JP5246715B2 - 蛋白質架橋阻害剤およびその用途 - Google Patents

蛋白質架橋阻害剤およびその用途 Download PDF

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Description

本発明は、トランスグルタミナーゼ酵素阻害活性を有する化合物または蛋白質架橋阻害剤およびその用途に関する。
より具体的には、本発明は、特定の構造を有するケトン類またはアルコール類、特にケトン類、からなるトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性を有する化合物、蛋白質架橋阻害剤および／または細胞内カルシウム調節剤、ならびに、蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝臓障害、自己免疫疾患、脳梗塞などの疾患の予防または治療用組成物に関する。
カルシウムが、生体内および細胞内で多様かつ重要な役割を果たしていることはよく知られている。本発明者らは、これまで、2-APB(2-aminoethyl diphenyl borinate)が細胞内カルシウム濃度調節作用をもつことを初めて見出し（非特許文献1）、その後、約500種の2-APB類似のホウ素化合物を合成しカルシウム濃度調節活性を調べた（特許文献1〜4）。これらの化合物は、SOCE(Store Operated Calcium Entry)またはIICR(IP3 Induced Calcium Release)に関わる細胞内カルシウム濃度を調節する機能を有することが判明し、その他の活性としてトランスグルタミナーゼ阻害活性をもつものが含まれることが見出された。
アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症等の難病の原因が、ある特定の蛋白質類の異常架橋反応に基づくことがわかってきている（非特許文献2〜4）。とりわけ、蛋白質の異常架橋反応に関与すると考えられている酵素がトランスグルタミナーゼ（transglutaminase）である。
トランスグルタミナーゼは、カルシウムの存在によって活性化される酵素であり、アルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン病等の神経疾患に関与することが最近知られるようになり、トランスグルタミナーゼ酵素の阻害剤がこれらの疾患の治療薬として有効であると考えられている（非特許文献5および6）。
蛋白質の異常架橋に関して、蛋白質のグルタミンのアミド基とリジンのアミノ基から脱アンモニアによりイソペプチド結合をつくる反応が架橋の主反応である。この反応を引き起こす酵素トランスグルタミナーゼの阻害剤が、上記疾患等に効果的であろうとする作用機序が明らかにされた（非特許文献7）。その根拠をもとにしてトランスグルタミナーゼの阻害剤を、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝臓障害、自己免疫疾患、脳梗塞等の治療薬として開発する研究が増加している（非特許文献8〜13）。
国際公開WO03/033002号パンフレット 国際公開WO2007/061074号パンフレット 特開2009-184988号公報 特開2007-169272号公報
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本発明は、細胞内カルシウム濃度調節する作用をもつ化合物を創製すること、トランスグルタミナーセ活性調節剤を創製すること、蛋白質の架橋反応を調節する化合物を創製すること、ならびに、蛋白質の架橋異常によって引き起こされる疾患の予防および／または治療薬を開発することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために、本発明者らによって開発されたホウ素化合物以外にこのような作用をもつものがないかと探した結果、特定の構造のケトン類およびアルコール類にホウ素化合物よりはるかに優れた作用をもつことを見出し、本発明を完成させた。これらの化合物はトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性を有するものであるが、それらの化合物のなかには、SOCEを実質的に阻害しないがIICRを強く阻害する化合物も含まれることが判明した。
本発明は、以下の特徴を有する。
本発明は、第1の態様において、一般式(1)、（2）、(3)または(4)：
Figure 0005246715
〔式中、R1は、置換または未置換の、C1〜C20アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C4アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、ここでR5とR6は同時に水素原子ではなく、またはR5とR6は一緒になって窒素原子(N)を含む飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成してもよく、ならびに、Xはハロゲン、NR5R6、CHR7R8、OR7、C(=O)R7、COOR7、CONHR7、SO2R7、またはSR7CH=CHR8（ここでR5とR6は上記定義のとおりであり、R7とR8は独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C10アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基である。）であり、nは1〜10の整数である。〕
のいずれかの式によって表されるトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性を有するケトンまたはアルコールからなる化合物を提供する。
本発明の実施形態において、上記化合物の例として、アクリロイルベンゼン、4-メチル-1-アクリロイルベンゼン、4-フルオロ-１-アクリロイルベンゼン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、1-アクリロイルナフタレン、2-アクリロイルナフタレン、アクリロイルアントラセン、2-クロロエチル2-ナフチルケトン、2-クロロエチル2-アントラニルケトン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-フルオロベンゼン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-ブロモベンゼン、メタアクリロイルベンゼン、メタアクリロイルナフタレン、シンナモイルベンゼン、シンナモイルナフタレン、p-メタアクリロイルトルエン、1-メタアクリロイル-4-フルオロベンゼン、1-アクリロイル-4-ブロモベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-2-メトキシ-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-1-メタアクリロイルベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、1-メチル-6-メタアクリロイルナフタレン、1-メチル-6-アクリロイルナフタレン、メタアクリロイルベンゼン、チグロイルベンゼン、クロトノイルベンゼン、1-メチル-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルナフタレン、1-メトキシ-4-アクリロイルベンゼン、1-メトキシ-4-チグロイルベンゼン、4-クロロブチリルベンゼン、1-エチル-4-アクリロイルベンゼン、2,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、クロロアセチルベンゼン、3,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、2,6-ジメチル-4-t-ブチル-1-アクリロイルベンゼン、3,4-ジメトキシ-1アクリロイルベンゼン、1-アクリロイルジベンジル、1-アクリロイルジフェニルエーテル、2-メチル-6-アクリロイルナフタレン、1-フルオロ-6-アクリロイルナフタレン、1-クロロ-6-アクリロイルナフタレン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、アクリロイルジナフチルエーテル、アクリロイルジフェニルサルファイド、4-クロロ-1-アクリロイルベンゼン、4-アクリロイルピリジン、4-ブロモ-1-アクリロイルベンゼン、アクリロイルジフェニルメタン、3-メトキシアクロイルベンゼン、1-アクリロイルナフタレン、アリル 2-ナフチル ケトン、アリル 1-ナフチル ケトン、2-フリル ビニル ケトンおよびビニル4-メトキシフェニルカルビノールからなる群から選択される化合物が挙げられる。
あるいは、本発明の上記化合物の別の例として、以下の化合物：
2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-メルカプトエチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（2-メルカプトフェニル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル3-チオフェニルケトン、2-（N-（イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メチルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（イソプロピルベンジル）アミノエチル フェニル ケトン、2-N-ジフェニルアミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 5-メチル2-ナフチル ケトン、2-（N-ジフェニル）アミノエチル 5-メチル2- ナフチル ケトン、2-ピペリジノエチル 5-メチル 2- ナフチル ケトン、1-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、N-メチルピペラジニルプロピル1-チオフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル5-クロル-2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、N,N-ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノエチル2-ピラジルケトン、2-（N-メチルベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピロール ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イミダゾリル エチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイル ピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイルピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-アミノプロピル アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリルケトン、2-（N-t-ブチルヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラルジノ ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル フェニル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニルル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ジベンジル ）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル 1,1-ジヒドロキシメチル プロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N,N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、1-メチル-2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-メチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピロリル ケトン、2-フリルビニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビス（ヒドロキシエチル））アミノエチル 2-フリル ケトン、2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル2-ピロリルケトン、2-（1-イミダゾリルエチル）アミノエチル 3-ピルジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、3-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノプロピル フェニル ケトン、3-（N-イソプロピルベンジル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、1-メチル-2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルベンジル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N,N-ジフェニル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-N-アダマンタンアミノエチルフェニルケトン、2-N-アダマンタンアミノエチル2-メチルフリルケトン、1-メチル-2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニルケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-メチル 2-ピリジル ケトン、1-（N-ベンジル イソプロピル）アミノメチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチ
ル メチルケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、3-（N-ベンジルイソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノメチル フェニル ケトン、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-フリル ピペラジノ）エチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-2ベンジル イソプロピル）エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、ビスN，N-（4-ピリゾイル エチル）スペルミジン、2-ヒドロキシピペリジノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フロレニル ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシアミノエチル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 3-（2,5-ジメチルフリル）ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3チオフェニル ケトン、2-（N-フェネチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N、Nビス-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシ ブチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 5-メチル2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ビス2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル ）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-t--ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス 2-ヒロドキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2,4-ジメチル 5-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン、および2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトンからなる群から選択される化合物が挙げられる。
本発明はまた、第2の態様において、上記一般式(1)〜(4)のいずれかで表される化合物または上記の特定の化合物の少なくとも1種を含んでなる、カルシウム濃度調節剤、あるいは、トランスグルタミナーゼ活性阻害剤または蛋白質架橋阻害剤を提供する。
本発明はさらに、第3の態様において、上記トランスグルタミナーゼ活性阻害剤または蛋白質架橋阻害剤を含む、蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患の予防または治療用組成物を提供する。
本発明の実施形態において、該蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝障害、自己免疫疾患および脳梗塞からなる群から選択される。
本発明の化合物は、細胞内カルシウム濃度を調節する作用(SOCEおよびIICR)、あるいは、トランスグルタミナーゼ酵素(TG)活性を阻害する作用または蛋白質の架橋反応を阻害する作用をもつ。また、これらの化合物のなかに、後述の表1に示されるように、強いTG活性阻害作用、すなわち蛋白質架橋阻害作用、をもちながら、SOCE阻害活性がほとんどない一方でIICR阻害活性が強い、治療上有用な化合物が見出された。このような特性をもつことにより、本発明の化合物は、蛋白質の架橋異常によって引き起こされる疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝障害、自己免疫疾患、脳梗塞など）の予防または治療のために有用である。
本発明は、上記一般式(1)、（2）、(3)または(4)によって表されるトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性を有するケトン化合物またはアルコール化合物を提供し、これらの化合物は蛋白質架橋阻害作用をもつため、ある特定の蛋白質の異常架橋反応にもとづく疾患の予防または治療のために有効に使用できる。
上記一般式において、R1は、置換または未置換の、C1〜C20アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C4アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、ここでR5とR6は同時に水素原子ではなく、またはR5とR6は一緒になって窒素原子(N)を含む飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成してもよく、ならびに、Xはハロゲン、NR5R6、CHR7R8、OR7、C(=O)R7、COOR7、CONHR7、SO2R7、またはSR7CH=CHR8（ここでR5とR6は上記定義のとおりであり、R7とR8は独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C10アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基である。）であり、nは1〜10、好ましくは2〜4、より好ましくは2、の整数である。
上記一般式において、特に好ましい化合物は、R1が、置換または未置換の、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、R2、R3およびR4が水素原子であり、Xが-NR5R6であってR5とR6は上記定義のとおりであり、nが2もしくは3、好ましくは2である、一般式(2)または一般式(3)で表される化合物群である。
アルキル基は、C1〜C20、好ましくはC1〜C10、例えばC1〜C4アルキル、の直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは環状アルキルである。たとえば、メチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、n-, iso-もしくはtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどである。
アリール基は、置換または未置換の、単環式または(縮合)多環式芳香族基であり、たとえば、置換または未置換の、フェニル、ジフェニル、ジフェニルエーテル、ベンジルフェニル、ジフェニルサルファイド、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。
アラルキル基は、アリールアルキル基であり、たとえば、置換または未置換の、フェニルアルキル、たとえばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどが含まれる。
複素環式基は、環に1もしくは2以上の異種原子(例えばN,O,Sなど)を含む環状の基であり、置換または未置換のかつ飽和または不飽和の、単環複素環式基あるいは縮合複素環式基のいずれでもよく、例えば、非限定的に、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、フリル、ピラジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピロリル、インドリル、カルバゾリル、インダゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。
ハロゲンは、フッ素原子、臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子のいずれかである。
置換基の例は、1もしくは複数個の、C1〜C10アルキル（たとえば、メチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、n-, iso-もしくはtert-ブチルなど）、C2〜C10アルケニル（たとえば、エテニル、プロペニルなど）、C2〜C10アルキニル、ハロゲン（フッ素、臭素、塩素およびヨウ素）、C1〜C4アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、n-もしくはiso-プロポキシなど）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C1〜C4アルキルチオ（たとえば、メチルチオ、エチルチオなど）、C1〜C4アルキルスルホニル（たとえば、メシル、エチルスルホニルなど）、スルファモイル、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル（たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ（たとえば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなど）、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミド、アセタミド、アミノ、モノ-もしくはジ-C1〜C4アルキルアミノ（たとえば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ヒドロキシアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、イソシアナト、チオシアナト、シクロアルキル（たとえば、シクロヘキシル、シクロペンチルなど）、上記定義の複素環式基などを含むが、トランスグルタミナーゼ阻害活性を付与するかぎり、これらの置換基に限定されないものとする。
具体的には、本発明の化合物を、非限定的に以下に例示する。
アクリロイルベンゼン、4-メチル-1-アクリロイルベンゼン、4-フルオロ-１-アクリロイルベンゼン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、1-アクリロイルナフタレン、2-アクリロイルナフタレン、アクリロイルアントラセン、2-クロロエチル2-ナフチルケトン、2-クロロエチル2-アントラニルケトン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-フルオロベンゼン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-ブロモベンゼン、メタアクリロイルベンゼン、メタアクリロイルナフタレン、シンナモイルベンゼン、シンナモイルナフタレン、p-メタアクリロイルトルエン、1-メタアクリロイル-4-フルオロベンゼン、1-アクリロイル-4-ブロモベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-2-メトキシ-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-1-メタアクリロイルベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、1-メチル-6-メタアクリロイルナフタレン、1-メチル-6-アクリロイルナフタレン、メタアクリロイルベンゼン、チグロイルベンゼン、クロトノイルベンゼン、1-メチル-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルナフタレン、1-メトキシ-4-アクリロイルベンゼン、1-メトキシ-4-チグロイルベンゼン、4-クロロブチリルベンゼン、1-エチル-4-アクリロイルベンゼン、2,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、クロロアセチルベンゼン、3,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、2,6-ジメチル-4-t-ブチル-1-アクリロイルベンゼン、3,4-ジメトキシ-1アクリロイルベンゼン、1-アクリロイルジベンジル、1-アクリロイルジフェニルエーテル、2-メチル-6-アクリロイルナフタレン、1-フルオロ-6-アクリロイルナフタレン、1-クロロ-6-アクリロイルナフタレン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、アクリロイルジナフチルエーテル、アクリロイルジフェニルサルファイド、4-クロロ-1-アクリロイルベンゼン、4-アクリロイルピリジン、1-ブロモ-4-アクリロイルベンゼン、アクリロイルジフェニルメタン、3-メトキシアクロイルベンゼン、1-アクリロイルナフタレン、アリル 2-ナフチル ケトン、アリル 1-ナフチル ケトン、2-フリル ビニル ケトンおよびビニル4-メトキシフェニルカルビノールなどが挙げられる。
上記化合物のなかで、とりわけ一般式(1)で表される化合物のなかにトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性が高い化合物が含まれている。そのような化合物の多くがアクリロイル(-CO-CH=CH2)基を有する、かつ、置換または未置換の、フェニル、ナフタレン、ジフェニルメタンなどの芳香族基を有する化合物である。このような化合物は、たとえば、アクリロイルベンゼン、3,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、1-ブロモ-4-アクリロイルベンゼン、4-クロロ-1-アクリロイルベンゼン、1-クロロ-6-アクリロイルナフタレン、1-フルオロ-6-アクリロイルナフタレン、アクリロイルジフェニルメタン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-アクリロイルベンゼンなどである。また、一般式(2)で表される上記化合物のなかで、比較的トランスグルタミナーゼ酵素阻害活性が高い化合物は、たとえば、2-クロロエチル2-ナフチルケトン、2-クロロエチル2-アントラニルケトン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-フルオロベンゼンなどである。
あるいは、本発明の上記化合物の別の例として、一般式(2)(特に、Xが-NR5R6またはハロゲンであり、かつnが2または3、好ましくは2である。)および一般式(3)で表される下記の化合物が挙げられる。
2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-メルカプトエチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（2-メルカプトフェニル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル3-チオフェニルケトン、2-（N-（イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メチルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（イソプロピルベンジル）アミノエチル フェニル ケトン、2-N-ジフェニルアミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-メチルベンジル）アミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 5-メチル2-ナフチル ケトン、2-（N-ジフェニル）アミノエチル 5-メチル2- ナフチル ケトン、2-ピペリジノエチル 5-メチル 2- ナフチル ケトン、1-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、N-メチルピペラジニルプロピル1-チオフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル5-クロル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、N,N-ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノエチル2-ピラジルケトン、2-（N-メチルベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピロール ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イミダゾリル エチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイル ピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイルピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-アミノプロピル アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリルケトン、2-（N-t-ブチルヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2- ピラルジノ ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル フェニル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニルル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-ジベンジル ）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル 1,1-ジヒドロキシメチル プロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N,N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2-ピリジル」 ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、1-メチル-2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-メチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピロリル ケトン、2-フリルビニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビス（ヒドロキシエチル））アミノエチル 2-フリル ケトン、2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル2-ピロリルケトン、2-（1-イミダゾリルエチル）アミノエチル 3-ピルジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、3-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノプロピル フェニル ケトン、3-（N-イソプロピルベンジル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、1-メチル-2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルベンジル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N、N-ジフェニル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-N-アダマンタンアミノエチルフェニルケトン、2-N-アダマンタンアミノエチル2-メチルフリルケトン、1-メチル-2-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニルケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-メチル 2-ピリジル ケトン、1-（N-ベンジルイソプロピル）アミノメチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル メチル
ケトン、2-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、3-（N-ベンジルイソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノメチル フェニル ケトン、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-フリル ピペラジノ）エチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-2ベンジル イソプロピル）エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、ビスN，N-（4-ピリゾイル エチル）スペルミジン、2-ヒドロキシピペリジノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フロレニル ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシアミノエチル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 3-（2,5-ジメチルフリル）ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3チオフェニル ケトン、2-（N-フェネチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N,Nビス-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシ ブチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルt-ブチル ）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 5-メチル2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ビス2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル ）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス 2-ヒロドキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2、4-ジメチル 5-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン、および2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン。
上記化合物のなかで、より好ましい化合物は、以下のものである。
2-（N-tブチル2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-メルカプトエチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-t-ブチルヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2- ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（2-メルカプトフェニルアミノエチル チオフェニルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル3-チオフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジル フェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メチルフェニル ケトン、2（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（イソプロピル ベンジル）アミノエチル フェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、N-メチルピペラジニルプロピル 1-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イミダゾリルエチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイル ピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2- ピラルジノ ケトン、2-（N-ビス ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ジベンジル ）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N,N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、1-メチル-2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノ 1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチル ピロリル） ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-（N-メチル ピロリル） ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-メチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチル ピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-フリルビニルケトン、2-（N-ビス（ヒドロキシエチル））アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、1-メチル-2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニル ケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-メチル 2-ピリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、 2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-2ベンジル イソプロピル）エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3チオフェニル ケトン、2-（N-フェネチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N,N-ビス-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ビス 2-ヒロドキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン、および2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン。
さらにまた、下記の表1に示す5つの化合物は、強いTG活性阻害作用または蛋白質架橋阻害作用をもち、かつ、SOCE抑制活性がほとんどないがIICR抑制活性が強いという特徴をもつ。
Figure 0005246715
本発明の化合物は、たとえば実施例に記載されるような各種反応を利用して合成しおよび精製し、トランスグルタミナーゼ阻害活性等の生物活性を調べて最適化合物を選択することができる。
本発明に関わる化合物は、たとえばH.Dannenberg et al., Zur Darstellung von 1,5-Benzindan, Chemiche Ber. (1955) 88:1405、F. Mayer et al., Uber eine Synthese von Indanen, Ber. (1922) 60:2279、A. E. Vanstone et al., A Covenient Preparation of Viny Ketones, J. Chem. Soc.(C) (1966 ) 1972、F. Golemba.et al., Polymers of Phenyl vinyl ketones, Macromoleculeles (1972) 5:212、および国際公開WO 2007/136790に記載されるような方法によって製造することができる。
精製は、塩析、抽出、蒸発、蒸留、結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、HPLC、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーなどの業界で一般的に使用される手法を含む。また、得られた化合物の分析は、NMR、IR、Mass、元素分析などによって行うことができる。
これら化合物は、次のスキームの反応式(I)〜(VIII)で示されるように、フリーデルクラフト反応(I)および(II)、グリニヤー反応(III)により合成することができる。グリニヤー反応(III)により得られたアルコール（4）をクロム酸酸化するとケトン（1）が得られる(反応式(IV))。アクリロイル化合物であるケトン（1）とアミンをマイケル付加して化合物（3）を得ることができる(反応式(V))。ケトン（8）にパラホルムアルデヒドとアミンを作用させて化合物（5）を得ることができる（反応式(VI)；Mannnich Reaction(Arend M et al., Angew.Chem Int.Ed (1998) 37: 1044）。化合物（5）は、酸性にするとマイケル反応の逆反応がおこり化合物（6）を与える(反応式(VII))。ハロゲン化ケトン(化合物（2）(ここでX=Cl))とアミンを反応させて化合物（7）を得ることもできる（反応式(VIII)）。
Figure 0005246715
(上記式中、R1〜R6、Xおよびnは、上記定義の意味を有する。)
本発明者らは、今回、ケトンのカルボニルと共役二重結合をもつ化合物（1）が強いトランスグルタミナーゼ活性を持つことを見出し、さらに、この化合物をアミンとマイケル付加反応させて合成される化合物（3）もまた化合物（1）と同様の活性をもつことを見出した。得られた化合物のカルシウム濃度調節作用（SOCE, IICR）およびトランスグルタミナーゼ活性阻害作用（TG）を測定して好ましい活性の化合物を合成し、好ましいR1〜R6、X、nを選択した。その結果、アセチルピリジン、アセチルフラン、アセチルピラジン等の化合物（8）を原料として得られる化合物（5）が最も好ましいTG活性をもつことが判った。またこれらの化合物のなかで、SOCE阻害活性がないかもしくは低くてIICR阻害活性が高いという特徴をもつ化合物も見出された（表１）。
本発明の化合物は、TG活性阻害作用、すなわち蛋白質架橋阻害作用、をもつことから、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝障害、自己免疫疾患、脳梗塞等の蛋白質の異常架橋反応にもとづく疾患の予防または治療のために、そのような疾患の予防薬、治療薬、または、予防もしくは治療用医薬組成物として使用できる。なお、上記例示の疾患と蛋白質の異常架橋との関係については上記背景技術に記載したとおりである。
また、上記のとおり、本発明の化合物には、TG活性阻害作用または蛋白質架橋阻害作用に加えて、SOCE阻害活性が低い（すなわち、SOCEの機能に大きく影響を及ぼさない）一方でIICR阻害活性が高いという特性をもつ化合物も含まれる。細胞内カルシウム濃度の上昇を原因とする、例えばアルツハイマー病、血小板凝集、心臓又は 脳における虚血性疾患、免疫不全症、アレルギー疾患、気管支喘息、高血圧、脳血管れん縮、種々の腎疾患、膵炎、自己免疫疾患、多発性硬化症（MS）、クローン病、シェーグレン症候群、等の疾患が知れらており、例えば、IICRの機能(細胞内のカルシウムイオンプールからのカルシウムイオンの遊離を誘導する)が原因で引き起こされる疾患として心臓もしくは脳における虚血性疾患、高血圧、脳血管れん縮、アルツハイマー病等が知られている（特開2009-184988号公報）ため、このような疾患の治療または予防のための薬剤として本発明の化合物を使用しうる。
本発明において、蛋白質の架橋とは、分子内または分子間に蛋白質鎖の新しい結合（たとえば共有結合、イオン結合、配位結合、水素結合など）ができて橋が架けられた状態をいう。
また、脳内で蛋白質が異常な架橋反応が起こることによって不溶性の蛋白質または蛋白質凝集が生じる時、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病等の神経変性疾患が発症することが知られている。
上記疾患における蛋白質の架橋に関わる酵素が、トランスグルタミナーゼである。したがって、この酵素の阻害剤は、上記疾患の予防または治療のために有用である。
本発明において、トランスグルタミナーゼ（TGase）の酵素阻害作用は、Lorandらの方法（Lorand, L. et al. (1971) Anal Biochem. 1971 Nov 44(1):221-31）に基づいて適宜改変して酵素活性を測定することにより決定することができる。具体的には、例えば実施例に記載の方法で行うことができる。
あるいは、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病等の疾患のモデル動物（たとえばマウス）に本発明の化合物を投与し、症状の軽減を観察することによって治療効果を確認することができる。モデル動物として、たとえばハンチントン病モデルマウス(J Neurol Sci, 231: 57-66 (Apr 15 2005))、アルツハイマー病モデルマウス(J. Clin. Invest., 116(3): 825-832 (2006))、パーキンソン病モデルマウス(PLoS Biol. 3(8): e303 (2005 August))等が知られている。
本発明の化合物（すなわち、活性物質又は有効成分）の１つまたはそれ以上は、全身的または局所的に、経口または非経口の剤型で被験者（ヒトを含む哺乳動物、好ましくはヒト）に投与される。非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与、直腸内投与、硬膜内投与、膣内投与、経粘膜投与、脳内、脳膜投与、眼球投与などを含む。
投与量は、投与する化合物の種類、投与対象の年齢、性別、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人一人（体重約60kg）あたり、１回につき、例えば10μg〜1,000mgの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人（体重約６０ｋｇ）あたり、１回につき、例えば1μg〜100mgの範囲で、１日１回から数回非経口投与される。
本発明の化合物の投与製剤は、経口投与のための内服用錠剤、丸剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、粉末剤など、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、膣内投与のためのペッサリー等を含むが、これらに限定されない。
上記製剤には、有効成分としての本発明の化合物と組み合わせて、薬理学上許容可能な担体（賦形剤、希釈剤など）、添加剤を含有させることができる。
賦形剤の例は、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等である。
添加剤の例は、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤（アミノ酸類、糖類等）、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等である。
本発明の製剤は、コーティング剤（たとえば白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。このような被覆によって制御放出製剤や腸溶性製剤などの形態とし得る。さらに(軟質もしくは硬質)ゼラチン等のような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液剤においては、1つまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノール、緩衝液、リンゲル液、またはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる注射剤を包含する。注射剤は、1つまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤（リジン、メチオニンなどのアミノ酸、トレハロースなどの糖）、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
（実施例）
以下の実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって制限されないものとする。
生物活性の測定：
＜貯蔵応答性カルシウム流入(SOCE, Store Operated Calcium Entry)の抑制作用の測定＞
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞培養液を細胞外液のカルシウムが存在しないBSS液に置き換え、1分後に被検化合物を加え、2分後に1μMのタプシカルギンを作用させて細胞内カルシウムストアを枯渇させた。9分後に外液に最終濃度2mMの塩化カルシウムを添加し、添加後の細胞内カルシウム濃度の上昇の度合いに対する該化合物の影響を評価することにより、各化合物濃度での貯蔵応答性カルシウム流入(SOCE)の抑制作用値を抑制％として決定した。
＜IP3誘導カルシウム放出(IICR, IP3 Induced Calcium Release)の抑制作用の測定＞
CHO細胞培養液を細胞外液のカルシウムが存在するBSS液に置き換え、1分後に被検化合物を加え、2分後に10μMのATPを添加し、添加後の細胞内カルシウム濃度の上昇の度合いに対する各化合物の影響を評価することにより、各化合物濃度でのIP3誘導カルシウム流入(IICR)の抑制作用値を抑制％として決定した。
＜TG(Trans Glutaminase)阻害活性の測定＞
TG酵素の阻害は、Lorandらの方法（Lorand, L. et al. (1971) Anal Biochem. 44(1):221-231）に基づいて、それを適宜改変して酵素活性を測定することにより決定した。
96ウェルプレート（Nunc、96 Well Black Plate with Clear Bottom ）に、0.1mlの酵素反応溶液（100 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 1 mM CaCl2, 20 μM monodansyl cadaverine, 0.05 mg/ml N,N-dimethylcasein、5 μg/ml TGase ）と、被検化合物の濃度がO.3, 1.0, 3.0, 10, 30μMになるように加えて泡立たぬよう十分混合し、蛍光ドラッグスクリーニングシステムFDSS 3000（浜松ホトニクス）にセットし、単位時間あたりの340nmの蛍光波長の変化を測定することによって該化合物によるTGaseの阻害活性を算出した。コントロールとして被検化合物の代わりにDMSO（ジメチルスルホキシド）を1μl添加したときの蛍光変化を100として、被検化合物によりTGase活性が半分になったときの値をTG 50として表した。
TG値、SOCE値およびIICR値の後のカッコ内は被検化合物の濃度を示す。また、下記の実施例の表題化合物の後の数字は、発明者が恣意的に名づけた化合物番号を表す。
［実施例１］ アクリロイルベンゼン 8184
Figure 0005246715
ベンゼン1 mL、アクリロイルクロリド0.4 mL、塩化アルミニウム0.33gをジクロロメタン4 mL中０℃で２時間撹拌した。反応後１規定塩酸を加えジクロルメタン５mLを加え、有機層を濃縮し残査をシリカゲルカラムにかけて表題化合物120mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.85(d, 1H), 6.45(d.1H), 7.2-8.9(m,6H)
TG 46(1μmol) 16.8(3μmol) 4.8(10μmol) 5.9(30μmol)
［実施例２］ 4-メチル-1-アクリロイルベンゼン 8185
Figure 0005246715
トルエン0.3 mL、アクリロイルクロリド0.23g、塩化アルミニウム0.33gより実施例１と同様に処理し表題化合物90mgを得た。
NMR(CDCl3)2,85(s,3H), 5.85(d, 1H), 6.45(d.1H), 7.0-7.9(m,5H)
TG 72.8(1μmol) 39.9(3μmol) 18(10μmol) 5.0(30μmol)
［実施例３］4-フルオロ-１-アクリロイルベンゼン 8186
Figure 0005246715
フルオロベンゼン0.5mL、アクリロイルクロリド0.23g、塩化アルミニウム0.33gを実施例１と同様に処理し表題化合物90mgを得た。
NMR(CDCl3) 6.05(m, 1H), 6.45(d.1H), 7.0-8.0(m,5H)
TG 72.8(1μmol) 39.9(3μmol) 18(10μmol) 5.0(30μmol)
［実施例４］1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン 8187
Figure 0005246715
1-ブロモナフタレン0.42g、アクリロイルクロリド0.31g、塩化アルミニウム0.27gを実施例１と同様に処理し表題化合物22mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.95(m, 1H), 6.52 (d.1H), 7.35-8.20(m,5H)
TG 90.5(1μmol) 78.17(3μmol) 60.7(10μmol) 24.4(30μmol)
［実施例５］2-アクリロイルナフタレン 8213
Figure 0005246715
ナフタレン0.128 g、アクリロイルクロリド0.11 g、塩化アルミニウム0.15 gを実施例１と同様に処理し表題化合物75mgを得た。
NMR(CDCl3) 6.00(m,1H), 6.5 (d.1H), 7.35-8.00(m,8H)
TG 44.1(3μmol) 11.3(10μmol) 0.4(30μmol)
［実施例６］2-アクリロイルアントラセン 8189
Figure 0005246715
アントラセン0.156g、アクリロイルクロリド0.11g、塩化アルミニウム0.15 gを実施例１と同様に処理し表題化合物56mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.95(m, 1H), 6.45 (d.1H), 7.00-7.80(m,10H)
TG 90.3(3μmol) 78.7(10μmol) 68.0(30μmol)
［実施例７］1-アクリロイルモルホリン 8171
Figure 0005246715
市販品
TG 81.3(1μmol) 79.0(3μmol)
［実施例８］2-クロロエチル2-ナフチルケトン 8175
Figure 0005246715
2-クロロエチルプロピオニルクロリド2.78g、ナフタレン2.56g、塩化アルミニウム3.2gをニトロベンゼン9mL中0℃で反応させ、塩酸処理し表題化合物1.5gを得た。
NMR(CDCl3) 3.60(m, 2H), 3.95 (m.2H), 6.70-8.20(m,7H)
TG 59.1(3μmol) 39.2(10μmol) 0.1(30μmol)
［実施例９］2-クロロエチル2-アントラニルケトン 8176
Figure 0005246715
2-クロロエチルプロピオニルクロリド0.63g、アントラセン0.89 g、塩化アルミニウム0.8gをニトロベンゼン2.3mL中0℃で反応させ、塩酸処理し表題化合物1.5gを得た。NMR(CDCl3) 3.50(m, 2H), 4.4 (m.2H), 7.20-8.10(m,9H)
TG 59.1(3μmol) 39.2(10μmol) 0.1(30μmol)
［実施例１０］3-クロロプロピオフェノン 8177
Figure 0005246715
市販品
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 96.9(30μmol)
［実施例１１］1-(3-クロロプロピオニル)-4-フルオロベンゼン 8178
Figure 0005246715
2-クロロエチルプロピオニルクロリド0.63g、フルオロベンゼン0.48 g、塩化アルミニウム0.8gをニトロベンゼン2.3mL中0℃で反応させ、塩酸処理し表題化合物0.2gを得た。NMR(CDCl3) 3.5(m, 2H), 4.3 (m.2H), 7.2-8.1(m,4H)
TG 49.6(3μmol) 22.4(10μmol) 5.6(30μmol)
［実施例１２］1-(3-クロロプロピオニル)-4-メチルベンゼン 8179
Figure 0005246715
2-クロロエチルプロピオニルクロリド0.63g、トルエン0.885g、アルミニウムクロリド0.8gをニトロベンゼン１mL中0℃で反応させ、塩酸処理し表題化合物0.25gを得た。
NMR(CDCl3) 2.1(s,3H) 3.5(m, 2H), 4.1 (m.2H), 6.8-8.2(m,4H)
TG 89.5(3μmol) 50.7(10μmol) 3.7(30μmol)
［実施例１３］3-クロロプロピオ 4-ブロモフェノン 8180
Figure 0005246715
2-クロロエチルプロピオニルクロリド0.63g、ブロモベンゼン0.46 gアルミニウムクロリド0.8gをニトロベンゼン１mL中0℃で反応させ、塩酸処理し表題化合物0.25gを得た。NMR(CDCl3)) 3.55(m, 2H), 4.15 (m.2H), 6.82-8.24(m,4H)
TG 90.2(3μmol) 52.5(10μmol) 7.8(30μmol)
［実施例１４］メタアクリロイルベンゼン 8192
Figure 0005246715
ベンゼン１mL、メタアクリロイルクロリド0.156 mg、塩化アルミニウム199 mgを二硫化炭素2mL中０℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物106mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.16(m.3H),5.62(m, 1H), 6.20 (d.1H),7.2-7.7(m,5H)
TG 95.2(3μmol) 98.4(10μmol) 88.7(30μmol)
［実施例１５］メタアクリロイルナフタレン 8193
Figure 0005246715
ナフタレン128 mg、メタアクリロイルクロリド0.156 mg、塩化アルミニウム199 mgを二硫化炭素2mL中０℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物65mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.95(m.3H), 5.65(m, 1H), 6.20 (d.1H)), 7.3-8.0(m,7H)
TG 88.3(3μmol) 93.0(10μmol) 86.7(30μmol)
［実施例１６］シンナモイルベンゼン 8194
Figure 0005246715
ベンゼン１mL、シンナモイルクロリド0.160 mg、塩化アルミニウム150 mgを二硫化炭素5mL中０℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物35mgを得た。NMR(CDCl3) 6.45(d, 1H), 6.60 (d.1H), 7.4-8.0(m,10H)
TG 95.4(3μmol) 95.4(10μmol) 90.7(30μmol)
［実施例１７］2-(シンナモイル)-ナフタレン 9195
Figure 0005246715
ナフタレン128 mg、シンナモイルクロリド0.160 mg、塩化アルミニウム150 mgを二硫化炭素5mL中０℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物35mgを得た。NMR(CDCl3) 6.65(s, 1H), 6.68 (a1H)) 7.4-8.0(m,12H)
TG 96.0(3μmol) 95.9(10μmol) 86.3(30μmol)
［実施例１８］p-メタアクリロイルトルエン 8197
Figure 0005246715
トルエン１mL、シンナモイルクロリド100 mg、塩化アルミニウム150 mgを二硫化炭素5mL中０℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物35mgを得た。NMR(CDCl3) 2.05(s,3H), 5.50(s,1H), 5.84 (s,1H), 7.20-7.95(m,4H)
TG 100(3μmol) 98.5(10μmol) 86.7(30μmol)
［実施例１９］1-メタアクリロイル-4-フルオロベンゼン 8198
Figure 0005246715
フルオロベンゼン１mL、シンナモイルクロリド1０0 mg、塩化アルミニウム150 mgを二硫化炭素5mL中０℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物52mgを得た。
NMR(CDCl3) 6.65(s, 1H), 6.68 (a1H), 7.4-8.0(m,12H)
TG 99.1(3μmol) 100(10μmol) 100(30μmol)
［実施例２０］1-アクリロイル-4-ブロモベンゼン 8266
Figure 0005246715
ブロモベンゼン0.5mL、アクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物1207.0mgを得た。
NMR(CDCl3) 7.00-7.95(m,7H)
TG 32.2(3μmol) 31.0(10μmol) 6.6(30μmol)
［実施例２１］2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-アクリロイルベンゼン 8200
Figure 0005246715
ブロモベンゼン0.5mL、アクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物1207mgを得た。
NMR(CDCl3) 7.00-7.95 (m,7H)
TG 32.2(3μmol) 31.0(10μmol) 6.6(30μmol)
［実施例２２］4-ブロモ-2-メトキシ-1-アクリロイルベンゼン 8203
Figure 0005246715
3-メトキシブロモベンゼン0.5mL、アクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物 8.0mgを得た。
NMR(CDCl3) 3.7(s,3H), 5.8(m,1H), 6.3(m,IH), 6.8-7.5(m,4H)
TG 81.2(3μmol) 73.6(10μmol) 57.0(30μmol)
［実施例２３］4-ブロモ-1-メタアクリロイルベンゼン 8205
Figure 0005246715
ブロモベンゼン0.5mL、メタアクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム150 mgをジクロロメタン1.5mL中-20℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物1207mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.0(m,3H), 5.57(s,1H), 6.25(m,1H), 7.2-7.5(m,5H)
TG 90.0(3μmol) 99(10μmol) 100(30μmol)
［実施例２４］4-ブロモ-2-メトキシ-1-メタアクリロイルベンゼン 8206
Figure 0005246715
3-メトキシブロモベンゼン 238 mg、メタアクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物120mgを得た。
NMR(CDCl3) 3.8(m,3H),5.62(m,1H), 5.93(m,1H),6.8-7.4(m,3H)
TG 86(3μmol) 97(10μmol) 100(30μmol)
［実施例２５］2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-メタアクリロイルベンゼン 8207
Figure 0005246715
3,4-ジメトキシメチレンブロモベンゼン 201mg、メタアクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物1１0. mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.15(m,3H), 5.62(m,1H), 5.8 (m,2H), 5.9(m1H), 6.2(m,1H), 6.7-7.4(m,2H)
TG 94(3μmol) 90(10μmol) 93(30μmol)
［実施例２６］2,5-ジメチル-1-メタアクリロイルベンゼン 8208
Figure 0005246715
パラキシレン１mL、メタアクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物140mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.3-2.4(m,6H), 5.77(m,1H), 5.95(m,1H), 6.9-7.2(m,3H)
TG 86(3μmol) 96(10μmol) 87(30μmol)
［実施例２７］2,5-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン 8209
Figure 0005246715
パラキシレン 0.5 mL、メタアクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム150mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物89mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.3-2.6(m,6H), 6.8-7.4(m,5H)
TG 100(3μmol) 66(10μmol) 12.9(30μmol)
［実施例２８］1-メチル-6-メタアクリロイルナフタレン 8212
Figure 0005246715
1-メチルナフタレン142mg、メタアクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中-30℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物122mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.8-2.9(m,6H), 5.3(m,1H), 6.9(m,1H), 7.2-8.0(m,6H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 88(30μmol)
［実施例２９］1-メチル-6-アクリロイルナフタレン 8211
Figure 0005246715
1-メチルナフタレン142 mg、アクリロイルクロリド100 mg、塩化アルミニウム150 mgを二硫化炭素0.5mL中-20℃から室温で1時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物169mgを粘稠な液体としてえた。
NMR(CDCl3) 6.0(m,1H), 6.27(m,1H), 6.95(m,1H), 7.2-8.0(m,6H)
TG 85.1(0.3μmol) 64.1(1μmol) 22.2(3μmol) 9.8(10μmol) 4.9(30μmol)
［実施例３０］2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8672
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン121mg、t-ブチル2-ヒドロキシエチルアミン117mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(s,9H), 2.6-2.8(m,4H), 3.6(m,2H), 8.81(s,2H)
TG 75.9(3μmol) 12.8(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 20(10μmol) 10(30μmol) 10(100μmol)
［実施例３１］2-（N-メチルベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン8673
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン121mg、メチルベンジルアミン121mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.1(s,3H), 2.6(m,2H), 2.8(m,2H), 3.4(m,2H)
TG 27.4(3μmol) 0.5(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 40(10μmol) 60(30μmol) 80(100μmol)
［実施例３２］チグロイルベンゼン 8222
Figure 0005246715
ベンゼン１mL、チグロイルクロリド236 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物126mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.9-2.0(m,6H), 5.9(m,1H), 6.8-7.0(m,5H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 100(30μmol)
［実施例３３］クロトノイルベンゼン 6223
Figure 0005246715
ベンゼン１mL、クロトノイルクロリド236 mg、塩化アルミニウム280 mgをジクロロメタン1.5mL中-30℃から室温で16時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物66. mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.9-2.0(m,3H), 5.8(m,2H), 6.9-7.0(m,5H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 100(30μmol)
［実施例３４］クロトノイルナフタレン 8227
Figure 0005246715
ナフタレン128 mg、クロトノイルクロリド124 mg、塩化アルミニウム180 mgをジクロロメタン1.5mL中-20 ℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物126mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.0(m,3H), 5.9(m,1H), 6.6(m,1H), 6.8-8.2(m,7H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 88(30μmol)
［実施例３５］1-メチル-4-クロトノイルベンゼン 6228
Figure 0005246715
ベンゼン１mL、クロトノイルクロリド236mg、塩化アルミニウム160mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物126mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.9-2.0(m,6H), 5.9(m,1H), 6.8-7.0(m,5H)
TG 90(3μmol) 85(10μmol) 57(30μmol)
［実施例３６］1-メトキシ-4-クロトノイルベンゼン 8229
Figure 0005246715
アニソール0.3 mL、クロトノイルクロリド24 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中-50℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物75 mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.95 (m,3H), 3.9(m,3H), 6.96(m,2H), 7.06(m,1H), 7.25(m,1H), 7.95(m,2H)
TG 96(3μmol) 74(10μmol) 67(30μmol)
［実施例３７］2-メトキシ-6-クロトノイルナフタレン 8230
Figure 0005246715
2-メトキシナフタレン158mg、クロトノイルクロリド124 mg、塩化アルミニウム150 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物156mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.9-2.0(m,3H), 3.9(m,3H), 5.9(m,1H), 5.6(m,1H), 7.2-7.9(m,6H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 100(30μmol)
［実施例３８］1-メトキシ-4-アクリロイルベンゼン 3231
Figure 0005246715
アニソール108mg、アクリロイルクロリド154 mg、塩化アルミニウム199 mgをジクロロメタン1.5mL中-20℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物160mgを得た。
NMR(CDCl3) 3.95(m,3H), 6.48-8.00(m,7H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 93(30μmol)
［実施例３９］1-メトキシ-4-チグロイルベンゼン 8233
Figure 0005246715
アニソール128 mg、チグロイルクロリド140 mg、塩化アルミニウム155 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物63 mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.9(d,3H),2.9(d,3H) 3.8(m,3H), 5.13(m,1H),6.9-76(m,4H)
TG 63(3μmol) 26(10μmol) 8.2(30μmol)
［実施例４０］4-クロロブチリルベンゼン 8236
Figure 0005246715
ベンゼン0.5 mg、4-クロロブチリルクロリ141 mg、塩化アルミニウム170 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物10.3 mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.30(m,2H), 3.20(m,2H), 3.93(m,2H), 7.45-8.10(m,5H)
TG 85(3μmol) 92(10μmol) 83(30μmol)
［実施例４１］1-エチル-4-アクリロイルベンゼン 8237
Figure 0005246715
エチルベンゼン0.5 mL、アクリロイルクロリド120 mg、塩化アルミニウム199 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物110mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.2(m,3H), 2.62(m,2H), 5.93(m,1H), 6.4(m,1H), 7.0-7.9(m,5H)
TG 71(3μmol) 55(10μmol) 21(30μmol)
［実施例４２］2,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン 8239
Figure 0005246715
メタキシレン128 mg、アクリロイルクロリド154 mg、塩化アルミニウム160 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物31mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.42(m,6H), 7.0-7.8(m,4H)
TG 88(3μmol) 93(10μmol) 85(30μmol)
［実施例４３］クロロアセチルベンゼン 8240
Figure 0005246715
ベンゼン0.5 mL、クロロアセチルクロリド120mg、塩化アルミニウム180mgをジクロロメタン1.5mL中-40℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物11mgを得た。
NMR(CDCl3) 4.7(s,2H), 7.45(m,2H), 7.2(m,1H), 7.86(m,2H)
TG 59(3μmol) 28(10μmol) 12(30μmol)
［実施例４４］3,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン 8241
Figure 0005246715
オルトキシレン0.5 mL、アクリロイルクロリド120 mg、塩化アルミニウム150 mgをジクロロメタン1.5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物160mgを得た。
NMR(CDCl3) 2.20-2.25(m,6H), 5.58(d,1H), 6.42(d,1H), 7.0-7.5(m,4H)
TG 51(3μmol) 30(10μmol) 10(30μmol)
［実施例４５］2,6-ジメチル-4-t-ブチル-1-アクリロイルベンゼン 8242
Figure 0005246715
5-t-ブチルメタキシレン0.5 mL、アクリロイルクロリド120 mg、塩化アルミニウム150 mgをジクロロメタン1.5mL中-40℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物120mgを得た。
NMR(CDCl3) 1.2(s,9H), 2.22(m,6H), 6.5-6.6(m,2H)
TG 86(3μmol) 97(10μmol) 99(30μmol)
［実施例４６］3,4-ジメトキシ-1-アクリロイルベンゼン 8243
Figure 0005246715
1,2-ジメトキシベンゼン 135 mg、アクリロイルクロリド118 mg、塩化アルミニウム199 mgをジクロロメタン1.5mL中-40℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物55 mgを得た。
NMR(CDCl3) 3.8(m,6H), 6.4(m,1H), 5.75(m,1H), 6.7-7.5(m,4H)
TG 87(3μmol) 79(10μmol) 47(30μmol)
［実施例４７］1-アクリロイルジベンジル 8250
Figure 0005246715
ジフェニル154 mg、アクリロイルクロリド220 mg、塩化アルミニウム319 mgをジクロロメタン5mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物240 mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.95(m,1H), 6.48(m,1H), 7.3-8.0(m,7H)
TG 88(3μmol) 52(10μmol) 15(30μmol)
［実施例４８］1-アクリロイルジフェニルエーテル 8251
Figure 0005246715
ジフェニルエーテル170mg、アクリロイルクロリド220mg、塩化アルミニウム319mgをジクロロメタン６mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物390mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.91(m,1H), 6.5(m,1H), 6.9-8.2(m,10H)
TG 88(3μmol) 52(10μmol) 15(30μmol)
［実施例４９］2-メチル-6-アクリロイルナフタレン 8256
Figure 0005246715
ジフェニルエーテル170mg、アクリロイルクロリド220mg、塩化アルミニウム319mgをジクロロメタン６mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物390mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.91(m,1H), 6.5(m,1H), 6.9-8.2(m,10H)
TG 88(3μmol) 52(10μmol) 15(30μmol)
［実施例５０］1-フルオロ-6-アクリロイルナフタレン 8257
Figure 0005246715
1-フルオロナフタレン146 mg、アクリロイルクロリド110 mg、塩化アルミニウム150 mgをジクロロメタン1mL中-15℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物390mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.80(m,1H), 6.3(m,1H), 6.5(m,1H), 6.9-8.8(m,7H)
TG 46(3μmol) 18(10μmol) 7(30μmol)
［実施例５１］2-（N-ヒドロキシエチルブチル）アミノエチル4-ピリジルケトン 8674
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン124mg、2-ヒドリキシエチルブチルアミン117mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.8(s,3H), 1.1-1.5(m,4H), 2.42(m,2H), 2.6(m,2H), 2.9(m,2H), 3.8(m2H), 3.5(m,2H), 4.4(m,2H), 7.8(m,2H), 8.8(m,2H)
TG 42.7(3μmol) 3.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 20(30μmol) 100(100μmol)
［実施例５２］アクリロイルジナフチルエーテル 8260
Figure 0005246715
ジフェニルエーテル170mg、アクリロイルクロリド220mg、塩化アルミニウム319mgをジクロロメタン６mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物390mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.9 (m,1H), 6.5(m,1H), 7.0-8.1(m,14H)
TG 102(3μmol) 92(10μmol) 61(30μmol)
［実施例５３］アクリロイルジフェニルサルファイド 9261
Figure 0005246715
フェニルサルファイド188 mg、アクリロイルクロリド300 mg、塩化アルミニウム440 mgをジクロロメタン2mL中-40℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物390 mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.9 (m,1H), 6.5(m,1H), 7.29-7.90(m,10H)
TG 97(3μmol) 88(10μmol) 34(30μmol)
［実施例５４］4-クロロ-1-アクリロイルベンゼン 8264
Figure 0005246715
クロロベンゼン0.3 mL、アクリロイルクロリド120 mg、塩化アルミニウム115 mgをジクロロメタン1mL中０℃から室温で4時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物390mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.91(m,1H), 6.4(m,1H), 7.2-7.9(m,5H)
TG 27(3μmol) 10(10μmol) 7.9(30μmol)
［実施例５５］4-アクリロイルピリジン 8265
Figure 0005246715
ピリジン0.5mL、アクリロイルクロリド120 mg、塩化アルミニウム150 mgをジクロロメタン1mL中０℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物37.9 mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.9 (m,1H), 6.6(m,1H), 6.0-8.2(m,5H)
TG 78(3μmol) 75(10μmol) 52(30μmol)
［実施例５６］2-（ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル3-チオフェニルケトン8675
Figure 0005246715
3-アセチルチオフェン121mg、イソプロピル2-ヒドロキシエチルアミン126mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H), 2.4(m,4H), 2.9(m,2H), 3.8(m,2H), 4.3(m,2H), 7.3(s,1H), 7.9(s,1H), 8.0(s,1H)
TG 70.9(3μmol) 0.2 (30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 0(10μmol) 0(30μmol) 50(100μmol)
［実施例５７］メチルビニルケトン 8267
Figure 0005246715
市販品
TG 84(3μmol) 94(10μmol) 37 (30μmol)
［実施例５８］1-クロロ-6-アクリロイルナフタレン 8268
Figure 0005246715
1-クロロナフタレン183mg、アクリロイルクロリド120mg、塩化アルミニウム150mgをジクロロメタン1.5mL中-40℃から室温で２時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物277mgを得た。
NMR(CDCl3) 6.0(d,1H), 6.9(m,1H), 7.3-8.5(m,6H)
TG 15.1(3μmol) 4.8(10μmol) 2.6(30μmol)
［実施例５９］アクリロイルジフェニルメタン 8269
Figure 0005246715
ジフェニルメタン168mg、アクリロイルクロリド200mg、塩化アルミニウム280mgをジクロロメタン２mL中-40℃から室温で２時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物190mgを得た。
NMR(CDCl3) 6.0(m,1H), 6.5(m,1H), 6.4(m,1H), 7.5-8.2(m,8H)
TG 6.7, 14.1(3μmol) 1.7, 4.8(10μmol)0.6, 3.0 (30μmol)
［実施例６０］アクリロイル-1-フェニルナフタレン 8270
Figure 0005246715
1-フェニルナフタレン204 mg、アクリロイルクロリド200 mg、塩化アルミニウム290 mgをジクロロメタン1.5mL中-40℃から室温で2時間反応させ実施例１と同様に処理し表題化合物323 mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.95(d,1H), 6.1(d,1H), 6.5-8.0(m,11H)
TG 70.6(3μmol) 41.1(10μmol) 19.1(30μmol)
［実施例６１］ビニルフェニルカルビノール 8272
Figure 0005246715
ベンズアルデヒド342mgをTHF４mlと混合し、さらにビニルマグネシウムブロミド（１規定溶液）4mLと混合し12時間撹拌して表題化合物320mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.42(d,1H), 5.23(m,1H), 6.1(m,1H), 7.3-7.4(m,5H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 62(30μmol)
［実施例６２］ビニル4-メトキシフェニルカルビノール 8273
Figure 0005246715
p-アニスアルデヒド136mgをTHF４mlと混合し、ビニルマグネシウムブロミド（１規定溶液）4mLと混合し12時間撹拌して表題化合物195mgを得た。
NMR(CDCl3)3.80(s,3H), 5.2(m,1H), 6.1(d,1H), 6.2(s,1H), 6.95(m,2H), 7.3(m,2H)
TG100(3μmol) 100(10μmol) 82(30μmol)
［実施例６３］ビニル2-ナフチルカルビノール 8274
Figure 0005246715
2-ナフチルアルデヒド300mgをTHF4mlと混合し、ビニルマグネシウムブロミド（１規定溶液） 4mLと混合し12時間撹拌して表題化合物352mgを得た。
NMR(CDCl3) 5.25(m,1H), 5.39(m,1H), 6.14(d,1H), 7.5(m,3H), 7.85(m,4H)
TG 100(3μmol) 89(10μmol) 71.5(30μmol)
［実施例６４］2-(N-(イソプロピル ベンジル)アミノエチル 4-ベンジルフェニルケトン 8285
Figure 0005246715
アクリロイル ジフェニルメタン22mg、イソプロピル ベンジルアミン14.9mg、ジイソプロピルエチルアミン5mg、をジクロルメタン0.2ml中で50℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H),2.5(m,2H),3.0(m,2H)3.5(m,2H),3.6(m,2H) 7.5(m,3H),7.85(m,4H).
TG 45.8 (3μmol)17.5 (10μmol) 8.7(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 30 (100μmol) IICR 50(10μmol) 70 (30μmol)96 (100μmol)
［実施例６５］2-(N-イソプロピル ベンジル)アミノエチル 4-メチルフェニルケトン 8286
Figure 0005246715
アクリロイルトルエン15mg、イソプロピルベンジルアミン14.9mg、ジイソプロピルエチルアミン5mg、をジクロルメタン0.2ml中で50℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H)2.5(m,4H).3.0(m,2H)3.0(m,1H).3.7(m,2H)6.8-7.8 (m,9H)
TG 88.8 (3μmol)62 (10μmol) 16.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol)3 0 (100μmol) IICR 30(10μmol) 10 (30μmol)30 (100μmol)
［実施例６６］2-(N-イソプロピル ベンジル)アミノエチル 2-ナフチル ケトン 8291
Figure 0005246715
2-アセトナフトン17mg、イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H).3.0(m,2H)3.0(m,1H).3.7(m,2H)7.1-7.9. (m,12H)
TG 80.2 (3μmol)62.4(10μmol) 17.5 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 10 (30μmol)70 (100μmol)
［実施例６７］3-メトキシアクリロイルベンゼン 8294
Figure 0005246715
ビニル4-メトキシフェニルカルビノール172mgをピリジニウムクロロクロメート230mgで酸化した。
NMR(CDCl3) 2.9(m,3H), 5.7(m,1H)6.3(m,1H)m7.2(m,1H)7.7(m,4H)
TG 83.9 (3μmol)53.6(10μmol) 16.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 40(10μmol) 40 (30μmol)70 (100μmol)
［実施例６８］1-アクリロイルナフタレン 8293
Figure 0005246715
ビニル1-ナフチルカルビノール184mgをピリジニウムクロロクロメート214mgで酸化した。
NMR(CDCl3) 5.25(m,1H),6.05(m,1H),6.14(d,1H),7.2-8.3(m,7H)
TG 33.1 (3μmol)7.8(10μmol) 0.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 70 (100μmol) IICR 80(10μmol) 90 (30μmol)95 (100μmol)
［実施例６９］2-(イソプロピルベンジル)アミノエチル フェニル ケトン 8299
Figure 0005246715
アセトフェノン17mg、イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 7.0-7.9(m,10H)
TG 68.4 (3μmol) 40.2(10μmol) 3.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20(100μmol) IICR 20(10μmol) 20(30μmol) 90(100μmol)
［実施例７０］2-N-ジフェニルアミノエチル ナフチル ケトン 8301
Figure 0005246715
1-アセトナフトン170mg、ジフェニルアミン169mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.8(m,2H) 3.2(m,2H) 7.0-8.05(m,17H)
TG 100 (3μmol) 91(10μmol) 74 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20(100μmol) IICR 10(10μmol) 0(30μmol) 40(100μmol)
［実施例７１］2-(N-メチルベンジル)アミノエチル ナフチル ケトン 8303
Figure 0005246715
2-アセトナフトン170mg、メチルベンジルアミン121mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.3(m,2H).2.8(m,2H) 3.8(m,5H) 7.4-80(m,12H)
TG 92.9 (3μmol)82.7(10μmol) 31.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例７２］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン 8304
Figure 0005246715
4-メトキシアセトフェノン150mg、イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 3.9(s,3H) 6.9-8.0(m,9H)
TG 93.6(3μmol) 87.5(10μmol) 43.1(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 20(100μmol) IICR 20(10μmol) 20(30μmol) 70(100μmol)
［実施例７３］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン 8305
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン121mg、イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H).3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 7.0-8.1(m,9H)
TG 84(0.3μmol) 52(1μmol) 16.9(3μmol) 9.5(10μmol) 4.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10(100μmol) IICR 70(10μmol) 100(30μmol) 90(100μmol)
［実施例７４］2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 1-ナフチルケトン 8306
Figure 0005246715
1-アセトナフトン170mg、メチルベンジルアミン121mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.2(m,3H) 2.7(m,2H) 3.0(m,2H) 3.7(m,2H) 7.3-8.0(m,12H)
TG 96.1 (3μmol) 89(10μmol) 65(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 30(100μmol) IICR 30(10μmol) 50(30μmol) 70(100μmol)
［実施例７５］2-(N-ジフェニル)アミノエチル 2-ナフチルケトン 8307
Figure 0005246715
2-アセトナフトン170mg、ジベンジルアミン169mg、パラホルムアルデヒド39mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.5(m,2H) 3.7(m,2H) 6.7-8.0(m,17H)
TG 91.4(3μmol) 66.1(10μmol) 35.1(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol)
［実施例７６］2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 4-メトキシフェニルケトン 8309
Figure 0005246715
1-4-メトキシアセトフェノン150mg、メチルベンジルアミン121mg、パラホルムアルデヒド39mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.2(m,3H) 2.5(m,2H) 3.7(m,2H) 3.9(m,5H) 6.9-8.0(9H)
TG 93.5(3μmol) 82(10μmol) 57(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 20(100μmol) IICR 0(10μmol) 10(30μmol) 30(100μmol)
［実施例７７］2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン 8310
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン150mg、メチルベンジルアミン121mg、パラホルムアルデヒド39mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.27(s,3H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.7(m,2H)-8.0(9H)
TG 85.2(3μmol) 71.2(10μmol) 23.4(30μmol) SOCE 0(10μmol) 20(30μmol) 30(100μmol) IICR 0(10μmol) 10(30μmol) 30(100μmol)
［実施例７８］
2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 5-メチル2-ナフチル ケトン 8315
Figure 0005246715
5メチル アクリロイルナフタレン14.8mg、メチルベンジルアミン9.1mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.2(s,3H) 2.5(m,2H).3.0(m,2H) 3.7(m,2H) 3.9(s,3H) 7.2-8.1(m,11H)
TG 87.9(3μmol) 62.7(10μmol) 8.2(30μmol) SOCE 10(10μmol) 20(30μmol) 50(100μmol) IICR 20(10μmol) 70(30μmol) 90(100μmol)
［実施例７９］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 5-メチル2-ナフチル ケトン 8316
Figure 0005246715
5メチル アクリロイルナフタレン14.8mg、イソプロピルベンジルアミン9.1mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 3.9(s,3H) 7.2-8.1(m,11H)
TG 64.4(3μmol) 28.1(10μmol) 1.8(30μmol) SOCE 10(10μmol) 30(30μmol) 70(100μmol) IICR 70(10μmol) 90(30μmol) 90(100μmol)
［実施例８０］2-(N-ジフェニル)アミノエチル 5-メチル2-ナフチル ケトン 8317
Figure 0005246715
5メチル アクリロイルナフタレン14.8mg、ジフェニルアミン9.1mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.7(m,2H) 3.4(m,2H) 4,2(s,3H) 6.9-8.0(16H)
TG 72.2(3μmol) 54.9(10μmol) 10.8(30μmol) SOCE 10(10μmol) 30(30μmol) 50(100μmol) IICR 10(10μmol) 50(30μmol) 90(100μmol)
［実施例８１］2-ピペリジノエチル 5-メチル 2-ナフチル ケトン 8318
5-メチル アクリロイルナフタレン21.8mg、ピペリジン9.1mgを50℃、5時間反応させた。
Figure 0005246715
NMR(CDCl3) 1.4-1.8(m,6H) 2.5(m,2H) 2.8(m,6H) 3.2(s,3H) 7.0-8.0(6H)
TG 89.2(3μmol) 99(10μmol) 69.4(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 40(100μmol) IICR 0(10μmol) 10(30μmol) 30(100μmol)
［実施例８２］1-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 1-ナフチルケトン8298
Figure 0005246715
1-アセトナフトン170mg、イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2mol中で140℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.7(m,2H) 3.05(m,1H) 3.10(m,2H) 3.60(m,2H) 7.1-8.0(m,12H)
TG 90.3(3μmol) 57(10μmol) 6.5(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 20(100μmol) IICR 50(10μmol) 70(30μmol) 100(100μmol)
［実施例８３］N-メチルピペラジニルプロピル1-チオフェニルケトン 8576
Figure 0005246715
2-(4-クロロブタノイル)チオフェン188mg、N-メチルピペリジン100mg、ジイソプロピルエチルアミン128mgを100℃に1時間加熱した。
NMR(CDCl3) 1.3(m,2H) 2.20(m,2H) 2.40(m,2H) 2.9(m,4H) 3.6(m,2H) 4.2(s,2H), 6.8(s,1H) 7.7(s.1H) 7/7(s,1H)
TG 100(3μmol) 100(10μmol) 88(30μmol)
［実施例８４］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル5-クロル 2-ナフチル ケトン 8323
Figure 0005246715
ビニル5-クロル 2-ナフチル ケトン18.5mg、イソプロピルベンジルアミン12.7mgをジクロロメタン0。5mL中で反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 7.0-8.9(11H)
TG 34.5(3μmol) 11.6(10μmol) 1.4(30μmol) SOCE 20(10μmol) 30(30μmol) 70(100μmol) IICR 90(10μmol) 100(30μmol) 100(100μmol)
［実施例８５］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8324
Figure 0005246715
ビニル 4-フェノキシフェニル ケトン15．9mg、イソプロピルベンジルアミン10.6mgをジクロロメタン0.3mL中で反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 6.9-7.9(14H)
TG 73.7(3μmol) 61.8(10μmol) 16.9(30μmol) SOCE 10(10μmol) 20(30μmol) 30(100μmol) IICR 50(10μmol) 50(30μmol) 95(100μmol)
［実施例８６］2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8327
Figure 0005246715
ビニル 4-フェノキシフェニル ケトン18.9mg、メチルベンジルアミン10.3mgをジクロロメタン0.3mL中で反応させた。
NMR(CDCl3) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.7(m,2H) 3.9(m,3H) 6.9-7.9(m,14H)
TG 89.3(3μmol) 72.6(10μmol) 28.7(30μmol) SOCE 0(10μmol) 20(30μmol) 50(100μmol) IICR 30(10μmol) 70(30μmol) 95(100μmol)
［実施例８７］2-(N-2ヒドロキシ2フェニル エチル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8329
Figure 0005246715
ビニル 4-フェノキシフェニル ケトン10.4mg、2-アミノ1-フェニルエタノールアミン10.3mgをジクロロメタン0.3mL中で反応させた。
NMR(CDCl3) 3.2(m,2H) 3.4(m,2H) 3.7(m,2H) 6.8-8.0(m,14H)
TG 61.7(3μmol) 41.7(10μmol) 8.7(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 20(100μmol) IICR 10(10μmol) 10(30μmol) 90(100μmol)
［実施例８８］2-ピペリジノエチル 5-クロル 2-ナフチル ケトン 8330
Figure 0005246715
ビニル5-クロル 2-ナフチル ケトン21.4mg、ピペリジン8.4mgをジクロロメタン0.3mL中で反応させた。
NMR(CDCl3) 1.4-1.8(m,6H) 2.5(m,2H) 2.8(m,6H) 7.0-8.0(6H)
TG 69.9(3μmol) 52.2(10μmol) 10.2(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 20(100μmol) IICR 10(10μmol) 10(30μmol) 100(100μmol)
［実施例８９］2-(N-2ヒドロキシエチル ベンジル)アミノエチル 5-クロル 2-ナフチル ケトン 8331
Figure 0005246715
ビニル5-クロル 2-ナフチル ケトン14.8mg、ベンジルエタノールアミン10.3mgをジクロロメタン0.3mL中で反応させた。
NMR(CDCl3) 2.6(m,2H) 2.8(m,2H) 3.0(m,2H) 3.2(m,2H) 4.2(m,2H) 7.2-8.0(11H)
TG 27.6(3μmol) 11.2(10μmol) 11.2(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 80(100μmol) IICR 30(10μmol) 80(30μmol) 100(100μmol)
［実施例９０］2-(N-1,1 ジヒドロキシメチル プロピル)アミノエチル 5-クロル 2-ナフチル ケトン 8332
Figure 0005246715
ビニル5-クロル 2-ナフチル ケトン28.4mg、2-アミノ-2-エチル-1,3-プロパンジオール11.4mgをジクロロメタン0.3mL中で反応させた。
NMR(CDCl3) 0.9(m,3H) 1.6(m,2H) 3.05(m,2H) 3.2(m,2H) 3.4(m,2H) 3.6(m,2H) 7.4-8.3(6H)
TG 64.5(3μmol) 44.5(10μmol) 11.7(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 30(100μmol) IICR 10(10μmol) 20(30μmol) 100(100μmol)
［実施例９１］
2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 5-クロル 2-ナフチル ケトン 8333
Figure 0005246715
ビニル5-クロル 2-ナフチル ケトン19.1mg、N-n-ブチルエタノールアミン9.9mgをジクロロメタン0.3mL中で反応させた。
NMR(CDCl3) 0.9(m,3H) 1.4(m,4H) 2.6(m,2H) 3.05(m,2H) 3.2(m,2H) 3.6(m,2H).3.9(m,2H) 7.6-8.4(6H)
TG 31.8(3μmol) 14.4(10μmol) 18.5(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 90(100μmol) IICR 20(10μmol) 90(30μmol) 100(100μmol)
［実施例９２］アリル 2-ナフチル ケトン 8334
Figure 0005246715
ナフチルアルデヒド960mg、アリルマグネシウムブロミド1規定6.3mlを反応させて得たアリル-2-ナフチルカルビノール205mgをピリジニウムクロムクロメート230mg、とジクロロメタン2mL中で室温4時間反応させた。
TG 82.2(3μmol) 67.4(10μmol) 52.2(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 0(10μmol) 0(30μmol) 30(100μmol)
［実施例９３］
アリル 1-ナフチル ケトン 8335
Figure 0005246715
アリル-1-ナフチルカルビノール205mg、ピリジニウムクロムクロメート230mgをジクロロメタン2mL中で室温4時間反応させた。
TG 71(3μmol) 69(10μmol) 46(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 30(100μmol) IICR 20(10μmol) 70(30μmol) 90(100μmol)
［実施例９４］2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン 8336
Figure 0005246715
アセチルピリジン121mg、N-t-ブチルベンジルアミン163mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.2(m,9H) 2.7(m,2H) 3.0(m,2H) 3.2(m,2H) 7.0-7.9(m,9H)
TG 27.3(3μmol) 16.0(10μmol) 12.2(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 30(10μmol) 90(30μmol) 100(100μmol)
［実施例９５］2-ピペリジノエチル2-ピリジルケトン 8338
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン121mg、ピペリジン65mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.4(m,6H) 2.5(m,4H) 2.6(m,2H) 2.8(m,2H) 7.4-8.7(m,4H)
TG 89.0(3μmol) 76.9(10μmol) 69.2(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 0(10μmol) 10(30μmol) 10(100μmol)
［実施例９６］
2-(N-ヒドロキシメチル ベンジル)アミノエチル2ピリジルケトン 8339
Figure 0005246715
アセチルピリジン121mg、N-ベンジルエタノールアミン151mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.7(m,2H) 3.0 (m,2H) 3.7(m,2H) 3.8(m,2H) 3.6(m,2H) 7.2-8.0(m,9H)
TG 56.9(3μmol) 41.8(10μmol) 15.6(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 20(10μmol) 30(30μmol) 100(100μmol)
［実施例９７］
3-アセチル3-メトキシカルボニルプロピル 2-ナフチルケトン 8341
Figure 0005246715
アクリロイルナフタレン11．9mg、アセト酢酸メチルエステル7.6mgをごく微量のナトリウムエチラートと共に45℃に5時間加熱した。
NMR(CDCl3) 1.6(m,2H) 2.6(m,3H) 3.6(m,2H) 3.8(m,3H) 7.4-8.3(7H)
TG 100(3μmol) 77.5(10μmol) 47.6(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 90(100μmol) IICR 0(10μmol) 10(30μmol) 70(100μmol)
［実施例９８］3-プロピオニル3メトキシカルボニルプロピル 2-ナフチルケトン 8342
Figure 0005246715
2-アクリロイルナフタレン9.9mg、3-ケト吉草酸メチルエステル7.1mgをごく微量のナトリウムエチラートと共に45℃に5時間加熱した。
NMR(CDCl3) 1.1(m,3H) 1.3(m,2H) 2.3(m,2H) 2.6(m,2H) 3.8(m,3H) 7.4-8.3(7H)
TG 100(3μmol) 92.2(10μmol) 77.2(30μmol) SOCE 0(10μmol) 10(30μmol) 60(100μmol) IICR 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol)
［実施例９９］2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 2-ナフチル ケトン 8346
Figure 0005246715
2-アクリロイルナフタレン17.2mg、N-メチルベンジルアミン7.1mgを45℃に15時間加熱した。
NMR(CDCl3) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.7(m,2H) 3.9(m,3H) 7.2-78.0(m,12H)
TG 100(3μmol) 84(10μmol) 35(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 30(100μmol) IICR 0(10μmol) 20(30μmol) 60(100μmol)
［実施例１００］
2-(N-メチル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ナフチル ケトン 8347
Figure 0005246715
2-アクリロイルナフタレン9.8mg、N-メチルエタノールアミン4.1mgを45℃に15時間加熱した。
NMR(CDCl3) 2.5(m,2H) 2.6(m,2H) 3.1(m,2H) 3.6(m,2H) 3.7(m,3H) 6.9-7.9(m,7 H)
TG 92.5(3μmol) 57.6(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 20(100μmol) IICR 0(10μmol) 0(30μmol) 60(100μmol)
［実施例１０１］N-ベンジルエチルアミノエチル3-チオフェニルケトン 8677
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン126mg、エチルベンジルアミン135mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(s,3H) 2.2-3.2(m,6H) 3.6-3.8(m,2H) 7.1-8.0(m,8H)
TG 80.5(3μmol) 13.4(30μmol) SOCE 10 (10μmol) 20(30μmol) 40(100μmol) IICR 30(10μmol) 70(30μmol) 100(100μmol)
［実施例１０２］N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノエチル2-ピラジルケトン8678
Figure 0005246715
1-アセチルピラジン122mg、ジエタノールアミン105mg、パラホルムアルデヒド39mg、をジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.5-2.8(m,4H) 3.4-3.8(m,8H) 7.6(s,1H) 8.7(s,1H) 9.2(s,1H)
TG 57.8(1μmol) 19.8(3μmol) 1.1(30μmol) SOCE 0(10μmol) 0(30μmol) 0(100μmol) IICR 0(10μmol) 20(30μmol) 100(100μmol)
［実施例１０３］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン 8361
Figure 0005246715
ビニル4-ベンジルフェニル ケトン15.3mg、イソプロピルベンジルアミン10.2mgを45℃に5時間加熱した。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.4(m,2H) 2.7(m,2H) 2.9(m,1H) 3.7(m,2H) 4.0(s,2H) 7.2-7.8(m,14H)
TG 79.3(3μmol) 46.3(10μmol) 18.5(30μmol) SOCE 10(10μmol) 50(30μmol) 60(100μmol) IICR 80(10μmol) 80(30μmol) 100(100μmol)
［実施例１０４］2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン 8362
Figure 0005246715
ビニル4-ベンジルフェニルケトン15.3mg、メチルベンジルアミン8.2mgを45℃に5時間加熱した
NMR(CDCl3) 2.4(m,2H) 2.7(m,2H) 3.7(m,2H) 3.8(m,3H) 4.0(m,2H) 7.1-7.8(m,14H)
TG 95 (3μmol) 82(10μmol) 44 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 70 (100μmol) IICR 40(10μmol) 20 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１０５］2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン 8363
Figure 0005246715
ビニル4-ベンジルフェニルケトン15.3mg、t-ブチルベンジルアミン12.2mgを45℃に5時間加熱した
NMR(CDCl3) 1.25(s,9H) 2.4(m,2H) 2.7(m,2H) 3.7(m,2H) 4.0(m,2H) 7.1-7.8(m,14H)
TG 63.3 (3μmol) 36.2(10μmol) 23.6 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 20(30μmol) 40 (100μmol) IICR 40(10μmol) 70 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１０６］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン 8366
Figure 0005246715
アセチルピリジン121mg、プロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.6(m,2H) 2.7(m,2H) 2.9(m,1H) 3.7(m,2H) 7.0-9.1(m,9H)
TG 57.4 (0.3μmol) 19.4(1μmol) 23.4 (3μmol) 8.7(10μmol) 6.0 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 90(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１０７］
2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8367
Figure 0005246715
アセチルピリジン121mg、イソプロピルベンジルアミン163mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.5-2.7(m,2H) 2.8(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 7.1-7.6(7H) 7.8(2H)
TG 10.4 (3μmol) 6.5(10μmol) 6.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 20(30μmol) 30 (100μmol) IICR 30(10μmol) 90 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１０８］
2-(N-ブチル2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジニル ケトン 8679
Figure 0005246715
アセチルピラジン122mg、2-ヒドロキシエチルブチルアミン105mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.8(s,3H) 1.5(m,4H) 2.4(m,2H) 2.7(m,2H) 2.9(m,2H) 3.5(m,2H) 3.7(m,2H) 8.72(s,1H) 8.75(s,1H) 9.21(m,1H)
TG 29.6 (3μmol) 2.6 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例１０９］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン 8370
Figure 0005246715
アセチルフラン121mg、イソプロピルベンジルアミン163mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.9-1.1(m,6H) 2.45(m,2H) 2.8(m,2H) 2.9(m,1H) 3.7(m,2H) 7.0-7.6(m,8H)
TG 71 (0.3μmol) 40 (1μmol) 13.8 (3μmol) 14.5(10μmol) 17.5 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 20(10μmol) 90 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例１１０］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピロール ケトン 8372
Figure 0005246715
アセチルピロール109mg、N-イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で140℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.4(m,2H) 2.9(m,3H) 3.7(m,2H) 7.0-8.0(m,8H)
TG 92 (3μmol) 91.2(10μmol) 85.9 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 40 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１１１］2-(N-エチルベンジル)アミノエチル 2-ピラジニル ケトン8680
Figure 0005246715
アセチルピラジン122mg、エチルベンジルアミン135mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で140℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.8(s,3H) 2.5-2.7(m,2H) 3.3(m,2H) 3.6(m,2H) 6.9-7.1(m,6H) 8.6(,s,H) 9.1(s,1H)
TG 14 (3μmol) 4.2 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 30(10μmol) 80 (30μmol) 95 (100μmol)
［実施例１１２］
2-(N-メルカプトエチル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8375
Figure 0005246715
1-アクリロイルジフェニルエーテル12.3mg、システアミン4.3mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.9-3.2(m,4H) 3.3(m,2H) 3.4(m,2H) 6.8-8.0(9H)
TG 71.4 (3μmol) 47.1(10μmol) 20.3 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 30 (100μmol) IICR 20(10μmol) 30 (30μmol) 40 (100μmol)
［実施例１１３］
2-(N-イミダゾリルエチル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8376
Figure 0005246715
1-アクリロイルジフェニルエーテル11.3mg、ヒスタミン5.6mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.9-3.2(m,2H) 3.5(m,2H) 3.7(m,2H) 3.8(m,2H) 6.8-8.0(m,11H)
TG 72.6 (3μmol) 34.2(10μmol) 4.0 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 40 (100μmol) IICR 70(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１１４］2-(N-ヒドロキシエチルブチル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8377
Figure 0005246715
1-アクリロイルジフェニルエーテル12.3mg、ブチルエタノールアミン6.63mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.4-1.7(m,7H) 2.4(m,2H) 2.7(m,2H) 3.02(m,2H) 3.7(m,2H) 7.4-8.3(m,9H)
TG 73.9 (3μmol) 44.4(10μmol) 3.7 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 40 (100μmol) IICR 70(10μmol) 100 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１１５］2-(N-フロイルピペラジル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8378
Figure 0005246715
1-アクリロイルジフェニルエーテル12.3mg、フロイルピペラジン10mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3)12.5(m,2H) 3.1(m,2H) 3.8(m,8H) 6.5-8.0(12H)
TG 84 (3μmol) 89(10μmol) 28.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 30 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１１６］2-(N-ジエチル)アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン 8379
Figure 0005246715
1-アクリロイルジフェニルエーテル12.3mg、ジエチルアミン4.3mgを50℃、5時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.50(m,6H) 3.0(m,4H) 3.4(m,2H) 7.0-8.0(m,9H)
TG 84.8(3μmol) 65.1(10μmol) 14.1 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例１１７］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピラジルケトン 8381
Figure 0005246715
アセチルピラジン61mg、N-イソプロピルベンジルアミン75mg、パラホルムアルデヒド20mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.7(m,2H) 2.9(m,2H) 2.9(m,1H) 3.7(m,2H) 7.0-8.8(m,8H)
TG 32.9 (3μmol)12.4(10μmol) 0.7 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 50 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１１８］2-(N-アミノブチル)アミノエチル 2-ナフチル ケトン 8382
Figure 0005246715
アセチルナフタレン170mg、ジアミノブタン88mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.3(m,4H) 1.8(m,4H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 7.1(1H) 7.2.0(1H)
TG 100 (3μmol) 88.6(10μmol) 56.1 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１１９］2-(N-アミノプロピルアミノブチル)アミノエチル 2-ナフチル ケトン 8383
Figure 0005246715
アセチルナフタレン170mg、スペルミジン145mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.60(m,4H) 2.54(m,4H) 2.6(m,2H) 2.8(m,2H) 3.2(m,2H) 3.4(m,2H) 3.6(m,2H) 7.5-8.2(7H)
TG 100 (3μmol) 72.4(10μmol) 31.7 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１２０］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン 8384
Figure 0005246715
アセチルチアゾール64mg、N-イソプロピルベンジルアミン75mg、パラホルムアルデヒド18mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.4(m,2H).2.7(m,2H) 2.9(m,1H) 3.7(m,2H) 7.0-8.0(m,7H)
TG 47.5(3μmol) 23.5(10μmol) 1.7(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 10(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１２１］2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-フリルケトン 8385
Figure 0005246715
アセチルフラン110mg、N-t-ブチルベンジルアミン163mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.2(m,9H) 2.4(m,2H) 2.7(m,2H) 3.7(m,2H) 7.0-8.0(m,8H)
TG 70 (0.3μmol) 38 (1μmol) 13.3(3μmol) 0.2(10μmol) 1.7(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 50 (30μmol)100 (100μmol)
［実施例１２２］2-(N-t-ブチルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チアゾリルケトン 8681
Figure 0005246715
アセチルチアゾール127mg、N-t-ブチルエタノールアミン117mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(m,9H),3.0(m,2H),3.6(m,4H),6.8(m,1H),8.2(m,1H)
TG 102(3μmol) 68(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１２３］2-(N-t-ブチルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリルケトン 8387
Figure 0005246715
アセチルフラン110mg、N-t-ブチルエタノールアミン117mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 7.2(1H) 7.6. (1H)
TG 57.9 (3μmol) 25.5(10μmol) 9.2 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol)70 (100μmol)
［実施例１２４］2-(N-ヒドロキシエチル ベンジル)アミノエチル 2-フリルケトン 8388
Figure 0005246715
アセチルフラン110mg、ベンジルエタノールアミン151mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.7(m,2H) 3.8(m,2H) 4.2(m,2H) 6.6(1H) 7.2(1H) 7.1-7.6.(1H) 7.2-7.4 (5H)
TG 31.6 (3μmol) 23(10μmol) 6.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol)70 (100μmol)
［実施例１２５］2-(N-メチル ベンジル)アミノエチル 2-チオフェニルケトン 8389
Figure 0005246715
アセチルチオフェン126mg、メチルベンジルアミン121mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.2(m,3H) 2.5(m,2H) 3.1(m,2H) 3.7(m,2H) 7.0-7.7(8H)
TG 78.9 (3μmol) 62.2(10μmol) 19.0 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 30 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例１２６］2-(N-メチル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニルケトン 8390
Figure 0005246715
アセチルチオフェン126mg、メチルエタノールアミン75mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.5(s,3H) 2.7(m,2H) 3.7(m,2H) 3.8(m,2H) 7.2(1H) 6.5(1H) 6.7(1H)
TG 57 (3μmol) 30(10μmol) 4.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol)70 (100μmol)
［実施例１２７］2- ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニルケトン 8391
Figure 0005246715
アセチルチオフェン126mg、2-ピペリジンメタノール115mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.5(m,6H)2.3(m,4H) 2.6(m,2H).3.0(m,2H)3.6(m,2H).7.2(H) 7.6-7.7(2H)
TG 67.7 (3μmol)25.7(10μmol) 3.4 (30μmol)
SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol)50 (100μmol)
［実施例１２８］2-(2-メルカプトフェニル)アミノエチル チオフェニルケトン 8392
Figure 0005246715
アセチルチオフェン126mg、アミノチオペフェノール125mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 2.7(m,2H) 7.1(1H) 7.6(1H) 7.7(1H))
TG 91.5 (3μmol)86.3(10μmol) 70.5 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 30 (30μmol) 10 (100μmol)
［実施例１２９］2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン 8397
Figure 0005246715
アセチルピラジン122mg、ベンジルエタノールアミン157mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.6(m,2H) 3.0(m,2H) 3.7(m,2H) 3.8(m,2H) 7.2-7.4(5H) 8.6(s1H), 8.7(s,1H),9.2(s,1H))
TG 68 (1μmol) 37.3 (3μmol) 8.0(10μmol) 10.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 50 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１３０］2-(N-ビス ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリル ケトン 8398
Figure 0005246715
アセチルフラン110mg、ジエタノールアミン105mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.4-2.6(m4H) 2.8(m,2H) 3.4-3.7(m,4H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 7.1(1H) 7.5(1H)
TG 60 (1μmol) 16.8 (3μmol)6.4(10μmol) 1.9 (30μmol)SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１３１］2-(N-メチルピペラジル)エチル フェニル ケトン 8399
Figure 0005246715
アセトフェノン120mg、N-メチルピペラジン100mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 3.0(m,4H).3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(7H)
TG 100 (3μmol)92.2(10μmol) 83.1 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 30(10μmol) 20 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１３２］2-(N-フェニル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリル ケトン 8400
Figure 0005246715
アセチルフラン110mg、アニリノエタノール137mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 3.0(m,4H) 3.0(m,2H)3.6(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(7H)
TG 100 (3μmol)99(10μmol) 67 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 20 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１３３］2-(N-フェニル ヒドロキシエチル)アミノエチル フェニル ケトン 8401
Figure 0005246715
アセトフェノン111mg、2-アニリノエタノール137mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 3.0(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(7H) .
TG 100 (3μmol)92.2(10μmol) 90 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１３４］2-(N-フェニル ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8402
Figure 0005246715
アセチルピリジン121mg、2-アニリノエタノール146mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 3.0(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(7H)
TG 63.6 (3μmol)42.0(10μmol) 10.9 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１３５］2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8403
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン243mg、ベンジルヒドロキシエチルアミン302mg、パラホルムアルデヒド80mgをジオキサン0.4ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.60(m,2H), 3.0(m,2H),3.6(m, 2H), 4.3(m,2H), 7.1(m,1H), 7.3(m,5H), 7.7(s,1H),8.8(s,1H)
TG 64(3μmol) 42(10μmol) 11(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 10 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１３６］2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8404
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、イソプロピルベンジルアミン144mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.1(m,2H) 2.8(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 6.1(1H) 7.1-7.5(m,7H)
TG 13.6 (3μmol) 11.0(10μmol) 0 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 50(10μmol) 60 (30μmol)80 (100μmol)
［実施例１３７］2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8405
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、N-t-ブチルベンジルアミン163mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1(m,9H) 2.1(s,3H) 2.5(m,2H) 2.8(m,2H) 3.7(m,2H) 6.1(1H) 7.0-7.2.(6H)
TG 42.8 (3μmol) 16.4(10μmol) 5.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 40(10μmol) 50 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１３８］2-(N-ジベンジル )アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8406
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、ジベンジルアミン198mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.1(m,3H) 2.5(m,2H) 3.4(m,2H) 3.7(m,4H) 7.3-7.5 (m,12H)
TG 77.3 (3μmol) 46.1(10μmol) 17.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 10 (100μmol)
［実施例１３９］2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8407
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、ヒドロキシエチルベンジルアミン154mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.1(m,3H) 2.5(m,2H).2.9(m,2H) 3.7(m,2H) 3.8(m,2H) 4.3(m,2H) 6.2(s,1H) 7.1(m,1H) 7.2-7.5 (m,5H)
TG 68.6 (3μmol) 31.7(10μmol) 5.6 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１４０］2-(N-メチル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8409
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、ヒドロキシエチルメチルアミン76mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.1(m,3H) 2.3(m,2H).3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 7.0(1H)
TG 67 (1μmol) 32.3 (3μmol) 11.9(10μmol) 4.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１４１］2-(N-メチル 1、1-ジヒドロキシメチル プロピル)アミノエチル 1-ナフチル ケトン 8410
Figure 0005246715
1-アセチルナフタレン170mg、2-アミノ-2エチル-1,3-プロパンジオール161mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)0.9(m,3H) 2.5(m,2H) 3.6(m,2H) 3.7(m,2H) 4.4(m,4H) 7.4-8.0(7H)
TG 81.5 (3μmol) 80.2(10μmol) 61.6 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１４２］2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-フリル ケトン 8412
Figure 0005246715
2-アセチルフラン121mg、エチルベンジルアミン140mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,3H) 2.5(m,2H) 2.9(m,2H) 3.5(m,2H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 7.2-7.2 (7H)
TG 24.8 (3μmol) 10.8(10μmol) 6.9 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 40(10μmol) 50 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例１４３］2-(NNジヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン8682
Figure 0005246715
2-アセチルチアゾール50mg、ジエタノールアミン44mg、パラホルムアルデヒド10mg、を130℃、1時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5-2.8(m,6H),3.5-3.9(m,6H),7.6-8.1(m,2H)
TG 66(3μmol) 10(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 50 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１４４］2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン 8414
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン121mg、エチルベンジルアミン135mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)0.9-1.0(m,3H) 2.3-2.8(m,4H) 3.4(m,2H) 3.7(m,2H) 7.0-7.8(m,8H) 8.8(1H)
TG 32.6 (3μmol) 10.2(10μmol) 10.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 30(10μmol) 40 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１４５］2-(N-ビスヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8415
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、ビスヒドロキシエチルアミン125mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.15-2.4(m,4H) 2.4-2.4(m,2H) 3.5-3.9(m,4H) 4.2(m,2H) 6.1(1H) 7.2(1H)
TG 62.9 (3μmol) 45.3(10μmol) 13.1 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 50(10μmol) 30 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１４６］2-(N-イソプロピル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8416
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、イソプロピルアミノエタノール106mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)0.96(m,6H) 2.4(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 7.1-7.2.0(1H)
TG 36 (3μmol)15(10μmol) 5 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 50(10μmol) 30 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１４７］2-(N-ビスヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ナフチル ケトン 8418
Figure 0005246715
2-アセチルナフタレン167mg、ジエタノールアミン102mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.6(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 3.8(m,2H) 7.6-8.1(7H)
TG 76.2 (3μmol) 63.3(10μmol) 30.3 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 60 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１４８］2-(N-ビスヒドロキシエチル)アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン 8419
Figure 0005246715
4-メトキシアセトフェノン171mg、ジエタノールアミン102mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.4-2.6(m4H) 2.8(m,2H) 3.4-3.7(m,4H) 3.7(s、3H) 7.0(m,2H) 7.95(m,2H)
TG 115 (3μmol) 105(10μmol) 58 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 30 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例１４９］2-(N-ジヒドロキシエチル)アミノエチル チオフェニル ケトン 8420
Figure 0005246715
アセチルチオフェン134mg、ジエタノールアミン112mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.4-2.6(m4H) 2.8(m,2H) 3.4-3.7(m,4H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 7.1(1H) 7.2.0(1H)
TG 84.1 (3μmol) 60.6(10μmol) 24.3 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例１５０］2-(N-ビスヒドロキシエチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン 8421
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン126mg、ジエタノールアミン114mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 2.8 (m,4H) 3.6(m,4H)4.0(m,2H) 7.4(1H) 8.2(1H) 8.6-9.2 (2H)
TG 103.4 (3μmol) 83.4(10μmol) 57.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 30(10μmol) 20 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１５１］2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン 8422
Figure 0005246715
アセチルピラジン122mg、イソプロピルエタノールアミン111mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1-1.2(m,6H) 2.1(m,2H) 2.7(m,4H) 3.8(m,2H) 8.6-9.3(m,3H)
TG 64.0 (3μmol) 46.9(10μmol) 18.0 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１５２］
2-(N-ベンジル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン 8423
Figure 0005246715
4-メチル-アセチルフラン124mg、ベンジルアミン107mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.2-2.5(m,5H) 3.4(m,2H) 3.6(m,2H) 6.1(1H) 7.1-7.5(6H)
TG 83.3 (3μmol) 86.4(10μmol) 81.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 30 (100μmol) IICR 20(10μmol) 10 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１５３］2-(N-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 2-フリル ケトン 8424
Figure 0005246715
アセチルフラン110mg、イソプロピルエタノールアミン111mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 2.9(m,2H) 3.9(m,2H) 4.2(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2 (1H)
TG 25.1 (3μmol) 6.4(10μmol) 8.3 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 50(20μmol) 60 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例１５４］2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン 8426
Figure 0005246715
アセチルピリジン121mg、イソプロピルエタノールアミン111mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.6(m,2H) 2.7(m,2H) 3.4(m,2H) 3.8(m,2H) 7.5(1H) 7.9(1H) 8.0(1H) 8.7(m,1H)
TG 60.6 (3μmol) 44.5(10μmol) 12.9 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 40(10μmol) 20 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例１５５］2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8428
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン121mg、イソプロピルエタノールアミン111mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.1(m,6H) 2.6(m,4H) 2.8(m,2H) 3.6(m,2H) 7.2(2H) 7.8(2H)
TG 60 (3μmol) 37(10μmol) 9.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 50 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例１５６］2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン 8429
Figure 0005246715
アセチルチアゾール63mg、イソプロピルエタノールアミン52mg、パラホルムアルデヒド20mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)0.9-1.2(m,6H) 2.7(m,2H) 3.0(m,4H).3.4(m,1H) 3.8(m,2H) 7.7(1H) 8.1(1H) .
TG 80.9 (3μmol) 68.4(10μmol) 26.0 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 20(10μmol) 30 (30μmol) 60 (100μmol)
［実施例１５７］1-メチル-2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 4-フルオロフェニルケトン 8431
Figure 0005246715
4-フルオロプロピオフェノン152mg、イソプロピルエタノールアミン103mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 1.2(m,3H) 2.02.5(m,2H) 2.8-3.0(m,3H) 3.53.6(m,2H) 6.5(1H) 7.2(2H) 7.9.(2H)
TG 104.6 (3μmol) 107.1(10μmol) 84.8 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１５８］2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 3‘ピリジル ケトン8433
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン363mg、イソプロピルエタノールアミン309mg、パラホルムアルデヒド110mgをジオキサン0.6ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,4H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 6.8(1H) 8.6. (1H) 9.0(1H).
TG 92 (3μmol) 55(10μmol) 11.4 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 30(10μmol) 20 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１５９］2-(N-ヒドロキシエチルベンジル)アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン 8436
Figure 0005246715
4-フルオロプロピオフェノン152mg、ベンジルエタノールアミン103mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.28(m,3H) 2.5(m,2H) 3.4(m,2H) 3.5(m,2H) 4.0(m,2H) 7.1-7.2.0(7H) 8.0(m,2H)
TG 100 (3μmol)100(10μmol) 92 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１６０］2-(N-ビス(ヒドロキシエチル))アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン 8439
Figure 0005246715
4-フルオロプロピオフェノン152mg、ジエタノールアミン105mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.25(m,3H) 2.5(m,2H) 3.0(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6-3.7(m,4H) 6.9-7.2(2H) 7.9-8.1 (2H)
TG 92 (3μmol)113(10μmol) 103 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 20(30μmol) 60 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１６１］2-(N-ヒドロキシエチル-t-ブチル)アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン 8444
Figure 0005246715
4-フルオロプロピオフェノン152mg、t-ブチルエタノールアミン103mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 7.1(1H) 7.2.0(1H)
TG 100 (3μmol)106(10μmol) 88 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 2 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 2 0 (100μmol)
［実施例１６２］2-(N-t-ブチルベンジル)アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン 8445
Figure 0005246715
4-フルオロプロピオフェノン152mg、t-ブチルベンジルアミン163mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.2(m,9H) 1.3(m,3H) 2.0(m,2H) 3.8(m,2H) 6.8-8.1(9H)
TG 100 (3μmol) 104(10μmol) 87 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 40 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１６３］
2-(N-ヒドロキシエチルメチル)アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン 8446
Figure 0005246715
4-フルオロプロピオフェノン152mg、メチルエタノールアミン73mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.3(m,3H) 2.3(m,3H) 2.5(2H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(2H) 7.1-7.2.0(2H)
TG 100 (3μmol) 100(10μmol) 91 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 2 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１６４］2-(N-ベンジル2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-(N-メチルピロリル) ケトン8683
Figure 0005246715
2-アセチル1-メチルピロール62mg、ヒドロキシエチルベンジルアミン76mg、パラホルムアルデヒド18mgをジオキサン0.1ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.7(m,2H,3.0(m,2H),3.6-3.8(m,,6H),4.3(s,3H),7.2(m,5H)
TG 107(3μmol) 91.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 40 (100μmol)
［実施例１６５］2-(N-ベンジルt-ブチル)アミノエチル 2-(N-メチルピロリル) ケトン8684
Figure 0005246715
2-アセチル1メチルピロール62mg、t-ブチルベンジルアミン81mg、パラホルムアルデヒド18mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.0(s,9H),2.33(m,2H),3.64(m,2H),3.83(m,2H),6.0(s1H), 6.6)s,H),6.7(s,1H),7.24(m,5H)
TG 114(3μmol) 100(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１６６］2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン 8503
Figure 0005246715
4-フルオロアセトフェノン138mg、ヒドロキシエチルイソプロピルアミン103mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,4H) 3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 7.2(2H) 8.0 (2H)
TG 97 (3μmol) 67(10μmol) 35.5 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１６７］2-(N-メチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-(N-メチルピロリル)ケトン 8685
Figure 0005246715
2-アセチル1-メチルピロール62mg、ヒドロキシエチルメチルアミン41mg、パラホルムアルデヒド18mgをジオキサン0.1ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.4-2.8(m.6H) 3.8-4.1(m,5H) 6.0(s,1H) 6.6-6.7(m,2H)
TG 104(3μmol) 100(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１６８］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノメチル 4-フェニル ケトン 8506
Figure 0005246715
フェナシルクロリド154mg、イソプロピルベンジルアミン149mg、ジイソプロピルエチルアミン128mgをジオキサン0.1ml中で100℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 7.2-8.0(10H)
TG 77 (3μmol) 41.6(10μmol) 10.6 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 50 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例１６９］2-(N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-(N-メチルピロリル) ケトン8686
Figure 0005246715
2-アセチル-1-メチルピロール62mg、ヒドロキシエチルイソプロピルアミン53mg、パラホルムアルデヒド20mgをジオキサン0.1ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 10(m,6H), 2.4(m2H), 2.9(m,2H), 3.9(m,2H), 4.0(m,3H), 4.3(m,2H),5.15, 6.8, 6.95
TG 107(3μmol) 95(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１７０］2-(N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピロリル ケトン8687
Figure 0005246715
2-アセチルピロール109mg、ヒドロキシエチルイソプロピルアミン107mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.1ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.60(m,6H),2.35(m,2H),2.83(m2H), 3.78(m,2H), 4.23(m,2H), 6.16,6.84,6.97
TG 103 (3μmol) 85.2 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１７１］2-フリルビニルケトン 8512
Figure 0005246715
アクリロイルクロリド0．45g、フラン0.34g、AlCl3 0.66gをCH2Cl2中-60℃で反応させた。
NMR(CDCl3) 5.2(m,1H) 5.4(m1H) 6.0(m,1H) 6.2-6.5(m,1H) 7.2(m,1H) 7.5(m,1H).
TG 96 (3μmol) 97(10μmol) 7.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 30 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１７２］2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリル ケトン 8513
Figure 0005246715
2-フリルビニルケトン36mgとイソプロピルヒドロキシエチルアミン30mgをジクロルメタン0.5mL中で混合し2時間放置した。
NMR(CDCl3) 1.4(m,6H) 2.2(m2H) 2.8(m,2H) 3.4 (m,2H) 3.8(m,2H) 6.5(1H) 7.1(1H) 7.2 (1H)
TG 70.6 (3μmol) 104(10μmol) 77.7 (30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１７３］2-(N-ベンジルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピロリル ケトン8688
Figure 0005246715
2-アセチルピロール109mg、ヒドロキシエチルベンジルアミン151mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.42(m,2H),2.73(m,2H),2.97(m,2H),3.70-90(m,4H),4.31(2H),5.29(m,1H),6.24(m,1H),7.0(m,1H),7.31(m,5H)
TG 107(3μmol) 91.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 50 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例１７４］2-(N-ビス(ヒドロキシエチル))アミノエチル 2-フリル ケトン8516
Figure 0005246715
2-アクリロイルフラン29mg、ジエタノールアミン24mg、をジオキサン0.2ml中で50℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 3.0(m,4H) 3.7(m,4H) 3.8(m,2H) 6.2(1H) 6.4(1H) 7.1-7.2 (1H)
TG 88 (3μmol) 79.0(10μmol) 51.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol
［実施例１７５］2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル2-ピロリルケトン 8689
Figure 0005246715
2-アセチルピロール112mg、ベンジルメチルアミン125mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.12(m,2H),2.40(m,2H),8.8(m,5H),6.10(s,1H),7.60(s,1H),7.3(m,5H)
TG 99.9(3μmol) 108(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 10 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１７６］2-(1-イミダゾリルエチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン8690
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン6.5mg、ヒスタミン6mg、パラホルムアルデヒド2mgをジオキサン0.1ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.10(m,2H),2.18(m,2H),3.50(,2H),3.60(,2H),7.0-7.8(m,6H)
TG 100(3μmol) 88(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol)0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 30 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１７７］2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン8691
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン121mg、ヒドロキシエチルベンジルアミン156mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.6(m,2H),3.6(m,2H),3.7(m,2H),3.9(m,2H),4.3(m,2H),7.2(s,1H),7.4(m,5H),8.2(s,H),8.8(,s,1H),9.1(s,1H)
TG 84.6(3μmol) 8.8(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１７８］
3-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノプロピル フェニル ケトン8522
Figure 0005246715
クロロブチロフェノン10.9mg、ヒドロキシエチルイソプロピルアミン3.8mg、ジイソプロピルエチルアミン4mgをジオキサン0.2ml中で50℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 3.0(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(7H)
TG 107 (3μmol) 100(10μmol) 60.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１７９］3-(N-イソプロピルベンジル)アミノプロピル フェニル ケトン8523
Figure 0005246715
4-クロロブチロフェノン10mg、イソプロピルベンジルアミン3．8mg、ジイソプロピルエタノールアミン4．7mgを100℃に1．5時間加熱した。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.3(m,4H) 3.2(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 6.5(1H) 7.5-80(10H)
TG 107 (3μmol) 100(10μmol) 75(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１８０］2-(N-2-ヒドロキシエチルブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン8692
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン122mg、ヒドロキシエチルブチルアミン115mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.95(s,3H) 1.4(m,4H) 2.5(m,2H),2.7(m,2H) 2.9(m,2H),3.8(m,2H) 4.3(m,2H) 7.5,8.2,8.9,9.1(s,1H)
TG 39.7(3μmol) 6.6(10μmol) -4.8(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１８１］1-メチル-2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-フルオロフェニルケトン8525
Figure 0005246715
2-フルオロプロピルフェノン152mg、ヒドロキシエチルイソプロピルアミン103mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.2(m,6H) 1.7(m,3H) 3.0(m,4H) 3.4(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 7.0-7.8. (4H)
TG 108 (3μmol) 91.3(10μmol) 67 (30μmol) SOCE 20 (10μmol) 40(30μmol) 80 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１８２］1-メチル-2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 2-フルオロフェニルケトン8526
Figure 0005246715
2-フルオロプロピルフェノン152mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で150℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1(m,6H) 1.4(m,3H) 2.8(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 7.1-7.5(m,9H)
TG 100(3μmol) 96(10μmol) 74(30μmol) SOCE 10 (10μmol) 50(30μmol) 80 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１８３］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン8651
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン126mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1(m,6H), 2.6(m,2H), 2.9(m,2H), 3.6-3.8(m,3H), 7.0-7.8(,m,8H)
TG 27.5(3μmol) 5.4(10μmol) 68.0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１８４］2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン8652
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン126mg、ベンジルヒドロキシエチルアミン151mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.55(m,2H), 3.0(m,2H), 3.7(m,2H), 3.8(m,2H), 4.35(m,2H), 7.1(m,6H), 7.55(s,1H),8.0(s,1H)
TG 76.5(3μmol) 36.8(10μmol) 7.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 30(10μmol) 50 (30μmol) 60 (100μmol)
［実施例１８５］2-(N、N-ジフェニル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン8337
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン121mg、ジフェニルアミン169mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.8(m,4H) 6.8-7.4(m,10H) 7.4(1H) 7.8.(1H) 8.1(m,1H) 8.7(m,1H)
TG 97.1 (3μmol) 114.6(10μmol) 106.2(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例１８６］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジルケトン8656
Figure 0005246715
2-アセチル-3-エチルピラジン151mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1-1.2(m,6H),2.7(m,1H),3.1(m,4H),3.7(m,2H),7-7.2(m,1H)
TG 29(3μmol) 16(10μmol) 14(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 70(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１８７］2-(N-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジルケトン8657
Figure 0005246715
2-アセチル3-エチルピラジン150mg、ヒドロキシエチルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.3(m,3H),2.6(m,4H), 3.2(m,4H), 8.6(,s,1H), 8.7(s, 1H)
TG 90.3(3μmol) 73(10μmol) 30(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 20(10μmol) 10 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１８８］2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジルケトン8658
Figure 0005246715
2-アセチル-3-エチルピラジン151mg、ベンジルt-ブチルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1(m9H), 2.7(m,1H), 3.1(m,4H),3.7(m,2H), 7-7.1(m,1H), 8.5-8.6(m,1H)
TG 42(3μmol) 22(10μmol) 10(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 50(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１８９］
2-N-アダマンタンアミノエチルフェニルケトン 8533
Figure 0005246715
アセトフェノン120mg、アミノアダマンタンHCl187mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で110℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.8-2.1(m,12H) 3.4(m,2H) 3.95(m,2H) 7.2-9.4(5H)
TG 116 (3μmol) 105(10μmol) 83(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１９０］
2-N-アダマンタンアミノエチル2-メチルフリルケトン8534
Figure 0005246715
メチルアセトフラン124mg、アミノアダマンタンHCl187mg、パラホルムアルデヒド120mgを110℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.7-2.2(m,16H) 3.4(m,2H) 3.6(m,2H) 6.1(1H) 7.3(1H)
TG 106 (3μmol) 87.3(10μmol) 35.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 50 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例１９１］1-メチル-2-(N-アダマンタン)アミノエチル 2-フルオロフェニルケトン8535
Figure 0005246715
実施例189と類似の方法で標題化合物を合成した。
NMR(CDCl3)1.8(m,3H) 2.2(m,13H) 3.0(m,2H) 6.5(2H) 7.1-8.2(2H)
TG 111(3μmol) 124.4(10μmol) 113.1(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１９２］3-クロロプロピル4-ピリジル ケトン 8537
Figure 0005246715
クロロブチリルクロリド141mg、ピリジン2ml、AlCl3260mgより合成した。
NMR(CDCl3) 2.1(m,2H) 2.2(m,2H) 2.6(m,2H) 3.7(m,2H) 7.7(2H) 8.6(2H)
TG 117(3μmol) 93(10μmol) 49(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１９３］2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン8638
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン127mg、ベンジルt-ブチルアミン169mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1(m,9H) 2.7(m,2H) 3.0(m,2H) 3.8(m,2H) 7.0-7.4(5H) 7.7(2H).
TG 51.5 (0.3μmol) 18.5(1.0μmol) 4.3(3μmol) -14.6(10μmol) -15.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 70(10μmol) 95 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例１９４］2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン8639
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン126mg、2-ヒドロキシエチルイソプロピルアミン121mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(7H)
TG 80.5 (3μmol) 38.3(10μmol) -4.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１９５］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 1-メチル 2-ピリル ケトン8646
Figure 0005246715
2-アセチル-1-メチルピロール123mg、イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド36mgを70℃、10分反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H) 3.0(m,3H) 3.5-3.8(m,2H) 3.7(m,2H) 7.0-7.5(m,6H) 7.7-8.0(2H)
TG 73 (3μmol) 62.6(10μmol) 6.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１９６］1-(N-ベンジルイソプロピル)アミノメチル 4-フルオロフェニルケトン8559
Figure 0005246715
4-フルオロブロモアセトフェノン217mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジイソプロピルエチルアミン128mgジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 3.2(m,2H) 3.2(m,1H) 3.6(m,2H) 6.2-7.6(9H)
TG 108 (3μmol) 98(10μmol) 77.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 20(30μmol) 40 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例１９７］2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル メチルケトン8560
Figure 0005246715
メチルビニルケトン106mg、イソプロピル2-ヒドロキシエチルアミン156mgをヘキサン0．5ml中80℃で2時間加熱した。
NMR(CDCl3) 1.1(m,6H) 2.1(s,3H) 2.6(m,2H) 2.8(m,2H) 2.9(m,1H) 3.5(m,2H) 3.85(m,2H)
TG 97 (3μmol) 79(10μmol) 35.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例１９８］2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル メチルケトン8561
Figure 0005246715
メチルビニルケトン117mg、イソプロピルベンジルアミン246mgをヘキサン0．5ml中30℃で2時間加熱した。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 2.0(m,3H) 2.5(m,2H) 2.8(m,2H) 2.85(m,1H) 3.6(m,2H) 7.3(5H)
TG 87 (3μmol) 66(10μmol) 29.2(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol)0 (100μmol)
［実施例１９９］2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン8630
Figure 0005246715
3-アセチルイミダゾール110mg、ヒドロキシエチルイソプロピルアミン103mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.2(m,2H) 2.8(m,2H) 3.0(m,2H) 3.7(m,2H) 6.9(1H) 7.1-7.6 (2H),
TG 104.9 (3μmol) 127.1(10μmol) 132.2(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 20 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２００］3-(N-ベンジルイソプロピル)アミノプロピオニル カプロラクタム8563
Figure 0005246715
N-アセチル-カプロラクタム153mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 1.7(m,6H) 2.0(m,2H) 2.5(m,2H) 2.8(m,2H) 2.85(m,2H) 3.8(m,2H) 7.2(5H)
TG 101.2 (3μmol) 83.7(10μmol) 47.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２０１］3-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノプロピオニル カプロラクタム 8564
Figure 0005246715
N-アセチル-カプロラクタム153mg、イソプロピル2-ヒドロキシエチルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 1.7(m,6H) 2.0(m,2H) 2.5(m,2H) 2.8(m,2H)2.85(m,2H) 3.3(m,2H) 4.0(m,2H)
TG 103.2 (3μmol) 97.9(10μmol) 65.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２０２］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル)ケトン 8659
Figure 0005246715
3-アセチル-2、5-ジクロルチオフェン195mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0-1.2(m,6H), 2.0(m,H), 2.6(m2H), 2.8-2.9(m,2H), 3.4-3.8(m,2H), 7-7.5(m,6H)
TG 17.8(3μmol) 10.5(10μmol) -1.1(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 20(30μmol) 50 (100μmol) IICR 50(10μmol) 80 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例２０３］2-(N-イソプロピル2-ヒドロキシエチル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン8660
Figure 0005246715
3-アセチル-2、5-ジクロルチオフェン195mg、2-ヒドロキシエチルイソプロピルアミン103mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 11.9-1.1(m,6H), 2.3(m,2H), 2.7(m,2H),3.6(m,2H), 3.8(m,2H), 7.2(s,1H)
TG 35(3μmol) 13(10μmol) 2.5(30μmol) SOCE 50 (10μmol) 20(30μmol) 10 (100μmol) IICR 40(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例２０４］2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン8661
Figure 0005246715
3-アセチル-2、5-ジクロルチオフェン195mg、ベンジル2-ヒドロキシエチルアミン151mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H), 2.9(m,2H),3.6-7(m,4H9, 4.2(m,2H), 7.0-7.5(m,6H)
TG 49.1 (3μmol) 17.6(10μmol) 7.7(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 50 (100μmol) IICR 0(10μmol) 40 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２０５］2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-ナフチル ケトン8570
Figure 0005246715
2-アセチル-ナフタレン170mg、2-ヒドロキシエチルイソプロピルアミン103mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.7(m,2H) 2.9(m,1H) 3.7(m,2H) 3.85(m,2H) 4.3(m,2H) 7.6-8.4(m,7H)
TG 82.5 (3μmol) 62.4(10μmol) 28.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２０６］2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノメチル フェニル ケトン8572
Figure 0005246715
クロルアセトフェノン154mg、2-ヒドロキシエチルイソプロピルアミン103mg、ジイソプロピルエチルアミン128mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H) 3.1(m,2H) 3.6(m,1H) 3.6(m,2H) 4.0(m,2H) 7.1-7.2 (m,5H)
TG 67.6 (3μmol) 63.6(10μmol) 27.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 40 (100μmol)
［実施例２０７］3-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノプロピル フェニル ケトン8573
Figure 0005246715
4-クロロブチロフェノン269mg、2-ヒドロキシエチルイソプロピルアミン152mg、ジイソプロピルエチルアミン187mgを120℃で2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.4(m,6H) 2.5(m,2H) 3.05(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.6(1H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(7H)
TG 95.2 (3μmol) 92.5(10μmol) 82.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 30 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２０８］2-(N-ヒドロキシエチルメチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン8593
Figure 0005246715
2-アセチルピラジン122mg、メチルヒドロキシエチルアミン75mg、パラホルムアルデヒド40mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.8-2.8(m,7H) 3.0(m,2H) 3.2(m,2H) 7.5-8.1(3H)
TG 99.0 (3μmol)53.6(10μmol) 11.0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 20(10μmol) 30 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例２０９］2-(N-エチルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8594
Figure 0005246715
アセチルピリジン121mg、ベンジルエチルアミン135mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,3H) 1.8(m,2H) 1.9 (m,2H) 2.6(m,2H) 3.5(m,2H) 7.-8.5 (9H)
TG 100 (3μmol) 85.9(10μmol) 46.0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 20(30μmol) 60 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例２１０］2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8595
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン121mg、ベンジルt-ブチルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,9H) 2.5(m,2H) 3.4(m,2H) 3.8(m,2H) 7.5(5H) 7.9(2H) 8.3(2H)
TG 102 (3μmol)96(10μmol) 69(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 30 (100μmol) IICR 0(10μmol) 20 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２１１］2-(N-2-フリルピペラジノ)エチル 4-フルオロフェニル ケトン 8596
Figure 0005246715
4-フルオロアセトフェノン138mg、アセチルピペラジン180mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.5(m,2H) 3.0(m,4H) 3.0(m,2H) 3.6(m,2H) 6.5(2H) 6.5(1H) 7.1-7.2.0(4H) 8.0(m,2H)
TG 100 (3μmol) 91.0(10μmol) 49.7(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 30 (100μmol) IICR 30(10μmol) 20 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２１２］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン 8597
Figure 0005246715
4-フルオロアセトフェノン138mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,4H) 2.9(m,1H) 3.9(m,2H) 7.0-7.5(7H) 8.0(2H)
TG 104 (3μmol) 82(10μmol) 37(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 30(30μmol) 50 (100μmol) IICR 20(10μmol) 80 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例２１３］2-(N-2ベンジルt-ブチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン 8693
Figure 0005246715
2-アセチルピラジン122mg、t-ブチルベンジルアミン162mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.2(m,6H),2.7(m,2H),3.1(m,2H),3.7(m,2H),7.0(m,1H),7.3(m,5H),8.5(m,1H), 9.1(m,1H)
TG 10.1 (3μmol) 2.7(10μmol) 0.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 20(10μmol) 80 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例２１４］2-(N-2ヒドロキシエチルt-ブチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン 8694
Figure 0005246715
2-アセチルピラジン122mg、t-ブチル2-ヒドロキシエチルアミン117mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.10(s,9H),2.60(m,2H),2.45(m,2H),3.9(m,2H),4.25(m,2H)8.71(s,1H),8.8(s,1H),9.21(s,1H)
TG 45.8 (3μmol)7.1 (30μmol) SOCE 10 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２１５］2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン8695
Figure 0005246715
2-アセチルピラジン122mg、メチルベンジルアミン121mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.15(m,2H), 3.0(m,2H), 3.4(m,2H),3.7(m,3H),
TG 24.5 (3μmol)-1.3(10μmol) -3.1(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例２１６］ビスN，N-(4-ピリゾイルエチル)スペルミジン 8603
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン121mg、スペルミジン87mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.7-2.4(6H) 2.6(m,4H) 3.4-3.6(m,8H) 3.8(2H) 7.4-8.4(8H)
TG 106.8(3μmol) 87.0(10μmol) 45.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 30 (100μmol)
［実施例２１７］2-ヒドロキシピペリジノエチル 4-ピリジル ケトン 8604
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン121mg、ピペリジンメタノール115mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.2-2.2(6H) 2.6(m,4H) 3.4-4.0(m,6H) 7.4-8.2(4H)
TG 107 (3μmol) 93.5(10μmol) 81.2(30μmol) SOCE 10 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 20 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例２１８］2-(N-ベンジルエチル)アミノエチル 2-フロレニル ケトン8663
Figure 0005246715
2-アセチルフルオレン208mg、エチルベンジルアミン135mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(m,3H),2.2(m,m,2H),2.5(m,2H), 2.8(m,m,2H), 2.9(m,2H), 7.1-8.1(m,7H)
TG 100(3μmol) 73.6(10μmol) 28,5(30μmol) SOCE 20 (10μmol) 60(30μmol) 70 (100μmol) IICR 10(10μmol) 40 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２１９］2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 5-(2,4-ジメチルチアゾリル)ケトン 8666
Figure 0005246715
5-アセチル、2、4ジメチルチアゾール155mg、イソプロピルベンジルアミン162mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0-1.2(m,12H),2.55(m,2H),2.6-2.7(,m,6H),2.8(m,m,2H), 3.6(,m,2H)
TG 36(3μmol) -2.5(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例２２０］2-(N-2-ヒドロキシアミノエチル)アミノエチル 5-(2,4-ジメチルチアゾリル)ケトン8668
Figure 0005246715
5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール155mg、ヒドロキシエチルエチルアミン104mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.55(m,2H) 2.65(m,10H) 3.5-3.7(m,4H) 5.(m,4H)
TG 103(3μmol) 70(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 40 (30μmol) 40 (100μmol)
［実施例２２１］2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 3-(2,5-ジメチルフリル)ケトン8669
Figure 0005246715
3-アセチル、2、5ジメチルフラン155mg、イソプロピルベンジルアミン49mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.05(m,6H), 1.25(m,6H), 2.2(m2H), 2.4(m,2H), 3.6(m,2H), 3.8(m 1H), 7.2(m,6H)
TG 98(3μmol) 44.5(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２２２］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3チオフェニル ケトン 8625
Figure 0005246715
3-アセチルチオフェン126mg、N-イソプロピルベンジルアミン149mg、パラホルムアルデヒド36mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H) 2.5(m,2H).3.0(m,2H) 3.0(m,1H) 3.7(m,2H) 7.0-7.5(6H) 7.6(2H)
TG 65.3 (3μmol) 10.8(10μmol) -24.2(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 30 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２２３］2-(N-フェネチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン8626
Figure 0005246715
3-アセチルチオフェン126mg、フェニルエチルアミン121mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.5(m,2H) 2.7(m,2H) 3.4(m,2H)3.8(m,2H) 7.1-7.2.(5H) 7.5(m,2H) 8.0(m,2H)
TG 113.3 (3μmol) 108,7(10μmol) 104.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２２４］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン8629
Figure 0005246715
3-アセチルイミダゾール70mg、ベンジルイソプロピルアミン140mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.05(m,6H)2.5(m,2H).3.0(m,2H)3.0(m,1H).3.7(m,2H) 5.9(1H)6.8-7.4(6H)8.0(1H)
TG 112 (3μmol)122(10μmol) 144.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 20(10μmol) 20 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２２５］2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン 8696
Figure 0005246715
3-アセチル2、3-ジメチルフラン136mg、ベンジルイソプロピルアミン149mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(m,6H), 1.9(m,3H), 2.3(m,3H), 2.4(m,2H), 2.8(m,2H), 3.6(m,2H), 7.0(m,6H)
TG 34.8 (3μmol) 6.0(10μmol) -13.9(30μmol) SOCE 10 (10μmol) 30(30μmol) 70 (100μmol) IICR 20(10μmol) 30 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例２２６］2-(N-2-ヒドロキシエチルエチル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン 8697
Figure 0005246715
3-アセチル-2,3-ジメチルフラン136mg、2-エチルアミノエタノール89mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(m,3H), 2.0(m,6H), 2.2(m,4H), 2.6(m,4H), 2.6(m,2H),7.0(s, 1H)
TG 61.7 (3μmol) 11.4(10μmol) -5..9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例２２７］2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン 698
Figure 0005246715
3-アセチル-2,3-ジメチルフラン136mg、ベンジルアミノエタノール151mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.0(m,3H), 2.15(m,2H), 2.5(m,2H), 2.8(m,2H), 4.1(m,2H), 7.1(m,6H)
TG 76.6 (3μmol) 43.8(10μmol) 2.5(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２２８］2-(N-2-ヒドロキシエチルエチル)アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン 8699
Figure 0005246715
3-アセチル-2,3-ジメチルチオフェン154mg、エチルエタノールアミン89mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(m,3H), 2.4(m,8H), 2.6(m,4H), 2.9(m,2H), 6.9(s,1H)
TG 96.3 (3μmol) 75.1(10μmol) 30.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 20(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２２９］2-(N,Nビス-2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン 8700
Figure 0005246715
3-アセチル-2,3-ジメチルチオフェン154mg、ジエタノールアミン105mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.4(m,3H), 2.5(m,3H), 2.6(m,2H), 2.7(m,2H), 2.9(m,2H), 3.0(m,2H),3.7(,.m,2H), 3.7(m,2H), 4.3(m,2H), 7.0(s,1H)
TG 107 (3μmol) 107(10μmol) 77(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２３０］2-(N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン 9701
Figure 0005246715
3-アセチル2、3-ジメチルチオフェン154mg、イソプロピルエタノールアミン103mg、パラホルムアルデヒド40mgをジオキサン0.2ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(m,6H), 2.15(m,6H), 2.2(m,2H), 2.8(m,2H), 3.8(m,2H), 4.1(m,2H), 7.0(s,1H)
TG 102 (3μmol)99(10μmol) 87.1(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２３１］2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン8702
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン242mg、t-ブチルベンジルアミン326mg、パラホルムアルデヒド80mgをジオキサン0.4ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)1.17(s,9H), 2.64(m,2H),3.02(m,2H), 3.72(m,2H), 7.2-9.1(,9H)
TG 4.8 (3μmol)1.0(10μmol) 0.5(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 90 (30μmol) 100 (100μmol)
［実施例２３２］2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン8703
Figure 0005246715
3-アセチルピリジン280mg、t-ブチルエタノールアミン272mg、パラホルムアルデヒド80mgをジオキサン0.4ml中で130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.13(s,9H), 2.66(m,2H),2.90(m,2H),3.83(m,2H), 4.39(m,2H), 7.45, 8.26, 8.80, 9.17
TG 85.5 (3μmol) 49.0(10μmol) 7.5(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol) 10 (100μmol)
［実施例２３３］2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン8705
Figure 0005246715
2-アセチルフラン220mg、ベンジルメチルアミン242mg、パラホルムアルデヒド40mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2,16(m,3H), 2.49(m,2H), 2.89(m,2H), 3.55(m,2H), 6.5-7.7(m,8H)
TG 96.3 (3μmol) 75.1(10μmol) 30.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 30(10μmol) 70 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２３４］2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 2-フリル ケトン8706
Figure 0005246715
2-アセチルフラン220mg、ブチルエタノールアミン134mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.90(m,3H), 1.3(m,4H), 2.5(m,2H) 2.90(m,2H), 3.54(m,2H), 3.76(2H), 6.53(s,1H), 7.21(1H), 7.6(1H)
TG 25.0 (3μmol) 2.9(10μmol) -2.5(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 70 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２３５］2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン8707
Figure 0005246715
2-アセチルフラン220mg、メチルエタノールアミン155mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.2-2.5(m,7H), 3.6-3.9(m,4H), 6.56, 7.21, 7.61
TG 16.5 (3μmol) 2.8(10μmol) 0.5(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 90 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２３６］2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン 8708
Figure 0005246715
3-アセチルチオフェン252mg、メチルベンジルアミン244mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.16(m,3H), 2,23(m,2H), 3.04(m,2H), 3.63(m,2H),7.1-8.0(m,8H)
TG 102 (3μmol) 79.0(10μmol) 37.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 10(10μmol) 10 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２３７］2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン 8709
Figure 0005246715
3-アセチルチオフェン252mg、ブチルエタノールアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.90(m,3H), 1.4(m,4H), 2.56(m,2H), 2.95(m,2H), 3.78(m,2H), 7.5-8.1(m,3H)
TG 83.6 (3μmol) 57.6(10μmol) 15.2(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 10 (30μmol) 70 (100μmol)
「実施例２３８」2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン 8710
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン252mg、ベンジルt-ブチルアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.12(m,9H), 2.34(m,2H), 2.94(m,2H), 3.84(m,2H), 7.5-8.0(m,8H)
TG 83.7 (3μmol) 55.3(10μmol) 11.8(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２３９］2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン8711
Figure 0005246715
2-アセチル5-メチルフラン248mg、エチルベンジルアミン270mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.09((m,3H),2.40(m,2H), 2.91(m,2H), 3.50(m,2H), 3.60(m,2H), 6.10(m,1H), 7.20(m,6H)
TG 51.7 (3μmol)2.2(10μmol) 4.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 50 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２４０］2-(N-2-ヒドロキシエチルt-ブチル )アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン8712
Figure 0005246715
2-アセチル5-メチルフラン248mg、t-ブチルエタノールアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.24(m,3H), 2.48(m,3H), 2.85(m,2H), 3.55(m,2H), 6.1(s,1H), 7.0-7.4(m,7H)
TG 4.5 (3μmol)1.1(10μmol) 0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 3 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例２４１］2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 5-メチル2-フリル ケトン8713
Figure 0005246715
2-アセチル5-メチルフラン248mg、ベンジルメチルアミン242mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.24(m,3H), 2.48(m,3H), 2.85(m,2H), 3.55(m,2H),6.1s,1H), 7.0-7.4(m,6H)
TG 55.9 (3μmol)22.6(10μmol) 3.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２４２］2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン8714
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン242mg、エチルベンジルアミン270mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.88(m,3H), 2.41(m,2H), 2.61(m,2H), 2.93(m,2H), 3.48(m,2H), 3.69(m,2H), 7.1-8.3(m,9H)
TG 43.2 (3μmol) 8.1(10μmol) 3.0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 30(10μmol) 80 (30μmol) 90 (100μmol)
［実施例２４３］2-(N-ビス2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン8715
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン242mg、ジエタノールアミン210mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3)2.74(m,2H),3.06(m,2H), 3.65(m,2H), 3.78(m,4H), 4,32(m,2H), 7.7, 7.9, 8.1, 8.6
TG 42.6(10μmol) 10.1(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例２４４］2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル )アミノエチル 2-ピリジル ケトン8716
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン242mg、t-ブチルエタノールアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.12(ms,9H), 2,70(m,2H), 2,95(m,2H), 3.84(m,2H), 4.18(m,2H), 7.48, 7.85, 9.03, 8.69
TG 96.3 (3μmol) 75.1(10μmol) 30.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２４５］2-(N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン 8717
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン252mg、ベンジルエタノールアミン302mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.64(m,2H), 2.95(m,2H), 3.7-3.8(m,4H), 4.3(m,2H), 7.0-7.7(m,7H)
TG 100.2 (3μmol)69.4(10μmol) 24.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２４６］2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン 8718
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン252mg、t-ブチルエタノールアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.1(s,9H),2.2(m,4H).2.95(m,2H),3.85(m,2H), 7.2, 7.8, 7.85
TG 64.7 (3μmol) 31.3(10μmol) 5.8(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２４７］2-(N-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン 8719
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン252mg、ブチルエタノールアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.9(m,3H),1,4(m,4H), 2.2(m,2H).2.35(m,2H),3.8(m,2H), 7.2, 7.8, 7.9
TG 89.5 (3μmol) 76.5(10μmol) 36.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２４８］2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン 8720
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン242mg、ベンジルメチルアミン242mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2,2(m,3H), 2.2(m,2H),2.6(m,2H), 3.6(m,2H),7.7(m,2H), 8.5(m,2H)
TG 55.7 (3μmol) 23.8(10μmol) 6.0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol)80 (100μmol)
［実施例２４９］2-(N-ビス 2-ヒロドキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8721
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン242mg、ジエタノールアミン210mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.9(m,,2H), 2.1(m,2H), 2.6(m,2H), 2.7(m,2H), 3.5-3.7(m,4H), 7.0-9.2(m,m,4H)
TG 56.2 (3μmol) 13.6(10μmol) 12(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 20 (100μmol) IICR 0(10μmol) 60 (30μmol)80 (100μmol)
［実施例２５０］2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン 8723
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン242mg、ブチルエタノールアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.9(m,3H),1.4-1.4(m,4H),2.5(m,2H), 2.6(m,2H), 2.9(m,2H), 3.7(m,2H), 4.1(m,2H), 7.5,7.8,8.1,8.7
TG 97.3 (3μmol) 63.2(10μmol) 27.0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 10 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２５１］2-(N-メチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン 8724
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン242mg、メチルエタノールアミン150mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.35(m,2H), 2.7(m,3H),2.9(m,,2H), 3.7(m,2H), 7.5,7.8,8.1,8.4
TG 81.4 (3μmol) 80.8(10μmol) 53,1(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 0 (100μmol)
［実施例２５２］2-(N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-エチル 2-ピラジル ケトン 8725
Figure 0005246715
2-アセチル3-エチルピラジン150mg、イソプロピルエタノールアミン103mg、パラホルムアルデヒド38mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.30(m,6H), 2.73(m,2H), 3.14(m,2H), 3.9(m,2H), 4.25(m,2H), 8.4,8.5
TG 75.4 (3μmol) 42.9(10μmol) 17.7(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２５３］2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン 8734
Figure 0005246715
2-アセチルチオフェン240mg、エチルベンジルアミン270mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.0(m,3H), 2.5(m,2H), 3.0(m,2H),3.6(m,4H), 7.0-7.8(m,8H)
TG 39.1 (3μmol) 3.3(10μmol) 0.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 10(30μmol) 40 (100μmol) IICR 20(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２５４］2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン 8727
Figure 0005246715
3-アセチルチオフェン252mg、メチルエタノールアミン150mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2,15(m,2H),2.2(m,5H),2.8(m,2H),3.7(m,2H),6.7,6.6,8.0
TG 85.3 (3μmol) 64.3(10μmol) 19.0(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 30 (30μmol) 40 (100μmol)
［実施例２５５］2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン 8728
Figure 0005246715
2-アセチル5-メチルフラン248mg、ブチルエタノールアミン234mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.90(m,3H),1,40(m,4H), 2.4-2.8(M,4H), 3.3(m,2H),3.7(m,2H), 6.15,7.15
TG 11.6 (3μmol)-6.1.1(10μmol) -7.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 30 (30μmol) 50 (100μmol)
［実施例２５６］2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン 8729
Figure 0005246715
2-アセチルチアゾール32mg、t-ブチルベンジルアミン34mg、パラホルムアルデヒド10mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.00(s,9H),2.70(m,2H), 2,95(m,2H),3.7(m,2H), 7.0-7.7(m,8H)
TG 19.1 (3μmol) 5.8(10μmol) -0.3(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 50(10μmol) 90 (30μmol) 80 (100μmol)
［実施例２５７］2-(N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2、4-ジメチル 5-チアゾリル ケトン 8730
Figure 0005246715
5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール82.5mg、イソプロピルエタノールアミン55mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.00(m,s,6H),2.9(m,2H),2.6(m,3H),2.8(m,2H),2.97(m,1H),3.8(m,2H)
TG 101 (3μmol) 91.4(10μmol) 60.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２５８］2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン 8731
Figure 0005246715
2-アセチルチアゾール33mg、ベンジルメチルアミン32mg、パラホルムアルデヒド10mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.2(m,3H),2.4(m,2H),2.5(m,2H),3.63.7(m,2H),7.0,8.0(m,8H)
TG 48.5 (3μmol) 19.6(10μmol) 0.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 0 (30μmol)20 (100μmol)
［実施例２５９］2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン 8732
Figure 0005246715
2-アセチルピリジン248mg、メチルエタノールアミン150mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.50(m,2H), 1.75(m,2H), 2.80(m,2H), 3.4(m,2H),6.9(m,2H), 7,9(m,2H)
TG 53.7 (3μmol) 19.9(10μmol) 3.4(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２６０］2-(N-ビス-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-エチル2-ピラジル ケトン 8733
Figure 0005246715
2-アセチル-3-エチルピラジン148mg、ジエタノールアミン119mg、パラホルムアルデヒド40mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 1.31(t,3H),2.75(m,43H),3.25(m,2H), 3.71(m,2H), 3.80(M,2H), 4.0(m,2H), 8.2(s,1H), 8.25(s,1H)
TG 76.3 (3μmol) 45.2(10μmol) 10.2(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 20(10μmol) 0 (30μmol)20 (100μmol)
［実施例２６１］2-(N-ビス-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン 8676
Figure 0005246715
アセチルチオフェン126mg、ジエタノールアミン105mg、パラホルムアルデヒド40mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.5(m,2H), 2.6(m,2H), 2.8(m,2H), 3.6(m,4H)4.2(m,2H), 6.6, 7.7, 8.0
TG 87(3μmol) 22(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 10(10μmol) 20 (30μmol) 20 (100μmol)
［実施例２６２］2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン8722
Figure 0005246715
4-アセチルピリジン242mg、メチルエタノールアミン150mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.69(m,2H), 2.89(m,2H), 3.69(m,3H), 7.8(m,2H), 8.7(m,2H)
TG 75(3μmol) 8.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２６３］2-(N-ベンジル イソプロピル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン8738
Figure 0005246715
2-アセチル-4-メチルチアゾール152mg、イソプロピルベンジルルアミン134mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.9-1.1(m,6H), 2.3-2.9(m,3H), 3.4-3.8(m,4H), 7.0-7.4(m,6H)
TG 26(3μmol) 8.6(30μmol) 5.6(10μmol) 0.2(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 30 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２６４］2-(N-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン8739
Figure 0005246715
2-アセチル-4-メチルチアゾール、n-ブチル 2-ヒドロキシエチルアミン、パラホルムアルデヒドを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.6-0.95(m,3H), 1.1-1.5(m,4H), 2.5-2.6(m,6H), 2.9(m,2H), 3.5-3.8(m,4H), 7.25 (s,1H)
TG 40(3μmol) 9.9(10μmol) 2.6(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２６５］2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン 8740
Figure 0005246715
2-アセチル-4-メチルチアゾール、メチルベンジルルアミン、パラホルムアルデヒドを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.1-3.6(m,5H),2.4-3.1(m,2H), 3.4-3.7(m,2H), 7.0-7.2(m,6H)
TG 33(3μmol) 7.1(10μmol) 130μmol) SOCE 10 (10μmol) 10(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２６６］2-(N-ベンジル イソプロピル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン8741
Figure 0005246715
2-アセチル-5-クロルチオフェン320mg、イソプロピルベンジルアミン298mg、パラホルムアルデヒド78mgを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 0.9-1.2(m,6H), 2.50(m,2H), 2.7-3.0(m,3H), 3.5-3.7(m,2H), 6.8-7.2(m,7H)
TG 2.6(3μmol) 4.7(10μmol) -4.7(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 20(30μmol) 40 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２６７］2-(N-2-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン8742
Figure 0005246715
2-アセチル-5-クロルチオフェン、2-ヒドロキシエチル イソプロピルアミン、パラホルムアルデヒドを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.69(m,2H), 2.89(m,2H), 3.69(m,3H), 7.8(m,2H), 8.7(m,2H)
TG 58(3μmol) 27(10μmol) 7.9(30μmol) SOCE 0 (10μmol) 0(30μmol) 0 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２６８］2-(N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン8743
Figure 0005246715
2-アセチル-5-クロルチオフェン、2-ヒドロキシエチル ベンジルアミン、パラホルムアルデヒドを130℃、2時間反応させた。
NMR(CDCl3) 2.69(m,2H), 2.89(m,2H), 3.69(m,3H), 7.8(m,2H), 8.7(m,2H)
TG 32(3μmol) 28(10μmol) 6.3(30μmol) SOCE 10 (10μmol) 0(30μmol) 10 (100μmol) IICR 0(10μmol) 0 (30μmol) 70 (100μmol)
［実施例２６９］2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン8778
Figure 0005246715
2-アセチル-5-ブロモチオフェン410mg、t-ブチルベンジルアミン326.5mg、パラホルムアルデヒド78mgをジオキサン0.4ml中で130℃に30分加熱した。
NMR(CDCl3) 1.20(s,9H), 2.64(t,2H), 2.97(t,2H), 3.73 (m,2H), 7.1(s,1H), 7.4-7.6(m,6H)
TG 15(0.3μmol) 12(1μmol) 4.7(3μmol) 4.5(10μmol) 3.1(30μmol)
本発明の上記化合物は、トランスグルタミナーゼ酵素阻害活性または蛋白質架橋阻害活性を有するうえに、細胞内カルシウム調節活性も有するため、蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患や細胞内カルシウム濃度の上昇に起因した疾患の予防または治療のために利用可能である。

Claims (17)

  1. 一般式 (3)：
    Figure 0005246715
     〔式中、R 1 は、置換または未置換の、シアノフェニル基、ベンゾチエニル基、ピリジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基もしくはチオフェニル基、またはチアゾリル基であり、R 2 、R 3 およびR 4 は水素原子であり、ならびに、R 5 およびR 6 は、独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C10アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、ここでR 5 とR 6 は同時に水素原子ではなく、またはR 5 とR 6 は一緒になって窒素原子(N)を含む飽和もしくは不飽和の、かつ置換または未置換の、複素環式基を形成してもよい。〕
    によって表されるトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性または蛋白質架橋阻害活性を有するケトン化合物の少なくとも１つを含んでなる、蛋白質架橋阻害剤。
  2. R 5 またはR 6 は、置換または未置換の、ベンジル基またはC1-C6アルキル基である、請求項1に記載の蛋白質架橋阻害剤。
  3. R 5 とR 6 から形成される複素環式基は、置換または未置換の、ピペラジノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基である、請求項1に記載の蛋白質架橋阻害剤。
  4. R 1 の置換基は、１もしくは複数個の、C1-C4アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、あるいは、C1-C4アルコキシ基である、請求項１〜3のいずれか1項記載の蛋白質架橋阻害剤。
  5. R 5 またはR 6 の置換基は、１もしくは複数個の、置換または未置換のC1-C10アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルキルカルボニル基、C1-C4アルキルカルボニルオキシ基、ジスルフィド基、チオール基、アミノ基、置換または未置換のモノC1-C10アルキルアミノ基、置換または未置換のジC1-C10アルキルアミノ基、カルボニル基、置換または未置換のフェニル基もしくはフェニル-C1-C4アルキル基、あるいは置換または未置換のアリール基もしくは複素環式基である、請求項１〜4のいずれか1項記載の蛋白質架橋阻害剤。
  6. 式(3)で表されるケトン化合物が、以下の化合物からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の蛋白質架橋阻害剤（ここで、括弧内の数字は化合物番号を表す。）。
    2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8672)
    2-（N-メチルベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8673)
    2-（N-ヒドロキシエチルブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8674)
    2-（ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8675)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8305)
    2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8310)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8336)
    2-(N-ヒドロキシメチル ベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8339)
    N-ベンジルエチルアミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8677)
    N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8678)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8366)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8367)
    2-(N-ブチル2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジニル ケトン(8679)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8370)
    2-(N-エチルベンジル)アミノエチル 2-ピラジニル ケトン(8680)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピラジルケトン(8381)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8384)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8385)
    2-(N-t-ブチルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8387)
    2-(N-ヒドロキシエチル ベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8388)
    2-(N-メチル ベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8389)
    2-(N-メチル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8390)
    2- ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニル ケトン(8391)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8397)
    2-(N-ビス ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8398)
    2-(N-フェニル ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8402)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8403)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8404)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8405)
    2-(N-ジベンジル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8406)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8407)
    2-(N-メチル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8409)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8412)
    2-(N,N-ジヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8682)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8414)
    2-(N-ビスヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8415)
    2-(N-イソプロピル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8416)
    2-(N-ジヒドロキシエチル)アミノエチル チオフェニル ケトン(8420)
    2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8422)
    2-(N-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8424)
    2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8426)
    2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8428)
    2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8429)
    2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8433)
    2-(N-ビス(ヒドロキシエチル))アミノエチル 2-フリル ケトン(8516)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8691)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8692)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8651)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8652)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジルケトン(8656)
    2-(N-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8657)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8658)
    2-N-アダマンタンアミノエチル2-メチルフリルケトン(8534)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8638)
    2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8639)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8659)
    2-(N-イソプロピル2-ヒドロキシエチル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8660)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8661)
    2-(N-ヒドロキシエチルメチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8593)
    2-(N-エチルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8594)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8595)
    2-(N-ベンジルt-ブチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8693)
    2-(N-2ヒドロキシエチルt-ブチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8694)
    2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8695)
    2-ヒドロキシピペリジノエチル 4-ピリジル ケトン(8604)
    2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 5-(2,4-ジメチルチアゾリル) ケトン(8666)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8625)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン(8696)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルエチル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン(8697)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン(8698)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルエチル)アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン(8699)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8702)
    2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8703)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8705)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8706)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8707)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8708)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8709)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8710)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8711)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルt-ブチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8712)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 5-メチル2-フリル ケトン(8713)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8714)
    2-(N-ビス2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8715)
    2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル )アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8716)
    2-(N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8717)
    2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8718)
    2-(N-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8719)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8720)
    2-(N-ビス 2-ヒロドキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8721)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8723)
    2-(N-メチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8724)
    2-(N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-エチル 2-ピラジル ケトン(8725)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8734)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8727)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン(8728)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8729)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8731)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8732)
    2-(N-ビス-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-エチル2-ピラジル ケトン(8733)
    2-(N-ビス-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8676)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8722)
    2-(N-ベンジル イソプロピル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン(8738)
    2-(N-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン(8739)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン(8740)
    2-(N-ベンジル イソプロピル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン(8741)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン(8742)
    2-(N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン(8743)
    2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン(8778)
    2-（N-1、2-ジフェニル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8748)
    2-（N-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8750)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8751)
    2-ビス（N-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8753)
    2-（N-エチルベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8754)
    2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8755)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8756)
    2-（2-ヒドロキシメチルピロリジノ）エチル 2-ピラジル ケトン(8758)
    2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8759)
    2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8760)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8761)
    2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8765)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8766)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8767)
    2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8768)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8769)
    2-（N-フェネチル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8745)
    2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8779)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8789)
    4-シアノフェニル （N-ベンジルN-t-ブチル）アミノエチル ケトン(8794)
    2-（N-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8802)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8803)
    2-（N-ヒドロキシルエチル イソプロピル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8804)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-メチル 2-チエニル ケトン(8816)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8817)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8818)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8822)
    2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8823)
    2-（N,N-ビス-（2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ヨード-2-チエニル ケトン(8948)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8828)
    2-（N-ジベンジル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8829)
    2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8830)
    2-（N-ジベンジル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8832)
    2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8833)
    2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8834)
    2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8835)
    2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8836)
    2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8837)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8838)
    2-（N-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8839)
    2-（2ヒドロキシメチル ピロリジニル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8842)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル N-2-アミノエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8843)
    2-（N-メルカプトエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8844)
    2-（N-フェニル N-n-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8847)
    2-（N,N-ジ-n-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8848)
    2-（N,N-ジ-sec-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8849)
    N-2-フロイルーピペラジノ エチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8851)
    2-（N-2-ヒドロキシ 3-アミノプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8853)
    2-（N-4-アミノブチルN-3アミノプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8854)
    2-（N-2-ヒドロキピロリジノ）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8855)
    2-（N-ヒドロキシプロピル N-5-ブロモ チエノイルエチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8856)
    2-ピペリジノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8858)
    2-（N-ヒドロキシメチル ピペリジノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8860)
    2-フェネチルアミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8861)
    2-（N-ヒドロキシ 1-ベンジルエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8867)
    2-（N-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8868)
    2-（N-2-ヒドロキシプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8870)
    2-（4-ヒドロキシエチル ピペラジノ）エチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8871)
    2-（N-ヒドロキシメチル N-エチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8872)
    2-（N-メチルピペラジノ）エチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8873)
    2-（4-イミダゾリルエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8874)
    2-（N-1,1-ビスヒドロキシメチル プロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8875)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8884)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 5-クロル 2-チエニル ケトン(8885)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8887)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8888)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル N-ベンジル）アミノエチル 5-ヨード-2-チエニル ケトン(8947)
    2-N-ベンジルアミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8840)
    2-（N,N-ジヘキシル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8900)
    2-（N,N-ジイソブチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8901)
    2-（N,N-ジヘキシル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8902)
    2-（N-イソプロピル-N-ベンジル）アミノエチル 5-ヨウド-2-チエニル ケトン(8946)
    2-ジイソプロピルアミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8925)
    2-ジイソプロピルアミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8926)
    2-ジイソプロピルアミノエチル 4-ピリジル ケトン(8927)
    2-（N-t-ブチルN-ベンジル）アミノエチル 5-ヨード-2-チエニル ケトン(8937)
    2-（N-t-ブチルN-ベンジル）アミノエチル 3-ブロモ-2-チエニル ケトン(8939)
    2-（N-t-ブチルN-ベンジル）アミノエチル 3-ブロモ-2-ピリジル ケトン(8940)
    2-（N,N-ジイソブチル）アミノエチル 5-ヨウド-2-チエニル ケトン(8943)
    2-（N,N-イソブチル）アミノエチル 6-ブロモ-2-ピリジル ケトン(8944)
    2-（N,N-イソブチル）アミノエチル 3-ブロモ-2-チエニル ケトン(8945)
  7. ケトン化合物が、細胞内カルシウム濃度調節活性をさらに有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の蛋白質架橋阻害剤。
  8. ケトン化合物が、貯蔵応答性カルシウム流入（SOCE）抑制活性と比べてより高いIP3誘導カルシウム放出（IICR）抑制活性を有する、以下の化合物からなる群から選択される、請求項7に記載の蛋白質架橋阻害剤（ここで、括弧内の数字は化合物番号を表す。）。
    2-（N-メチルベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8673)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8305)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8366)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8367)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8370)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピラジルケトン(8381)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8385)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8397)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8404)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8405)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8412)
    2-(N-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8424)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8656)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8658)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8638)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8659)
    2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 5-(2,4-ジメチルチアゾリル) ケトン(8666)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8702)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8707)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8729)
    2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン(8778)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8756)
    2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8759)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8761)
    2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8765)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8766)
    2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8768)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8769)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8789)
    4-シアノフェニル （N-ベンジルN-t-ブチル）アミノエチル ケトン(8794)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8803)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-メチル 2-チエニル ケトン(8816)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8817)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8818)
    2-（N,N-ジ-n-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8848)
    2-（N,N-ジ-sec-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8849)
    2-（N-2-ヒドロキシ 3-アミノプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8853)
  9. 一般式 (3)：
    Figure 0005246715
     〔式中、R 1 は、置換または未置換の、シアノフェニル基、ベンゾチエニル基、ピリジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基もしくはチオフェニル基、またはチアゾリル基であり、R 2 、R 3 およびR 4 は水素原子であり、ならびに、R 5 およびR 6 は、独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C10アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、ここでR 5 とR 6 は同時に水素原子ではなく、またはR 5 とR 6 は一緒になって窒素原子(N)を含む飽和もしくは不飽和の、かつ置換または未置換の、複素環式基を形成してもよい。〕
    によって表されるトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性、または蛋白質架橋阻害活性、および細胞内カルシウム濃度調節活性を有するケトン化合物の少なくとも１つを含んでなる、蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患の予防または治療用組成物。
  10. R 5 またはR 6 は、置換または未置換の、ベンジル基またはC1-C6アルキル基である、請求項9に記載の予防または治療用組成物。
  11. R 5 とR 6 から形成される複素環式基は、置換または未置換の、ピペラジノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基である、請求項9に記載の予防または治療用組成物。
  12. R 1 の置換基は、１もしくは複数個の、C1-C4アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、あるいは、C1-C4アルコキシ基である、請求項9〜11のいずれか1項記載の予防または治療用組成物。
  13. R 5 またはR 6 の置換基は、１もしくは複数個の、置換または未置換のC1-C10アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルキルカルボニル基、C1-C4アルキルカルボニルオキシ基、ジスルフィド基、チオール基、アミノ基、置換または未置換のモノC1-C10アルキルアミノ基、置換または未置換のジC1-C10アルキルアミノ基、カルボニル基、置換または未置換のフェニル基もしくはフェニル-C1-C4アルキル基、あるいは置換または未置換のアリール基もしくは複素環式基である、請求項9〜12のいずれか1項記載の予防または治療用組成物。
  14. 式(3)で表されるケトン化合物が、以下の化合物からなる群から選択される、請求項9〜13のいずれか1項に記載の予防または治療用組成物（ここで、括弧内の数字は化合物番号を表す。）。
    2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8672)
    2-（N-メチルベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8673)
    2-（N-ヒドロキシエチルブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8674)
    2-（ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8675)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8305)
    2-(N-メチルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8310)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8336)
    2-(N-ヒドロキシメチル ベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8339)
    N-ベンジルエチルアミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8677)
    N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8678)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8366)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8367)
    2-(N-ブチル2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジニル ケトン(8679)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8370)
    2-(N-エチルベンジル)アミノエチル 2-ピラジニル ケトン(8680)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピラジルケトン(8381)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8384)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8385)
    2-(N-t-ブチルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8387)
    2-(N-ヒドロキシエチル ベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8388)
    2-(N-メチル ベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8389)
    2-(N-メチル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8390)
    2- ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニル ケトン(8391)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8397)
    2-(N-ビス ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8398)
    2-(N-フェニル ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8402)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8403)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8404)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8405)
    2-(N-ジベンジル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8406)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8407)
    2-(N-メチル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8409)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8412)
    2-(N,N-ジヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8682)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8414)
    2-(N-ビスヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8415)
    2-(N-イソプロピル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8416)
    2-(N-ジヒドロキシエチル)アミノエチル チオフェニル ケトン(8420)
    2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8422)
    2-(N-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8424)
    2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8426)
    2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8428)
    2-(N-ヒドロキシエチルイソプロピル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8429)
    2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8433)
    2-(N-ビス(ヒドロキシエチル))アミノエチル 2-フリル ケトン(8516)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8691)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8692)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8651)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8652)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジルケトン(8656)
    2-(N-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8657)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8658)
    2-N-アダマンタンアミノエチル2-メチルフリルケトン(8534)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8638)
    2-(N-イソプロピルヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8639)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8659)
    2-(N-イソプロピル2-ヒドロキシエチル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8660)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8661)
    2-(N-ヒドロキシエチルメチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8593)
    2-(N-エチルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8594)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8595)
    2-(N-ベンジルt-ブチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8693)
    2-(N-2ヒドロキシエチルt-ブチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8694)
    2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8695)
    2-ヒドロキシピペリジノエチル 4-ピリジル ケトン(8604)
    2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 5-(2,4-ジメチルチアゾリル) ケトン(8666)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8625)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン(8696)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルエチル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン(8697)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルベンジル)アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン(8698)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルエチル)アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン(8699)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8702)
    2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8703)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8705)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8706)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8707)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8708)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8709)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8710)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8711)
    2-(N-2-ヒドロキシエチルt-ブチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8712)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 5-メチル2-フリル ケトン(8713)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8714)
    2-(N-ビス2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8715)
    2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル )アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8716)
    2-(N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8717)
    2-(N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8718)
    2-(N-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8719)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8720)
    2-(N-ビス 2-ヒロドキシエチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8721)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8723)
    2-(N-メチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8724)
    2-(N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-エチル 2-ピラジル ケトン(8725)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8734)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 3-チオフェニル ケトン(8727)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル ブチル)アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン(8728)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8729)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8731)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8732)
    2-(N-ビス-ヒドロキシエチル)アミノエチル 3-エチル2-ピラジル ケトン(8733)
    2-(N-ビス-ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8676)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8722)
    2-(N-ベンジル イソプロピル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン(8738)
    2-(N-ブチル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン(8739)
    2-(N-ベンジル メチル)アミノエチル 4-メチル 2-チアゾリル ケトン(8740)
    2-(N-ベンジル イソプロピル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン(8741)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン(8742)
    2-(N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-クロル 2-チオフェニル ケトン(8743)
    2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン(8778)
    2-（N-1、2-ジフェニル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8748)
    2-（N-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8750)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8751)
    2-ビス（N-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8753)
    2-（N-エチルベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8754)
    2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8755)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8756)
    2-（2-ヒドロキシメチルピロリジノ）エチル 2-ピラジル ケトン(8758)
    2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8759)
    2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8760)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8761)
    2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8765)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8766)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8767)
    2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8768)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8769)
    2-（N-フェネチル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8745)
    2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8779)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8789)
    4-シアノフェニル （N-ベンジルN-t-ブチル）アミノエチル ケトン(8794)
    2-（N-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8802)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8803)
    2-（N-ヒドロキシルエチル イソプロピル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8804)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-メチル 2-チエニル ケトン(8816)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8817)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8818)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8822)
    2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8823)
    2-（N,N-ビス-（2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ヨード-2-チエニル ケトン(8948)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8828)
    2-（N-ジベンジル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8829)
    2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8830)
    2-（N-ジベンジル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8832)
    2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8833)
    2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8834)
    2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8835)
    2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8836)
    2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8837)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8838)
    2-（N-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8839)
    2-（2ヒドロキシメチル ピロリジニル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8842)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル N-2-アミノエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8843)
    2-（N-メルカプトエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8844)
    2-（N-フェニル N-n-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8847)
    2-（N,N-ジ-n-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8848)
    2-（N,N-ジ-sec-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8849)
    N-2-フロイルーピペラジノ エチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8851)
    2-（N-2-ヒドロキシ 3-アミノプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8853)
    2-（N-4-アミノブチルN-3アミノプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8854)
    2-（N-2-ヒドロキピロリジノ）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8855)
    2-（N-ヒドロキシプロピル N-5-ブロモ チエノイルエチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8856)
    2-ピペリジノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8858)
    2-（N-ヒドロキシメチル ピペリジノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8860)
    2-フェネチルアミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8861)
    2-（N-ヒドロキシ 1-ベンジルエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8867)
    2-（N-ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8868)
    2-（N-2-ヒドロキシプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8870)
    2-（4-ヒドロキシエチル ピペラジノ）エチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8871)
    2-（N-ヒドロキシメチル N-エチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8872)
    2-（N-メチルピペラジノ）エチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8873)
    2-（4-イミダゾリルエチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8874)
    2-（N-1,1-ビスヒドロキシメチル プロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8875)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8884)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 5-クロル 2-チエニル ケトン(8885)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8887)
    2-（N-ブチル N-ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン(8888)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル N-ベンジル）アミノエチル 5-ヨード-2-チエニル ケトン(8947)
    2-N-ベンジルアミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8840)
    2-（N,N-ジヘキシル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8900)
    2-（N,N-ジイソブチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8901)
    2-（N,N-ジヘキシル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8902)
    2-（N-イソプロピル-N-ベンジル）アミノエチル 5-ヨウド-2-チエニル ケトン(8946)
    2-ジイソプロピルアミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8925)
    2-ジイソプロピルアミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8926)
    2-ジイソプロピルアミノエチル 4-ピリジル ケトン(8927)
    2-（N-t-ブチルN-ベンジル）アミノエチル 5-ヨード-2-チエニル ケトン(8937)
    2-（N-t-ブチルN-ベンジル）アミノエチル 3-ブロモ-2-チエニル ケトン(8939)
    2-（N-t-ブチルN-ベンジル）アミノエチル 3-ブロモ-2-ピリジル ケトン(8940)
    2-（N,N-ジイソブチル）アミノエチル 5-ヨウド-2-チエニル ケトン(8943)
    2-（N,N-イソブチル）アミノエチル 6-ブロモ-2-ピリジル ケトン(8944)
    2-（N,N-イソブチル）アミノエチル 3-ブロモ-2-チエニル ケトン(8945)
  15. ケトン化合物が、細胞内カルシウム濃度調節活性をさらに有する、請求項9〜14のいずれか1項に記載の予防または治療用組成物。
  16. ケトン化合物が、貯蔵応答性カルシウム流入（SOCE）抑制活性と比べてより高いIP3誘導カルシウム放出（IICR）抑制活性を有する、以下の化合物からなる群から選択される、請求項15に記載の予防または治療用組成物（ここで、括弧内の数字は化合物番号を表す。）。
    2-（N-メチルベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8673)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピリジル ケトン(8305)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8366)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 4-ピリジル ケトン(8367)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8370)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-ピラジルケトン(8381)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8385)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 2-ピラジル ケトン(8397)
    2-(N-ベンジル ヒドロキシエチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8404)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン(8405)
    2-(N-ベンジル エチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8412)
    2-(N-ヒドロキシエチル イソプロピル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8424)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8656)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-(3-エチル)-ピラジル ケトン(8658)
    2-(N-t-ブチルベンジル)アミノエチル 2-チオフェニル ケトン(8638)
    2-(N-イソプロピルベンジル)アミノメチル 3-(2,5-ジクロルチオフェニル) ケトン(8659)
    2-(N-ベンジルイソプロピル)アミノエチル 5-(2,4-ジメチルチアゾリル) ケトン(8666)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 3-ピリジル ケトン(8702)
    2-(N-2-ヒドロキシエチル メチル)アミノエチル 2-フリル ケトン(8707)
    2-(N-ベンジル t-ブチル)アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8729)
    2-（N-t-ブチルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン(8778)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-クロル-2-チエニル ケトン(8756)
    2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8759)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-ベンゾチエニル ケトン(8761)
    2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8765)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン(8766)
    2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8768)
    2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チエニル ケトン(8769)
    2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8789)
    4-シアノフェニル （N-ベンジルN-t-ブチル）アミノエチル ケトン(8794)
    2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 4-シアノフェニル ケトン(8803)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-メチル 2-チエニル ケトン(8816)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 4-メチル 2-チエニル ケトン(8817)
    2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 5-メチル 2-チエニル ケトン(8818)
    2-（N,N-ジ-n-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8848)
    2-（N,N-ジ-sec-ブチル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8849)
    2-（N-2-ヒドロキシ 3-アミノプロピル）アミノエチル 5-ブロモ 2-チエニル ケトン(8853)
  17. 前記蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝障害、自己免疫疾患および脳梗塞からなる群から選択される疾患である、請求項9〜16のいずれか1項に記載の予防または治療用組成物。
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