JPH0317046A - アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法

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JPH0317046A
JPH0317046A JP2132771A JP13277190A JPH0317046A JP H0317046 A JPH0317046 A JP H0317046A JP 2132771 A JP2132771 A JP 2132771A JP 13277190 A JP13277190 A JP 13277190A JP H0317046 A JPH0317046 A JP H0317046A
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alkyl
cycloalkyl
alkoxy
aryloxy
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Palle Jakobsen
パーレ・ヤコブセン
Jorgen Drejer
ヨルゲン・ドレイエル
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Original Assignee
Ferrosan ApS
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なアリールオキシフェニルプロピル
ア主ン,これを製造する方法及びこの化合物を含有する
薬学的組或物に関するこの新規化合物は無酸素症,虚血
,片頭痛及びてんかんの治療に有益である。
脳細胞中のカルシウム蓄積(カルシウム過負荷)が脳中
で制御されない過剰活動の期間の後,たとえばけいれん
.片頭痛,無酸素症及び虚血の後に現われることは公知
である。細胞中のカルシウム濃度は細胞機能の調節に極
めて重要である。というのは細胞カルシウムの制御され
ない高濃度が症状を及び恐らく上記疾病に伴う変性的変
化をも導く又は間接的に引き起こすからである.したが
って脳細胞に対する選択的カルシウム過負荷遮断剤は無
酸素症,虚血,片頭痛及びてんかんに有用である。
公知のカルシウム拮抗剤,たとえばニフエジピン,ベラ
パミル及びジルチアゼムはフエリフエラールカルシウム
吸収に対して.たとえば血管及び心臓中で活性を有する
。しかしながらこれらは脳細胞中のカルシウム過負荷に
対して極めて低い活性しか有しない. したがって本発明の目的は脳細胞中のカルシウム過負荷
に対して活性を有する新規化合物を提供することである
本発明の新規化合物は,一般式(1) X (式中XはH,シアノ,ハロゲン,ハロゲノアルキル+
 CI−6−アルコキシ+ CI−6−アルキル,C1
−%−アルカノイル+ Cff−5−アルキレン,アリ
ールオキシ又はアラルコキシであり, Rは3,4−メチレンジオキシ,了りール又はヘテロア
リールであり,これらは場合によりシアノ,ハロゲノ,
C,4−アルキル+CI−6−アルコキシ,C1−6−
アルケニル,トリフルオロメチル+ C3−5−アルキ
レン,アリールオキシ又はアラルコキシによって置換さ
れている; Rl及びR2は独立して01−,。−アルキル+ C’
l−’?−シクロアルキル.Cト.。−アルケニル+C
3−6−シクロアルキルーCl−s−アルキルであり,
これは非置換であるか又はCt−S−アルコキシ又はシ
アノによって置換されている: あるいは Rl及びR2は一緒になって炭素環式環を形或ができる
; ただしXがH , R”がメチルである場合 RlはC
3−7−シクロアルキル, C3−+o−アルキル,又
は線状,分技状又は環状の非置換又はCI−4−アルコ
キシ,アリールオキシ又はシクロアルキル又はシクロア
ルキルアルキルによって置換されたアルケニルを示さな
い。) なる了りールオキシフエニルブ口ピルアミン及びこれと
薬学的に妥当な酸との塩である。
アルキルは線状又は分枝状アルキル基を意味する。
この様な塩の例として無機又は有機酸付加塩,たとえば
ハイドロクロライド,ハイドロブロマイド,スルファー
ト,ホスファート,アセタートフマラート,マレアート
,シトラート1 ラクタート,タルトラート.オキザラ
ート,あるいは同様な薬学的に妥当な無機又は有機酸付
加塩が挙げられる。
本発明は上記化合物を製造する方法にも関する.この方
法は, a)一般式(II) X CI{−0〜R CHzCHJHR’ (式中X, R’及びRは上述の意味を有する。)なる
化合物と一般式R”−Y (式中Yは離脱基,たとえば
ハロゲンであり H2は上述の意味を有する。)なる化
合物とを反応させるか又は b〉一般式(II[) X CHC 1 CHzCl{zNR’R” く式中X,R’及びR2は上述の意味を有する。)なる
化合物と式(IV) ROH(式中R  (IV)式中
Rは上述の意味を有する。)なる化合物とを反応させ,
一般式(V) X CH−0−R CfbCFltNR’R” なる化合物となすか又は C)式(III)なる化合物を対応するヒドロキシ化金
物からSOC1zによって製造する(このヒドロキシ化
合物を.マンニソヒ反応によって製造された対応するオ
キソー化合物のNaB[l.還元によって製造する。)
又は d)一般式(n)なる化合吻を,一般式(V)なる化合
物のC IcOOcHc ICH :lによる脱メチラ
ート化によって製造するか又は e)一般式(VI) X t CHOH ?}12clI■Y (式中Xは上述の意味を有し,Yは離脱基,たとえばハ
ロゲンである。) なる化合物と一般式R’NHR” (式中R1及びR2
は上述の意味を有する。)なる化合物と反応させるか又
は f)一般式(■) CHOH CHzcflJR’R” (式中X,R’及びR2は上述の意味を有する。)なる
化合物と一般式 なる化合物とを反応させることから或る。
本発明の化合物の薬学的性質は,脳シナプトソームへの
カルシウム吸収を阻害するその能力を測定することで説
明することができる。
互理 ノイロン膜の脱分極は細胞外域からカルシウムの多量の
流入を可能にする膜中でいわゆる“電圧処理されたカル
シウムチャネル′″(VOC)の開放を生じる。粗製シ
ナプトソーム調製物(いわゆるh分画)はノイロン膜に
かこまれた小胞を含有し,この様な調製物中で脱分極誘
導されたVOC開放を調べることができる。このモデル
に於て 4 % ( a流入をシナプトソーム中に高め
られたカルシウム濃第579頁, 1979年)。
挟定広 雄性ウスターラットを断頭し.大脳皮質を取り出し,テ
フロン乳棒を有するガラス製均質器を用いて氷で冷却さ
れた0.32Mシ!tJ!20ml中で均一化する。シ
トブトソームの単離に対するすべての後続段階をO−4
℃で実施する。均一物を1000 X gで10分間遠
心分離し.生じた上澄みを18000 X gで20分
間再遠心分離する。このペレット(pg)を0.32M
シヨ糖(源組織gあたり10Wdl)中にテフロン乳棒
を用いて再懸濁する。
この粗製シナプトソーム懸濁液の一部(0.050d)
をNaCl緩衝液0.625d(136mM NaC1
, 4mM MCI.0.35mM Caclz+ 1
.2wM MgC1g.  20mM }リスHC1.
12mMブドウ糖, pH7.4)及び種々の薬剤溶液
(48%エタノール中)0.025idを含有するガラ
ス管に加える。この管を30分間氷上で,次いで6分間
37℃で水浴中で予備培養する。
吸収を非脱分極試料に関して145sM Nacl中で
及び脱分極試料に関して145mM KCI中で”Ca
C1.(特異的活性度=29−39Ci/g: 0.5
Ci/検定)0.41dを加えて直ちに開始する。培養
を15秒間続ける。
吸収GF−Cガラスファイバーフィルターを介して急速
濾過して測定する。このフィルターを3回145mM 
MCI, 7mM EGTA及び20mM }リスHc
Iを含有する冷たい溶液(pH7.4)5−で洗滌する
。フィルターディスク上での放射能量を液体シンチレー
ションスペクトルによって測定する。
輩旦盪立 試験物質を48%エタノール10d中に0.44稍g/
dの濃度で溶解する.希釈を48%エタノール中で行い
,最終濃度0.1, 0.3, 1. 3及び10 u
 g/mlが得られる。試験を4重にして行う。脱分極
及び非脱分極試料に対するコントロールは検定法中に含
まれ,したがって試験物質を脱分極された試料中だけで
試験する。
痘果 試験値をMEC(”Caの刺激された吸収の50%を阻
害する試験物質最小濃度(μg/Tn1)は.明らかに
コントロールと異なる)として示す。(P<0.05,
Students’ t−テスト)。
本発明の化合物数個を試験して得られた結果は,次表1
から明らかである。
表一上 11              1 12             1 8             >1 13             1 18              1 21               L22     
        〉1 25              0.3本発明の化合
物は,通常の補助薬,キャリャー又は希釈剤と共に及び
所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩の形で,薬学的
組或物及びその単位投薬形にすることができる。この様
な形で固体,たとえば錠剤又は充填されたカプセル又は
液体,たとえば溶液,懸濁液エマルジョン,エリキシル
,又はこれらを充填するカプセル,経口投与用のすべて
の剤として,直腸投与用坐剤の形であるいは腸管外(皮
下を含めて)投与のための滅菌注射用溶液の形で使用す
ることができる。この様な薬学的組或物及びその単位投
薬形は通常の戒分を通常の割合で.付加的な有効化合物
又は戒分と共に又は不在下に含有する。そしてこの様な
単位投薬形は適用される予定の一日薬用量範囲内で゛有
効或分のいくらかの適する有効なカルシウム過負荷遮断
量を含有する。したがって1錠あたり有効或分1onl
g+更に多くの10〜100mgを含有する錠剤が適す
る典型的な単位投薬形である。
本発明の化合物を,たとえばヒトを含めた噛乳類への経
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に,ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。
通常の賦形剤は腸管外又は腸内投与に適するこの様な薬
学的に妥当な有機又は無機キャリャー物質である。この
物質は有効物質と有害な反応を行わない。
この様なキャリャーの例は水,塩溶液,アルコール,ポ
リエチレングリコール,ポリヒドロキシル化されたヒマ
シ油,ゼラチン,乳糖,ア旦ロース,ステアリン酸マグ
ネシウム,タルク.ケイ酸脂肪酸モノグリセリド及びジ
グリセリド,ペンタエリスリトール脂肪酸エステル,ヒ
ドロキシメチルセルロース及びポリビニルビロリドンで
ある。
薬学的調製物を滅菌し,所望の場合には助剤,乳化剤浸
透圧を左右する塩,緩衝物質及び(又は)着色物質等々
と混合する。これらは有効化合物と有害な反応を行わな
い。
腸管外投与に関して,特に注射用溶液又は懸濁液,好ま
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
アンプルが好都合な単位投薬形である。
タルク及び(又は)炭化水素キャリャー又は結合剤等々
を有する錠剤,I!衣丸又はカプセル,好ましくは乳糖
及び(又は)コーンスターチ及び(又は)ジャガイモで
ん゛ぶんであるキャリャーが経口投与に特に適する。甘
い賦形剤を使用した場合シロップ,エリキシル等々を使
用することができる。
一般に本発明の化合物を薬学的に妥当なキャリヤー中に
単位薬用量あたり0.05〜100mg含有する単位投
薬形に調合する。
本発明による化合物の薬用量は患者,たとえばヒI・に
薬剤として投与する場合,0.1〜300mg7日好ま
しくは10 − 100mg/日である。
通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
ぎのものを含有する: 有効化合物        5 . 0mgラクトスム
(Lactosum)   67.8mg欧州薬局方ア
ビセル(Avicel @)    31.4Bアンバ
ーライト(Amberl i te■) IRP 88
  1.Omgマグネシイステアラス(Magnesi
i stearas)0.25mg欧州薬局方 高カルシウム過負荷遮断作用のために,本発明の化合物
は踊乳類の脳細胞中のカルシウム蓄積に関係する症状の
治療に極めて有益である。その場合脳細胞中にカルシウ
ム過負荷を遮断する有効量で本発明を投与する。本発明
の化合物の重要なカルシウム過負荷遮断作用は無酸素症
,虚血,片頭痛及びてんかんに対する作用も含まれる。
したがって本発明の化合物をカルシウム過負荷遮断剤を
必要とする患者,たとえばヒトを含めた生きている動物
体に.所望の場合にはその薬学的に妥当な酸付加塩(た
とえばヒドロプロマイド.ヒドロクロライド,又はスル
ファートであり,いずれにせよこれは常法で製造され,
たとえば酸と共に溶液中でその有利塩基を蒸発乾固する
。〉の形で,通常同時に.同時に又は薬学的に妥当なキ
ャリャー又は希釈剤と共に,殊に及び好ましくはその薬
学的組或物の形で,経口,直腸又は腸管外(皮下を含む
)投与によろうがよるまいが,有効なカルシウム過負荷
遮断量で.すなわちそのカルシウム過負荷遮断作用のゆ
えに無酸素症,虚血.片頭痛又はてんかん.外傷製頭傷
害及び神経変性疾病の治療に有効な量で投与することが
できる。適する薬用量の範囲とl − 200mg/日
,特に30 − 70mg /日である。これは通常投
与の正確な形式,投与される形,投与を指示するための
徴候,患者の体重,並びに主治医又は獣医の好み及び経
験に基づく。
本発明を次の例によって詳細に説明する。
?l (+ −)N−2−シアノエチノ!八N−メチル−3−
(3.4−メチレンジオキシフエノキシ)−3−フェニ
ルプロピルア累ン,オキザラート (化人物l) 目的化合物を.  (+一)N−メチル−3−(3.4
−メチレンジオキシフエノキシ)−3−フエニルブロビ
ルアごン(0.5g),炭酸カリウム(2g)及び3−
プロモブロビオニトリル(2−)から,無水エタノール
(50d)中で3時間還流して製造する。混合物を冷却
し濾過する。濾液を蒸発乾固し,次いで希Nail{を
加え.エーテルで抽出する。エーテル相を乾燥(MgS
O,) L,蒸発乾固する。目的化合物を,アセトン中
で無水シュウ酸の等モル量と混合してオキザラートとし
て沈殿させる。融点125 − 127℃。
(+−)N−4−シアノフ゛チノレーN−メチノレ−3
−(3.4−メチレンージオキシフエノキシ)−3−フ
エノキシブロビルアミン,オキザラート (化合物2)
アルキル化剤として5−プロモバレロニトリルを用いて
上述の様に製造する。14時間還流する。溶離剤として
CIl■C1■/CH,OH 9/lを用いてシリカゲ
ル上で精製する。融点114 − 116℃。
例2 (+−)N.N−ジメチノレ−3−(3−トリフJレオ
ロメチノレフエノキシ)−3−(4−フルオロフエニル
)プロピルアミノ,オキザラート(A3) 4−フルオロアセトフエノン(48.3g) ,ジメチ
ルアミンヒドロクロライド(37g),バラホルムアル
デヒド(13.6g)及び濃HCI (0.75mff
i)を.96%エタノール(57 d )中で4時間還
流する。次いで混合物を一晩室温で攪拌し,沈殿を生じ
る.これを単離し,エーテル及びアセトンで洗滌して.
3−ジメチルアミノー1−(4−フルオロフエニル〉−
ブロパナルヒドロクロライド(化合物4) 68.2g
が得られる。
(化合物4) 35gを. Oll− /エーテル抽出
によってアミンに変え,室温で20時間攪拌して無水エ
タノール(200d)中でNaBL(2.2g)で還元
する。混合物を蒸発乾固し,残留物をO}!− /CF
lzC1zで抽出する。CI!Ch相の蒸発は.  (
+−)3−ジメチルアξノ−1−(4−フルオロフエニ
ル)−1−プロパノール(化合物5)23.2gを生じ
る。’H NMRによって同定。
?合物(5)を, CHgC1z(200ml’)中に
溶解する。
溶液をHCI (ガス状)で飽和し,チオニルクロライ
ド(C}IzC1z 50ynl中に20m0 を滴加
する。室温で一晩攪拌し,引き続き蒸発して,結晶性化
合物が得られ.これをアセトンで洗滌する。生じた結晶
を(+−)3−クロロ一N,N−ジメチル−3−(4−
フルオフエニル)プロピルアξン,ヒドロクロライド(
化合物6)として’H NMHによって同定する。
(化合物6)5.3gを.無水−1− タ/ − ル(
100 ml>中に3−トリフルオ口メチルフェノール
(6.8g)及びNaOH (2g)を含有する溶液に
加える。10時間還流する。次いで混合物を濾過し,蒸
発OR” /C}IzC1■で抽出し, CHzCb相
を乾燥し.蒸発する。生じる油状物を,アセトン溶液か
らオキザラートとして沈殿させる。これは’II NM
Rによって(+  )N,N−ジメチル−3〜(3−ト
リフルオロメチルフェノキシ)−3(4−フルオロフエ
ニル)プロビルアミン,オキザラート (化合物3)と
して同定される。
融点155−156℃。
(+−)N−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフ
ェノキシ)−3−(4−フルオロフエニル)プロビルア
ミン,ヒドロクロライド(化入日) 塩基として(化合物3)3gを,乾燥トルエン(50膚
0中に溶解する。1−クロ口エチルクロロホルム(1.
4a2)を滴加し,混合物を3時間50℃て,次いで8
0℃で1時間攪拌する。混合物を蒸発し,CI{30H
(50mj!)を加え,溶液を8時間還流する。溶液を
蒸発乾固し,残留物を石油エーテルから結晶化させる。
融点97−102℃。
(+−)N−シクロプロピルメチノ+/ − N−メチ
ル−3−(3−トリフルオロメチルフエノキシ)−3−
(4−フルオロフエニル)プロビルアミン1 オキザラ
ート(A9)。
この化合物を, (化合物8)及びシクロプロビルメチ
ルブロマイドから例1に記載した様に製造する。還流時
間5時間,融点134 − 136℃。
(+−)N−フ゛チノレーN−メチノレ−3,(3−ト
リフノレオロメチルフエノキシ)−3−(4−フルオロ
フエニル)プロビルアミン,オキザラート ( 八 1
0)(化合物8)及びl5ブロモブタンから例1に記載
した様に製造する。融点138 − 142℃。
例3 ( r  ) N .N−ジメチル−3−(5,6.7
.8−テトラヒドロ2−ナフトキシ)−3−(4−フル
オロフエニル)プロビルアミン,オキザラート ( 合
物7)。
(化合物6)及び5.6.7.8−テトラヒド口−2−
ナフトールから. (化合物3)に関して記載した様に
製造する。10時間還流する。融点179 − 183
℃。
(+ 一)N−シクロプロビルメチルーN−メチル−3
(4−フルオロフエニル)−3− (5,6,7.8−
テトラヒド口−2−ナフトキシ)プロビルアミン,オキ
ザラート  (   人   11) N−メチル−3−(4−フルオロフエニル)−3− (
5,6,7.8−テトラヒド口−2−ナフトキシ)プロ
ビルアミン,オキザラート(1.2mmol) ,シク
ロプロピルメチルブロマイド(1.2d)及びκzcO
x (Ig)を,無水エタノール(25+j)中で5時
間還流する。例1に記載した様に洗浄した場合,(化合
物11)が得られる。
融点112℃。
(+−)N−フ゛チノレーN−メチノレ−3−(4−フ
ノレオロフエニル)−3− (5, 6, 7. 8−
テトラヒド口−2−ナフトキシ)プロビルアξン1オキ
ザラート (  ”  12)。
(化合物11)に関して記載した様に製造する。
還流時間7時間,融点142 − 146℃。
例4 (+−)N−ブチルー3−(4−トリフルオロメチルフ
エノキシ)−3−フエニルプロビルアミン,オキザラー
ト (化合物13) 3−クロロプ口ピオフエノン(25.2g)を.無水エ
タノール(200mffi)中に溶解し, NaBFI
4(2.2g)を徐々に加え,混合物を室温で一晩攪拌
する。混合物を濾過し,濾液を蒸発乾固する。11.0
を加え,溶液をエーテルで抽出し,エーテル相を乾燥し
(MgSOn),蒸発する。生じる油状物をシリカゲル
上で溶離剤としてCtlzC1zを用いて精製し,3−
クロロl−プロバノール(化合物14)が得られる。
H NMRによって同定。
(化合物14) (10.1g)をNaIで飽和された
アセトン(200m0中に溶解する。混合物を12時間
還流し,次いで室温で3日間攪拌する。混合物を蒸発乾
固し,残留物をHzO/エーテルで抽出する。エーテル
相を分離し.H20で,次いで飽和NaC1−溶液で洗
滌スル。3−ヨード−1−フエニル−1−プロバノール
(化合物15) 12. 5gが生じる。
(化合物15) {12.5g)を,プチルアミン(4
0mffi)でT}IP(751R!)中で室温で4時
間処理する。混合物を蒸発し,残留物をOH− /エー
テルで抽出する。
エーテル相をH.0及び飽和NaC1一溶液で洗滌し,
乾燥し(MgSOn) r蒸発し,3−プチルアξノ−
1=プロバノール(化合物16)6.2gが得られる。
’H NMRによって同定・。
(化合物16) (4.7g)を,ジメチルアセトアミ
ド(50+j)中に溶解し, Nail(エーテルで洗
滌された,Ig)を加え,溶液を70℃に0.5時間加
熱する。4−フルオロベンゾトリフルオライド(4.0
g)を加え,混合物を90℃で6時間加熱する。次いで
HtO (150m0 を加え,混合物をC}IZC1
2で抽出する。有機相を11。O及び飽和NaC1一溶
液で洗滌し.乾燥し,蒸発する。生じる油状物(8.5
g)を.シリカゲル上で溶離剤としてCI.CI2/C
HffOll 9/1を用いて精製する.アセトン溶液
中でシュウ酸(無水)を用いて沈殿させ, (化合物1
3)が得られる。融点183−4℃.(+−)N−プチ
ルーN一エチル−3−(4−トリフルオロメチルフエノ
キシ)−3−フエニルプロピルアミン,オキザラート 
( ム 17)。
(化合?l13)及びエチレンヨーダイドから,3時間
還流して例lに記載した様に製造する。
融点139−141℃. (+−)N,N−ジブチルー3−(4−}リフルオロメ
チルフエノキシ)−3−フエニルブロピルアごン1オキ
ザート ( ム 18)。
(化合物13)及び1−プロモブタンから,例1に記載
した様に製造する。10時間還流する.融点128.6
℃。
(+−)N−ブチルーN−シクロブロビルメチル−3−
(4−トリフルオロメチルフエノキシ)−3−フエニル
プロピルアミン,オキザラート ( 八 19)。
例1に記載した様に(化合物13)とシクロブ口ビルメ
チルブロマイドとの反応によって製造する.10時間還
流する。融点124−126℃.例5 (+−)N−7’チルー3−(2−トリフルオロメチル
フエノキシ)−3−フエニルプロビルアξン.オキザラ
ート (化合物20)。
(化合物16)及び2−フルオロペンゾトリフルオライ
ドから, (化合物13)に関して記載した様に製造す
る。24時間70℃に加熱する。
融点160−165℃。
(+−)N−ブチルーN−シクロプ口ピルメチル−3一
(2−トリフルオロメチルフエノキシ)−3−フエニル
ブロビルアミン,オキザラート (化ム物21)。
(化合物20)及びシクロブ口ビルメチルブロマイドか
ら例lに記載した様に製造する。4時間還流する。融点
90 − 96℃。
例6 (+−)3−(4−シアノフエニル)−N,N−ジメチ
ル−3(4−トリフルオロメチルフエノキシ)プロビル
アミン.オキザラート( A物22)。
4−シアノアセトフエノンから,(化合#4)に関して
記載した反応を用いて, 1−(4−シアノフエニル)
一3−ジメチルアミノブロパナル(化合物23)が得ら
れ, (化合物5)に関して記載した様に更に反応させ
1−(4−シアノフエニル)−3−ジメチルアミノブロ
バノール(化合物24)となし,最後に(化合物13)
に関して記載した様に4−フルオロベンゾトリフルオラ
イドと反応させて.(化合物22)となす。融点13B
−140℃。
例7 (+−)3−(4−シアノフエニル)−N,N−ジメチ
ル−3−(5.6.7.8−テトラヒドロ−2−ナフト
キシ)プロビルアミン,ヒドロクロライド( 八 25
)。
3−クロロー3−(4−シアノフエニル)−N.N−ジ
メチルプ口ピルアミン(化合物26)を, (化合物6
)に記載した様にsoctzを用いて(化合物24)か
ら製造する. 次いで(化合物25)を, (一化合物3)の製造に関
して記載した様に5.6.7.8−テトラヒド口−2−
ナフトールで(化合物26)を処理して製造する。還流
時間2日.融点132℃。
例8 (+−)N,N−ジメチル−3−(4−メトキシフエニ
ル)−3−(4−  }リフルオロメチルフエノキシ)
プロピルアごン.オキザラート (化合物29)。
4−メトキシアセトフエノンから. (化合物4)に関
して記載した反応によって1−(4−メトキシフエニル
)−3−ジメチルアミノプロパナル(化合物27)が得
られ,更に反応させてl−(4−メトキシフエニル)−
3−ジメチルアξノプロパノール(化合物5)となし,
最後に(化合物13)に記載した様にNaHによって4
−フルオロペンゾトリフルオライドと反応させて, (
化合物29)となすことで製造する。
融点146−148℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中XはH、シアノ、ハロゲン、ハロゲノアルキル、
    C_1_−_6^−アルコキシ、C_1_−_6^−ア
    ルキル、C_1_−_5^−アルカノイル、C_3_−
    _5^−アルキレン、アリールオキシ又はアラルコキシ
    であり、 Rは3、4−メチレンジオキシ、アリール又はヘテロア
    リールであり、これらは場合によりシアノ、ハロゲノ、
    C_1_−_6^−アルキル、C_1_−_6^−アル
    コキシ、C_1_−_6^−アルケニル、トリフルオロ
    メチル、C_3_−_5^−アルキレン、アリールオキ
    シ又はアラルコキシによって置換されている;R^1及
    びR^2は独立してC_1_−_10^−アルキル、C
    _3_−_7^−シクロアルキル、C_2_−_1_0
    ^−アルケニル、C_3_−_6^−シクロアルキル−
    C_1_−_5^−アルキルであり、これは場合により
    C_1_−_5^−アルコキシ又はシアノによって置換
    されている; あるいは R^1及びR^2は一緒になって炭素環式環を形成がで
    きる; 但しXがH、R^2がメチルである場合、R^1はC_
    3_−_7^−シクロアルキル、C_3_−_10^−
    アルキル、又は線状、分枝状又は環状の非置換又はC_
    1_−_4^−アルコキシ、アリールオキシ又はシクロ
    アルキル又はシクロアルキルアルキルによって置換され
    たアルケニルを示さない。) なるアリールオキシフェニルプロピルアミン及びこれと
    薬学的に妥当な酸との塩。 2)3−(4−シアノフェニル)−N、N−ジメチル−
    3−(5、6、7、8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ
    )プロピルアミンである請求項1記載の化合物。 3)N−ブチル−N−メチル−3−(4−フルオロフェ
    ニル)−3−(5、6、7、8−テトラヒドロ−2−ナ
    フトキシ)プロピルアミンである請求項1記載の化合物
    。 4)N、N−ジブチル−3−(4−トリフルオロメチル
    フェノキシ)−3−フェニルプロピルアミンである請求
    項1記載の化合物。 5)N−シクロプロピニメチル−N−メチル−3−(4
    −フルオロフェニル)−3−(5、6、7、8−テトラ
    ヒドロ−2−ナフトキシ)プロピルアミンである請求項
    1記載の化合物。 6)a)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中X、R^1及びR^2は請求項1に記載した意味
    を有する。) なる化合物と一般式R^2−Y(式中Yは離脱基、たと
    えばハロゲンであり、R^2は請求項1に記載した意味
    を有する。)なる化合物とを反応させることを特徴とす
    る、請求項1記載の化合物の製造方法。 7)薬学的に妥当な担体又は希釈剤と共に脳細胞中への
    カルシウム吸収を阻害するのに有効である量の請求項1
    記載の化合物を含有する、ヒトを含めた哺乳類の脳細胞
    中でカルシウム過負荷の妨害の使用に適する薬学的組成
    物。 8)有効物質1−100mgを含有する経口投薬単位の
    形態である請求項7記載の組成物。 9)請求項1記載のアリールオキシフェニルプロピルア
    ミン及びその薬学的に妥当な酸との塩のカルシウム過負
    荷を妨害する量を、これを必要とする患者に投与する工
    程から成る、上記患者に於てヒトを含めた哺乳類の脳細
    胞中でカルシウム過負荷に関する症状を治療する方法。
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