JPS6226271A

JPS6226271A - キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬

Info

Publication number: JPS6226271A
Application number: JP61103739A
Authority: JP
Inventors: ジヤン　クロード　ヴエルニエル; エチエンヌ　メンデ; ピーター　キエヌ; ジヤツク　シミヤンド; ミツシエル　モーレ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1985-05-06
Filing date: 1986-05-06
Publication date: 1987-02-04
Anticipated expiration: 2010-05-01
Also published as: PT82512B; CA1263957A; KR860008982A; IL78691A; DK204686D0; DE3667660D1; ATE48835T1; FR2581382A1; AU582235B2; AU5714286A; EP0205362B1; PT82512A; NZ216048A; JPH0739395B2; ES554305A0; EP0205362A1; GR861169B; FR2581382B1; DK204686A; US4788188A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なキノリルグリシンアミド誘導体、その製
造方法及び向精神薬としての治療用途に関する。

本発明の化合物は次の一般式：〔式中、亀及び島は各々、互いに独立して、水素原子または低級
アルキル基を示し、あるいはＲ，がアルキル基であると
き、島はシクロアルキル基または置換されていてよいフ
ェニル基若しくはべ／ジル基金示し、さらにあるいは凡
！及びＲ２は、それらに結合する窒素原子と共に、別の
へテロ原子例えば酸素原子、硫黄原子または窒素原子を
含み得るヘテロＢｔ系を形成し、Ｒ３は水ｇ原子、水酸基ＯＨ１低級アルキル基若しくは
アルコキシ基、または置換されていてよいフェノキシ基
著しくはベンジルオキシ基を示し、あるＩｎ１ｄ基−Ｎ
）１−ルＳ（式中、Ｒｓ　ハ水ｔ、　Ｎ、　子または低
級アルキル基またはフェニル基を表ゎす。）を示し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘは水素
原子址たはハロゲｙＪｉＬ子、低級アルキル基またはシ
クロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、またはメチルチオ基を示す。〕に相当する
。

本発明はまた、薬学的に容認できる無機酸または有＠酸
との付加塩、そして場合により、几３がＯＨを示すとき
、薬学的に容認できる゛アルカリ金属塩基（ＮａＯＨま
たはＫＯ）１　）または有機塩基（ピペラジン、リシン
またはモルホリン）との塩に関する。

低級アルキル基またはアルコキシ基は鎖状または枝分れ
の、炭素原子１ないし４の飽和または不飽和炭化水素基
を意味するものと８！解される。ヘテロ環系はとシわけ
、低級アルキル基でｔＲ換されていてよい、ピロリジノ
基、ビベＩＪ　、）ノ基、ホモピペリジノ基（ヘキサメ
チレンイミノ基）またはモルホリノ基よシ成る。

また本発明の主題は、式：（式中、”！＋几２及びＲ４は式（１）で与えられた意
味を有する。）で表わされるグリシン誘導体を式＝（式
中、Ｒ３及びＸは式（１）で与えられた意味を有する。

）で表わされる４−クロロキノリンと反応させることを
特徴とする式（１）の化合物の製造方法にある。

縮合反応は、２種の試薬を有機塩基例えばトリエチルア
ミンまたは無機塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下で６
０℃ないし１３０℃に加熱することによって行われる。

この反応は有機溶媒例えばトルエン、エチルアルコール
またはインプロビルアルコール中で有利に進められる。

また几、がＯＨを示すところの式（１）の化合物は、水
酸化す）　＋７ウムまたは水酸化カリウム中での、凡３
がアルコキゾ基を表わすところの式（１）のエステルの
けん化によって、あるいは触媒の存在下での、Ｒ３がベ
ンジルオキシ基を表わすところの式（１）のエステルの
水素化によっても得られる。

式（ｎ）で表わされるグリシン誘導体は、公知の化合物
であるが、３方法によって製造される。

ａ）　　Ｒ，が水素原子を表わすとき、当該誘導体は次
の図式：に従って、塩は塩の形で得られる（アール。

ディー、ハヮース（几、　Ｄ、　）ｉＡＷＯ几Ｔ）ｉ）
等、ジャーナル　オブ　ケミカル　ンサイアティ（Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、　）　１９５２年、２９７２−２９
８０頁）。

ｂ）　　Ｒ４がメチル基を表わすとき、式（Ｅｌ）の誘
導体は、式〔式中、Ｙは保護基を表わし、式で表わされるベンジルオキシカルボニル基（ニー、ヒ゛
−、モーガー（Ａ、Ｂ、ＡｉＡＩＪＧＥｌ（、ン及びア
ール、ウェイト（几、ＷＡＩ）Ｅ）、ジャーナル　オブ
　ケミカル　ソサイアティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
）　１９６５年、３１２６−３１３２頁）または第三ブチルオキシカルボニル基 −Ｃ−ＱＣ（ＣＨｓ　ｈ（ケミカル　アプストラクッ（Ｃｈｅｍ。

Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　、　１９７０年、７３巻、５
６４１７ｒ）ｔ　示ｔ。〕で表わされるサルコシンエス
テル表わされるアミドを得、そしてその後、保護で表わ
される誘導体を得ることにょシ製造される。

Ｃ）当該誘導体は、最初にクロロアセｆ　／ｌ／　り。

しその後１（！Ｎ−Ｒ４形で表わされるアミンで処理す
ることによって製造される。

（ジー、ビー、エム、ペソロ（Ｇ、Ｂ、　Ｍ。

ＢＥＴＩＩＯＬＯ）及びジエー、エフ、カッくう（Ｊ、
Ｆ、ＣＡＶＡＬＬλ）、Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ
、。

１９５４年、８４巻８９６−９０７頁）式ｔＵのｆＩ誘
導体４−クロロキノリンは公知化合物である。すなわち
、Ｃ，Ｅ、　ＫＡＳＬＯＷ　及びＷ、几、ＣＬＡＲＫ　
　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　　１９５３．　１８゜
５５−５８　）　、Ｊ、　Ｗ、　ＨＡＮＩＦＩＮ等（Ｊ
、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、　１９６９．１２．１０９６−１０９７　
）及びＥ。

比ＩＩｃＫｓＯＮ等（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９
７９゜２２、８１６−８２３）には４−クロロ−３−エ
トキノカルボニルキノリンが記載されておｐ、ｃ、ｃ。

Ｐ几１ｃＥ等（Ｊ、　Ａ、Ｃ，Ｓ、、　１９４６．６８
．１２５１−１２５２）及びＣ，Ｊ、　ＯＨＮＭＡＣＨ
Ｔ等（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、　１９７１．１４．１°７−２４）には次
式：で表わされる３−クロロカルボニル−４−クロロキ
ノリンが記載されておシ、この化合物をアルコールまた
はアミンとの古典的な反応により反応させることにより
弐ｍの所望の誘導体が得られる。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、
これらの実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リルアミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体Ａ
１（几、＝Ｒ２＝Ｃ，Ｒ５；　Ｒ３＝ＱＣ，）１．　、
　Ｒ４＝　）ｉ　、Ｘ＝Ｃ１）エタノールａｏｙ中のエ
チル４，６−シクロロキノリンー３−カルボキシレート
（４り；α０１６モル）、Ｒ，Ｄ、ＨＡＷＯＲＴＨ等に
よりＪ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　　１９５２．２９７２−８０に記載された
方法に従って製造された２−アミノ−Ｎ　、Ｎ−ジエチ
ルアセトアミド塩酸塩（２，９ｒ　ｉ［Ｌｏ　１７６モ
ル）及びトリエチルアミン（４，９ｍＡ！；　［１０３
５２モル）の混合物を窒素雰囲気下で５時間還流させる
。溶媒を留去した後、得られた結晶をジクロロメタンに
溶解する。Ｉ＠液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
その後溶媒を留去する。得られた生成物をイングロビル
エーテル／酢酸エチル（４：６）混合物から再結晶する
。無色結晶、融点　１０１℃（収率６７％）元素分析値二（−ｔｓ　Ｈ２ｘ　Ｎ５ＣＩＯｓ計算値　
：　Ｃ５９，４２Ｈｉ９　Ｎ　１１．５５実氾ＩＪイ直
　　　：　　Ｃ５９５１１−１１ｔ０５　　Ｎ　　１ｊ
、６５この化合物のマレエートを製造した。無色結晶が
得られる。

融点　１４７℃（収率５０％）元素分析値：Ｃｘｚ　Ｈ，、ＣｌＮ３０゜３士　算　イ
直　（％）　　：　　Ｃ，ｓｓ、ｏ　６　　ｋ−４，ｓ
４６　　Ｎ、　　Ｒ７６実測値（’Ｊ）　：　Ｃ，５５
，０９Ｈ，５，６０Ｎ、　ａ５６実施例２２−〔（３−エトキシカルボニル−６−メチル）−４−
キノリル〕アミノーＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド塩酸
塩：誘導体１２（Ｒ１＝Ｒ，＝ＣｚＨｓ　；　Ｒ，ｓ　
＝　０ＣｚＨｓ　；　Ｒ４＝　Ｈ；Ｘ＝　ＣＨｓ　）エ
チル６−メチル−４−クロロキノリン−１５−カルボキ
シレート２．４９ｆ（（１０１モル）、２−アミノ−Ｎ
、Ｎ−ジエチルアセトアミドｔ８５Ｆ（（ＬＯ１１モル
）、トリエチルアミン五１−（１０２２モル）及び無水
エタノール２０５ｄの混合物を１５時間還流させる。エ
タノールを除去した後、残渣を水１０罰で処理し、ジク
ロロメタンで抽出した後、有機層を最少限の量の水で洗
浄し、乾燥して濃縮する。得られた塩酸塩をイングロパ
ノールから再結晶する。無色結晶：融点〉２６０℃（収
率５０チ）。

元素分析（ｉｉ　：　Ｃ＋ｅ　Ｈａｓ　Ｎｓ　Ｏｓ　Ｈ
Ｃ’Ｊ計算値（％）　：　Ｃ，６ａ０７　）Ｌ、　Ｒ９
０Ｎ、　１１．０６実測値（（５）：　Ｃ，６Ｑ、２７
　Ｈ，Ｒ８７Ｎ、　１１８８実施例１に記載した方法に
よシ、実施例６ないし１１に示す化合物を、所望によシ
ロ位が置換された４−クロロキノリン＆ひ２−）’ミ／
−へ、Ｎ−ジエチルアセトアミド塩酸塩から製造するこ
とができる。

実施例３２−　（３−エトキシカルボニル−６−）トキシー４−
キノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘
導体Ａ　３　（Ｒ１＝　Ｌ％２　＝　Ｃ２Ｒ５；几３＝
ＯＣ，）（、１４＝１−１；Ｘ＝ＯＣＲ，）融点　１６
３℃（収率８８チ）元素分析値゛：　Ｃ１，Ｈ，、へ、０４計算値部）：Ｃ
，６五４９　Ｈ，７，０１Ｎ、　１１．６９実測値（吻
：　Ｃ，６３，４６Ｈ，６，９９Ｎ、　１１−６１実施
例４２−（３−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチ
ル−４−キノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトア
ミド；誘導体＆　４　（Ｐ−１＝　Ｒ２＝　Ｃ，）ｉ、
　、　Ｒ，＝ＯＣ，Ｈ５；ａ、　＝１（；Ｘ＝　Ｃ）ｉ
”３）融点　１５６℃（収率５０チ）元素分析値：　Ｃ１９Ｈｚｚ　Ｆ３０ｓ計算値（％）　
、’　Ｃ，５７，４３Ｈ，５，５８Ｎ、　１α５７実１
ｌｌＪ値（％）　：　Ｃ，５７，３１Ｈ，５，６６Ｎ、
　１（１７６実施例５２−（３−！トキシカルボニルー６−ニトロー４−キノ
リル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体
Ａ　５　（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｚ　Ｒ５、ＩＩ　ａ３＝ＯＣ
！Ｈ５；Ｒ，＝Ｈ、Ｘ＝、ＮＯ□）融点　１７０℃（収
率７０チ）元素分析値：　Ｃｔａ　Ｈａｓ　Ｎ４０Ｓ計算値（％）
：　Ｃ，５７，７４Ｈ，５，３２Ｎ、　１東９７実測値
（％）　：　Ｃ，５７，５３Ｈ，５，７０Ｎ、　ＬＬ８
６実施例６２−（３−エトキシカルボニル−６−）ｆｋ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体
Ａ６（几、　＝　ａ、　＝　Ｃ２）１５；几３＝ＯＣ，
Ｈ５，山＝　Ｈ；　Ｘ　＝　Ｃ４Ｒ９）融点　１２８℃
（収率７０％）元素分析値：　Ｃｔａ　Ｒ３１Ｎｓ　Ｏｓ計算値（％）
　：　Ｃ，６ａ５４１−１．　ａｌｏ　Ｎ、　１（１９
０、実測値（％）　：　Ｃ，６ａ５１　Ｈ，Ｃ３２Ｎ、
　１（Ｌ９１９１実施２−（３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−キ
ノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導
体Ａ　７　（Ｒ１＝　ｋＬ２　＝　ＣＲＲ５；凡、＝Ｏ
Ｃ，Ｈ５；　　Ｒ４＝Ｈ；　　Ｘ＝’ｆ！’　　ン融点
　１２６℃（収率６ｏ％）元素分析値：　Ｃｒａ　Ｈａｓ　ＦＮ３０３計算値（％
）　：　Ｃ，６２，２４Ｈ，６，３８Ｎ、　１ｚ１ａ実
測値（％）　：　Ｃ，６２−００）ｉ、　ｉ３０　Ｎ、
　１２．０５実施例８２−（５−エトキシカルボニル−６−エトキシ−４−キ
ノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導
体ＪｆＦＬ８（凡、＝Ｒ２＝Ｃ２Ｒ５；凡、＝ＯＣ，１
４，、Ｒ４＝）ｉ　；　Ｘ＝ＯＣ２Ｈ５）融点　１８４
℃（収率５５チ）元素分析値：Ｃ３゜Ｒ２７Ｎ３　ｏ４計算値（（転）：　Ｃ，６４，５２１も７２９　Ｎ、　
１１．２５実側値（％）　：　Ｃ，６４，１６Ｈ，７，
２１Ｎ、　１１．１３実施例９２−（５−エトキシカルボニル−６−シクロヘキシル−
４−キノリルンアミノーＮ、Ｎ　−ジエチルアセトアミ
ド；誘導体ｉ％　９　（Ｒ１”　３％　＝Ｃｔ）ｔ５ｉ
几ｓ　；ＯＣｚ　Ｈｓ　；　Ｒ４＝　）ｉ　；　Ｘ−ン
クロヘギシルノ融点　１３０℃（収率６０チ）元素分析値：　Ｃｚ４１３３　Ｎ３０ｓ社算値（％）　
：ｅ、　７［１０４ｋｉ　Ｃ０８Ｎ、　１　（１２ｆ実
測値（（６）：　Ｃ，７０，２６１（、Ｃ３２Ｎ、　　
９．９６実施例１０２−（３−エトキシカルボニル−４−キノリル）アミノ
−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体Ａ　１ｏ　（
Ｒ１＝ｌ（、＝＝Ｃ，）（、；　Ｒ，＝ＯＣ２Ｈ５；几
。

＝Ｈ；ｘ＝ｔ−ｔ）融点　１２０℃（収率７０チン元素分析値：　Ｃ１ｓ　Ｈａｓ　Ｎｓ　Ｏｓ計算値（％
）　：　Ｃ，６ｓ、６ｓ　Ｈ，７，０４Ｎ、　１２．７
６実測値（％）　：　Ｃ，６５，７４Ｈ，７，１７Ｎ、
　１２．７７実施例１１２−（３−エトキシ力ルポニル−６−ブトキシー４−キ
ノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導
体ｊａ　１１　（Ｒ１＝Ｒ１＝＝Ｃ，Ｒ５ｉＪ（、、＝
０（−ｘ　ｋｉｓ　＋Ｒ４＝　Ｈ；　Ｘ＝ＯＣ４Ｈ＠　
）融点　１６３℃（収率５０チλ 元素分析値、’　Ｃ！２８３１　Ｎ３０４計算値（％）
二〇、　６ｉ８１　）ｉ、　７．７８　Ｎ、　１α４７
実測値（に）：　Ｃ，６５ｈａＢ　Ｈ，７，５９Ｎ、　
１α５０実施例１２２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ、Ｎ−シクロピルアセトアミド；誘導
体Ａ　１２　（Ｒｔ　＝ｌ（、、＝Ｃｓ　ｋ−１１；几
、＝ＯＣ，ｔ−ｉ、　；　Ｒ４＝１−１　；　Ｘ＝ＣＩ
　）エタノール（６０ｍＡ’）中の４．６−シクロロキ
ノリンー３−カルボキシレート（２−７９；１０１モル
）、２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアセトアミド塩酸
塩（Ｚ１４ｙ；α０１１モルフ及びトリエチルアミン（
２，２２１；　（１０２２モ＃　）　（Ｄ混合？！７を
４時間速流させる。溶媒を濃縮した後、水洗し、ジクロ
ロメタンで抽出し、Ｎａｐ　８０４で乾燥した後、溶媒
を留去し、所望の生成物をシクロヘキサン／酢酸エテル
（９０：１０）混合物中で再結晶する。

ベージュ色結晶。

融点　１１６℃（収率６０％）元素分析値：　Ｃ，、）−１２，ＣＪＮ、Ｏ。

計算値ｅ）　：　Ｃ，６ｔｓａ　Ｈ，ｔ６ｑ　Ｎ、　１
ａｙ２実測値＠）　：　Ｃ，６１，１０Ｈ，＆４０　Ｎ
、　１（Ｒ８にの化合物の燐酸塩及び硫酸塩を製造した
。実施例の方法により実施例１２の化合物の水加硫酸塩
を得た。

無色結晶。

融点　１５０℃ 元素分析値口Ｃ２ｏＨｘｓＣＩＮ　５ｏｂｓ、　１　／
２Ｈ２０計算値（＠　：　Ｃ，４＆１３　Ｈ，５，８５
Ｎ、　ａ４１実測値（％）　：　Ｃ，４７，９０Ｈ，５
，５６Ｎ、　ａ３６実施例１２に記載した方法に従って
、２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアセトアミド塩酸塩
から下記の実施例１３ないし２ａの化合物を製造した。

実施例１５２−（３−エトキシカルボニル−６−メチル−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジグロピルアセトアミド塩ｃＪ
！、塩；誘導体＆１３（几！＝ル２＝Ｃ３Ｈ７；ル、　
＝ＯＣ，）ｉ５；Ｒ４＝Ｈ；　Ｘ＝ＣＩ、　）融点　２
５９℃（収率４０％）元素分析値：Ｃ２□Ｈ，、Ｎ、０．ｆｌｃｌ計算値（％
）　：　Ｃ，６１，８３）ｉ、　７．４１　Ｎ、　１　
ｒＪ、５０実測値（％）二〇、６１−７４　札７．２４
　凡１α２０実施例１４２−（３−エトキシカルボニル−６−メト上ソー４−キ
ノリル）アミノ−Ｎ、ｌ１１１−シクロピルアセトアミ
ド；誘導体Ａ１４（几！＝ル、　＝：（：３Ｈ，；几、
＝ＯＣ，Ｈ５，Ｒ４＝ｈ　、Ｘ＝ＯＣＨ８）融点　１６
３℃（収率７０条）元素分析値：　Ｃｚ！Ｈｚ＊Ｎ５Ｏａ計算値（％）二〇、　６５−０９　Ｒ１７，５４Ｎ、　
ＩＣＬ８４実測値（影ン二Ｃ，６５，１１札７．６５へ
、１α８２実施例１５２−（３−エトキシカルボニル−４−キノリル）アミノ
−Ｎ、Ｎ−シクロピルアセトアミド；誘導体Ａ　１５　
（Ｒ１＝３．　＝Ｃ３Ｈ７；几、　＝ＯＣ，）１．　。

几４＝ｈ　；ｘ＝Ｈ）融点　１２０℃（収率６０チ）元素分析値口Ｃ２゜Ｈ＊ｙＮ３０゜計算値（％）二Ｃ，６７，２０Ｈ，７，６１Ｎ、　１１
．７６実測値（（６）：　Ｃ，６７，３１Ｈ，７，７６
Ｎ、　１１．８１実施例１６２−（５−エトキシカルボニル−６−エトキシ−４−キ
ノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−シクロビルアセトアミド；誘
導体Ａ　１６　（Ｒ１＝Ｂ２　：＝Ｃ３）ｉ、　；几、
＝ｏｃ、Ｈ，；Ｒ４＝Ｈ、Ｘ冨ＱＣ，）１．）融点　１
７６℃（収率５５チ）元素分析値：　ＣｚｚＨｓＩＮｓＯａ計算値（４）：　Ｃ，６５，８１Ｈ，７，７８Ｎ、　１
α４７実測値帳）　：　Ｃ，６５，７５Ｈ，７，９４Ｎ
、　ＩＱ、２６実施例１７２−（３−エトキシカルボニル−６−ブロモ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ、Ｎ−シクロビルアセトアミド；誘導
体Ａ１７（几、＝Ｒ２＝Ｃ３Ｒ７；Ｒｓ　＝ＯＣｚＨｓ
　；　Ｒ４＝Ｈ；　Ｘ　＝Ｂ　ｒ　）融点　１２６℃（
収率６０チ）元素分析値：Ｃ２６ＨＨＢｒＮ３０３　）計算値（チ）
　：　Ｃ，５５，０５に＆０１　Ｎ、　９．６３実測値
（％）　：ｃ、　５５．．１７　Ｈ，５，９７Ｎ、　９
．６６実施例１８２−（３−エトキシカルボニル−６−二トロー４−キノ
リル）アミノ−Ｎ、Ｎ−シクロピルアセトアミド；誘導
体４１８　（Ｒｔ＝几、　＝Ｃ，ｔ＋、　；Ｒ３＝ＯＣ
ｚ　Ｈｓ　；　Ｒ４＝Ｈ；　Ｘ＝ＮＯｘ　）融点　１６
０℃（収率５０チ）元素分析値二〇、。’ｌ＠Ｎ４０５計算値（％）　二Ｃ，６４，８６Ｈ，５，６８Ｎ、　９
．８６実測値（チ）　：　Ｃ，６４，７８Ｈ，５，６３
Ｎ、　９．７５実施例１９２−（３−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチ
ル−４−キノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ　−シクロビルアセ
トアミド；誘導体Ａ　ｊ　９　（Ｒ１＝ｕ２　＝＝　Ｃ
３Ｒ７；几、＝ＯＣ２Ｈ，、Ｒ，＝ｌ（、Ｘ＝ＣＦ３）
融点　１４４℃（収率６０％）元素分析値：Ｃ□Ｈｔ６Ｆ３Ｎｓ　Ｏｓ計算値（チ）　
：　ｅ、　５９．２８　Ｈ，／ｚ１６　Ｎ、　９．８７
実測値（％）　：　Ｃ，５ａ９８社５．９６　Ｎ、　９
．６７実施例２０２−（５−エトキシカルボニル−６−メｆルチオー４−
キノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアセトアミド；
誘導体Ａ　２０　（Ｒ１”Ｒ２”Ｃ３Ｈｔ　；　Ｒ３＝
　０ＣｚＨｓ　；凡、＝に４　；　Ｘ＝８ＣＨｓ　）融
点　１６２℃（収率７２％）元素分析値：　ＣｚｒＨ２ｅＮｓＯｓ８計算値（チ）　
：　Ｃ，６２，５０）−１，７，２４Ｎ、　１α４１実
測値（％）　：　Ｃ，６２，３６Ｈ，７，７４Ｎ、　１
（１２７実施例１の方法に従って、様々に置換された２
−アミノアセトアミド塩酸塩から下記の実施例２１ない
し４２の化合物を製造した。

実施例２１２−（５−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リルンアミノーＮ、Ｎ−シイノブチルアセトアミド；誘
導体屋；ＩＭ（Ｒ，、＝几２＝Ｃ）ｉｌ　−ＣＨ（Ｃ）
１３　）２　；几、　＝ＯＣ，ｌ−１．　、胸＝１（；
　Ｘ＝Ｃ１）融点　１３６℃（収率５０％）元素分析値：　（、：、２Ｈ３，ＣＪへ、０゜計算イ直
（チ）　　：　　Ｃ，６２，９２）Ｌ　　７．２ＯＮ、
　　１　［１００実測値（チ）　：　Ｃ，６２，７２ｉ
−ｉ、７．０２　Ｎ、　　９．９３実施例２２２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リルシンアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミ
ド；誘導体Ｊｉ　２２　（８１；ＣＨ３；Ｂｚ　＝Ｃ５
Ｈｓ　；　Ｂｓ　＝ＯＣ，ｕｓ　；　ｋ％ａ　＝Ｈ；　
Ｘ　＝ＣＩ　）融点　１７８℃（収率４７％）元素分析値：Ｃ２１Ｈ２６ＣＩＮ３０３計算値（％）　
：　Ｃ，６１４０Ｈ，５，０７Ｎ、　Ｉ　ＣＬ５６実測
値（％）　：　Ｃ，６五５８　Ｈ，５，１４Ｎ、　１α
５９実施例２３２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リルンアミノーヘーメチルーＮ−シクロヘキシルアセト
アミド：誘導体Ｊｉ　２３　（Ｒ４＝ＣＨ，、几２　＝
＝Ｃ＠）ｉｌｌ　；　Ｒ３＝ＯＣｚＨｓ　；几、　＝）
ｉ　；　Ｘ＝Ｃ１）融点　１４０℃（収率２５％）元素分析値二〇、１Ｈ２＠　Ｃｌへ、０３計算値（％）
　：　Ｃ，６２，４５Ｈ，６，４９Ｎ、　１α４０実測
１ＩＩＩＬ＠）　：　Ｃ，６１，９１ｋ−１，１ｈ６０
　Ｎ、　、１１１１８実施例２４２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リルリアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ　−（４−クロロクエニ
ルアセトアミド；誘導体１Ｆｉ２４　（Ｉｔ、　＝ＣＨ
，；凡、　＝ｐ−ＣＩ−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ，＝ＯＣ２Ｈ，
ニル、　＝Ｈ；Ｘ＝ＣＪ）融点　１９６℃（収率３ｏチ）元素分析値：　ＣｚｘＨｒｅＣｊｚＮｓＯｓ計算値（％
）　：　Ｃ，５ａ３ｓ　Ｐｌ、４．４３　Ｎ、　９．７
２実測値（％）　：Ｃ，５ａ２０　Ｈ，４，２９Ｎ、　
９．６６実施例２５１−（２−（（３−エトキシカルボニル−６−りｏ　ａ
　−４−キノリル）アミノ〕アセチルノビベリジン；誘
導体Ａ２５融点　１４８℃（収率３７％）元素分析値：　”ｓ＊Ｅ４ｚ＊ｃｌＮ、υ。

計算値（％）　：　Ｃ，６１１７２Ｈ，５，９０Ｎ、　
１１．１ａ実測値（チ）　：　Ｃ，６α８４１４．５．
６９　Ｎ、　１１．４５この化合物のニリン酸塩全製造
した。

融点　１８５℃（塩基からの収率４５％）実施例２６１−（２−Ｃ（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミン〕アセチル１ピロリジン：誘導体
屋２６融点　１７０℃（収率６０チ）元素分析値：　Ｃ，、ｌ−１，。ＣｊｔＮｓＯｓ計算値
（チ）　：　Ｃ，５９，７５１−１，５，５７Ｎ、　１
１．６１実測値（チン：　Ｃ，５９，５Ｍ　Ｈ５，４２
Ｎ、　１ｔｓｓ実施例２７１−［２−（（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミノ〕アセチルｊホモピペリジン；誘
導休息２７融点　１２９℃（収率３７優）元素分析値：　Ｃ２０１（、、ＣＡＩＮ、（Ｊ３；ｔＨ
Ｈ＠（％）　：　Ｃ，ｂｔ６１Ｆｉ、ｈ２ｏ　Ｎ、　１
ｎ７ａ実測値（％）　：　Ｃ，６１，６６桟６．２９　
Ｎ、　１α８０実施例２８１−（２−（（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミノ〕アセチル）モルホリン；誘導体
Ａ２８融点　１７１℃（収率２０％）元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ２゜ＣＪＮ、０４計算値（％）
　：　Ｃ，５７，２２１（，５，３４Ｎ、　１１．１２
実測値（釣：　Ｃ，５７，２３札５．１２　Ｎ、　１１
．１３実施例２９２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド；誘導体
屋２９（Ｒ１＝几、　＝Ｃ）ｉｌ、几、二ＱＣ，Ｈ，；
　ｌ（、、＝ｕ　；　Ｘ＝ＣＩ　）融点　１６９℃（収
率３３％）元素分析値：　Ｃ１５ＨｔｓＣＪｈｓＯｓ計算値（％）
　：　Ｃ，５７，２３Ｈ，Ｌ４０　Ｎ、　１２．５１実
測値（４）　：　Ｃ，５７，５１Ｈ，５，，５８Ｎ、　
１２４７実施例３ａ２−（（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キ
ノリル）アミノコアセトアミド；誘導体Ａ３０（Ｎ凡、
几、　＝Ｎ）ｉ、　；　ＩＬ、　＝ＯＣ’、）ｉ、　；
几、＝Ｈ；　Ｘ＝ＣＩ）融点　２６１℃（収率６０チ）元素分析値二Ｃ１４Ｈ１４ＣＪＮ３０３計算値帳）　：
　Ｃ，５４，６４Ｈ，４５９Ｎ、　ｌ５６５実測値（％
）　：　Ｃ，５４，７９１（、４，５２Ｎ、　１五６９
実施例３１２−（５−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リルンアミノーＮ、Ｎ−ジグチルアセトアミド：　ｏｃ２ｆ（、　；電＝）ｌ　；　Ｘ＝ＣＪ　）融点
　１１６℃（収率６０％ン元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，ｏＣＩＮ，０３計ｎ１直（％
）：　　Ｃ，　　６２−９２　　１４　　７．２０　　
Ｎ，　　１（１０１実測値（％）　：　Ｃ，　６２．９
ｉ　Ｈ，　７．１８　Ｎ，　１（１３１実施例３２１−（２−〔（３−エトキシカルボニル−６−メトキシ
−４−キノリル）アミンコアセチル）ピペリジン；誘導
体＆３２融点　１４４℃（収率６７％）元素分析値：　ＣｚｏＨｚｓＮｓＯａ計算値（チ）　：　Ｃ，　６４．６７　）ｉ，　＆７Ｂ
　Ｎ，　１　１．３１実測値（％）　：　Ｃ，　６４．
５５　Ｈ．６８１Ｎ，　１　１．４９実施領３３１−（２−（（３−エトキシカルボニル−６−エトキシ
−４−キノリル）アミン〕アセチルＪピペリジン；誘導
体Ａ３３融点　１５０℃（収率３ａチン元素分析値：　ＣｘｌＨｚｔＮｓＯ４計算値（チ）　：　Ｃ，　６’５．４５　Ｈ，　７．０
６　Ｎ，　１α９０実測値（％）　二Ｃ，　６ａ３８　
Ｈ，　７．２６　Ｎ，　１α８６実施例３４２−（３−ｘト＋シｈルボニル−６−りａ　。

−４−キノリルンアミノーＮ、Ｎ−ジインプロヒ゛ルア
セトアミド；誘導体４３４融点　１７０℃（収率４０％）元素分析値：Ｃ１゜Ｈ宜、ＣＪＮ、０゜計算値（％）　
：　Ｃ，６１，３０Ｈ，／ｚ６９　Ｎ、　１α７２実測
値（％）　：　Ｃ，６１，５０Ｈ，６，７０Ｎ、　Ｉ　
Ｑ、７６実施例５５２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−ＩＮ−グロビルーへ−フェニルアセトア
ミド；誘導体４．５５（山＝Ｃ，Ｈ，；几、＝Ｃ，Ｈ，
、几、＝ＯＣ，Ｈ５；　Ｒ，＝）１　；　Ｘ＝ＣＪ）融点　１４７℃（収率３５％）元素分析値：　Ｃ，、ｌ（！４ＣＪＮ、０゜計算値（％
）　：　Ｃ，６４８６１（、５，６８Ｎ、　９．８６実
測値（４）：　Ｃ，６４７８Ｈ，５，６５Ｎ、　９．７
５実施例３６２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リシンアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−グロビニル）ア
セトアミド；誘導体Ａ　３６（ａ、　＝ＣＨ，；　Ｒ，
＝ＣＨ，−ＣミＣ１−１、Ｒ，＝ＯＣ，ｌ−１．．１％
４＝ｈ；ｘ＝ｃ！ｌ）融点　１４６℃（収率６０チ）元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、ＣＪＮ、０゜計算値（％）
　：　Ｃ，６０，０９）Ｌ、　５［４Ｎ、　１１．６８
５Ｊ測ｉ（％）　：　Ｃ，５９，８９Ｈ，５−（Ｎ　Ｎ
、　１１．６１実施例５７２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアセトアミド
；誘導体Ａ　３７（Ｒ４＝　ＣＨ３；　）％ｘ　＝ＣＨ２Ｃ６Ｈａ　；　
ｆ％ｓ　””　ＱＣｘ　Ｈｓ　；　Ｊ　”　Ｈ；Ｘ＝Ｃ
Ｊ）融点　１５４℃（収率４５％）元素分析値：Ｃ２□Ｈ２２ＣｊＮ　３０３計算値（％）
　：　Ｃ，６４１５Ｈ，Ｃ３８Ｎ、　１α２０実測値←
）：Ｃ，ｂ五８８桟＆３９へ、１α１２実施例３８１−（２−（（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリルンアミノ〕アセチル）−３−メチルビペリ
ジ／；誘導体Ｊｌｉｎ５ＢＸ＝ＣＪ）融点　１４０℃（収率２８％）元素分析値：　Ｃ１ｏＨｚ４ＣＪＮ３０３計算値（チ）
　：Ｃ，６１，６１Ｈ，Ｃ２０Ｎ、　１［Ｌ７８実測値
優）　：　Ｃ，６１，８４）１，４３５　Ｎ、　１１１
Ｌ４８実施例５９１−（２−（（３−エトキシカルボニル−６−トリフル
オロメチル−４−キノリル）アミノコアセチル）−３−
メチルピペリジン；誘導体屋ｘ＝ｃｐｓ）融点　１０６℃（収率７５％）元素分析値：　Ｃ，ＩＨ，４Ｆ’３Ｎ３０３計算値（％
）：Ｃ，ｓθ５７．　）ｉ、　５．７１　へ、Ｚ９２実
測値（％）　：　Ｃ，５９，４６Ｈ，Ｓ７４　Ｎ、　９
．６１実施例４０１−（２−〔（３−エトキシカルボニル−６−メチル−
４−キノリル）アミン〕アセチル）−３−メチルピペリ
ジン；誘導体４４０Ｘ　＝　Ｃｌ、　）融点　１３０℃（収率２５％）元素分析値：　ｃ２１Ｈ２７Ｎ３ｏ３計算値（％）　：　Ｃ，６ａ２７１−１．７５７　Ｎ、
　１１．３７実測値（％）　：　Ｃ，６８，５９Ｈ，７
，５６Ｎ、　１１．３７実施例４１２−（３−ｊＣ）”？ジカルボニルー６−クロロー４−
キノリルンアミノーへ−メチルアセトアミド：誘導体Ａ
４１（Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝）−４；　Ｒ３＝ＯＣ，島：　
Ｒ，＝Ｈ：Ｘ＝ＣＩ）融点　２００℃（収率５０％）元素分析値：　Ｃ，５Ｈ，６Ｃ７ＩＮ、０３計算値（チ
）　：　Ｃ’、　５５．９９１（、５，０１Ｎ、　１ｉ
ｏ６実測値（弼：　Ｃ，５５，６０Ｈ，４，８５Ｎ、　
１２１３８実施例４２２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リシンアミノ−Ｎ−プロピルアセトアミド；誘導体Ａ　
４２（Ｒ，＝＝Ｃ，Ｈ，，凡、＝ｌ（；　Ｒ，＝ｏｃ２）＋
５；　ｌ（，４＝ｌ（、Ｘ＝ＣＪ）融点　１７９℃（収
率４８チ）元素分析値：　Ｃ１７Ｈ２゜ＣＡＮ、Ｏ８計算値（％）
　：　Ｃ，５ａ３７　Ｈ，５，７６Ｎ、　１２．０１実
側値（％）　：　Ｃ，５ａｓｏ　ｉ−１，５，７１Ｎ、
　１２．１２実施例４３２−（６−カルポキシー６−クロロー４−キノリル）ア
ミン−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体盃４５（ａｔ　＝　Ｒ２＝　Ｃｚ　Ｈｓ　；凡、＝Ｃ１（；几
、＝Ｈ；Ｘ＝ＣＪ）２−（５−エトキ／カルボニル−６
−クロロ−４−キノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルア
セトアミド（実施例１　）　７．６　Ｆ　（α０２０３
モル）及び苛性ソーダ（Ｉ　Ｎ　）　２１３　ｄ　（ａ
　０２０３　モル）を還流下で１時間加熱する。トルエ
ンで洗浄した後、溶に！ＬをＨＣＪ（１Ｎ）にょシｐＨ
７にする。

得られた結晶を濾去し、水洗した後、ジオキサン／酢酸
（８：２）混合物から再結晶する。乾燥すると、所望の
酸が得られる。無色結晶。

融点　２６０℃（収率７６％）元素分析値二Ｃ１，Ｈ，，Ｎ、ＣｊＯ。

計算値（％）　：　Ｃ，５７，２３Ｈ，５，４０Ｎ、　
１２．５１実測値（チ）　：　Ｃ，５７，２５ル５．４
５へ、１２．４９実施例４４２−（３−カルボキシ−６−メチル−４−キノリル）ア
ミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体屋４４（Ｒ１＝ｌ（、＝　Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３＝ＣＨ；　Ｒ４＝
１（；　ｘ：ｃＨ，）水４０罰及び２Ｎの苛性ンーダ１
３−（１０２６モル）中の２−（３−エトキシカルボニ
ル−６−メテルー４−キノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアセトアミド塩酸塩（実施例３　）ｚ４８ｙ（（１
００６５モル）を２時間還流する。溶液を室温で濾過し
、その後ＨＣＪ（ＩＮ）によりｐＨ７にする。所望の酸
が沈澱する。無色結晶。

融点　２６０℃以上（収率７０％）元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｈ，０計算値（チ
）　：　Ｃ，６１，２４）ｉ、　／１９５　Ｎ、　１２
．６０実測値（チ）　：Ｃ，６１，４９Ｈ，６，７５Ｎ
、　１２．４５下記の化合物も実施例４３の方法に従っ
て製造された。

実施例４５１−（２−［（３−カルボキシ−６−クロロ−４−キノ
リルンアミノ〕アセチル）−ホモヒ。

ペリジ／；誘導体Ａ　４５融点〉２６０℃（収率６５チ）元素分析１ｉｉｉｒ：　ＣＩＢＨ２６ＣＩＮ３０ｓ計算
値（チ）　：　Ｃ，５９，７５ル５．５７　Ｎ、　１１
．６１実測値（チ）　：Ｃ，５９，５８ＦＬ５．５７　
Ｎ、　１１．６４実施例４６２−（３−カルボキン−６−クロロ−４−キノリルンア
ミノーへ、ヘーシクロビルアセトアミド：誘尋体Ａ４６（几！＝１も２　＝Ｃ３Ｒ７；　凡３＝ＯＨ；　Ｒ４＝
Ｈ，Ｘ＝ＣＪン融点〉２６０℃（収率４２％）元素分析値：　Ｃ，、Ｒ２，（ＪＮ、Ｏ。

計算値（（５）：Ｃ，５９，４２Ｈ，＆１０　Ｎ、　１
１．５５実測値（（転）：Ｃ，５９，１８Ｈ，１ｈ２１
Ｎ、　１１．２６実施例４７２−（３−カルボキシ−６−ブロモ−４−キノリル）ア
ミノ−Ｎ、Ｎ−ジグロビルアセトアミドモノヒドレート
；誘導体Ａ４７（几、＝几、＝Ｃ５Ｈ７；　Ｒ，ｓ　＝ＣＨ；　Ｒ，＝
Ｈ；　Ｘ　＝Ｂｒ　）融点〉２６０℃（収率８０％）元素分析値：Ｃ１８’２２ＢｒＮ３０３＋　ｋ（２６計
算値（チ）　：　（、”、　５α７１　Ｈ，Ｓ６７　Ｎ
、　　９．８５実（則イ直（％）　　：　　Ｃ，５Ｇ、
９０　　Ｈ，Ｃ６８Ｎ、　　Ｉ　Ｑ、０！１笑施実施８２−（，５−イ７プロビルオキシ力ルホ＝　＃　−６−
クロロ−４−キノリルンアミノーＮ、Ｎ−ジエチルアセ
トアミド；誘導体屋４８（１％、　＝に’Ｃ２＝Ｃ２Ｈ５；　ｇ、＝ｏｃｎ（ａ
Ｈ，）、　、　ｌ（、、＝、ｌ　；Ｘ−ＣＩ）１）イソプロビル４．６−シクロロキノリンー３−カル
ボキシレートナトリウムイソプロピレートの溶ｒｉ、（Ｎａα０１４
モル）を１０℃でジオキサン（１００ｄ）中の４．６−
シクロロキノリンー３−カルボニルクロライド（（１０
１４モ＃）　（Ｃ，Ｊ。

ＯＨＮＭＡＣＨＴ等、ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９７
１．１４゜１、　１７−２４に記載された方法により製
造された）の溶液に滴下する。この混合物を室温で一晩
攪拌する。溶媒を留去した後、残渣を加水分解する。混
合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去する。粗生成物をシリカＨで、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（７：５）混合物を用いて濾過
する。得られた結晶を減圧で乾燥する。

融点：６６℃（収率３６％ン２）２−（３−イングロヒ゛ルオキシカルボニル−６−
クロロー４−キノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセ
トアミドエタノール（３０ｍｌ）中の上記生成物（１，３ｆ　；
　ＣＬＯＯ４６モル）、２−アミノ−へ、Ｎ−ジエチル
アセトアミド（ｒｌ、８４？；　０．００５０６モル）
及びトリエチルアミン（１，３１１Ｌｅ；α０１モル）
の混合物を６時間還流させる。溶媒を留去した後、残渣
をジクロロメタンに溶解し、水洗する。溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた結晶をイ
ングロビルエーテルで洗浄し、インプロピルエーテル／
酢酸エチル（６：４）混合物中で再結晶する：無色結晶
。

融点　１３８℃（収率６５係）元素分析値：　Ｃ，、）４．４ＣＪＮ３０３計算値（％
）　：Ｃ，６［Ｌ３９　Ｈ，Ｒ４０Ｎ、　１１１２実測
値（％）　：　Ｃ，６（Ｌ６２　）１．　Ｒ３７Ｎ、　
１１．３０実施例４９２−（！ｉ−ブ）キシカルボニル−６−クロロ−４−キ
ノリル）アミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導
体潟４９（１清＝烏＝０２１−１．；ル、＝０（、’４Ｈｇ　；
ル、＝Ｈ，Ｘ＝ＣＩ）橙色結晶融点　１２０℃ 上記化合物及び下記化合物を実施例４８に記載した製造
方法により製造した。

元素分析値：Ｃ８゜Ｒ２，ＣＪＮ、　Ｑ。

計ｊＩ値（％）　：Ｃ，６１，３０Ｈ，Ｒ６９Ｎ、　１
α７２実測値（％）　：　Ｃ，６１，１９Ｈ，１Ｌ６９
　Ｎ、　１（１８０実施例５０２−（５−ベンジルオキシカルボニル−６−クロロ−４
−キノリル）アミノ−へ、Ｎ−ジエチルアセトアミド；
誘導体Ａ３０（１，Ｌ、　　：　正％、　＝Ｃ２に−１５；　　１％
、　＝ＵＣＨ２Ｃ６１（５；　　ａ、　＝　′ｔ４　　
；ｘ＝ｃ７！ン融点　１４６℃（収率６６％）元素分析Ｇｔｊ　：　ＣｚｓＨｚａＣＮ’３０３計算値
（％）　：Ｃ，６４，Ｒ６）４．５６８　Ｎ、　９．８
７実測値（％）　：　Ｃ，６ｔ７ａ桟５．７３　Ｎ、　
９．８７実施例５１（Ｎ’−（３−ベンジルオキシカルボニル−６−クロロ
−４−キノリル）−へ′−メチルアミン〕−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアセトアミド；誘導体Ａ３１（１も、＝３．＝ｃ
、ｔｔ５　；　　Ｒ３＝ｏｃｕ２Ｃ，Ｈ，；　　Ｒ，＝
ＣＨ３；Ｘ＝Ｃ７１）融点　９２℃（収率６３％）元素分析値：　Ｃ２４Ｈ２，ＣＪＮ、０３計算値（％）
　：　Ｃ，６５−５２ｆｔ５．９６　Ｎ、　９．５５実
測値（％）　：　ｅ、　６５．２５挑ａ７３へ、９７２
実施例５２［Ｎ’　−（３−ベンジルオキシカルボニル−６ｐロロ
ー４−キノリル）−へ′−メチルアミノ〕−Ｎ、Ｎ−ジ
グロビルアセトアミド；誘導体ノに５２（川＝＝　ｕ２
　＝：　Ｃ３Ｒ７；　ｌ（＋３　＝ＯＣＨ２Ｃ６１（５
；　Ｒ４−ＣＨ３；Ｘ＝ＣＩ）融点　６０℃（収率４２％）元素分析値：　Ｃ２６Ｈ３゜ＣＪＮ３０゜計算値（％）
　：　Ｃ，６＆７３　Ｈ，Ｒ４６Ｎ、　ａ９８実ＷＩＪ
（ｉ（％）　：　Ｃ，６＆７３　Ｈ，Ｒ４８Ｎ、　ａ９
６実施十シリ　５３ＣＮ’−（３−ベンジルオキ７カルボニルー６＝メチル
−４−キノリル）　　Ｎ／−メチルアミン〕−Ｎ、Ｎ−
シクロビルアセトアミド；誘導体＆５６（ａ、　＝Ｒ，
＝Ｃ３）１７；　Ｒ３＝ＯＣ）ｉ、Ｃ，Ｒ５；　Ｒ，＝
ＣＨ，；Ｘ＝、、ＣＪ　）黄色油状物質（収率５５％）元素分析値二Ｃ！７Ｈ３３へ３０３計算値（％）：　Ｃ，７２，４６ｉ（、７，４３Ｎ、　
９．３９実測値（％）：　Ｃ，７２１３Ｈ，７７４へ、
９４９実施例５４２−（３−ブチルオキシカルボニル−６−クロｏ−４−
キ／’）ル）　−Ｎ、Ｎ　−シグロピルアセトアミド；
誘導体Ａ３４（Ｒ１＝　Ｒ１＝　Ｃ３８７；ル、：ＯＣ，Ｈ，，几、
＝Ｈ；Ｘ＝ＣＪ）黄色油状物質１１１℃（収率２５壬）元素分析値：　（−ｚｚＨ８゜Ｃ７１Ｎ３０３ｉｘｆｉ
＆（％）　：　Ｃ，６２，９２Ｈ，７，２０Ｎ、　１ｎ
ｏ１実測値優）：Ｃ，６五〇Ｄ　Ｈ，７，２６Ｎ、　　
９．９８実施例５５２−［３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−６−クロロ
−４−キノリル〕アミノーＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミ
ド；訪導体ノ販５５（１七、＝）も２　　＝＝　Ｃ２）ｉ５　　；　　島　
＝ＮＨ−Ｃ，Ｈ，；　　Ｒ＝）１　　、　　Ｘ＝ＣＪ）
１）　　４．６−シクロロキノリンー６−（Ｎ−プロピ
ルカルボキサミド）ジオキサン（５０ｍｌ）中のプロピルアミン（５，１２
ｍにα０３８モル）及びトリエチルアミン（５，３ｒｔ
ｔｌ　；α０５８モル）の溶液をジオキサン（１００ｄ
）中の４，６−シクロロキノリンー３−カルボニルクロ
ライド（ｌ１０３８モル）の溶液に１０℃で同時に滴下
する。混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を留去した後
、残渣を加水分解し、メチレンクロライドで抽出する。

抽出液を硫１ツナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し
、得られた結晶を酢酸エチル中で再結晶する。

融点：１５２℃（収率６１％）２）２−（Ｎ−プロピルカルバモイル−６−クロロ−４
−キノリル〕アミノーＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミドエタノール（１００ｄ）中の上記生成物（５，９ｆ　；
　（ＬＯ２０８モル）、２−アミ／　−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアセトアミド（工ｌｌｌ；ＣＬＯ２３モル）及びトリ
エチルアミン（５，９ｍ；［１０４６モル）の混合物を
３時間速流きせる。溶媒を留去した後、残渣をジクロロ
メタンに溶解する。溶液？水洗した後、硫はナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物をインプロビルエー
テル中で結晶化し、シリカのカラムで酢酸エチルを用い
てクロマトグラフィにかける。得られた結晶をイングロ
ビルエーテルで洗浄シ、イングロビルエーテル／酢酸エ
チル（５：５）混合物中で２回再結晶する。無色結晶。

融点：１１４℃（収率３１チ）元素分析値：Ｃ！ｇｋ（ｔ５ＣＩＮ４０２計ｇ（ｉ（％
）　：　Ｃ，６Ｇ、５５　Ｈ，６，６ｑ　Ｎ、　１４．
８７実測１１７ｊ（％）　：　Ｃ，６ａａ４Ｈ，６，７
７Ｎ、　１４９４実施例５６２−［３−（Ｎ−フェニル力ルパモイルン一６−クロロ
ー４−キノリル〕アミノ−Ｎ　、Ｎ−ジエチルアセトア
ミド；誘導体Ａ５６　（Ｂ、　＝Ｒ３＝Ｃ２Ｒ５；　Ｌ
（３＝＝〜に−ＬＣ６Ｈ５；几、　＝１−１　；　Ｘ＝
ＣＩ　）無色結晶融点　１６０℃（収率４５チ）この化合ｖＤは実施例５５に記載された方法により製造
される。

元素分析（直：Ｃ２２Ｈ２３ＣＪＬＮ４Ｑ２計算値（（
５）：ｅ、６４．３１　　属５．６４　へ、１五６３実
測値（％）　：　ｅ、　６４．３１１−１．　！Ｘ４２
　Ｎ、　１！Ｌ４６実施例５７４−（２−（ヘー（６−ニトキ／カルボニル−６−クロ
ロ−４−キノリル）−Ｎ−メチルアミノ〕アセチルＪモ
ルホリン；誘導体屋５７１）Ｎ−（Ｎ−ペンジルオキシ
ヵルホ゛ニルサルコシル）モルホリン酢酸エテル７５．ｌ中のＩＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルサルコシンｐ−ニトロフェニルエステル１２　ｆ　（
０，０２１９モルノ（Ａ、８゜Ｍ　Ａ　Ｕ　Ｕ　Ｊｆｌ
　ｌ（、及び几、　ＷＡＤＥ、　Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓａｃ　、。

１９６５．ｐ、３１３１によシ製造された）及びモルホ
リン五８ｙＬｌの混合物を室温で２４時間攪拌する。反
応媒体を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンで処理す
る。有機層を＠ば（１ヘノ、ＮＨ４０Ｈ（２Ｎ）で洗浄
し、水で数回洗浄し、無水Ｎａ、８０４で乾燥し、蒸発
乾固する。残渣をイソプロピルエーテルで処理すると黄
色結晶が得られる。

融点８２℃（定量的牧童ン２）　　Ｎ−サルコシルモルホリンメタノール１００！！Ｌｌ中の上記生成物＆８２（００
２１９モル）及びＰｄ／Ｃ（Ｐｄ含有量１０チ）　１．
４　ｆを水素雰囲気下、室温で４時間攪拌する。反応媒
体をタルクで濾過する。濾液を蒸発乾固すると所望のア
ミドが得られる。

（収率　９２％）５）　　４−　（２−（へ−（３−エトキシカルボニル
−６−クロロ−４−キノリル）−Ｎ−メチルアミンクア
セチル）モルホリンエタノール５〇−中のエチル４，６−シクロロキノリン
ー３−カルボキンレー）　１８７ｒ（１０１４３モル）
、上記生成物五４ｒ（１，５当り及びトリエチルアミン
１０２ｙｔｌの混合物を還流下で５時間加熱する。反応
媒体を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンで処理し、
水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後蒸発乾固し
て得られた黄色結晶をシリカのカラム上で濾過する（酢
酸エチル）。黄色結晶。

融点　１０２℃（収率６２％）元素分析値：　Ｃ，、Ｈ２２ＣＪＮ、０４計算値（％）
　：　Ｃ，５ａ２４　Ｈ，５，６６Ｎ、　１（１７２実
測値（％）　二Ｃ，５ａ１５　Ｈ，ａ７２　Ｎ、　１（
１７２実施例５８（Ｎ’−（５−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミン〕−Ｎ。

Ｎ−ジエチルアセトアミド；訪導体屋５８（ｌ（，１＝
Ｒ，、＝Ｃ，）ｉ、、Ｒ，＝ＯＣ２Ｈ，，Ｒ４＝ＣＨ，
，Ｘ＝Ｃ１ノ黄色結晶融点　１１８℃（収率５５％）この化合物は実施例５７に記載した方法によって製造さ
れる。

元素分析値”　１９　Ｈ２４ＣＪＮ　３０　ｓ計算値（
％）　：　Ｃ，６α５９に６．４０　Ｎ、　１１．１２
実測値（％）　二Ｃ，６，Ｑ、２７１−１．　＆４２　
Ｎ、　１１．０９実施例５９（Ｎ’−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−Ｎ’−メチルアミノクーへ。

Ｎ−ジプロピルアセトアミド：誘導体屋５９（几、−４
，＝Ｃ，Ｈ，；　ａ３＝＝ｏｃ、ｉｉ、：　ａ４＝ｃＦ
ｔ、；Ｘ＝（Ｊ）１）　　Ｎ−第三７’チルオキシカル
ボニルサルコシンサルコシン１５２（００１６８モル）、（Ｂｏｃ）、０
４ＩＩＬ３ｆ　（Ｑ、１８５　モル）　、　Ｎａ０１１
（ＩＮ）１６８　ｙｄ　（（Ｌ　１６８−Ｅ　ル）、ジ
オキｆ７４ＤＯｒｎｌ及び水２００ｄを室温で１時間攪
拌する。ジオキサンを除去した後、残渣を水で処理する
。水槽をジクロロメタンで洗浄し、その後、　Ｈ（：１
（６Ｎ）で酸性にする。混合物をジクロロメタンで抽出
し、抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を除去した後、淡黄色の油状物質を集め（収率８９
％）、そしてこれを下記の段階で使用する。

２）Ｎ−第三ブチルオキ７カルポニルサルコシ７ｐ−ニ
トロフェニルエステルＮ、Ｎ’−ジシクロへキブルカルポジイミド４．１３Ｆ
（１，０６当量）を室温で上記油伏物質易ｙ　（ａｏｊ
８９モル）、ｐ　−二）　ｏ　７　ｘノール２、ｆｌｌ
（１，０７モルノ及び酢酸エチル４５ｍＡ！の混合物に
添加する。

２４時間攪拌した後、沈澱を濾去する。

ＮａＯＨ（２Ｎ）で抽出した後、有機層を水洗し、その
後乾燥する。溶媒を除去し、透明な油状物質を集める。

（収率８８％）３）　　２−Ｎ’−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ′
−メチルアミノ）−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアセトアミド酢酸エチル（６０ｍｌ）中のへ一第三ブチルオキシ力ル
ポニルサルコンン（１１１１；α０３２モル）及びクロ
ロビルアミ７（ａ８ｒＩｔｌ；Ｑ、０６４モル）の混合
物を２５℃で２４時間攪拌する。

ジクロロメタンを添加した後、ＭＣＩ　（２Ｎ）、ＮＨ
４０Ｈ（２Ｎ）及び水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒全留去し、得られた粗生成物を減圧で乾燥する。

（定斂的収量）４）２−メチルアミノ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド
トトリフルオロ酢酸（２０＋ｌｌ！；（１１１８モル〕を
５℃でクロロホルム（３０ｒｔｌ　）中の上記生成物（
７，７９：０．０５４モル）の混合物に滴下する。

溶液を室温で２時間攪拌する。溶媒を留去した後、粗生
成物を加水分解し、エチルエーテルで抽出する。水層を
アルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去した後、粗生成物を減圧下
で乾燥する。（収率４８チ）５ゝ　ｒ　Ｎ’−（ｓ−エトキシカルボニル−６−クロ
ロ−４−キノリル）−Ｎ’−メチルアミノ−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアセトアミドエタノール５０ｍ１中の４，６−シクロロキノリンー３
−カルボキシレート（１，７ｙ；α００９７モル）、上
記生成物（２，５９；ＣＬＯ１４５％ル）及びトリエチ
ルアミン（２，０５ｒｓ４　；α０１４５モル）の混合
物を４時間還流させる。溶媒を留去した後、生成物をジ
クロロメタンで処理する。有機層を水洗し、乾燥し、そ
の後減圧下で蒸発させる。イングロビルエーテル中テ目
的化合物を結晶化させる。無色結晶融点　７６℃（収率３３慢）元素分析値二〇８□Ｈｚ、ＣＡＮ３０ｓ計算値（％）　
：　Ｃ，６２１４１−１，＆９５　Ｎ、　＋　１１３５
実測値（チ）　：　Ｃ，６２，２９Ｈ，７，２５Ｎ、　
１α４０実施例６０（Ｎ’−（！ｌ−エトキシカルボニル−６−メチル−４
−キノリル）−Ｎ’−メチルアミンクーへ。

Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体Ａ　６０（Ｒ，＝Ｒ
２＝Ｃ２ｔ−ｉ５；几、＝ＯＣ，Ｒ５；　）も４　＝Ｃ
Ｈ３；　Ｘ　＝ＣＨ５）無色結晶融点　１１＆５℃（収率４０チ）この化合物及び下記の化合物は実施例５９に記載した方
法によｐ製造される。

元素分析値：　Ｃ２ｏＨ２７Ｎ３０３計算値（％）　：　Ｃ，６７，２０Ｈ，７，６１Ｎ、　
１１．７６実測値（％）　：　Ｃ，６７，０８Ｈ，７，
４８Ｎ、　１　ｔ８９８９実施１（Ｎ’−（３−エトキシカルボニル−６−）５−ルー４
−キノリル）−Ｎ′−メチルアミン〕−Ｎ。

Ｎ−ジグロピルアセトアミド塩酸塩；誘導体屋６１（几
ｓ　＝　Ｒ２＝　Ｃ３Ｒ７；　１も、　＝ＯＣ，Ｈ５；
亀＝Ｃ）１．；ｘ＝ｃｉ−ｉ、）融点　１６９℃（収率７０チ）元素分析値：　ＣｚｚＨｓｔＮｓＯｓ　、　ＨＣＩ計算
値（％）　：　Ｃ，６２，６２Ｈ，７，６４Ｎ、　９．
９６実測値（チ）　：　Ｃ，６２ｊ５　Ｈ，７，６７へ
、９．８７実施例６２（Ｎ’−（５−エトキシカルボニル−６−トリフルオロ
メテルー４−キノリル）−Ｎ’−メチルアミン）−Ｎ、
Ｎ−ジグロビルアセトアミド；誘導体屋６２（几１＝几ｚ　＝　Ｃｓ　Ｈｔ　；　Ｒ３＝　ＱＣｔ　
Ｈｓ　；几４＝ＣＨｓ　；　Ｘ＝ＣＦｓ）融点　８０℃
（収率５０％）元素分析値：　Ｃ宜ｚＨｚｓＰｓＮｓＯｓ計算値（％）
　：　Ｃ，６（１１３Ｈ，＆４２　Ｎ、　９．５６実測
値（チ）二Ｃ，６ａ１３　Ｈ，６，７０Ｎ、　９．２４
実施例６３（Ｎ’−（５−エトキシカルボニル−６−ブロモ−４−
キノリル）−Ｎ’−メチルアミンクーへ。

Ｎ−ジグロピルアセトアミド；誘導体扁６３（Ｒ１＝Ｒ
，＝Ｃ３Ｈ７；　Ｒ３＝ＯＣ２Ｈ５；　Ｒ４＝ＣＨ３；
　Ｘ＝Ｂｒ）融点　８２℃（収率２８チ）元素分析値：　ＣＨＨＨＢｒＮ３０３計算値（チ）二Ｃ，５５，９９Ｈ，＆２６　Ｎ、　９．
３２実測値（％）　：　Ｃ，５＆２１　Ｈ，＆４５　Ｎ
、　ｑ、４６実施例６４〔へ／−（５−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミン〕−Ｎ−グロビルアセ
トアミド；誘導体Ａ６４（Ｒ１＝　Ｃ３Ｒ７；烏＝Ｈ；几、＝ｏＣ，Ｈ５；几、
＝ＣＨ，。

Ｘ＝Ｃｔ）融点　１５４℃（収率７５％）元素分析値：　Ｃ，，１１！、ＣＪＮ３０゜計算値部）
　：　Ｃ，５９，４２）上６．０９　Ｎ、　１ｔ５５実
測値（％）　：　Ｃ，５９，５５Ｈ，１１３Ｎ、　１１
．５８実施例６５［Ｎ’　−（３−エトキシカルホ゛ニル−６−クロロ−
４−キノリル）−Ｎ’−フロビルアミ／］−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアセトアミド：誘導体Ａ６５（山”　ｋ％ｚ　＝
Ｃ２Ｈｓ　；　ｕｓ　”　ＯＣｘ　ｌｌｓ　；　ｋＬ４
　””　Ｃｓ　Ｈ７；　Ｘ”　０句１）２−クロロ−Ｎ
、Ｎ−ジエチルアセトアミドジオキサン（２０ｔｅｌ　
）中のジエチルアミン（９，１５ｍ；α０８８５モル）
及びトリエチルアミン（１Ｚ３肩／；　Ｑ、０８８５モ
ル）の溶液をジオキサン（１００ａｌ　）中のクロロア
セチルクロライド（ＩＣ１；α０８８５モル）の溶液に
１０℃で同時に滴下する。混合物を室温で一晩攪拌した
後、溶媒を留去し、残渣を加水分解し、その後ジクロロ
メタンで抽出する。塩酸及び濃度５チの炭酸水素ナトリ
ウムで連続的に洗浄し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
した後溶媒を留去する。粗生成物をシリカＨで、酢酸エ
チルを用いて濾過する。（収率６１％）２ン２−ブロヒ
゛ルアミノーＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミドエタノール（６０，ｇ）中の上記生成物（６２；α０３
９モル）、プロピルアミン（５，６だｇ：α０４３モル
）及びトリエチルアミン（６ａｔ　；１０４！１モルン
の混合物を５時間還流させる。

溶媒を留去した後、粗生成物をジクロロメタンに溶解す
る。溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去し、得られた油状物質を減圧下で乾燥する。（収
率５６％ン３）（Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−
クロロ−４−キノリル）−ヘープロビルアミン〕−Ｎ、
Ｎ−ジエチルアセトアミド；誘導体Ａ６５エタノール（
４０ｍ／）中の上記生成物（五７ｆ；［１０２１モル）
、エチル４．６−シクロロキノリンー３−カルボキシレ
ート（４，９？；０．Ｏｉ９モ／Ｉ’）及ヒｌ−！Ｊエ
テルアミン（３ｒｘｌ　；　Ｑ、　０２１モルンの混合
物を５時間還流させる。溶媒を留去した後、水洗し、粗
生成物をシリカのカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル
、５：５）でクロマトグラフィーにより精製する。７′
３Ｊ′ｒ債の生成物を石油エーテル中で再結晶する。

黄色結晶融点　８５℃（収率５ｏチ９元素分析づ（σ：ｑ１Ｈ□ａｃｌＮ３０３計算値（チ）
　：　Ｃ，６’１．ｊ　４　Ｈ，６−９５Ｎ、　１　ｆ
１３５実測値１チ）　：　Ｃ，６２−１９Ｈ，７，１２
Ｎ、　１α２５実施例６６２−（３−アセチル−６−メチル−４−キノリル）アミ
ノ−Ｎ、Ｎ−ジグロビルアセトアミド；竹導体ノに６６（ａ、＝ａ、＝＝ｃ、Ｈ，；　ｇ、＝ｃｎ、、Ｒ４＝）
（、Ｘ＝ＣＨ，）１）３−アセチル−４−クロロ−６−
メチルキノリン）Ｌ、　ＫｏＭＡＰＡＲＡ　及ヒＣ，Ｍ、　ＤＥＳＡＩ
　（ＣＡ３−０−　１０１　ｌ　ｂ）　ＫＬ　リｌＪ’
ｒ’ｉｉすｔ’Ｌｆｃ　３−−７　＋ｆルー４−ヒドロ
キシ−６−メチルキノリン（［１０２モルノを新たに蒸
留したオキシ塩化リン４０耐に添加する。この混合物を
１００１１還流させる。溶液を室＠ＶＣ戻し、氷／苛性
ツーダ混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出した後、有
機層をデカントし、中性になるまで洗浄し、乾燥した後
濃縮する。得られた３−アセテルー４−クロロ−６−メ
チルキノリン（融点１４５℃）？′ｉ、それ以上精製す
ることなく次段階に使用できる。

２）２−（５−アセチル−６−メチル−４−キノリル）
アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアセトアミ　　ド２−アＳノーＮ、Ｎ−シクロピルアセトアミド塩酸塩α
００６モル及びトリエチルアミン［Ｌ０１５モルを無水
エタノール６０ｒｔｔｌ中の上記化合物（（１００６モ
ル）の溶液に添加する。この溶液を１２時間還流させる
。エタノールを除去した後、残渣を水洗し、シリカのカ
ラム（溶離剤：トルエン／エタノール、９５：５）でク
ロマトグラフィーにょ夛精義し、トルエン中で再結晶す
る。無色結晶。

融点　１６３℃（収率７５チ）元素分析値二Ｃ２６Ｈ２７Ｎ　３　Ｑズ計算値（％）　
：　（、’、　７（１３５Ｈ，７，９７Ｎ、　１２．３
１実測値（％）　：　Ｃ，７［１３４１（、７，９８Ｎ
、　１２．３２下記に示した毒性及び薬理試験の結果よ
り、本発明の誘導体の良好な許容性及び有利な性質が証
明される。

従って、本発明の他の目的は、有効主成分としての式Ｉ
の誘導体またはその薬理学的に許容しうる無機もしくは
有機の塩基もしくは酸との付加塩を含有することを特徴
とする精神向性作用を有する薬剤に関する。

本研究においては、急性、慢性、亜急性及び遅延毒性を
調べた。種々の動物程について試験した結果、本発明の
誘導体は低い毒性及び良好な許容性を示すことがわかっ
た。

マウスに対する急性毒性の評価は、１５００η／呻体重
の投与量での経口投与が完全に許容されることを示して
いる。ちなみに誘導体魔１のＬＤ、Ｏは１８００■／に
９、誘導体屋３のｌ、Ｄ、０は１６５０　Ｑ／に９、そ
して誘導体Ａ４５の１，１）ｓｏは２２００η／呻であ
る。

下記に示した薬理試験の結果よυ、本発明の誘導体が優
れた精神作用を有することが明らかである。

これらの誘導体はベンゾジアゼピン受容体に対して顕著
な親和性を示し、抗けいれん作用、鎮静作用、催眠作用
、及び抗不安作用を有する。

１）べ゛ンゾジアゼピン受容体に対する親和性この研究
はＷＡＳＴＥＫ等の技術（Ｅｕｒｏｐ　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｌｌ　９７８．５０．４４５−４４
７　）に従い、わずかに変更して行なわれた。

ラットを祈願し、脳を摘出し、磨砕し、懸濁し、遠心分
離にかけ、再び懸濁する。

この懸濁液のサンプルｔｃＨ）フルニトラゼパムの存在
下で、単独でまたは濃度を高めた試験化合物の存在下で
インキ−ベートする。

膜に結合した放射能を液体シンチレーションで測定する
。

〔３Ｈ〕フルニトラゼパムの特定の結合全５０チ抑制す
る化合物の濃度（ＩＣ５ｏ　）を調べた。

比較のために、ＩＣ５ｏ　（ｎＭで表わす）が９５０で
あるクロルジアゼポキシド及びジアゼパム１０を調べた
。

本方法により調べた本発明の誘導体のＩＣ５０債を下記
に示す。

２）抗けいれん作用ベンテトラゾールによる発作に対する本発明の化合物に
よる保護効果を調べた。

コ（７）　Ｕ験ｉｄ　ＥＶＥＲＥ’ｌ’Ｔ　及ヒＲＩＣ
ＨＡＲＤＳ　（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　１号ｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　１９４４．
８１．４０２−４０７　）の方法に従って行なわれた。

試験化合物及び比較用化合物をベンテトラゾールを投与
（１２５１１に？／に９、皮下投与）してから５０分後
に１バッチ１０匹のマウスに経口投与する。

各バッチにおいて、けいれん剤を投与してから３０分間
に強直性けいれんを示さなかった動物の数を記録した。

５０チ有効量（ＥＤ、。）及び９５％信頼限界をＦＩＮ
ＮＢＹ’ｓ　　（１９７１）ｍｅｔｈｏｄＫよシ計算し
た。

結果を下記の表に集計する。

３ン　抗不安作用この作用を食物忌新症（ｎｅｏｐｈｏｂｉａ　）により
調べた。実際に１食物及び囲いの両方が動物にとって未
知のものである場合、食物摂取の著しい抑制がマウスに
おこる。（Ｒ，Ｊ。

５ＴＥＰＨＥＮＳ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、、　　１９７５゜４７、１４５Ｐ　）。全ての
抗不安作用は特に食物忌新症に拮抗する。

試験誘導体及び比較用生成物を経口投与または皮下投与
して３０分後にＳ　１６ないし２゜時間絶食させたマウ
スを透明な囲いに孤立させ、その中に未知の食物を５分
間入れる。

食べた量全動物の体重に対する比率として評価する。

この方法によシ、各バッチにおいて、平均摂食を及び比
較用バッチに対する％を計算した。

結果を下記の表に示す。

ＰＯ・・・経口投与ＳＣ・・・皮下投与４〕　層眠作用本発明の化合物の催眠作用１ＪＡＮｓＥＮ（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、、　　１９５９．
１．２８１）の方法によシ調べた。

腹腔内投与を行った後、マウスを注意深く背を下に向け
て置く。動物は、向き直らずに少なくとも５０秒間背を
下に向けている間は眠っているものと見なされる。各バ
ッチ（１投与＃あた９１０匹）において、眠っている動
物のか」合（チ）を記録した。５０％催眠率及びその９
５チ信頼区間′ｆ！ｒ：ＦＩＮＮＥＹ’ｓ　（１９７１
）法により計算した。

結果を下記の表に示す。

比較として示すと、非常に有効な偏眠剤でろるチオペン
タ−ルナトリウムの５０％イ１」淑与量は１７〜／に９
でろシミダシラムのそれは２３”１　／　ｋｚである。

（１，、ＰＩＥＲＩ等、ＡｒｚｎｅＬｎ。

Ｆｏｒｓｃｈ、、　　１９８１．　３１　　（１１）ｙ
％１２ａ、２１８０−上記に報告した男性学的及び薬理
学的研究により、本発明の化合物が低毒性であシ、良好
な許容性を示し、そして有用な精神作用を有するため、
人間に対して、及び獣医学的に非常に有用であることが
明らかである。

本発明の薬剤は錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ドロップ剤
、顆粒剤またはシロップの列形で経口投与用に提供され
る。

該薬剤は、さらに坐削の形態で直腸投与用に、さらに注
射用溶液の形態で非経口投与用に供給される。

各投与単位は、有利には５１Ｎｉないし３００〜の有効
成分を含有し、１日投与童は患者の年令及び処理すべき
状、壺の程度により５ダないし５００■の蓋で変化させ
うる。

下記の実施例により、本発明の薬剤のうち数例の投与形
感を示すが、これは本発明を限・定するものではない。

１・　錠剤−誘導体４２５：３０η 賦形剤：ケイ酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウム、メルク、トウモロコシデンプ
ン、酸化チタニウム、セルロースアセトフタレート。

２、　糖衣錠−誘導体扁１２：１５■ 賦形剤ニジリカ、デンプン、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、クズラック。メルク、アラビアゴム、スク
ロース、酸化チタニウムＳ　ゼラチンカプセル−誘導体
Ａ　５９　：　２０　Ｈ１賦形剤：タルク、ステアリン
酸マグネシウム４、　シロップ−誘導体屋１４：３００
＃ＩＦ芳香賦形剤　適量（１００流り５、　注射用溶液−誘導体洗８：２５〜等張溶液　適量
（５虎ｔ）＆　坐剤−誘導体扁４４：３０■ 半合成グリセリド　１坐剤を形成するのに適する量本発明の薬剤は精神作用を有するために薬剤として有利
に使用される。

抗けいれん作用、鎮静作用、価眠作用及び抗不安作用を
有するために、成人及び小児の両方に対して、けいれん
状態、不安状態、行動障害、ストレス及びディストレス
の治療に、並びに筋弛緩薬、催眠薬及び麻酔薬として使
用される。

特許出顧入　　サノ　フ　イ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々、互いに独立して、水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、あるいはＲがアルキル基で
あるとき、Ｒ＿２はシクロアルキル基または置換されて
いてよいフェニル基若しくはベンジル基を示し、さらに
あるいはＲ＿１及びＲ＿２は、それらに結合する窒素原
子と共に別のヘテロ原子例えば酸素原子、硫黄原子また
は窒素原子を含み得るヘテロ環系を形成し、Ｒ＿３は水
素原子、水酸基ＯＨ、低級アルキル基若しくはアルコキ
シ基、または置換されていてよいフェノキシ基若しくは
ベンジルオキシ基を示し、あるいは基−ＮＨ−Ｒ＿５（
式中、Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基またはフ
ェニル基を表わす。）を示し、Ｒ＿４は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘは水
素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基、アルコキシ基、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基またはメチルチオ基を示す
。〕に相当するキノリルグリシンアミド誘導体、並びに
薬学的に容認できる無機酸または有機酸とのその付加塩
、そして場合により、Ｒ＿３がＯＨを示すとき、薬学的
に容認できるアルカリ金属塩基または有機塩基との塩。
（２）Ｒ＿１及びＲ＿２は低級アルキル基を示し、Ｒ＿
３は低級アルコキシ基を示しそしてＲ＿４は水素原子を
示すところの特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
誘導体。
（３）Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は低級アルキル基を示
し、Ｒ＿３は基ＮＨＲ＿５（式中、Ｒ＿５は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わす。）を示すところの特許請
求の範囲第１項記載の式（ I ）の誘導体。
（４）ＮＲ＿１Ｒ＿２は、低級アルキル基で置換されて
いてよい、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジ
ノ基またはモルホリノ基から選択されたヘテロ環系を形
成するところの特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）
の誘導体。
（５）ＮＲ＿１Ｒ＿２はモルホリノ基を示し、Ｒ＿３は
水素原子または低級アルコキシ基を示しそしてＲ＿４は
水素原子または低級アルキル基を示すところの特許請求
の範囲第４項記載の式（ I ）の誘導体。
（６）Ｘはキノリン核の６−位置にありそしてハロゲン
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を示すと
ころの特許請求の範囲第１項ないし第５項のうち一項に
記載の式（ I ）の誘導体。
（７）２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４
−キノリル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の誘導体
。
（８）〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ
−４−キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミドである特許請求の範囲第１項記載
の式（ I ）の誘導体。
（９）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々、互いに独立して、水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、あるいはＲ＿１がアルキル基であるとき、Ｒ＿２はシクロアルキ
ル基または置換されていてよいフェニル基若しくはベン
ジル基を示し、さらにあるいはＲ＿１及びＲ＿２は、そ
れらに結合する窒素原子と共に、別のヘテロ原子例えば
酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含み得るヘテロ環
系を形成し、Ｒ＿３は水素原子、水酸基ＯＨ、低級アルキル基若しく
はアルコキシ基、または置換されていてよいフェノキシ
基若しくはベンジルオキシ基を示し、あるいは基−ＮＨ
−Ｒ＿５（式中、Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル
基またはフェニル基を表わす。）を示し、Ｒ＿４は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘは水
素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基、アルコキシ基、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基またはメチルチオ基を示す
。〕で表わされる誘導体の製造において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は式（ I ）で与え
られた意味を有する。）で表わされるグリシン誘導体を
式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿３及びＸは式（ I ）で与えられた意味を
有する。）で表わされる４−クロロキノリンと反応させ
ることを特徴とするキノリングリシンアミドの製造方法
。
（１０）縮合反応は２種の試薬を６０℃ないし１３０℃
の温度に加熱することによって行われることを特徴とす
る特許請求の範囲第９項記載の方法。
（１１）縮合反応は有機塩基または無機塩基の存在下で
行われることを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載
の方法。
（１２）縮合反応は有機溶媒例えばトルエルまたはエチ
ル若しくはイソプロピルアルコール中で有利に進められ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の方法
。
（１３）有効成分として、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々、互いに独立して、水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、あるいはＲ＿１がアルキル基であるとき、Ｒ＿２はシクロアルキ
ル基または置換されていてよいフェニル基若しくはベン
ジル基を示し、さらにあるいはＲ＿１及びＲ＿２は、そ
れらに結合する窒素原子と共に、別のヘテロ原子例えば
酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含み得るヘテロ環
系を形成し、Ｒ＿３は水素原子、水酸基ＯＨ、低級アルキル基若しく
はアルコキシ基、または置換されていてよいフェノキシ
基若しくはベンジルオキシ基を示し、あるいは基−ＮＨ
−Ｒ＿５（式中、Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル
基またはフェニル基を表わす。）を示し、Ｒ＿４は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘは水
素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基、アルコキシ基、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基またはメチルチオ基を示す
。〕で表わされるキノリルグリシンアミド誘導体を含有
することを特徴とする特に精神作用活性を有する医薬。
（１４）医薬は経口、非経口または直腸投与に適する形
態で存在することを特徴とする特許請求の範囲第１３項
記載の医薬。
（１５）医薬は０．００５ｇないし０．３００ｇ含有す
る単位投与量の形態で存在することを特徴とする特許請
求の範囲第１３項または第１４項記載の医薬。