JPH0317046A - アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法

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JPH0317046A
JPH0317046A JP2132771A JP13277190A JPH0317046A JP H0317046 A JPH0317046 A JP H0317046A JP 2132771 A JP2132771 A JP 2132771A JP 13277190 A JP13277190 A JP 13277190A JP H0317046 A JPH0317046 A JP H0317046A
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alkyl
cycloalkyl
alkoxy
aryloxy
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Palle Jakobsen
パーレ・ヤコブセン
Jorgen Drejer
ヨルゲン・ドレイエル
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Ferrosan ApS
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なアリールオキシフェニルプロピル
ア主ン，これを製造する方法及びこの化合物を含有する
薬学的組或物に関するこの新規化合物は無酸素症，虚血
，片頭痛及びてんかんの治療に有益である。
脳細胞中のカルシウム蓄積（カルシウム過負荷）が脳中
で制御されない過剰活動の期間の後，たとえばけいれん
．片頭痛，無酸素症及び虚血の後に現われることは公知
である。細胞中のカルシウム濃度は細胞機能の調節に極
めて重要である。というのは細胞カルシウムの制御され
ない高濃度が症状を及び恐らく上記疾病に伴う変性的変
化をも導く又は間接的に引き起こすからである．したが
って脳細胞に対する選択的カルシウム過負荷遮断剤は無
酸素症，虚血，片頭痛及びてんかんに有用である。
公知のカルシウム拮抗剤，たとえばニフエジピン，ベラ
パミル及びジルチアゼムはフエリフエラールカルシウム
吸収に対して．たとえば血管及び心臓中で活性を有する
。しかしながらこれらは脳細胞中のカルシウム過負荷に
対して極めて低い活性しか有しない． したがって本発明の目的は脳細胞中のカルシウム過負荷
に対して活性を有する新規化合物を提供することである
。
本発明の新規化合物は，一般式（１） Ｘ （式中ＸはＨ，シアノ，ハロゲン，ハロゲノアルキル＋
　ＣＩ−６−アルコキシ＋　ＣＩ−６−アルキル，Ｃ１
−％−アルカノイル＋　Ｃｆｆ−５−アルキレン，アリ
ールオキシ又はアラルコキシであり， Ｒは３，４−メチレンジオキシ，了りール又はヘテロア
リールであり，これらは場合によりシアノ，ハロゲノ，
Ｃ，４−アルキル＋ＣＩ−６−アルコキシ，Ｃ１−６−
アルケニル，トリフルオロメチル＋　Ｃ３−５−アルキ
レン，アリールオキシ又はアラルコキシによって置換さ
れている； Ｒｌ及びＲ２は独立して０１−，。−アルキル＋　Ｃ’
ｌ−’？−シクロアルキル．Ｃト．。−アルケニル＋Ｃ
３−６−シクロアルキルーＣｌ−ｓ−アルキルであり，
これは非置換であるか又はＣｔ−Ｓ−アルコキシ又はシ
アノによって置換されている： あるいは Ｒｌ及びＲ２は一緒になって炭素環式環を形或ができる
； ただしＸがＨ　，　Ｒ”がメチルである場合　ＲｌはＣ
３−７−シクロアルキル，　Ｃ３−＋ｏ−アルキル，又
は線状，分技状又は環状の非置換又はＣＩ−４−アルコ
キシ，アリールオキシ又はシクロアルキル又はシクロア
ルキルアルキルによって置換されたアルケニルを示さな
い。） なる了りールオキシフエニルブ口ピルアミン及びこれと
薬学的に妥当な酸との塩である。
アルキルは線状又は分枝状アルキル基を意味する。
この様な塩の例として無機又は有機酸付加塩，たとえば
ハイドロクロライド，ハイドロブロマイド，スルファー
ト，ホスファート，アセタートフマラート，マレアート
，シトラート１　ラクタート，タルトラート．オキザラ
ート，あるいは同様な薬学的に妥当な無機又は有機酸付
加塩が挙げられる。
本発明は上記化合物を製造する方法にも関する．この方
法は， ａ）一般式（ＩＩ） Ｘ ＣＩ｛−０〜Ｒ ＣＨｚＣＨＪＨＲ’ （式中Ｘ，　Ｒ’及びＲは上述の意味を有する。）なる
化合物と一般式Ｒ”−Ｙ　（式中Ｙは離脱基，たとえば
ハロゲンであり　Ｈ２は上述の意味を有する。）なる化
合物とを反応させるか又は ｂ〉一般式（ＩＩ［） Ｘ ＣＨＣ　１ ＣＨｚＣｌ｛ｚＮＲ’Ｒ” く式中Ｘ，Ｒ’及びＲ２は上述の意味を有する。）なる
化合物と式（ＩＶ）　ＲＯＨ（式中Ｒ　　（ＩＶ）式中
Ｒは上述の意味を有する。）なる化合物とを反応させ，
一般式（Ｖ） Ｘ ＣＨ−０−Ｒ ＣｆｂＣＦｌｔＮＲ’Ｒ” なる化合物となすか又は Ｃ）式（ＩＩＩ）なる化合物を対応するヒドロキシ化金
物からＳＯＣ１ｚによって製造する（このヒドロキシ化
合物を．マンニソヒ反応によって製造された対応するオ
キソー化合物のＮａＢ［ｌ．還元によって製造する。）
又は ｄ）一般式（ｎ）なる化合吻を，一般式（Ｖ）なる化合
物のＣ　ＩｃＯＯｃＨｃ　ＩＣＨ　：ｌによる脱メチラ
ート化によって製造するか又は ｅ）一般式（ＶＩ） Ｘ ｔ ＣＨＯＨ ？｝１２ｃｌＩ■Ｙ （式中Ｘは上述の意味を有し，Ｙは離脱基，たとえばハ
ロゲンである。） なる化合物と一般式Ｒ’ＮＨＲ”　（式中Ｒ１及びＲ２
は上述の意味を有する。）なる化合物と反応させるか又
は ｆ）一般式（■） ＣＨＯＨ ＣＨｚｃｆｌＪＲ’Ｒ” （式中Ｘ，Ｒ’及びＲ２は上述の意味を有する。）なる
化合物と一般式 なる化合物とを反応させることから或る。
本発明の化合物の薬学的性質は，脳シナプトソームへの
カルシウム吸収を阻害するその能力を測定することで説
明することができる。
互理 ノイロン膜の脱分極は細胞外域からカルシウムの多量の
流入を可能にする膜中でいわゆる“電圧処理されたカル
シウムチャネル′″（ＶＯＣ）の開放を生じる。粗製シ
ナプトソーム調製物（いわゆるｈ分画）はノイロン膜に
かこまれた小胞を含有し，この様な調製物中で脱分極誘
導されたＶＯＣ開放を調べることができる。このモデル
に於て　４　％　（　ａ流入をシナプトソーム中に高め
られたカルシウム濃第５７９頁，　１９７９年）。
挟定広 雄性ウスターラットを断頭し．大脳皮質を取り出し，テ
フロン乳棒を有するガラス製均質器を用いて氷で冷却さ
れた０．３２Ｍシ！ｔＪ！２０ｍｌ中で均一化する。シ
トブトソームの単離に対するすべての後続段階をＯ−４
℃で実施する。均一物を１０００　Ｘ　ｇで１０分間遠
心分離し．生じた上澄みを１８０００　Ｘ　ｇで２０分
間再遠心分離する。このペレット（ｐｇ）を０．３２Ｍ
シヨ糖（源組織ｇあたり１０Ｗｄｌ）中にテフロン乳棒
を用いて再懸濁する。
この粗製シナプトソーム懸濁液の一部（０．０５０ｄ）
をＮａＣｌ緩衝液０．６２５ｄ（１３６ｍＭ　ＮａＣ１
，　４ｍＭ　ＭＣＩ．０．３５ｍＭ　Ｃａｃｌｚ＋　１
．２ｗＭ　ＭｇＣ１ｇ．　　２０ｍＭ　｝リスＨＣ１．
１２ｍＭブドウ糖，　ｐＨ７．４）及び種々の薬剤溶液
（４８％エタノール中）０．０２５ｉｄを含有するガラ
ス管に加える。この管を３０分間氷上で，次いで６分間
３７℃で水浴中で予備培養する。
吸収を非脱分極試料に関して１４５ｓＭ　Ｎａｃｌ中で
及び脱分極試料に関して１４５ｍＭ　ＫＣＩ中で”Ｃａ
Ｃ１．（特異的活性度＝２９−３９Ｃｉ／ｇ：　０．５
Ｃｉ／検定）０．４１ｄを加えて直ちに開始する。培養
を１５秒間続ける。
吸収ＧＦ−Ｃガラスファイバーフィルターを介して急速
濾過して測定する。このフィルターを３回１４５ｍＭ　
ＭＣＩ，　７ｍＭ　ＥＧＴＡ及び２０ｍＭ　｝リスＨｃ
Ｉを含有する冷たい溶液（ｐＨ７．４）５−で洗滌する
。フィルターディスク上での放射能量を液体シンチレー
ションスペクトルによって測定する。
輩旦盪立 試験物質を４８％エタノール１０ｄ中に０．４４稍ｇ／
ｄの濃度で溶解する．希釈を４８％エタノール中で行い
，最終濃度０．１，　０．３，　１．　３及び１０　ｕ
　ｇ／ｍｌが得られる。試験を４重にして行う。脱分極
及び非脱分極試料に対するコントロールは検定法中に含
まれ，したがって試験物質を脱分極された試料中だけで
試験する。
痘果 試験値をＭＥＣ（”Ｃａの刺激された吸収の５０％を阻
害する試験物質最小濃度（μｇ／Ｔｎ１）は．明らかに
コントロールと異なる）として示す。（Ｐ＜０．０５，
Ｓｔｕｄｅｎｔｓ’　ｔ−テスト）。
本発明の化合物数個を試験して得られた結果は，次表１
から明らかである。
表一上 １１　　　　　　　　　　　　　　１ １２　　　　　　　　　　　　　１ ８　　　　　　　　　　　　　＞１ １３　　　　　　　　　　　　　１ １８　　　　　　　　　　　　　　１ ２１　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ２２　　　　　
　　　　　　　　〉１ ２５　　　　　　　　　　　　　　０．３本発明の化合
物は，通常の補助薬，キャリャー又は希釈剤と共に及び
所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩の形で，薬学的
組或物及びその単位投薬形にすることができる。この様
な形で固体，たとえば錠剤又は充填されたカプセル又は
液体，たとえば溶液，懸濁液エマルジョン，エリキシル
，又はこれらを充填するカプセル，経口投与用のすべて
の剤として，直腸投与用坐剤の形であるいは腸管外（皮
下を含めて）投与のための滅菌注射用溶液の形で使用す
ることができる。この様な薬学的組或物及びその単位投
薬形は通常の戒分を通常の割合で．付加的な有効化合物
又は戒分と共に又は不在下に含有する。そしてこの様な
単位投薬形は適用される予定の一日薬用量範囲内で゛有
効或分のいくらかの適する有効なカルシウム過負荷遮断
量を含有する。したがって１錠あたり有効或分１ｏｎｌ
ｇ＋更に多くの１０〜１００ｍｇを含有する錠剤が適す
る典型的な単位投薬形である。
本発明の化合物を，たとえばヒトを含めた噛乳類への経
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に，ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。
通常の賦形剤は腸管外又は腸内投与に適するこの様な薬
学的に妥当な有機又は無機キャリャー物質である。この
物質は有効物質と有害な反応を行わない。
この様なキャリャーの例は水，塩溶液，アルコール，ポ
リエチレングリコール，ポリヒドロキシル化されたヒマ
シ油，ゼラチン，乳糖，ア旦ロース，ステアリン酸マグ
ネシウム，タルク．ケイ酸脂肪酸モノグリセリド及びジ
グリセリド，ペンタエリスリトール脂肪酸エステル，ヒ
ドロキシメチルセルロース及びポリビニルビロリドンで
ある。
薬学的調製物を滅菌し，所望の場合には助剤，乳化剤浸
透圧を左右する塩，緩衝物質及び（又は）着色物質等々
と混合する。これらは有効化合物と有害な反応を行わな
い。
腸管外投与に関して，特に注射用溶液又は懸濁液，好ま
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
アンプルが好都合な単位投薬形である。
タルク及び（又は）炭化水素キャリャー又は結合剤等々
を有する錠剤，Ｉ！衣丸又はカプセル，好ましくは乳糖
及び（又は）コーンスターチ及び（又は）ジャガイモで
ん゛ぶんであるキャリャーが経口投与に特に適する。甘
い賦形剤を使用した場合シロップ，エリキシル等々を使
用することができる。
一般に本発明の化合物を薬学的に妥当なキャリヤー中に
単位薬用量あたり０．０５〜１００ｍｇ含有する単位投
薬形に調合する。
本発明による化合物の薬用量は患者，たとえばヒＩ・に
薬剤として投与する場合，０．１〜３００ｍｇ７日好ま
しくは１０　−　１００ｍｇ／日である。
通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
ぎのものを含有する： 有効化合物　　　　　　　　５　．　０ｍｇラクトスム
（Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　　　６７．８ｍｇ欧州薬局方ア
ビセル（Ａｖｉｃｅｌ　＠）　　　　３１．４Ｂアンバ
ーライト（Ａｍｂｅｒｌ　ｉ　ｔｅ■）　ＩＲＰ　８８
　　１．Ｏｍｇマグネシイステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉ
ｉ　ｓｔｅａｒａｓ）０．２５ｍｇ欧州薬局方 高カルシウム過負荷遮断作用のために，本発明の化合物
は踊乳類の脳細胞中のカルシウム蓄積に関係する症状の
治療に極めて有益である。その場合脳細胞中にカルシウ
ム過負荷を遮断する有効量で本発明を投与する。本発明
の化合物の重要なカルシウム過負荷遮断作用は無酸素症
，虚血，片頭痛及びてんかんに対する作用も含まれる。
したがって本発明の化合物をカルシウム過負荷遮断剤を
必要とする患者，たとえばヒトを含めた生きている動物
体に．所望の場合にはその薬学的に妥当な酸付加塩（た
とえばヒドロプロマイド．ヒドロクロライド，又はスル
ファートであり，いずれにせよこれは常法で製造され，
たとえば酸と共に溶液中でその有利塩基を蒸発乾固する
。〉の形で，通常同時に．同時に又は薬学的に妥当なキ
ャリャー又は希釈剤と共に，殊に及び好ましくはその薬
学的組或物の形で，経口，直腸又は腸管外（皮下を含む
）投与によろうがよるまいが，有効なカルシウム過負荷
遮断量で．すなわちそのカルシウム過負荷遮断作用のゆ
えに無酸素症，虚血．片頭痛又はてんかん．外傷製頭傷
害及び神経変性疾病の治療に有効な量で投与することが
できる。適する薬用量の範囲とｌ　−　２００ｍｇ／日
，特に３０　−　７０ｍｇ　／日である。これは通常投
与の正確な形式，投与される形，投与を指示するための
徴候，患者の体重，並びに主治医又は獣医の好み及び経
験に基づく。
本発明を次の例によって詳細に説明する。
？ｌ （＋　−）Ｎ−２−シアノエチノ！八Ｎ−メチル−３−
（３．４−メチレンジオキシフエノキシ）−３−フェニ
ルプロピルア累ン，オキザラート　（化人物ｌ） 目的化合物を．　　（＋一）Ｎ−メチル−３−（３．４
−メチレンジオキシフエノキシ）−３−フエニルブロビ
ルアごン（０．５ｇ），炭酸カリウム（２ｇ）及び３−
プロモブロビオニトリル（２−）から，無水エタノール
（５０ｄ）中で３時間還流して製造する。混合物を冷却
し濾過する。濾液を蒸発乾固し，次いで希Ｎａｉｌ｛を
加え．エーテルで抽出する。エーテル相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）　Ｌ，蒸発乾固する。目的化合物を，アセトン中
で無水シュウ酸の等モル量と混合してオキザラートとし
て沈殿させる。融点１２５　−　１２７℃。
（＋−）Ｎ−４−シアノフ゛チノレーＮ−メチノレ−３
−（３．４−メチレンージオキシフエノキシ）−３−フ
エノキシブロビルアミン，オキザラート　（化合物２）
アルキル化剤として５−プロモバレロニトリルを用いて
上述の様に製造する。１４時間還流する。溶離剤として
ＣＩｌ■Ｃ１■／ＣＨ，ＯＨ　９／ｌを用いてシリカゲ
ル上で精製する。融点１１４　−　１１６℃。
例２ （＋−）Ｎ．Ｎ−ジメチノレ−３−（３−トリフＪレオ
ロメチノレフエノキシ）−３−（４−フルオロフエニル
）プロピルアミノ，オキザラート（Ａ３） ４−フルオロアセトフエノン（４８．３ｇ）　，ジメチ
ルアミンヒドロクロライド（３７ｇ），バラホルムアル
デヒド（１３．６ｇ）及び濃ＨＣＩ　（０．７５ｍｆｆ
ｉ）を．９６％エタノール（５７　ｄ　）中で４時間還
流する。次いで混合物を一晩室温で攪拌し，沈殿を生じ
る．これを単離し，エーテル及びアセトンで洗滌して．
３−ジメチルアミノー１−（４−フルオロフエニル〉−
ブロパナルヒドロクロライド（化合物４）　６８．２ｇ
が得られる。
（化合物４）　３５ｇを．　Ｏｌｌ−　／エーテル抽出
によってアミンに変え，室温で２０時間攪拌して無水エ
タノール（２００ｄ）中でＮａＢＬ（２．２ｇ）で還元
する。混合物を蒸発乾固し，残留物をＯ｝！−　／ＣＦ
ｌｚＣ１ｚで抽出する。ＣＩ！Ｃｈ相の蒸発は．　　（
＋−）３−ジメチルアξノ−１−（４−フルオロフエニ
ル）−１−プロパノール（化合物５）２３．２ｇを生じ
る。’Ｈ　ＮＭＲによって同定。
？合物（５）を，　ＣＨｇＣ１ｚ（２００ｍｌ’）中に
溶解する。
溶液をＨＣＩ　（ガス状）で飽和し，チオニルクロライ
ド（Ｃ｝ＩｚＣ１ｚ　５０ｙｎｌ中に２０ｍ０　を滴加
する。室温で一晩攪拌し，引き続き蒸発して，結晶性化
合物が得られ．これをアセトンで洗滌する。生じた結晶
を（＋−）３−クロロ一Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−
フルオフエニル）プロピルアξン，ヒドロクロライド（
化合物６）として’Ｈ　ＮＭＨによって同定する。
（化合物６）５．３ｇを．無水−１−　タ／　−　ル（
１００　ｍｌ＞中に３−トリフルオ口メチルフェノール
（６．８ｇ）及びＮａＯＨ　（２ｇ）を含有する溶液に
加える。１０時間還流する。次いで混合物を濾過し，蒸
発ＯＲ”　／Ｃ｝ＩｚＣ１■で抽出し，　ＣＨｚＣｂ相
を乾燥し．蒸発する。生じる油状物を，アセトン溶液か
らオキザラートとして沈殿させる。これは’ＩＩ　ＮＭ
Ｒによって（＋　　）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３〜（３−ト
リフルオロメチルフェノキシ）−３（４−フルオロフエ
ニル）プロビルアミン，オキザラート　（化合物３）と
して同定される。
融点１５５−１５６℃。
（＋−）Ｎ−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−３−（４−フルオロフエニル）プロビルア
ミン，ヒドロクロライド（化入日） 塩基として（化合物３）３ｇを，乾燥トルエン（５０膚
０中に溶解する。１−クロ口エチルクロロホルム（１．
４ａ２）を滴加し，混合物を３時間５０℃て，次いで８
０℃で１時間攪拌する。混合物を蒸発し，ＣＩ｛３０Ｈ
（５０ｍｊ！）を加え，溶液を８時間還流する。溶液を
蒸発乾固し，残留物を石油エーテルから結晶化させる。
融点９７−１０２℃。
（＋−）Ｎ−シクロプロピルメチノ＋／　−　Ｎ−メチ
ル−３−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−３−
（４−フルオロフエニル）プロビルアミン１　オキザラ
ート（Ａ９）。
この化合物を，　（化合物８）及びシクロプロビルメチ
ルブロマイドから例１に記載した様に製造する。還流時
間５時間，融点１３４　−　１３６℃。
（＋−）Ｎ−フ゛チノレーＮ−メチノレ−３，（３−ト
リフノレオロメチルフエノキシ）−３−（４−フルオロ
フエニル）プロビルアミン，オキザラート　（　八　１
０）（化合物８）及びｌ５ブロモブタンから例１に記載
した様に製造する。融点１３８　−　１４２℃。
例３ （　ｒ　　）　Ｎ　．Ｎ−ジメチル−３−（５，６．７
．８−テトラヒドロ２−ナフトキシ）−３−（４−フル
オロフエニル）プロビルアミン，オキザラート　（　合
物７）。
（化合物６）及び５．６．７．８−テトラヒド口−２−
ナフトールから．　（化合物３）に関して記載した様に
製造する。１０時間還流する。融点１７９　−　１８３
℃。
（＋　一）Ｎ−シクロプロビルメチルーＮ−メチル−３
（４−フルオロフエニル）−３−　（５，６，７．８−
テトラヒド口−２−ナフトキシ）プロビルアミン，オキ
ザラート　　（　　　人　　　１１） Ｎ−メチル−３−（４−フルオロフエニル）−３−　（
５，６，７．８−テトラヒド口−２−ナフトキシ）プロ
ビルアミン，オキザラート（１．２ｍｍｏｌ）　，シク
ロプロピルメチルブロマイド（１．２ｄ）及びκｚｃＯ
ｘ　（Ｉｇ）を，無水エタノール（２５＋ｊ）中で５時
間還流する。例１に記載した様に洗浄した場合，（化合
物１１）が得られる。
融点１１２℃。
（＋−）Ｎ−フ゛チノレーＮ−メチノレ−３−（４−フ
ノレオロフエニル）−３−　（５，　６，　７．　８−
テトラヒド口−２−ナフトキシ）プロビルアξン１オキ
ザラート　（　　”　　１２）。
（化合物１１）に関して記載した様に製造する。
還流時間７時間，融点１４２　−　１４６℃。
例４ （＋−）Ｎ−ブチルー３−（４−トリフルオロメチルフ
エノキシ）−３−フエニルプロビルアミン，オキザラー
ト　（化合物１３） ３−クロロプ口ピオフエノン（２５．２ｇ）を．無水エ
タノール（２００ｍｆｆｉ）中に溶解し，　ＮａＢＦＩ
４（２．２ｇ）を徐々に加え，混合物を室温で一晩攪拌
する。混合物を濾過し，濾液を蒸発乾固する。１１．０
を加え，溶液をエーテルで抽出し，エーテル相を乾燥し
（ＭｇＳＯｎ），蒸発する。生じる油状物をシリカゲル
上で溶離剤としてＣｔｌｚＣ１ｚを用いて精製し，３−
クロロｌ−プロバノール（化合物１４）が得られる。
Ｈ　ＮＭＲによって同定。
（化合物１４）　（１０．１ｇ）をＮａＩで飽和された
アセトン（２００ｍ０中に溶解する。混合物を１２時間
還流し，次いで室温で３日間攪拌する。混合物を蒸発乾
固し，残留物をＨｚＯ／エーテルで抽出する。エーテル
相を分離し．Ｈ２０で，次いで飽和ＮａＣ１−溶液で洗
滌スル。３−ヨード−１−フエニル−１−プロバノール
（化合物１５）　１２．　５ｇが生じる。
（化合物１５）　｛１２．５ｇ）を，プチルアミン（４
０ｍｆｆｉ）でＴ｝ＩＰ（７５１Ｒ！）中で室温で４時
間処理する。混合物を蒸発し，残留物をＯＨ−　／エー
テルで抽出する。
エーテル相をＨ．０及び飽和ＮａＣ１一溶液で洗滌し，
乾燥し（ＭｇＳＯｎ）　ｒ蒸発し，３−プチルアξノ−
１＝プロバノール（化合物１６）６．２ｇが得られる。
’Ｈ　ＮＭＲによって同定・。
（化合物１６）　（４．７ｇ）を，ジメチルアセトアミ
ド（５０＋ｊ）中に溶解し，　Ｎａｉｌ（エーテルで洗
滌された，Ｉｇ）を加え，溶液を７０℃に０．５時間加
熱する。４−フルオロベンゾトリフルオライド（４．０
ｇ）を加え，混合物を９０℃で６時間加熱する。次いで
ＨｔＯ　（１５０ｍ０　を加え，混合物をＣ｝ＩＺＣ１
２で抽出する。有機相を１１。Ｏ及び飽和ＮａＣ１一溶
液で洗滌し．乾燥し，蒸発する。生じる油状物（８．５
ｇ）を．シリカゲル上で溶離剤としてＣＩ．ＣＩ２／Ｃ
ＨｆｆＯｌｌ　９／１を用いて精製する．アセトン溶液
中でシュウ酸（無水）を用いて沈殿させ，　（化合物１
３）が得られる。融点１８３−４℃．（＋−）Ｎ−プチ
ルーＮ一エチル−３−（４−トリフルオロメチルフエノ
キシ）−３−フエニルプロピルアミン，オキザラート　
（　ム　１７）。
（化合？ｌ１３）及びエチレンヨーダイドから，３時間
還流して例ｌに記載した様に製造する。
融点１３９−１４１℃． （＋−）Ｎ，Ｎ−ジブチルー３−（４−｝リフルオロメ
チルフエノキシ）−３−フエニルブロピルアごン１オキ
ザート　（　ム　１８）。
（化合物１３）及び１−プロモブタンから，例１に記載
した様に製造する。１０時間還流する．融点１２８．６
℃。
（＋−）Ｎ−ブチルーＮ−シクロブロビルメチル−３−
（４−トリフルオロメチルフエノキシ）−３−フエニル
プロピルアミン，オキザラート　（　八　１９）。
例１に記載した様に（化合物１３）とシクロブ口ビルメ
チルブロマイドとの反応によって製造する．１０時間還
流する。融点１２４−１２６℃．例５ （＋−）Ｎ−７’チルー３−（２−トリフルオロメチル
フエノキシ）−３−フエニルプロビルアξン．オキザラ
ート　（化合物２０）。
（化合物１６）及び２−フルオロペンゾトリフルオライ
ドから，　（化合物１３）に関して記載した様に製造す
る。２４時間７０℃に加熱する。
融点１６０−１６５℃。
（＋−）Ｎ−ブチルーＮ−シクロプ口ピルメチル−３一
（２−トリフルオロメチルフエノキシ）−３−フエニル
ブロビルアミン，オキザラート　（化ム物２１）。
（化合物２０）及びシクロブ口ビルメチルブロマイドか
ら例ｌに記載した様に製造する。４時間還流する。融点
９０　−　９６℃。
例６ （＋−）３−（４−シアノフエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−３（４−トリフルオロメチルフエノキシ）プロビル
アミン．オキザラート（　Ａ物２２）。
４−シアノアセトフエノンから，（化合＃４）に関して
記載した反応を用いて，　１−（４−シアノフエニル）
一３−ジメチルアミノブロパナル（化合物２３）が得ら
れ，　（化合物５）に関して記載した様に更に反応させ
１−（４−シアノフエニル）−３−ジメチルアミノブロ
バノール（化合物２４）となし，最後に（化合物１３）
に関して記載した様に４−フルオロベンゾトリフルオラ
イドと反応させて．（化合物２２）となす。融点１３Ｂ
−１４０℃。
例７ （＋−）３−（４−シアノフエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−３−（５．６．７．８−テトラヒドロ−２−ナフト
キシ）プロビルアミン，ヒドロクロライド（　八　２５
）。
３−クロロー３−（４−シアノフエニル）−Ｎ．Ｎ−ジ
メチルプ口ピルアミン（化合物２６）を，　（化合物６
）に記載した様にｓｏｃｔｚを用いて（化合物２４）か
ら製造する． 次いで（化合物２５）を，　（一化合物３）の製造に関
して記載した様に５．６．７．８−テトラヒド口−２−
ナフトールで（化合物２６）を処理して製造する。還流
時間２日．融点１３２℃。
例８ （＋−）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（４−　　｝リフルオロメチルフエノキシ）
プロピルアごン．オキザラート　（化合物２９）。
４−メトキシアセトフエノンから．　（化合物４）に関
して記載した反応によって１−（４−メトキシフエニル
）−３−ジメチルアミノプロパナル（化合物２７）が得
られ，更に反応させてｌ−（４−メトキシフエニル）−
３−ジメチルアξノプロパノール（化合物５）となし，
最後に（化合物１３）に記載した様にＮａＨによって４
−フルオロペンゾトリフルオライドと反応させて，　（
化合物２９）となすことで製造する。
融点１４６−１４８℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＸはＨ、シアノ、ハロゲン、ハロゲノアルキル、
    Ｃ＿１＿−＿６＾−アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６＾−ア
    ルキル、Ｃ＿１＿−＿５＾−アルカノイル、Ｃ＿３＿−
    ＿５＾−アルキレン、アリールオキシ又はアラルコキシ
    であり、 Ｒは３、４−メチレンジオキシ、アリール又はヘテロア
    リールであり、これらは場合によりシアノ、ハロゲノ、
    Ｃ＿１＿−＿６＾−アルキル、Ｃ＿１＿−＿６＾−アル
    コキシ、Ｃ＿１＿−＿６＾−アルケニル、トリフルオロ
    メチル、Ｃ＿３＿−＿５＾−アルキレン、アリールオキ
    シ又はアラルコキシによって置換されている；Ｒ＾１及
    びＲ＾２は独立してＣ＿１＿−＿１０＾−アルキル、Ｃ
    ＿３＿−＿７＾−シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿１＿０
    ＾−アルケニル、Ｃ＿３＿−＿６＾−シクロアルキル−
    Ｃ＿１＿−＿５＾−アルキルであり、これは場合により
    Ｃ＿１＿−＿５＾−アルコキシ又はシアノによって置換
    されている； あるいは Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって炭素環式環を形成がで
    きる； 但しＸがＨ、Ｒ＾２がメチルである場合、Ｒ＾１はＣ＿
    ３＿−＿７＾−シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿１０＾−
    アルキル、又は線状、分枝状又は環状の非置換又はＣ＿
    １＿−＿４＾−アルコキシ、アリールオキシ又はシクロ
    アルキル又はシクロアルキルアルキルによって置換され
    たアルケニルを示さない。） なるアリールオキシフェニルプロピルアミン及びこれと
    薬学的に妥当な酸との塩。 ２）３−（４−シアノフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
    ３−（５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ
    ）プロピルアミンである請求項１記載の化合物。 ３）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（４−フルオロフェ
    ニル）−３−（５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナ
    フトキシ）プロピルアミンである請求項１記載の化合物
    。 ４）Ｎ、Ｎ−ジブチル−３−（４−トリフルオロメチル
    フェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンである請求
    項１記載の化合物。 ５）Ｎ−シクロプロピニメチル−Ｎ−メチル−３−（４
    −フルオロフェニル）−３−（５、６、７、８−テトラ
    ヒドロ−２−ナフトキシ）プロピルアミンである請求項
    １記載の化合物。 ６）ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘ、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１に記載した意味
    を有する。） なる化合物と一般式Ｒ＾２−Ｙ（式中Ｙは離脱基、たと
    えばハロゲンであり、Ｒ＾２は請求項１に記載した意味
    を有する。）なる化合物とを反応させることを特徴とす
    る、請求項１記載の化合物の製造方法。 ７）薬学的に妥当な担体又は希釈剤と共に脳細胞中への
    カルシウム吸収を阻害するのに有効である量の請求項１
    記載の化合物を含有する、ヒトを含めた哺乳類の脳細胞
    中でカルシウム過負荷の妨害の使用に適する薬学的組成
    物。 ８）有効物質１−１００ｍｇを含有する経口投薬単位の
    形態である請求項７記載の組成物。 ９）請求項１記載のアリールオキシフェニルプロピルア
    ミン及びその薬学的に妥当な酸との塩のカルシウム過負
    荷を妨害する量を、これを必要とする患者に投与する工
    程から成る、上記患者に於てヒトを含めた哺乳類の脳細
    胞中でカルシウム過負荷に関する症状を治療する方法。
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