NO174342B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer Download PDF

Info

Publication number
NO174342B
NO174342B NO902338A NO902338A NO174342B NO 174342 B NO174342 B NO 174342B NO 902338 A NO902338 A NO 902338A NO 902338 A NO902338 A NO 902338A NO 174342 B NO174342 B NO 174342B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl
propylamine
cycloalkyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO902338A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902338L (no
NO902338D0 (no
NO174342C (no
Inventor
Palle Jakobsen
Joergen Drejer
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO902338D0 publication Critical patent/NO902338D0/no
Publication of NO902338L publication Critical patent/NO902338L/no
Publication of NO174342B publication Critical patent/NO174342B/no
Publication of NO174342C publication Critical patent/NO174342C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer. De nye forbindelsene kan anvendes ved behandlingen av anoksi, iskemi, migrene og epilepsi.
Det er godt kjent at akkumulering av kalsium i hjernecellene (kalsiumoverbelastning) ses etter perioder med ukontrollert hyperaktivitet i hjernen, slik som etter konvul-sjoner, migrene, anoksi og iskemi. Siden konsentrasjonen av kalsium i cellene er av vital betydning for reguleringen av cellefunksjonen, vil en ukontrollert høy konsentrasjon av cellekalsiumet føre til, eller indirekte forårsake, symptomene og muligens også de degenerative endringer som er forbundet med de ovenfor nevnte sykdommer.
Blokkeringsmidler for kalsiumoverbelastning som er selektive for hjerneceller, vil derfor være nyttige ved behandlingen av anoksi, iskemi, migrene og epilepsi.
Godt kjente kalsiumantagonister, slik som nifedipin, verapamil og diltiazem, har virkning mot perifert kalsiumopptak, f.eks. i blodkar og hjertet, men de har imidlertid bare utvist svært lav virkning mot kalsiumoverbelastning i hjerneceller.
Det er følgelig et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe nye forbindelser med virkning mot kalsiumoverbelastning i hjerneceller.
De nye forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aryloksyfenylpropylaminer med den generelle formel I
hvor
X er H, cyan, halogen eller C^-alkoksy,
R<3> og R<4> er hydrogen eller trifluormetyl, eller er til sammen 3,4-metylendioksy, eller danner sammen med benzen-ringen som de er bundet til, en tetrahydronaftylring, R<5> er hydrogen eller trifluormetyl, og
R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre C^g-alkyl eller C3_6-cykloalkyl-C^-alkyl, som eventuelt er substituert
med cyan,
eller et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre, imidlertid under den forutsetning at R<1> ikke er C3.10-alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller substituert med cykloalkyl, når X er H og R2 er en metylgruppe.
Alkyl er ment å bety rettkjedede eller forgrenede alkylradikaler.
Eksempler på slike salter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydroklorid, hydro-bromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, sitrat, laktat, tartrat, oksalat eller lignende farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter.
De ovenfor nevnte forbindelser fremstilles ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at:
en forbindelse med den generelle formel II
hvor X, R1, R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor definerte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<2->Y hvor Y er en uttredende gruppe, slik som halogen, og R<2> har den ovenfor definerte betydning, hvoretter en erholdt forbindelse, om ønsket, omdannes til et salt derav med en farmasøytisk
akseptabel syre.
De følgende forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig foretrukket: 3-(4-cyan-fenyl)-N,N-dimetyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksy)-propylamin,
N-butyl-N-metyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksy)-propylamin,
N,N-dibutyl-3-(4-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylamin og
N-cyklopropyImety1-N-mety1-3-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksy)-propylamin.
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan illustreres ved å bestemme deres evne til å inhibere kalsiumopptak i hjernesynaptosomer.
Prinsipp
Depolarisering av neuronmembraner fører til en åpning av såkalte "spenningsdrevne kalsiumkanaler" (VOC) i membranene som muliggjør en massiv innstrømming av kalsium fra det ekstracellulære rom. Et urent synaptosompreparat (såkalt P2-fraksjon) inneholder små vesikler omgitt av neuronmembran, og det er mulig i et slikt preparat å undersøke en depolari-seringsindusert åpning av VOC. Ved den foreliggende modell induseres <45>Ca-innstrømming i synaptosomene ved depolarisering med forhøyede kaliumkonsentrasjoner, og effekten av test-stoffer på dette stimulerte opptak undersøkes (Nachshen, D.A. og Blaustein, M.P., Mol. Pharmacol., 16, s. 579 (1979)).
Analyse
En Vistar-rotte av hannkjønn dekapiteres, og hjerne-barken fjernes og homogeniseres i 20 ml iskald 0,32 M sukrose under anvendelse av en glasshomogenisator med en teflonstøter. Alle etterfølgende trinn for isolering av synaptosomer gjøres ved 0-4 °C. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 min, og den resulterende supernatant resentrifugeres ved 18000 x g i 20 min. Denne pellet (P2) oppslemmes i 0,32 M sukrose (10 ml/g av opprinnelig vev) med en teflonstøter.
Aliquoter (0,050 ml) av denne urene synaptosomsuspen-sjon tilsettes glassrør som inneholder 0,625 ml NaCl-buffer (136 mM NaCl, 4 mM Kcl, 0,35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM tris-Hcl, 12 mM glukose, Ph 7,4) og 0,025 ml av forskjellige legemiddeloppløsninger i 48 % etanol. Rørene forinkuberes i 30 min på is og så i 6 min ved 37 °C i et vannbad.
Opptaket oppstartes øyeblikkelig ved å tilsette
0,4 ml <45>CaCl2 (spesifikk aktivitet = 29-39 Ci/g, 0,5 Ci/ana-lyse) i 145 mM NaCl for ikke-depolariserte prøver og.i 145 mM KC1 for depolariserte prøver. Inkubasjonen fortsettes i 15 sekunder.
Opptaket avsluttes ved hurtigfiltrering gjennom GF-C-glassfiberfiltre som vaskes tre ganger med 5 ml av en kald oppløsning inneholdende 145 mM KC1, 7 mM EGTA og 20 mM tris-HC1, pH 7,4. Mengden av radioaktivitet på filterskiven be-stemmes ved væskescintillasjonsspektrometri.
Prøvefremqanqsmåte
Prøvestoffer oppløses i 10 ml 48 % etanol ved en konsentrasjon på 0,44 mg/ml. Fortynning gjøres i 48 % etanol, hvorved man får sluttkonsentrasjoner på 0,1, 0,3, 1, 3 og 10 ug/ml. Forsøk utføres in duplo. Kontroller for depolariserte og ikke-depolariserte prøver er inkludert i analysen, og prøvestoffene testes bare i depolariserte prøver.
Resultater
Prøveverdien vil bli gitt som MEC (den minimale konsentrasjon (ug/ml) av prøvestoff som inhiberer stimulert opptak av <45>Ca signifikant forskjellig fra kontroll (P<0,05, Student's t-test)).
Prøveresultatene som ble oppnådd ved å teste noen forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, fremgår av den følgende tabell 1.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan sammen med et vanlig hjelpestoff, en vanlig bærer eller et vanlig fortynningsmiddel, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer derav og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væske, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering eller i form av sterile, injiserbare oppløs-ninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde enhver egnet effektiv kalsiumoverbelastningsblokkerende mengde av den aktive bestanddel i samsvar med det påtenkte daglige doser-ingsområde som skal anvendes. Tabletter inneholdende 10 mg aktiv bestanddel, eller mer generelt 10-100 mg, pr. tablett er således egnede representative enhetsdoseringsformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes til fremstillingen av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, inkludert mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder innen galenisk farmasi.
Vanlige eksipienser er slike farmasøytisk akseptable, organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral applikasjon, og som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert iricinus-olje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglyserider og -diglyserider, penta-erytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinyl-pyrrolidon.
De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og, om ønsket, blandes med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer o.l., som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
For parenteral applikasjon er injiserbare oppløs-ninger eller suspensjoner særlig egnet, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydrok-sylert ricinusolje.
Ampuller er bekvemme enhetsdoseringsformer.
Tabletter, drasjeer eller kapsler med talkum og/eller en karbohydratbærer eller -binder e.l., hvor bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potet-stivelse, er særlig egnet for oral applikasjon. En sirup, eliksir e.l. kan brukes i tilfeller hvor en søtet bærer kan anvendes.
Generelt dispenseres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i enhetsform omfattende 0,05-100 mg i en farma-søytisk akseptabel bærer pr. enhetsdose.
Doseringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 0,1-300 mg/dag, fortrinnsvis 10-100 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et lege-middel .
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:
På grunn av den sterke kalsiumoverbelastningsblokkerende aktivitet er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen svært anvendbare ved behandlingen av symptomer forbundet med en akkumulering av kalsium i hjerneceller hos pattedyr, når de administreres i en mengde som er effektiv for blokkering av kalsiumoverbelastning i hjerneceller. Den viktige kalsiumoverbelastningsblokkerende aktivitet av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, omfatter både aktivitet mot anoksi, iskemi, migrene, epilepsi, traumatisk skade og nervedegenererende sykdommer. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger et kalsiumover-belastningsblokkeringsmiddel, og om ønsket i form av et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav (slik som hydro-bromidet, hydrokloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller konvensjonelle måte, f.eks. inndamping til tørrhet av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis side om side med, samtidig med eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (inkludert subkutan) vei, i en effektiv kalsiumoverbelastningsblokkerende mengde, og i alle tilfeller i en mengde som er effektiv for behandlingen av anoksi, iskemi, migrene, epilepsi, traumatisk skade eller nervedegenererende sykdommer på grunn av deres kalsiumoverbelastningsblokkerende aktivitet. Passende doserings-områder er 0,1-300 mg daglig, fortrinnsvis 10-100 mg daglig, og spesielt 30-70 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøy-aktige administreringsmåte, form som den administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet nærmere i de følgende eksempler: Eksempel 1
( +-)- N- 2- cvanetvl- N- metyl- 3-( 3, 4- metylendioksyfenoksy)-3-fenylpropylamin. oksalat ( forbindelse 1)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 0,5 g (+-)-N-metyl-3-(3,4-metylendioksyfenoksy)-3-fenylpropylamin, 2 g kaliumkarbonat og 2 ml 3-brompropionitril ved koking under tilbakeløpskjøling i 50 ml absolutt etanol i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, deretter ble fortynnet NaOH tilsatt, og det ble ekstrahert med eter. Etersj iktet ble tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble utfelt som oksalatet ved å blande med en ekvimolar mengde vannfri oksalsyre i acetonoppløsning. Sm.p. 125-127 °C.
( +-)- N- 4- cyanbutyl- N- metyl- 3-( 3, 4- metylendioksyfenoksy) - 3-fenylpropylamin, oksalat ( forbindelse 2)
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet ovenfor under anvendelse av 5-bromvaleronitril som alkyleringsmiddel. Det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Deretter ble det renset på en silikagel under anvendelse av CH2C12/CH30H i forholdet 9:1 som elueringsmiddel. Sm.p. 114-116 °C.
Eksempel 2
(+-)- N, N- dimetyl- 3-( 3- trifluormetylfenoksy)- 3-( 4- fluorfenyl) - propylamin, oksalat ( forbindelse 3)
48,3 g 4-fluoracetofenon, 37 g dimetylamin-hydroklorid, 13,6 g paraformaldehyd og 0,75 ml konsentrert HC1 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 57 ml 96 % etanol i 4 timer. Blandingen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur over natten, hvilket gav en utfelling. Denne ble isolert og vasket med eter og aceton, hvorved man fikk 68,2 g 3-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-propanol-hydroklorid (forbindelse 4). 35 g av forbindelse 4 ble omdannet til aminet ved hjelp av OH"-/eterekstraksjon, og det ble redusert med 2,2 g NaBH4 i 200 ml absolutt etanol ved omrøring ved værelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med 0H"/CH2C12. Inndamping av CH2Cl2-fasen gav 23,2 g (+-)-3-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-propanol (forbindelse 5). Identifisert ved hjelp av <1>H-NMR.
Forbindelse 5 ble oppløst i 200 ml CH2C12. Oppløs-ningen ble merket med HCl-gass, og 20 ml tionylklorid i 50 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt. Omrøring ved værelsestemperatur over natten og etterfølgende inndamping gav en krystallinsk forbindelse som ble vasket med aceton. De resulterende krystaller ble identifisert som (+-)-3-klor-N,N-dimetyl-3-(4-fluorfenyl)-propylamin, hydroklorid (forbindelse 6) ved hjelp av tø-NMR.
5,3 g av forbindelse 6 ble tilsatt en oppløsning av 6,8 g 3-trifluormetylfenol og 2 g NaOH i 100 ml absolutt etanol. Det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Blandingen ble deretter filtrert og inndampet, det ble ekstrahert med 0H"/CH2C12, og CH2Cl2-fasen ble tørket og inndampet. Den resulterende olje ble utfelt som oksalatet fra aceton-oppløsning. Sm.p. 155-156 °C identifisert som (+-)-N,N-dimetyl-3-(3-trifluormetylfenoksy)-3-(4-fluorfenyl)-propyl-amin, oksalat (forbindelse 3) ved hjelp av <1>H-NMR.
(+-)- N- metvl- 3-( 3- trifluormetylfenoksy)- 3-( 4- fluorfenyl )-propylamin, hydroklorid ( forbindelse 8)
3 g av forbindelse 3 som base ble oppløst i 50 ml
tørt toluen. 1,4 ml 1-kloretylklorformiat ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer ved 50 "C og deretter ved 80 °C i 1 time. Blandingen ble inndampet, 50 ml CH30H ble tilsatt og oppløsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet og resten utkrystallisert fra petroleter. Sm.p. 97-102 °C.
(+ -)- N- cyklopropylmetyl- N- metyl- 3-( 3- trifluormetylfenoksy)- 3-( 4- fluorfenyl)- propylamin, oksalat ( forbindelse 9)
Denne forbindelse ble fremstilt fra forbindelse 8 og cyklopropylmetylbromid som beskrevet i eksempel 1. Tidsrom for koking med tilbakeløpskjøling var 5 timer. Sm.p. 134-136 °C.
(+-)- N- butyl- N- metyl- 3-( 3- trifluormetylfenoksy)- 3-( 4- fluorfenyl)- propylamin, oksalat ( forbindelse 10)
Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 8 og 1-brometan som beskrevet i eksempel 1. Tidsrom for koking med tilbakeløpskjøling var 6 timer. Sm.p. 138-142 °C.
Eksempel 3
(+-)- N. N- dimetvl- 3-( 5. 6. 7, 8- tetrahvdro- 2- naftoksy)- 3-( 4- fluorfenyl)- propylamin, oksalat ( forbindelse 7)
Denne forbindelse ble fremstilt fra forbindelse 6 og 5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naftol som beskrevet for forbindelse 3. Tid for koking med tilbakeløpskjøling var 10 timer. Sm.p. 179-183 °C.
(+-)- N- cvklopropylmetyl- N- metyl- 3-( 4- fluorfenyl)- 3-( 5, 6, 7, 8-tetrahvdro- 2- naftoksy)- propylamin. oksalat ( forbindelse 11)
1,2 mmol N-metyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksy)-propylamin, oksalat, 1,2 ml cyklopropylmetylbromid og 1 g K2C03 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 25 ml absolutt etanol i 4 timer. Rensing som beskrevet i eksempel 1 gav forbindelse 11. Sm.p. 112 °C.
(+-)- N- butvl- N- metvl- 3-( 4- fluorfenyl)- 3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2-naftoksy)- propylamin. oksalat ( forbindelse 12)
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet for forbindelse 11. Tidsrom for koking med tilbakeløpskjøling var 7 timer. Sm.p. 142-146 °C.
Eksempel 4
(+-)- N- butyl- 3-( 4- trifluormetylfenoksy)- 3- fenylpropylamin. oksalat ( forbindelse 13)
25,2 g 3-klorpropiofenon ble oppløst i 200 ml absolutt etanol, 2,2 g NaBH4 ble sakte tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. H20 ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med eter, eterfasen tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende olje ble renset på silikagel. CH2C12 som elueringsmiddel gav 3-klor-l-fenyl-l-propanol (forbindelse 14), identifisert ved hjelp av <1>H-NMR.
10,1 g av forbindelse 14 ble oppløst i 200 ml aceton mettet med Nal. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer og deretter omrørt ved værelsestemperatur i 3 dager. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med H20/eter. Etersjiktet ble fraskilt og vasket med H20 og mettet NaCl-oppløsning. Det ble erholdt 12,5 g 3-jod-l-fenyl-l-propa-
noi (forbindelse 15).
12,5 g av forbindelse 15 ble behandlet med 40 ml butylamin i 75 ml THF ved værelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet og resten ekstrahert med 0H"/eter. Eterfasen ble vasket med H20 og mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk 6,2 g 3-butylamino-l-fenyl-l-propanol (forbindelse 16). Identifisert ved hjelp av <1>H-NMR.
4,7 g av forbindelse 16 ble oppløst i 50 ml dimetyl-acetamid, 1 g etervasket NaH ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til 70 °C i 0,5 time. 4,0 g 4-fluorbenzotrifluorid ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 90 °C i 6 timer. Deretter ble 150 ml H20 tilsatt og blandingen ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med H20 og mettet NaCl-oppløsning, tørket og inndampet. Den resulterende olje (8,5 g) ble renset på silikagel under anvendelse av CH2C12/CH30H i forholdet 9:1 som elueringsmiddel. Utfelling med vannfri oksalsyre i aceton-oppløsning gav forbindelse 13. Sm.p. 183-4 °C.
(+-)- N- butvl- N- etvl- 3-( 4- trifluormetylfenoksy)- 3- fenylpropylamin, oksalat ( forbindelse 17)
Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 13 og etyljodid ved koking under tilbakeløpskjøling i 3 timer som beskrevet i eksempel 1. Sm.p. 139-141 °C.
(+-)- N. N- dibutyl- 3-( 4- trifluormetylfenoksy)- 3- fenylpropylamin, oksalat ( forbindelse 18)
Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 13 og 1-brombutan som beskrevet i eksempel 1. Det ble kokt under til-bakeløpskjøling i 10 timer. Sm.p. 128,6 °C.
(+-)- N- butvl- N- cyklopropylmetyl- 3-( 4- trifluormetylfenoksy)- 3-fenylpropylamin, oksalat ( forbindelse 19)
Forbindelsen ble fremstilt ved omsetning av forbindelse 13 og cyklopropylmetylbromid som beskrevet i eksempel 1. Det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Sm.p. 124-126 °C.
Eksempel 5
(+-)-N-butyl-3-( 2- trifluormetylfenoksy)- 3- fenylpropylamin, oksalat ( forbindelse 20)
Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 16 og 2-fluorbenzotrifluorid som beskrevet for forbindelse 13. Det ble oppvarmet til 70 °C i 24 timer. Sm.p. 160-165 °C.
( +-)- N- butyl- N- cyklopropylmetyl- 3-( 2- trifluormetylfenoksy)- 3-fenvlpropvlamin, oksalat ( forbindelse 21)
Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 20 og cyklopropylmetylbromid som beskrevet i eksempel 1. Det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Sm.p. 90-96 °C.
Eksempel 6
(+-)- 3-( 4- cyanfenyl)- N, N- dimetyl- 3-( 4- trifluormetylfenoksy)-propylamin, oksalat ( forbindelse 22)
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-cyanacetofenon under anvendelse av reaksjonen beskrevet for forbindelse 4 som gav 1-(4-cyanfenyl)-3-dimetylaminopropanal (forbindelse 23) og videre omsetning til l-(4-cyanfenyl)-3-dimetylaminopropanol (forbindelse 24) som beskrevet for forbindelse 5, og slutt-omsetning til forbindelse 22 med 4-fluorbenzotrifluorid som beskrevet for forbindelse 13. Sm.p. 138-140 °C.
Eksempel 7
( +-)- 3-( 4- cyanfenyl)- N, N- dimetyl- 3-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2-naftoksy)- propylamin, hydroklorid ( forbindelse 25)
3-klor-3-(4-cyanfenyl)-N,N-dimetylpropylamin (forbindelse 26) ble fremstilt fra forbindelse 24 ved hjelp av S0C12 som beskrevet for forbindelse 6.
Forbindelse 25 ble deretter fremstilt ved å behandle forbindelse 26 med 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 3. Det ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 dager. Sm.p. 132 "C.
Eksempel 8
( +-)- N, N- dimetyl- 3-( 4- metoksyfenyl)- 3-( 4- trifluormetylfen-oksy)- propylamin, oksalat ( forbindelse 29)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-metoksyaceto-fenon under anvendelse av reaksjonen beskrevet for forbindelse 4, hvilket gav l-(4-metoksyfenyl)-3-dimetylaminopropanal (forbindelse 27), videre omsetning til 1-(4-metoksyfenyl)-3-di-metylaminopropanol (forbindelse 5) og endelig omsetning til forbindelse 29 med 4-fluorbenzotrifluorid ved hjelp av NaH som beskrevet for forbindelse 13. Sm.p. 146-148 °C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer med den generelle formel I
hvor X er H, cyan, halogen eller C1_6-alkoksy, R3 og R<4> er hydrogen eller trifluormetyl, eller er tilsammen 3,4-metylendioksy, eller danner sammen med benzen-ringen som de er bundet til, en tetrahydronaftylring, R<5> er hydrogen eller trifluormetyl, ogR<1> og R<2> er uavhengig av hverandre C-^o-alkyl eller C3_6- cykloalkyl-C^-alkyl, som eventuelt er substituert med cyan, eller et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre, imidlertid under den forutsetning at R<1> ikke er C3_10-alkyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller substituert med cykloalkyl, når X er H og R2 er en metylgruppe,karakterisert ved at: en forbindelse med den generelle formel II hvor X, R<1>, R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor definerte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<2->Y hvor Y er en uttredende gruppe, slik som halogen, og R<2> har den ovenfor definerte betydning, hvoretter en erholdt forbindelse, om ønsket, omdannes til et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(4-cyan-fenyl)-N,N-dimetyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naft-oksy)-propylamin,karakterisert ved at det anvendes til-svarende utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-butyl-N-metyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(5,6, 7, 8-tetrahydro-2-naftoksy)-propylamin,karakterisert ved at det anvendes til-svarende utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N-dibutyl-3-(4-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylamin, karakterisert ved at det anvendes til-svarende utgangsforbindelser.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-cyklopropylmetyl-N-metyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksy)-propylamin, karakterisert ved at det anvendes til-svarende utgangsforbindelser.
NO902338A 1989-05-26 1990-05-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer NO174342C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK258389A DK258389D0 (da) 1989-05-26 1989-05-26 Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902338D0 NO902338D0 (no) 1990-05-25
NO902338L NO902338L (no) 1990-11-27
NO174342B true NO174342B (no) 1994-01-10
NO174342C NO174342C (no) 1994-04-20

Family

ID=8113376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902338A NO174342C (no) 1989-05-26 1990-05-25 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5145870A (no)
EP (1) EP0399504B1 (no)
JP (1) JPH0317046A (no)
AT (1) ATE122031T1 (no)
AU (1) AU641653B2 (no)
CA (1) CA2017468A1 (no)
DE (1) DE69019060T2 (no)
DK (2) DK258389D0 (no)
ES (1) ES2071699T3 (no)
FI (1) FI902629A7 (no)
IE (1) IE70070B1 (no)
IL (1) IL94452A (no)
NO (1) NO174342C (no)
NZ (1) NZ233809A (no)
PT (1) PT94167B (no)
ZA (1) ZA904072B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
US6750244B2 (en) 1993-02-08 2004-06-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6211245B1 (en) 1993-02-08 2001-04-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US7087765B2 (en) 1995-06-07 2006-08-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
PT743853E (pt) 1994-02-08 2001-10-31 Nps Pharma Inc Compostos activos num novo local em canis de calcio activados por um receptor uteis para o tratamento de perturbacoes e doencas neurologicas
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1304874B1 (it) * 1998-07-17 2001-04-05 Univ Firenze Amminoalcoli,amminochetoni e loro derivati,loro preparazione ed usocome farmaci per le patologie del sistema nervoso centrale (snc) e
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004153D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
SE0102640D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102639D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102641D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6846957B2 (en) * 2002-11-22 2005-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor
WO2005063707A1 (en) * 2003-12-26 2005-07-14 Natco Pharma Limited Enantiospecific process for the preparation of paroxetine intermediate
ITMI20061987A1 (it) * 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.
WO2008081477A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-10 Natco Pharma Limited 3-aryloxy 3-substituted propanamines
JP5246715B2 (ja) 2009-01-27 2013-07-24 独立行政法人科学技術振興機構 蛋白質架橋阻害剤およびその用途
DE102009036164B4 (de) 2009-05-28 2011-06-09 Schott Ag Verfahren zum Biegen und thermischen Vorspannen von Strahlenschutzglas
WO2014046544A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Aapa B.V. Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3095449A (en) * 1957-08-06 1963-06-25 Bayer Ag 1-(gamma-dimethylaminopropoxy)-2-alkoxy alkenylbenzenes
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
CH609331A5 (en) * 1974-01-10 1979-02-28 Lilly Co Eli Process for the preparation of 3-aryloxy-3-phenyl-propylamines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
FR2432500A1 (fr) * 1978-02-24 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
DE2940765A1 (de) * 1979-10-08 1981-04-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte alkylammoniumsalze, ihre herstellung, ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums und mittel dafuer
DE2950135A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
FI77018C (fi) * 1980-11-14 1989-01-10 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
CA1329937C (en) * 1987-04-09 1994-05-31 Dennis Charles Thompson 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines
DK630987D0 (da) * 1987-12-01 1987-12-01 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
NO902338L (no) 1990-11-27
EP0399504A2 (en) 1990-11-28
IL94452A0 (en) 1991-03-10
IE70070B1 (en) 1996-10-30
ZA904072B (en) 1991-03-27
ES2071699T3 (es) 1995-07-01
EP0399504A3 (en) 1992-02-12
IE901790L (en) 1990-11-26
CA2017468A1 (en) 1990-11-26
ATE122031T1 (de) 1995-05-15
NZ233809A (en) 1993-04-28
PT94167A (pt) 1991-01-08
EP0399504B1 (en) 1995-05-03
PT94167B (pt) 1996-12-31
FI902629A0 (fi) 1990-05-25
US5310756A (en) 1994-05-10
IL94452A (en) 1995-11-27
DE69019060T2 (de) 1995-08-31
DK258389D0 (da) 1989-05-26
NO902338D0 (no) 1990-05-25
AU641653B2 (en) 1993-09-30
DE69019060D1 (de) 1995-06-08
AU5582190A (en) 1990-11-29
FI902629A7 (fi) 1990-11-27
US5145870A (en) 1992-09-08
DK0399504T3 (da) 1995-09-04
NO174342C (no) 1994-04-20
JPH0317046A (ja) 1991-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174342B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer
EP1362857B1 (en) (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders
US5019582A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
US5019592A (en) Aryloxyphenylpropylamines and their preparation and use
RU2057120C1 (ru) N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью
HUT55387A (en) Process for producing piperidine derivatives
US5328917A (en) Piperidine compounds for treating anoxia, cerebral ischemia migraine or epilepsy
FI95026C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiini- ja pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0571685A1 (en) Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
EP0576766A1 (en) Propanolamine derivatives, their preparation and use
CN101084205A (zh) 作为5ht2c受体调节剂以治疗与其相关病症的n－联芳基和n－芳基杂芳基哌嗪衍生物
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
JPH0730019B2 (ja) 抗コリン性薬剤
US5208232A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
WO2001025202A1 (en) Process for the preparation of paroxetine intermediate
TW201225955A (en) Glycine transporter inhibitory substance