 전구약물: BIBT-1011), 이드라파리눅스 및 폰다파리눅스;
혈소판의 응집을 억제하는 물질 (혈소판 응집 억제제, 혈전구 응집 억제제), 예컨대, 예를 들어 아세틸살리실산 (예컨대, 예를 들어 아스피린), P2Y12 길항제, 예컨대, 예를 들어 티클로피딘 (티클리드(Ticlid)), 클로피도그렐 (플라빅스(Plavix)), 프라수그렐, 티카그렐로르, 칸그렐로르, 엘리노그렐, PAR-1 길항제, 예컨대, 예를 들어 보라팍사르, PAR-4 길항제, EP3 길항제, 예컨대, 예를 들어 DG041;
혈소판 부착 억제제, 예컨대 GPVI 및/또는 GPIb 길항제, 예컨대, 예를 들어 레바셉트 또는 카플라시주맙;
피브리노겐 수용체 길항제 (당단백질-IIb/IIIa 길항제), 예를 들어 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 라미피반, 레프라다피반 및 프라다피반;
재조합 인간 활성화 단백질 C, 예컨대, 예를 들어, 자이그리스(Xigris) 또는 재조합 트롬보모듈린;
및 또한 항부정맥제;
VEGF 및/또는 PDGF 신호 경로의 억제제, 예컨대, 예를 들어 아플리베르셉트, 라니비주맙, 베바시주맙, KH-902, 페갑타닙, 라무시루맙, 스쿠알라민 또는 베바시라닙, 아파티닙, 악시티닙, 브리바닙, 세디라닙, 도비티닙, 렌바티닙, 리니파닙, 모테사닙, 파조파닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 반데타닙, 바탈라닙, 바르가테프 및 E-10030;
안지오포이에틴-타이 신호 경로의 억제제, 예컨대, 예를 들어 AMG386;
타이2 수용체 티로신 키나제의 억제제;
인테그린 신호 경로의 억제제, 예컨대, 예를 들어 볼로식시맙, 실렌기티드 및 ALG1001;
PI3K-Akt-mTor 신호 경로의 억제제, 예컨대, 예를 들어 XL-147, 페리포신, MK2206, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스;
코르티코스테로이드, 예컨대, 예를 들어 아네코르타브, 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 플루오시놀론 및 플루오시놀론 아세토니드;
ALK1-Smad1/5 신호 경로의 억제제, 예컨대, 예를 들어 ACE041;
시클로옥시게나제 억제제, 예컨대, 예를 들어 브롬페낙 및 네파페낙;
칼리크레인-키닌 시스템의 억제제, 예컨대, 예를 들어 사포티반트 및 에칼란티드;
스핑고신 1-포스페이트 신호 경로의 억제제, 예컨대, 예를 들어 소넵시주맙;
보체-C5a 수용체의 억제제, 예컨대, 예를 들어 에쿨리주맙;
5HT1a 수용체의 억제제, 예컨대, 예를 들어 탄도스피론;
Ras-Raf-Mek-Erk 신호 경로의 억제제; MAPK 신호 경로의 억제제; FGF 신호 경로의 억제제; 내피 세포 증식의 억제제; 아폽토시스-유발 활성 화합물;
활성 화합물 및 광의 작용으로 이루어진 광역학 요법, 활성 화합물은, 예를 들어 베르테포르핀이다.
본 발명의 목적을 위해, "조합물"은 모든 성분을 함유하는 투여 형태 (소위 고정 조합물) 및 서로 분리된 성분을 함유하는 조합 팩을 의미할 뿐만 아니라, 동일 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 한 동시에 또는 순차적으로 투여되는 성분을 의미한다. 마찬가지로, 2종 이상의 활성 성분을 서로 조합하는 것이 가능하며, 이는 따라서 그들이 각각 2-성분 또는 다성분 조합물로 존재한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 기능하고 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅, 또는 불용성 또는 지연 용해성이며 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의함) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의함) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
안외 (국소) 투여에 적합한 것은, 선행 기술에 따라 작동하며 활성 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 또는 제어된 방식으로 방출하고 활성 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대, 예를 들어 점안제, 스프레이 및 로션 (예를 들어, 용액, 현탁액, 소포성/콜로이드성 시스템, 에멀젼, 에어로졸), 점안제를 위한 분말, 스프레이 및 로션 (예를 들어, 분쇄 활성 화합물, 혼합물, 동결건조물, 침전된 활성 화합물), 반고체 눈 제제 (예를 들어, 히드로겔, 계내 히드로겔, 크림 및 연고), 눈 삽입물 (고체 및 반고체 제제, 예를 들어, 생체접착제, 필름/웨이퍼, 정제, 콘택트 렌즈).
안내 투여는, 예를 들어 유리체내, 망막하, 공막하, 맥락막내, 결막하, 안구후 및 테논낭하 투여를 포함한다. 안내 투여에 적합한 것은, 선행 기술에 따라 작동하며 활성 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 또는 제어된 방식으로 방출하고 활성 화합물을 결정질 및/또는 무정형화 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대, 예를 들어 주입용 제제 및 주입용 제제를 위한 농축물 (예를 들어, 용액, 현탁액, 소포성/콜로이드성 시스템, 에멀젼), 주입용 제제를 위한 분말 (예를 들어, 분쇄 활성 화합물, 혼합물, 동결건조물, 침전된 활성 화합물), 주입용 겔 (반고체 제제, 예를 들어 히드로겔, 계내 히드로겔) 및 이식물 (고체 제제, 예를 들어 생분해성 및 비생분해성 이식물, 이식형 펌프)이다.
경구 투여가 바람직하거나, 또는 안과 장애의 경우에 안외 및 안내 투여가 바람직하다.
다른 투여 경로에 적합한 투여는, 예를 들어 흡입용 제약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 추가로 제공한다.
비경구 투여의 경우에, 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 일반적으로 24시간마다 약 5 내지 250 mg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에, 양은 24시간마다 약 5 내지 500 mg이다.
이것에도 불구하고, 적절한 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 거동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서 백분율은 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다. "w/v"는 "중량/부피"를 의미한다. 예를 들어, "10% w/v"는: 용액 또는 현탁액 100 ml가 물질 10 g을 포함한다는 것을 의미한다.
A) 실시예
약어:
Figure 112018012803625-pct00059
Figure 112018012803625-pct00060
HPLC, LC-MS 및 GC 방법:
방법 1: 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 2: 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 3: 기기: 워터스 UPLC 액퀴티를 갖는 마이크로매스 쿼트로 프리미어; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 97% A → 0.5분 97% A → 3.2분 5% A → 4.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4: MS 기기: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: YMC-트리아트 C18 3μ 50 mm x 3 mm; 이동상 A: 물 1 l + 탄산암모늄 0.01 mol, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l; 구배: 0.0분 100% A → 2.75분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 5: MS 기기: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 마이크로미터; 이동상 A: 물 1 l + 탄산암모늄 0.01 mol, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6: MS 기기: 워터스 (마이크로매스) ZQ; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 마이크로미터; 이동상 A: 물 1 l + 탄산암모늄 0.01 mol, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 7: 기기: 써모 DFS, 트레이스 GC 울트라; 칼럼: 레스텍 RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
방법 8: 기기: 애질런트 MS 쿼드 6150; HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 2.1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 205-305 nm.
방법 9: 기기: 써모 사이언티픽 DSQII, 써모 사이언티픽 트레이스 GC 울트라; 칼럼: 레스텍 RTX-35MS, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
방법 10: MS 기기 유형: 써모 사이언티픽 FT-MS; 기기 유형 UHPLC+: 써모 사이언티픽 울티메이트 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μm; 이동상 A: 물 1 l + 포름산 0.01%; 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/ 최적 통합 경로 210-300 nm.
방법 11: MS 기기: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로; 기기 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 포름산암모늄 0.01 mol, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l; 구배: 0.0분 95% A → 0.1분 95% A → 2.0분 15% A → 2.5분 15% A→ 2.51분 10% A → 3.0분 10% A; 오븐: 40℃; 유량: 0.5 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 12: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.7초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 mm x 50 mm; 선형 구배: 3.6분의 총 실행 시간 포함 2.2분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 13: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 2.0분의 총 실행 시간 포함 1.0분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 14: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 3.0분의 총 실행 시간 포함 2.1분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 15: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 3.0분의 총 실행 시간 포함 2.0분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 95% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 16: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 코르텍스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 2.0분의 총 실행 시간 포함 1.2분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.09% 포름산)에서 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 17: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 코르텍스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 3.0분의 총 실행 시간 포함 2.0분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.09% 포름산)에서 95% B (B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 18: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 아센티스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 2.0분의 총 실행 시간 포함 1.1분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA); 칼럼 온도: 45℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 19: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 아센티스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 2.0분의 총 실행 시간 포함 1.2분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 20: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 4.0분의 총 실행 시간 포함 3.0분에 걸쳐 50% A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 95% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분.
방법 21: 기기: 써모피셔사이언티픽 LTQ-오비트랩-XL; HPLC 장치 유형: 애질런트 1200SL; 칼럼: 애질런트, 포로쉘 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 μm; 이동상 A: 와세 1 l + 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.0분 2% B → 0.3분 2% B → 5.0분 95% B → 10.0분 95% B; 오븐: 40℃; 유량: 0.75 ml/분; UV-검출: 210 nm.
방법 22: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 코르텍스-C18, 2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm; 선형 구배: 3.0분의 총 실행 시간 포함 2.0분에 걸쳐 95% A (A: 물 중 0.1% TFA)에서 95% B (B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
방법 23: 기기: 시마즈 LCMS: UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기 (전기분무 이온 공급원 (ESI): 0.5-1.0초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 90-900 사이에서 스캔); 칼럼: 포로쉘 HPH-C18, 2.7 μm, 3.0 mm x 50 mm; 선형 구배: 1.8분의 총 실행 시간 포함 1.1분에 걸쳐 90% A (A: 물 중 5 mM 중탄산암모늄)에서 95% B (B: 아세토니트릴); 칼럼 온도: 45℃; 유량: 1.2 ml/분; UV 검출: 190-400 nm.
마이크로웨이브: 사용된 마이크로웨이브 반응기는 엠리스TM 옵티마이저 유형의 "단일-모드" 기기였다.
본 발명에 따른 화합물이, 용리액이 첨가제, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아를 함유하는 상기 기재된 방법에 의해 정제용 HPLC에 의해 정제되는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은, 본 발명에 따른 화합물이 충분히 염기성이거나 산성인 관능성을 함유하는 경우, 염 형태로, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 암모늄 염으로 수득될 수 있다. 이러한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 상응하는 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다.
이하에 기재된 본 발명의 합성 중간체 및 작업 실시예의 경우에, 상응하는 염기 또는 산의 염 형태로 명시된 임의의 화합물은 일반적으로, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 바와 같은, 미지의 정확한 화학량론적 조성의 염이다. 보다 상세하게 명시되지 않는 한, 명칭 및 구조 화학식에 대한 부가, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염" 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는 따라서 이러한 염의 경우에 화학량론적 의미로 이해되어야 하는 것이 아니라, 거기에 존재하는 염-형성 성분과 관련하여 단지 설명적 특징을 갖는다.
이는 합성 중간체 또는 작업 실시예 또는 그의 염이, 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 미지의 화학량론적 조성 (이들이 정의된 유형인 경우)의 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태로 수득된 경우에 상응하게 적용된다.
출발 화합물
일반적 방법 1A: 보론산의 제조
-78℃에서, 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2 M)를 테트라히드로푸란 (약 3 ml/mmol) 중 적절한 피리딘 유도체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 내지 4시간 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트를 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2 내지 3시간 동안 유지한 다음, 밤새 천천히 실온으로 해동시켰다. 물을 첨가한 후, 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 상을 수성 염산 (2M)으로 산성화시키고 (이는 일반적으로 침착의 형성을 유발함), 이를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
일반적 방법 2A: 스즈키 커플링
가열에 의해 건조시키고 아르곤으로 플러싱한 플라스크에, 1.0 당량의 적절한 보론산, 1.0 당량의 아릴 브로마이드 또는 아릴 아이오다이드, 3.0 당량의 탄산칼륨 및 0.1 당량의 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]염화팔라듐 (II)/모노디클로로메탄 부가물 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 초기 충전하였다. 이어서, 플라스크를 3회 배기시키고, 각각의 경우에 아르곤으로 배출하였다. 디옥산 (약 6 ml/mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실질적으로 완전한 전환이 달성될 때까지 110℃에서 수시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 유기 상을 물로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 3A: 메톡시피리딘 절단
20 당량의 피리디늄 히드로클로라이드 또는 피리디늄 히드로브로마이드를 디메틸포름아미드 (10-12.5 ml/mmol) 중 적절한 메톡시피리딘의 용액에 첨가하고, 실질적으로 완전한 전환이 달성될 때까지 가능하게는 추가의 피리디늄 히드로클로라이드 또는 피리디늄 히드로브로마이드를 첨가하면서, 혼합물을 100℃에서 수시간 내지 수일 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 연화처리하였다. 형성된 침착을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다.
일반적 방법 4A: 탄산칼륨의 존재 하에 적절한 2-브로모- 또는 2-클로로프로판산 에스테르 유도체를 포함하는 2-피리디논 유도체의 N-알킬화
아르곤 하에 및 실온에서, 1.2 당량의 적절한 2-브로모- 또는 2-클로로프로판산 에스테르 유도체 및 1.5 당량의 탄산칼륨을 디메틸포름아미드 (5-10 ml/mmol) 중 1.0 당량의 적절한 2-피리디논 유도체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 디메틸포름아미드의 제거 및 물/에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 5A: T3P/피리딘을 사용한 아미드 커플링
피리딘 (약 0.1M) 중 적절한 카르복실산 (1 당량) 및 적절한 아민 (1.1-1.5 당량)의 용액을 60 내지 80℃로 가열하고, T3P (에틸 아세테이트 중 50%, 1.5 내지 4 당량)를 적가하였다. 대안적으로, T3P를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 교반하거나 실온 내지 90℃로 가열하였다. 1-20시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 완충제 용액 (pH=5), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 임의로 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 5B: HATU/DIEA를 사용한 아미드 커플링
아르곤 하에 및 실온에서, 약간의 디메틸포름아미드 중 아민 (1.1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 당량) 및 HATU (1.2 당량)의 용액을 디메틸포름아미드 (7-15 ml/mmol) 중 적절한 카르복실산 (1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물/에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 6A: TFA를 사용한 tert-부틸 에스테르 또는 Boc-보호된 아민의 가수분해
실온에서, 20 당량의 TFA를 디클로로메탄 (약 5-10 ml/mmol) 중 1.0 당량의 적절한 tert-부틸 에스테르 유도체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 톨루엔과 반복하여 공증발시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 임의로 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 6B: 수산화리튬을 사용한 메틸/에틸 또는 벤질 에스테르의 가수분해
실온에서, 수산화리튬 (2-4 당량)을 테트라히드로푸란/물 (3:1, 약 7-15 ml/mmol) 중 1.0 당량의 적절한 메틸 또는 에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 내지 60℃에서 교반한 다음 수성 염산 (1N)을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 물/에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 6C: 수산화리튬을 사용한 tert-부틸 에스테르의 가수분해
실온에서, 수산화리튬 (2-5 당량)을 테트라히드로푸란/에탄올 (1:2, 15-50 ml/mmol) 중 1.0 당량의 적절한 tert-부틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 내지 60℃에서 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 수성 염산 (1N)을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 물/에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 6D: 디옥산 중 염화수소를 사용한 tert-부틸 에스테르의 가수분해
디옥산 중 4M 염화수소 중 1.0 당량의 적절한 tert-부틸 에스테르 유도체의 용액 (tert-부틸 에스테르 유도체의 농도 약 0.1M)을 실온에서 2 내지 48시간 동안 교반하거나 초음파 조에서 2 내지 5시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란과 반복하여 공증발시키고 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 포함하는 추가 정제 없이 전환시켰다.
일반적 방법 7A: 트리플레이트의 제조
적절한 알콜의 용액 (1 당량)을 디클로로메탄 (0.1-1M)으로 초기 충전하고, -78℃ 내지 0℃에서 루티딘 (1.1-1.5 당량) 또는 트리에틸아민 (1.1-1.5 당량) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1-1.5 당량) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.05-1.5 당량)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르의 3배의 양 (반응 부피를 기반으로 함)으로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액/1N 염산의 3:1 혼합물로 3회 세척하고, 최종적으로 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
일반적 방법 8A: 트리플레이트를 사용한 아세트산 에스테르의 알킬화
아르곤 하에 및 -78℃에서, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 (THF 중 1.0M, 1.1-1.3 당량)를 테트라히드로푸란 (0.1-0.2M) 중 적절한 아세트산 에스테르 (1 당량)의 용액에 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 적절한 알킬 트리플레이트 (1.5-2.0 당량)를 순수한 상태로 또는 THF 중 용액으로서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 9A: 철을 사용한 니트로 환원
적절한 니트로 화합물을 에탄올/물 혼합물 (5:1) (약 2-3M) 중에 용해시키고, 진한 염산 (0.5-1 당량) 및 철분말 (3-8 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 80 내지 100℃에서 가열하였다 (약 1 내지 6시간). 뜨거운 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
실시예 1.1A
2-플루오로-4-니트로벤즈아미드
Figure 112018012803625-pct00061
2-플루오로-4-니트로벤조산 5.00 g (27 mmol) 및 염화암모늄 2.17 g (40.5 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 2-5%)에 의해 정제하였다. 수율: 2.65 g (이론치의 53%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 185 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.86 (dd, 1H).
실시예 1.1B
4-아미노-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112018012803625-pct00062
2-플루오로-4-니트로벤즈아미드 2.65 g (14.4 mmol)을 일반적 방법 9A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 5-10%)에 의해 정제하였다. 수율: 1.64 g (이론치의 74%)
LC/MS [방법 5]: Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 155 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.48 (t, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H).
실시예 1.2A
2-플루오로-N-메틸-4-니트로벤즈아미드
Figure 112018012803625-pct00063
2-플루오로-4-니트로벤조산 1.00 g (5.40 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 547 mg (8.10 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 1.07 g (94% 순도, 이론치의 94%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.58 (br. s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.80 (d, 3H).
실시예 1.2B
4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112018012803625-pct00064
2-플루오로-N-메틸-4-니트로벤즈아미드 1.07 g (5.07 mmol)을 일반적 방법 9A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 5-10%)에 의해 정제하였다. 수율: 624 mg (이론치의 72%)
LC/MS [방법 5]: Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 169 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (br. s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.72 (d, 3H).
실시예 1.3A
5-니트로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112018012803625-pct00065
5-니트로피리딘-2-카르복실산 4.00 g (23.8 mmol) 및 염화암모늄 1.91 g (35.7 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.39분; MS (ESIpos): m/z = 168 (M+H)+,
실시예 1.3B
5-아미노피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112018012803625-pct00066
조 생성물 (약 23.8 mmol) 5-니트로피리딘-2-카르복스아미드를 일반적 방법 9A에 따라 반응시켰다. 수득된 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 (9:1) 1.5% 진한 암모니아 포함)에 의해 정제하였다. 수율: 1.40 g (이론치의 42%)
LC/MS [방법 5]: Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 138 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.90 (s, 2H).
실시예 1.4A
N-메틸-5-니트로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112018012803625-pct00067
5-니트로피리딘-2-카르복실산 500 mg (2.97 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 301 mg (4.46 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 459 mg (이론치의 83%)
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.36 (d, 1H), 9.11-8.92 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 2.85 (d, 3H).
실시예 1.4B
5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112018012803625-pct00068
N-메틸-5-니트로피리딘-2-카르복스아미드 487 mg (2.55 mmol, 1 당량)을 일반적 방법 9A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 5-10%)에 의해 정제하였다. 수율: 225 mg (순도 86%, 이론치의 50%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.32-8.19 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.75 (d, 3H).
실시예 1.5A
N-시클로프로필-5-니트로티오펜-2-카르복스아미드
Figure 112018012803625-pct00069
5-니트로티오펜-2-카르복실산 2.00 g (11.6 mmol) 및 시클로프로판아민 1.2 ml (17 mmol, 1.5 당량)를 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 1.67 g (이론치의 68%)
LC/MS [방법 11]: Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.94 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H).
실시예 1.5B
5-아미노-N-시클로프로필티오펜-2-카르복스아미드
Figure 112018012803625-pct00070
N-시클로프로필-5-니트로티오펜-2-카르복스아미드 1.67 g (7.87 mmol)을 일반적 방법 9A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 50%-100%)에 의해 정제하였다. 수율: 791 mg (이론치의 48%)
LC/MS [방법 11]: Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 183 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.85 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 2H).
실시예 1.6A
(4-니트로-1,2-페닐렌)디메탄올
Figure 112018012803625-pct00071
테트라히드로푸란 300 ml 중 4-니트로프탈산 10.0 g (47.4 mmol)의 교반 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 189.5 ml (테트라히드로푸란 중 189.5 mmol, 4.0 당량, 1 mmol/l)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올 200 ml로 조심스럽게 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 - 에틸 아세테이트 100:1에서 2:1)에 의해 정제하였다. 수율: 6.00 g (이론치의 65%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.26-8.25 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 2H), 4.61-4.58 (m, 4H).
실시예 1.6B
6-니트로프탈라진
Figure 112018012803625-pct00072
질소 분위기 하에, 디클로로메탄 240 ml 중 옥살릴 클로라이드 6.3 ml (72.1 mmol, 2.2 당량)의 용액에 디클로로메탄 10.0 ml 중 디메틸 술폭시드 9.3 ml (131.0 mmol, 4.0 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 다음, 10 ml 디메틸 술폭시드 및 10 ml 디클로로메탄 중 (4-니트로-1,2-페닐렌)디메탄올 6.00 g (32.8 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 57.0 ml (327.6 mmol, 10.0 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물에 빙냉수 (200 ml)를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 450 ml 디클로로메탄 중 조 4-니트로프탈알데히드의 용액 32.75 mmol을 50.0 ml 에탄올로 희석하고, 80% 히드라진 수화물 10.0 ml (164 mmol, 5.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 1:1에서 0:1)에 의해 정제하였다. 수율: 2.50 g (이론치의 41%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.96-9.90 (m, 2H), 9.17-9.16 (m, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H).
실시예 1.6C
프탈라진-6-염화아미늄
Figure 112018012803625-pct00073
100.0 ml 메탄올 중 6-니트로프탈라진 3.70 g (21.2 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 300 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 (2 atm)의 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 20 ml 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 염화수소 4 mol/l 용액 30 ml를 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 1.40 g (이론치의 35%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.68 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.06 (m, 1H).
실시예 1.7A
6-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 및 7-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (위치이성질체의 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00074
메탄올 100 ml 및 물 100 ml 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 14.41 g (53.40 mmol, 2.33 당량) 및 아세트산나트륨 17.52 g (213.60 mmol, 9.3 당량)의 용액을 98℃로 30분 동안 가열하였다. 이 온도에서, 4-브로모벤젠-1,2-디아민 4.30 g (22.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용할 수 있었다. 수율: 6.20 g (이론치의 97%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50-9.47 (m, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H).
실시예 1.7B
tert-부틸 [2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-일]카르바메이트 및 tert-부틸 [3-(트리플루오로메틸)-퀴녹살린-6-일]카르바메이트 (위치이성질체의 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00075
디옥산 100 ml 중 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 및 7-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (위치이성질체의 혼합물) 2.0 g (7.2 mmol), tert-부틸 카르바메이트 1.27 g (10.83 mmol, 1.5 당량), 아세트산팔라듐 (II) 81 mg (0.36 mmol, 0.05 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 344 mg (0.722 mmol, 0.1 당량) 및 탄산세슘 4.70 g (14.44 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬, 100 g, 시클로헥산: 에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 수율: 2.0 g (이론치의 84%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.41분; MS (ESIneg): m/z = 312 (M-H)-.
실시예 1.7C
2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-염화아미늄 및 3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-염화아미늄 (위치이성질체의 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00076
tert-부틸 [2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-일]카르바메이트 및 tert-부틸 [3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-일]카르바메이트 (위치이성질체의 혼합물) 2.0 g (6.4 mmol)을 디옥산 중 염화수소 4 M 용액 16.0 ml (63.840 mmol, 10.0 당량) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용할 수 있었다. 수율: 1.20 g (이론치의 76%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 212 (M-H)-.
실시예 1.7D
3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-아민
Figure 112018012803625-pct00077
2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-염화아미늄 및 3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-염화아미늄 (위치이성질체의 혼합물) (300 mg) (실시예 1.7C)의 위치이성질체분리로 표제 화합물 110 mg을 수득하였다.
분리 칼럼: Rt = 5.06분.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IF 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: n-헵탄 80%/에탄올 20%; 온도: 25℃; 유량: 40 ml/분; UV 검출: 265 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+.
실시예 1.7E
2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-아민
Figure 112018012803625-pct00078
2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-염화아미늄 및 3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-염화아미늄 (위치이성질체의 혼합물) (300 mg) (실시예 1.7C)의 위치이성질체분리로 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.
분리 칼럼: Rt = 6.91분.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IF 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: n-헵탄 80%/에탄올 20%; 온도: 25℃; 유량: 40 ml/분; UV 검출: 265 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+.
실시예 1.8A
5-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸
Figure 112018012803625-pct00079
1.00 g (6.13 mmol) 5-니트로-1H-인다졸을 15.0 ml DMF 중에 용해시키고, 5.99 g (18.39 mmol) 탄산세슘 뿐만 아니라 1.72 ml (7.36 mmol) 2,2,2-트리플루오로에틸 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하고, 50 ml 에틸 아세테이트 및 50 ml 물로 희석하였다. 수성 상을 1M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 20 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 ml 물에 이어서 30 ml 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 ml 디클로로메탄 중에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하였다. 수율: 350 mg (이론치의 23%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.82-8.78 (m, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 5.68 (q, 2H).
실시예 1.8B
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-아민
Figure 112018012803625-pct00080
350 mg (1.43 mmol) 5-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸을 8.7 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 76.0 mg 팔라듐 (목탄 상 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 1 기압 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 50 ml 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물 296 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.28분; MS (ESIpos): m/z = 216 (M+H)+.
실시예 1.9A
2-(2,2-디플루오로에틸)-5-니트로-2H-인다졸
Figure 112018012803625-pct00081
1.00 g (6.13 mmol) 5-니트로-1H-인다졸을 15.0 ml DMF 중에 용해시키고, 5.99 g (18.39 mmol) 탄산세슘 뿐만 아니라 1.57 g (7.36 mmol) 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하고, 50 ml 에틸 아세테이트 및 50 ml 물로 희석하였다. 수성 상을 1M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 20 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 ml 물에 이어서 30 ml 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하였다. 수율: 352 mg (이론치의 25%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 228 (M+H)+,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 8.96 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.41 - 6.72 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (m, 2H).
실시예 1.9B
2-(2,2-디플루오로에틸)-2H-인다졸-5-아민
Figure 112018012803625-pct00082
352 mg (1.55 mmol) 2-(2,2-디플루오로에틸)-5-니트로-2H-인다졸을 9.5 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 82.4 mg 팔라듐 (목탄 상 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 1 기압 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 50 ml 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물 307 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS [방법 21]: Rt = 3.39분; MS (ESIpos): m/z = 198 (M+H)+.
실시예 1.10A
2-(디플루오로메틸)-5-니트로-2H-인다졸
Figure 112018012803625-pct00083
0.75 g (4.60 mmol) 5-니트로-1H-인다졸을 22.5 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1.27 g (9.20 mmol) 탄산칼륨 뿐만 아니라 1.64 g (9.20 mmol) 디플루오로(플루오로술포닐)아세트산을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 (기체 발생이 중단될 때까지), 수성 포화 탄산나트륨 용액으로 조금씩 희석하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 물에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하였다. 수율: 617 mg (이론치의 63%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 9.31 (d, 1H), 8.97 - 8.99 (m, 1H), 8.14 - 8.41 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 1H).
실시예 1.10B
2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-아민 히드로클로라이드
Figure 112018012803625-pct00084
605 mg (2.84 mmol) 2-(디플루오로메틸)-5-니트로-2H-인다졸을 15 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 151 mg 팔라듐 (목탄 상 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 1 기압 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 100 ml 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml 디옥산 중에 녹인 다음, 2 ml 염산 (4M)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 5 ml 디옥산으로 희석하고, 여과하였다. 여과된 고체를 20 ml 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물 369 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 184 (M+H)+.
실시예 1.11A
2-(시클로프로필메틸)-5-니트로-2H-인다졸
Figure 112018012803625-pct00085
1.50 g (9.20 mmol) 5-니트로-1H-인다졸을 22.5 ml DMF 중에 용해시키고, 2.54 g (18.39 mmol) 탄산칼륨 뿐만 아니라 1.35 ml (13.79 mmol) (브로모메틸)시클로프로판을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 50 ml 에틸 아세테이트 및 50 ml 물로 희석하였다. 수성 상을 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 20 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 ml 물에 이어서 30 ml 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하였다. 수율: 1.05 g (이론치의 52%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.79분; MS (ESIpos): m/z = 218 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 8.83 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 1H), 0.37 - 0.56 (m, 4H).
실시예 1.11B
2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸-5-아민 히드로클로라이드
Figure 112018012803625-pct00086
1.05 g (4.81 mmol) 2-(시클로프로필메틸)-5-니트로-2H-인다졸을 25 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 256 mg 팔라듐 (목탄 상 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 1 기압 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 100 ml 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml 디옥산 중에 녹인 다음, 5 ml 염산 (4M)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 감압 하에 농축시켜 생성물 1.10 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+.
실시예 1.11A
2-(트리듀테로)메틸-5-니트로-2H-인다졸
Figure 112018012803625-pct00087
1.00 g (6.13 mmol) 5-니트로-1H-인다졸을 15.0 ml DMF 중에 용해시키고, 6.00 g (18.39 mmol) 탄산세슘 뿐만 아니라 0.46 ml (7.36 mmol) 아이오도메탄-d3을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 50 ml 에틸 아세테이트 뿐만 아니라 50 ml 물로 희석하였다. 수성 상을 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 20 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 ml 물에 이어서 30 ml 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하였다. 수율: 286 mg (이론치의 26%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H)+,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.88 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H).
실시예 1.11B
2-(트리듀테로)메틸-2H-인다졸-5-아민
Figure 112018012803625-pct00088
286 mg (1.59 mmol) 2-(트리듀테로)메틸-5-니트로-2H-인다졸을 9.7 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 84 mg 팔라듐 (목탄 상 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 1 기압 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 50 ml 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 1.12A
2-메틸퀴녹살린-6-아민
Figure 112018012803625-pct00089
1.16 g (6.13 mmol) 2-메틸-6-니트로퀴녹살린 ([European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 467-479]에 따라 합성함)을 32 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 326 mg 팔라듐 (목탄 상 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 1 기압 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 100 ml 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하였다. 수율: 416 mg (이론치의 38%).
실시예 1.13A
tert-부틸 [2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일]카르바메이트
Figure 112018012803625-pct00090
16-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 2.00 g (7.2 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 카르바메이트 1.27 g (10.8 mmol, 1.5 당량), 아세트산팔라듐 (II) 81 mg (0.4 mmol, 0.05 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 345 mg (0.7 mmol, 0.1 당량) 및 탄산세슘 4.72 g (14.5 mmol, 2.0 당량)을 1,4-디옥산 15.0 ml 중에서 합하고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 - 에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.86 g (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC/MS [방법 22]: Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 313 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.97 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
실시예 1.13B
2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 히드로클로라이드
Figure 112018012803625-pct00091
1,4-디옥산 20 ml 중 tert-부틸 [2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일]카르바메이트 2.88 g (9.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1,4-디옥산 (4M) 중 염화수소 35 ml의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 200 ml)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.22 g (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC/MS [방법 23]: Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.24 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.82 (brs, 2H).
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -65.51 내지 -65.79 (m, 3F).
실시예 1.14A
3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-아민
Figure 112018012803625-pct00092
500 mg (2.16 mmol) 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸을 10 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 115 mg 팔라듐 (목탄 상 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 1 기압 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 50 ml 에탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 462 mg (80% 순도, 이론치의 85%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 202 (M+H)+.
실시예 2.1A
5-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,3-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00093
실온에서, 탄산칼륨 12.7 g (91.8 mmol)을 메탄올 100 ml 중 2-브로모-4-클로로벤즈알데히드 10.0 g (45.9 mmol) 및 이소시아노메틸 4-메틸페닐 술폰 9.8 g (50.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가한 후, 잔류물을 교반하고, 침착을 여과하고, 감압 하에 건조시키고 헥산으로 연화처리하였다. 수율: 9.8 g (이론치의 83%)
LC/MS [방법 12]: Rt = 2.18분; MS (ESIpos): m/z = 259 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
실시예 2.2A
3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올
Figure 112018012803625-pct00094
디에틸아민 32 ml를 2-브로모-4-클로로-1-아이오도벤젠 2.00 g (6.30 mmol), 프로프-2-인-1-올 451 μl (7.56 mmol, 1.2 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 137 mg (0.19 mmol, 0.03 당량) 및 아이오딘화구리 (I) 60 mg (0.32 mmol, 0.05 당량)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙조 냉각을 사용하여, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 100 ml 및 물 100 ml를 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 1.17 g (이론치의 76%).
LC/MS [방법 9]: Rt = 5.85분; MS (ESIpos): m/z = 245.9 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.86 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.35 (d, 2H).
실시예 2.2B
2-{[3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112018012803625-pct00095
디클로로메탄 24 ml 중 3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올 1.50 g (6.11 mmol), 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 1.20 g (7.33 mmol 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 2.40 g (9.17 mmol, 1.5 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필-(E)-디아젠 1,2-디카르복실레이트 1.80 ml (9.17 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분에 이어서, 실온으로 가온되도록 하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 10-20%)에 의해 정제하였다. 수율: 1.63 g (이론치의 66%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.94-7.84 (m, 5H), 7.59-7.47 (m, 2H), 5.20 (s, 2H).
실시예 2.2C
1-[3-(아미노옥시)프로프-1-인-1-일]-2-브로모-4-클로로벤젠
Figure 112018012803625-pct00096
디클로로메탄 20 ml 중 2-{[3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 1.63 g (4.01 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 히드라진 수화물 974 μl (20.03 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 5% 농도 수성 탄산나트륨 용액 20 ml로 희석하고, 각각의 경우에 에틸 아세테이트 20 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 등용매 50%)에 의해 정제하였다. 수율: 997 mg (이론치의 91%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.77분; MS (ESIpos): m/z = 262 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89-7.87 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
실시예 2.2D
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00097
1-[3-(아미노옥시)프로프-1-인-1-일]-2-브로모-4-클로로벤젠 997 mg (3.65 mmol)을 디클로로메탄 39 ml 중에 용해시키고, 56 mg (0.07 mmol, 0.02 당량) [(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]금(I) 헥사플루오로안티모네이트-아세토니트릴 1부가물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 509 μl (3.65 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 10-20%)에 의해 정제하였다. 수율: 705 mg (이론치의 73%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.77분; MS (ESIpos): m/z = 262 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.91-7.89 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.43 (t, 2H).
실시예 2.2E
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00098
디옥소망가니즈 3.34 g (38.4 mmol)을 톨루엔/디옥산 (10:1 혼합물) 37 ml 중 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸 667 mg (2.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 딘-스타크 수분리기를 반응 플라스크에 연결하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 환류 하에 24시간 후, 디옥소망가니즈 900 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-15%)에 의해 정제하였다. 수율: 380 mg (순도 95%, 이론치의 55%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.09 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 6.98 (d, 1H).
실시예 2.3A
2-브로모-4-클로로-N-히드록시벤즈아미드
Figure 112018012803625-pct00099
2-브로모-4-클로로벤조산 1.00 g (4.25 mmol)을 DMF 30 ml 중에 초기 충전하고, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.30 g (8.49 mmol, 2 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.79 g (9.34 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.48 g (21.23 mmol, 5 당량) 및 트리에틸아민 2.96 ml (21.23 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 3 ml로 세척하고, 여과물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 815 mg (이론치의 74%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H).
실시예 2.3B
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진
Figure 112018012803625-pct00100
2-브로모-4-클로로-N-히드록시벤즈아미드 0.81 g (3.14 mmol) 및 탄산칼륨 1.01 g (7.28 mmol, 2.32 당량)을 에탄올 20 ml 중에 초기 충전하고, 338 μl (3.92 mmol, 1,2-디브로모에탄의 1.25 당량)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 상을 먼저 물로, 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-20%)에 의해 정제하였다. 수율: 200 mg (이론치의 23%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H).
실시예 2.4A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-테트라졸
Figure 112018012803625-pct00101
2-브로모-4-클로로아닐린 529 mg (2.56 mmol) 및 아지드화나트륨 500 mg (7.69 mmol, 3 당량)을 아세트산 26 ml 중에 초기 충전하고, 트리에틸 오르토포르메이트 1.28 ml (7.69 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 17.5 ml 중에서 교반하고, 혼합물을 각각의 경우에 디에틸 에테르 20 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 436 mg (81% 순도, 이론치의 53%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.91 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H).
실시예 2.5A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-이미다졸
Figure 112018012803625-pct00102
2-브로모-4-클로로아닐린 4.00 g (19.4 mmol)을 메탄올 11 ml 중에 초기 충전하고, 옥살알데히드 2.20 ml (19.4 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 88 ml, 염화암모늄 2.07 g (38.7 mmol, 2 당량) 및 포름알데히드 (물 중 37%) 3.05 ml (40.7 mmol, 2.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 85% 농도 인산 2 ml를 10분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 실질적으로 농축시키고 빙수 200 ml 및 디클로로메탄 200 ml를 잔류물에 첨가하였다. 격렬한 교반 하에 및 탄산나트륨을 사용하여, 반응 혼합물을 조심스럽게 pH 9로 조정하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올, 0-6%)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 디에틸 에테르 10-15 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고 흡인 하에 여과하고, 생성물을 디에틸 에테르 3 ml로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 1.40 g (이론치의 28%)
LC/MS [방법 11]: Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 259 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.02 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
실시예 2.6A
2-브로모-1-(2-브로모-4-클로로페닐)에타논
Figure 112018012803625-pct00103
2-브로모-4-클로로아세토페논 5.00 g (21.4 mmol)을 빙초산 21.50 ml 중에 초기 충전하였다. 이어서, 브로민 1.10 ml (21.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 교반하면서, 혼합물을 후속적으로 40℃로 가온한 다음 냉각에 의해 50℃ 미만으로 유지하였다. 반응이 완결된 후, 1.5시간의 기간에 걸쳐 온도를 실온으로 복귀시켰다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 6.60 g (80% 순도, 이론치의 79%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+.
실시예 2.6B
4-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,3-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00104
2-브로모-1-(2-브로모-4-클로로페닐)에타논 6.60 g (16.90 mmol)을 포름산 21.0 ml 중에 초기 충전하고, 무수 포름산암모늄 4.26 g (67.61 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 잔류 포름산을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 정상 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 분리하고, 이 방식으로 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 0.9 g (이론치의 21%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.74-8.79 (m, 1H), 8.55-8.59 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H).
실시예 2.7A
2-브로모-4-클로로벤조히드라지드
Figure 112018012803625-pct00105
아르곤 하에, 2-브로모-4-클로로벤조산 1.50 g (6.18 mmol)을 테트라히드로푸란 58.2 ml 중에 초기 충전하고, 1,1′-카르보닐디이미다졸 1.50 g (9.27 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.38 g (3.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 히드라진 용액 (테트라히드로푸란 중 1M) 8.03 ml (8.03 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물은 75분이었고, 추가의 히드라진 용액 8.03 ml를 이어서 첨가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 60 ml 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 60 ml를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 정상 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 1.30 g (이론치의 82%).
LC/MS [방법 11]: Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (br. s., 1H), 7.81 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.49 (br. s., 2H).
실시예 2.7B
2-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure 112018012803625-pct00106
2-브로모-4-클로로벤조히드라지드 1.30 g (5.05 mmol)을 트리에틸 오르토포르메이트 16.81 ml (101.08 mmol) 중에 초기 충전하고, 파라-톨루엔술폰산 20 mg을 이어서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서 용액을 실온으로 되게 하고, 형성된 결정을 흡인 하에 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 펜탄과 함께 교반하고, 형성된 결정을 흡인 하에 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켰다. 총 수율: 1.11 g (이론치의 80%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H).
실시예 2.8A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸
Figure 112018012803625-pct00107
2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 930 μl (7.3 mmol), 4-플루오로-1H-이미다졸 631 mg (7.33 mmol), 탄산칼륨 3.04 g (22.0 mmol) 및 32 ml DMF를 2개의 마이크로웨이브 용기 중에 나누고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 2개의 반응 혼합물을 합하고, 물 200 ml를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 플래쉬 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 0-30% 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 970 mg (이론치의 48%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.04 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.23 (dd, 1H).
실시예 2.9A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-이미다졸
Figure 112018012803625-pct00108
2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 890 μl (7.0 mmol), 4-클로로-1H-이미다졸 720 mg (7.02 mmol), 탄산칼륨 2.91 g (21.1 mmol) 및 30 ml DMF를 2개의 마이크로웨이브 용기로 나누고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 2개의 반응 혼합물을 합하고, 냉수 150 ml를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 고체를 빙수 및 펜탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 수율: 1.33 g (이론치의 64%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 293 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.05 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H).
실시예 2.10A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112018012803625-pct00109
2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 440 μl (3.4 mmol), 1H-이미다졸-4-카르브알데히드 337 mg (3.44 mmol), 탄산칼륨 1.43 g (10.3 mmol) 및 17 ml DMF를 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수율: 430 mg (이론치의 43%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.83 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H).
실시예 2.10B
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸
Figure 112018012803625-pct00110
0℃에서, N-에틸-N-(트리플루오로-람다4-술파닐)에탄아민 650 μl (순도 90%, 4.4 mmol)를 디클로로메탄 8.4 ml 중 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 430 mg (1.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 25 ml를 이산화탄소의 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 정상 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 0-50% 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 235 mg (이론치의 52%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.77분; MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+.
실시예 2.11A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00111
2-브로모-4-클로로벤즈알데히드 16.0 g (72.9 mmol)을 THF 320 ml 중에 용해시키고, THF 중 비닐마그네슘 브로마이드의 용액 94.8 ml (c = 1 mol/l, 94.8 mmol, 1.3 당량)를 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. -70℃에서 2시간 후, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수율: 19.0 g (이론치의 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.70 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 5.94-5.83 (m, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H).
실시예 2.11B
1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure 112018012803625-pct00112
1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올 (라세미체) 19.0 g (65.2 mmol)을 에틸 아세테이트 600 ml 중에 용해시키고, 2-아이오도옥시벤조산 54.8 g (195.7 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹이고, 유기 상을 포화 수성 아황산나트륨 용액, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (정상, 석유 에테르:에틸 아세테이트 50:1)에 의해 정제하였다. 수율: 13.0 g (86% 순도, 이론치의 70%).
LC/MS [방법 13]: Rt = 1.13분; MS (E SIpos): m/z = 247 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.03 (d, 1H).
실시예 2.11C
tert-부틸 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure 112018012803625-pct00113
1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 4.0 g (16.3 mmol)을 메탄올 200 ml 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 3.1 g (48.9 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 72시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹이고, 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (3.07 g, 순도 33%)을 디클로로메탄 40 ml 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 1.54 g (7.06 mmol, 0.43 당량), 트리에틸아민 0.95 g (9.3 mmol, 0.57 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 57 mg (0.47 mmol, 0.03 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (정상, 석유 에테르:에틸 아세테이트 8:1)에 이어서 농축 생성물-함유 분획의 정제용 TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 수율: 250 mg (94% 순도, 이론치의 14%).
LC/MS [방법 15]: Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 305 (M-t-Bu+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.88 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 2.12A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (온 부분입체이성질체)
Figure 112018012803625-pct00114
1-(2-브로모-4-클로로페닐)에타논 1.4 g (6.0 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민 2.8 g (21.0 mmol, 3.5 당량)을 디옥산 20 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 실리카, 정상, 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1에서 1:1)에 의해 정제하였다. 1H NMR에 따라, 순수한 Z 또는 E 부분입체이성질체가 형성되었다. 수율: 1.35 g (이론치의 73%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.70 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.13-2.89 (m, 6H), 2.56 (s, 3H).
실시예 2.12B
5-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-메틸-1,2-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00115
물 23 ml 및 1,2-디메톡시에탄 23 ml 중 (2E)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 1.09 g (3.59 mmol) 및 히드록실암모늄 클로라이드 499 mg (7.18 mmol, 2.0 당량)을 60℃에서 진탕시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수율: 930 mg (이론치의 95%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.17분; MS (ESIpos): m/z = 272 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 2.13A
2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure 112018012803625-pct00116
2-브로모-4-클로로벤조히드라지드 5.00 g (20.0 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 5.47 g (26.1 mmol, 1.3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 3.45 g (34.1 mmol, 1.7 당량)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 ml)으로 희석하고, 유기 상을 각각의 경우에 포화 수성 염화나트륨 용액 300 ml로 2회 및 각각의 경우에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 300 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 티오닐 클로라이드 137 ml 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 500 ml 중에 녹였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 500 ml로 1회, 물 500 ml로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액 500 ml로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르)에 의해 정제하였다. 수율: 1.30 g (이론치의 20%).
LC/MS [방법 15]: Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.30-7.85 (m, 2H), 7.85-7.59 (m, 1H),
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -64.26 (s).
실시예 2.14A
2-브로모-4-클로로-N'-(디플루오로아세틸)벤조히드라지드
Figure 112018012803625-pct00117
2-브로모-4-클로로벤조히드라지드 11.00 g (44.0 mmol)을 디클로로메탄 400 ml 중에 용해시키고, 디플루오로아세트산 무수물 9.98 g (57.3 mmol, 1.3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 7.58 g (74.9 mmol, 1.7 당량)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (500 ml)으로 희석하고, 유기 상을 각각의 경우에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 500 ml로 2회 및 각각의 경우에 포화 수성 염화나트륨 용액 500 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 5.20 g (이론치의 36%).
LC/MS [방법 16]: Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.17 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.42 (t, 1H).
실시예 2.14B
2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure 112018012803625-pct00118
2-브로모-4-클로로-N'-(디플루오로아세틸)벤조히드라지드 2.60 g (7.90 mmol)을 티오닐 클로라이드 75 ml 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 중에 녹였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 100 ml로 1회, 물 100 ml로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액 100 ml로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1)에 의해 정제하였다. 수율: 1.80 g (이론치의 71%).
LC/MS [방법 17]: Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.12 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.60 (t, 1H).
실시예 2.15A
4-(2-브로모-4-클로로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure 112018012803625-pct00119
아르곤 하에 및 마이크로웨이브 용기에서, 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 [WO2014/159218 A1, 단락 00218에 기재됨] 610 mg (2.50 mmol) 및 2-브로모-4-클로로아이오도벤젠 662 mg (2.08 mmol) 및 탄산나트륨 663 mg (6.25 mmol)을 DMF 5.57 ml 및 물 1.73 ml의 혼합물 중에 초기 충전하고, 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐/디클로로메탄 착물 170 mg (0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 닫힌 용기에서 85℃에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하였다. 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 401 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.15분; MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+.
실시예 2.16A
5-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
Figure 112018012803625-pct00120
2-브로모-4-클로로벤조산 1.00 g (4.25 mmol)을 디클로로메탄 20.0 ml 중에 초기 충전한 다음, 옥살릴 클로라이드 0.445 ml (5.10 mmol)에 이어서 DMF 몇 방울 (2-3)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 옥살릴 클로라이드 0.445 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 피리딘 6.0 ml 중 N-히드록시아세트아미딘 0.315 g (4.25 mmol)의 용액을 잔류물에 적가하였다 (발열 반응). 첨가가 종결된 후, 환류 하에 밤새 교반을 계속하였다. 이 방식으로 수득된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 분리하였다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 483 mg (이론치의 42%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.05분; MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+.
실시예 2.17A
4-(2-브로모-4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure 112018012803625-pct00121
실시예 2.15A와 유사하게, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 [WO2015/116886에 기재됨] 242 mg (0.88 mmol)을 2-브로모-4-클로로아이오도벤젠 232 mg (0.73 mmol)과 반응시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 137 mg (이론치의 46%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.16분; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+.
실시예 2.18A
1-아지도-2-브로모-4-클로로벤젠
Figure 112018012803625-pct00122
0℃에서, tert-부틸 니트라이트 2.75 g (26.6 mmol)을 아세토니트릴 120.0 ml 중 2-브로모-4-클로로아닐린 5.00 g (24.2 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 3.35 g (29.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 되게 하고, 추가로 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 수율: 5.60 g (이론치의 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.80 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H).
실시예 2.18B
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112018012803625-pct00123
에티닐(트리메틸실릴)실란 7.60 g (77.4 mmol)을 톨루엔 48.0 ml 중 1-아지도-2-브로모-4-클로로벤젠 6.00 g (25.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물 10:1)에 의해 정제하였다. 수율: 7.80 g (이론치의 91%).
LC/MS [방법 13]: Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 0.31 (s, 9H).
실시예 2.18C
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112018012803625-pct00124
N-클로로숙신이미드 38.77 g (290.3 mmol) 및 플루오린화칼륨 8.43 g (145.1 mmol)을 아세토니트릴 250.0 ml 중 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸 8.0 g (24.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 5.00 g (이론치의 69%).
LC/MS [방법 14]: Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H).
실시예 2.19A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸
Figure 112018012803625-pct00125
2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 93 μl (730 μmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 100 mg (735 μmol), 탄산칼륨 305 mg (2.20 mmol) 및 DMF 3.7 ml를 마이크로웨이브에서 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르 40 ml 및 물 15 ml를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 메틸-tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 58 mg (이론치의 24%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H).
실시예 2.20A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디에톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112018012803625-pct00126
3,3-디에톡시프로프-1-인 4.96 g (38.7 mmol)을 톨루엔 60.0 ml 중 1-아지도-2-브로모-4-클로로벤젠 6.00 g (25.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물 10:1)에 의해 정제하였다. 수율: 8.10 g (이론치의 78%).
LC/MS [방법 13]: Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 5.78-5.77 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 4H), 1.17 (t, 6H).
실시예 2.20B
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드
Figure 112018012803625-pct00127
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디에톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 2.00 g (5.50 mmol)을 물 60 ml 중 아세트산 13.32 g (221.8 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 40 ml로 희석하고, 디클로로메탄 300 ml로 추출하였다. 유기 상을 각각의 경우에 물 200 ml로 2회 및 각각의 경우에 포화 수성 염화나트륨 용액 200 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 1.50 g (이론치의 91%).
LC/MS [방법 13]: Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.12 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H).
실시예 2.20C
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112018012803625-pct00128
디에틸아미노황 트리플루오라이드 3.15 g (19.5 mmol)을 디클로로메탄 60 ml 중 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 2.80 g (9.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉된 포화 수성 중탄산나트륨 용액 200 ml에 첨가하고, 각각의 경우에 디클로로메탄 200 ml로 3회 추출하였다. 수집된 유기 상을 각각의 경우에 물 500 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 500 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물 10:1)에 의해 정제하였다. 수율: 2.07 g (이론치의 68%).
LC/MS [방법 14]: Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.34 (t, 1H).
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -112.23 (s, 2F).
실시예 2.21A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-N-히드록시메탄이민 (E/Z 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00129
2-브로모-4-클로로벤즈알데히드 8.00 g (36.4 mmol)을 메탄올 80 ml 중에 용해시키고, 아세트산나트륨 5.38 g (65.6 mmol, 1.8 당량)을 첨가하였다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 2.79 g (40.1 mmol)을 한 번에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 200 ml 중에 녹였다. 유기 상을 물 100 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 6.50 g (이론치의 72%).
LC/MS [방법 18]: Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 236 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H).
실시예 2.21B
[3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]메탄올
Figure 112018012803625-pct00130
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-N-히드록시메탄이민 (E/Z 혼합물) 3.00 g (12.8 mmol)을 디클로로메탄 60 ml 중에 용해시키고 8% 농도 수성 차아염소산나트륨 용액 17.9 g (19.2 mmol, 1.5 당량) 및 프로프-2-인-1-올 1.44 g (25.6 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 100 ml로 희석하였다. 유기 상을 각각의 경우에 물 100 ml로 2회 및 수성 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하였다. 수율: 2.74 g (이론치의 74%).
LC/MS [방법 19]: Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.95 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).
실시예 2.21C
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-카르브알데히드
Figure 112018012803625-pct00131
[3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]메탄올 1.20 g (4.20 mmol)을 디클로로메탄 15 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 15 ml 중 데스-마르틴 퍼아이오디난 2.3 g (5.4 mmol, 1.3 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 50 ml로 희석하였다. 유기 상을 수성 포화 티오황산나트륨 용액 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액의 1:1 혼합물 50 ml로 1회, 각각의 경우에 물 50 ml로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액 50 ml로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 1.20 g (이론치의 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.97 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H).
실시예 2.21D
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00132
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-카르브알데히드 1.20 g (4.20 mmol)을 디클로로메탄 24 ml 중에 용해시키고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 1.35 g (8.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 60 ml로 희석하였다. 유기 상을 각각의 경우에 물 60 ml로 2회, 및 수성 포화 염화나트륨 용액 60 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1)에 의해 정제하였다. 수율: 1.21 g (이론치의 93%).
LC/MS [방법 15]: Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56-7.30 (m, 2H).
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -118.03 (d).
실시예 2.22A
2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸
Figure 112018012803625-pct00133
100 ml 톨루엔 중 2-브로모-4-클로로-N'-(디플루오로아세틸)벤조히드라지드 2.60 g (7.9 mmol) 및 오황화인 3.5 g (15.9 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 500 ml 에틸 아세테이트와 500 ml 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 100 ml 0.78 mM 수성 차아염소산나트륨 용액, 100 ml 물 및 100 ml 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 1.28 g (이론치의 49%).
LC/MS [방법 15]: Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 327 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.13-8.10 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.69 (t, 1H).
실시예 2.23A
4-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부트-3-엔-2-온 (E/Z 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00134
15 ml 메틸 tert-부틸 에테르 중 에틸 트리플루오로아세테이트의 1.34 g (9.4 mmol, 1.1 당량)의 용액에 메탄올 중 25% 소듐 메톡시드 2.22 g (10.3 mmol, 1.2 당량)을 적가한 다음, 5 ml 메틸 tert-부틸 에테르 중 1-(2-브로모-4-클로로페닐) 에타논 2.00 g (8.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50 ml 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 ml), 물 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 수율: 2.57 g (이론치의 91%).
LC/MS [방법 19]: Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+.
실시예 2.23B
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00135
10 ml 아세트산 중 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 2.37 g (7.2 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 0.60 g (8.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 90℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 20:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 2.20 g (94% 순도, 이론치의 88%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H).
실시예 2.24A
2-브로모-4-클로로-N'-(트리플루오로아세틸)벤조히드라지드
Figure 112018012803625-pct00136
디클로로메탄 (100 ml) 중 2-브로모-4-클로로벤조히드라지드 5.00 g (20.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 5.47 g (26.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 3.45 g (34.1 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (300 ml)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 300 ml) 및 염수 (2 x 300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 5.00 g (이론치의 69%)을 수득하였다. LC/MS [방법 19]: Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.85 (brs, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H).
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -73.73 (s, 3F).
실시예 2.24B
2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸
Figure 112018012803625-pct00137
톨루엔 (100 ml) 중 2-브로모-4-클로로-N'-(트리플루오로아세틸)벤조히드라지드 2.00 g (5.8 mmol) 및 오황화인 2.57 g (11.6 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml)와 물 (500 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 0.78M 차아염소산나트륨 (200 ml), 물 (200 ml) 및 염수 (2 x 200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.29 g (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC/MS [방법 20]: Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34-8.12 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H).
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -57.92 (s, 3 F).
실시예 2.25A
2-아미노-1-(2-브로모-4-클로로페닐)에타논 히드로클로라이드
Figure 112018012803625-pct00138
클로로포름 (50 ml) 중 2-브로모-1-(2-브로모-4-클로로페닐)에타논 5.00 g (16.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 헥사메틸렌테트라민 2.29 g (16.3 mmol, 1.02 당량)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 이어서 진한 염산 20 ml를 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 7.00 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계 직접에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS [방법 13]: Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43 (br s, 3H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.49 (s, 2H).
실시예 2.25B
N-[2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-2,2-디플루오로아세트아미드
Figure 112018012803625-pct00139
디클로로메탄 (200 ml) 중 2-아미노-1-(2-브로모-4-클로로페닐)에타논 히드로클로라이드 6.00 g (21.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 디플루오로아세트산 무수물 4.76 g (27.3 mmol, 1.3 당량) 및 트리에틸아민 3.62 g (35.7 mmol, 1.7 당량)을 첨가하였다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 ml)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 300 ml) 및 염수 (2 x 300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 3:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 3.00 g (95% 순도, 이론치의 41%)
LC-MS [방법 13]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.29 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.53 (d, 2H).
실시예 2.25C
5-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸
Figure 112018012803625-pct00140
클로로포름 (300 ml) 중 N-[2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-2,2-디플루오로아세트아미드 3.00 g (9.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 오산화인 3.91 g (27.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (500 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하였다. 수성 층을 탄산나트륨을 사용하여 pH = 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 500 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트 50:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.21 g (이론치의 42%)
LC-MS [방법 15]: Rt = 1.77분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00-7.98 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.31 (t, 1H).
실시예 2.26A
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112018012803625-pct00141
1-아지도-2-브로모-4-클로로벤젠 (10.4 g, 44.7 mmol)을 3구 플라스크 (비어있는 풍선이 구비되어 과량의 기체를 포획하고 축적된 압력을 피함: 그러나 이는 반응 동안 비어 있는 상태로 유지) 중 아세토니트릴 (600 ml) 중에 용해시키고, 산화구리(I) (690 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 트리플루오로프로핀 (5 g 실린더)을 실린더가 비어있을 때까지 10-15분 동안 용액을 통해 서서히 버블링하였다. 플라스크를 캡핑하고 3일 동안 교반한 후, 생성물로의 대략 80% 전환율이 관찰되었고, 제2 5 g 실린더로부터의 또 다른 기체 1 g을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 헵탄/DCM 1:1을 포함하는 실리카의 플러그로 여과하였다. 용리된 물질을 헵탄으로부터 결정화하여 제1 작물 9.5 g을 수득하였고, 모액으로부터 추가로 0.9 g이 침전되었다. 배치를 합하였다. 수율: 10.4 g (이론치의 71%).
LC-MS [방법 10]: Rt = 2.04분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H).
실시예 3.1A
2-tert-부톡시에틸 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112018012803625-pct00142
-78℃에서, 트리에틸아민 0.61 ml (4.4 mmol, 1.1 당량)의 존재 하에 2-tert-부톡시에탄올 473 mg (4.00 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.75 ml (4.40 mmol, 1.1 당량)를 일반적 방법 7A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 반응시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.38 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예 3.2A
2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112018012803625-pct00143
-78℃에서, 트리에틸아민 0.24 ml (1.69 mmol, 1.1 당량)의 존재 하에 2-(트리플루오로메톡시)에탄올 200 mg (1.54 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.29 ml (1.69 mmol, 1.1 당량)를 일반적 방법 7A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 반응시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H).
실시예 3.3A
2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00144
0℃에서, THF 500 ml 중 테트라히드로-2H-피란-2-일메탄올 (라세미체) 25.0 g (215 mmol)의 용액을 THF 500 ml 중 수소화나트륨 9.47 g (237 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 현탁액에 천천히 적가하고, 첨가가 완결된 후, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드 25.7 ml (215 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 200 ml를 첨가하여 종결시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 200 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 구배, 340 g 실리카 카트리지, 유량 1000 ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 41.9 g (이론치의 94%)
LC/MS [방법 3]: Rt = 2.18분; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 1H).
실시예 3.3B
(S)-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란
Figure 112018012803625-pct00145
실시예 3.3A로부터의 라세미체 41.9 g의 거울상이성질체 분리로 [(R) 거울상이성질체 (거울상이성질체 1): 키랄 HPLC: Rt = 5.28분; 99% ee, 순도 93%, 광회전: [α]589 20.0 = +14.9° (c 0.43 g/100 cm3 16.7 g, 클로로포름)에 더하여] 표제 화합물 실시예 3.3B (거울상이성질체 2) 17.0 g을 수득하였다: 키랄 HPLC: Rt = 7.36분; 96% ee.
광회전: [α]589 20.0 = -13.9° (c 0.61 g/100 cm3, 클로로포름)
분리 방법: 칼럼: OD-H 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 95% 이소헥산, 5% 2-프로판올; 온도: 25℃; 유량: 25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: OD-H 5 μm 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 95% 이소헥산, 5% 2-프로판올; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm.
실시예 3.3C
(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일메탄올
Figure 112018012803625-pct00146
탄소 상 팔라듐 (10%) 3.51 g (3.30 mmol)을 에탄올 120 ml 중 (S)-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란 (96% ee, 순도 96%) 17.0 g (82.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 및 표준 압력 하에 밤새 수소화시켰다. 이어서, 또 다른 탄소 상 팔라듐 (10%) 1.75 g (1.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 72시간 동안 수소화시켰다. 후속적으로, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피적으로 정제하고 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 구배), 생성물 분획을 < 25℃ 및 > 50 mbar에서 용매로부터 제거하였다. 수율: 8.23 g (이론치의 86%)
광회전: [α]589 20.0 = + 9.1° (c 0.36 g/100 cm3, 클로로포름), [A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 2011, 13, 1330-1333] 참조.
GC/MS [방법 7]: Rt = 1.82분; MS: m/z = 116 (M)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H).
실시예 3.3D
(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112018012803625-pct00147
트리에틸아민 0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 당량)의 존재 하에 (2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일메탄올 330 mg (2.84 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 당량)를 일반적 방법 7A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 반응시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H).
실시예 3.4A
(R)-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란
Figure 112018012803625-pct00148
실시예 3.3A로부터의 라세미체 41.9 g의 거울상이성질체 분리로 표제 화합물 실시예 3.4A (거울상이성질체 1)를 수득하였다: 키랄 HPLC: Rt = 5.28분; 99% ee 16.7 g, 순도 93%.
광회전: [α]589 20.0 = +14.9° (c 0.43 g/100 cm3, 클로로포름)
분리 방법: 칼럼: OD-H 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 95% 이소헥산, 5% 2-프로판올; 온도: 25℃; 유량: 25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: OD-H 5 μm 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 95% 이소헥산, 5% 2-프로판올; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm.
실시예 3.4B
(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일메탄올
Figure 112018012803625-pct00149
탄소 상 팔라듐 (10%) 2.06 g (1.94 mmol)을 에탄올 70 ml 중 (R)-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란 (99% ee) 10.0 g (48.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 및 표준 압력 하에 밤새 수소화시켰다. 이어서, 또 다른 탄소 상 팔라듐 (10%) 1.03 g (0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 추가로 72시간 동안 수소화시켰다. 후속적으로, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 5.36 g (이론치의 95%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H).
실시예 3.4C
(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112018012803625-pct00150
트리에틸아민 3.3 ml (23.7 mmol, 1.1 당량)의 존재 하에 (2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일메탄올 2.50 g (21.5 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 3.98 ml (23.7 mmol, 1.1 당량)를 일반적 방법 7A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 5.4 g (이론치의 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H).
실시예 3.5A
1,4-디옥산-2-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00151
트리에틸아민 1.34 ml (9.65 mmol, 1.2 당량)의 존재 하에 1,4-디옥산-2-일메탄올 1.0 g (8.04 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.42 ml (8.44 mmol, 1.05 당량)를 일반적 방법 7A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 반응시켰다.
GC/MS [방법 9]: Rt = 2.91분; MS: m/z = 250 (M)+.
실시예 4.1A
tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트
Figure 112018012803625-pct00152
4-브로모-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 [WO 2014/154794에 기재됨] 12.0 g (58.8 mmol) 및 탄산칼륨 12.2 g (88.2 mmol, 1.5 당량)을 DMF 267 ml 중에 초기 충전하고, tert-부틸 브로모아세테이트 10.6 ml (70.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 80분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물 120 ml를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 흡인 하에 여과하고, 생성물을 물로 세척하고, 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올, 0-12%)에 의해 정제하였다. 수율: 15.0 g (이론치의 80%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
실시예 4.1B
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00153
아르곤 하에 및 -70℃에서, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 15 ml (THF 중 1.0M, 1.35 당량)를 테트라히드로푸란 138 ml 중 tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 3.6 g (10.9 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 2-메톡시에틸 트리플루오로메탄술포네이트 1.93 ml (12.5 mmol, 1.15 당량)를 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 다시 냉각시키고, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 4.9 ml (THF 중 1.0M, 0.45 당량)에 이어서 15분 후에, 2-메톡시에틸 트리플루오로메탄술포네이트 0.65 ml (4.2 mmol, 0.39 당량)를 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 먼저 포화 수성 염화암모늄 용액 40 ml에 이어서 물 40 ml 및 에틸 아세테이트 350 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-60%)에 의해 정제하였다. 수율 3.09 g (95% 순도, 이론치의 72%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 4.1C
tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00154
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 6.00 g (15.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 4.32 g (17.0 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산칼륨 4.55 g (46.4 mmol, 3 당량)을 디옥산 84 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 379 mg (0.464 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 9.90 g (순도 66%, 정량적).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
실시예 4.2A
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-tert-부톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00155
아르곤 하에 및 -70℃에서, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 22.9 ml (THF 중 1.0M, 1.35 당량)를 테트라히드로푸란 250 ml 중 tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 5.4 g (16.9 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 2-tert-부톡시에틸 트리플루오로메탄술포네이트 5.3 g (순도 92%, 19.5 mmol, 1.15 당량)을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 먼저 포화 수성 염화암모늄 용액 100 ml에 이어서 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 300 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 4.73 g (이론치의 65%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.08 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
실시예 4.2B
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00156
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-tert-부톡시부타노에이트 (라세미체) 4.7 g (11.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 3.15 g (12.4 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산칼륨 3.32 g (33.9 mmol, 3 당량)을 디옥산 110 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 277 mg (0.339 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 7.68 g (순도 68%, 정량적).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.08 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 1.05 (s, 9H).
실시예 4.3A
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1,4-디옥산-2-일)프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00157
아르곤 하에 및 -70℃에서, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 6.7 ml (THF 중 1.0M, 1.35 당량)를 테트라히드로푸란 63 ml 중 tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 1.64 g (4.95 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산-2-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트 1.5 g (5.7 mmol, 1.15 당량)을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 먼저 포화 수성 염화암모늄 용액 30 ml에 이어서 물 30 ml 및 에틸 아세테이트 150 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-65%)에 의해 정제하였다. 수율: 1.59 g (이론치의 73%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+.
실시예 4.3B
tert-부틸 3-(1,4-디옥산-2-일)-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00158
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1,4-디옥산-2-일)프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 560 mg (1.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 366 mg (1.44 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산칼륨 386 mg (3.9 mmol, 3 당량)을 디옥산 13.6 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 32 mg (39 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 1.13 g (53% 순도, 이론치의 98%).
실시예 4.4A
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00159
아르곤 하에 및 -70℃에서, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 7.4 ml (THF 중 1.0M, 1.35 당량)를 테트라히드로푸란 80 ml 중 tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 1.75 g (5.50 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. (2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트 1.62 g (6.33 mmol, 1.15 당량)을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 먼저 포화 수성 염화암모늄 용액 30 ml에 이어서 물 30 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20-35%)에 의해 정제하였다. 수율 1.77 g (94% 순도, 이론치의 72%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.
실시예 4.4B
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00160
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 1.77 g (3.98 mmol, 순도 94%), 비스(피나콜레이토)디보론 1.11 g (4.37 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산칼륨 1.17 g (11.9 mmol, 3 당량)을 디옥산 40 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 97.4 mg (119 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.74 g (67% 순도, 이론치의 100%).
실시예 4.5A
tert-부틸 2-브로모펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00161
2-브로모펜탄산 (3.00 g, 16.6 mmol)을 tert-부틸 아세테이트 (56 ml, 410 mmol) 중에 용해시키고, 과염소산 (71 μl, 순도 70%, 830 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 75 ml를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 5% 농도 수성 탄산나트륨 용액 50 ml 및 물 20 ml로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 3.40 g (94% 순도, 이론치의 81%).
LC/MS [방법 9]: Rt = 2.89분; MS (EIpos): m/z = 221 [M-15]+.
실시예 4.5B
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00162
아르곤 하에 및 실온에서, 탄산칼륨 (3.28 g, 23.7 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모펜타노에이트 (라세미체) (5.00 g, 순도 90%, 19.0 mmol)를 디메틸포름아미드 70 ml 중 4-브로모-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (3.40 g, 순도 95%, 15.8 mmol) [WO 2014/154794에 기재됨]의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 70분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 제거하고 물 120 ml 및 에틸 아세테이트 120 ml를 첨가하고 상을 분리한 후, 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 3.10 g (이론치의 53%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.93분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.05 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 4.5C
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00163
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트 (라세미체) 1.55 g (4.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 1.18 g (4.64 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산칼륨 1.24 g (12.7 mmol, 3 당량)을 디옥산 42 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 207 mg (0.253 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 3.02 g (57% 순도, 이론치의 100%). 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 4.6A
tert-부틸 2-브로모헥사노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00164
2-브로모헥산산 (2.9 ml, 21 mmol)을 tert-부틸 아세테이트 (69 ml, 510 mmol) 중에 용해시키고, 과염소산 (88 μl, 순도 70%, 1.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 100 ml를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 5% 농도 수성 탄산나트륨 용액 70 ml 및 물 20 ml로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 5.22 g (95% 순도, 이론치의 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.35 (t, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.22 (m, 4H), 0.89-0.84 (m, 3H).
실시예 4.6B
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)헥사노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00165
아르곤 하에 및 실온에서, 수소화나트륨 (196 mg, 미네랄 오일 중 60%, 4.89 mmol)을 디메틸포름아미드 2.4 ml 및 1,2-디메톡시에탄 9.4 ml 중 4-브로모-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 순도 95%, 4.66 mmol) [WO 2014/154794에 기재됨]의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 브로민화리튬 (809 mg, 9.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 초음파 조에서 10분 동안 처리하였다. 이어서, 1,2-디메톡시에탄 1.8 ml 중 tert-부틸 2-브로모헥사노에이트 (라세미체)의 용액 (1.72 g, 순도 95%, 6.52 mmol)을 적가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 20-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 1.25 g (이론치의 72%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
실시예 4.6.C
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]헥사노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00166
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)헥사노에이트 (라세미체) 600 mg (1.60 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 448 mg (1.76 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산칼륨 472 mg (4.81 mmol, 3 당량)을 디옥산 16 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 78.5 mg (96.2 μmol, 0.06 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 1.16 g (57% 순도, 이론치의 98%). 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 4.7A
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00167
아르곤 하에 및 -78℃에서, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 21.22 ml (THF 중 1.0M, 1.35 당량)를 테트라히드로푸란 295 ml 중 tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 5.00 g (15.72 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 에틸 트리플루오로메탄술포네이트 2.14 ml (16.50 mmol, 1.05 당량)를 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 먼저, 포화 수성 염화암모늄 용액 30 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 각각의 경우에 tert-부틸 메틸 에테르 20 ml로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 3.26 g (이론치의 60%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+.
실시예 4.7B
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00168
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부타노에이트 (라세미체) 5.00 g (14.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 4.03 g (15.9 mmol) 및 아세트산칼륨 4.25 g (43.32 mmol)을 디옥산 105 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 354 mg (0.433 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 수율: 9.69 g (순도 50%, 이론치의 58%). 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+ [보론산 단편].
실시예 4.8A
tert-부틸 (2E)-2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-시클로부틸아크릴레이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00169
tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 3.00 g (9.43 mmol)을 THF 60.0 ml 중에 초기 충전하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 (THF 중 1M) 13.20 ml (13.20 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 180 ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 2.27 g (이론치의 62%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.15 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
실시예 4.8B
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-시클로부틸프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00170
실온에서, 톨루엔 중 1,2-페닐렌비스(디페닐포스핀)-히드라이도구리 착물 (1:1)의 용액 ["고온 스트라이커" 시약 용액, B.A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289-292와 유사하게 제조됨] 5.93 ml를 tert-부틸 (2E)-2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-시클로부틸아크릴레이트 318 mg (0.83 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄 용액을 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 271 mg (이론치의 85%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.03-4.88 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.84-1.58 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 4.8C
[1-(1-tert-부톡시-3-시클로부틸-1-옥소프로판-2-일)-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]붕산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00171
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-시클로부틸프로파노에이트 (라세미체) 1.00 g (2.59 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 723 mg (2.85 mmol) 및 아세트산칼륨 762 mg (7.77 mmol)을 디옥산 27 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 63.4 mg (0.078 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 수율: 1.77 g (순도 51%, 정량적). 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 352 (M+H)+.
실시예 4.9A
2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00172
4-브로모-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 [WO 2014/154794에 기재됨] 500 mg (2.45 mmol), 포타슘 tert-부톡시드 289 mg (2.57 mmol) 및 마그네슘-디-tert-부톡시드 836 mg (4.90 mmol)을 THF 10.0 ml 중에 초기 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 2-브로모프로판산 375 mg (2.45 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 4M 염산의 첨가에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트 20 ml 및 물 20 ml로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml로 재추출하였다. 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키는 동안, 결정이 형성되었으며, 이를 여과하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 188 mg (이론치의 28%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 276 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.93 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
실시예 4.9B
메틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00173
2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산 (라세미체) 236 mg (0.86 mmol)을 톨루엔 6.00 ml 및 메탄올 3.00 ml의 혼합물 중에 초기 충전하였다. 이어서 (디아조메틸)(트리메틸)실란 (디에틸 에테르 중 2.0 M) 0.86 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 210 mg (이론치의 85%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).
실시예 4.9C
메틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트
Figure 112018012803625-pct00174
아르곤 하에, 메틸 4-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (라세미체) 210.0 mg (0.72 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 201.2 mg (0.80 mmol) 및 아세트산칼륨 213.2 mg (2.17 mmol)을 디옥산 6.91 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 17.7 mg (0.022 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 수율: 399 mg (순도 61%, 정량적). 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 256 (M+H)+ [보론산 단편].
실시예 4.10A
tert-부틸 [5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]아세테이트
Figure 112018012803625-pct00175
아르곤 하에, tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 800.0 mg (2.51 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 702.4 mg (2.77 mmol) 및 아세트산칼륨 740.3 mg (7.54 mmol)을 디옥산 24.0 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 61.6 mg (0.075 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 수율: 1.40 g (순도 51%, 정량적). 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)+.
실시예 4.11A
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00176
아르곤 하에 및 -78℃에서, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 6.20 ml (테트라히드로푸란 중 1.0M, 1.1 당량)를 테트라히드로푸란 43.6 ml 중 tert-부틸 (4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 1.79 g (5.64 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (US6867284, 페이지 29에 따라 합성함) 1.81 g (8.46 mmol, 1.5 당량)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄 용액 50 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 1.06 g (이론치의 49%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.48 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32-5.98 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 4.11B
tert-부틸 4,4-디플루오로-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00177
아르곤 하에, tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로부타노에이트 (라세미체) 1.06 g (2.76 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 0.77 g (3.04 mmol) 및 아세트산칼륨 0.81 g (8.28 mmol)을 디옥산 26 ml 중에 초기 충전하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 67.6 mg (0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 건조시켜 조 생성물 (61% 순도) 1.94 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 4.12A
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00178
아르곤 하에, 12.00 g (58.82 mmol) 4-브로모-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 [WO 2014/154794에 기재됨]을 210 ml DMF 중에서 20.32 g (147.04 mmol) 탄산칼륨과 혼합하였다. 이 현탁액에, 11.71 ml (7.058 mmol) tert-부틸 2-브로모프로파노에이트 (라세미체)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1080 ml 10% 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 480 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 다시 480 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 수성 염화나트륨 용액으로 다시 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하였다. 수율: 8.70 g (이론치의 45%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.26분; MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+.
실시예 4.12B
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00179
아르곤 하에, 13.0 g (39.13 mmol) tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (라세미체), 비스(피나콜레이토)디보론 10.93 g (43.05 mmol) 및 아세트산칼륨 11.42 g (117.40 mmol)을 디옥산 284 ml 중에 초기 충전하였다. 이 현탁액에, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 0.96 g (1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 90 ml 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 건조시켜 조 생성물 (50% 순도) 1.94 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 298 (M+H)+ [보론산 단편].
실시예 5.1A
2,5-디메톡시피리딘-4-일보론산
Figure 112018012803625-pct00180
2,5-디메톡시피리딘 11.53 g (82.9 mmol)을 일반적 방법 1A에 따라 반응시켰다. 목적 생성물은 수성 상의 산성화 후에 침전되었다. 수율: 9.53 g (이론치의 61%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.47분; MS (ESIpos): m/z = 184 (M+H)+.
실시예 5.1B
4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,5-디메톡시피리딘
Figure 112018012803625-pct00181
디옥산 중 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]염화팔라듐 (II)/디클로로메탄 1부가물 0.08 당량 및 탄산칼륨 3.0 당량의 존재 하에 5-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,3-옥사졸 2.59 g (10.0 mmol) 및 2,5-디메톡시피리딘-4-일보론산 2.38 g (13.0 mmol)을 일반적 방법 2A에 따라 반응시켰다. 수율: 1.92 g (이론치의 61%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 317 (M+H)+.
실시예 5.1C
4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온
Figure 112018012803625-pct00182
디메틸포름아미드 중 4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-2,5-디메톡시피리딘 1.92 g (6.07 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 20 당량을 100℃에서 일반적 방법 3A에 따라 반응시켰다. 수율: 1.67 g (이론치의 94%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+.
실시예 5.1D
tert-부틸 {4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세테이트
Figure 112018012803625-pct00183
디메틸포름아미드 11 ml 중 탄산칼륨 1.5 당량의 존재 하에 4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 1.16 g (3.75 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 1.2 당량을 100℃에서 일반적 방법 4A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 디클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 1.19 g (이론치의 76%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
실시예 6.1A
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00184
THF 8 ml 중 tert-부틸 {4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세테이트 333 mg (0.80 mmol), 2-tert-부톡시에틸 트리플루오로메탄술포네이트 320 mg (1.28 mmol, 1.6 당량) 및 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 (THF 중 1M) 0.96 ml (0.96 mmol, 1.2 당량)를 일반적 방법 8A에 따라 반응시켰다. 수성 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 270 mg (이론치의 65%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+.
실시예 6.1B
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00185
수산화리튬 63 mg (2.61 mmol, 5.0 당량)의 존재 하에 에탄올 15 ml 및 테트라히드로푸란 7.5 ml 중 tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 270 mg (0.52 mmol)을 일반적 방법 6C에 따라 반응시켰다. 수율: 217 mg (이론치의 90%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.94 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.20 (br. s, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.43-2.35 (m 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
실시예 6.1C
에틸 4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00186
N,N-디이소프로필에틸아민 2.2 당량 및 HATU 1.2 당량의 존재 하에 디메틸포름아미드 8 ml 중 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 217 mg (0.47 mmol) 및 에틸 4-아미노벤조에이트 86 mg (0.52 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 일반적 방법 5B에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 145 mg (이론치의 49%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.22분; MS (ESIpos): m/z = 608 (M+H)+.
실시예 6.2A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00187
THF 7 ml 중 tert-부틸 {4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세테이트 292 mg (0.70 mmol), 에틸 트리플루오로메탄술포네이트 187 mg (1.05 mmol, 1.5 당량) 및 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 (THF 중 1M) 0.84 ml (0.84 mmol, 1.2 당량)를 일반적 방법 8A에 따라 반응시켰다. 수성 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 137 mg (이론치의 43%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+.
실시예 6.2B
2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00188
트리플루오로아세트산 0.47 ml (6.04 mmol, 20 당량)의 존재 하에 디클로로메탄의 5 ml 중 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 137 mg (0.30 mmol)을 일반적 방법 6A에 따라 반응시켰다. 수율: 150 mg (순도 85%, 정량적)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+.
실시예 6.2C
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00189
N,N-디이소프로필에틸아민 2.2 당량 및 HATU 1.2 당량의 존재 하에 디메틸포름아미드 5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 150 mg (순도 85%, 0.33 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 69 mg (0.36 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 일반적 방법 5B에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC (레프로실 C18, 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 138 mg (이론치의 75%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.23분; MS (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+.
실시예 6.3A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-(트리플루오로메톡시)부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00190
3개의 배치에, 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 (THF 중 1M) 1.2 당량의 존재 하에 총 tert-부틸 {4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세테이트 633 mg (1.52 mmol) 및 2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄술포네이트 617 mg (2.35 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 8A에 따라 반응시켰다. 수성 후처리 후, 합한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 231 mg (이론치의 28%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 529 (M+H)+.
실시예 6.3B
2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-(트리플루오로메톡시)부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00191
트리플루오로아세트산 0.65 ml (8.39 mmol, 20 당량)의 존재 하에 디클로로메탄 5 ml 중 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-(트리플루오로메톡시)부탄산 (라세미체) 231 mg (0.42 mmol)을 일반적 방법 6A에 따라 반응시켰다. 수율: 266 mg (정량적)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+.
실시예 6.3C
tert-부틸 4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-(트리플루오로메톡시)부타노일]아미노}벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00192
N,N-디이소프로필에틸아민 2.2 당량 및 HATU 1.2 당량의 존재 하에 디메틸포름아미드 8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-(트리플루오로메톡시)부탄산 (라세미체) 266 mg (0.56 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 120 mg (0.62 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 172 mg (순도 94%, 이론치의 44%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.34분; MS (ESIpos): m/z = 648 (M+H)+.
실시예 6.4A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00193
THF 10 ml 중 tert-부틸 {4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세테이트 365 mg (0.88 mmol), (2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트 386 mg (순도 90%, 1.40 mmol, 1.6 당량) 및 비스(트리메틸실릴)리튬 아미드 (THF 중 1M) 1.05 ml (1.05 mmol, 1.2 당량)를 일반적 방법 8A에 따라 반응시켰다. 수성 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 198 mg (이론치의 43%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.17분; MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+.
실시예 6.4B
2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00194
트리플루오로아세트산 0.58 ml (7.46 mmol, 20 당량)의 존재 하에 디클로로메탄 5 ml 중 198 mg (0.37 mmol) tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물)를 일반적 방법 6A에 따라 반응시켰다. 수율: 222 mg (순도 88%, 정량적)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.61분/1.64분; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+/459 (M+H)+.
실시예 6.4C
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조에이트 (거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00195
N,N-디이소프로필에틸아민 2.2 당량 및 HATU 1.2 당량의 존재 하에 디메틸포름아미드 10 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물) 222 mg (순도 88%, 0.43 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 90 mg (0.47 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 241 mg (순도 86%, 이론치의 77%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.38분/2.42분; MS (ESIpos): m/z = 634 (M+H)+/634 (M+H)+.
실시예 6.5A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00196
디옥산 20 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1270 mg (1.95 mmol, 순도 65%), 5-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,3-옥사졸 504 mg (1.95 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨의 808 mg (5.85 mmol, 3 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 48 mg (0.06 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올, 0-6%)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 660 mg (이론치의 71%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18-4.95 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 4H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 6.5B
2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00197
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 660 mg (1.38 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 13.4 ml에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 700 mg (순도 80%, 이론치의 97%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (br. s, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 4H), 2.45-2.27 (m, 2H).
실시예 6.5C
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00198
피리딘 3.3 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 209 mg (순도 80%, 0.400 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 116 mg (0.600 mmol)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 210 mg (이론치의 88%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 594 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.71 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.76 (br. s, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
실시예 6.6A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00199
디옥산 5.5 ml를 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸 150 mg (0.58 mmol), tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 343 mg (0.58 mmol, 순도 70%, 1 당량) 및 탄산칼륨 235 mg (1.70 mmol, 3 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 14 mg (0.02 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50-100%)에 의해 정제하였다. 수율: 166 mg (95% 순도, 이론치의 58%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.64 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.39-3.08 (m, 7H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 6.6B
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00200
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 149 mg (0.297 mmol, 순도 95%)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 3.0 ml에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 134 mg (순도 95%, 이론치의 94%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.64 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.21-4.92 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 2 H), 3.53 (s, 3H), 3.40-3.04 (m, 7 H), 2.38-2.25 (m, 2H).
실시예 6.6C
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00201
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 66 mg (0.137 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 39.7 mg (0.206 mmol)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 69.7 mg (이론치의 84%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.17분; MS (ESIpos): m/z = 596 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 6H), 2.43-2.27 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
실시예 6.7A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00202
디옥산 7.3 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 528 mg (0.72 mmol, 순도 58%), 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진 200 mg (0.72 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 300 mg (2.17 mmol, 3 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 18 mg (0.02 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-100%)에 의해 정제하였다. 수율: 70 mg (이론치의 20%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 6.7B
2-{4-[5-클로로-2-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00203
디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 1.3 ml를 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 70 mg (0.142 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 36 mg (92% 순도, 이론치의 54%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.91 (br. s, 1H), 7.67-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 5H), 2.39-2.28 (m, 2H).
실시예 6.8A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00204
디옥산 7.0 ml를 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-테트라졸 225 mg (0.70 mmol, 순도 81%), tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 425 mg (0.72 mmol, 순도 70%, 1 당량) 및 탄산칼륨 291 mg (2.11 mmol, 3 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 17 mg (0.02 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50-100%)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 64 mg (이론치의 19%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.64 (s, 1H), 7.86-7.70 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 6.8B
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00205
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 64 mg (0.134 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 1.3 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 58 mg (순도 95%, 이론치의 90%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.66 (s, 1H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.61 (br. s, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H).
실시예 6.9A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00206
디옥산 5 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 368 mg (0.504 mmol, 순도 58%), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-이미다졸 130 mg (0.504 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 492 mg (1.51 mmol, 3 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 41 mg (0.05 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 30-100%)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 44 mg (이론치의 18%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.67 (dd, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 6.9B
2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00207
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 42 mg (0.089 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 3.0 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 43 mg (순도 92%, 이론치의 99%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.38 (s, 1H), 7.88-7.71 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (br. s, 1H), 3.36-3.25 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 2H).
실시예 6.9C
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00208
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 40 mg (순도 92%, 0.081 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 23.5 mg (0.122 mmol)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 34.6 mg (이론치의 72%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.65 (br. s, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
실시예 6.10A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00209
디옥산 3.8 ml를 디옥산 중 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 264 mg (625 μmol), 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸 170 mg (순도 95%, 625 μmol) 및 탄산칼륨 259 mg (1.87 mmol, 3 당량)의 용액 2.8 ml에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 30.6 mg (37.5 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-70%)에 의해 정제하였다. 수율: 210 mg (순도 80%, 이론치의 57%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+,
실시예 6.10B
2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00210
수성 수산화리튬 용액 (3.5 ml, 0.50 M, 1.8 mmol)을 테트라히드로푸란 7.6 ml 중 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 210 mg (순도 80%, 354 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수율: 140 mg (이론치의 94%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+,
실시예 6.11A
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00211
디옥산 4.6 ml를 디옥산 중 tert-부틸 4-tert-부톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 402 mg (순도 68%, 588 μmol), 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸 160 mg (588 μmol) 및 탄산칼륨 244 mg (1.76 mmol, 3 당량)의 용액 1.7 ml에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 28.8 mg (35.3 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-35%)에 의해 정제하였다. 수율: 118 mg (이론치의 39%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.25분; MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+.
실시예 6.11B
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00212
수성 수산화리튬 용액 (1.4 ml, 0.50 M, 700 μmol)을 테트라히드로푸란 3.0 ml 중 tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체) 90.0 mg (순도 80%, 139 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N 염산 (700 μl, 1.0 M, 700 μmol)으로 중화시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 56 mg (이론치의 88%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+.
실시예 6.11C
메틸 4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00213
피리딘 1.8 ml 중 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 96.0 mg (208 μmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 48.2 mg (312 μmol)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 108 mg (이론치의 87%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.15분; MS (ESIpos): m/z = 594 (M+H)+.
실시예 6.12A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00214
탄산칼륨 332 mg (2.40 mmol)을 디옥산 중 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (라세미체) 741 mg (순도 50%, 800 μmol) 및 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,2-옥사졸 207 mg (800 μmol)의 용액 8.7 ml에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 39.2 mg (48.0 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 350 mg (순도 80%, 이론치의 68%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+.
실시예 6.12B
2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00215
수성 수산화리튬 용액 (5.4 ml, 0.50 M, 2.7 mmol)을 테트라히드로푸란 12 ml 중 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 350 mg (순도 80%, 544 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N 염산 (2.7 ml, 1.0 M, 2.7 mmol)으로 중화시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)을 사용하여 정제하였다. 수율: 190 mg (이론치의 76%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+.
실시예 6.13A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00216
디옥산 9 ml를 디옥산 중 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 899 mg (순도 67%, 1.30 mmol), 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸 339 mg (1.30 mmol) 및 탄산칼륨 539 mg (3.90 mmol, 3 당량)의 용액 5.0 ml에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 63.7 mg (78 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 410 mg (순도 80%, 이론치의 49%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+.
실시예 6.13B
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00217
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 450 mg (순도 80%, 696 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 25 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 270 mg (이론치의 84%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+.
실시예 6.14A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00218
디옥산 20 ml를 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸 500 mg (1.92 mmol), tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 2.07 g (순도 43%, 1.92 mmol) 및 탄산칼륨 796 mg (5.76 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 47.0 mg (57.6 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 430 mg (80% 순도, 이론치의 35%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+.
실시예 6.14B
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00219
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 430 mg (순도 80%, 665 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 9.0 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 286 mg (이론치의 93%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+.
실시예 6.14C
메틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00220
피리딘 2.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 86.0 mg (187 μmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트의 43.2 mg (280 μmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 98 mg (이론치의 89%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.01/2.04분; MS (ESIpos): m/z = 594/594 (M+H)+.
실시예 6.15A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[1,4-디옥산-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00221
디옥산 15 ml를 tert-부틸 3-[1,4-디옥산-2-일]-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 1.06 g (순도 67%, 1.52 mmol), 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸 400 mg (1.52 mmol) 및 탄산칼륨 630 mg (4.56 mmol, 3 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 74.5 mg (91.2 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 422 mg (94% 순도, 이론치의 50%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 519 (M+H)+.
실시예 6.15B
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[1,4-디옥산-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00222
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[1,4-디옥산-2-일]프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 421 mg (순도 94%, 763 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 7.6 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 359 mg (순도 85%, 이론치의 86%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+.
실시예 6.15C
메틸 4-{[2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로파노일]아미노}벤조에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00223
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 60.0 mg (순도 85%, 110 μmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 25.5 mg (165 μmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 56 mg (이론치의 84%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.78/1.81분; MS (ESIpos): m/z = 596/596 (M+H)+.
실시예 6.16A
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00224
디옥산 6.6 ml를 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸 190 mg (0.73 mmol), tert-부틸 4-tert-부톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 500 mg (순도 68%, 0.73 mmol) 및 탄산칼륨 303 mg (2.19 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 17.9 mg (0.022 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 227 mg (이론치의 58%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 519 (M+H)+.
실시예 6.16B
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00225
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체) 225 mg (433 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 2.5 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 58 mg (이론치의 26%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+.
실시예 6.16C
메틸 4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00226
피리딘 0.67 ml 중 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 57.0 mg (0.12 mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 27.9 mg (0.19 mmol)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 53 mg (이론치의 71%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 596 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.73 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.79-5.69 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.15 (m, 부분적으로 가려짐), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
실시예 6.17A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00227
아르곤 하에 및 마이크로웨이브 용기에서, 디옥산 3.5 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 265 mg (순도 55%, 345 μmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸 95.0 mg (345 μmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 28.2 mg (34.5 μmol)에 첨가하였다. 이어서, 수성 탄산나트륨 용액 520 μl (2.0 M, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 69.8 mg (순도 55%, 91 μmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸 25.0 mg (91μmol)으로부터 제조된 반응 생성물의 추가량과 합하였다. 합한 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50-100%)에 의해 정제하였다. 수율: 212 mg (순도 80%, 이론치의 78%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+.
실시예 6.17B
2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00228
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 210 mg (순도 80%, 341 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 4.0 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 85.4 mg (이론치의 57%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+.
실시예 6.18A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00229
디옥산 16 ml를 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-이미다졸 475 mg (1.56 mmol), tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.20 g (순도 55%, 1.56 mmol) 및 탄산칼륨 648 mg (4.69 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 76.5 mg (94 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50-100%)에 의해 정제하였다. 수율: 345 mg (이론치의 43%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.
실시예 6.18B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00230
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 344 mg (670 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 6.7 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 345 mg (순도 92%, 이론치의 97%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+.
실시예 6.19A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00231
아르곤 하에 및 마이크로웨이브 용기에서, 디옥산 6.5 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 496 mg (순도 55%, 644 μmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸 200 mg (644, μmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 52.6 mg (64.4 μmol)에 첨가하였다. 이어서, 수성 탄산나트륨 용액 970 μl (2.0 M, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50-100%)에 의해 정제하였다. 수율: 227 mg (순도 92%, 이론치의 62%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H)+.
실시예 6.19B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00232
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 227 mg (순도 92%, 399 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 4.0 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 215 mg (순도 90%, 이론치의 96%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+.
실시예 6.20A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00233
아르곤 하에 및 마이크로웨이브 용기에서, tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.32 g (순도 50%, 1.56 mmol), 4-(2-브로모-4-클로로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 401 mg (1.30 mmol) 및 탄산나트륨 414 mg (3.91 mmol)을 DMF 3.48 ml 및 물 1.08 ml의 혼합물 중에 초기 충전하고, 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐/디클로로메탄 착물 106 mg (0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 닫힌 용기에서 100℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 663 mg (이론치의 97%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.05분; MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H)+.
실시예 6.20B
2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00234
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 661 mg (1.26 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 19.0 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 636 mg (이론치의 99%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+.
실시예 6.21A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00235
실시예 6.20A와 유사하게, tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 2.36 g (순도 50%, 2.79 mmol)을 5-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 636 mg (2.33 mmol)과 반응시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 720 mg (이론치의 63%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 490 (M+H)+.
실시예 6.21B
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00236
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 719 mg (1.47 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 22.0 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 505 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+.
실시예 6.22A
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00237
실시예 6.25A와 유사하게, tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 749 mg (순도 60%, 0.97 mmol)을 5-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 240 mg (0.88 mmol)과 반응시켰다. 수율: 217 mg (이론치의 46%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.31분; MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+.
실시예 6.22B
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00238
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체) 215 mg (0.40 mmol)을 THF 13 ml 중에 초기 충전한 다음, 수성 수산화리튬 용액 4.04 ml (1M, 4.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 21 ml 및 염산 (1M) 31 ml로 희석하고, 각각의 경우에 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수율: 155 mg (이론치의 81%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+.
실시예 6.23A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00239
실시예 6.20A와 유사하게, tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 407 mg (순도 50%, 0.48 mmol)을 4-(2-브로모-4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 136 mg (0.40 mmol)과 반응시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 191 mg (이론치의 86%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.07분; MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+.
실시예 6.23B
2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00240
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 191 mg (0.34 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 5.1 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 177 mg (정량적)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+.
실시예 6.24A
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00241
실시예 6.20A와 유사하게, tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.04 g (순도 50%, 1.23 mmol)을 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 300 mg (1.02 mmol)과 반응시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 348 mg (이론치의 54%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.96분; MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+.
실시예 6.24B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00242
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 348 mg (순도 81%, 553 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 8.29 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 280 mg (이론치의 83%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+.
실시예 6.25A
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00243
아르곤 하에, tert-부틸 4-tert-부톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 891 mg (순도 50%, 0.95 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 279 mg (0.95 mmol) 및 탄산칼륨 395 mg (2.85 mmol)을 디옥산 10.0 ml 중에 초기 충전하고, 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐/ 디클로로메탄 착물 23.3 mg (0.029 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)로 분리하였다. 수율: 117 mg (이론치의 21%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.25분; MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+.
실시예 6.25B
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00244
수성 수산화리튬 용액 1.04 ml (1M, 1.04 mmol)를 THF 1.5 ml 중 tert-부틸 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체) 115 mg (0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 수성 염산 용액 (1N)으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수율: 101 mg (이론치의 93%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+.
실시예 6.26A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00245
디옥산 10.0 ml를 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 0.30 g (0.92 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.0 g (1.0 mmol, 40% 순도) 및 탄산칼륨 382 mg (2.76 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 20분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 23 mg (28 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 1:0에서 1:1)에 의해 정제하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 423 mg (70% 순도, 이론치의 63%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.12분; MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.08 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.82 (t, 3H).
실시예 6.26B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00246
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 250 mg (0.342 mmol)을 디클로로메탄 9.8 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.3 ml (17.1 mmol, 50.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (125 mm x 40 mm, 역상, 38분, 0.1% 포름산으로 산성화된 10-90% 아세토니트릴/물, 50 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 142 mg (이론치의 91%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.96 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.37-4.76 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
실시예 6.27A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00247
물 0.9 ml 및 톨루엔 9.0 ml를 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸 0.30 g (0.92 mmol), tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.04 g (1.06 mmol, 40% 순도, 1.15 당량) 및 탄산칼륨 381 mg (2.76 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 10분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 75 mg (92 μmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 100:1에서 1:1)에 의해 정제하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 290 mg (이론치의 62%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.32분; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.79 (t, 3H).
실시예 6.27B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00248
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 280 mg (0.546 mmol)을 디클로로메탄 14.8 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.1 ml (27.3 mmol, 50.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 톨루엔 4 ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (125 mm x 40 mm, 역상, 38분, 0.1% 포름산을 사용하여 산성화된 10-90% 아세토니트릴/물, 50 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 200 mg (이론치의 80%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.93 (brs, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.31-4.85 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 0.77 (t, 3H).
실시예 7.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00249
디옥산 11.4 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 719 mg (순도 66%, 1.12 mmol), 4-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,3-옥사졸 290 mg (1.12 mmol) 및 탄산칼륨 465 mg (3.37 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 27 mg (0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 140 mg (70% 순도, 이론치의 18%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+.
실시예 7.1B
2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00250
디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 2.3 ml를 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 140 mg (순도 70%, 0.21 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 25℃ 미만의 온도에서 농축시키고, THF를 첨가하고, 혼합물을 다시 25℃ 미만에서 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 135 mg (64% 순도, 이론치의 99%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
실시예 7.1C
메틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00251
피리딘 0.57 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 45.0 mg (순도 64%, 0.07 mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 15.6 mg (0.10 mmol)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 26 mg (이론치의 66%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.71 (br. s., 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.69-5.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 2H).
실시예 8.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00252
디옥산 11.1 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 704 mg (순도 66%, 1.10 mmol), 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸 300 mg (1.11 mmol) 및 탄산칼륨 455 mg (3.30 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 27 mg (0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 정상 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 410 mg (70% 순도, 이론치의 55%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+.
실시예 8.1B
2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00253
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 410 mg (순도 70%, 0.60 mmol)을 에탄올/테트라히드로푸란 혼합물 (3:1) 27 ml에 초기 충전한 다음, 물 18 ml 중 수산화리튬 일수화물 127 mg (3.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음 염산 (1M)을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)로 분리하였다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 100 mg (86% 순도, 이론치의 34%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+.
실시예 8.1C
메틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00254
피리딘 1.00 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 40.0 mg (순도 86%, 0.08 mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 19.0 mg (0.12 mmol)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 38 mg (이론치의 84%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.71-10.79 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67-5.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 2H).
실시예 9.1A
tert-부틸 2-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00255
디옥산 8.0 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 496 mg (순도 66%, 0.77 mmol), 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 165 mg (0.77 mmol) 및 탄산칼륨 321 mg (2.32 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 19 mg (0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 정상 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 337 mg (이론치의 99%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.05분; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+,
실시예 9.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00256
N,N-디메틸포름아미드 0.61 ml를 tert-부틸 2-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 54 mg (0.12 mmol), 4-플루오로-1H-피라졸 10 mg (0.12 mmol) 및 탄산칼륨 51 mg (0.37 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고, 150℃에서 4시간 동안 교반하고, 마이크로웨이브에서 200℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 정제용 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 0.1% 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 수율: 7 mg (이론치의 13%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.90 (br. s., 1H), 7.98 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 2H).
실시예 10.1A
tert-부틸 2-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00257
디옥산 18 ml를 2-브로모-4-클로로아닐린 350 mg (1.70 mmol), tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 718 mg (1.70 mmol) 및 탄산칼륨 703 mg (5.09 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 83.1 mg (102 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50-100%)에 의해 정제하였다. 수율: 674 mg (89% 순도, 이론치의 84%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+.
실시예 10.1B
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00258
피리딘 12 ml를 tert-부틸 2-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 550 mg (순도 89%, 1.16 mmol), N'-포르밀포름산 히드라지드 306 mg (3.47 mmol) 및 트리에틸아민 1.1 ml (8.1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 클로로트리메틸실란 2.2 ml (17 mmol)를 적가하고, 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가하고, 유기 상을 물 40 ml로 4회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올, 0-10%)에 의해 정제하였다. 수율: 310 mg (94% 순도, 이론치의 53%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+,
실시예 10.1C
2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00259
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 370 mg (순도 94%, 732 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 18.0 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 378 mg (순도 70%, 이론치의 79%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+,
실시예 11.1A
메틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00260
메틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체) 398.0 mg (순도 61%, 0.72 mmol)을 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 210.9 mg (0.72 mmol)과 일반적 방법 2A에 따라 반응시켰다. 수율: 139 mg (이론치의 46%). 조 생성물을 추가 정제 없이 전환시켰다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
실시예 11.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로판산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00261
메틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로파노에이트 (라세미체) 139 mg (0.33 mmol)을 THF 9.0 ml 중에 초기 충전하고, 수성 수산화리튬 용액 3.28 ml (1M)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 114 mg (이론치의 85%).
실시예 12.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00262
디옥산 17.2 ml를 5-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-메틸-1,2-옥사졸 510 mg (1.87 mmol, 1.1 당량), tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.60 g (1.70 mmol, 순도 45%) 및 탄산칼륨 705 mg (5.10 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 41 mg (51 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20:1에서 2:1)에 의해 정제하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 220 mg (이론치의 26%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.40분; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.81 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
실시예 12.1B
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00263
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 209 mg (0.427 mmol)을 에탄올/테트라히드로푸란 혼합물 (2:1) 8 ml 중에서 일반적 방법 6C에 따라 반응시켰다. 수율: 160 mg (이론치의 86%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.96 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.23-5.04 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 12.1C
메틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00264
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 50 mg (0.11 mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 25 mg (0.17 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 60 mg (이론치의 93%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.72 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83-5.69 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 13.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00265
디옥산 8.6 ml를 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 305 mg (0.931 mmol, 1.1 당량), tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 0.796 g (0.85 mmol, 순도 45%) 및 탄산칼륨 351 mg (2.54 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 21 mg (25 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50:1에서 2:1)에 의해 정제하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 430 mg (이론치의 93%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.16분; MS (ESIpos): m/z = 544 (M+H)+.
실시예 13.1B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 라세미체)
Figure 112018012803625-pct00266
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 400 mg (0.735 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.8 ml (36.8 mmol, 50.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파 조에서 30분 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (125 mm x 30 mm, 역상, 38분, 0.1% 포름산을 사용하여 산성화된 10-100% 아세토니트릴/물, 50 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 212 mg (이론치의 59%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.95 (brs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35-4.95 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.30 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H).
실시예 14.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00267
디옥산 5.5 ml를 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 231 mg (0.597 mmol, 순도 80%, 1.1 당량), tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 0.42 g (0.54 mmol, 순도 45%) 및 탄산칼륨 225 mg (1.63 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 13 mg (16 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 20시간 후, tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 0.42 g (0.54 mmol, 순도 45%) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 13 mg (16 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (이동상: 0.1% 포름산을 사용하여 산성화된 10-100% 아세토니트릴/물, 125 mm x 40 mm, 100 ml/분, 38분)에 의해 정제하였다. 수율: 120 mg (86% 순도, 이론치의 36%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+.
실시예 14.1B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00268
트리플루오로아세트산 0.88 ml (11.4 mmol, 50 당량)의 존재 하에 디클로로메탄 6.2 ml 중 tert-부틸 2-[4-{5-클로르-2-[5-(디플루오르메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 120 mg (순도 86%, 0.196 mmol)을 일반적 방법 6A에 따라 반응시켰다. 수율: 64 mg (이론치의 66%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.96 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.40-4.84 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H).
실시예 14.1C
tert-부틸 4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00269
피리딘 0.1 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 11 mg (순도 80%, 0.019 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 5 mg (0.028 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 7 mg (93% 순도, 이론치의 54%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 645 (M+H)+.
실시예 15.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00270
디옥산 10 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체) 815 mg (순도 50%, 1.0 mmol), 탄산칼륨 415 mg (3.00 mmol) 및 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸 261 mg (1.0 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 49 mg (60 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-60%)에 의해 정제하였다. 수율: 330 mg (75% 순도, 이론치의 54%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 15.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00271
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체) 330 mg (순도 75%, 537 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 7.3 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 160 mg (이론치의 74%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.
실시예 16.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00272
디옥산 9.7 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체) 690 mg (순도 57%, 966 μmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸 266 mg (966 μmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 78.9 mg (96.6 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 1.4 ml (2.0 M, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 390 mg (순도 70%, 이론치의 59%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
실시예 16.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00273
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체) 390 mg (순도 70%, 574 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 7.8 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 160 mg (이론치의 66%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
실시예 17.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00274
디옥산 9.7 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체) 690 mg (순도 57%, 966 μmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-이미다졸 282 mg (966 μmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 78.9 mg (96.6 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 1.4 ml (2.0 M, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 400 mg (순도 70%, 이론치의 59%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
실시예 17.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00275
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체) 400 mg (순도 70%, 569 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 8 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 160 mg (이론치의 64%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
실시예 18.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00276
디옥산 1.8 ml를 tert-부틸 4-메톡시-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 151 mg (순도 50%, 178 μmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 58.0 mg (178 μmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 14.6 mg (17.8 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 270 μl (2.0 M, 530 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 0-60%)에 의해 정제하였다. 수율: 67.0 mg (순도 80%, 이론치의 56%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+.
실시예 18.1B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00277
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노에이트 (라세미체) 67.0 mg (순도 80%, 98.9 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 3 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 57.0 mg (80% 순도, 이론치의 88%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
실시예 19.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00278
디옥산 10 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체) 815 mg (순도 50%, 1.0 mmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-테트라졸 259 mg (1.0 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 81.7 mg (100 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 1.5 ml (2.0 M, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20-75%)에 의해 정제하였다. 수율: 436 mg (순도 94%, 이론치의 89%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.92분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
실시예 19.1B
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00279
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체) 435 mg (순도 94%, 889 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 8.9 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 269 mg (이론치의 73%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
실시예 20.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00280
디옥산 9.7 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체) 690 mg (순도 57%, 966 μmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 301 mg (966 μmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 78.9 mg (96.6 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 1.4 ml (2.0 M, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 123 mg (이론치의 24%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.07분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+.
실시예 20.1B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00281
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체) 120 mg (226 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 2.3 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 119 mg (85% 순도, 이론치의 99%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
실시예 21.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00282
디옥산 10 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]펜타노에이트 (라세미체) 815 mg (순도 50%, 1.0 mmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 299 mg (1.0 mmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 81.7 mg (100 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 1.5 ml (2.0 M, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 211 mg (이론치의 43%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.12분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+.
실시예 21.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-펜탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00283
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노에이트 (라세미체) 211 mg (428 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 4.3 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 188 mg (이론치의 100%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+.
실시예 22.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥사노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00284
디옥산 7.9 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]헥사노에이트 (라세미체) 582 mg (순도 57%, 787 μmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-테트라졸 204 mg (787 μmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 64.3 mg (78.7 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 1.2 ml (2.0 M, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20-50%)에 의해 정제하였다. 수율: 255 mg (순도 91%, 이론치의 62%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
실시예 22.1B
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00285
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥사노에이트 (라세미체) 254 mg (순도 91%, 485 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 4.9 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 209 mg (93% 순도, 이론치의 96%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
실시예 23.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥사노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00286
디옥산 7.9 ml를 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]헥사노에이트 (라세미체) 582 mg (순도 57%, 787 μmol) 및 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 245 mg (787 μmol)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 64.3 mg (78.7 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 1.2 ml (2.0 M, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 20-35%)에 의해 정제하였다. 수율: 355 mg (순도 86%, 이론치의 74%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.19분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
실시예 23.1B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00287
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥사노에이트 (라세미체) 355 mg (순도 86%, 584 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 5.9 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 308 mg (81% 순도, 이론치의 92%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
실시예 24.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00288
디옥산 7.3 ml를 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 259 mg (0.792 mmol, 1.1 당량), tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 0.57 g (0.72 mmol, 순도 50%) 및 탄산칼륨 298 mg (2.16 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 18 mg (22 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1에서 2:1까지)에 의해 정제하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 198 mg (이론치의 50%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.24분; MS (ESIpos): m/z = 514 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.10 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.13-4.89 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.83 (t, 3H).
실시예 24.1B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00289
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 198 mg (0.385 mmol)을 디클로로메탄 10.5 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.5 ml (19.3 mmol, 50.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (125 mm x 30 mm, 역상, 38분, 0.1% 포름산을 사용하여 산성화된 10-95% 아세토니트릴/물, 50 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 120 mg (이론치의 68%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.95 (brs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.23 (brs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.32-4.85 (m, 1H), 3.30 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 2.18-2.08 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
실시예 24.1C
tert-부틸 4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00290
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 15 mg (0.033 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 10 mg (0.049 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 11 mg (이론치의 53%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.62분; MS (ESIneg): m/z = 631 (M-H)-.
실시예 25.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00291
디옥산 7.3 ml를 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 245 mg (0.792 mmol, 1.1 당량), tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 0.57 g (0.72 mmol, 순도 50%) 및 탄산칼륨 298 mg (2.16 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 5분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 18 mg (22 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50:1에서 3:1)에 의해 정제하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 245 mg (이론치의 67%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.06분; MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+.
실시예 25.1B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00292
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 270 mg (0.544 mmol)을 디클로로메탄 14.8 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.1 ml (27.2 mmol, 50.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (125 mm x 30 mm, 역상, 38분, 0.1% 포름산을 사용하여 산성화된 10-95% 아세토니트릴/물, 50 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 140 mg (이론치의 57%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.95 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.20 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.32-4.80 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
실시예 25.1C
tert-부틸 4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00293
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 15 mg (0.034 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 10 mg (0.051 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5A에 따라 반응시켰다. 수율: 11 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.54분; MS (ESIneg): m/z = 613 (M-H)-.
실시예 26.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00294
아르곤 하에, tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 533 mg (순도 50%, 0.68 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 165 mg (0.57 mmol) 및 탄산나트륨 180 mg (1.69 mmol)을 마이크로웨이브 용기에서 DMF/물 혼합물 (3:1) 2.0 ml 중에 초기 충전하고, 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐/디클로로메탄 착물 46.1 mg (0.056 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하고, 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 148 mg (이론치의 55%). 조 생성물을 추가 정제 없이 전환시켰다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.00분; MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+.
실시예 26.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00295
디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 11.6 ml를 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체) 372 mg (0.78 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 307 mg (이론치의 87%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+.
실시예 27.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00296
아르곤 하에, tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.25 g (순도 50%, 1.59 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 490 mg (1.59 mmol) 및 탄산칼륨 659 mg (4.77 mmol)을 디옥산 16.7 ml 중에 초기 충전하고, 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐/ 디클로로메탄 착물 38.9 mg (0.048 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 규조토를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 통해 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)로 분리하였다. 수율: 417 mg (이론치의 53%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.97분; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.71 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.36-6.99 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.75 (t, 3H).
실시예 27.1B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00297
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 416 mg (0.84 mmol)을 THF 0.9 ml 중에 초기 충전하고, 수성 수산화리튬 용액 (1M) 5.88 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 염산 (1M)을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 372 mg (92% 순도, 이론치의 93%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 439 (M+H)+.
실시예 28.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00298
실시예 26.1A와 유사하게, tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.45 g (순도 50%, 1.85 mmol)을 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-테트라졸 400 mg (1.54 mmol)과 반응시켰다. 수율: 313 mg (이론치의 46%). 조 생성물을 추가 정제 없이 전환시켰다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+.
실시예 28.1B
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00299
디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 5.0 ml를 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (라세미체) 313 mg (0.70 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 각각의 경우에 디옥산 및 디에틸 에테르 5 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 144 mg (이론치의 53%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
실시예 29.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-시클로부틸프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00300
아르곤 하에, [1-(1-tert-부톡시-3-시클로부틸-1-옥소프로판-2-일)-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]붕산 (라세미체) 1.00 g (순도 51%, 1.45 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 425 mg (1.45 mmol) 및 탄산칼륨 602 mg (4.36 mmol)을 디옥산 15.3 ml 중에 초기 충전하고, 용액을 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐/ 디클로로메탄 착물 35.6 mg (0.044 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 규조토를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 통해 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)로 분리하였다. 수율: 244 mg (이론치의 32%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.24분; MS (ESIpos): m/z = 519 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.12-1.87 (m, 4H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 29.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-시클로부틸프로판산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00301
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-시클로부틸프로파노에이트 (라세미체) 243 mg (0.47 mmol)을 THF 0.9 ml 중에 초기 충전하고, 수성 수산화리튬 용액 (1M) 4.68 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가로 10.0 당량의 수산화리튬을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 211 mg (92% 순도, 이론치의 89%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+.
실시예 30.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00302
디옥산 10.0 ml를 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸 300 mg (0.972 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 0.42 g (1.1 mmol) 및 탄산칼륨 403 mg (2.92 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 20분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 통과시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 24 mg (29 μmol, 0.03 당량)을 첨가하고, 아르곤을 추가로 10분 동안 반응 혼합물에 통과시키고, 혼합물을 후속적으로 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 세척하면서 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:0에서 1:1)에 의해 정제하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 292 mg (이론치의 61%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.16분; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+,
실시예 30.1B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00303
트리플루오로아세트산 1.6 ml (20.2 mmol, 50 당량)의 존재 하에 디클로로메탄 12 ml 중 tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오르메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 200 mg (0.404 mmol)을 일반적 방법 6A에 따라 반응시켰다. 수율: 154 mg (이론치의 87%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 439 (M+H)+.
실시예 31.1A
tert-부틸 {4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세테이트
Figure 112018012803625-pct00304
tert-부틸 [5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]아세테이트 840.0 mg (순도 56%, 1.29 mmol)을 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-1H-테트라졸 334.2 mg (1.29 mmol)과 일반적 방법 2A에 따라 반응시켰다. 수율: 265 mg (92% 순도, 이론치의 45%). 조 생성물을 추가 정제 없이 전환시켰다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+.
실시예 31.1B
{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세트산
Figure 112018012803625-pct00305
디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 5.0 ml를 tert-부틸 {4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세테이트 265 mg (0.63 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 252 mg (순도 91%, 정량적).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.
실시예 32.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00306
아르곤 하에, tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 824 mg (50% 순도, 1.05 mmol), 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 300 mg (0.87 mmol) 및 탄산나트륨 278 mg (2.62 mmol)을 2.3 ml DMF 및 0.7 ml 물의 혼합물 중에 초기 충전하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 다음, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 71.3 mg (0.087 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 합한 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 220 mg (이론치의 48%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.26분; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+.
실시예 32.1B
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00307
디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 6.2 ml를 tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 220 mg (0.42 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시키고 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 209 mg (93% 순도, 정량적).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+.
실시예 33.1A
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00308
아르곤 하에, tert-부틸 4,4-디플루오로-2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 1.94 g (61% 순도, 2.76 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 808 mg (2.76 mmol) 및 탄산칼륨 1.14 g (8.28 mmol)을 34.7 ml 디옥산 중에 초기 충전하고, 혼합물을 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐- 디클로로메탄 착물 225 mg (0.276 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 8 ml 디클로로메탄 중에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 926 mg (이론치의 65%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+.
실시예 33.1B
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00309
디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 28.2 ml를 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부타노에이트 (라세미체) 926 mg (1.80 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 15 ml 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과된 고체를 고진공 하에 건조시키고, 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 499 mg (이론치의 60%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+.
실시예 34.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00310
아르곤 하에, 메틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체) 16.14 g (40% 순도, 17.0 mmol)을 149 ml 디옥산 중에 용해시키고, 탄산나트륨 용액 (물 중 2M) 5.15 g (48.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 5.00 g (16.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 복합체 1.32 g (1.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하고, 737 ml 물에 부었다. 생성된 혼합물을 678 ml 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 조 생성물 2.60 g (84% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+.
실시예 34.1B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00311
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체) 2.60 g (84% 순도, 4.51 mmol)을 32.7 ml THF 중에 용해시킨 다음, 22.7 ml 수성 1M 수산화리튬을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 103 ml 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1M 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, 72 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 반응시켰다. 수율: 1.30 g (이론치의 67%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 425 (M+H)+.
실시예 35.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00312
아르곤 하에, tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체) 2.17 g (50% 순도, 3.01 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 0.98 g (3.01 mmol) 및 탄산칼륨 1.25 g (9.02 mmol)을 30.5 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 이 혼합물에, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 0.147 g (0.180 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 나머지 고체를 디클로로메탄/아세토니트릴로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 생성물 1.21 g (70% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.02분; MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+.
실시예 35.1B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판산
Figure 112018012803625-pct00313
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트 (라세미체) 1.19 g (2.39 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 31.9 ml로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 1.17 g (90% 순도, 정량적)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 443 (M+H)+.
실시예 36.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00314
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 625 mg (50% 순도, 795 μmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 259 mg (795, μmol) 및 탄산칼륨 329 mg (2.38 mmol)을 디옥산 8.1 ml 중에 현탁시켰다. 아르곤을 이 현탁액을 통해 5분 동안 버블링한 다음, [1,1-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 38.9 mg, (47.7 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 헹구었다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카-겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 0-40% 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 355 mg (70% 순도, 이론치의 61%).
LC-MS [방법 1]: Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+
실시예 36.1B
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00315
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 355 mg (83% 순도, 574 μmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 8.3 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 260 mg (이론치의 99%).
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
실시예 37.1A
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00316
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 940 mg (60% 순도, 1.43 mmol), 5-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸 531 mg (1.72 mmol) 및 탄산칼륨 595 mg (4.3 mmol)을 디옥산 14 ml 중에 현탁시켰다. 아르곤을 이 현탁액을 통해 5분 동안 버블링한 다음, [1,1-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 70.3 mg, (86 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 염수로 세척하고, 분리 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 실리카-겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 20-50% 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 570 mg (이론치의 79%).
LC-MS [방법 1]: Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
실시예 37.1B
2-[4-{5-클로로-2-[2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00317
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (라세미체) 570 mg (1.13 mmol)을 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 11 ml 중에서 일반적 방법 6D에 따라 반응시켰다. 수율: 489 mg (이론치의 99%)
LC-MS [방법 10]: Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
작업 실시예
일반적 방법 1: TFA를 사용한 tert-부틸 에스테르 또는 Boc-보호된 아민의 가수분해
실온에서, TFA (10-20 당량)를 디클로로메탄 (약 25 ml/mmol) 중 적절한 tert-부틸 에스테르 유도체 또는 Boc-보호된 아민 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1 내지 8시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및/또는 톨루엔으로 반복해서 공증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 2: 수산화리튬을 사용한 메틸 또는 에틸 에스테르의 가수분해
실온에서, 수산화리튬 (2-4 당량)을 테트라히드로푸란/물의 혼합물 (3:1, 약 7-15 ml/mmol) 중 적절한 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 물/에틸 아세테이트를 첨가한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 3: HATU/DIEA를 사용한 아미드 커플링
아르곤 하에 및 실온에서, 약간의 디메틸포름아미드 중 적절한 아민 (1.1-1.2 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (2.2-3.0 당량) 및 HATU (1.2 당량)의 용액을 디메틸포름아미드 (약 7-70 ml/mmol) 중 적절한 카르복실산 (1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물/에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 4: T3P/DIEA를 사용한 아미드 커플링
아르곤 하에 및 0℃ 또는 실온에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (3 당량) 및 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 디메틸포름아미드 또는 에틸 아세테이트 중 50%, 3 당량)을 디메틸포름아미드 (0.15-0.05 mmol) 중 카르복실산 및 적절한 아민 (1.1-1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물/에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨 또는 황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 HPLC (레프로실 C18, 물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 5: T3P/피리딘을 사용한 아미드 커플링
피리딘 (약 0.1M) 중 적절한 카르복실산 (1 당량) 및 적절한 아민 (1.1-1.5 당량)의 용액을 60 내지 90℃로 가열하고, T3P (디메틸포름아미드 또는 에틸 아세테이트 중 50%, 1.5 내지 4 당량)를 적가하였다. 대안적으로, T3P (디메틸포름아미드 또는 에틸 아세테이트 중 50%, 1.5 내지 4 당량)를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 교반하거나 실온 내지 90℃로 가열하였다. 1 내지 20시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 완충제 용액 (pH=5), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 임의로 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배 또는 물/메탄올 구배)에 의해 정제하였다.
일반적 방법 6: 디옥산 중 염화수소를 사용한 tert-부틸 에스테르의 가수분해
디옥산 중 4M 염화수소 (tert-부틸 에스테르 유도체 약 0.1M의 농도) 중 1.0 당량의 적절한 tert-부틸 에스테르 유도체의 용액을 실온에서 2 내지 48시간 동안 교반하거나 초음파 조에서 2 내지 5시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 반복해서 공증발시키고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 전환시켰다.
실시예 1
4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00318
메탄올 3.2 ml 및 물 0.80 ml 중 에틸 4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조에이트 145 mg (0.23 mmol)의 용액을 탄산세슘 151 mg (0.46 mmol, 2 당량)의 존재 하에 60-80℃에서 수일 동안 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 수성 잔류물을 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 pH 2로 조정하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 25 mg (이론치의 18%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 580 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (br. s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.78 (t, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
실시예 2
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00319
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 13 mg (0.03 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 5 mg (0.03 mmol, 1.1 당량)을 HATU 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 실온에서 일반적 방법 3에 따라 반응시켰다. 수성 후처리 후, 잔류물에 물을 첨가하고 생성물을 초음파 조에서 결정화하였다. 형성된 침착을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 수율: 4 mg (이론치의 23%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.80 (br. t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.4-3.36 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
실시예 3
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00320
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체) 138 mg (25 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 20 당량의 트리플루오로아세트산으로 일반적 방법 1에 따라 가수분해하였다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 92 mg (이론치의 74%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 4
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-(트리플루오로메톡시)부타노일]아미노}벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00321
tert-부틸 4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-(트리플루오르메톡시)부타노일]아미노}벤조에이트 (라세미체) 172 mg (순도 94%, 0.25 mmol)을 일반적 방법 1에 따라 디클로로메탄 5 ml 중 20 당량의 트리플루오로아세트산으로 가수분해하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 105 mg (이론치의 71%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 2H).
실시예 5
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00322
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조에이트 (거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물) 241 mg (순도 86%, 0.33 mmol)을 일반적 방법 1에 따라 디클로로메탄 7 ml 중 20 당량의 트리플루오로아세트산으로 가수분해 하였다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 81 mg (이론치의 43%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (s, 1H), 10.70 (br. m, 1H), 8.40/8.39 (2x s, 1H), 7.91/7.90 (2x d, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.65-7.60 (2x dd, 1H), 7.49/7.46 (2x d, 1H), 7.41/7.37 (2x s, 1H), 6.85/6.82 (2x s, 1H), 6.41/6.40 (2x s, 1H), 5.93-5.65 (br. m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.34-1.21 (m, 1H).
실시예 6
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00323
tert-부틸 4-{[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일]아미노}벤조에이트 (라세미체) 210 mg (0.353 mmol)을 일반적 방법 1에 따라 TFA 25 ml 및 디클로로메탄 30 ml와 반응시켰다. 수율: 135 mg (이론치의 71%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85-5.65 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H).
실시예 7
4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일]아미노}벤조산 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00324
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체) 130 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 5.1분) 39 mg 및 표제 화합물 실시예 7 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 9.00분; 100% ee 29 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H SFC 5 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 이산화탄소 65%/에탄올 35%; 온도: 40℃; 유량: 100 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 AZ-H SFC 5μm 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 60% 이산화탄소, 40% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 8
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-N-시클로프로필티오펜-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00325
피리딘 0.58 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 36.6 mg (순도 80%, 0.070 mmol) 및 5-아미노-N-시클로프로필티오펜-2-카르복스아미드 22.3 mg (0.105 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 30 mg (이론치의 73%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.78 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85-5.55 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 4H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.59-0.47 (m, 2H).
실시예 9
2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00326
피리딘 0.58 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 36.6 mg (순도 80%, 0.070 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 17.4 mg (순도 89%, 0.105 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 20 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H).
실시예 10
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00327
피리딘 0.58 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 41.9 mg (순도 70%, 0.070 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 16.2 mg (0.105 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 30 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82 (br. s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.74-8.58 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.82-5.65 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H).
실시예 11
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00328
피리딘 0.58 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 41.9 mg (순도 70%, 0.070 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 16.2 mg (0.105 mmol)을 일반적 방법 4에 따라 반응시켰다. 수율: 30 mg (이론치의 77%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.81-5.62 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.23 (s, 3 H), 2.46-2.34 (m, 2H).
실시예 12
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00329
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 66 mg (0.137 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 30.9 mg (0.206 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 63.5 mg (이론치의 83%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.18 (m, 7H), 2.43-2.26 (m, 2H).
실시예 13
(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00330
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체) 69 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 6.5분) 22 mg 및 표제 화합물 실시예 13 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 9.75분; 100% ee 24 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IA SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 IA SFC 5μm 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.18 (m, 7H), 2.43-2.26 (m, 2H).
실시예 14
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00331
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 30 mg (순도 93%, 0.061 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 14.1 mg (0.092 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 29.4 mg (이론치의 87%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 557 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (br. s, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.76-5.61 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.15(m, 7H), 2.44-2.26 (m, 2H).
실시예 15
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00332
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체) 69 mg (0.116 mmol)을 일반적 방법 6에 따라 디옥산 (4M) 중 염화수소 용액 1.2 ml 중에서 반응시켰다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% 포름산 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 36.8 mg (이론치의 59%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 540 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s, 1H), 10.69 (br. s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.57 (s, 3 H), 3.41-3.14 (m, 7H), 2.41-2.28 (m, 2H).
실시예 16
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00333
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 30 mg (순도 93%, 0.063 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 16.2 mg (0.094 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 29.5 mg (이론치의 82%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 571 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.74 (br. s, 1H), 8.13-7.99 (m, 1H), 7.71-7.56 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.12 (m, 7H), 2.76 (d, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H).
실시예 17
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00334
피리딘 0.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 18 mg (순도 92%, 0.038 mmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 7.9 mg (0.057 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8.9 mg (94% 순도, 이론치의 40%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H).
실시예 18
2-{4-[5-클로로-2-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00335
피리딘 0.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 18 mg (순도 92%, 0.038 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 9.4 mg (0.057 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8.6 mg (이론치의 40%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44-2.28 (m, 2H).
실시예 19
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00336
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 28.5 mg (순도 95%, 0.059 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 14.7 mg (순도 89%, 0.089 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 20.8 mg (이론치의 64%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.30 (br. s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.77-5.63 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 4H), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.39-2.22 (m, 2H).
실시예 20
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00337
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 28.5 mg (순도 95%, 0.059 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 13.7 mg (0.089 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 20.8 mg (이론치의 63%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.72-5.53 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 4H), 3.22-3.07 (m, 4H), 2.39-2.24 (m, 2H).
실시예 21
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00338
tert-부틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체) 33.3 mg (0.056 mmol)을 일반적 방법 6에 따라 디옥산 중 염화수소 용액 (4M) 1 ml와 반응시켰다. 수율: 13.3 mg (이론치의 44%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (br. s, 1H), 10.64 (br. s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 2H).
실시예 22
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00339
피리딘 0.67 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 41.0 mg (순도 90%, 0.081 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 19.4 mg (0.122 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 27 mg (이론치의 60%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 554 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br. s, 1H), 7.72-7.59 (m, 5H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.69-5.57 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H).
실시예 23
2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00340
피리딘 0.67 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체)41.0 mg (순도 90%, 0.081 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 20.1 mg (순도 89%, 0.122 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 20 mg (이론치의 44%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.11 (m, 5H), 2.39-2.21 (m, 2H).
실시예 24
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00341
피리딘 0.65 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 45.0 mg (순도 64%, 0.069 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 16.4 mg (0.103 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 22 mg (이론치의 57%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.73 (br. s., 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 3.41 (s, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H).
실시예 25
2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00342
피리딘 0.57 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 45.0 mg (순도 64%, 0.069 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 17.1 mg (순도 89%, 0.122 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 18 mg (이론치의 48%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.32 (br. s., 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 2H).
실시예 26
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00343
THF/물 (3:1 혼합물) 1.2 ml 중 메틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체) 26.0 mg (0.047 mmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물 4.0 mg (0.094 mmol)의 존재 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 pH 7로 조정하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 14 mg (이론치의 53%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br. s., 1H), 10.67 (br. s., 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 3.39-3.44 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 2H).
실시예 27
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00344
THF/물 (3:1 혼합물) 1.8 ml 중 메틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체) 38.0 mg (0.069 mmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물 5.8 mg (0.138 mmol)의 존재 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, pH를 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 7로 조정하고, 생성물을 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 10 mg (이론치의 27%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 539 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br. s., 1H), 10.71 (br. s., 1H), 9.26 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 3.34 (s, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.33-2.43 (m, 2H).
실시예 28
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00345
피리딘 1.00 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 30.0 mg (순도 86%, 0.061 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 14.6 mg (0.092 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 추가의 후처리 없이, 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)로 분리하였다. 이어서, 이 방식으로 수득된 조 생성물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 15 mg (이론치의 44%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H).
실시예 29
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00346
피리딘 0.50 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 5.0 mg (0.011 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 2.6 mg (0.017 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 추가의 후처리 없이, 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)로 분리하였다. 수율: 3.9 mg (이론치의 61%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.85 (br. s., 1H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02 (d, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H).
실시예 30
2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00347
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 30 mg (순도 86%, 0.061 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 15 mg (순도 89%, 0.092 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 13 mg (이론치의 39%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H).
실시예 31
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00348
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 32.9 mg (순도 85%, 0.060 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 13 mg (0.091 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26 mg (이론치의 72%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.53/1.57분; MS (ESIpos): m/z = 590/590 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.96-10.83 (m, 1H), 8.91-8.88 (m, 1H), 8.85-8.82 (m, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.54 (m, 7H), 3.54-3.34 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H). 물 피크 아래 여러 신호.
실시예 32
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00349
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 50 mg (순도 85%, 0.092 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 20 mg (0.138 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 45 mg (이론치의 83%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.49/1.52분; MS (ESIpos): m/z = 592/592 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.40-10.28 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.80-3.39 (m, 10H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H).
실시예 33
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로파노일]아미노}벤조산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00350
THF/물 (3:1 혼합물) 4 ml 중 메틸 4-({2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일]프로파노일}아미노)벤조에이트 (라세미체) 55.0 mg (92.3 μmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물 7.7 mg (185 μmol)의 존재 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 pH 7로 조정하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 37 mg (이론치의 69%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.51/1.54분; MS (ESIpos): m/z = 582/582 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br s, 1H), 10.75-10.60 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34 및 7.30 (2xs, 1H), 6.39 및 6.34 (2xs, 1H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.78-3.39 (m, 10H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.33-2.05 (m, 2H).
실시예 34
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로파노일]아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00351
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-(1,4-디옥산-2-일)프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 50 mg (순도 85%, 0.092 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 21 mg (0.138 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 46 mg (이론치의 85%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.46/1.49분; MS (ESIpos): m/z = 596/596 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90-10.72 (m, 1H), 8.88-8.84 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.83-5.61 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.79-3.40 (m, 10H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H).
실시예 35
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00352
피리딘 1.4 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 120 mg (260 μmol) 및 4-아미노벤조산 37.5 mg (273 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 79 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 580 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.74-10.51 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 및 7.29 (2xs, 1H), 6.36 및 6.34 (2xs, 1H), 5.83-5.60 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.27-3.02 (m, 4H), 2.37-2.09 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 3H), 1.32-1.18 (m, 1H).
실시예 36
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (부분입체이성질체 1)
Figure 112018012803625-pct00353
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (부분입체이성질체 혼합물) 97 mg의 부분입체이성질체 분리로 부분입체이성질체 2 (키랄 HPLC: Rt = 6.3분) 23 mg 및 표제 화합물 실시예 36 (부분입체이성질체 1): 키랄 HPLC: Rt = 2.5분 35 mg을 수득하였다. 이 생성물을 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 15 mg, 100% ee.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AS-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AS SFC 3μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.95분; MS (ESIpos): m/z = 580 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.32-1.21 (m, 1H).
실시예 37
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00354
피리딘 0.77 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 40 mg (0.087 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 20 mg (0.130 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 38 mg (이론치의 74%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 594 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90-10.55 (m, 1H), 8.89-8.85 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.33 및 7.28 (2xs, 1H), 6.37 및 6.35 (2xs, 1H), 5.82-5.55 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.28-3.00 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.32-1.19 (m, 1H).
실시예 38
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00355
피리딘 0.77 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 40 mg (0.087 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 19.5 mg (0.130 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 36 mg (이론치의 70%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 및 10.26 (2xs, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 3H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.86-5.63 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.13 및 4.12 (2xs, 3H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.30-3.03 (m, 4H), 2.34-2.03 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.32-1.17 (m, 1H).
실시예 39
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00356
THF/물 (3:1 혼합물) 2.9 ml 중 메틸 4-({2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일}-아미노)벤조에이트 (부분입체이성질체 혼합물) 96.0 mg (162 μmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물 용액 970 μl (0.50 M, 480 μmol)의 존재 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 pH 7로 조정하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 73 mg (이론치의 78%)
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.95분; MS (ESIpos): m/z = 580 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (br s, 1H), 10.74-10.50 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 및 7.29 (2xs, 1H), 6.36 및 6.34 (2xs, 1H), 5.83-5.58 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.28-3.03 (m, 4H), 2.37-2.08 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 1H).
실시예 40
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00357
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 50 mg (0.108 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 24 mg (0.163 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 40 mg (이론치의 62%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 및 10.25 (2xs, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.36 및 6.34 (2xs, 1H), 5.86-5.64 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.13 (2xs, 3H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.28-3.03 (m, 4H), 2.34-2.06 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.32-1.18 (m, 1H).
실시예 41
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00358
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2R)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 50 mg (0.108 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 26 mg (0.163 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 37 mg (이론치의 58%).
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.83분; MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82-10.51 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.33 및 7.27 (2xs, 1H), 6.36 및 6.34 (2xs, 1H), 5.79-5.53 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.27-3.01 (m, 4H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 3H), 1.32-1.18 (m, 1H).
실시예 42
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00359
피리딘 0.74 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35 mg (0.084 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 19 mg (0.125 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 35 mg (이론치의 76%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.80 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 2.47-2.33 (m, 2H).
실시예 43
2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00360
피리딘 0.74 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35 mg (0.084 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 19 mg (0.125 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 68%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.33 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 4H), 2.42-2.28 (m, 2H).
실시예 44
5-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00361
피리딘 1 ml 중 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 25 mg (0.054 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 12.5 mg (0.081 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 96%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 594 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (br s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
실시예 45
4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00362
THF/물 (3:1 혼합물) 3.2 ml 중 메틸 4-{[4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}벤조에이트 (라세미체) 107 mg (180 μmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물 용액 1.1 ml (0.50 M, 540 μmol)의 존재 하에 실온에서 20시간 동안, 및 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 pH 7로 조정하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (레프로실 C18, 0.1% 농도 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 82 mg (이론치의 76%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 580 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (br s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.79-5.69 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 2H), 1.08-0.97 (m, 9H).
실시예 46
4-{[(2S)-4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}벤조산 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00363
4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조산 (라세미체) 91 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 5.6분) 36 mg 및 표제 화합물 실시예 46 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 19.3분; 100% ee, 순도 96% 30 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 80%/에탄올 20%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 1000 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD-H SFC 3μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 60% 이산화탄소, 40% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 47
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00364
피리딘 0.77 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 40 mg (0.087 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 19 mg (0.131 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 35 mg (이론치의 68%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.01/1.03분; MS (ESIpos): m/z = 586/586 (M+H)+,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.91 및 10.81 (2xs, 1H), 8.94-8.87 (m, 2H), 8.85-8.82 (m, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.34 및 7.29 (2xs, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H),5.92-5.63 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28-3.03 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 1H).
실시예 48
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018012803625-pct00365
피리딘 1.33 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로판산 (부분입체이성질체 혼합물) 110 mg (240 μmol) 및 4-아미노벤조산 34.5 mg (252 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 104 mg (이론치의 75%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.69 및 10.59 (2x s, 1H), 8.94-8.89 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.29 및 7.24 (2xs, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 5.83-5.59 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.37-2.09 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 1H).
실시예 49
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (부분입체이성질체 1)
Figure 112018012803625-pct00366
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-[(2S)-테트라히드로-2H-피란-2-일]프로파노일)아미노]벤조산 (부분입체이성질체 혼합물) 100 mg의 부분입체이성질체 분리로 부분입체이성질체 2 (키랄 HPLC: Rt = 9.0분) 47 mg 및 표제 화합물 실시예 49 (부분입체이성질체 1): 키랄 HPLC: Rt = 3.6분; 100% ee 30 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AS-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 80%/에탄올 20%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 90 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AS-H SFC 3μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 80% 이산화탄소, 20% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.32-1.19 (m, 1H).
실시예 50
2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00367
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 41.0 mg (94.1 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 20.8 mg (141 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 44 mg (이론치의 82%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.78-5.63 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 2H). 물 신호 하에 1개의 양성자.
실시예 51
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00368
피리딘 0.5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 41.0 mg (94.1 μmol) 및 4-아미노벤조산 13.5 mg (99 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 39 mg (이론치의 76%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76-5.61 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.21-3.08 (m, 4H), 2.40-2.29 (m, 2H).
실시예 52
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00369
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 40.0 mg (순도 92%, 75.3 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 16.6 mg (113 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 37 mg (순도 92%, 이론치의 78%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 581 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H).
실시예 53
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00370
피리딘 0.5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 41.0 mg (순도 92%, 75 μmol) 및 4-아미노벤조산 10.8 mg (79 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 28 mg (순도 90%, 이론치의 58%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 585 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.62 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.64 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H).
실시예 54
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00371
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 40.0 mg (순도 92%, 75.3 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 17.4 mg (113 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 41 mg (순도 90%, 이론치의 83%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 585 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (dt, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
실시예 55
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00372
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 40.0 mg (순도 92%, 75.3 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 16.4 mg (113 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 41 mg (순도 93%, 이론치의 87%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H).
실시예 56
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00373
피리딘 0.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 63.0 mg (순도 70%, 97 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 23.1 mg (145 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 22 mg (이론치의 41%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 4H), 7.52 (br d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H).
실시예 57
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00374
피리딘 0.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 63.0 mg (순도 70%, 97 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 21.1 mg (145 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 39 mg (이론치의 74%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.46-2.31 (m, 2H).
실시예 58
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00375
피리딘 0.54 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 63.0 mg (순도 70%, 97 μmol) 및 4-아미노벤조산 13.9 mg (102 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 32 mg (이론치의 61%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H).
실시예 59
2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00376
피리딘 0.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 63.0 mg (순도 70%, 97 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 21.8 mg (145 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 37 mg (이론치의 70%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H).
실시예 60
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00377
피리딘 2 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜탄산 (라세미체) 116 mg (순도 81%, 207 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 45.0 mg (310 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 100 mg (이론치의 84%).
LC-MS [방법 10]: Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.37-7.07 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (br dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 61
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00378
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 35.0 mg (순도 90%, 62.5 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 13.6 mg (93.7 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 30 mg (이론치의 80%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 595 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 2H).
실시예 62
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00379
피리딘 0.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 35.0 mg (순도 90%, 62.5 μmol) 및 4-아미노벤조산 9.0 mg (65.6 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26 mg (이론치의 70%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 587 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H). 물 신호 하에 1H.
실시예 63
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00380
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 35.0 mg (순도 90%, 62.5 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 14.9 mg (93.7 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 30 mg (이론치의 76%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 604 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H).
실시예 64
5-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00381
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 35.0 mg (순도 90%, 62.5 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 13.5 mg (93.7 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 81%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 587 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (br s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H).
실시예 65
5-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00382
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 35.0 mg (순도 90%, 62.5 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 14.5 mg (93.7 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 81%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 601 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H). 물 신호 하에 1H.
실시예 66
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00383
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 35.0 mg (순도 90%, 62.5 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 13.8 mg (93.7 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 36 mg (이론치의 97%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.28 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H).
실시예 67
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00384
메틸 4-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체) 60 mg (0.11 mmol)을 일반적 방법 2에 따라 반응시켰다. 수율: 20 mg (이론치의 33%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.82 (brs, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.82-5.71 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 68
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00385
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 20 mg (0.046 mmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 10 mg (0.069 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 25 mg (이론치의 95%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 550 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.89-8.85 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.84-5.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 69
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00386
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 20 mg (0.046 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 11 mg (0.069 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 25 mg (이론치의 95%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.17분; MS (ESIneg): m/z = 567 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.74 (brs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시예 70
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00387
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 20 mg (0.046 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 10 mg (0.069 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 24 mg (이론치의 92%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.20분; MS (ESIneg): m/z = 560 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.33 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 71
5-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00388
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 20 mg (46 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 11 mg (69 μmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26 mg (이론치의 99%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.63분; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (brs, 1H), 8.91-8.87 (m, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.83-5.67 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 72
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00389
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 20 mg (46 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 10 mg (69 μmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 25 mg (이론치의 93%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90 (brs, 1H), 8.91-8.88 (m, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.89-5.76 (m, 1H), 3.48-3.49 (m, 4H, 부분적으로 가려짐), 3.25 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H, 부분적으로 가려짐), 2.19 (s, 3H).
실시예 73
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00390
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35 mg (0.072 mmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 15 mg (0.11 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 35 mg (이론치의 80%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98-10.74 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.91-5.59 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.35 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.29-3.24 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H).
실시예 74
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00391
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35 mg (0.072 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 17 mg (0.11 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 18 mg (이론치의 45%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 624 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90-10.63 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.86-5.55 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.35 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.29-3.23 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
실시예 75
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00392
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35 mg (0.072 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 16 mg (0.11 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 42 mg (이론치의 95%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.79분; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.45-10.28 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92-5.69 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
(s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 76
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00393
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (35.0 mg, 72 μmol) (라세미체)의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.5분) 12.3 mg 및 표제 화합물 실시예 76 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 3.2분; 95% ee 12.4 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IA SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 IA SFC 3μm 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS (방법 8): Rt = 1.28분; MS (ESIneg): m/z = 615 [M-H]-.
실시예 77
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00394
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35 mg (72 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 16 mg (0.11 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 39 mg (이론치의 82%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 621 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.99-10.72 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.69-8.64 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.90-5.60 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H).
실시예 78
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00395
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35 mg (72 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 16 mg (0.11 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 42 mg (이론치의 95%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 615 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.04-10.80 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.59 (1H), 5.95-5.71 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.38 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H, 부분적으로 가려짐).
실시예 79
N-(퀴녹살린-6-일)-(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00396
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄아미드 (35.0 mg, 72 μmol) (라세미체)의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 3.7분) 10.2 mg 및 표제 화합물 실시예 79 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 4.9분; 99% ee 8.9 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 90%/메탄올 10%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 OJ-H SFC 3μm 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS (방법 10): Rt = 1.86분; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+.
실시예 80
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00397
tert-부틸 4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조에이트 7 mg (0.011 mmol)을 디클로로메탄 0.3 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 42 μl (0.54 mmol, 50.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파 조에서 2시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (250 mm x 20 mm, 역상, 38분, 0.1% 포름산을 사용하여 산성화된 10-100% 아세토니트릴/물, 25 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 5 mg (이론치의 76%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 589 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.82 (brs, 1H), 10.74 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.80-7.69 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.91-5.72 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.34 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H).
실시예 81
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00398
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 12 mg (0.026 mmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 5 mg (0.038 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 10 mg (이론치의 66%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 589 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (brs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90-5.61 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H, 부분적으로 가려짐).
실시예 82
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00399
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 12 mg (0.026 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 6 mg (0.038 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 10 mg (이론치의 62%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.50 (t, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.43 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.89-5.62 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.34 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
실시예 83
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00400
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 12 mg (0.026 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 6 mg (0.038 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 11 mg (이론치의 72%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 599 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (t, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.90-5.68 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.34 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H).
실시예 84
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00401
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 12 mg (26 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 6 mg (0.038 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 14 mg (이론치의 91%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 603 (M+H)+,
순도 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91-5.66 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H).
실시예 85
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00402
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 12 mg (26 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 6 mg (0.038 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 14 mg (이론치의 92%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97 (brs, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99-5.75 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H).
실시예 86
4-({2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00403
피리딘 2.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 100 mg (0.214 mmol) 및 4-아미노벤조산 32.2 mg (0.235 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 54 mg (이론치의 42%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 587 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.72 (br. s., 1H), 10.73 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.38-3.27 (m, 부분적으로 가려짐), 3.21 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 2H).
실시예 87
2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00404
피리딘 0.6 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.107 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 26.5 mg (순도 89%, 0.160 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 48%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.89-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 부분적으로 가려짐), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H).
실시예 88
5-({2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00405
피리딘 0.6 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.107 mmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 22.7 mg (0.160 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26 mg (이론치의 40%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 587 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.89 (br. s., 1H), 8.88-8.84 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.93-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 3.41-3.23 (m, 부분적으로 가려짐), 3.22 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H).
실시예 89
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00406
피리딘 0.6 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 50.0 mg (115 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 26.6 mg (173 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 58 mg (이론치의 87%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 570 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87-10.70 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 부분적으로 가려짐), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 90
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00407
피리딘 1.4 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 50.0 mg (115 μmol) 및 4-아미노벤조산 17.4 mg (0.127 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 24 mg (이론치의 37%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.72 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 부분적으로 가려짐), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 91
2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00408
피리딘 0.6 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.12 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 28.6 mg (순도 89%, 0.46 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 29 mg (이론치의 44%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 부분적으로 가려짐), 2.41-2.28 (m, 5H).
실시예 92
4-tert-부톡시-N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00409
피리딘 2.0 ml를 포함하는 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 38.8 mg (81 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 15.4 mg (106 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 25 mg (이론치의 52%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 603 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (br. s., 1H), 8.91-8.81 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.33 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 5H), 1.09 (s, 9H).
실시예 93
4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00410
피리딘 2.0 ml를 포함하는 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 38.8 mg (81 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 16.3 mg (106 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 23 mg (이론치의 45%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 612 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (br. s., 1H), 8.06 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 5H), 1.08 (s, 9H).
실시예 94
4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00411
피리딘 2.0 ml 중 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 38.8 mg (81 μmol) 및 4-아미노벤조산 14.5 mg (106 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 23 mg (이론치의 47%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 595 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s., 1H), 10.71 (br. s., 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.63 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 부분적으로 가려짐), 2.41-2.27 (m, 5H), 1.08 (s, 9H).
실시예 95
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00412
피리딘 2.0 ml를 포함하는 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 38.7 mg (81 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 15.6 mg (106 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26 mg (이론치의 49%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 부분적으로 가려짐), 2.40-2.25 (m, 5H), 1.09 (s, 9H).
실시예 96
4-({2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00413
피리딘 0.83 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35.3 mg (0.07 mmol) 및 4-아미노벤조산 10.7 mg (0.08 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 22 mg (이론치의 50%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br. s., 1H), 10.71 (br. s., 1H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (br. s., 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 2H), 3.41-3.25 (m, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.27 (m, 2H).
실시예 97
5-({2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00414
피리딘 0.38 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35.3 mg (0.07 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 16.0 mg (0.11 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 22 mg (이론치의 48%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97-10.65 (m, 1H), 8.89-8.85 (m, 1H), 8.68-8.61 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 2H), 3.45-3.24 (m, 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.46-2.28 (m, 2H).
실시예 98
2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00415
피리딘 0.38 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 (라세미체) 35.3 mg (0.07 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 17.5 mg (순도 89%, 0.11 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 13 mg (이론치의 30%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 629 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (br. s., 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.39-7.26 (m, 42), 6.39 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 2H), 4.13 (s, 3H), 3.43-3.25 (m, 부분적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.43-2.24 (m, 2H).
실시예 99
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00416
피리딘 0.80 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 83.3 mg (순도 81%, 0.15 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 36.9 mg (순도 89%, 0.22 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 34 mg (이론치의 38%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 582 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 부분적으로 가려짐), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
실시예 100
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00417
피리딘 0.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 83.3 mg (순도 81%, 0.15 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 34.4 mg (0.22 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 21 mg (이론치의 22%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 589 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 3.40-3.25 (m, 부분적으로 가려짐), 3.20 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H).
실시예 101
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00418
피리딘 1.75 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4-메톡시부탄산 (라세미체) 83.3 mg (순도 81%, 0.15 mmol) 및 4-아미노벤조산 22.5 mg (0.16 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 3 mg (이론치의 3%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 3.42-3.25 (m, 부분적으로 가려짐), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H).
실시예 102
4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00419
피리딘 1 ml 중 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 48 mg (97 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 19 mg (126 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 24 mg (이론치의 35%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 631 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 부분적으로 가려짐), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
실시예 103
4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00420
피리딘 1 ml 중 4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 48.0 mg (97 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 18.5 mg (126 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 40 mg (이론치의 63%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 624 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
실시예 104
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00421
피리딘 0.4 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 30.0 mg (71.5 μmol) 및 4-아미노벤조산 10.3 mg (75.0 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 27 mg (81% 순도, 이론치의 57%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 105
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00422
피리딘 590 μl를 포함하는 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 30.0 mg (71.5 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 15.6 mg (107 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 28.0 mg (순도 83%, 이론치의 59%)
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.86분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 106
2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00423
피리딘 590 μl 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 30.0 mg (71.5 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 16.1 mg (107 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 27.0 mg (이론치의 69%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.74-5.65 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.30-1.13 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 107
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00424
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 30.0 mg (68.8 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 14.6 mg (103 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 28.0 mg (이론치의 71%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.68 (br dd, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 3H).
실시예 108
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00425
2-{4-[5-클로로-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 30.0 mg (68.8 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 15.5 mg (103 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 29 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.21 (br d, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 109
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00426
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 30.0 mg (68.8 μmol) 및 4-아미노벤조산 9.9 mg (72.2 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26.0 mg (95% 순도, 이론치의 65%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 110
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00427
피리딘 350 μl 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 28.0 mg (순도 80%, 42.9 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 10.2 mg (64.3 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 14.0 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H).
실시예 111
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00428
피리딘 350 μl 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부탄산 히드로클로라이드 (라세미체) 28.0 mg (순도 80%, 42.9 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 9.66 mg (64.3 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 12.0 mg (이론치의 45%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.28 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H).
실시예 112
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00429
피리딘 500 μl 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 40.0 mg (95.1 μmol) 및 4-아미노벤조산 13.7 mg (99.8 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 37.4 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.67 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 113
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00430
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 40.0 mg (95.1 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 22.7 mg (143 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 41.3 mg (이론치의 80%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.29-3.28 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 114
4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 1)
Figure 112018012803625-pct00431
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) 96.4 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 2 (키랄 HPLC: Rt = 14.0분) 42.8 mg 및 표제 화합물 실시예 114 (거울상이성질체 1): 키랄 HPLC: Rt = 8.0분; 100% ee 41.2 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IC SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 IC SFC 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
실시예 115
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00432
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 40.0 mg (95.1 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 20.6 mg (순도 95%, 143 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 40.2 mg (이론치의 81%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 116
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]-아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00433
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 40.0 mg (95.1 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 22 mg (143 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 39.6 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 117
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00434
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 40.0 mg (95.1 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 20.7 mg (143 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 37.4 mg (이론치의 74%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.75-5.69 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예 118
N-(퀴녹살린-6-일)-(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00435
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄아미드 (라세미체) 103 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 7.1분) 47.3 mg 및 표제 화합물 실시예 118 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 11.6분; 100% ee 40.0 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 ID SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 ID SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+
실시예 119
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00436
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 35 mg (83.2 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 18.4 mg (125 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 34 mg (이론치의 77%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.21 (td, 2H), 0.94-0.89 (m, 3H).
실시예 120
(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00437
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (90.0 mg, 169 μmol) (라세미체)의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 4.8분) 41.1 mg 및 표제 화합물 실시예 120 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 7.7분; 100% ee 43.0 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 AZ SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
실시예 121
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00438
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜탄산 (라세미체) 39.0 mg (순도 85%, 73.2 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 17.4 mg (110 μmol)을 피리딘 1.0 ml 중에서 혼합하였다. 이어서, 139 μl (0.22 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 한 다음, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 36 mg (이론치의 84%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 3H).
실시예 122
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00439
피리딘 1 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜탄산 (라세미체) 39.0 mg (순도 85%, 73.2 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 16.2 mg (110 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 38.4 mg (이론치의 90%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36-7.07 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 123
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00440
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체) 96.4 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 3.5분) 43.4 mg 및 표제 화합물 실시예 123 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 5.1분; 100% ee 35.1 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IA SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 IA SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+
실시예 124
5-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00441
피리딘 1 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜탄산 (라세미체) 39.0 mg (순도 85%, 73.2 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 16.9 mg (110 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 36.2 mg (이론치의 84%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 125
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00442
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 35.0 mg (76.8 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 18.3 mg (115 μmol)을 피리딘 1.0 ml 중에서 혼합하였다. 이어서, 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액) 137 μl (0.23 mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 한 다음, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 33.1 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.64 (br dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 126
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00443
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 35.0 mg (76.8 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 16.7 mg (115 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 37.3 mg (이론치의 86%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.73 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예 127
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00444
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 35.0 mg (76.8 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 17.8 mg (115 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 36.8 mg (이론치의 84%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 128
5-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00445
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (122mg, 214 μmol) (라세미체)의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 4.1분) 51.8 mg 및 표제 화합물 실시예 128 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 7.1분; 100% ee 52.7 mg (순도 100%, 이론치의 43%)을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IA SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 IA SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+.
실시예 129
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00446
피리딘 1 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 35.0 mg (76.8 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 17.0 mg (115 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 34.4 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.70 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.30-1.07 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 130
(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00447
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체) 122 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 3.9분) 50.1 mg 및 표제 화합물 실시예 130 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 5.65분; 100% ee 48.4 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IA SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/메탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 IA SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 메탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+
실시예 131
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00448
피리딘 0.65 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 32.0 mg (79.0 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 18.3 mg (119 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 33 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.92 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
실시예 132
2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00449
피리딘 0.65 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 32.0 mg (79.0 μmol) 및 5-아미노-2-메틸-2H-인다졸 17.8 mg (119 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 33 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
실시예 133
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00450
피리딘 0.65 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 32.0 mg (79.0 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 18.8 mg (119 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 29 mg (이론치의 68%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.68 (dd, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예 134
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00451
피리딘 0.65 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 32.0 mg (79.0 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 17.2 mg (119 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 30 mg (이론치의 71%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.99 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.14 (q, 2H), 1.40-1.23 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
실시예 135
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00452
피리딘 0.65 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜탄산 (라세미체) 32.0 mg (79.0 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 16.8 mg (119 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
실시예 136
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥사노일]아미노}피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00453
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산산 (라세미체) 35.0 mg (순도 93%, 77.9 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드의 16.9 mg (순도 95%, 117 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 32 mg (이론치의 77%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.63 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.39-1.22 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 137
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥사노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00454
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산산 (라세미체) 35.0 mg (순도 93%, 77.9 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 18.6 mg (117 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 72%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (q, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.21-1.05 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 138
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥사노일]아미노}벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00455
피리딘 0.5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산산 (라세미체) 35.0 mg (순도 93%, 77.9 μmol) 및 4-아미노벤조산 11.2 mg (81.8 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31.7 mg (이론치의 74%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (q, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 139
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)헥산아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00456
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산산 (라세미체) 35.0 mg (순도 93%, 77.9 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 17.2 mg (117 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 32.8 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 140
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00457
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산산 (라세미체) 35.0 mg (순도 93%, 77.9 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 17.0 mg (117 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 34.5 mg (이론치의 80%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (q, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
실시예 141
5-{[2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥사노일]아미노}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00458
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}헥산산 (라세미체) 35.0 mg (순도 93%, 77.9 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 18.0 mg (117 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 32.7 mg (이론치의 76%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 142
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥사노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00459
피리딘 0.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산산 (라세미체) 50.0 mg (순도 81%, 86.7 μmol) 및 4-아미노벤조산 12.5 mg (91.1 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 31.8 mg (이론치의 62%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.05 (q, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 143
5-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥사노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00460
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산산 (라세미체) 50.0 mg (순도 81%, 86.7 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 18.8 mg (순도 95%, 130 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 35.8 mg (이론치의 70%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.52 (br s, 1H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 144
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥사노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00461
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산산 (라세미체) 50.0 mg (순도 81%, 86.7 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 20.7 mg (130 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 42.7 mg (이론치의 81%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.52 (br d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.35-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.14 (dt, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 145
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)헥산아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00462
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산산 (라세미체) 50.0 mg (순도 81%, 86.7 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 19.2 mg (130 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 22.9 mg (이론치의 44%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 146
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00463
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산산 (라세미체) 50.0 mg (순도 81%, 86.7 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 18.9 mg (130 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 36.6 mg (이론치의 71%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.11 (q, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 147
5-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥사노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00464
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]헥산산 (라세미체) 50.0 mg (순도 81%, 86.7 μmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 20.1 mg (130 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 34.7 mg (이론치의 67%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.79분; MS (ESIpos): m/z = 600 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.74-8.71 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 148
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00465
tert-부틸 4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조에이트 (라세미체) 11 mg (0.017 mmol)을 일반적 방법 1에 따라 반응시켰다. 수율: 5 mg (이론치의 47%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.31분; MS (ESIneg): m/z = 575 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.73 (brs, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.79-5.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
실시예 149
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00466
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.022 mmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8 mg (이론치의 63%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.22분; MS (ESIneg): m/z = 575 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.95 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.78-5.49 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.29-2.02 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 150
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00467
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.022 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8 mg (이론치의 58%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.26분; MS (ESIneg): m/z = 592 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (brs, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.71-5.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 2.23-2.04 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
실시예 151
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00468
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.022 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8 mg (이론치의 62%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.31분; MS (ESIneg): m/z = 585 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.40 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.74-5.62 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.22-2.01 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 152
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00469
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (22 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 11 mg (이론치의 99%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.34분; MS (ESIneg): m/z = 583 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.99 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.28-2.09 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 153
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00470
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (22 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 6 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8 mg (이론치의 59%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.32분; MS (ESIneg): m/z = 606 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.70-5.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
실시예 154
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00471
tert-부틸 4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조에이트 (라세미체) 11 mg (0.018 mmol)을 일반적 방법 1에 따라 반응시켰다. 수율: 2 mg (이론치의 20%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.72분; MS (ESIneg): m/z = 557 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.74-5.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 155
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00472
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.023 mmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8 mg (이론치의 63%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 557 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (brs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.74-5.56 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.25-2.07 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 156
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00473
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.023 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 9 mg (이론치의 69%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.19분; MS (ESIneg): m/z = 574 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.60-7.33 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.71-5.55 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 157
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00474
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.023 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 7 mg (이론치의 54%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.22분; MS (ESIneg): m/z = 567 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.4 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 158
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00475
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (23 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 11 mg (이론치의 85%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 567 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.29-2.08 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예 159
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00476
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (23 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 6 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 7 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.24분; MS (ESIneg): m/z = 588 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.72-7.62 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.70-5.50 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 160
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00477
피리딘 2.3 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 122.0 mg (0.28 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 64.3 mg (0.42 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 30 mg (이론치의 18%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 575 (M+H)+,
대안적으로 화합물을 하기 절차에 따라 제조하였다:
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 350.0 mg (0.80 mmol)을 피리딘 16.7 ml 중에 용해시키고, 0.76 ml (1.28 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 159.8 mg (1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 40℃에서 가열한 다음, 즉시 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml 아세토니트릴 중에 녹이고, 3 ml 염산 (1M)으로 산성화시키고, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 270 mg (이론치의 59%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 575 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.23-7.05 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
실시예 161
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00478
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) 122 mg의 거울상이성질체 분리로 표제 화합물 실시예 161 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 2.2분; 100% ee, 순도 100% 11.3 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AS-H SFC 5μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AS SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 162
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00479
피리딘 2.3 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 122.0 mg (0.28 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 60.5 mg (0.42 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 115 mg (이론치의 73%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.92-8.81 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.39-7.05 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
실시예 163
N-(퀴녹살린-6-일)-(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00480
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미드 (라세미체) 115 mg의 거울상이성질체 분리로 표제 화합물 실시예 163 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 4.6분; 100% ee, 순도 100% 42.2 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD SFC 5μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/메탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/메탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 164
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00481
피리딘 1.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 122.0 mg (0.28 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 61.4 mg (0.42 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 111 mg (이론치의 73%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.63분; MS (ESIpos): m/z = 568 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.37-7.06 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.64-5.55 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
실시예 165
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00482
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체) 110 mg의 거울상이성질체 분리로 표제 화합물 실시예 165 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 2.9분; 100% ee, 순도 100% 42.7 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD SFC 5μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 166
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00483
피리딘 1.3 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 48.3 mg (0.11 mmol) 및 4-아미노벤조산 16.6 mg (0.12 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 14 mg (이론치의 22%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 558 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.80 (br. s., 1H), 10.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.81-7.66 (m, 5H), 7.38-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.18-1.97 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
실시예 167
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00484
피리딘 6.3 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 101.0 mg (0.24 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 45.7 mg (0.31 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 93 mg (이론치의 70%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.65분; MS (ESIneg): m/z = 550 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.32 (s, 3H, 부분적으로 가려짐), 2.17-1.98 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
실시예 168
(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00485
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체) 101 mg의 거울상이성질체 분리로 표제 화합물 실시예 168 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 3.6분; 100% ee, 순도 100% 33.9 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC 5μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/메탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소 60%/메탄올 40%; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 169
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00486
피리딘 2.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 101.0 mg (0.24 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 52.0 mg (0.36 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 102 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.90-8.83 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 170
N-(퀴녹살린-6-일)-(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00487
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄아미드 (라세미체) 101 mg의 거울상이성질체 분리로 표제 화합물 실시예 170 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 2.2분; 100% ee, 순도 98% 35.0 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 171
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00488
피리딘 6.3 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 101.0 mg (0.24 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 47.8 mg (0.31 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 28 mg (이론치의 20%).
대안적으로 화합물을 하기 절차에 따라 제조하였다:
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 239 mg (0.57 mmol)을 15.0 ml 피리딘 중에 용해시킨 다음, 605 μl (1.02 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 113 mg (0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하였다. 혼합물을 5 ml 아세토니트릴/물 (1:1)로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 180 mg (이론치의 57%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 559 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
실시예 172
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00489
피리딘 0.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 48.1 mg (0.12 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 27.2 mg (0.19 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 41 mg (이론치의 63%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.45분; MS (ESIneg): m/z = 517 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.17-1.93 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
실시예 173
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-시클로부틸프로판아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00490
피리딘 4.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-3-시클로부틸프로판산 (라세미체) 70.0 mg (0.15 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 28.5 mg (0.20 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 40 mg (이론치의 44%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90 (s, 1H), 8.92-8.80 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.74-5.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.31-2.11 (m, 3H), 1.98-1.69 (m, 6H), 1.65-1.52 (m, 1H).
실시예 174
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00491
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (23 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 10 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 558 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (brs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97-6.93 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 175
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00492
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.023 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8 mg (이론치의 59%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.77분; MS (ESIneg): m/z = 573 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.80 (brs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.62-5.54 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 176
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00493
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (0.022 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 12 mg (이론치의 90%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 568 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (t, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.32-7.26 (m, 2H, 부분적으로 가려짐), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 177
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00494
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (23 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 6 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 12 mg (이론치의 86%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 589 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (brs, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.63-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 178
N-(퀴녹살린-6-일)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00495
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 10 mg (23 μmol) 및 퀴녹살린-6-아민 5 mg (0.03 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 8 mg (이론치의 60%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.32 (t, 1H, 부분적으로 가려짐), 6.97 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.71-5.64 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
실시예 179
4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00496
메틸 4-[(4-tert-부톡시-2-{4-[5-클로로-2-(4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]벤조에이트 (라세미체) 51 mg (0.086 mmol)을 일반적 방법 2에 따라 THF 2.48 ml 중 수성 수산화리튬 용액 (1M) 0.86 ml와 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 62%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 582 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s., 1H), 10.68 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, 부분적으로 가려짐), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
실시예 180
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조산 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00497
4-({2-[4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)벤조산 (라세미체) (실시예 86) 32.6 mg의 거울상이성질체 분리로 표제 화합물 실시예 180 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 2.6분; 100% ee, 순도 95% 3.3 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 83%/에탄올 17%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: OX 20 SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소 80%/에탄올 20%; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 181
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00498
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (14.5 mg, 23 μmol) (라세미체) (실시예 74)의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.8분) 3.4 mg 및 표제 화합물 실시예 181 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 4.9분; 98% ee 2.0 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 80%/메탄올 20%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 메탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS (방법 10): Rt = 1.76분; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H]-.
실시예 182
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00499
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) (실시예 121) 85.8 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.3분) 39.3 mg 및 표제 화합물 실시예 182 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 12.6분; 100% ee 32.5 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AS-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AS SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+.
실시예 183
5-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00500
5-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체) (실시예 124) 104 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 4.6분) 43.4 mg 및 표제 화합물 실시예 183 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 7.2분; 100% ee 36.2 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 ID SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 ID SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+.
실시예 184
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로파노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00501
피리딘 2.5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로판산 (라세미체) 38.0 mg (0.093 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 18.6 mg (0.121 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 33.0 mg (이론치의 65%)
대안적으로 화합물을 하기 절차에 따라 제조하였다:
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로판산 (라세미체) 300 mg (86% 순도, 0.63 mmol)을 16.7 ml 피리딘 중에 용해시킨 다음, 600 μl (1.01 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 126 mg (0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하였다. 혼합물을 5 ml 아세토니트릴/물 (1:1)로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 234 mg (이론치의 68%)
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 545 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.81-7.60 (m, 5H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
실시예 185
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로판아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00502
피리딘 2.5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로판산 (라세미체) 38.0 mg (0.093 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 17.5 mg (0.121 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 34.2 mg (이론치의 69%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.64-5.55 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.70 (d, 3H).
실시예 186
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)프로판아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00503
수율: 26.7 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
실시예 187
2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)아세트아미드
Figure 112018012803625-pct00504
피리딘 3.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세트산 50.0 mg (0.138 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 26.4 mg (0.180 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 19.3 mg (이론치의 29%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.70 (br. s., 2H), 4.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
실시예 188
5-[({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세틸)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112018012803625-pct00505
피리딘 3.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세트산 50.0 mg (0.138 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 27.2 mg (0.180 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26.5 mg (이론치의 39%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.91-8.81 (m, 1H), 8.71-8.58 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.75 (br. s., 2H), 3.24 (s, 3H), 2.80 (d, 3H).
실시예 189
N-(퀴녹살린-6-일)-2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세트아미드
Figure 112018012803625-pct00506
피리딘 3.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세트산 50.0 mg (0.138 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 26.1 mg (0.180 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 32.3 mg (이론치의 48%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.91-8.80 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.80 (br. s., 2H), 3.26 (s, 3H).
실시예 190
4-[({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세틸)아미노]벤조산
Figure 112018012803625-pct00507
피리딘 3.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세트산 50.0 mg (0.138 mmol) 및 4-아미노벤조산 24.6 mg (0.180 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 16.2 mg (이론치의 24%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.72 (br. s., 1H), 10.64 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).
실시예 191
4-[({4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세틸)아미노]-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112018012803625-pct00508
피리딘 3.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}아세트산 50.0 mg (0.138 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 27.7 mg (0.180 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 15.5 mg (이론치의 22%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 498 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.71 (br. s., 2H), 3.24 (s, 3H).
실시예 192
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00509
피리딘 0.25 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 23 mg (50 μmol) 및 5-아미노피리딘-2-카르복스아미드 10 mg (0.076 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 23 mg (이론치의 81%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.63분; MS (ESIpos): m/z = 575 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.92 (brs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.79-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 193
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00510
피리딘 0.25 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 23.0 mg (0.050 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 12 mg (0.076 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 22.0 mg (이론치의 75%)
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.59 (t, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 194
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00511
피리딘 0.25 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 23.0 mg (0.050 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 11 mg (0.076 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 23 mg (이론치의 78%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 585 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 195
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00512
피리딘 0.25 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 23 mg (0.050 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 13 mg (0.076 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 23 mg (이론치의 74%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (brs, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 196
2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00513
피리딘 0.25 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 23 mg (0.050 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 11 mg (0.076 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 24 mg (이론치의 83%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (t, 1H, 부분적으로 가려짐), 7.37 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.81-5.56 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 197
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00514
피리딘 0.34 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 28 mg (61 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 14 mg (0.092 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 34 mg (이론치의 92%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.32분; MS (ESIneg): m/z = 591 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (brs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.62 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.61-5.51 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 198
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00515
피리딘 0.34 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 28 mg (61 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 14 mg (0.092 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 33 mg (이론치의 92%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 586 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 199
6-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]퀴놀린-2-아미늄 포르메이트 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00516
피리딘 0.52 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 40 mg (95 μmol) 및 퀴놀린-2,6-디아민 23 mg (0.142 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 4 mg (이론치의 7%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86-7.71 (m, 4H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
실시예 200
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(3-메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00517
피리딘 1.5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 130 mg (307 μmol) 및 3-메틸퀴녹살린-6-아민 73 mg (0.46 mmol, 1.5 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 126 mg (이론치의 73%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.23분; MS (ESIneg): m/z = 562 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 201
(S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(3-메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00518
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(3-메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (114 mg, 0.202 mmol) (라세미체) (실시예 200)의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 3.3분) 49 mg 및 표제 화합물 실시예 201 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 6.4분; 100% ee 50 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 70 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS (방법 10): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
실시예 202
4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00519
4-{[2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}펜타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) (실시예 125) 25 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 4.6분) 10.6 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 7.3분; 100% ee 9.9 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 78%/에탄올 22%; 온도: 40℃; 유량: 70 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+
실시예 203
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00520
피리딘 0.23 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 20 mg (47 μmol) 및 3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-아민 11 mg (0.052 mmol, 1.1 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 24 mg (이론치의 82%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.43분; MS (ESIneg): m/z = 616 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.10 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 204
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00521
피리딘 0.23 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 20 mg (47 μmol) 및 2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-아민 11 mg (0.052 mmol, 1.1 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 24 mg (이론치의 82%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.43분; MS (ESIneg): m/z = 616 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.12 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 205
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00522
피리딘 0.15 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 20 mg (31 μmol, 70% 순도) 및 3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-아민 7 mg (0.034 mmol, 1.1 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 17 mg (이론치의 85%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.48분; MS (ESIneg): m/z = 650 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.08 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.87-7.78 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
실시예 206
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00523
피리딘 0.15 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 20 mg (31 μmol, 70% 순도) 및 2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-6-아민 7 mg (0.034 mmol, 1.1 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 17 mg (이론치의 82%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.48분; MS (ESIneg): m/z = 650 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.11 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
실시예 207
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(프탈라진-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00524
피리딘 0.23 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 20 mg (47 μmol) 및 프탈라진-6-염화아미늄 9 mg (0.052 mmol, 1.1 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 25 mg (이론치의 96%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 548 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.06 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
실시예 208
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(프탈라진-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00525
피리딘 0.23 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 30 mg (46 μmol, 70% 순도) 및 프탈라진-6-염화아미늄 9 mg (0.051 mmol, 1.1 당량)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 16 mg (이론치의 60%).
LC/MS [방법 8]: Rt = 1.17분; MS (ESIneg): m/z = 582 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.04 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.89-7.76 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
실시예 209
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00526
피리딘 2.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 160.0 mg (80% 순도, 0.292 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-아민 히드로클로라이드 85.4 mg (90% 순도, 0.350 mmol)을 실온에서 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 138 mg (이론치의 79%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 604 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.91 - 8.28 (m, 2H), 7.65 - 7.83 (m, 4H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.05 - 7.37 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.51 - 5.68 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.96 - 2.19 (m, 2H), 0.74 - 0.89 (m, 3H).
실시예 210
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00527
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체) (실시예 209) 127 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 1.1분) 49 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 2.2분; 100% ee 46 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+.
실시예 211
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00528
피리딘 1.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.236 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-아민 히드로클로라이드 69.2 mg (90% 순도, 0.284 mmol)을 실온에서 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 104 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 588 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 - 8.29 (m, 2H), 7.66 - 7.83 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.56 - 5.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.99 - 2.20 (m, 2H), 0.78 - 0.89 (m, 3H).
실시예 212
(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00529
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체) (실시예 211) 248 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 3.8분) 98 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 8.4분; 100% ee 97 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.
실시예 213
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00530
피리딘 0.9 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.118 mmol) 및 2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸-5-아민 히드로클로라이드 37.3 mg (85% 순도, 0.142 mmol)을 실온에서 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 23 mg (이론치의 31%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.35 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.57 - 5.65 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.19 (m, 2H), 1.31 - 1.43 (m, 1H), 0.79 - 0.87 (m, 3H), 0.53 - 0.60 (m, 2H), 0.40 - 0.46 (m, 2H).
실시예 214
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00531
피리딘 5.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.218 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 43.6 mg (0.283 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 86 mg (이론치의 67%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 595 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.86 - 6.20 (m, 1H), 5.73 - 5.84 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.69 - 2.87 (m, 2H).
실시예 215
5-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00532
피리딘 0.9 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 52.0 mg (0.110 mmol) 및 5-아미노-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 24.9 mg (0.165 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 51 mg (이론치의 77%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.76 - 11.01 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.61 - 8.71 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.51 - 5.72 (m, 1H), 3.33 - 3.36 (m, 3H), 2.77 - 2.83 (m, 3H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 0.80 - 0.95 (m, 3H).
실시예 216
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-4,4-디플루오로부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00533
피리딘 5.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.218 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-아민 히드로클로라이드 63.4 mg (0.283 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 75 mg (이론치의 55%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 624 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.45 - 10.54 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 - 8.25 (m, 2H), 7.69 - 7.82 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.81 - 6.20 (m, 2H), 3.3 (s, 용매 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.72 - 2.90 (m, 2H).
실시예 217
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00534
피리딘 5.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.218 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 41.1 mg (0.283 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 34 mg (이론치의 27%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 586 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.82 (br s, 1H), 8.88 - 8.93 (m, 1H), 8.83 - 8.86 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 - 8.53 (m, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.82 - 6.23 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.76 - 2.93 (m, 2H).
실시예 218
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00535
피리딘 5.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.218 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 41.7 mg (0.283 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 40 mg (이론치의 30%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 588 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.27 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 - 8.10 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.81 - 6.20 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.69 - 2.86 (m, 2H).
실시예 219
4-({2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00536
피리딘 0.9 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 52.0 mg (0.110 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 25.4 mg (0.165 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 40 mg (이론치의 60%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 610 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.81 (br s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 0.82 - 0.94 (m, 3H).
실시예 220
2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00537
피리딘 2.9 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 52.0 mg (0.110 mmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 21.0 mg (0.143 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 50 mg (이론치의 76%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 603 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.38 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 2H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.06 - 2.23 (m, 2H), 0.80 - 0.96 (m, 3H).
실시예 221
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00538
피리딘 1.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.118 mmol) 및 2-메틸퀴녹살린-6-아민 28.2 mg (0.177 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 11 mg (이론치의 16%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.58 - 5.66 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.05 - 2.26 (m, 2H), 0.82 - 0.91 (m, 3H).
실시예 222
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00539
피리딘 0.6 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 33.0 mg (0.078 mmol) 및 2,3-디메틸퀴녹살린-6-아민 20.3 mg (0.117 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 31 mg (이론치의 69%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (d, 6H), 2.05 - 2.22 (m, 2H), 0.81 - 0.89 (m, 3H).
실시예 223
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(퀴놀린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00540
피리딘 0.6 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 33.0 mg (0.078 mmol) 및 퀴놀린-6-아민 16.9 mg (0.117 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 22 mg (이론치의 51%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.76 (s, 1H), 8.77 - 8.82 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.60 - 5.69 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.03 - 2.25 (m, 2H), 0.81 - 0.90 (m, 3H).
실시예 224
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(퀴놀린-7-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00541
피리딘 0.7 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 33.9 mg (0.080 mmol) 및 퀴놀린-7-아민 17.3 mg (0.120 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 23 mg (이론치의 52%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.77 (s, 1H), 8.82 - 8.88 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 - 8.45 (m, 1H), 8.27 - 8.33 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 4H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.59 - 5.68 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.04 - 2.23 (m, 2H), 0.80 - 0.91 (m, 3H).
실시예 225
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(트리듀테로)메틸-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00542
피리딘 1.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.236 mmol) 및 2-(트리듀테로)메틸-2H-인다졸-6-아민 35.5 mg (0.236 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 54 mg (이론치의 40%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.35 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.51 - 5.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.19 (m, 2H), 0.75 - 0.88 (m, 3H).
실시예 226
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(2,2-디플루오로에틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00543
피리딘 1.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.236 mmol) 및 2-(2,2-디플루오로에틸)-2H-인다졸-5-아민 46.6 mg (0.236 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 33 mg (이론치의 21%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 602 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.35 - 6.68 (m, 2H), 5.56 - 5.65 (m, 1H), 4.87 - 4.98 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 0.79 - 0.87 (m, 3H).
실시예 227
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00544
피리딘 1.8 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.236 mmol) 및 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-아민 50.8 mg (0.236 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 35 mg (이론치의 23%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.45 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 0.78 - 0.90 (m, 3H).
실시예 228
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸퀴놀린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00545
피리딘 2.9 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 150.0 mg (0.354 mmol) 및 2-메틸퀴놀린-6-아민 84.1 mg (0.532 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 41 mg (이론치의 20%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 - 7.82 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.02 - 2.22 (m, 2H), 0.81 - 0.88 (m, 3H).
실시예 229
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸퀴놀린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00546
피리딘 2.8 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 150.0 mg (0.342 mmol) 및 2-메틸퀴놀린-6-아민 81.1 mg (0.513 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 50℃에서 반응시켰다. 수율: 40 mg (이론치의 20%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.69 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 4H), 7.08 - 7.41 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.56 - 5.68 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.99 - 2.22 (m, 2H), 0.80 - 0.89 (m, 3H).
실시예 230
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00547
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판산 (라세미체) 400 mg (0.94 mmol)을 피리딘 24.9 ml 중에 용해시킨 다음, 896 μl (1.51 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 189 mg (1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하였다. 혼합물을 5 ml 아세토니트릴/물 (1:1)로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 229 mg (이론치의 43%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 7.59 - 7.73 (m, 3H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.45 - 5.57 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
실시예 231
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(퀴녹살린-6-일)펜탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00548
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(퀴녹살린-6-일)펜탄아미드 (라세미체) 96 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 9.6분) 40.5 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 16.1분; 100% ee 40 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 50 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC-MS [방법 10]: Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.37-7.07 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (br dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 232
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00549
피리딘 1.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 86.0 mg (188 μmol) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-아민 42.4 mg (282 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 87 mg (이론치의 77%).
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 584 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
실시예 233
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00550
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체) 84 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.8분) 29 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 4.7분; 100% ee 31 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 75%/에탄올 25%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 75% 이산화탄소, 25% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
실시예 234
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00551
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 86.0 mg (188 μmol) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 44.9 mg (282 μmol)을 피리딘 1.5 ml 중에서 혼합하였다. 이어서, 336 μl (0.57 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 한 다음, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 60 mg (이론치의 54%).
대안적으로 화합물을 하기 절차에 따라 제조하였다:
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 1.00 g (73% 순도, 1.60 mmol)을 피리딘 13.1 ml 중에 용해시키고, 1.52 ml (2.56 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 0.32 g (2.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 40℃에서 교반한 다음, 즉시 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml 아세토니트릴 중에 녹이고, 3 ml 염산 (1M)으로 산성화시킨 다음, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 794 mg (이론치의 84%).
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
실시예 235
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00552
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) 63 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.6분) 25 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 3.6분; 100% ee 26 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 75%/에탄올 25%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 75% 이산화탄소, 25% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+
실시예 236
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00553
피리딘 1.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 86.0 mg (188 μmol) 및 2,3-디메틸퀴녹살린-6-아민 48.9 mg (282 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 100 mg (이론치의 87%).
LC-MS [방법 1]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.61 (dd, 1H), 3.29-3.27 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
실시예 237
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00554
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체) 88 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.9분) 34 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 6.1분; 100% ee 34 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 키랄팩 AD-H SFC, 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 75%/에탄올 25%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 75% 이산화탄소, 25% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC-MS [방법 1]: Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+
실시예 238
4-({2-[4-{5-클로로-2-[2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)벤조산 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00555
피리딘 0.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 50.0 mg (114 μmol) 및 4-아미노벤조산 16.4 mg (120 μmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 40 mg (이론치의 63%).
LC-MS [방법 10]: Rt = 1.77분; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 239
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00556
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판산 400 mg (90% 순도, 0.81 mmol)을 21.5 ml 피리딘 중에 용해시키고, 후속적으로 0.77 ml 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 163 mg (1.06 mmol) 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 추가로 25분 동안 40℃에서 교반한 다음, 실온으로 되게 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml 아세토니트릴 중에 녹이고, 1M 염산으로 산성화시킨 다음, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 231 mg (이론치의 49%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.67 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.59 - 7.72 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.46 - 5.56 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
실시예 240
4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로파노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00557
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}프로파노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) (실시예 184) 38 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 1.9분) 4.7 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 5.2분; 100% ee 4.8 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 75%/에탄올 25%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
실시예 241
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00558
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) (실시예 230) 229 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.3분) 93 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 4.2분; 100% ee 92 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 80%/에탄올 20%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 75% 이산화탄소, 25% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+.
실시예 242
4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00559
4-[(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일)아미노]-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) (실시예 171) 170 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 1.3분) 68 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 1.6분; 100% ee 68 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 75%/에탄올 25%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+.
실시예 243
(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸퀴놀린-6-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00560
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메틸퀴놀린-6-일)부탄아미드 (라세미체) (실시예 229) 110 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 1.6분) 44 mg 및 표제 화합물 실시예 243 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 3.5분; 100% ee 42 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AZ SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 60% 이산화탄소, 40% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+.
실시예 244
(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸퀴놀린-6-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00561
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸퀴놀린-6-일)부탄아미드 (라세미체) (실시예 228) 75 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.4분) 31 mg 및 표제 화합물 실시예 244 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 6.6분; 100% ee 27 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 70%/에탄올 30%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AZ SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 60% 이산화탄소, 40% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+.
실시예 245
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00562
피리딘 0.98 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 50.0 mg (70% 순도, 0.12 mmol) 및 2,3-디메틸-2H-인다졸-5-아민 28.6 mg (0.18 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 50 mg (이론치의 74%).
LC-MS [방법 10]: Rt = 1.69분; MS (ESIneg): m/z = 566 [M-H]-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 2H), 0.90-0.79 (m, 3H).
실시예 246
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00563
피리딘 0.76 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 60.0 mg (70% 순도, 0.09 mmol) 및 2,3-디메틸-2H-인다졸-5-아민 22.2 mg (0.14 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 51 mg (이론치의 55%).
LC-MS [방법 10]: Rt = 1.80분; MS (ESIneg): m/z = 600 [M-H]-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.31 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 3H).
실시예 247
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00564
피리딘 2.2 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 110.0 mg (0.26 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 82.7 mg (0.39 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 125 mg (이론치의 77%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.15분; MS (ESIneg): m/z = 615 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.93 (s, 1H), 8.62 - 8.68 (m, 2H), 8.57 - 8.61 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.89 - 7.99 (m, 2H), 7.73 - 7.83 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.59 - 5.70 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.05 - 2.25 (m, 2H), 0.82 - 0.91 (m, 3H).
실시예 248
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00565
피리딘 2.1 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 110.0 mg (0.25 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 79.8 mg (0.38 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 106 mg (이론치의 66%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 2.12분; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.55 - 8.60 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.06 - 7.38 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.58 - 5.68 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.04 - 2.23 (m, 2H), 0.79 - 0.91 (m, 3H).
실시예 249
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00566
100 mg (0.22 mmol) 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)을 5 ml 피리딘 중에 용해시키고, 후속적으로 0.52 ml 프로필포스폰산 무수물 (T3P. 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 42 mg (0.28 mmol) 2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-아민을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼: 크로마토렉스 C18 10 μm 250 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 30% B; 4.5분 50% B; 11.5분 70% B; 12분 100% B; 14.75분 30% B; 유량: 50 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 90 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
실시예 250
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00567
100 mg (0.22 mmol) 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체)을 5 ml 피리딘 중에 용해시키고, 후속적으로 0.52 ml 프로필포스폰산 무수물 (T3P. 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 46 mg (0.28 mmol) 2-에틸-2H-인다졸-5-아민을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼: 크로마토렉스 C18 10 μm 250 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 30% B; 4.5분 50% B; 11.5분 70% B; 12분 100% B; 14.75분 30% B; 유량: 50 ml/분)에 의해 정제하였다. 수율: 95 mg (이론치의 77%).
LC/MS [방법 19]: Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.49 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
실시예 251
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00568
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체) (실시예 239) 230 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 1.0분) 106 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 1.8분; 100% ee 96 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 80%/에탄올 20%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+.
실시예 252
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-시아노퀴놀린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00569
피리딘 1.0 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.23 mmol) 및 6-아미노퀴놀린-2-카르보니트릴 57.8 mg (0.34 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 82 mg (이론치의 61%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.92분; MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.38-7.08 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 3H).
실시예 253
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-(2-시아노퀴놀린-6-일)부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00570
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 100.0 mg (0.24 mmol) 및 6-아미노퀴놀린-2-카르보니트릴 60.0 mg (0.35 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 103 mg (이론치의 75%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 574 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98 (s, 1H), 8.67-8.54 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.69-5.58 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 3H).
실시예 254
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00571
피리딘 0.5 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.12 mmol) 및 2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)에탄올 25.1 mg (0.14 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 24 mg (이론치의 35%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 582 (M+H)+,
H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.18-1.99 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 3H).
실시예 255
2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00572
피리딘 0.5 ml 중 2-[4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.11 mmol) 및 2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)에탄올 24.2 mg (0.14 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 26 mg (이론치의 38%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 598 (M+H)+,
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34-7.12 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 2H), 0.85-0.77 (m, 3H).
실시예 256
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일]부탄아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00573
피리딘 1.0 ml 중 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (라세미체) 50.0 mg (0.12 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-아민 44.6 mg (0.18 mmol)을 일반적 방법 5에 따라 반응시켰다. 수율: 44 mg (이론치의 61%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.92분; MS (ESIneg): m/z = 604 (M-H)-,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.96 (br s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.21-2.02 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 3H).
실시예 257
(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00574
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}-4,4-디플루오로-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드 (라세미체) 32 mg의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (키랄 HPLC: Rt = 2.2분) 9 mg 및 표제 화합물 (거울상이성질체 2): 키랄 HPLC: Rt = 4.9분; 100% ee 10 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H SFC 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 75%/메탄올 25%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 다이셀 OJ SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 80% 이산화탄소, 20% 메탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+.
실시예 258
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018012803625-pct00575
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜탄산 (라세미체) 300 mg (71% 순도, 0.45 mmol)을 2.4 ml 피리딘 중에 용해시킨 다음, 430 μl (0.72 mmol) 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 91 mg (0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하였다. 혼합물을 2 ml DMF로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% 포름산/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 184 mg (이론치의 67%).
LC/MS [방법 10]: Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.17-1.94 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 3H).
실시예 259
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)
Figure 112018012803625-pct00576
4-({2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]펜타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (177 mg, 0.292 mmol) (라세미체) (실시예 258)의 거울상이성질체 분리로 거울상이성질체 1 (분석 키랄 HPLC: Rt = 1.15분) 82 mg 및 표제 화합물 실시예 259 (거울상이성질체 2):분석 키랄 HPLC: Rt = 1.75분; 100% ee 72 mg을 수득하였다.
분리 방법: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H SFC 5 μm 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소 75%/에탄올 25%; 온도: 40℃; 유량: 80 ml/분; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm.
분석: 칼럼: 키랄팩 AD SFC 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 75% 이산화탄소, 25% 에탄올; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
LC/MS (방법 10): Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+.
B) 생리학적 효능의 평가
혈전색전성 장애를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 적합성은 하기 검정 시스템에서 입증될 수 있다:
a) 시험 설명 (시험관내)
a.1) FXIa 억제의 측정
본 발명에 따른 물질의 인자 XIa 억제는, 펩티드성 인자 XIa 기질의 반응을 이용하여 인간 인자 XIa의 효소적 활성을 결정하는 생화학적 시험 시스템을 사용하여 결정한다. 여기서, 인자 XIa는 펩티드성 인자 XIa 기질로부터 C-말단 아미노메틸쿠마린 (AMC)을 절단하고, 그의 형광을 측정한다. 결정은 마이크로타이터 플레이트에서 수행한다.
시험 물질을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고 연속적으로 디메틸 술폭시드 중에 희석하였다 (3000 μM 내지 0.0078 μM; 시험에서 생성된 최종 농도: 50 μM 내지 0.00013 μM). 각각의 경우에 희석된 물질 용액 1 μl를 그라이너로부터의 백색 마이크로타이터 플레이트의 웰 (384 웰) 내에 넣는다. 이어서, 검정 완충제 (트리스/HCl pH 7.4 50 mM; 염화나트륨 100 mM; 염화칼슘 5 mM; 소 혈청 알부민 0.1%) 20 μl 및 코르디아(Kordia)로부터의 인자 XIa 20 μl (검정 용액 중 0.45 nM)를 연속적으로 첨가한다. 15분의 인큐베이션 후, 바켐(Bachem)으로부터의 검정 완충제 중에 용해된 인자 XIa 기질 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (검정 완충제 중 10 μM) 20 μl의 첨가에 의해 효소 반응이 시작되고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유하는 시험 배치의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않는 대조군 배치 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 단지 디메틸 술폭시드만)의 것과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다. 이 시험으로부터의 활성 데이터는 하기 표 A에 열거되어 있다 (일부는 다중 독립적 개별 결정치로부터의 평균 값으로서임):
표 A
Figure 112018012803625-pct00577
Figure 112018012803625-pct00578
Figure 112018012803625-pct00579
Figure 112018012803625-pct00580
a.2) 선택성의 결정
FXIa 억제에 대한 상기 물질의 선택성을 입증하기 위해, 시험 물질을 다른 인간 세린 프로테아제, 예컨대 인자 Xa, 트립신 및 플라스민의 억제에 대해 조사한다. 인자 Xa (코르디아로부터의 1.3 nmol/l), 트립신 (시그마(Sigma)로부터의 83 mU/ml) 및 플라스민 (코르디아로부터의 0.1 μg/ml)의 효소적 활성을 결정하기 위해, 이들 효소를 용해시키고 (50 mmol/l의 트리스 완충제 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 100 mmol/l의 NaCl, 0.1% BSA [소 혈청 알부민], 5 mmol/l의 염화칼슘, pH 7.4), 디메틸 술폭시드 중에 다양한 농도로 존재하는 시험 물질 및 또한 시험 물질을 함유하지 않는 디메틸 술폭시드와 함께 15분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 효소적 반응을 적절한 기질 (인자 Xa 및 트립신을 위한 바켐으로부터의 5 μmol/l의 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC, 플라스민을 위한 바켐으로부터의 50 μmol/l의 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC)의 첨가에 의해 시작한다. 22℃에서 30분 인큐베이션 시간 후에, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유하는 시험 혼합물의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않는 대조군 혼합물 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 단지 디메틸 술폭시드만)과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다.
a.3) 트롬빈 생성 검정 (트롬보그램)
트롬보그램 (헴커(Hemker)에 따른 트롬빈 생성 검정)에 대한 시험 물질의 효과는 시험관내 인간 혈장 (옥타파마(Octapharma)로부터의 옥타플라스(Octaplas)®)에서 결정된다.
헴커에 따른 트롬빈 생성 검정에서, 응고 혈장 중 트롬빈의 활성은 기질 I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, 바켐)의 형광 절단 생성물을 측정함으로써 결정한다. 반응은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 수행한다. 반응을 시작하기 위해, 트롬비노스코프(Thrombinoscope)로부터의 시약 (HEPES 중 30 pM 또는 0.1 pM 재조합 조직 인자, 24 μM 인지질)을 사용한다. 추가로, 미지의 양의 트롬빈을 함유하는 샘플 중 트롬빈 활성을 계산하기 위해 아미드분해 활성이 요구되는 트롬비노스코프로부터의 트롬빈 보정제를 사용한다. 시험은 제조업체 (트롬비노스코프 베파우(Thrombinoscope BV))의 지침에 따라 수행한다: 시험 물질 또는 용매 4 μl, 혈장 76 μl 및 PPP 시약 또는 트롬빈 보정제 20 μl를 37℃에서 5분 동안 인큐베이션한다. 20 mM HEPES 중 2.5 mM 트롬빈 기질 20 μl, 60 mg/ml의 BSA, 102 mM의 염화칼슘의 첨가 후에, 트롬빈 생성을 120분의 기간에 걸쳐 20초마다 측정한다. 측정은 390/460 nm 필터 쌍 및 분배기가 장착된 써모 일렉트론(Thermo Electron)으로부터의 형광계 (플루오로스캔 아센트(Fluoroskan Ascent))를 사용하여 수행한다.
트롬비노스코프 소프트웨어를 사용하여, 트롬보그램을 계산하고 그래프로 나타낸다. 하기 파라미터를 계산한다: 지체 시간, 피크까지의 시간, 피크, ETP (내인성 트롬빈 잠재력) 및 스타트 테일.
a.4) 항응고 활성의 결정
시험 물질의 항응고 활성은 시험관내 인간 혈장 및 래트 혈장에서 결정한다. 이를 위해, 0.11 몰의 시트르산나트륨 용액을 수취물로서 사용하여 시트르산나트륨/혈액 혼합비 1:9로 채혈한다. 채혈 직후에, 이를 철저히 혼합하고, 약 4000 g에서 15분 동안 원심분리한다. 상청액을 피펫으로 뽑아낸다.
프로트롬빈 시간 (PT, 동의어: 트롬보플라스틴 시간, 퀵 테스트)은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 상업용 시험 키트 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim)으로부터의 네오플라스틴(Neoplastin)® 또는 인스트루먼테이션 래보러토리(Instrumentation Laboratory)로부터의 헤몰리언스(Hemoliance)® 리콤비플라스틴(RecombiPlastin))를 사용하여 결정한다. 시험 화합물을 혈장과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 트롬보플라스틴의 첨가에 의해 응고가 시작되고, 응고가 발생하는 시간을 결정한다. 프로트롬빈 시간의 배가를 달성하는 시험 물질의 농도를 결정한다.
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 상업용 시험 키트 (로슈(Roche)로부터의 PTT 시약)를 사용하여 결정된다. 시험 화합물을 혈장 및 PTT 시약 (세팔린, 카올린)과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 25 mM 염화칼슘의 첨가에 의해 응고가 시작되고, 응고가 발생하는 시간이 결정된다. APTT의 50% 연장 또는 배가를 일으키는 시험 물질의 농도가 결정된다.
a.5) 혈장 칼리크레인 활성의 결정
본 발명에 따른 물질의 혈장 칼리크레인 억제를 결정하기 위해, 펩티드성 혈장 칼리크레인 기질의 반응을 이용하여 인간 혈장 칼리크레인의 효소적 활성을 결정하는 생화학적 시험 시스템이 사용된다. 여기서, 혈장 칼리크레인은 소화성 혈장 칼리크레인 기질로부터 C-말단 아미노메틸쿠마린 (AMC)을 절단하고, 그의 형광이 측정된다. 결정은 마이크로타이터 플레이트에서 수행한다.
시험 물질을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고 연속적으로 디메틸 술폭시드 중에 희석하였다 (3000 μM 내지 0.0078 μM; 시험에서 생성된 최종 농도: 50 μM 내지 0.00013 μM). 각각의 경우에 희석된 물질 용액 1 μl를 그라이너로부터의 백색 마이크로타이터 플레이트의 웰 (384 웰) 내에 넣는다. 이어서, 검정 완충제 (트리스/HCl pH 7.4 50 mM; 염화나트륨 용액 100 mM; 염화칼슘 용액 5 mM; 0.1%의 소 혈청 알부민) 20 μl 및 코르디아(Kordia)로부터의 혈장 칼리크레인 20 μl (검정 용액 중 0.6 nM)를 연속적으로 첨가한다. 15분의 인큐베이션 후, 바켐(Bachem)으로부터의 검정 완충제 중에 용해된 기질 H-Pro-Phe-Arg-AMC (검정 완충제 중 10 μM) 20 μl의 첨가에 의해 효소 반응이 시작되고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유하는 시험 배치의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않는 대조군 배치 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 단지 디메틸 술폭시드만)의 것과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다. 이 시험으로부터의 활성 데이터는 하기 표 B에 열거되어 있다 (일부는 다중 독립적 개별 결정치로부터의 평균 값으로서임):
표 B
Figure 112018012803625-pct00581
Figure 112018012803625-pct00582
Figure 112018012803625-pct00583
Figure 112018012803625-pct00584
a.6) 내피 완전성의 결정
본 발명에 따른 화합물의 활성은 "인간 제대 정맥 세포" (HUVEC)의 시험관내 투과성 검정에 의해 특성화된다. EOS 장치 (EC IS: 일렉트릭 셀-서브스트레이트 임피던스 센싱(Electric Cell-substrate Impedance Sensing); 어플라이드 바이오피직스 인크(Applied Biophysics Inc); 뉴욕주 트로이)를 사용하여, 금 전극 상에 플레이팅된 내피 세포 단층에 걸친 경내피 전기 저항 (TEER)에서의 변동을 연속적으로 측정하는 것이 가능하다. HUVEC는 96-웰 센서 전극 플레이트 (96W1 E, 아이비디 게엠베하(Ibidi GmbH), 독일 마르틴스리트) 상에 시딩한다. 형성된 융합성 세포 단층의 과투과성은 키니노겐, 프리칼리크레인 및 인자 XII (각각 100 nM)로의 자극에 의해 유도된다. 본 발명에 따른 화합물을 상기 나타낸 물질의 첨가 전에 첨가한다. 화합물의 통상의 농도는 1 x 10-10 내지 1 x 10-6 M이다.
a.7) 내피 세포의 시험관내 투과성의 결정
추가의 과투과성 모델에서, 거대분자 투과성의 조절에 대한 물질의 활성이 결정된다. HUVEC를 피브로넥틴-코팅된 트랜스웰 필터 막 (24-웰 플레이트, 0.4 μM 폴리카르보네이트 막을 갖는 6.5 mm 인서트; 코스타 #3413) 상에 시딩한다. 필터 막은 하부 세포 배양 공간으로부터 상부를 분리하고, 상부 세포 배양 공간의 바닥 상에 전면생장 내피 세포 층을 갖는다. 40 kDa FITC 덱스탄 (인비트로젠(Invitrogen), D1844) 250 g/ml를 상부 챔버의 배지에 첨가한다. 단층의 과투과성은 키니노겐, 프리칼리크레인 및 인자 XII (각각 100 nM)로의 자극에 의해 유도된다. 30분마다, 배지 샘플을 하부 챔버로부터 제거하고, 거대분자 투과성의 변화에 대한 파라미터로서의 상대 형광이 시간의 함수로서 형광계를 사용하여 결정된다. 본 발명에 따른 화합물을 상기 나타낸 물질의 첨가 전에 첨가한다. 화합물의 통상의 농도는 1 x 10-10 내지 1 x 10-6 M이다.
b) 항혈전 활성 (생체내)의 결정
b.1) 토끼의 귀 출혈 시간과 조합된 동맥 혈전증 모델 (염화철(II)-유발 혈전증)
FXIa 억제제의 항혈전 활성은 동맥 혈전증 모델에서 시험한다. 여기서 혈전 형성은 토끼의 경동맥 내의 영역에 화학적 손상을 야기하여 촉발시킨다. 동시에, 귀 출혈 시간을 결정한다.
정상 식이를 받고 2.2 - 2.5 kg의 체중을 갖는 수컷 토끼 (Crl:KBL (NZW)BR, 찰스 리버(Charles River))를 크실라진 및 케타민 (롬푼(Rompun), 바이엘(Bayer), 5 mg/kg 및 케타벳(Ketavet), 파마시아 & 업존 게엠베하(Pharmacia & Upjohn GmbH), 40 mg/kg 체중)의 근육내 투여에 의해 마취시킨다. 마취는 추가로 우측 이개 정맥을 통한 동일한 제제의 정맥내 투여 (볼루스: 연속 주입)에 의해 유지한다.
우측 경동맥을 노출시킨 다음, 혈류를 방해하지 않으면서 경동맥 주위에 파라필름(Parafilm®) 스트립 (25 mm x 12 mm) 상의 여과지 (10 mm x 10 mm) 조각을 랩핑함으로써 혈관 손상을 야기시킨다. 여과지는 물 중 염화철(II) (시그마)의 13% 농도 용액 100 μl을 함유한다. 5분 후에, 여과지를 제거하고, 혈관을 수성 0.9% 농도 염화나트륨 용액으로 2회 헹군다. 손상 30분 후에, 경동맥의 손상 영역을 외과적으로 추출하고, 임의의 혈전성 물질을 제거하고 칭량한다.
손상 전에, 대퇴 정맥을 통해 마취된 동물에게 정맥내로 또는 위관영양을 통해 깨어있는 동물에게 경구로, 각 경우에 각각 5분 및 2시간 내에 시험 물질을 투여한다.
귀 출혈 시간은 경동맥에 대한 손상 2분 후에 결정한다. 이를 위해, 좌측 귀를 면도시키고, 한정된 3-mm-길이 절개 (블레이트 아트. 번호 10-150-10, 마르틴(Martin), 독일 투틀링겐)로 귀의 세로 축에 대해 평행하도록 만든다. 여기서 눈에 보이는 어떠한 혈관도 손상시키지 않도록 주의를 기울인다. 상처를 직접적으로 접촉하지 않으면서 정확히 칭량된 여과지 조각을 사용하여 15초 간격으로 삼출된 임의의 혈액을 취한다. 출혈 시간은 절개를 수행한 시간부터 여과지 상에서 더 이상 어떠한 혈액도 검출될 수 없는 시점까지의 시간으로서 계산한다. 여과지 조각의 칭량 후에 삼출된 혈액의 부피를 계산한다.
c) 눈 (생체내)에서의 혈관외유출/부종 형성 및/또는 신생혈관화에 대한 결정
c.1) 레이저-유발된 맥락막 신생혈관화 모델에서의 물질의 효능의 시험
이 연구는 레이저-유발된 맥락막 신생혈관화의 래트 모델에서의 혈관외유출/부종 형성 및/또는 맥락막 신생혈관화의 감소에 대한 시험 물질의 효능을 조사하는데 있어서 기능을 한다.
이를 위해, 어떠한 안과 장애의 신호도 나타내지 않는 브라운-노르웨이(Brown-Norway) 계통의 유색 래트를 선택하고, 치료 군으로 무작위화한다. 제0일에, 동물을 복강내 주사 (15 mg/kg 크실라진 및 80 mg/kg 케타민)에 의해 마취시킨다. 동공을 확장시키기 위해 0.5% 농도 트로픽아미드 용액의 점적 주입에 이어서, 532 nm 아르곤 레이저 광응고장치 (직경 50-75 μm, 강도 150 mW, 지속시간 100 ms)를 사용하여 시신경 주위의 6곳의 한정된 위치 상에서 맥락막 신생혈관화를 유발한다. 시험 물질 및 적절한 비히클 (예를 들어, PBS, 등장성 염수)을 경구 또는 복강내 경로에 의해 전신으로, 또는 반복된 투여에 의해 국소로 점안제로서 눈으로 또는 유리체내 주입 투여한다. 모든 동물의 체중은 연구의 시작 전에 및 이어서 연구 동안 매일 결정한다.
제21일에, 혈관조영은 형광 안저 카메라 (예를 들어, 코웨(Kowe), HRA)를 사용하여 수행한다. 전신 마취 하에 및 또 다른 동공 확대 후, 10% 농도 나트륨 플루오레세인 염료를 피하로 (s.c.) 주입한다. 2-10분 후, 눈의 배경 사진을 찍는다. 플루오레세인의 누출에 의해 나타내어진 혈관외유출/부종의 정도는, 2 내지 3명의 맹검 관찰자들에 의해 평가되고, 0 (혈관외유출 없음) 내지 3 (실제 병변을 초과하는 강한 착색)의 중증도로 분류된다.
동물을 제23일에 희생시켰으며, 그 후 눈을 제거하고, 4% 농도 파라포름알데히드 용액 중에서 실온에서 1시간 동안 고정하였다. 1회 세척 후, 망막을 조심스럽게 벗겨내고, 공막-맥락막 복합체를 FITC 이소렉틴 B4 항체를 사용하여 염색한 다음, 평평한 상태로 현미경 슬라이드에 적용하였다. 이러한 방식으로 수득된 제제를 488 nm의 여기 파장에서 형광 현미경 (아포톰, 자이스)을 사용하여 평가하였다. 맥락막 신생혈관화의 영역 또는 부피 (각각 μm² 및 μm³ 단위)는 악시오비전(Axiovision) 4.6 소프트웨어를 사용하는 형태측정 분석에 의해 계산된다.
c.2) 산소-유발된 망막병증 모델에서의 물질의 효능의 시험
산소-유발 망막병증은 병리학적 망막 혈관신생의 연구에 유용한 동물 모델인 것으로 밝혀진 바 있다. 이 모델은 망막에서의 초기 출생후 발생 동안의 고산소 상태가 정상 망막 혈관의 성장의 중지 또는 지연을 야기한다는 관찰을 기반으로 한다. 7일 고산소 상태기 후 동물이 정상산소 실내 공기로 돌아온 경우에, 망막은 정상산소 상태 하에 신경 조직의 적절한 공급을 보장받는 것을 필요로 하는 정상 혈관이 부재하기 때문에 관련 고산소 상태와 동등하다. 이 방식으로 야기된 허혈성 상황은, 눈 장애에서 병리생리학적 신생혈관화와 일부 유사성을 갖는 비정상적 신생혈관화, 예컨대 습성 AMD를 발생시킨다. 또한, 야기된 신생혈관화는 망막 장애의 다양한 형태를 위한 가능한 치료 및 질환 메카니즘을 검사하기 위한, 고도로 재현가능하고, 정량화가능하고, 중요한 파라미터이다.
이 연구의 목적은 산소-유발된 망막병증 모델에서 망막 혈관의 성장에 대한 매일 전신 투여된 시험 화합물의 용량의 효능을 조사하는 것이다. C57Bl/6 마우스의 신생아 및 그의 산모는 생후 7일 (PD7)에 5일 동안 고산소 상태 (70% 산소)에 노출되었다. PD12부터, 마우스는 PD17까지 정상산소 상태 (실내 공기, 21% 산소) 하에 유지하였다. 제12일 내지 제17일에, 마우스를 시험 물질 또는 상응하는 비히클로 매일 처리한다. 제17일에, 모든 마우스를 이소플루란으로 마취한 다음, 자궁경부 골절에 의해 희생시킨다. 눈을 제거하고, 4% 포르말린 중에 고정한다. 포스페이트-완충된 염수로 세척한 후, 망막을 제거하고, 그의 평평한 제제를 제조하고, 이를 이소렉틴 B4 항체로 염색한다. 신생혈관화의 정량화를 자이스 아포톰(Zeiss ApoTome)을 사용하여 수행하였다.
d) 투과성의 결정 (카코 검정)
카코 세포 (도이체 잠룽 퓌르 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌, DSMZ로부터 수득됨)를 15 또는 16일 동안 24-웰 트랜스웰 플레이트에서 배양한다. 시험은 해밀턴 로봇을 사용하여 수행한다. 세포 단층의 밀도는 루시퍼 옐로우 투과성을 측정함으로써 확실하게 한다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시킨 다음, 검정 완충제를 사용하여 2 μM (최종 DMSO 농도 1%)의 농도로 희석한다. 투과성은 정단 또는 기저측 구획에의 물질 용액의 첨가에 의해 양 방향에서 검사한다. 커버를 덮은 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 2개의 구획의 농도는 LC-MS/MS에 의해 결정되고 Papp 값은 문헌 [Artursson and Karlsson (PMID: 1673839)]에 따라 계산하였다.
e) 정맥내 투여 후의 약동학적 파라미터의 결정
시험 물질의 약동학적 특성을 검사하기 위해, 각각의 시험 물질을 볼루스 주사, 주입 또는 경구 투여를 통해 동물에게 투여한다. 래트의 경우에, 시험 물질의 정맥내 투여를 위한 바람직한 제제는 99:1의 비의 혈장/디메틸 술폭시드이다. 개 및 원숭이의 경우에 시험 물질의 주입 용액은 50/10/40의 비의 폴리에틸렌 글리콜/에탄올/물로 구성된다. 경구 투여를 위한 제제는 50/10/40의 비의 폴리에틸렌 글리콜/에탄올/물 또는 솔루톨/에탄올/물 또는 적절한 것 (예를 들어 물, 틸로스, 자기-유화 약물 분산 시스템 등)으로서의 다른 제제일 수 있다. 래트를 위한 투여 부피는 2-10 ml/kg이고, 개 및 원숭이를 위한 투여 부피는 0.5-5 ml/kg이다.
혈액 샘플을 시험 동물로부터 소듐 EDTA (또는 다른 항응고제)-함유 튜브 내로 이동시킨다: 볼루스 투여의 경우에, 혈액 샘플은 통상적으로 시험 물질을 투여한 지 0.033, 0.083, 0.167, 0.25, 0.283, 0.333, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24시간 후에 취해진다. 주입의 경우에, 혈액 샘플은 통상적으로 시험 물질을 투여한 지 0.083, 0.167, 0.25, 0.283, 0.333, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24시간 후에 취해진다. 경구 투여의 경우에, 혈액 샘플은 통상적으로 시험 물질을 투여한 지 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24시간 후에 취해진다. 다른 시점이 적절하게 선택될 수 있다.
이동 후에, 혈액 샘플을 10분 동안 1280 g에서 원심분리한다. 상청액 (혈장)을 취출하고 직접 추가로 사용하거나 추후의 샘플 제조를 위해 동결시킨다. 샘플 제조를 위해, 혈장 50 μl를 아세토니트릴 250 μl와 혼합한 다음 (침전제 아세토니트릴은 또한 추후의 분석 결정을 위한 내부 표준 ISTD를 함유함), 5분 동안 실온에 정치되도록 한다. 혼합물을 이어서, 3분 동안 16000 g에서 원심분리한다. 상청액을 취출하고 이동상에 적합한 완충제 500 μl를 첨가한다. 샘플을 이어서, LC-MS/MS 분석 (예를 들어 페노메넥스로부터의 제미니 5 μM C18 110A 50 mm x 3 mm (또는 150 mm x 3 mm) 칼럼을 사용하는 액체 크로마토그래피; API 5500 또는 API 6500을 사용하는 질량 분광측정법에 의해; 사이엑스, 캐나다)에 의해 검사하여 개별 샘플의 시험 물질의 농도를 결정한다.
상기 혈장 농도 뿐만 아니라, 해당 시험 물질에 대한 전혈 대 혈장의 농도 비가 결정된다. 이 때문에, 시험 물질을 20분 동안 전혈 중에서 특정 농도에서 인큐베이션한다. 이어서 샘플을 상기 기재된 바와 같이 처리하여 혈장 중 시험 물질의 농도를 결정한다. 혈장에서 측정된 농도로 나누어진 농도 세트는 파라미터 Cb/Cp를 제공한다.
약동학적 파라미터는 비-구획 분석 (NCA)에 의해 계산한다. 파라미터를 계산하기 위한 알고리즘은 내부 방법 설명에서 정의되고, 약동학의 일반적 교과서에서 공개된 규칙을 기반으로 한다.
일차적 약동학적 파라미터 클리어런스 (CL) 및 분포 부피 (Vss)는 하기와 같이 계산한다:
이 시험으로부터의 약동학적 파라미터는 하기 표 C에 열거된다:
표 C
Figure 112018012803625-pct00586
* 0.3 mg/kg i.v. 볼루스; ** 0.21 mg/kg i.v. 15분에 걸쳐 주입; *** 0.3 mg/kg i.v. 15분에 걸쳐 주입
국제 특허 출원 WO2014/154794 및 WO2016/046164에 기재된, 비교 목적을 위해 선택된 화합물은 또한 상기 a.1) 하에 기재된 FXIa 억제 검정에서 시험되었다. 이들 화합물에 대한 FXIa 억제에 대한 IC50 값 뿐만 아니라 상기 e) 하에 기재된 검정으로부터 수득된 약동학적 파라미터는 하기 표 D에 열거된다:
표 D
Figure 112018012803625-pct00587
* 0.3 mg/kg i.v. 볼루스; ** 0.21 mg/kg i.v. 15분에 걸쳐 주입; *** 0.3 mg/kg i.v. 15분에 걸쳐 주입; n.m.: 측정되지 않음
표 D에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물이 보다 강력한 인자 XIa 억제제이며, 주어진 투여 간격 내에 최소 유효 농도보다 높은 농도에서 이러한 화합물의 보다 긴 혈액 내 노출을 유도하는, 비교 화합물보다 낮은 혈액 클리어런스 (CL혈액) 및, 이에 대응하여 보다 높은 AUCnorm 값을 갖는다는 것을 나타낸다. 그러한 프로파일은 주어진 투여 간격 내에 개선된 최고점-대-최저점 비 (최소 농도에 대한 최대의 지수)를 유도하고, 이는 효과를 달성하기 위해 화합물을 보다 덜 빈번하게 및 유의하게 보다 낮은 용량으로 투여할 수 있다는 이점을 갖는다.
C) 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명에 따른 물질은 하기 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
실시예 1의 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 바스프 (BASF)로부터임) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
실시예 1의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 농도 용액 (m/m)으로 과립화시킨다. 건조시킨 후에, 과립을 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 통상적인 정제화 프레스에서 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조).
경구 현탁액:
조성:
실시예 1의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel, FMC, USA) (잔탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 현탁액에 실시예 1의 화합물을 첨가한다. 물을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 약 6시간 동안 교반한다.
눈에 대한 국소 적용을 위한 용액 또는 현탁액 (점안제):
눈에 대한 국소 적용을 위한 멸균 제약 제제는 멸균 염수 중 본 발명의 화합물의 동결건조물을 재구성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액을 위한 적합한 보존제는, 예를 들어 0.001 내지 1 중량% 범위의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드, 티오메르살 또는 페닐수은 니트레이트이다.
눈에 대한 국소 적용을 위한 용액 또는 현탁액 (점안제):
눈에 대한 국소 적용을 위한 멸균 제약 제제는 멸균 염수 중 본 발명에 따른 화합물의 동결건조물을 재구성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액을 위한 적합한 보존제는, 예를 들어 0.001 내지 1 중량% 범위의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드, 티오메르살 또는 페닐수은 니트레이트이다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.

    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:

    여기서
    *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
    R6은 염소를 나타내고,
    R7은 트리아졸릴을 나타내고,
    여기서 트리아졸릴은 염소, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    R8은 수소를 나타내고,
    R2는 메톡시를 나타내고,
    R3은 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고,
    R4는 수소를 나타내고,
    R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:

    여기서
    #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
    R14는 플루오린을 나타내고,
    R15는 수소를 나타내고,
    R16은 수소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 화학식의 기를 나타내고:

    여기서
    *는 옥소피리딘 고리에 대한 부착 지점이고,
    R6은 염소를 나타내고,
    R7은 트리아졸릴을 나타내고,
    여기서 트리아졸릴은 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    R8은 수소를 나타내고,
    R2는 메톡시를 나타내고,
    R3은 에틸을 나타내고,
    R4는 수소를 나타내고,
    R5는 하기 화학식의 기를 나타내고:

    여기서
    #는 질소 원자에 대한 부착 지점이고,
    R14는 플루오린을 나타내고,
    R15는 수소를 나타내고,
    R16은 수소를 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)인 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (거울상이성질체 2)인 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물이며,

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 제조하는 방법이며,
    [C] 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 탈수 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것

    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 제1항에 정의된 바와 같음)

    (상기 식에서,
    R4 및 R5는 각각 제1항에 정의된 바와 같음)
    을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는, 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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