CN114621140B - 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途，芳基二氟乙酰胺化合物结构如式A所示，其中，各取代基的定义如说明书中所述。本发明的芳基二氟乙酰胺化合物，能够预防或治疗角膜新生血管性疾病。

Description

芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为治疗或预防眼科疾病的芳基二氟乙酰胺化合物及其药物组合物、制备方法和医药用途。
背景技术
角膜新生血管(CoNV)是多种角膜病的共同病理表现，包括感染性角膜炎、角膜移植、化学烧伤和外伤等。角膜是眼球重要的屈光介质之一，在正常生理条件下保持透明状态。在病理性因素刺激下，角膜新生血管可由角膜缘向角膜侵袭，导致基质水肿、炎症、蛋白或脂质沉积以及角膜瘢痕形成。CoNV破坏了角膜的无血管特性，严重影响患者视力甚至最终导致失明。因此，抑制CoNV形成是预防或治疗角膜新生血管性疾病的一个重要的策略。临床上现有的针对此类疾病的治疗主要包括手术治疗和药物治疗，外科手术一般用于疾病晚期且存在一定的手术风险，往往不是首选治疗。临床上治疗此类疾病多使用药物治疗，包括激素类药物和血管新生因子(VEGF)相关药物，但根据给药方式的不同会出现出血、白内障和眼压升高等多种并发症，并且抗VEGF药物属于大分子蛋白，组织穿透力不好，生物利用度较低，并且制备成本高，长期使用给患者和家庭带来沉重的负担。因此继续寻找可以有效抑制CoNV的新型药物对临床上预防和治疗角膜新生血管性疾病至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物，可以显著抑制病理刺激引起的CoNV，同时可以抑制内皮细胞体外血管生成的相关功能，具有预防和治疗新生血管相关眼科疾病的应用潜力。
本发明的第一方面，提供一种通式(A)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐：
其中，R1的数量为1、2、3或4个，各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R2为氢或-R21-R22，其中R21选自C3-C8环烷基、3-14元杂芳基和C6-C20芳基，R22为不存在或为R21上的一个或多个取代基，各自独立地选自：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C14芳基、C1-C6亚烷基-C6-C14芳基、4-8元杂芳基、C1-C6亚烷基-4-8元杂芳基、氰基、4-8元杂环基、C1-C6亚烷基-4-8元杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C6亚烷基-C3-C8环烷基；其中各R22独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：H、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂芳基、4-8元杂环基和C6-C14芳基；
W-R3为-W1-W2-R3，其中，W1为O、S或NH；W2为4-14元杂芳基；R3为W2上的一个或多个取代基，各自独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基、C1-C6烷氧基、-C(O)-NRaRb、-NRaC(O)-Rb；各Ra、各Rb各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4-8元杂环基；其中各R3独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂芳基、4-8元杂环基和C6-C14芳基。
在另一优选例中，R1的数量为1、2、3或4个，各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基。
在另一优选例中，R1的数量为1或2个，各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基，且位于-(CF2)-CO-NHR2的邻位或间位，优选为邻位。
在另一优选例中，W1为O、S或NH，较佳为O。
在另一优选例中，W2为4-10元杂芳基。
在另一优选例中，W2为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑。
在另一优选例中，R3的数量为1、2、3或4个，各自独立地选自：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C1-C4烷氧基、-C(O)-NRaRb、-NRaC(O)-Rb；各Ra、各Rb各自独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基；其中各R3独立地为未取代或进一步被选自下组的1或2个取代基取代：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂芳基、4-6元杂环基和苯基。
在另一优选例中，通式(A)所示的化合物具有式B所示的结构：
式中，R30、R31、R32、R33、R34各自独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C1-C4烷氧基；上述各基团独立为未取代或进一步被选自下组的1或2个取代基取代：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；
Xa、Xb独立地为N或CR35，R35为卤素、氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R1和R2的定义同前。
在另一优选例中，R30、R33、R34为氢；R31、R32为未取代或取代的的C1-C4烷氧基(较佳为C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基)。
在另一优选例中，所述通式(A)所示的化合物具有式I所示的结构：
式中，R7为-R21-R22，其中R21选自C3-C8环烷基、4-8元杂芳基和C6-C14芳基，R22为R21上的一个或多个取代基，各自独立地选自：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C14芳基、C1-C6亚烷基-C6-C14芳基、4-8元杂芳基、C1-C6亚烷基-4-8元杂芳基、氰基、4-8元杂环基、C1-C6亚烷基-4-8元杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C6亚烷基-C3-C8环烷基；其中各R22独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：H、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4-8元杂芳基、4-8元杂环基和C6-C14芳基；
n为1、2、3或4；
R1c各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
X、Y各自独立地为N、CH或CR6；
R4、R5、R6各自独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C1-C4烷氧基；上述各基团独立为未取代或进一步被选自下组的1或2个取代基取代：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R1c各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基。
在另一优选例中，R1c各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基，且位于-(CF2)-CO-NHR7的邻位或间位，优选为邻位。
在另一优选例中，R21选自：C3-C6环烷基、4-10元杂芳基和C6-C14芳基；
R22的数量为1、2或3个，各自独立地选自：羟基、F、Cl、Br、I、、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、C1-C4亚烷基-苯基、5-6元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-6元杂芳基、氰基、4-6元杂环基、C1-C4亚烷基-4-6元杂环基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；其中各R22独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：H、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基和苯基。
在另一优选例中，R21选自C3-C8环烷基、4-8元杂芳基和C6-C10芳基。
在另一优选例中，R21选自：C3-C6环烷基、4-6元杂芳基和苯基。
在另一优选例中，R22的数量为1、2或3个，各自独立地选自：羟基、F、Cl、Br、I、、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、C1-C4亚烷基-苯基、5-6元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-6元杂芳基、氰基、4-6元杂环基、C1-C4亚烷基-4-6元杂环基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；其中各R22独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：H、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基和苯基。
在另一优选例中，R4、R5各自独立地为未取代或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，所述化合物为实施例中制备的化合物。
本发明的第二方面，提供通式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
i)中间体Ⅵ与原料III反应得到中间体Ⅱ-K；
ii)中间体Ⅱ-K水解得到中间体Ⅱ-L；
iii)中间体Ⅱ-L与NH2-R7反应得到通式Ⅰ所示的化合物；
各式中，R1c、n、X、Y、R4、R5、R6和R7的定义如前所述。
在另一优选例中，通式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将中间体Ⅵ，原料III，三乙烯二胺，三乙胺溶于乙腈(5ml)中，于78℃下反应2小时。将反应液冷却到室温，旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得中间体Ⅱ-K。
2)将中间体Ⅱ-K溶于四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1的混合溶液中，加入1M的NaOH，于室温下搅拌。反应2小时后，用1M的HCl中和反应液至PH为1，用乙酸乙酯萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂得中间体Ⅱ-L。
3)将中间体Ⅱ-L，R7-NH2，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得Ⅰ。
其中，关键中间体化合物VI的合成如下：
式中，R1c各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，取代基个数n为1、2、3或4；
1)将化合物IV，叔丁基二甲基氯硅烷，三乙胺溶于DCM于室温下搅拌。反应12小时后，原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得中间体Ⅴ。
2)将中间体Ⅴ和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯溶于无水DMSO中，N2保护除氧，加入活化过的铜粉，60℃反应12小时，原料反应完全。将反应液倒入1摩尔每升稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得2,2-二氟-2-(R1c-4-羟基苯基)乙酸乙酯(中间体Ⅵ)。
在另一优选例中，R1c各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基或卤素(F、Cl、Br或I)。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：
如第一方面所述的通式(A)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式(A)所示的化合物或第三方面所述的药物组合物用途，用于制备预防或治疗眼科疾病的药物；用于抑制内皮细胞体外血管生成；或用于抑制角膜新生血管生成。
在另一优选例中，所述眼科疾病为角膜新生血管性疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为细胞毒性MTT结果。
图2为细胞活力检测结果。
图3为细胞增殖Ki67结果。
图4为细胞迁移结果，其中A为划痕结果；B为Transwell小室结果。
图5为成管实验结果。
图6示出I-31(31)的细胞毒性和体内组织毒性结果。
图7示出I-31(31)在体外抑制内皮血管生成功能。
图8示出I-31(31)滴眼液的局部应用抑制小鼠角膜新生血管形成结果。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，开发出一种芳基二氟乙酰胺化合物，通过对多种眼科疾病模型的活性测试发现该类化合物具有抗血管生成活性，说明该类化合物具有潜在的预防或治疗眼科疾病特别是角膜新生血管性疾病的用途。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“4-8元”是指具有4-8个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”表示一个或多个卤素取代的烷基，如CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CHF2等。术语“亚烷基”表示两个氢被取代的烃基，如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-6烷基)基团。例如术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。术语“卤代烷氧基”表示一个或多个卤素取代的烷氧基，如-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHF2等
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C14芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至14个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基、芘基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂芳基”表示包含至少一个(1、2、3或4个或更多)环杂原子(例如N，O或S)的环状芳香性基团，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吡喃基。
在本发明中，术语“杂环基”表示包含至少一个环杂原子(例如N，O或S)的环状、饱和或不饱和、非芳香性基团，例如四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基为取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
在本发明中，适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T.Greene and P.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley&Sons(2007)，其以整体并入本文作为参考。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指式A化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式A化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式A化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式A、B或I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备预防或治疗眼科疾病的药物；用于抑制内皮细胞体外血管生成；或用于抑制角膜新生血管CoNV生成。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：滴眼等。
适合使用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1中间体V-A的制备
叔丁基(3-氟4-碘苯氧基)二甲基硅烷(中间体Ⅴ-A)的制备
将化合物3-氟-4-碘苯酚(100mg，0.42mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(76mg，0.5mmol)，三乙胺(50mg，0.5mmol)溶于DCM于室温下搅拌。反应12小时后，原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得标题化合物(中间体Ⅴ-A)，为无色油状92mg,收率62％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(dd,J＝8.6,7.7Hz,1H),6.62(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),6.48(ddd,J＝8.6,2.6,0.7Hz,1H),0.99(s,9H),0.23(s,6H).LRMS(EI)[M]+found m/z 352.
中间体VI-A的制备
乙基2,2-二氟-2-(2-氟-4-羟基苯基)乙酸乙酯(中间体Ⅵ-A)的制备
将中间体Ⅴ-A(4.726g，0.01mol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.06g，0.02mol)溶于无水DMSO中，N2保护除氧，加入活化过的铜粉(1.63g，0.026mol)，60℃反应12小时，原料反应完全。将反应液倒入1摩尔每升稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得标题化合物(中间体Ⅵ-A)，为黄色油状1.02g，收率44％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),5.25(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 233.0427calcd forC10H8F3O3 233.0431.
实施例2
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-2)的制备
1)将中间体Ⅵ-A，4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，三乙烯二胺，三乙胺溶于乙腈(5ml)中，于78℃下反应2小时。将反应液冷却到室温，旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得中间体Ⅱ-K-1。
2)将中间体Ⅱ-K-1溶于四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1的混合溶液中，加入1M的NaOH，于室温下搅拌。反应2小时后，用1M的HCl中和反应液至PH为1，用乙酸乙酯萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂得中间体Ⅱ-L-1。
3)将中间体Ⅱ-L-1，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得Ⅰ-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.80(t,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.99(dd,J＝11.8,2.1Hz,1H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),4.08(s,3H),4.04(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.9,158.7,158.0,152.8,149.7,148.1,146.8,134.4,131.8,128.8,128.2,124.2,123.8,122.9,120.7,118.9,116.1,115.3,112.7,110.6,107.8,107.5,105.3,98.5,55.7,55.7.HRMS(ESI)[M+H]+foundm/z 571.0852,calcd for C26H18ClF6N2O4 571.0854.
实施例3
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-3)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-氯-6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.81(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),7.27–7.18(m,2H),4.07(s,3H),4.05(s,3H),2.64(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.9,161.8,161.2,158.7,156.0,155.9,149.6,149.5,134.6,132.0,128.8,128.2,124.0,123.1,120.9,119.2,117.8,112.9,110.4,108.0,105.6,100.4,56.1,56.0,25.4.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 584.0819,calcd for C26H17ClF6N3O4 584.0817.
实施例4
2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-4)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.63(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.81(t,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝6.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝11.3Hz,1H),4.36–4.32(m,4H),3.92–3.88(m,4H),3.51(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.8,160.9,160.5,158.5,155.6,155.3,151.9,149.5,149.2,134.6,131.7,128.5,128.0,124.2,122.9,120.8,119.0,117.7,112.6,110.6,110.4,110.0,107.3,101.7,70.1,69.9,68.3,68.1,58.8.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z660.1333,calcd for C29H25ClF6N3O6 660.1331.
实施例5
2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-5)的制备
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本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(t,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),7.23(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.67(s,2H),2.54(s,8H),2.32(s,3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ162.2,159.3,158.6,153.7,150.3,148.2,146.5,136.2,134.0,131.3,129.2,125.2,124.1,123.9,123.1,118.0,118.0,116.3,115.9,113.3,108.8,106.3,104.9,98.9,57.4,55.1,54.6,52.3,44.6.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 649.2238,calcd for C32H31N4O4F6649.2244.
实施例6
2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)乙酰胺(化合物I-6)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3-(噁唑-5-基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(d,J＝5.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.81(t,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝6.5Hz,2H),7.41(s,2H),7.10(d,J＝10.1Hz,1H),6.99(d,J＝11.2Hz,1H),6.69(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.3,159.1,158.5,153.2,150.7,150.7,150.1,148.8,147.4,136.8,129.9,129.4,128.9,122.3,121.6,120.3,116.5,116.1,115.7,113.3,108.5,108.0,105.7,99.0,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z536.1427,calcd for C28H21O5N3F3 536.1428.
实施例7
N-(3-氰基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-7)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3-氨基苯腈”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝4.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.35(s,1H),7.09(d,J＝9.8Hz,1H),6.98(d,J＝11.9Hz,1H),6.69(d,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.1,159.0,158.5,153.2,150.1,148.8,147.4,136.1,129.4,129.3,123.8,123.3,120.8,116.5,115.7,113.2,108.6,108.4,108.0,105.7,99.0,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 494.1369,calcd for C26H19O4N3F3494.1370.
实施例8
2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-8)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝8.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.99(d,J＝11.4Hz,1H),6.70(d,J＝5.2Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.4,159.2,159.1,158.4,153.2,150.1,148.8,147.4,136.6,131.9,131.6,129.8,129.3,124.7,123.4,122.3,117.3,116.5,115.7,113.2,108.5,108.3,108.0,105.7,99.0,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 537.1228,calcd for C26H19O4N2F6 537.1244.
实施例9
2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-9)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.83–7.79(m,1H),7.77(s,1H),7.48(s,1H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(s,1H),6.71(d,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,3H),4.03(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.7,159.4,159.3,158.3,153.3,150.1,148.7,147.5,140.5,138.8,138.3,135.9,134.5,133.5,130.9,129.3,128.8,124.7,116.6,115.7,115.4,115.0,114.3,108.5,108.3,108.1,105.8,98.9,56.2,14.1.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 617.1615,calcd for C30H23O4N4F6 617.1618.
实施例10
N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-10)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3-溴-5-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.78(t,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.40(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.5Hz,1H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ161.5,159.2,158.4,153.2,150.1,148.7,147.4,137.9,133.2,133.0,129.3,126.3,125.4,123.8,123.3,121.6,116.5,115.9,115.7,113.1,108.5,108.3,108.0,105.8,99.0,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 615.0338,calcd forC26H18O4N2BrF6 615.0349.
实施例11
N-(2-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-11)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“2-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(t,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.98(s,1H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),4.08(s,3H),4.04(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.2,159.4,158.4,158.2,157.6,153.2,150.1,148.9,148.8,147.5,135.2,133.2,129.3,118.7,118.4,116.5,115.7,114.5,114.1,113.1,111.2,108.5,108.3,108.1,105.8,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 631.0290,calcdfor C26H18O5N2BrF6 631.0298.
实施例12
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-12)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-溴-2-氟苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.25–8.19(m,1H),7.79(t,J＝8.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.99(d,J＝11.5Hz,1H),6.70(d,J＝5.2Hz,1H),4.07(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.1,159.3,158.4,153.5,153.2,151.6,150.1,148.8,147.5,129.2,128.0,123.9,122.8,119.0,118.8,117.9,116.5,115.7,113.1,108.5,108.3,108.1,105.8,99.0,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z565.0374,calcd for C25H18O4N2BrF4 565.0386.
实施例13
N-(4-(1-氰基环戊基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-13)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“1-(4-氨基苯基)环戊烷基-1-甲腈”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H),8.59(d,J＝4.5Hz,1H),7.79(t,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.46(d,J＝4.5Hz,2H),7.41(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝11.3Hz,1H),6.68(d,J＝4.6Hz,1H),4.05(s,3H),4.02(s,3H),2.49(s,3H),2.06(s,4H),1.94(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.2,159.0,158.5,153.2,150.1,148.7,147.3,137.2,135.7,134.4,129.4,126.9,124.1,120.7,120.3,116.5,115.7,113.3,108.5,108.4,107.9,105.6,99.0,98.9,56.2,47.4,40.4,24.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 562.1938,calcd for C31H27O4N3F3 562.1954.
实施例14
N-(4-(1-氰基环戊基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-14)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“对氟苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.56(s,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.61(s,2H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.09(s,3H),6.97(d,J＝11.3Hz,1H),6.68(d,J＝4.3Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.1,159.2,159.0,158.5,153.2,150.1,148.7,147.4,132.1,129.3,122.4,122.3,116.5,116.1,115.9,115.7,113.3,108.5,108.0,105.6,99.0,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z487.1268,calcd for C25H19O4N2F4 487.1281.
实施例15
2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-15)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-氟-3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),8.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.78(t,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.24(t,J＝9.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝11.2Hz,1H),6.69(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.5,159.1,158.5,157.9,155.8,153.2,150.1,148.7,147.4,132.3,129.3,125.8,125.8,119.4,117.8,117.7,116.5,115.7,113.2,108.5,108.3,107.9,105.7,99.0,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 555.1138,calcd forC26H18O4N2F7 555.1149.
实施例16
2-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-16)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“5-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝5.3Hz,2H),7.79(t,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.41(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,2H),6.70(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.3,160.5,159.1,158.4,153.2,150.1,148.7,147.4,138.2,137.8,134.4,132.4,129.3,116.5,115.7,113.2,109.2,109.0,108.5,108.3,108.0,106.8,105.7,99.0,56.2,55.7.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 567.1341,calcd for C27H21O5N2F6 567.1349.
实施例17
2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-17)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.79(t,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(s,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),6.68(d,J＝5.2Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H),3.57(s,2H),2.85(s,4H),2.69(s,4H),2.57(s,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ158.51,153.20,150.07,148.75,147.38,135.29,134.77,129.98,129.38,120.41,115.71,108.54,108.36,108.01,105.65,98.99,61.73,56.19,54.46,51.13,44.71.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 581.2379,calcd for C31 H32 F3 N4 O4 581.2370.
实施例18
2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氟苯基)-2,2-二氟-N-(4-(吗啉甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-18)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-(吗啉甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(s,1H),7.79(t,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),6.68(d,J＝5.2Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H),3.73–3.70(m,4H),3.50(s,2H),2.47–2.43(m,4H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ158.51,153.20,150.06,148.74,135.39,135.03,130.02,129.38,120.25,119.86,115.70,108.54,108.35,108.01,105.65,98.99,66.95,62.78,56.18,53.54.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 568.2062,calcd for C30 H29 F3 N3 O5 568.2054.
实施例19
4-(4-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,1-二氟-2-氧乙基)苯氧)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物I-19)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(d,J＝5.6Hz,2H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.90–7.81(m,1H),7.79–7.72(m,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),3.03(d,J＝5.0Hz,3H).MS(ESI)[M+H]+500.2
实施例20
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-20)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(s,1H),8.53(s,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.87–7.78(m,3H),7.58–7.50(m,2H),7.40(s,2H),7.35(s,1H),4.09(d,J＝2.4Hz,6H).MS(ESI)[M+H]+554.2
实施例21
N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-21)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3,5-二(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),7.94(d,J＝12.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.40–7.31(m,3H),7.28(s,2H),4.09(s,6H).MS(ESI)[M+H]+588.2
实施例22
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-22)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),7.91–7.73(m,4H),7.54(s,1H),7.44–7.38(m,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),4.08(d,J＝3.1Hz,6H),3.01(d,J＝11.1Hz,2H),2.68(t,J＝10.3Hz,2H),1.46–1.37(m,2H),1.27(s,1H),0.99(d,J＝6.1Hz,3H).MS(ESI)[M+H]+617.3
实施例23
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-23)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(s,1H),8.37(s,1H),7.92–7.76(m,5H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(s,1H),4.09(d,J＝1.2Hz,6H),3.67(s,2H),2.40(s,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ164.86,156.10,154.84,152.61,150.42,149.61,134.87,131.60,127.54,127.49,127.44,123.26,122.38,110.62,106.87,100.80,57.66,56.45,56.39,54.96,52.45,45.59.MS(ESI)[M+H]+632.3
实施例24
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-24)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3-(4-甲基-1氢-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.62(s,1H),8.60(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝22.4,8.0Hz,4H),7.53(s,1H),7.48–7.37(m,3H),7.33(s,1H),7.09(s,1H),4.07(d,J＝3.0Hz,7H),2.29(s,4H).MS(ESI)[M+H]+600.2
实施例25
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物I-25)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“对氟苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),8.42(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.64–7.56(m,2H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.12–7.02(m,2H),4.07(d,J＝6.1Hz,6H).MS(ESI)[M+H]+470.2
实施例26
N-环丙基-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-26)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“环丙烷基胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.41–7.31(m,3H),6.80(s,1H),4.07(d,J＝1.5Hz,6H),2.81(tq,J＝7.4,3.8Hz,1H),0.86(td,J＝7.1,5.4Hz,2H),0.69–0.56(m,2H).MS(ESI)[M+H]+416.2
实施例27
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺(化合物I-27)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“5-甲基异噁唑-3-胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),8.64(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(s,1H),6.76(d,J＝1.0Hz,1H),4.09(s,6H),2.47(d,J＝0.8Hz,3H).MS(ESI)[M+H]+457.2
实施例28
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-28)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-氟-3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.22(m,1H),7.90(m,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,3H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(s,1H),4.10(s,6H).MS(ESI)[M+H]+538.2
实施例29
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-29)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,3H),7.55(s,1H),7.50(dd,J＝14.5,7.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(s,1H),4.09(d,J＝2.8Hz,6H).MS(ESI)[M+H]+520.2
实施例30
2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2,2-二氟-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物I-30)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“5-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺”代替“4-氯-3-(三氟甲基)苯胺”；“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”；“2,2-二氟-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯”代替“中间体VI-A”。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝9.7Hz,2H),7.39(dd,J＝15.0,9.6Hz,4H),6.99(s,1H),4.09(t,J＝1.5Hz,6H),3.87(d,J＝1.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ164.87,160.53,156.11,154.85,152.62,150.43,149.56,137.79,127.53,127.48,127.44,122.39,108.91,106.84,100.80,56.45,56.39,55.76,38.62.MS(ESI)[M+H]+550.2
实施例31
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物I-31)的制备
本实施例制备方法同实施例2，不同之处在于采用“4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉”代替“4-氯-6,7-二甲氧基喹啉”。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.88–7.81(m,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(s,1H),7.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),4.09(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.4,161.4,156.3,156.1,152.4,150.6,149.8,134.9,132.3,130.9,128.8,128.6,124.3,119.4,118.2,111.1,110.5,106.9,100.6,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 572.0801,calcd for C25H17ClF6N3O4 572.0806.
实施例32
本发明化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的活性影响
1)实验过程：
细胞培养
将人脐静脉细胞(HUVEC)培养含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco's改良Eagle培养基(DMEM，Gibco)，培养条件为于37℃，5％CO2的湿润环境。
细胞毒性和细胞活力测定
采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)法测定用于检测细胞活力。基本步骤：将细胞种植在96孔板(3000-4000个细胞/孔)中，并用不同剂量的药物处理48小时；之后，在37℃下加入MTT(0.5mg/ml)孵育4个小时，除去培养基后，用100μl异丙醇溶解晶体，并采用酶标仪检测吸光度。
细胞增殖测定
采用Ki67染色的方法检测细胞增殖。基本步骤：将HUVEC接种到24孔板上，经过药物干预处理后，采用PBS缓冲液洗涤3次；在室温下用4％多聚甲醛固定15分钟，然后用5％BSA封闭1小时；将Ki67抗体(1：300，Abcam)在4℃下加入各孔中过夜；将板置于室温下复温1小时，并与荧光二抗共孵育3小时；最后通过DAPI(1：1000，Biosharp)染色细胞核，并通过荧光显微镜拍摄。
钙黄绿素-AM和碘化丙啶(PI)双染色
采用该方法检测细胞凋亡情况。基本步骤：HUVECs在37℃下分别加入Calcein-AM(10μmol/l，Sigma)和碘化丙啶(10μmol/l，Sigma)放置15分钟；用Hoechst 33342标记细胞核；用PBS洗涤后，使用荧光显微镜收集图像。
划痕伤口愈合测定
采用该方法检测细胞迁移情况。基本步骤：将HUVEC接种到6孔板上，当细胞密度增加超过90％时，使用移液管尖端在汇合单层中间形成直线；采用PBS缓冲液洗涤漂浮的细胞碎片，并将受伤的细胞单层培养在游离血清培养基中，观察受伤区域并在不同时间点拍摄照片。
Transwell迁移试验
采用该方法检测细胞迁移情况。基本步骤：将HUVEC(1×105)接种到Transwell上部的小室中，在下室中使用完全培养基(DMEM中的10％FBS)作为化学引诱物；迁移8-12小时后，用棉签除去这些未侵入的细胞，并将这些迁移的细胞用甲醇固定15分钟并用0.5％结晶紫溶液染色；最后，在光学显微镜下计数染色的细胞。
细胞成管能力试验：
采用该方法检测细胞形成管腔能力。基本步骤：将24孔板预先冷冻，将解冻的Matrigel(BD Biosciences)加入到孔底，并在37℃下孵育1小时以固化；将HUVEC种植到这些孔中，通过光学显微镜观察形成的管。
2)试验结果：
图1为利用MTT法体外检测不同药物对细胞活力的影响，结果表明，本申请所有化合物不影响HUVEC细胞活力，说明本申请所有化合物在体外无明显细胞毒性，见图1。
图2为利用MTT法体外检测不同药物对VEGF诱导的细胞活力增加的影响，结果表明，本申请化合物，特别是化合物I-3(3)、I-4(4)、I-22(22)、I-24(24)、I-30(30)可以抑制VEGF处理导致的HUVEC活力增强，见图2。
图3为利用Ki67免疫荧光染色检测不同药物对VEGF诱导的细胞增殖的影响，结果表明预先给予本申请化合物，特别是化合物I-3(3)、I-4(4)、I-22(22)、I-24(24)、I-30(30)可以显著抑制VEGF诱导的HUVEC增殖，见图3。
图4为利用划痕试验和Transwell小室试验检测不同药物对VEGF诱导的细胞迁移的影响，其中A中划痕结果表明，预先给予化合物I-3(3)或I-4(4)可以显著抑制VEGF诱导的HUVEC迁移；B中Transwell小室结果表明，预先给予药物I-22(22)、I-24(24)或药物I-30(30)可以显著抑制VEGF诱导的HUVEC迁移，见图4。
图5为利用成管试验检测不同药物对VEGF诱导的细胞成管的影响，结果表明预先给予化合物I-3(3)、I-4(4)、I-22(22)、I-24(24)、I-30(30)可以显著抑制VEGF诱导的HUVEC成管，见图5。
3)分析讨论：
以上体外实验结果说明：本申请所有化合物对HUVEC无明显体外细胞毒性，给予化合物I-3(3)、I-4(4)、I-22(22)、I-24(24)、I-30(30)处理可以显著抑制VEGF诱导的HUVEC细胞的增殖、迁移及成管。
实施例33
本发明化合物对小鼠角膜新生血管的影响
1)实验过程：
角膜碱烧伤小鼠模型
选择雄性ICR小鼠(体重30±2g)以构建角膜碱烧伤小鼠模型。用3.5％氯醛水合物(10ml/kg)麻醉这些小鼠，通过将2.5mm直径的用1mol/l NaOH浸泡的滤纸在角膜中心上施加25秒来进行角膜碱烧伤，除去滤纸后，用无菌盐水冲洗眼睛1分钟，每天3次将碱性损伤眼表面使用化合物(0.05mg/ml)或CMC-Na(羧甲基纤维素钠，0.5％)的滴眼液，最后通过裂隙灯观察角膜新血管形成能力。
组织病理学分析
进行苏木精-伊红(HE)染色用于组织病理学检查。采用化合物、CMC-Na(0.5％)或PBS每天处理小鼠3次，收集眼球并在4％多聚甲醛中固定24小时。然后，通过浸入一系列递增浓度的醇中将眼球脱水，将其包埋在石蜡中，切片并用苏木精和伊红染色。
2)实验结果：
图6为I-31(31)作用于体外对细胞活力的影响和作用于体内对角膜组织结构的影响，其中A)采用I-31(0.05mg/ml)、CMC-Na溶液(0.5％)和PBS(对照)分别处理8周龄雄性ICR小鼠7天，通过苏木精和伊红(H&E)染色(n＝3；比例尺，100μm)观察角膜的组织学变化，结果显示与对照组相比，I-31不会改变角膜正常组织结构。B)采用I-31处理48小时或未处理(对照)后，除去培养基并使用MTT测定法检测细胞活力(n＝3)，结果显示当I-31作用浓度小于1μM时不影响HUVEC细胞活力。C)在未处理组(Ctrl)、PBS处理组和I-31处理组(10nM和50nM)(n＝3；比例尺,20μm)中使用钙黄绿素-AM/碘化丙啶(PI)染色检测细胞凋亡，结果显示I-31处理(10nM和50nM)不会引起细胞凋亡，见图7。其中，MTT方法和钙黄绿素-AM/碘化丙啶(PI)染色检测方法同实施例32。
图7为不同浓度的I-31(31)(10nM或50nM)处理对VEGF诱导的HUVEC细胞功能的影响。其中A)为利用MTT法检测I-31(10nM或50nM)处理对VEGF诱导的HUVEC细胞活力的影响，结果显示VEGF可以增加细胞活力，而I-31(10nM或50nM)处理可以抑制VEGF诱导的细胞活力增加。B)和C)为分别利用Ki67免疫荧光染色(n＝3；比例尺，20μm)和EdU掺入染色(n＝3；比例尺，20μm)检测I-31(10nM或50nM)处理对VEGF诱导的HUVEC细胞增殖的影响，结果显示VEGF可以诱导细胞增殖，而I-31(10nM或50nM)处理可以抑制VEGF诱导的细胞增殖。D)和E)为分别利用划痕试验(n＝3；比例尺，100μm)和Transwell小室(n＝3；比例尺，50μm)检测I-31(10nM或50nM)处理对VEGF诱导的HUVEC细胞迁移的影响，结果显示VEGF可以诱导细胞迁移，而I-31(10nM或50nM)处理可以抑制VEGF诱导的细胞迁移。F)为利用成管试验(n＝3；比例尺，50μm)检测I-31(10nM或50nM)处理对VEGF诱导的HUVEC细胞成管的影响，结果显示VEGF可以诱导细胞成管，而I-31(10nM或50nM)处理可以抑制VEGF诱导的细胞成管。其中，MTT方法、Ki67免疫荧光染色、EdU掺入染色、划痕试验、Transwell小室试验和成管试验检测方法同实施例32。
图8为利用裂隙灯观察碱烧伤后I-31(31)或CMC-Na处理小鼠的角膜新生血管情况。通过碱烧伤方式构建角膜新生血管模型，并采用I-31滴眼液(0.05mg/ml)或CMC-Na溶液(0.5％)每天3次治疗受损的角膜。结果显示，新形成的血管在损伤后1天出现，并在损伤后7天达到高峰。碱烧伤后第7天用裂隙灯拍摄前段图像。与对照组相比，碱损伤组病理血管数量和长度明显增加。相比之下，在治疗I-31滴眼液后，角膜新生血管的数量和长度明细地减少，见图8。
3)分析讨论：
以上结果表明，有效作用浓度下的I-31(31)对HUVEC无细胞毒性，对小鼠角膜无组织毒性；体外应用I-31(31)可以有效抑制VEGF诱导的HUVEC的增殖、迁移和成管；I-31(31)局部作用于角膜可以有效抑制碱烧伤小鼠角膜病理性新生血管的生成。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种通式(A)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐：
其中，R1的数量为1、2、3或4个，各自独立地选自：H、卤素；
R2为-R21-R22，其中R21选自C3-C6环烷基、4-6元杂芳基和苯基，R22为不存在或为R21上的取代基，R22的数量为1、2或3个，各自独立地选自：F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、5-6元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-6元杂芳基、氰基、4-6元杂环基、C1-C4亚烷基-4-6元杂环基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；其中各R22独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、C1-C4烷基；
W-R3为-W1-W2-R3，其中，W1为O或S；W2为4-10元杂芳基；R3为W2上的一个或多个取代基，各自独立地选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-NRaRb；各Ra、各Rb各自独立地为H、C1-C6烷基；其中各R3独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W1为O。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W2为10元杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W2选自：吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3的数量为1、2、3或4个，各自独立地选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)-NRaRb；各Ra、各Rb各自独立地为H、C1-C4烷基；其中各R3独立地为未取代或进一步被选自下组的1或2个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1的数量为1、2、3或4个，各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1的数量为1或2个，各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I，且位于-(CF2)-CO-NHR2的邻位或间位。
8.一种通式(B)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐：
式中，R30、R31、R32、R33、R34各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；上述各基团独立为未取代或进一步被选自下组的1或2个取代基取代：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；
Xa、Xb独立地为N或CR35，R35为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R1的数量为1、2、3或4个，各自独立地选自：H、卤素；
R2为-R21-R22，其中R21选自C3-C6环烷基、4-6元杂芳基和苯基，R22为不存在或为R21上的取代基，R22的数量为1、2或3个，各自独立地选自：F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、5-6元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-6元杂芳基、氰基、4-6元杂环基、C1-C4亚烷基-4-6元杂环基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；其中各R22独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、C1-C4烷基；
W1为O。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R30、R33、R34为氢；R31、R32为未取代或取代的C1-C4烷氧基。
10.一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐：
式中，R7为-R21-R22，其中R21选自C3-C6环烷基、4-6元杂芳基和苯基，R22为R21上的取代基，R22的数量为1、2或3个，各自独立地选自：F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、5-6元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-6元杂芳基、氰基、4-6元杂环基、C1-C4亚烷基-4-6元杂环基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；其中各R22独立地为未取代或进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、C1-C4烷基；
n为1、2、3或4；
R1c为H或卤素；
X、Y各自独立地为N、CH或CR6；
R4、R5、R6各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；上述各基团独立为未取代或进一步被选自下组的1或2个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R1c各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I。
12.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R1c各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I，且位于-(CF2)-CO-NHR7的邻位或间位。
13.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R4、R5各自独立地为未取代或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
15.如权利要求10中所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
i)中间体Ⅵ与原料III反应得到中间体Ⅱ-K；
ii)中间体Ⅱ-K水解得到中间体Ⅱ-L；
iii)中间体Ⅱ-L与NH2-R7反应得到通式Ⅰ所示的化合物；
各式中，R1c、n、X、Y、R4、R5、R6和R7的定义如权利要求10所述。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，R1c各自独立地为氢或卤素。
17.一种药物组合物，其特征在于，包含：
如权利要求1-14任一项中所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
18.如权利要求1-14任一项中所述的化合物或权利要求17所述的药物组合物用途，其特征在于，用于制备预防或治疗眼科疾病的药物。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述眼科疾病为角膜新生血管性疾病。
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