TW378209B - Benzo[g]quinoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係有關新穎苯並[g]喹啉衍生物，其製備，其 作為藥劑之用途和含其之藥學組合物。 更特而言之本發明提供一種式I的化合物

其中 A和B各為Η或一起形成另一鍵， X 為 CH2 或 C0， Y 為 0，S，S = 0，NRi [Ri 為 Η 或（Ci _4 )烷基，CH2 或O-CH2 ，和 R 為式（a)，（b)，（c)，（d)，（e)，（f)，（g)，（H)或（i) I,— ---------装-------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(b) (c) (d) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（

(9) (h) 其中Ri 如所上述所定義，Rz為Η或三氟甲基，Zi為 0，S或 ’及Z2為CH或N， 其條件為若X為CH2 ，Y為S及R為式（a)，其中自由鍵鄰 接至氮及R2為Η，則A和B不為Η， 於游離鹼或酸加成鹽形式。 上述定義之烷基較佳表示甲基。 X較佳為CH2 。 Y較佳為0或S。 本發明化合物在位置3，4a和10a具有不對稱中心， 且可能在X-Y-R取代基具有不對稱中心。因此他們可能出 現光學活性形式或光學異構物的混合物之形式，例如外消 旋混合物的形式。所有光學異構物和其包括外消旋混合物 之混合物為本發明之一部份。 在式I化合物的族群中，A和B各為氫，X為CH2 ’ Y為0或S和R為式（b)或（c)。 在式I化合物的族群中* A和B —起形成另一鍵’ > 為CH2 ，Y為〇或S和 R為式（a)或（e)。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準_( CNS ) A4規格（210X297公釐）

In In n - ........ - -- I (d I - - - -- 1— 111 -- ^^^1 ^ .、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（汐） 仍為另一族群，A和B及X如上述所定義，Y為0，S ，NR i [R t 為 Η 或（C t _4 )烷基]，CH2 或 O-CH2 ，和 R 為式（3)，（13)，（(：），（(1)，或（^)， 其中Ri 如上述所所 定義和R2為Η，或式（e)或（f)，其中Rt 為0, 或 S和Z2 為CH。 當A和B各為Η時，X-Y-R取代基較佳存在組態3R。 在進一步觀點中，本發明提供一種製備式I化合物和 其酸加成鹽的方法，藉由在式II的化合物中

B X-Y-R

其中A，Β，X，Υ和R如上述所定義及R2為（C i _4 )烷基 ，烷氧基轉換成羥基和如此獲得的式I化合物回收於游離 鹼或酸加成鹽肜式。 反應可根據已知的方法產生，例如使用溴化氫酸或三 溴化硼。在式11中，Rz較佳為甲基。 處理根據上述方法所得之化合物和如此獲得之化合物 的純化作用可根據已知方法進行。 酸加成鹽可在已知的方法中從游離鹼產生，且反之亦 然。使用於根據本發明的用途之適當酸加成鹽包括例如鹽 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1--- !. Ϊ i I - - - I - I- - I 1 — —II !-1 I - ——-I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（#) 酸鹽。 式II的起始化合物，其中A和B各為Η，可從式Ilia 之對應化合物產生 COOMe

其中R2如上述所定義，例如如實施例1中所述。 式III a的化合物為已知或可在類似已知步驟之方法產 生。 式II的起始化合物，其中A和B —起形成另一鍵，可 從式111 b之對應化合物產生 COOMe

其中如上述所定義，例如如實施例2 4中所述。 式I I I b的化合物可從式X的化合物根據下列反應流程 產生： -6- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ......... - - - I - - - - I -1 —I I - -- I —-I i I^i 3. 、-β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（c) COOMe Ο

nh3,c^cooh -► 脫水劑 A7 B7 COOMe NH，

IX

COOMe

COOMe

CHCl m

V v^— ml fi t^i —Bn t^ift— 11.^1 Biflf— Bn— -ϋϋ fm TJ .¾ T 口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 SOCI’ COOMe

IV -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（t) 此流程中所有的反應可根據已知步驟進行。 式X的化合物為已知或可在類似已知步驟之方法中產 生。 式I化合物及其生理上可接受的酸加成鹽，在下文中 稱為本發明的試劑，在動物測試中顯示有價值的藥理性質 和因此作為藥劑使用。 特別地，根據本發明的試劑在0.1到lGQu摩爾的劑量 產生減少兔子的眼內壓。約3到6公斤之雄兔在籠中讓其 頭部自由活動。將具有欲測試之化合物的溶液施用於右眼 和該等安慰劑溶液施用於左眼（各5〇wl)。 該等眼睛先K ~滴包含0.4%諾凡斯（Novesine)之溶液（汽巴視覺眼藥， 瑞士）麻醉，且在投予不同間隔（10* 30，60，120，180和 240分鐘）之後，藉由使用 pneumatonometer (Mentor 0 & 〇公司，N o r w e 1 i，美國）測量眼壓。 根據本發明的試劑因此在青光眼的治療中是有效的。 再者本發明的試劑增加視神經中取液淀動，如M. Ru-d i η和A · S a u t e r在鼠之區域腦血液流動的非侵人（Ν ο n i n v -asive)測定中所述，使用Gd(DTPA)動力學成像置行的實驗 所示，Magnetic Res. in Med. 22，32-46 (1991)。在這 個測試中*鼠與以氟烷麻揮。套管插人股靜脈用以注射常 磁性的對比劑Gd(二乙三胺五一乙酸酯）。血液流動（毫升 /100克/分鐘）的測定在s.c.藥物投予之前和30分鐘之後 藉由N M R成像立刻進行。霣驗進行於雙盲之8 - 2 6隻動物的 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） n m —I— II 1 I - - n. -I— I 士K I 1 丁 I 5 、νβ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（y) 群體。在第一系列實驗中，測置所有的視神經。在第二系 列中，測量包括具有視神經的頭部近側端部份之視神經的 亞區的效應。 在這個測試中於0 . 1到0 . 5毫克/公斤s . c .劑量之本發 明的試劑顯著改良視神經但是不改良紋狀體的血液流動。 在第二系列的實驗中，在指示劑量之本發明的試劑提高包 括頭部的視神經之近側端部份和在遠側端部份的血液灌注 0 因此本發明的試劑在防止或延遲視神經之進行性萎縮 ，例如在視覺區受損害的情況中且特別是不Μ增加内眼壓 力為特徵之青光眼形式（低張力青光眼），其中包括/3 -阻 斷劑之標準青光眼治療是無效的情況是有效的，此為令人 想要的。 此外本發明的試劑顯現dopaminominetic活性，如在 活體外中所證明，例如藉由他們的能力在1到10 Q η Μ 之澹度抑制電性誘發之乙醯膽鹼從横紋體切片釋放[R. Μ-arkstein及其研究同仁，J. Neural. Transm.， 103， 17-30(1996) 〇 眼滲透性的dopaminamimetic化合物已被指示為防止 人類近視的發展[P.M. Iuvone及其研究同仁，Inv. Opht-hal Vis. Sci. 32， 1674-1677 (1991)] 〇 因此在近視的治療中本發明的試劑是有效的，此可在 標準测試中確認，例如在根據 R . A · S t ο n e及其研究同仁 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） m . - I ....... - -1- - I. I .....- I n Hi - 8 - 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明 ( ) ：| 之 模 型 ， [Ϊ r C C · A a t 1 Ac a id， S c i (美國） 86 > 704 -706 I 1 I (1989) ] ， 其 中 實 驗 近 視 在 小 雞 投 予 眼 藥 水 之 約 0 1 到 約 1 1 1 毫 克 / 公 斤 進 行 0 請 先 1 11 對 於 上 述 之 指 示 當 i\w 適 當 的 劑 量 將 因 例 如 9 所 使 用 閱 背 1 之 化 合 物 宿 主 t 投 予 模 式 和 欲 治 療 之 情 況 嚴 重 情 形 而 改 之 1 1 變 〇 m 而 9 —* 般 在 動 物 中 的 滿 意 结 果 在 眼 科 溶 液 的 約 0.1 意 事 1 項 | 到 約 100W摩爾之每日劑量獲得 在 較 大 的 哺 乳 動 物 中 * 再 填 1 例 如 人 指 示 每 曰 的 劑 量 是 在 相 同 的 範 圍 0 較 佳 在 約 0 .1 烏 本 頁 装 1 到 約 10 U 摩 爾 範 圍 的 化 合 物 方 便 地 投 予 於 一 天 一 次 或 兩 次 'w*· 1 I 或 於 媛 釋 放 形 式 0 1 1 1 本 發 明 的 試 劑 可 Μ 游 離 形 式 或 在 藥 學 上 可 接 受 的 鹽 形 1 1 成 投 予 0 該 鹽 可 K 習 知 方 法 製 備 且 顯 現 與 該 等 游 離 化 合 物 訂 相 同 等 级 的 活 性 0 1 I 因 此 本 發 明 提 供 一 種 作 為 藥 劑 之 本 發 明 的 試 劑 例 如 1 | 使 用 在 青 光 眼 和 近 視 的 治 療 中 〇 1 1 此 外 本 發 明 提 供 一 種 藥 學 組 合 物 其 包 含 與 至 少 一 個 丨1 藥 學 上 可 接 受 的 稀 釋 劑 或 載 體 结 合 之 本 發 明 的 試 劑 〇 該 組 1 I 合 物 可 Μ 習 知 方 法 調 配 0 單 位 劑 形 包 含 9 例 如 9 約 〇. 10到 1 I 約 2 毫 克 之 根 據 本 發 明 的 試 劑 0 1 1 根 據 本 發 明 的 試 劑 可 K 任 何 已 知 路 徑 投 予 9 例 如 非 經 1 1 腸 道 例 如 可 注 射 溶 液 或 懸 浮 液 形 式 9 或 腸 内 ， 例 如 錠 劑 I 或 膠 m 的 形 式 〇 然 而 t 較 佳 其 約 0 . 0 1到 0 . 5 % 之 眼 科 溶 1 I 液 局 部 施 用 至 眼 睛 中 0 1 - 10 - 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 __B7_ 五、發明説明（/) 眼用媒液為致使化合物保持與眼睛表面接滅充份時間 週期Μ允許化合物穿透眼睛之角膜和内區域。 藥學上可接受之眼用媒液可為例如砍齎，植物塗油， 或包膠物質。 該等用於上述用途的本發明的較佳試劑為[3 R , 4 aR , 10aR]-l -甲基- 3/3 -{4 -甲基- (4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲 基-6-羥基-1,2,3,4,4&〇(,5,10,1〇3/3-八氫苯並[3]11啉（ 化合物 A)，[4aS,10aR]-l,2,4act ,5,10,10a>S-六氫- 6-羥基-卜甲基- 3-(2-¾啶氧基甲基）-苯並[g】喹啉（化合物 B )，[4aS，10aR}_l，2,4a〇t ,5,10,103/9 -六氫-6-控基-1-甲基- 3-(2-眯唑基-硫甲基）-苯並[g]®啉（化合物C )，和 [3R,4aR，10aR]-l-甲基- 3/S - (2-¾啶基氧化物）硫甲基 -6-羥基- l,2,3,4,4act，5，10,10a；9 -八氫苯並[g]喹啉（化 合物D)，於游離鹼或酸加成鹽形式，特別是化合物C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ! ! -»' ·= - _ II —1 Ϊ - - ...... 1'-*衣!1 1= -- I i —I— I - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上述之眼内壓（IOP)測試中，該等於鹽酸鹽形式之 化合物A，B，C和D在投予Q.9u摩爾眼藥水之後，在正常 兔子中分別地減少I Ο P到3 . 3，3 . 8，3 . 3和4 . 5毫米汞柱的 最大值，然而使用相同劑量之標準B-阻斷劑Timolol沒有 觀察到減少I 0 P。此外4個化合物的作用期間非預期地長。 在上述血液流動測試，鹽酸盥形式之化合物C在0.1 毫克/公斤s . c投予之後增加血液流動3 Q % ’然而劑量最 多可達0 . 5毫克/公斤s . c。T i m ο 1 ο 1無法增加血液流動。 本發明的試劑在上述測試中於投予劑量是可容忍°而 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（（0 ) 且化合物A，B，C和D在鼠傷寒桿菌沒有顯現誘變性（ 也就在已知安氐試驗中是負的）。 根據前述，本發明也提供一種當做一種治療青光眼和 近視之藥劑的本發明之試劑。 再者本發明提供用於治療青光眼和近視藥品之製造的 本發明之試劑。 在另一觀點中本發明提供一種在需要青光眼和近視之 治療的個體中治療青光眼和近視的方法，其係包括投予該 個體一治療有效量之本發明的試劑。 下列實施例舉例說明本發明。該等溫度為攝氐度且未 經校正。 S旆例1 L3R.4aR.10aRl-1-g % - 2 β - ί4~φ S - (4H)-1.2.4--. TO -二基1硫田甚-fi -羥甚-1.2.3.4.4arr .S.lO.IOaZj -八氫荣祐 f g 1睡掀

_ a) 「2R.4aR.10ain-1-甲某-筠田某- fi-甲氲甚-1.H 4 « 4 a a 氩 祐「g]哮财 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----------装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1小時內於室溫氮氣下將12毫升SDBA (70%於甲苯 中，42 uM)之溶液琢滴加至5.78克（20mM)之[3R,4aR,10aR 卜卜甲基- 3/3 -甲氧基羰基-6-甲氧基-1,2,3,4,4cx ,5,10, lOa/S-八氫苯並[g]喹啪於100毫升甲苯的溶液中。然後將 1 0罨升N a 0 Η ( 3 Q % )逐滴加到冰冷卻之反應混合物中。過濾 出沈澱之结晶，Μ水和甲苯洗滌和乾燥。所產生的標題化 -12- 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（丨I ) 合物具有 148° 之 m.P.;[a ] = -120· (c = 0.425，在乙酵 中）0 b ) 甲基-甲礎酿氣基甲基- fi-甲氣 ^ - .5.Ί0.1〇3θ 氣^£並 fg 飞睡啦 在室溫下將12毫升（153 bM)氛化甲烷磺酸基逐滴加到 2 0克（76, 5 mM)在a)獲得之化合物於150毫升吡啶的溶液中 。藉由冰冷卻將溫度保持在45°以下。在室溫攪拌2個小 時之後，溶液於〇 ·使用飽和KHC03溶疲調整至PH7-8及使 用乙酸乙酯萃取。經Na2 S04乾燥之後*過濾和藉由蒸發 濃縮，獲得淺福色结晶之標題化合物且直接使用於下一個 步驟。 c ) -甲甚- ί4 -甲基- 肺- 某}硫田某- fi -田氬某-1.2·.Ί.4.4α .S.10.10a/3. -八氣荃並「g 1暖啉 6克（17.7 mM)之在b)所獲得的化合物和3.1克（27 iaM)之 3-菰基-4-甲基- (4H)-1 ,2,4-三唑在60毫升二甲基甲醢胺 的溶液和6毫升2 N NaOH混合且在65°下攪拌18小時。藉 由蒸發濃縮如此獲得的懸浮液。粗產物结晶。懸浮液冷卻 到5-1(Γ ，K乙酸乙酯洗滌和乾燥。使用包含10%乙醇和 0.01% ΝΗ3之乙酸乙酯在矽膠上層析產生具有2 0 5 - 2 0 7 ° π . Ρ .之淺裼色结晶的標題化合物；U ] = - 1 0 7 ° (c = 0 . 7 0 ，在乙酵中）。 d ) 「3R.4aR.10am -卜田甚- 2/3 - f4 -甲甚- UH)-1.2.4 -三- -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I — l·— I -- ] · - - - I n - - -ί - I— ------ τ» 3. 、vs (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（/>) 脾-3-甚}硫珥甚-6-铧某-1.2..?.4.4〇.5.10.103/?-八氤荣沭「g 1睡酞 在-4 Ο T：之溫度將4 Q毫升的三溴化硼（1 mM於二氯甲烷 中）逐滴慢慢地加到4克（11.2 πιΜ)在c)所獲得的產物於250 毫升二氯甲烷之溶液中。懸浮疲在室溫攪拌2個小時，Μ ΝΗ3中和及Κ150毫升二氯甲烷和100毫升異丙醇的混合物 萃取。經Na2 S04乾燥之後，過濾和藉由蒸發濃縮，標題 化合物结晶。在蒸發期間的從甲醇/乙醇1 : 1结晶相當的 鹽酸鹽。M.P. 185° (分解）；[cc] = -77° (c = 0,640，在 乙醇/水1 : 1中）。 在類以實施例1的方法中製備如下表所定義且其中A 和B各為氫之式I化合物： I I --?1 ·-1- - - …· I — Μ衣 I - - - I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實誦 X Y R M.p. (分解） 2 CHz 0 3-(a)(R2 =H) 230。⑴ 3 ，， S 4-(Ri =H) 260。⑴ 4 ” ” (f)(ZI =S - Zz =CH- Ri =H) 280。⑴ 5 » » ** (Zi =0 > Zi =CH> Ri =H) 270。⑴ 6 »* ” 2-(b) 260。⑴ 7 ” ” (c)(Ri =H) 275。⑴ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（) 8 ” ，， (e)(Ri =H) 200。⑴ 9 ，， ，， (g) 280° ⑴ 10 ” NH 2-(a)(Rz =H) 275。 （1) 11 ，， NCIfe ，， 280。⑵ 12 C0 NH tf 220。⑴ 13 it CHz ” 215。⑴ 14 ft OCHz ” 275。 （2) 15 CHz S (h) 265。⑴ 16 99 0 2-(b) 250。⑴ 17 S (f)(Ri =H> Zi =S» Z2 =N) 270。⑴ 18 ” (f) * (Ri =5-CIfe - =NH> Zz =CH) 245。⑴ 19 ⑴（Ri =Ctfe ) 260。 20 f* 2-(R2 =0-CFs ) 255。⑴ 21 ，， ” 2-(R2 =〇=CF3 ) 250。⑴ 22 ” s=o 2-(a)(Rz =H)木 240° ⑴ 23 ，， ” 2-(a)(Rz =H)林 226。⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * ( + )-非鏡像異構物 **(-)-非鏡像異構物 (1) 鹽酸鹽 (2) 二鹽酸鹽 審施例 2 4 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） A7 ____B7 五、發明説明（\ψ) r4aS.10aR1-1.2.4anr -六 M-fi -揮某-1-田甚 -3-(2-¾啶氳某申甚1-芜祐「川睡瞅 I- ·- -- - I- —II 11 — - 1 - '本-.1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) r4aS.l〇am-1.2.4act .5.：10·1〇3θ -fi -六氤-3-镩甲甚-fi -甲S某-1-甲某-荣#「gl睽瞅 於 5·將 10 克[4as，10aR】-3-甲氧羰基- l,2,4aa,5,10, 10ae -六氫-6-甲氧基-1-甲基-苯並[g]喹啉於50毫升四氫 肤喃的溶液逐滴加至2. 9克氫化鋰鋁於20 0毫升四氫呋喃之 懸浮液中及混合物於室溫攢拌過夜。藉由逐滴加入水/四 氫呋喃溶液水解過量之氫化鋰鋁，過漶除去沈澱，濃縮濾 液，及殘餘物與乙醚一起研磨。獲得圼於142-143 Ό熔化 的结晶之標題化合物；[α] =-222.8。（c = 3.5，在二甲基 甲醢胺中）。 b) 「4aS.10aRl-J.10.10a/3 -六領：-ft-田氣甚-1-申某-.?-(2-lft腚氛甚申某）-荣並fgl#啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4 · 6 2克氫化钠（6 0 %油狀乳液）逐部份到1 5克在a)所 得之化合物於500毫升二甲基甲醯胺的溶液中。在12毫升2-氛吡啶的加入之前，懸浮液於6 (Γ加熱直到氫放出終止。 反應混合物於60°搜拌6個小時，K NH4 C 1淬熄，藉由蒸 發濃縮和Μ水/二氯甲烷萃取，接著在矽膠上使用甲基一 第三丁醚/MeOH(96/4)進行有機相的急驟色層分析法。粗 標題化合物轉換成其鹽酸鹽，其從EtOH/ Etz 0结晶。 Μ.p. = 244-247°;[α ] = -98.4° (c = 0.62，在二甲基甲 醢胺中）。 -1 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^) c ) . S . 1 Q . 1 Ο ^ θ -六氤 U 某-1-甲 甚-X? -阱tffM甚申甚）-荣加「gl睡咻 類似實施例Id)使用三溴化硼產生甲醚裂解，從在上 述b)所得的化合物開始。相當的鹽酸鹽具有223-225°之 in. P . ； [ a ] =-125.6° (c = 0.45，在二甲基甲醯胺中）。 如下表所定義且其中A和B —起形成另一鍵之式I化 合物於類似實施例1的方法中製準備： 實施例 X Y R M. p CHz 0 2-(a)(Rz Η) 223-225。 （1) 26 ” S (e)(R! =H) 226-228。 *(1) 27 ” ” 4-(a)(R2 =H) 200-202° (2) 28 ，， ff (c)(Rt =H 230， *(1) 29 ” ” (d)(Ri =CHs ) 230-232。 （2) 30 ” 0 4-(a)(Rz =H) 235。 *(2) Μ分解） (1) 鹽酸鹽 (2) 二鹽酸鹽 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） u - 1 H - I - - - - - -I I-衣-I- -1 m —ii - _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 A8 Bd D8 々、申請專利範圍

   其中A，B，X，Y和R如申請專利範圍第1項中所定義 和Hz為（C i _4 )烷基，烷氣基轉換成羥基和回收於游 離》或酸加成鹽形式之如此獲得的式I化合物之步驟。 5. 根據申謫專利範第1至3項中任一項於游離鹺形式或 蕖學上可接受的酸加成臁形式之化合物*作為蘗劑的用 途。 6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項於游離驗形式或 蕖學上可接受的酸加成鹽形式之化合物，於治療青光眼 和近視的用途。 7. —種用於治療青光眼和近視之藥學組合物，其係包含一 種根捶申請専利範圔第1至3項中任一項於游離驗形式 或蕖學地可接受的酸加成》形式之化合物，與藥學載體 或稀釋劑结合。 ---------Μ------訂.1ί----線 (請先《讀背面之注f項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） d A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 π、申請專利範圍 其中I 如上述所定義，R2為Η或三氟甲基，Z i為Ο ，3或HH，及Ζ2為CH或Ν， 其條件為若X為CH2 ，Υ為S及R為式（a)，其中自由鍵 鄰接至氮及R2為Η，則A和B不為Η， 於游離鹼或酸加成盥形式。 2. 根據申請專利範園第1項之式I化合物，其中Α和Β及 X 如申請專利範圍第1項中所定義，Y為 [R里為Η或（C ^ _4 )烷基】，CHZ或O-CHz ，和R為式 (a)，（b)，（c)，（d)或（g)，其中Ri如上述所定義和Rz 為Η，或式（e)或（f)，其中Rt為^1，Zi為〇，或S*Z2 為CH，於游離_或酸加成鹽形式。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自[3R, 4 aRi 10aR】-l-甲基- 3/3 -{4-甲基- (4H)-1，2,4-三唑-3-基}硫 甲基-6-羥基- l，2,3,4,4act ,5,10,10a/S -八氫苯並[g] 喹啉，[4aS，10aR]-l，2,4aa ,5，10，’10a/9 -六氫-6-羥基 -1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基）-笨並[g]喹啉，[4aS,10aR ]-l，2,4aa，5，10，10a/3 -六氫-6-羥基-卜甲基- 3-(2-咪 唑基-硫甲基）-苯並[g]喹啉和[3R,4aR,10aR]-l-甲基-3 /3-(2-¾啶基-N-氧化物）硫甲基-6-羥基-1 ,2,3,4,4aa ，5,1〇,1(^/8-八簋苯並[8】喹啉，於游離驗或験加成痛 形式。 4. 一種製備根據申請專利範園第1項所定義的式I化合物 '、、.或其鹽之方法，其係包括在II的化合物

   本紙張尺度逋用中困國家梂準（CNS ) A4洗格（210x297公釐） ---------M—I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 8 8 8 8 A BCD

   經濟部中央揉牟局貝工消费合作社印製 六、申請專利範圍 1.—種式I的化合物 B X-Y-R

   其中A和B各為Η或一起形成另一鍵， X 為 CH2 或 C0， Y 為 0，S，SsO'NRi [IU 為14 或（Ci _4 )烷基]，CIU 或0 - C Η 2 ，和 R 為式（a)，（b)，（c)，（d)，（e)，（f)，（g)，（Η)或

   (g) (h) (i) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） "訂 線 (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁)