KR20000023572A - 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체 - Google Patents

벤조[ｇ]퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20000023572A
KR20000023572A KR1019997000016A KR19997000016A KR20000023572A KR 20000023572 A KR20000023572 A KR 20000023572A KR 1019997000016 A KR1019997000016 A KR 1019997000016A KR 19997000016 A KR19997000016 A KR 19997000016A KR 20000023572 A KR20000023572 A KR 20000023572A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
free base
addition salt
Prior art date
Application number
KR1019997000016A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100491478B1 (ko
Inventor
굴페터
마르크스타인루돌프
자일러막스페터
Original Assignee
한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614282.3A external-priority patent/GB9614282D0/en
Priority claimed from GBGB9626093.0A external-priority patent/GB9626093D0/en
Application filed by 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터, 노파르티스 아게 filed Critical 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
Publication of KR20000023572A publication Critical patent/KR20000023572A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100491478B1 publication Critical patent/KR100491478B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 및 그 제조방법을 제공한다:
[화학식 I]
여기서, A, B, X, Y 및 R은 명세서에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 약제로서 유용하다.

Description

벤조[ｇ]퀴놀린 유도체{Benzo[g]quinoline derivatives}
본 발명은 새로운 벤조[g]퀴놀린 유도체, 그 제제, 의약품으로서의 용도 및 이를 함유하는 의약품 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로는 본 발명은 유리 염기 또는 산부가염 형태로 화학식 I의 화합물을 제공한다:
여기서,
A와 B는 각각 H이거나 다같이 부가결합을 형성하며,
X는 CH2또는 CO이며,
Y는 O, S, S=O, NR1, CH2또는 O-CH2이며, 그리고
R은 다음 식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 또는 (i)이며,
여기서, R1은 H 또는 (C1-4)알킬이며, R2는 H 또는 트리플루오르메틸이고, Z1은 O, S 또는 NH이며, Z2는 CH2또는 N이며,
단, X가 CH2이고, Y가 S이며, R은 자유결합이 질소에 인접한 식(a)이며, R2는 H이면, A와 B는 H가 아니다.
상기에 정의된 알킬기는 바람직하게는 메틸기를 나타낸다. X는 바람직하게는 CH2이다. Y는 바람직하게는 O 또는 S이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심이 3, 4a 및 10a 위치에 있고 가능하게는 X-Y-R 치환 부위에 있다. 따라서 이 화합물들은 광학활성형 또는 라세믹 혼합물 형태와 같은 광학이성체의 혼합물 형태로 나타날 수있다. 모든 광학이성체와 라세믹 혼합물을 포함하는 이들 혼합물은 본 발명의 일부에 속한다.
화학식 I의 화합물 군에서, A와 B가 각각 수소이고, X가 CH2이며, Y가 O 또는 S이며 R은 식 (b) 또는 (c)이다.
화학식 I의 화합물 추가 군에서, A와 B가 함께 부가결합을 형성하고, X는 CH2이며, Y는 O 또는 S이며 R은 식 (a) 또는 (e)이다.
또 다른 화학식 I의 화합물 군에서, A, B 그리고 X는 상기에 정의한 바와 같으며, Y는 O, S, NR1[R1은 H 또는 (C1-4)알킬임], CH2또는 O-CH2이고, R은 식 (a), (b), (c), (d) 또는 (g)이며, 여기서 R1은 상기에 정의한 바와 같고 R2는 H 또는 식 (a) 또는 (f)이이며, 여기서 R1이 H이고, Z1은 O 또는 S이며 Z2는 CH이다.
A와 B가 각각 H이면 X-Y-R 치환체는 바람직하게는 입체구조 3R을 나타낸다.
추가 일예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 그 산부가염의 제조방법을 제공하며, 이 방법에서 다음 화학식 II의 화합물에서 알콕시기를 히드록시기로 전환시키고, 이와 같이 얻어진 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산부가염 형태로 회수한다:
여기서, A, B, X, Y 및 R은 상기에 정의한 바와 같고 R2는 (C1-4)알킬이다.
이 반응은 공지된 방법 즉 브롬화수소산이나 트리브롬화보론을 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 Ⅱ에서, R2는 바람직하게는 메틸기이다.
위 공정에 따라 얻은 반응혼합물을 처리하고 이와 같이 얻어진 화합물을 정제하는 방법은 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
유리 염기로부터 산부가염은 공지된 방식으로 제조될 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 본 발명에 따른 용도에 적합한 산부가염으로 염산염을 들 수 있다.
A와 B가 각각 H인 화학식 Ⅱ의 출발 화합물은 다음 화학식 IIIa의 대응 화합물로부터 예를들어 실시예 1에서 기술하는 바와 같이 제조될 수 있다:
여기서 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
화합물 Ⅲa의 화합물은 공지되어 있거나 공지 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
A와 B가 함께 부가결합을 형성하는 화학식 Ⅱ의 출발 화합물은 다음 화학식 IIIb의 대응 화합물로부터 예를들어 실시예 24에서 기술하는 바와 같이 제조될 수 있다:
여기서 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅲb의 화합물은 다음 반응식에 따라 화학식 Ⅹ의 화합물로부터 제조될 수 있다:
이 반응식에서 모든 반응은 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 Ⅹ의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 공정과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
이후 본 발명의 약제로서 지칭되는, 화학식 Ⅰ의 화합물과 생리학적으로 허용될 수 있는 그 산부가염은 동물시험에서 유용한 약리학적 특성을 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 약제는 0.1∼100μmol 투여량에서 토끼의 안압을 떨어뜨리는 효과가 있다. 체중이 약 3∼6 ㎏인 숫토끼를 우리안에 고정시키고 머리는 자유롭게 놔둔다. 시험 화합물이 함유된 용액을 오른쪽 눈에 넣고 위약(placebo) 용액은 왼쪽눈에 넣는다(각각 50 ㎕). 우선 0.4% 노베신(Novesine)(스위스 Ciba-Vision Ophthalmics 사 제품)을 함유한 용액 한 방울로 양쪽눈을 마취시키고 이 약제 투여 후 다양한 시간 간격(10, 30, 60, 120, 180, 및 240분)으로 안압을 측정한다. 여기서 뉴마토노미터(pneumatonometer)(미국 노웰 소재 Mento O & O Inc,)가 사용된다.
따라서 본 발명에 따른 약제는 녹내장의 치료에 유용하다.
더욱이 본 발명의 약제는 의학잡지 Magnetic Res. in Med 22, 32-46(1991)에서 M. Rudin과 A. Santer가 기고한 Gd(디에틸렌트리아민펜타아세테이트)(DPTA)을 가지고 동영상을 이용해 랫트(rat)의 부위별 뇌혈류를 간접 측정하는 방법으로 실시한 실험에서 제시된 바와 같이, 시신경의 혈류를 증가시킨다. 이 시험에서 랫트는 이소플루란(isoflurane)으로 마취시킨다. 강자성 조영제 Gd(디에틸렌트리아민펜타초산)을 주입하기 위해 대퇴정맥에 삽관한다. 핵자기공명(NMR) 영상에 의한 혈류측정(㎖/100ｇ/분)은 약제의 피하주사 직전 및 주사 30분 후에 실시한다. 실험은 그룹당 8∼26 마리를 가지고 이중 맹검법으로 수행한다. 첫 번째 일련의 실험에서는 전체 시신경에 대해 측정하고 두 번째 일련의 실험에서는 시신경 상부와 근위부를 포함한 시신경 주변에 대한 영향을 측정한다.
이 시험에서 본 발명의 약제를 0.1∼0.5㎎/㎏을 피하주사하면 시신경으로의 혈류가 현저히 개선되는데 선조체에는 영향이 없다. 두 번째 시험에서 본 발명의 약제는 제시된 투여량에서 시신경 상부를 포함한 근위부에서 그리고 원위부에서 혈액유입을 우선적으로 증대시킨다.
따라서 본 발명의 약제는 시신경의 진행성 위축을 예방하거나 지연시키는 것을 원하는 증상에서, 예를 들면 시야가 손상된 증상 및 특히 안내압 증가를 특징으로 하지 않으며, β-차단제를 포함한 표준 녹내장 치료가 효과를 나타내지 않는 녹내장(저안압녹내장)에 유용하다.
더욱이 본 발명의 약제는 1 내지 100 nM의 농도에서 도파민 효능 활성을 나타내는데, 이는 실험실적으로 선조체 절편으로부터 전기적 유발 아세틸콜린 유리를 억제시키는 능력이 입증됨에 따른 것이다[R. Markstein 등, J. Neural Transm. 103, 17-30(1996)].
눈으로 침투가 가능한 도파민 효능 화합물은 사람에게서 근시의 진행을 예방한다고 알려져 있다[P.M. Iuvone 등, Inv. Ophthal Vis. Sci. 32, 1674-1677 (1991)].
따라서 본 발명의 약제는 표준시험법 즉 병아리에 실험적 근시를 만들고 점안액으로 약 0.1∼약 1 ㎎/㎏을 투여하는 R.A. Stone 등의 모델방법[Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86, 704-706(1989)]에 의해 확인될 수 있듯이 근시의 치료에 유용하다.
위에서 언급된 적응증에 적합한 투여량은 적용되는 화합물, 숙주, 투여방법, 치료해야 할 증상의 정도에 의하여 좌우된다. 그러나 일반적으로 동물에 있어서 만족할만한 결과는 안과용 액제의 경우 하루 약 0.1∼약 100μmol 투여량에서 나타난다. 큰 포유동물, 예를들어 사람의 경우도 하루 투여량이 이 범위안에 있는데, 바람직하게는 화합물 0.1∼약 10μmol 을 하루 1∼2회 또는 지속유리형 제제로 편리하게 투여할 수 있다.
본 발명의 약제는 유리 형태나 약제학적으로 허용될 수 있는 염의 형태로 투여될 수 있다. 이와 같은 염은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있으며 유리화합물과 같은 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명은 예를들면 녹내장 및 근시의 치료에 있어 의약품으로서 사용하기 위한 본 발명의 약제를 제공한다.
더욱이 본 발명은 본 발명의 약제에 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용될 수 있는 희석제나 담체를 함유한 약제 조성물을 제공한다. 이 조성물은 종래의 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면 단위 제형들은 본 발명의 약제를 약 0.10∼약 2㎎ 함유한다.
본 발명에 따른 약제는 종래의 투여경로 예를 들면 주사용 용액이나 현탁액의 형태로 주사될 수 있고 또는 정제나 캅셀과 같은 형태로 내복으로 투여될 수 있다. 그러나 바람직하게는 안과용 액제 약 0.01∼0.5% 로 눈에 국소적용하는 것이다.
안과용 부형제는 화합물이 각막이나 눈의 내부로 침투할 수 있도록 충분한 시간동안 눈표면에 접촉을 유지할 수 있게 하는 것이어야 한다.
약제학적으로 허용될 수 있는 안과용 부형제는 예를 들면 연고, 식물유 또는 소포낭과 같은 것이 될 수 있다.
위에서 제시한 용도를 위해 바람직한 본 발명의 약제는 [3R, 4aR,10aR]-1-메틸-3β-{4-메틸-(4H)-1,2,4-트리아조-3-일}티오메틸-6-히드록시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린(화합물A),[4aS,10aR]-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-히드록시-1-메틸-3-(2-피리딜옥시메틸)-벤조[g]퀴놀린 (화합물B), [4aS, 10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-히드록시-1-메틸-3-(2-이미다졸릴-치오메틸)-벤조[g]퀴놀린 (화합물C) 및 [3R, 4aR, 10aR]-1-메틸-3β-(2-피리딜-N-옥사이드)티오메틸-6-히드록시-1,2,3,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린 (화합물D)으로 유리염기나 산부가염 형태이며, 특히 C 화합물이다.
위에서 언급한 안내압 시험(IOP)에서 화합물 A, B, C 및 D는 염산염의 형태로 0.9μmol 을 점안 투여 했을 때 정상 토끼의 IOP를 최대 3.3, 3.8, 3.3 및 4.5 mmHg 씩 떨어뜨리는데 반해 β-차단제인 티몰롤(timolol)은 같은 용량에서 IOP 강하가 관찰되지않는다. 뿐만 아니라 위의 4종 화합물은 지속시간이 매우 길다.
위에서 언급한 혈류 시험에서 화합물 C는 염산염의 형태로 0.1㎎/㎏을 피하 주사한 후 30% 까지 혈류가 증가되는데 반해 티몰롤(timolol)는 0.5㎎/㎏을 피하 주사하여도 혈류가 증가하지 않는다.
본 발명의 약제는 위에서 지적한 시험의 투여량에서 내용성이 우수하다. 더욱이 화합물 A, B, C 및 D는 살모넬라(Samonella typhimurium)을 이용한 시험에서 돌연변이원성을 나타내지 않는다(예를 들면 Ames test와 같이 잘 알려진 시험에서 음성).
전술한 바와 같이 본 발명은 녹내장과 근시의 치료에 있어서 의약품으로 사용하기 위한 본 발명의 약제를 제공한다.
또한 본 발명은 녹내장과 근시의 치료를 위한 의료용 제제의 제조를 위한 본 발명의 약제 용도를 제공한다.
더욱이 본 발명은 녹내장과 근시의 치료를 필요로 하는 사람에 있어서 이를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 여기에는 본 발명의 약제의 유효한 치료 유효량을 투여하는 방법을 포함한다.
다음은 본 발명의 실시예를 나타낸 것이다. 온도는 섭씨이며 보정되지 않는다.
실시예 1
[3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-{4-메틸-(4H)-1,2,4-트리아조-3-일}티오메틸-6-히드록시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린
a) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-히드록시메틸-6-메톡시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린
[3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-메톡시카르보닐-6-메톡시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린 5.78g (20mM)을 톨루엔 100㎖에 녹인 용액에 SDBA 용액(톨루엔 중 70%, 42 mM) 12 ㎖를 아르곤하 실온에서 1시간이내에 점적하여 가한다. 그 다음 NaOH 용액 (30%) 10㎖ 를 점적하에 가하면서 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과하고 물과 톨루엔으로 씻어낸 후 건조한다. 결과로 나타난 표제의 화합물은 융점 148°; 선광도[α]20 D=-120°(c=0.425 에탄올 중)이다.
b) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-메틸옥시메틸-6-메톡시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린
메탄설포클로라이드(153mM) 12㎖를 a)에서 얻은 화합물 20 g(76.5mM)을 150㎎ 피리딘에 녹인 용액에 실온에서 점적하여 가한다. 얼음으로 냉각시키면서 온도를 40°이하로 유지한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 본 용액을 포화 KHCO3용액으로 0°에서 pH 7∼8로 조절한 후 초산에틸로 추출한다. Na2SO4상에서 건조시킨 후 여과하고 증발농축한다. 표제의 화합물은 베이지색으로 다음 단계에 직접 사용된다.
c) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-{4-메틸-(4H)-1,2,4-트리아조-3-일}티오메틸-6-메톡시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린
b)에서 얻은 화합물 6g(17.7mM)과 3-머캅토-4-메틸-(4H)-1,2,4-트리아졸 3.1g (27mM)을 디메틸포름아미드 60㎖에 녹인 용액을 2N NaOH 6㎖와 혼합하여 65°에서 18시간 동안 교반한다. 이렇게 얻은 현탁액을 증발농축한다. 미정제 산물로 결정이 산출한다. 현탁액을 5∼10°로 냉각시키고 초산에틸로 씻어내고 건조한다. 에탄올 10%와 암모니아 0.01%를 함유한 초산에틸이 들어 있는 실리카켈상의 크로마토그라피로 베이지색 결정의 융점 205∼207°, 선광도[α]20 D=-107°(C=0.70 에탄올 중)인 표제의 화합물을 얻는다.
d) [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-{4-메틸-(4H)-1,2,4-트리아조-3-일}치오메틸-6-히드록시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린
c)에서 얻은 산물 4g (11.2mM)을 염화메틸렌 250㎖에 녹인 용액에 트리브롬화 보론 4㎎ (염화메틸렌 중 1M)을 -40°에서 천천히 점적하여 가한다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 암모니아로 중화시킨 후 염화메틸렌 150㎖ 및 이소프로판올 100㎖ 혼액으로 추출한다. Na2SO4상 에서 건조시킨 후 여과하고 증발농축하면 표제의 화합물이 결정으로 얻어진다. 대응되는 염산염은 메탄올/에탄올 1:1에서 증발시키는 도중 결정화한다. 융점 185°(붕괴), 선광도[α]20 D=-77°(C=0.640 에탄올/물 1:1 중)
다음 표에 정의되고 A와 B가 각각 수소인 화학식 I의 화합물들은 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한다.
Ex, X Y R 융점(분해)
2 CH2 O 3-(a)(R2=H) 230°(1)
3 CH2 S 4-(a)(R2=H) 260°(1)
4 CH2 S (f)(Z1=S, Z2=CH, R1=H) 280°(1)
5 CH2 S (f)(Z1=O, Z2=CH, R1=H) 270°(1)
6 CH2 S 2-(b) 260°(1)
7 CH2 S (c)(R1=H) 275°(1)
8 CH2 S (e)(R1=H) 200°(1)
9 CH2 S (g) 280°(1)
10 CH2 NH 2-(a)(R2=H) 275°(1)
11 CO NCH3 2-(a)(R2=H) 280°(2)
12 CO NH 2-(a)(R2=H) 220°(1)
13 CO CH2 2-(a)(R2=H) 215°(1)
14 CH2 OCH2 2-(a)(R2=H) 275°(2)
15 CH2 S (h) 265°(1)
16 CH2 O 2-(b) 250°(1)
17 CH2 S (f)(R1=H, Z1=S, Z2=N) 270°(1)
18 CH2 S (f),(R1=5-CH3, Z1=NH, Z2=CH) 245°(1)
19 CH2 S (i)(R1=CH3) 260°
20 CH2 S 2-(a)(R2=O-CF3) 255°(1)
21 CH2 S 2-(a)(R2=p=CF3) 250°(1)
22 CH2 S=O 2-(a)(R2=H)* 240°(1)
23 CH2 S=O 2-(a)(R2=H)** 226°(1)
*(+) - 디아스테레오이성체
**(-) - 디아스테레오이성체
(1) 염산염
(2) 2염산염
실시예 24
[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-히드록시-1-메틸-3-(2-피리딜옥시메틸)-벤조[g]퀴놀린
a) [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-3-히드록시메틸-6-메톡시-1-메틸-벤조[g]퀴놀린
[4aS,10aR]-3-메톡시카르보닐-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-메톡시-1-메틸-벤조[g]퀴놀린 10g을 테트라히드로푸란 50㎖에 녹인 용액을 5°에서 수소화리튬알루미늄 2.9g을 테트라히드로푸란 200㎖에 넣어 만든 현탁액에 점적하여 가하고 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 과잉의 수소화리튬알루미늄은 물/테트라하이드로푸란 용액 수적을 가하여 가수분해하고 침전을 여과하여 제거하고 여액을 농축한 후 잔사를 에텔을 가해 분쇄한다. 표제의 화합물을 융점 142-143°, 선광도[α]20 α=-22.8°(C=3.5 디메틸포름아미드 중)의 결정체로 얻는다.
b) [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-메톡시-1-메틸-3-(2-피리딜옥시메틸)-벤조[g]퀴놀린
수소화나트륨 (60% 유성유액) 4.62g을 a)에서 얻은 화합물 15g을 디메틸포름아미드 500㎖에 녹인 용액에 가한다. 2-클로로피리딘 12㎖를 가하기 전에 상기 현탁액을 수소발생이 끝날때까지 60°에서 가열한다. 반응혼합물을 60°에서 6시간 교반하고 NH4Cl로 냉각시킨후 증발농축하고 물/염화메틸렌으로 추출한 다음 메틸-t-부틸에텔/메탄올 (96/4)의 실리카켈 중 유기상의 플래시 크로마토그라피를 시행한다. 정제되지 않은 표제의 화합물을 염산염으로 전환시키고 EtOH/Et2O로 결정화하면 융점 244-247°, 선광도[α]20 D=-98.4°(C=0.62 디메틸포름아미드 중)의 화합물을 얻는다.
c) [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-메톡시-1-메틸-3-(2-피리딜옥시메틸)-벤조[g]퀴놀린
위의 b)에서 얻은 화합물로 부터 출발하여 메틸에텔의 분열은 실시예 1 d)와 유사하게 트리브롬화보론에 의해 일어난다. 해당 염산염은 융점 223-225°, 선광도[α]20 D=-125.6°(C=0.45 디메틸포름아미드 중)를 지닌다.
다음 표에서 명시한 화학식 I의 화합물들을 실시예 1과 동류의 방법으로 만든다. 여기서 A와 B는 모두 부가결합을 형성.
Ex. X Y R 융점
25 CH2 O 2-(a)(R2=H) 223-225°(1)
26 CH2 S (e)(R1=H) 226-228°(1)
27 CH2 S 4-(a)(R2=H) 200-202°(2)
28 CH2 S (c)(R1=H) 230°*(1)
29 CH2 S (d)(R1=CH3) 230-232°(2)
30 CH2 O 4-(a)(R2=H) 235°*(2)
(분해)
(1) 염산염
(2) 2염산염

Claims (10)

  1. 유리 염기 또는 산부가염 형태로 다음 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    여기서,
    A와 B는 각각 H이거나 다같이 부가결합을 형성하며,
    X는 CH2또는 CO이며,
    Y는 O, S, S=O, NR1, CH2또는 O-CH2이며, 그리고
    R은 다음 식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 또는 (i)이며,
    여기서, R1은 H 또는 (C1-4)알킬이며, R2는 H 또는 트리플루오르메틸이고, Z1은 O, S 또는 NH이며, Z2는 CH2또는 N이며,
    단, X가 CH2이고, Y가 S이며, R은 자유결합이 질소에 인접한 식(a)이며, R2는 H이면, A와 B는 H가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, A와 B와 X는 제 1 항에 정의된 바와 같으며, Y는 O, X, NR1[R1은 H 또는 (C1-4)알킬임], CH2또는 O-CH2이고 R은 화학식 (a), (b), (c), (d) 또는 (g)이며, 여기서 R1은 상기에 정의한 바와 같고, R2는 H 또는 화학식 (e) 또는 (f)이며, 여기서 R1은 H이고, Z1은 O 또는 S이며 Z2는 CH인 유리 염기 또는 산부가염으로서 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 유리 염기 또는 산부가염 형태로 [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-{4-메틸-(4H)-1,2,4-트리아조-3-일}티오메틸-6-히드록시-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린, [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-히드록시-1-메틸-3-(2-피리딜옥시메틸)-벤조[g]퀴놀린, [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-헥사히드로-6-히드록시-1-메틸-3-(2-이미다졸릴-치오메틸)-벤조[g]퀴놀린 및 [3R,4aR,10aR]-1-메틸-3β-(2-피리딜-N-옥사이드)치오메틸-6-히드록시-1,2,3,4aα,5,10,10αβ-옥타히드로벤조[g]퀴놀린 중에서 선택된 화합물.
  4. 다음 화학식 II의 화합물에서 알콕시기를 히드록시기로 전환시키고, 얻어진 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산부가염 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    여기서, A, B, X, Y 및 R은 제 1 항에 정의한 바와 같고 R2는 (C1-4)알킬이다.
  5. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 녹내장 및 근시의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  7. 약제학적 담체 또는 희석제와 조합하여, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유한 약제 조성물.
  8. 녹내장 및 근시의 치료용 의약품으로서, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  9. 녹내장 및 근시의 치료를 위한 의료용 제제의 제조를 위한 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한 환자의 녹내장 및 근시의 치료방법.
KR10-1999-7000016A 1996-07-08 1997-07-07 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체 KR100491478B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9614282.3 1996-07-08
GBGB9614282.3A GB9614282D0 (en) 1996-07-08 1996-07-08 Organic compounds
GB9626093.0 1996-12-16
GBGB9626093.0A GB9626093D0 (en) 1996-12-16 1996-12-16 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000023572A true KR20000023572A (ko) 2000-04-25
KR100491478B1 KR100491478B1 (ko) 2005-05-27

Family

ID=26309658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7000016A KR100491478B1 (ko) 1996-07-08 1997-07-07 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6057334A (ko)
EP (1) EP0912553B1 (ko)
JP (1) JP4216337B2 (ko)
KR (1) KR100491478B1 (ko)
CN (1) CN1125065C (ko)
AR (1) AR007814A1 (ko)
AT (1) ATE211470T1 (ko)
AU (1) AU719119B2 (ko)
BR (1) BR9710218A (ko)
CA (1) CA2257646C (ko)
CO (1) CO4870760A1 (ko)
CY (1) CY2322B1 (ko)
CZ (1) CZ2799A3 (ko)
DE (1) DE69709869T2 (ko)
DK (1) DK0912553T3 (ko)
ES (1) ES2170402T3 (ko)
HK (1) HK1020569A1 (ko)
ID (1) ID18896A (ko)
IL (1) IL127376A (ko)
NO (1) NO319401B1 (ko)
NZ (1) NZ333311A (ko)
PE (1) PE87998A1 (ko)
PL (1) PL330723A1 (ko)
PT (1) PT912553E (ko)
SK (1) SK399A3 (ko)
TR (1) TR199900016T2 (ko)
TW (1) TW378209B (ko)
WO (1) WO1998001444A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030240A1 (es) 2001-07-09 2003-04-16 Novartis Ag DERIVADOS DE BENZO [g] QUINOLINA
DE60328732D1 (de) * 2002-03-07 2009-09-17 Novartis Ag Chinolinderivate und ihre Anwendung bei Glaukom und Kurzsichtigkeit
EG24415A (en) * 2002-03-07 2009-05-25 Novartis Ag Quinoline derivatives
EP1663230A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Novartis AG Compositions comprising benzo(g)quinoline derivatives and prostaglandin derivatives
CN105434439B (zh) * 2015-11-11 2018-07-24 温州医科大学 一种多巴胺d2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88619I2 (fr) * 1981-10-16 1995-07-10 Sandoz Ag QUINAGOLIDE, éventuellement sous forme de sel, par exemple du chlorhydrate
WO1990000896A1 (en) * 1988-07-22 1990-02-08 Sandoz Ag USE OF BENZO(g)QUINOLINES IN TREATMENT OF NICOTINE ADDICTION
GB8829330D0 (en) * 1988-12-16 1989-02-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE4114325A1 (de) * 1991-05-02 1992-11-05 Sandoz Ag Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung
US5262422A (en) * 1991-05-02 1993-11-16 Sandoz Ltd. Octahydrobenzo[g]quinoline
GB9326010D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
FR2729145A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques

Also Published As

Publication number Publication date
PE87998A1 (es) 1998-12-30
CO4870760A1 (es) 1999-12-27
JP4216337B2 (ja) 2009-01-28
AU3542297A (en) 1998-02-02
PT912553E (pt) 2002-06-28
CZ2799A3 (cs) 1999-03-17
JP2000514075A (ja) 2000-10-24
CY2322B1 (en) 2003-11-14
TW378209B (en) 2000-01-01
BR9710218A (pt) 1999-08-10
DE69709869D1 (de) 2002-02-28
CA2257646C (en) 2006-05-09
DK0912553T3 (da) 2002-04-22
ATE211470T1 (de) 2002-01-15
PL330723A1 (en) 1999-05-24
TR199900016T2 (xx) 1999-04-21
NO990035D0 (no) 1999-01-05
CN1125065C (zh) 2003-10-22
NO319401B1 (no) 2005-08-08
IL127376A0 (en) 1999-10-28
CN1225093A (zh) 1999-08-04
ES2170402T3 (es) 2002-08-01
WO1998001444A1 (en) 1998-01-15
AR007814A1 (es) 1999-11-24
SK399A3 (en) 1999-06-11
NO990035L (no) 1999-01-05
US6057334A (en) 2000-05-02
EP0912553B1 (en) 2002-01-02
NZ333311A (en) 2000-06-23
KR100491478B1 (ko) 2005-05-27
ID18896A (id) 1998-05-20
CA2257646A1 (en) 1998-01-15
EP0912553A1 (en) 1999-05-06
IL127376A (en) 2003-12-10
HK1020569A1 (en) 2000-05-12
DE69709869T2 (de) 2002-08-14
AU719119B2 (en) 2000-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2010024243A (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
JP2010095550A (ja) キノリン誘導体
JP2002515408A (ja) 眼および中枢神経系疾患治療用セロトニン作動性５ｈｔ７受容体化合物
KR100491478B1 (ko) 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체
JPH08507303A (ja) 非競合的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての２ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン３（４ｈ）−オン１，１ジオキシド誘導体の使用
KR19990067528A (ko) 카인산 신경 세포 독성 억제제 및 피리도티아진 유도체
KR980008226A (ko) 시각기능장애의 예방 및 치료제
US7060704B2 (en) Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
AU2002328856A1 (en) Benzo (G) quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia
US5240948A (en) 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
CN114621140B (zh) 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
KR20230140410A (ko) 3-페닐이속사졸 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
JPH06102664B2 (ja) 局所的に有効なカルボニツクアンヒドラーゼ阻害剤としての５―カルバモイルチエノ〔２，３―ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法
KR20230129394A (ko) 리아노딘 수용체를 수반하는 장애를 치료하기 위한 작용제
JP4708567B2 (ja) Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120423

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130419

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee